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Tragende Gründe 1 zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V - Sofosbuvir Vom 17. Juli 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekosten .........................................................................................................23 4. Verfahrensablauf .........................................................................................................23 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35a Absatz 1 SGB V bewertet der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) den Nutzen von erstattungsfähigen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen. Hierzu gehört insbesondere die Bewertung des Zusatznutzens und seiner therapeutischen Bedeutung. Die Nutzenbewertung erfolgt aufgrund von Nachweisen des pharmazeutischen Unternehmers, die er einschließlich aller von ihm durchgeführten oder in Auftrag gegebenen klinischen Prüfungen spätestens zum Zeitpunkt des erstmaligen Inverkehrbringens als auch der Zulassung neuer Anwendungsgebiete des Arzneimittels an den G-BA elektronisch zu übermitteln hat, und die insbesondere folgende Angaben enthalten müssen: 1. zugelassene Anwendungsgebiete, 2. medizinischer Nutzen, 3. medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, 4. Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, 5. Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung, 6. Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung. Der G-BA kann das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung beauftragen. Die Bewertung ist nach § 35a Absatz 2 SGB V innerhalb von drei Monaten nach dem maßgeblichen Zeitpunkt für die Einreichung der Nachweise abzuschließen und im Internet zu veröffentlichen. Nach § 35a Absatz 3 SGB V beschließt der G-BA über die Nutzenbewertung innerhalb von drei Monaten nach ihrer Veröffentlichung. Der Beschluss ist im Internet zu veröffentlichen und ist Teil der Arzneimittel-Richtlinie. 2. Eckpunkte der Entscheidung Das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers ist gemäß 5. Kapitel § 11 Abs. 1 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) spätestens zum erstmaligen Inverkehrbringen des Arzneimittels mit neuem Wirkstoff beim G-BA vorzulegen. Der Beginn des Bewertungsverfahrens gemäß 5. Kapitel § 8 Nummer 1 Satz 2 VerfO für den Wirkstoff Sofosbuvir ist der 1. Februar 2014. Der pharmazeutische Unternehmer hat gemäß § 4 Absatz 3 Nummer 1 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) i.V.m. 5. Kapitel § 8 Nummer 1 VerfO am 17. Januar 2014 das abschließende Dossier beim G-BA fristgerecht eingereicht. Der G-BA hat das IQWiG mit der Bewertung des Dossiers beauftragt. Die Nutzenbewertung wurde am 2. Mai 2014 auf den Internetseiten des G-BA (www.g-ba.de) veröffentlicht und damit das schriftliche Stellungnahmeverfahren eingeleitet. Es wurde darüber hinaus eine mündliche Anhörung durchgeführt. Der G-BA hat seine Entscheidung zu der Frage, ob ein Zusatznutzen von Sofosbuvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt werden kann, auf der Basis des Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers, der vom IQWiG erstellten http://www.g-ba.de/ 3 Dossierbewertung und der hierzu im schriftlichen und mündlichen Anhörungsverfahren vorgetragenen Stellungnahmen sowie dem vom IQWIG erstellten Addendum (A14-20) zum Auftrag A14-05 (Sofosbuvir) getroffen. Um das Ausmaß des Zusatznutzens zu bestimmen, hat der G-BA die Daten, die die Feststellung eines Zusatznutzens rechtfertigen, nach Maßgabe der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 VerfO festgelegten Kriterien im Hinblick auf ihre therapeutische Relevanz (qualitativ) bewertet. Auf die vom IQWiG vorgeschlagene Methodik gemäß den Allgemeinen Methoden 1 wurde in der Nutzenbewertung von Sofosbuvir nicht abgestellt. Ausgehend hiervon ist der G-BA, unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen sowie der mündlichen Anhörung, zu folgender Bewertung gelangt: 2.1 Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Zugelassenes Anwendungsgebiet von Sofosbuvir (Sovaldi®) gemäß Fachinformation: Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1 der Fachinformation). Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 der Fachinformation. Zweckmäßige Vergleichstherapie: Die zweckmäßige Vergleichstherapie für Sofosbuvir in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen ist:  für Genotyp 1 (therapienaiv und therapieerfahren) die duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin) oder die Triple-Therapie (Kombination aus einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon alfa und Ribavirin) Die Angaben der Fachinformationen der Kombinationspartner der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind insbesondere bezüglich der jeweils zugelassenen Anwendungsgebiete, der Dosierungen, der Therapiedauer und Prognosefaktoren zu berücksichtigen. Eine Abwägung der Notwendigkeit des Einsatzes einer Triple- Therapie bei Vorliegen günstiger Prognosefaktoren ist vorzunehmen. Für therapienaive Patienten mit Zirrhose (Genotyp 1) belegen die bisherigen Daten keine Überlegenheit der Triple-Therapie. Für Patienten mit einer HIV-Koinfektion liegen bisher nur sehr wenige Daten für eine Triple-Therapie vor. Deshalb ist in diesen Situationen die duale Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie anzusehen.  für Genotyp 2-6 die duale Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (therapienaiv und therapieerfahren) 1 Allgemeine Methoden, Version 4.1 vom 28.11.2013. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Köln. 4 Kriterien nach 5. Kapitel, § 6 der Verfahrensordnung des G-BA: Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss eine nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet sein (§ 12 SGB V), vorzugsweise eine Therapie, für die Endpunktstudien vorliegen und die sich in der praktischen Anwendung bewährt hat, soweit nicht Richtlinien nach § 92 Abs. 1 SGB V oder das Wirtschaftlichkeitsgebot dagegen sprechen. Bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind nach 5. Kapitel, § 6 Abs. 3 VerfO insbesondere folgende Kriterien zu berücksichtigen: 1. Sofern als Vergleichstherapie eine Arzneimittelanwendung in Betracht kommt, muss das Arzneimittel grundsätzlich eine Zulassung für das Anwendungsgebiet haben. 2. Sofern als Vergleichstherapie eine nicht-medikamentöse Behandlung in Betracht kommt, muss diese im Rahmen der GKV erbringbar sein. 3. Als Vergleichstherapie sollen bevorzugt Arzneimittelanwendungen oder nicht- medikamentöse Behandlungen herangezogen werden, deren patientenrelevanter Nutzen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss bereits festgestellt ist. 4. Die Vergleichstherapie soll nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören. Begründung auf Basis der Kriterien nach 5. Kapitel, § 6 Abs. 3 VerfO: zu 1. Im vorliegenden Anwendungsgebiet sind Arzneimittel mit folgenden Wirkstoffen zugelassen: a.) zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen, Genotypen 1-6: Peginterferon alfa 2a, Peginterferon alfa 2b, Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2b, Ribavirin b.) zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen, Genotyp 1: Boceprevir, Telaprevir. zu 2. Eine nicht-medikamentöse Behandlung kommt nicht in Betracht. zu 3. Im Anwendungsgebiet „Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC)“ liegen folgende Beschlüsse des G-BA vor: Beschluss über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V für den Wirkstoff Boceprevir vom 1. März 2012. Beschluss über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V für den Wirkstoff Telaprevir vom 29. März 2012. zu 4. Der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnisse wurde durch eine Recherche nach Leitlinien sowie systematischen Übersichtsarbeiten zu klinischen Studien in der vorliegenden Indikation abgebildet. Ribavirin in Kombination mit pegyliertem Interferon alfa ist auf Basis einer Literaturrecherche nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse die zweckmäßige Therapie für die Behandlung der chronischen Hepatitis 5 C Infektion vom Genotyp 1 bis 6 bei erwachsenen Patienten, die nicht vorbehandelt sind oder die nicht auf eine vorangegangene Therapie angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben. Aktuell ist auch ein Implementierungsprozess der Triple- Therapie (Proteaseinhibitor plus Peginterferon plus Ribavirin) in den Leitlinien zu beobachten. Zu berücksichtigen ist, dass für die Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir eine Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V durchgeführt wurde. Die Beschlüsse aus März 2012 stellen im Ergebnis einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen fest. Der nicht quantifizierbare Zusatznutzen wird insbesondere damit begründet, dass für einzelne Patientengruppen wie z.B. HCV/HIV Koinfizierte keine oder nur sehr wenige Daten vorliegen und dass ein häufigeres Auftreten von Nebenwirkungen (Anämien) besteht. In Abwägung der Kriterien zur Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach der VerfO Kapitel 5 § 6 wurde die duale als auch die Triple-Therapie als für die Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen Genotyp 1 (therapienaiv und therapieerfahren) relevant angesehen. In der Betrachtung der Evidenzlage zeigt sich für die Triple-Therapie ein Vorteil bezüglich des Erreichens des dauerhaften virologischen Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response). Dem gegenüberzustellen ist das erhöhte Nebenwirkungspotential der Triple-Therapie im Vergleich zur dualen Therapie, so dass hier eine Abwägung der Notwendigkeit des Einsatzes einer Triple-Therapie bei Vorliegen günstiger Prognosefaktoren empfohlen wird. Für Patientengruppen für die bisher keine oder nur sehr begrenzt Daten für die Triple-Therapie (Genotyp 1 mit Zirrhose und HCV/HIV Koinfektion) vorliegen, wird gemäß den Kriterien zur Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach der VerfO die duale Therapie als relevant angesehen. Die Notwendigkeit der Festlegung einer zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Patientengruppe „Patienten, die für eine Interferon-Therapie nicht (mehr) geeignet sind“ wird nicht gesehen. Laut Fachinformation von Sovaldi ist eine Interferon-freie Therapie [Sofosbuvir + Ribavirin] für HCV Patienten mit Genotyp 1,4,5,6 nur eingeschränkt und in Einzelfällen zugelassen: „Nur zur Anwendung bei Patienten, die für eine Therapie mit Peginterferon alfa ungeeignet sind oder eine Unverträglichkeit gegenüber Peginterferon alfa haben“. Des Weiteren wird in der Fachinformation darauf hingewiesen, dass dieses Behandlungsregime nur für Patienten einzusetzen ist, bei denen eine Behandlung dringend erforderlich ist. Dies setzt eine patientenindividuelle Beurteilung der Erkrankungssituation voraus. Eine generalisierbare Abgrenzung der Patientengruppe aufgrund dieser Merkmale, insbesondere der medizinischen Dringlichkeit, ist nicht gegeben. Die Bewertung der Interferon-freien Therapieregime mit dem Wirkstoff Sofosbuvir erfolgt im Beschluss im Rahmen der vergleichenden Bewertung für die festgelegten, nach Genotyp und Therapieerfahrung differenzierten Patientengruppen. Nachdem die Änderungen in § 6 AM-NutzenV durch Artikel 4 Nr. 2 des Dritten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften zum 13. August 2013 in Kraft getreten sind (vgl. BGBl I S. 3108 ff.), wird das sog. Wirtschaftlichkeitskriterium in Kapitel 5 § 6 Nr. 5 VerfO („Bei mehreren Alternativen ist die wirtschaftlichere Therapie zu wählen, vorzugsweise eine Therapie, für die ein Festbetrag gilt.“) bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht mehr angewendet. Die hierzu in der Anlage XII getroffenen Feststellungen schränken den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum nicht ein. 6 Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Die chronische Hepatitis C (CHC) ist eine Viruserkrankung, in deren Verlauf es zu schweren Leberschädigungen wie Leberzirrhose oder hepatozelluläres Karzinom (HCC) kommen kann. Es liegen sechs Genotypen vor. Zudem werden therapierelevante Patientengruppen/konstellationen z.B. therapienaive Patienten, therapieerfahrene Patienten (mit/ohne Zirrhose) oder HIV Koinfizierte betrachtet. Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen angewendet. Die Zulassung von Sovaldi umfasst die Behandlung der Genotypen 1 bis 6. Laut Fachinformation sind verschiedene Therapieregime mit unterschiedlichen Kombinationspartnern und unterschiedlichen Behandlungsdauern möglich. Für Sovaldi liegen mehrere Studien vor, in denen verschiedene Genotypen sowie spezielle Patientengruppen untersucht werden. In diesen Studien werden insbesondere das dauerhafte virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response) sowie das Auftreten von Nebenwirkungen untersucht. Das dauerhafte virologisches Ansprechen (SVR) sowie die Vermeidung von Nebenwirkungen sind patientenrelevant. Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Sofosbuvir wie folgt bewertet:  Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 2) Für therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 2) liegt ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Begründung: Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Sofosbuvir auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, die sich insbesondere durch eine signifikante Verbesserung des dauerhaften virologischen Ansprechens (SVR) und der Möglichkeit eines Interferon-freien Regimes und der damit verbundenen relevanten Vermeidung von Nebenwirkungen ergibt. Für diese Patientengruppe liegt eine randomisierte kontrollierte Studie vor.  Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin + Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) bei therapienaiven Patienten ohne Zirrhose mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1)  Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit Zirrhose mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1) 7  Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin bei therapieerfahrenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 2)  Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin bei therapienaiven und therapieerfahrenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C- Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 3)  Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin bzw. Kombination mit Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin bei Patienten mit einer HIV- Koinfektion (therapienaiv, therapieerfahren) mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1-6) Für die aufgeführten Patientengruppen liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Begründung: Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Sofosbuvir auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM- NutzenV insbesondere durch eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen aufgrund der relevanten Verkürzung der Therapiedauer mit einer Interferon-haltigen Wirkstoffkombination sowie der Verfügbarkeit Interferon-freier Therapieregime um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens. Die Aussagesicherheit wird auf einen Anhaltspunkt herabgestuft, da nur einarmige Studien für den Nachweis eines adäquaten Ansprechens bezüglich des SVR sowie der Bewertung des Nebenwirkungsprofils des Sofosbuvir-Ribavirin-Peginterferon Regimes bzw. des Interferon-freien Therapieregimes Sofosbuvir plus Ribavirin vorliegen.  Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin + Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) therapieerfahrenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1)  Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin bei therapienaiven und therapieerfahrenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 4, 5 und 6)  Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin gegenüber Peginterferon alfa + Ribavirin bei therapienaiven und therapieerfahrenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 3) Für die aufgeführten Patientengruppen ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt. Begründung: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können. Daher ist der Zusatznutzen für die aufgeführten Patientengruppen nicht belegt. 8 Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens Zum Nachweis des Zusatznutzens werden im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers zwei randomisierte kontrollierte Studien [FISSION (P7977-1231); POSITRON (GS-US-334- 0107)] sowie nicht adjustierte indirekte Vergleiche unter Einbeziehung der folgenden mit Sofosbuvir durchgeführten Studien herangezogen: NEUTRINO (GS-US-334-0110), VALENCE (GS-US-334-0133), FUSION (GS-US-334-0108), PHOTON (GS-US-334-0123), ATOMIC (P7977-0724), QUANTUM (P2938-0721), ELECTRON (P7977-0523), LONESTAR- 2 (GS-US-334-0151), SPARE (NIAIDsponsored study 11-I-0258, Osinusi 2013), P7977- 2025. Im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens wurde vom pharmazeutischen Unternehmer eine weitere nicht kontrollierte Studie (P7977-1910) vorgelegt. Es erfolgt eine Betrachtung der Studien im Einzelnen. Bei den in die nicht adjustierten indirekten Vergleiche einbezogenen Studien handelt es sich um nicht kontrollierte Studien bzw. um die Betrachtung einzelner – der Zulassung entsprechenden – Studienarme. Nicht kontrollierte Studien besitzen im Vergleich zu randomisierten kontrollierten Studien (RCT) ein höheres Verzerrungspotential insbesondere aufgrund ganz oder weitgehend unbekannter, das Ergebnis beeinflussender Faktoren. Die nicht kontrollierten Studien werden zur Bewertung des Zusatznutzens trotz der Unsicherheiten herangezogen, da eine Kausalität bezüglich des Erreichens des SVR bei Durchführung einer antiviralen Therapie vor dem Hintergrund der bisher zur Anwendung gekommenen Therapieregime bei der Behandlung der HCV hinreichend medizinisch plausibel und auch belegt ist. Eine spontane Viruselimination tritt bei Patienten mit chronischer Hepatitis nur in seltenen Einzelfällen auf. Es bleibt jedoch eine Unsicherheit bezüglich der Größenordnung der Differenzen der Effektstärken zwischen Sofosbuvir und der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Studien QUANTUM, SPARE (11-I-0258), LONESTAR-2 und ELECTRON sind laut Fachinformation von Sovaldi exploratorische oder Phase II Studien, deren Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren sind. Auch bei den Studien P7977-1910 (N=23) und ATOMIC (N=57) handelt es sich um Phase II Studien. In der ATOMIC Studie sind therapienaive HCV Patienten mit den Genotypen 1, 4, 5, 6 (ATOMIC) eingeschlossen. Die ATOMIC Studie wurde in Vorbereitung auf die NEUTRINO Studie (Phase III Studie) bei therapienaiven HCV Patienten mit den Genotypen 1, 4, 5, 6. In der entsprechenden Patientengruppe wird die NEUTRINO-Studie als relevant angesehen. Genotyp 1 NEUTRINO (N=327) war eine nicht verblindete, einarmige Phase III Studie, in der eine 12- wöchige Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 untersucht wurde; 17 % hatten eine Zirrhose (N=54); 89 % hatten den HCV-Genotyp 1 (N= 292) und 11 % die HCV-Genotypen 4, 5 oder 6 (N= 35). Für vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 liegen keine Studien vor. Genotyp 2 – therapienaive Patienten FISSION (N=499; [256Intervention/243Kontrolle]) war eine randomisierte, nicht verblindete, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde; 28 % 9 hatten den Genotyp 2 (N=140 [73Intervention/67Kontrolle]), davon hatten ca. 18 % eine Zirrhose (N=25). Ergebnisse der Analysen zur Subgruppe Genotyp (2 oder 3) für den Endpunkt SVR 24 zeigen einen Beleg für eine Interaktion, woraus hervorgeht, dass Patienten mit Genotyp 3 schlechter auf eine Therapie mit Sofosbuvir plus Ribavirin ansprechen als Patienten mit Genotyp 2 (55,2 % versus 97,1 %). Im Beschluss werden die Ergebnisse zur Teilpopulation mit Patienten mit Genotyp 2 herangezogen. Die Studie FISSION wird als potenziell hoch verzerrt eingestuft, da sämtliche Auswertungen auf dem Full Analysis Set (FAS), d.h. den Patienten mit Genotyp 2, die mindestens eine Dosis der ihnen zugewiesenen Studienmedikation erhalten haben, basieren. Insgesamt wurden 9% der randomisierten Patienten mit Genotyp 2 nicht berücksichtigt. Das ITT-Prinzip wurde nicht adäquat umgesetzt. Die vom IQWiG durchgeführten Sensitivitätsanalysen zeigten jedoch die Stabilität der Ergebnisse zugunsten von Sofosbuvir plus Ribavirin, aufgrund derer, trotz des hohen Verzerrungspotenzials für den Endpunkt SVR 24, eine hohe Ergebnissicherheit angenommen und somit ein Hinweis abgeleitet wird. Genotyp 2 – therapieerfahrene Patienten FUSION (N=201; [103 12 Wochen/98 16 Wochen]) war eine randomisierte, doppelblinde Phase III Studie, in der eine 12- oder 16-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 untersucht wurde, die bei einer vorherigen Interferon-haltigen Therapie kein SVR erzielt hatten (Relapser und Non- Responder); 39 Patienten vom Genotyp 2 erhielten eine der Zulassung entsprechende 12- wöchige Behandlung. VALENCE war eine Phase III Studie, bei der Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (N=73) oder 3 (N=261) bei nicht vorbehandelten Patienten oder bei Patienten angewendet wurde, die bei einer vorherigen Interferon-haltigen Therapie kein SVR erzielt hatten, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose. Die Studie war eine direkte Vergleichsstudie von Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo über 12 Wochen. Aufgrund erster Studiendaten wurde jedoch die Verblindung der Studie aufgehoben. Daraufhin setzten alle Patienten mit dem HCV- Genotyp 2 die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen fort. In der Studie erhielten 41 vorbehandelte HCV Patienten mit Genotyp 2 eine der Zulassung entsprechende 12-wöchige Behandlung. Die Daten der nicht vorbehandelten HCV Patienten mit Genotyp 2 wurden nicht berücksichtigt, da zu dieser Patientengruppe Daten aus einer RCT (FISSION) vorliegen. Genotyp 3 – therapienaive, therapieerfahrene Patienten VALENCE war eine Phase III Studie, bei der Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (N=73) oder 3 (N=261) bei nicht vorbehandelten Patienten oder bei Patienten angewendet wurde, die bei einer vorherigen Interferon-haltigen Therapie kein SVR erzielt hatten, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose. Die Studie war eine direkte Vergleichsstudie von Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo über 12 Wochen. Aufgrund erster Studiendaten wurde jedoch die Verblindung der Studie aufgehoben. Daraufhin wurde die Behandlung der Patienten mit 10 HCV-Genotyp 3 auf 24 Wochen verlängert. In der Studie erhielten 250 (105nicht- vorbehandelt/145vorbehandelt) HCV Patienten mit Genotyp 3 eine der Zulassung entsprechende 24- wöchige Behandlung. Die Ergebnisse der Studien FISSION und FUSION zu HCV Patienten mit Genotyp 3 wurden nicht in die Bewertung eingeschlossen, da keine der Zulassung entsprechende Behandlungsdauer vorlag. Die Fachinformation von Sofosbuvir schreibt für die Kombination von SOF + RBV für therapienaive sowie therapieerfahrene Patienten mit Genotyp 3 eine Behandlungsdauer von 24 Wochen vor. In der FISSION Studie wurden die Patienten über 12 Wochen und in der FUSION Studie über 12 oder 16 Wochen jeweils nicht zulassungskonform behandelt. Genotypen 4,5,6 NEUTRINO (N=327) war eine nicht verblindete, einarmige Phase III Studie, in der eine 12- wöchige Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 untersucht wurde; 11 % die HCV-Genotypen 4, 5 oder 6 (N= 35). HCV-Patienten mit einer HIV-Koinfektion PHOTON-1 war eine nicht verblindete klinische Phase III Studie, in der eine 12- oder 24- wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht wurde. Folgende Patientengruppen lagen vor:  Genotyp 1 nicht vorbehandelt: Behandlungsdauer 24 Wochen (N=114)  Genotyp 2,3 nicht vorbehandelt: Behandlungsdauer 12 Wochen (NGenotyp 2=26; NGenotyp 3=42)  Genotyp 2,3 vorbehandelt: Behandlungsdauer 24 Wochen (NGenotyp 2=15; NGenotyp 3=13) Die Ergebnisse zu nicht vorbehandelten HCV Patienten mit Genotyp 3 wurden nicht in die Bewertung eingeschlossen, da keine der Zulassung entsprechende Behandlungsdauer vorlag. Die Fachinformation von Sofosbuvir schreibt für die Kombination von SOF + RBV für HCV Patienten mit Genotyp 3 eine Behandlungsdauer von 24 Wochen vor. In der PHOTON- 1 Studie wurden die therapienaiven Patienten vom Genotyp 3 über 12 Wochen - nicht zulassungskonform - behandelt. Weitere Studien POSITRON (N=272; [207Intervention/71Placebo]) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase III Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo bei HCV Patienten (Genotypen 2 und 3) mit einer Interferon- Unverträglichkeit und bei Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten, verglichen wurde; 16 % hatten eine Zirrhose; 49 % hatten eine HCV Genotyp 3 Infektion (N=135; [98Intervention/37Placebo]). Der Anteil der Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und der Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten, betrug 9 %, 44 % bzw. 47 %. Die meisten Patienten hatten zuvor keine Behandlung gegen HCV erhalten (81,3 %). 11 Die HCV Patienten mit Genotyp 3 wurden in der POSITRON Studie nicht zulassungskonform behandelt. Die Fachinformation von Sofosbuvir schreibt für die Kombination von SOF + RBV für HCV Patienten mit Genotyp 3 eine Behandlungsdauer von 24 Wochen vor. In der POSITRON Studie wurden die HCV Patienten vom Genotyp 3 über 12 behandelt. Grundsätzlich wird festgestellt, dass in der POSITRON-Studie HCV Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oder diese ablehnten untersucht wurden. Diese Patienten wurden bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht als eigenständige Patientengruppe betrachtet. Es wird auch weiterhin nicht die Notwendigkeit gesehen, eine solche Patientengruppe zu definieren. Eine klare Abgrenzung dieser Patientengruppe ist nicht möglich. Darüber hinaus wurde die Möglichkeit einer Interferon-freien Behandlung beim Ausmaß des Zusatznutzens für die Genotypen 2 und 3 berücksichtigt. Die POSITRON Studie ist eine placebokontrollierte Studie und somit für den Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht geeignet. Eine weitere Berücksichtigung der POSITRON Studie findet deshalb nicht statt. Ausmaß des Zusatznutzens Mortalität Gesamtüberleben In den relevanten Teilpopulationen traten keine Todesfälle auf bzw. lagen keine Angaben zu Todesfällen vor. Lebensqualität Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in den RCTs FISSION und POSITRON erhoben. Für die relevante Teilpopulation (jeweils Genotyp 2) liegen im Dossier keine separaten Auswertungen vor. Aufgrund der deutlich voneinander abweichenden Behandlungszeiten zwischen den beiden Armen der Studie FISSION (Interventionsarm: 12 Wochen, Vergleichsarm: 24 Wochen) und damit verbundenen unterschiedlichen Beobachtungsdauern sowie der offenen Studiendurchführung sind die Daten zur Lebensqualität jedoch selbst bei Vorlage der Daten für die relevante Teilpopulation nur eingeschränkt interpretierbar. Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers werden des Weiteren Angaben zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität für die Studien NEUTRINO und FUSION gemacht. Für die jeweils relevanten Teilpopulationen liegen im Dossier keine separaten Auswertungen vor. Der Endpunkt „gesundheitsbezogene Lebensqualität“ wurde von den Patienten selbst berichtet. Die Validität nicht kontrollierter Studien wird für diesen Endpunkt als sehr eingeschränkt eingestuft. 12 Genotyp1 - therapienaiv Morbidität dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response) In der NEUTRINO Studie erreichen unter den HCV Patienten, Genotyp 1 262 von 292 Patienten ein SVR (90 %). Die SVR Raten liegen bei Patienten mit Zirrhose bei 80 % und bei Patienten ohne Zirrhose bei 93 %. Bei der differenzierten Betrachtung des Zirrhose-Status (ja/nein) werden sowohl Genotyp 1 als auch Genotyp 4,5,6 Patienten erfasst. Der Anteil der Genotyp 4,5,6 Patienten ist jedoch vergleichsweise gering (35 Patienten). Die SVR Raten der Genotyp 4,5,6 liegen bei 97 % (34/35), Genotyp 4,5,6 – ohne Zirrhose bei 100 % (33/33) und Genotyp 4,5,6 – mit Zirrhose bei 50 % (1/2). Aufgrund der erreichten Größenordnung der SVR-Raten und unter Berücksichtigung der Studiengröße wird trotz einer einarmigen Studie von einer Äquivalenz einer Behandlung mit einem Sofosbuvir-Regime im Vergleich zu einer Tripel-Therapie (Proteaseinhibitor plus Ribavirin plus Peginterferon) bezüglich dieses Endpunktes ausgegangen. Nebenwirkungen Die in der NEUTRINO Studie erhobenen Nebenwirkungen unter dem Sofosbuvir-Ribavirin- Peginterferon Regime entsprechen in ihrer Art dem Nebenwirkungsprofil eines Ribavirin- Peginterferon Regimes. Laut Fachinformation erfolgt eine Behandlung der HCV Patienten Genotyp 1 regelhaft mit einer Kombination aus Sofosbuvir plus Ribavirin plus Peginterferon über 12 Wochen. Bei Vorliegen negativ prädiktiver Faktoren ist eine Verlängerung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen zu erwägen. Für die Behandlung von HCV Patienten Genotyp 1 mittels Tripel-Therapie (Proteaseinhibitor plus Ribavirin plus Peginterferon) wird ein Behandlungszyklus von 48 Wochen vorgegeben. Bei Patienten, die frühzeitig auf eine Therapie ansprechen, kann eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 28 bzw. 24 Wochen erwogen werden. Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit der Tripel-Therapie, insbesondere die unerwünschten Wirkungen einer Behandlung mit Peginterferon, wird die wesentliche Verkürzung der Therapiedauer gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als relevant hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen bewertet. In der Zusammenschau im Sinne eines indirekten Vergleichs stellt der G-BA einen geringen Zusatznutzen bei den therapienaiven HCV Patienten mit Genotyp 1 (mit und ohne Zirrhose) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die relevante Vermeidung von Nebenwirkungen fest. Die Aussagesicherheit wird auf einen Anhaltspunkt herabgestuft, da nur eine einarmige Studie für den Nachweis eines adäquaten Ansprechens bezüglich des SVR sowie der Beschreibung des Nebenwirkungsprofils des Sofosbuvir-Ribavirin-Peginterferon Regimes vorlag. Genotyp1 - therapieerfahren Für die therapieerfahrenen HCV Patienten Genotyp 1 lagen keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können. Daher ist der Zusatznutzen für die therapieerfahrenen HCV Patienten mit Genotyp 1 nicht belegt. 13 Genotyp 2 - therapienaiv Morbidität dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response) Die Population „therapienaive HCV Patienten mit Genotyp 2“ wurde in einer randomisierten, nicht verblindeten, aktiv kontrollierten Studie (FISSION) untersucht. Der Anteil an therapienaiven Patienten mit Genotyp 2, die nach einer 12-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir plus Ribavirin ein SVR 24 zeigten, ist signifikant höher als nach einer 24-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa plus Ribavirin (97,1 % versus 76,1 % [RR: 1,28 / 95 % - KI: 1,11; 14,7]) Aufgrund der Patientenrelevanz des SVR wird ein beträchtlicher Zusatznutzen in dieser Patientengruppe gesehen. Nebenwirkungen In der qualitativen Betrachtung traten weniger UEs sowie weniger Abbrüche wegen UEs in der FISSION Studie bei therapienaiven HCV Patienten mit Genotyp 2 auf. In einer gemeinsamen Auswertung der HCV Patienten Genotyp 2 und 3 der FISSION-Studie ist zu erkennen, dass eine qualitative Häufung von Nebenwirkungen wie z.B. grippeähnliche Symptome, Depression, Fieber in der Kontrollgruppe auftritt, die dem Nebenwirkungsprofil von Peginterferon entsprechen. Laut Fachinformation erfolgt eine Behandlung der HCV Patienten Genotyp 2 (therapienaiv) mit einer Kombination aus Sofosbuvir plus Ribavirin über 12 Wochen. Bei Vorliegen negativ prädiktiver Faktoren ist eine Verlängerung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen zu erwägen. Für die Behandlung von HCV Patienten Genotyp 2 (therapienaiv) mittels dualer Therapie (Ribavirin plus Peginterferon) wird ein Behandlungszyklus von 24 Wochen vorgegeben; bei Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast kann eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen erwogen werden. Durch das Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir plus Ribavirin wird ein Vorteil gegenüber der Interferon-basierten zweckmäßigen Vergleichstherapie gesehen, da eine positive Beeinflussung des Nebenwirkungsprofils erkennbar ist. Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon sieht der G-BA für Sofosbuvir in dieser Patientengruppe gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen. Das Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir plus Ribavirin ermöglicht zudem therapienaiven HCV Patienten Genotyp 2, bei denen Interferon- haltige Therapieregime nicht zur Anwendung kommen können, eine antivirale Behandlung. In der Zusammenschau der Ergebnisse der FISSION Studie wird aufgrund der signifikanten Verbesserung des SVR sowie der positiven Beeinflussung der Nebenwirkungen ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt. Da eine RCT vorliegt, werden die Ergebnisse zum SVR als robust bewertet und damit ein Hinweis für einen Zusatznutzen gesehen. 14 Genotyp 2 - therapieerfahren Morbidität dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response) In der FUSION Studie erreichen unter den HCV Patienten, Genotyp 2 (therapieerfahren) 32 von 39 Patienten (82,1 %) und in der VALENCE Studie 37 von 41 Patienten ein SVR (90 %). Die SVR Raten liegen bei Patienten mit Zirrhose bei 60,0 % (FUSION) bzw. 88 % (VALENCE) sowie bei Patienten ohne Zirrhose bei 89,6 % (FUSION) bzw. bei 91 % (VALENCE). Aufgrund der erreichten Größenordnung der SVR-Raten und des Vorliegens zweier gleichgerichteter Studien wird trotz einarmiger Studien von einer Äquivalenz einer Behandlung mit einem Sofosbuvir-Regime im Vergleich zu einer dualen Therapie (Ribavirin plus Peginterferon) bezüglich dieses Endpunktes ausgegangen. Nebenwirkungen Laut Fachinformation von Sovaldi erfolgt eine Behandlung der HCV Patienten Genotyp 2 (therapieerfahren) mit einer Kombination aus Sofosbuvir plus Ribavirin über 12 Wochen. Bei Vorliegen negativ prädiktiver Faktoren ist eine Verlängerung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen zu erwägen. Für die Behandlung von HCV Patienten Genotyp 2 (therapieerfahren) mittels dualer Therapie (Ribavirin plus Peginterferon) wird ein Behandlungszyklus von 48 Wochen vorgegeben. Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon wird durch das Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir plus Ribavirin, welches zudem vergleichsweise in einem wesentlich kürzeren Behandlungszyklus angewandt wird, ein Vorteil gegenüber der Interferon-basierten zweckmäßigen Vergleichstherapie gesehen, da eine positive Beeinflussung des Nebenwirkungsprofils erkennbar ist. Das Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir plus Ribavirin ermöglicht zudem therapieerfahrenen HCV Patienten Genotyp 2, bei denen Interferon-haltige Therapieregime nicht zur Anwendung kommen können, eine antivirale Behandlung. In der Zusammenschau im Sinne eines indirekten Vergleichs stellt der G-BA einen geringen Zusatznutzen bei den therapieerfahrenen HCV Patienten mit Genotyp 2 gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die relevante Vermeidung von Nebenwirkungen fest. Die Aussagesicherheit wird aufgrund des Vorliegens zwei einarmiger Studien für das Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir plus Ribavirin bei therapieerfahrenen HCV Patienten mit Genotyp 2 und der vergleichenden Betrachtung der Nebenwirkungsprofile des Interferon-freien Sofosbuvir-Regimes einerseits und der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie andererseits auf einen Anhaltspunkt herabgestuft. 15 Genotyp 3 - therapienaiv und therapieerfahren (Sofosbuvir-Ribavirin-Regime) Morbidität dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response) In der VALENCE Studie erreichen unter den HCV Patienten, Genotyp 3 (therapienaiv) 98 von 105 Patienten (93 %) und Genotyp 3 (therapieerfahren) 112 von 145 Patienten ein SVR (77 %). Die SVR Raten liegen bei Patienten mit Zirrhose bei 92 % (therapienaiv) bzw. 60 % (therapieerfahren) sowie bei Patienten ohne Zirrhose bei 94 % (therapienaiv) bzw. 85 % (therapieerfahren). Aufgrund der erreichten Größenordnung der SVR-Raten und unter Berücksichtigung der Studiengröße wird trotz einer einarmigen Studie von einer Äquivalenz einer Behandlung mit einem Sofosbuvir-Regime im Vergleich zu einer dualen Therapie (Ribavirin plus Peginterferon) bezüglich dieses Endpunktes ausgegangen. Nebenwirkungen Laut Fachinformation kann eine Behandlung der HCV Patienten Genotyp 3 mit einer Kombination aus Sofosbuvir plus Ribavirin über 24 Wochen erfolgen. Für die Behandlung von HCV Patienten Genotyp 3 (therapienaiv) mittels dualer Therapie (Ribavirin plus Peginterferon) wird ein Behandlungszyklus von 24 Wochen vorgegeben; bei Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast kann eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen erwogen werden. Für die Behandlung von HCV Patienten Genotyp 3 (therapieerfahren) ist gemäß Fachinformation eine duale Therapie (Ribavirin plus Peginterferon) in einem Behandlungszyklus von 48 Wochen durchzuführen. Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon wird durch das Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir plus Ribavirin, welches zudem bei therapieerfahrenen Patienten vergleichsweise in einem wesentlich kürzeren Behandlungszyklus angewandt wird, ein Vorteil gegenüber der Interferon-basierten zweckmäßigen Vergleichstherapie gesehen, da eine positive Beeinflussung des Nebenwirkungsprofils erkennbar ist. Das Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir plus Ribavirin ermöglicht zudem HCV Patienten Genotyp 3 (therapienaiv, therapieerfahrenen), bei denen Interferon-haltige Therapieregime nicht zur Anwendung kommen können, eine antivirale Behandlung. In der Zusammenschau im Sinne eines indirekten Vergleichs stellt der G-BA einen geringen Zusatznutzen für das Sofosbuvir-Ribavirin-Regime bei therapienaiven und therapieerfahrenen HCV Patienten mit Genotyp 3 gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die relevante Vermeidung von Nebenwirkungen fest. Die Aussagesicherheit wird aufgrund des Vorliegens einer einarmigen Studien für das Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir plus Ribavirin bei therapienaiven und therapieerfahrenen HCV Patienten mit Genotyp 3 und der vergleichenden Betrachtung der Nebenwirkungsprofile des Interferon-freien Sofosbuvir-Regimes einerseits und der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie andererseits auf einen Anhaltspunkt herabgestuft. 16 Genotyp 3 - therapienaiv und therapieerfahren (Sofosbuvir-Ribavirin-Peginterferon- Regime) Für HCV Patienten Genotyp 3, die mittels des Sofosbuvir-Ribavirin-Peginterferon-Regime behandelt wurden, lagen keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können. Daher ist der Zusatznutzen für das Sofosbuvir-Ribavirin-Peginterferon-Regime bei HCV Patienten mit Genotyp 3 nicht belegt. Genotypen 4,5,6 Morbidität dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response) In der NEUTRINO Studie liegen die SVR Raten der Genotypen 4,5,6 bei 97 % (34/35) sowie 100 % (33/33) für die Genotypen 4,5,6 (ohne Zirrhose) und 50 % (1/2) für die Genotypen 4,5,6 (mit Zirrhose) vor. Die zur Verfügung stehenden Patientenzahlen für diese Genotypen sind sehr gering [Genotyp 4 (N=28), Genotyp 5 (N=1), Genotyp 6 (N=6)]. Eine Aussage zum SVR lässt sich auf Basis dieser Angaben nicht treffen. Die zur Verfügung stehenden Daten werden nicht als ausreichend betrachtet, um den Zusatznutzen bewerten zu können. Daher ist der Zusatznutzen für die HCV Patienten mit Genotyp 4,5 und 6 nicht belegt. HCV-Patienten mit einer HIV-Koinfektion Morbidität dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR = Sustained Virologic Response) In der PHOTON Studie liegen die SVR Raten des Genotyp 1 (therapienaiv), Genotyp 2 (therapienaiv, therapieerfahren) und des Genotyp 3 (therapieerfahren) zwischen 76 % (Genotyp 1, therapienaiv) und 93 % (Genotyp 2, therapieerfahren). Die SVR Raten in Abhängigkeit des Zirrhosestatus (Zirrhose ja/nein) liegen zwischen 60 % (Genotyp 1, therapienaiv, mit Zirrhose) und 100 % (Genotyp 3, therapieerfahren, ohne Zirrhose). Aufgrund der erreichten Größenordnung der SVR-Raten und unter Berücksichtigung der Studiengröße (N=168 [Genotyp 1 (therapienaiv), Genotyp 2 (therapienaiv, therapieerfahren), Genotyp 3 (therapieerfahren)]) wird trotz einer einarmigen Studie von einer Äquivalenz einer Behandlung mit einem Sofosbuvir-Regime im Vergleich zu einer dualen Therapie (Ribavirin plus Peginterferon) bezüglich dieses Endpunktes ausgegangen. Nebenwirkungen Laut Fachinformation erfolgt eine Behandlung der HCV Patienten mit HIV Koinfektion bei Genotyp 1,3,4,5,6 mit einer Kombination aus Sofosbuvir plus Ribavirin plus Peginterferon über 12 Wochen. Bei Vorliegen negativ prädiktiver Faktoren ist eine Verlängerung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen zu erwägen. 17 Bei Genotyp 3 ist auch eine Kombination aus Sofosbuvir plus Ribavirin über 24 Wochen möglich. Bei Genotyp 2 erfolgt eine Behandlung der HCV Patienten mit HIV Koinfektion mit einer Kombination aus Sofosbuvir plus Ribavirin über 12 Wochen. Bei Vorliegen negativ prädiktiver Faktoren ist eine Verlängerung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen zu erwägen. Für die Behandlung von HCV Patienten mit HIV Koinfektion (Genotypen 1 bis 6) (therapienaiv, therapieerfahren) ist gemäß Fachinformation eine duale Therapie (Ribavirin plus Peginterferon) in einem Behandlungszyklus von 48 Wochen durchzuführen. Unter Berücksichtigung der sowohl in Studien hinreichend belegten und in den Fachinformationen beschriebenen unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Peginterferon wird durch den vergleichsweise wesentlich kürzeren Behandlungszyklus der Sofosbuvir-haltigen Therapieregime sowie durch das Interferon-freie Therapieregime „Sofosbuvir plus Ribavirin“ gegenüber der dualen Therapie ein Vorteil bezüglich der positiven Beeinflussung der Nebenwirkungen gesehen. In der Zusammenschau im Sinne eines indirekten Vergleichs stellt der G-BA einen geringen Zusatznutzen für Patienten mit einer HCV/HIV Koinfektion gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die relevante Vermeidung von Nebenwirkungen fest. Die Aussagesicherheit wird aufgrund des Vorliegens einer einarmigen Studien für die Patientengruppe HCV/HIV Koinfizierte und der vergleichenden Betrachtung der Nebenwirkungsprofile des Sofosbuvir-Regimes einerseits und der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie andererseits auf einen Anhaltspunkt herabgestuft. Gesamtbewertung Für therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 2) liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität und zu Nebenwirkungen ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie [Peginterferon + Ribavirin] hinsichtlich der Therapieeffekte auf Morbidität vor. Die Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie zeigen, dass die Behandlung mit Sofosbuvir plus Ribavirin gegenüber Peginterferon plus Ribavirin zu einer signifikanten Verbesserung des dauerhaften virologischen Ansprechens führt. Dies wird unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als eine beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gewertet. In der Zusammenschau der Ergebnisse der FISSION Studie wird aufgrund der signifikanten Verbesserung des SVR sowie der positiven Beeinflussung der Nebenwirkungen durch das Interferon-freie Therapieregime (Sofosbuvir plus Ribavirin) ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt. Da eine RCT vorliegt, werden die Ergebnisse zum SVR als robust bewertet und damit ein Hinweis für einen Zusatznutzen gesehen. Für eine Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine ausreichend belastbaren Ergebnisse vor für die relevante Teilpopulation vor. In der Studie traten in der relevante Teilpopulation keine Todesfälle auf. 18 Des Weiteren liegen zu den folgenden Patientengruppen nicht kontrollierte (einarmige) Studien vor:  therapienaive Patienten ohne Zirrhose mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1)  therapienaive Patienten mit Zirrhose mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1)  therapieerfahrene Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 2)  therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 3) (Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin)  Patienten mit einer HIV-Koinfektion (therapienaiv, therapieerfahren) mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1-6) Nach den nach 5. Kapitel § 18 Abs.2 Satz 4 VerfO für die Nutzenbewertung eines neuen Wirkstoffes anzuwendenden Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin, ist der Nachweis, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen einer therapeutischen Intervention und einem Effekt im Vergleich zu einer anderen therapeutischen Intervention besteht, um Aussagen zum Nutzenverhältnis der miteinander zu vergleichenden Interventionen treffen zu können, grundsätzlich auf der Grundlage von direkt vergleichenden klinischen Studien höchster Qualität (randomisiert, kontrolliert, doppelverblindet) zu führen. Es ist jedoch anerkannt, dass es in besonders gelagerten Fallkonstellationen gerechtfertigt sein kann, eine Bewertungsentscheidung auf der Grundlage qualitativ angemessener Unterlagen niedrigerer Evidenzstufe zu treffen (vgl. 2 Kapitel § 13 Abs.2 VerfO). Diese Voraussetzungen, die sehr eng auszulegen sind, können in Bezug auf die Nutzenbewertung von Sofosbovir als erfüllt angesehen werden. Die chronische Hepatitis C Infektion ist eine Erkrankung, die im Verlauf zu schweren Leberschädigungen wie der Leberzirrhose und dem Leberzellkarzinom führen kann. Die bisherigen Behandlungsoptionen bestehen aus Interferon-haltigen Kombinationstherapien, die über 16 bis 72 Wochen angewandt werden müssen. Interferon-basierte Therapien sind assoziiert mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen, die zum Teil schwerwiegenden Charakter besitzen. Dazu gehören auch schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen wie Depression und Selbstmordgedanken, sowie hepatische Komplikationen und Knochenmarksuppression2. Ausgehend hiervon sowie unter Berücksichtigung der Verkürzung der Therapiedauer und des Nebenwirkungsprofils von Interferon besteht eine Ausnahmekonstellation, die eine Berücksichtigung von einarmigen Studien zu Sofosbuvir im Vergleich mit historischen Kontrollen zu den bisherigen interferonhaltigen Behandlungsoptionen rechtfertigt, ohne dass hierdurch in Frage gestellt wird, dass valide Aussagen zu einem Zusatznutzen in der Regel nur auf der Grundlage von direkt vergleichenden klinischen Studien höchster Qualität getroffen werden können. An diesem Grundsatz, wie er den Anforderungen an ausreichend valide Feststellungen zum allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entspricht, hält der G-BA auch künftig fest. Allerdings sieht der G-BA - in Übereinstimmung mit der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) - und mit Blick auf den hier vorliegenden medizinischen Sachverhalt, unter Einbeziehung der vorhandenen Alternativen, einen besonders gelagerten Einzelfall. Unter diesen Umständen können die vorliegenden 2European Assessment report Sovaldi ®, 21 November 2013, S. 10 19 einarmigen Studien unter Berücksichtigung des historischen Vergleiches als verwertbare Bewertungsunterlagen ausnahmsweise zur Beurteilung des Zusatznutzens herangezogen werden. Die nicht kontrollierten Studien werden zur Bewertung des Zusatznutzens trotz der Unsicherheiten herangezogen, da eine Kausalität bezüglich des Erreichens des SVR bei Durchführung einer antiviralen Therapie vor dem Hintergrund der bisher zur Anwendung gekommenen Therapieregime bei der Behandlung der HCV hinreichend medizinisch plausibel und belegt ist. Eine spontane Viruselimination tritt bei Patienten mit chronischer Hepatitis nur in seltenen Einzelfällen auf. Es bleibt jedoch eine Unsicherheit bezüglich der Größenordnung der Differenzen der Effektstärken des SVR zwischen Sofosbuvir und der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Allerdings ist mit den vorliegenden einarmigen Studien der Nachweis eines adäquaten Ansprechens auf die Therapie durch das Erreichen des SVR nachgewiesen. Hinzu kommt, dass bei einer Gegenüberstellung der Nebenwirkungsprofile der Therapieregime von Sofosbuvir einerseits mit der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie andererseits wesentliche qualitative Unterschiede bestehen. Die Ergebnissicherheit auf dieser Grundlage getroffener Aussagen ist als gering einzustufen und stellt einen Anhaltspunkt dar. Die Sofosbuvir-haltigen Regime führen zu einer Verkürzung der Behandlungsdauer (Sofosbuvir-Ribavirin-Peginterferon-Regime) oder es besteht die Möglichkeit einer Interferon- freien Therapie (Sofosbuvir-Ribavirin-Regime) gegenüber der Interferon-haltigen zweckmäßigen Vergleichstherapie. Im Sinne eines indirekten Vergleichs geht der G-BA von einem Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch die Vermeidung Interferon-bedingter Nebenwirkungen aus. Insgesamt wird der Zusatznutzen als gering bewertet. Unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung wird insbesondere durch eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen aufgrund der relevanten Verkürzung der Therapiedauer mit einer Interferon-haltigen Wirkstoffkombination sowie der Verfügbarkeit Interferon-freier Therapieregime eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens für Sofosbuvir gesehen. Aufgrund der fehlenden direktvergleichenden Studien konnte der G-BA eine quantitative vergleichende Betrachtung der Nebenwirkungen nach Art, Schweregrad und Häufigkeit nur eingeschränkt vornehmen. Für die Patientengruppen:  therapieerfahrene Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1)  therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 3) (Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa)  therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 4, 5 und 6) liegen keine ausreichenden Daten vor, um den Zusatznutzen bewerten zu können. Daher ist der Zusatznutzen für die die aufgeführten Patientengruppen nicht belegt. 20 Befristung der Geltungsdauer des Beschlusses: Die Befristung der Geltungsdauer des Beschlusses zur Nutzenbewertung von Sofosbuvir findet ihre Rechtsgrundlage in § 35a Abs.3 Satz 4 SGB V. Danach kann der G-BA die Geltung des Beschlusses über die Nutzenbewertung eines Arzneimittels befristen. Vorliegend ist die Befristung durch mit dem Sinn und Zweck der Nutzenbewertung nach § 35a Abs.1 SGB V in Einklang stehende sachliche Gründe gerechtfertigt. Der Beschluss über die Nutzenbewertung ist eine Feststellung über die Zweckmäßigkeit eines Arzneimittels im Sinne des § 12 SGB V. Maßstab für die Beurteilung der Zweckmäßigkeit einer medizinischen Intervention ist der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnisse gemäß § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V. Unter Berücksichtigung der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts zum Versorgungsstandard des § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V setzt das im Regelfall voraus, dass über das Bestehen und das Ausmaß eines Zusatznutzens zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen gemacht werden können (vgl. zum allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse gemäß § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V BSG, Urteil vom 01.03.2012 B 1 KR 7/10 R, Rn.65). Erforderlich ist dabei der Nachweis des Zusatznutzens in einer für die sichere Beurteilung ausreichenden Zahl von Behandlungsfällen auf der Grundlage wissenschaftlich einwandfrei geführter Statistiken über die Zahl der behandelten Fälle und die Therapierelevanz. Unter Anlegung dieses Maßstabes erweist sich das vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Erkenntnismaterial als nicht hinreichend; die vom G-BA getroffenen Feststellungen gehen insoweit lediglich von einem Anhaltspunkt für das Vorliegen einen Zusatznutzen aus. Um mit der erforderlichen Sicherheit feststellen zu können, dass ein Zusatznutzen von Sofosbuvir im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als wissenschaftlich belegt angesehen werden kann, ist die Vorlage von weiterem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial erforderlich. Die Datengrundlage der Zusatznutzen-Ergebnisse in den Patientengruppen HCV Patienten mit Genotyp 1 (therapienaiv); Genotyp 2 (therapieerfahren); Genotyp 3 (therapienaiv und therapieerfahren) sowie Patienten mit einer HIV Koinfektion sind unkontrollierte, einarmige Studien im Vergleich mit historischen Kontrollen. Diese Datengrundlage hat eine Reihe von methodischen Limitationen, die zu einer niedrigen Aussagesicherheit der Zusatznutzen- Ergebnisse führt. Des Weiteren liegen keine aussagekräftigen Daten bezüglich des Endpunktes Lebensqualität vor. Der G-BA erwartet daher weitere Daten insbesondere zur Bewertung des historischen Vergleichs zum SVR und zu den Nebenwirkungen sowie Daten zu dem Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität. Zudem erwartet der G-BA Daten aus dem Einsatz von Sofosbuvir in der Versorgung bezüglich des Erreichens und Haltens des Endpunktes Virusfreiheit sowie der Art und Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung unter Berücksichtigung einer differenzierten Betrachtung einzelner Patientengruppen (wie z.B. Genotypen, Zirrhosestatus, Status der Vorbehandlung, Ko- Infektionen, Ausgangsviruslast). Insbesondere die Nachhaltigkeit des virologischen Ansprechens nach Therapieende sollte in einer ausreichend großen repräsentativen Population und über einen längeren Zeitraum beobachtet werden. Im Rahmen dieser Beobachtung soll auch das Auftreten und ggf. Fortschreiten von Folgekomplikationen mit erfasst werden. Der G-BA hält eine Befristung des Zusatznutzens auf 2 Jahre für adäquat. 21 2.2 Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Bei den Angaben zur Anzahl der Patienten handelt es sich um die Zielpopulation in der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Den Angaben aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers folgend wird eine relevante GKV-Population von 58.676.105 Versicherten (Erwachsenen) zugrunde gelegt. Des Weiteren wird für die Allgemeinbevölkerung für die chronische Hepatitis C Infektion eine Prävalenzrate von 0,5 % (diagnostizierte und nicht diagnostizierte Fälle) angenommen. Daraus resultiert die Anzahl von 293.381 GKV-Versicherten mit Hepatitis C. Jedoch können nur diagnostizierte Patienten einer Behandlung zugeführt werden. Repräsentative Studien zum Verhältnis „diagnostiziert“ vs. „nicht diagnostiziert“ (für Deutschland) liegen nicht vor. Das Robert Koch Institut geht davon aus, dass nur ca. 20- 30 % der Infektionen tatsächlich diagnostiziert sind3;4. In der Literatur findet man des Weiteren Schätzungen für prävalent bekannte Patienten mit chronischer HCV-Infektion in Höhe von ca. 100.000 für Deutschland5. Eine Analyse von Krankenkassendaten stellt einen Anteil von 69 %6;7 diagnostizierten Fällen fest. Auf dieser Basis wird Größenordnung von ca. 100.000 diagnostizierte chronische Hepatitis C Infektion für Deutschland angenommen. Zur Ermittlung der Verteilung der Genotypen 1 bis 6 sowie der Anzahl von Patienten mit Zirrhose oder HCV/HIV-Koinfektionen wurde die Arbeit von Hüppe et al.8 berücksichtigt (GT 1 - 61,7 %; GT 2 - 6,9 %; GT 3 – 28,0 %; GT 4 - 3,2 %; GT 5,6 - 0,1 %; Patienten mit Zirrhose 3,6 %; Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion 4,7 %). Im Beschluss zu Sofosbuvir erfolgt eine Betrachtung des Zusatznutzens für Genotyp 1 und 2 jeweils getrennt nach dem Status „therapieerfahren“ und „therapienaiv“. Hinsichtlich der Verteilung therapieerfahrener und therapienaiver HCV Patienten innerhalb eines Genotyps liegen keine repräsentativen Studien vor. Zum Verhältnis der therapienaiven und therapieerfahrenen HCV Patienten mit Genotyp 1 wurde bereits eine Feststellung in den Beschlüssen zu Boceprevir (Beschlussfassung 01.03.2012) und Telaprevir (Beschlussfassung 29.03.2012) getroffen. Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Unterlagen zeigen kein einheitliches Bild bezüglich der Verteilung der therapienaiven und therapieerfahrenen HCV Patienten. Eine Änderung der in den Beschlüssen zu Boceprevir und Telaprevir bei HCV Patienten, Genotyp 1 getroffenen Annahmen wird nicht als gerechtfertigt angesehen. Das vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier angegebene Verhältnis von 30 % therapieerfahrenen und 70 % therapienaiven Patienten wird für den Genotyp 2 übernommen. Für dieses Verhältnis wird jedoch eine große Unsicherheit aufgrund der Heterogenität der Angaben in den einzelnen Publikationen gesehen. 3 ROBERT-KOCH-INSTITUT. 2009. Epidemiologisches Bulletin Nr. 20. Zur Situation bei wichtigen Infektionskrankheiten in Deutschland Virushepatitis B, C und D im Jahr 2008. 4 SCHREIER, E. et al.;. 2003. Gesundheitsberichterstattung des Bundes. Heft 15. Hepatitis C. In: RKI & STATISTISCHESBUNDESAMT (eds.) Gesundheitsberichterstattung des Bundes. 5 CORNBERG, M., et al., S. 2011. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int, 31 Suppl 2, 30-60. 6 TOMECZKOWSKI, J., et al.; 2010a. Risk scores predicting resource use of hepatitis C patients in Germany. An analysis of sick fund claims data. Poster presented at the ISPOR 13th Annual European Congress Prague. 7 TOMECZKOWSKI, J. et al.;. 2010b. Risk scores predicting resource use of hepatitis C patients in Germany. An analysis of sick fund claims data. Abstract at the ISPOR13th annual european congress. Value in Health, 13, A440. 8 HÜPPE, D., et al. 2008. Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland – Eine Analyse von 10326 Hepatitis-C-Virus-Infizierten aus Schwerpunktpraxen und -ambulanzen. Z Gastroenterol, 46, 34-44. 22 Im Beschluss zu Sofosbuvir findet eine getrennte Betrachtung des Zusatznutzens für therapienaive und therapieerfahrene HCV Patienten vom Genotyp 3 bezüglich der Sofosbuvir-haltigen Therapieregime statt (die Kombination „Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin“ sowie die Kombination „Sofosbuvir + Ribavirin“). Da keine Informationen zur zukünftigen Verteilung der Anwendung der Sofosbuvir-haltigen Therapieregime vorliegen, erfolgt eine Angabe der Patientenzahlen für „therapienaive und therapieerfahrene HCV Patienten vom Genotyp 3“. Insbesondere Aufgrund der Unsicherheiten hinsichtlich der Größenordnung diagnostizierter Patienten mit chronischer HCV-Infektion kann sowohl eine Über- als auch eine Unterschätzung der Angaben möglich sein. 2.3 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungs- behörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Sovaldi® (Wirkstoff: Sofosbuvir) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 8. Juli 2014): http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Sofosbuvir soll durch in der Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis C-Virus Infektion erfahrenen Ärzten erfolgen. 2.4 Therapiekosten Die Therapiekosten basieren auf den Angaben der Fachinformationen sowie den Angaben der Lauer-Taxe (Stand: 1. Juni 2014). Dem G-BA sind keine belastbaren Daten bezüglich der Häufigkeit der Anwendung der Therapieregime in den Gruppen der therapienaiven Patienten mit chronischer Hepatitis C bekannt. Eine nach diesem Kriterium gewichtete Kostenberechnung wurde deshalb nicht vorgenommen. Der Kostenberechnung für Wirkstoffe, die in Abhängigkeit von Körpergewicht (KG) dosiert werden, wird ein Standardpatient mit einer durchschnittlichen Körpergröße von 1,72 m und einem durchschnittlichen Körpergewicht von 75,6 kg (Mikrozensus 2009 – Körpermaße der Bevölkerung) zugrunde gelegt. Für Ribavirin wird eine Dosierung von 1000 mg pro Tag gewählt (ausgenommen Therapieregime der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Genotyp 2 und 3). In der Fachinformation zu Copegus® (Stand Juli 2012) wird eine Dosierungsempfehlung von 1000 mg pro Tag für Personen < 75 kg angegeben. In den Fachinformationen von Rebetol® (Stand April 2014) oder Ribavirin-ratiopharm (Stand: Mai 2012) wird eine Dosierung von 1000 mg pro Tag für Patienten mit einem Gewicht von 65 bis 80 kg empfohlen. Eine Dosierung von 1000 mg pro Tag als Berechnungsgrundlage - auch unter Berücksichtigung des Mikrozensus - wird als adäquat angesehen. In der Fachinformation zu Copegus® (Stand Juli 2012) wird für die Genotypen 2 und 3 unabhängig vom Gewicht für die duale Therapie mit Peginterferon und Ribavirin eine Dosierungsempfehlung von 800 mg pro Tag angegeben. http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf 23 Kosten für zusätzliche notwendige GKV-Leistungen: Bestehen bei Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation regelhafte Unter- schiede bei der notwendigen Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder bei der Verordnung sonstiger Leistungen, sind die hierfür anfallenden Kosten als Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen zu berücksichtigen. Es werden nur direkt mit der Anwendung des Arzneimittels unmittelbar in Zusammenhang stehende Kosten berücksichtigt. Ärztliche Behandlungskosten sowie für Routineuntersuchungen (z. B. regelhafte Laborleistungen wie z. B. Blutbildbestimmungen) anfallende Kosten sowie ärztliche Honorarleistungen werden nicht abgebildet. Die unterschiedliche Behandlungsdauer der einzelnen Therapieregime kann unterschiedliche Häufigkeiten dieser Leistungen bedingen. In den Fachinformationen der Arzneimittel der zweckmäßigen Vergleichstherapie werden bei der Beschreibung der Therapiedauer Abbruchregeln oder Hinweise für ein frühzeitiges Therapieansprechen formuliert, die eine Bestimmung des HCV-RNA Spiegels erfordern. Die dadurch zusätzlich entstehenden Kosten werden als notwendige GKV-Leistung abgebildet. 3. Bürokratiekosten Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Der pharmazeutische Unternehmer hat mit Schreiben vom 14. Juni 2013 eingegangen am 17. Juni 2013 eine Beratung nach § 8 AM-NutzenV unter anderem zur Frage der zweckmäßigen Vergleichstherapie angefordert. Der Unterausschuss Arzneimittel hat in seiner Sitzung am 6. August 2013 die zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Das Beratungsgespräch fand am 7. August 2013 statt. Im Nachgang zu dem stattgefundenen Beratungsgespräch zu Sofosbuvir fand ein weiterer Fachaustausch zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer und dem G-BA statt. In der Sitzung des Unterausschuss Arzneimittel am 27. August 2013 wurde die zweckmäßige Vergleichstherapie final festgelegt und dem pharmazeutischen Unternehmer als Nachtrag zur Niederschrift mitgeteilt. Nach Erteilung der Positive-Opinion durch die Europäische Zulassungsbehörde (European Medicines Agency, EMA) am 21. November 2013 fand eine Überprüfung der durch den G-BA zum Zeitpunkt der Beratung auf der Grundlage des geplanten/beantragten Anwendungsgebietes festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie statt. In der Sitzung des Unterausschuss Arzneimittel am 10. Dezember 2013 wurde die festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie bestätigt. Der pharmazeutische Unternehmer hat am 9. Dezember 2013 ein Dossier eingereicht. Es wurde von der Geschäftsstelle des G-BA gemäß 5. Kapitel § 11 Absatz 2 VerfO eine formale Vorprüfung auf Vollständigkeit des Dossiers vorgenommen. Das abschließende Dossier wurde fristgerecht am 17. Januar 2014 eingereicht. Der Beginn des Bewertungsverfahrens 24 gemäß 5. Kapitel § 8 Nummer 1 Satz 2 VerfO für den Wirkstoff Sofosbuvir ist der 1. Februar 2014. Der G-BA hat das IQWiG mit Schreiben vom 21. Januar 2014 in Verbindung mit dem Beschluss des G-BA vom 1. August 2011 über die Beauftragung des IQWiG hinsichtlich der Bewertung des Nutzens von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a SGB V mit der Bewertung des Dossiers zum Wirkstoff Sofosbuvir beauftragt. Die Dossierbewertung des IQWiG wurde dem G-BA am 29. April 2014 übermittelt und mit der Veröffentlichung am 2. Mai 2014 auf den Internetseiten des G-BA das schriftliche Stellungnahmeverfahren eingeleitet. Die Frist zur Abgabe von Stellungnahmen war der 23. Mai 2014. Die mündliche Anhörung fand am 10. Juni 2014 statt. Mit Schreiben vom 16. Juni 2014 wurde das IQWiG mit einer ergänzenden Bewertung von im Stellungnahmeverfahren vorgelegten Daten beauftragt. Das vom IQWiG erstellte Addendum wurde dem G-BA am 27. Juni 2014 übermittelt. Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe (AG § 35a) beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV-Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. Darüber hinaus nehmen auch Vertreter(innen) des IQWiG an den Sitzungen teil. Die Auswertung der eingegangenen Stellungnahmen sowie der mündlichen Anhörung wurde in der Sitzung des Unterausschusses am 8. Juli 2014 beraten und die Beschlussvorlage konsentiert. Das Plenum hat in seiner Sitzung am 17. Juli 2014 die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie beschlossen. Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand Unterausschuss Arzneimittel 6. August 2013 27. August 2013 Bestimmung und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Unterausschuss Arzneimittel 10. Dezember 2013 Bestätigung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach Erteilung der Positive- Opinion Unterausschuss Arzneimittel 11. März 2014 Information über die Ergebnisse der Prüfung auf Vollständigkeit des Dossiers AG § 35a 3. Juni 2014 Information über eingegangene Stellung- nahmen, Vorbereitung der mündlichen Anhörung Unterausschuss Arzneimittel 10. Juni 2014 Durchführung der mündlichen Anhörung. Beauftragung des IQWiG mit ergänzender Bewertung von Unterlagen. AG § 35a 17. Juni 2014 1. Juli 2014 Beratung über die Dossierbewertung des IQWiG und die Auswertung des Stellung- nahmeverfahrens 25 Berlin, den 17. Juli 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken Unterausschuss Arzneimittel 8. Juli 2014 Abschließende Beratung der Beschluss- vorlage Plenum 17. Juli 2014 Beschlussfassung über die Änderung der Anlage XII AM-RL 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Macitentan Vom 17. Juli 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 17. Juli 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am TT. MM JJJJ (BAnz AT TT. MM JJJJ Bx), wie folgt zu ändern: I. Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Macitentan wie folgt ergänzt: 2 Macitentan Beschluss vom: 17. Juli 2014 In Kraft getreten am: 17. Juli 2014 BAnz AT TT. MM JJJJ Bx Zugelassenes Anwendungsgebiet: Opsumit®, als Monotherapie oder in Kombination, ist indiziert für die Langzeitbehandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit funktioneller WHO-/ NYHA-Klasse II bis III. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit PAH nachgewiesen, einschließlich idiopathischer und erblicher PAH, PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Assoziation mit korrigierten einfachen angeborenen Herzfehlern. 1. Ausmaß des Zusatznutzens des Arzneimittels Macitentan ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bestimmt gemäß 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien. Ausmaß des Zusatznutzens: gering Studienergebnisse nach Endpunkten1: Interventionsgruppe (Macitentan 10 mg) N = 2422 Kontrollgruppe (Placebo) N = 2492 Intervention vs. Kontrolle Effektschätzer [KI] AD3 p-Wert Mortalität n (%) n (%) HR [97,5% KI] p-Wert Tod jeglicher Ursache bis EOT oder Auftreten eines UE mit tödlichem Ausgang 14 (5,8 %) 19 (7,6 %) 0,64 [0,29; 1,42] 0,2037 1 Daten für die Zielpopulation der Studie (SERAPHIN) aus der Nutzenbewertung des G-BA und dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. 2 Intention-To-Treat-Population. 3 Angabe nur bei signifikanten Unterschieden. 3 Interventionsgruppe (Macitentan 10 mg) N = 2422 Kontrollgruppe (Placebo) N = 2492 Intervention vs. Kontrolle Effektschätzer [KI] AD3 p-Wert Tod jeglicher Ursache bis EOS 34 (14,0 %) 44 (17,6 %) 0,77 [0,46; 1,28] 0,2509 Tod wegen PAH bis EOS 26 (10,7 %) 28 (11,2 %) 0,90 [0,49; 1,66] 0,7027 Morbidität Erreichen des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses4 (EOT) A priori Ereigniszeitanalyse bis Monat 36 n (%) n (%) HR [97,5 % KI] AD p-Wert 76 (31,4 %) 116 (46,4 %) 0,55 [0,39; 0,76] -15 % <0,0001 Post-hoc Auswertung des kombinierten Endpunkts und dessen Einzelkomponenten5 n (%) n (%) RR [95 % KI] AD p-Wert 76 (31,4 %) 116 (46,4 %) 0,68 [0,53; 0,86] -15 % 0,0009 - Davon „Andere Verschlechterung der PAH“ 59 (24,4 %) 93 (37,2 %) 0,66 [0,49; 0,87] -12,8 % 0,0025 - Davon „Tod“ 16 (6,6 %) 17 (6,8 %) 0,97 [0,49; 1,91] 1,0000 - Davon „Initiierung einer Prostanoidtherapie“ 1 (0,4 %) 6 (2,4 %) 0,17 [0,01; 1,15] 0,1227 Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke vom Basiswert bis Monat 6 (Meter) Mittelwert (SD) Mittelwert (SD) Mittelwertdifferenz [97,5 % KI] Hedges’ g6 [95 % KI] p-Wert 12,5 (83,5) -9,4 (100,6) 21,9 [3,2; 40,8] Hedges’ g 0,25 [0,06; 0,41] 0,0078 4 Definiert durch: Tod oder Auftreten eines therapiebedingten UE mit tödlichem Ausgang oder atriale Septostomie oder Hospitalisierung für eine atriale Septostomie oder Lungentransplantation oder Hospitalisierung für eine Lungentransplantation oder Initiierung einer intravenösen oder subkutanen Prostanoid-Gabe oder Hospitalisierung zur Initiierung einer Prostanoid-Gabe oder andere Verschlechterung der PAH (Verschlechterung der Sechs-Minuten-Gehstrecke um mindestens 15 % gegenüber dem Basiswert und Verschlechterung der PAH-Symptome [Verschlechterung der WHO-/NYHA-Klasse oder Auftreten oder Verschlechterung von Symptomen des Rechtsherzversagens] und Notwendigkeit eines neuen PAH- Medikaments). 5 Für die Komponenten atriale Septostomie bzw. für Lungentransplantation jeweils kein Ereignis. 6 Standardisierte Mittelwertdifferenz in Form von Hedges’ g zur Bewertung der Relevanz des statistisch signifikan- ten Gruppenunterschiedes. Eigene Berechnung. 4 Interventionsgruppe (Macitentan 10 mg) N = 2422 Kontrollgruppe (Placebo) N = 2492 Intervention vs. Kontrolle Effektschätzer [KI] AD3 p-Wert Verbesserung der WHO-/NYHA-Klasse vom Basiswert bis Monat 6 n (%) n (%) RR [97,5 % KI] AD p-Wert 54 (22,3 %) 32 (12,9 %) 1,74 [1,10; 2,74] +9,4 % 0,0063 Tod wegen PAH oder Hospitalisierung wegen PAH bis EOT n (%) n (%) HR [97,5 % KI] AD p-Wert 50 (20,7 %) 84 (33,6 %) 0,50 [0,34; 0,75] -12,9 % <0,0001 Hospitalisierung wegen PAH bis EOT + 7 Tage (Post-hoc-Auswertung) Mittlere jährliche Hospitalisierungsrate [95 % KI] Mittlere jährliche Hospitalisierungsrate [95 % KI] RR [95 % KI] p-Wert 0,11 [0,09; 0,15] 0,22 [0,18; 0,27] 0,50 [0,36; 0,70] <0,0001 Veränderung des Borg-Dyspnoe-Index vom Basiswert bis Monat 6 Mittelwert (SD) Mittelwert (SD) Mittelwertdifferenz [97,5 % KI] Hedges’ g [95% KI] p-Wert 0,4 (2,1) -0,1 (2,0) -0,5 [-1,0; -0,1] Hedges’ g 0,24 [0,04; 0,45] k. A. Gesundheitsbezogene Lebensqualität Veränderung der SF-36 v2 Summenskalen vom Basiswert bis Monat 6 N Mittelwert (SD) N Mittelwert (SD) Mittelwertdifferenz [97,5 % KI] Hedges’ g [95 % KI] p-Wert Körperliche Summenskala 234 2,3 (7,82) 239 -0,7 (8,68) 3,0 [1,3; 4,7] Hedges’ g 0,36 [0,18; 0,54] k. A. Psychische Summenskala 234 1,3 (11,30) 239 -2,1 (12,58) 3,4 [0,9; 5,9] Hedges’ g 0,28 [0,10; 0,46] k. A. 5 Nebenwirkungen7 n (%) n (%) RR [95 % KI] AD p-Wert UE 229 (94,6 %) 240 (96,4 %) 0,98 [0,94; 1,02] 0,3884 SUE 109 (45,0 %) 137 (55,0 %) 0,82 [0,68; 0,99] -10,0 % 0,0303 Schwere UE 84 (34,7 %) 112 (45,0 %) 0,77 [0,61; 0,99] -10,3 % 0,0215 Therapieabbrüche aufgrund UE 26 (10,7 %) 31 (12,4 %) 0,86 [0,50; 1,43] 0,5759 UE von besonderem Interesse8 Ödeme 50 (20,7 %) 50 (20,1 %) 1,03 [0,71; 1,49] 0,9110 Verringerung des Hämoglobins 38 (15,7 %) 12 (4,8 %) 3,26 [1,74; 7,62] +10,9 % <0,0001 Leberstörungen und abnorme Leberfunktion 21 (8,7 %) 36 (14,5 %) 0,60 [0,32; 1,00] -5,8 % 0,0493 Hypotonie 17 (7,0 %) 11 (4,4 %) 1,59 [0,75; 3,59] 0,2456 Verwendete Abkürzungen: AD = Absolute Differenz; EOS = End-of-Study (Zeitpunkt zum Ende der Studie); EOT = End-of-Treatment (Zeitpunkt zum Ende der Behandlung mit der Studienmedikation); HR = Hazard Ratio; k. A. = keine Angaben; KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl der Patienten mit Ereignis; N = Gesamtzahl der Patienten mit Daten zu dem entsprechenden Endpunkt; PAH = pulmonal arterielle Hypertonie; RR = Relatives Risiko; SD = Standardabweichung; (S)UE = (schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse; SF-36 v2 = Medical-Outcome- Study-36-Item-Short-Form-Gesundheitsfragebogen Version 2; WHO-/NYHA-Klasse = World-Health-Organization-/ New-York-Heart-Association-Klasse 2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Zielpopulation: ca. 580 – 7 850 Patienten 7 Patienten mit mindestens einem Ereignis. Auswertung bis EOT + 28 Tage. 8 Dargestellt sind die im EPAR diskutierten UE von besonderem Interesse. 6 3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die Europäische Arzneimittel- agentur (European Medicines Agency, EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Macitentan (Opsumit®) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 10. Juni 2014): http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/002697/WC500160899.pdf Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Macitentan sollte nur durch in der Therapie von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie erfahrene Fachärzte erfolgen. Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung im EPAR umfassen die Versorgung der verschreibenden Ärzte mit einem Verschreiber-Kit, welches neben der Fachinformation von Opsumit® eine Verschreibungscheckliste und eine Informationsbroschüre zu Opsumit® (Health-Care-Professional-Brochure, HCP) für Ärzte sowie Patientenerinnerungskarten für Patienten enthält. In Letzteren wird das Risiko von Anämien, Hepatotoxizität und Teratogenität sowie die Notwendigkeit zuverlässiger Kontrazeption adressiert. 4. Therapiekosten Behandlungsdauer: Bezeichnung der Therapie Behandlungsmodus Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr Behandlungs- dauer je Behandlung (Tage) Behandlungs- tage pro Patient pro Jahr Macitentan 1 x täglich kontinuierlich 365 365 Verbrauch: Bezeichnung der Therapie Wirkstärke (mg) Menge pro Packung (Filmtabletten) Jahresdurchschnittsverbrauch (Filmtabletten) Macitentan 10 mg 30 365 http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002697/WC500160899.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002697/WC500160899.pdf 7 Kosten: Kosten der Arzneimittel: Bezeichnung der Therapie Kosten (Apothekenabgabepreis) Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte Macitentan 3 793,86 € 3 575,97 € [1,80 €9; 216,09 €10] Stand Lauer-Taxe: 1. Juni 2014 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt Jahrestherapiekosten: Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten pro Patient Macitentan 43 507,64 € II. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 17. Juli 2014 in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 17. Juli 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 9 Rabatt nach § 130 SGB V. 10 Rabatt nach § 130a SGB V. http://www.g-ba.de/ I. Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Macitentan wie folgt ergänzt: 1. Ausmaß des Zusatznutzens des Arzneimittels 2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen 3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung 4. Therapiekosten II. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 17. Juli 2014 in Kraft.

Rechtliche Bewertung der neuen G-BA-Regeln und möglicher Rechtsschutz BAH-Informationsveranstaltung, Berlin, 23. Mai 2013 RA Dr. Christian Stallberg, LL.M. (Cambridge) Clifford Chance A. Ausgangspunkte • Beschluss des G-BA vom 18. April 2013: Veranlassung der zweiten Bestandsmarktbewertung gemäß § 35a Abs. 6 SGB V • Aufruf von 6 als versorgungsrelevant bewerteten (Initial-)Wirkstoffen samt weiteren 8 (Folge-)Wirkstoffen • Tragende Gründe sollen nicht nur Aufruf begründen, sondern Kriterien/Verfahren zur Bestimmung von versorgungsrelevanten Arzneimitteln allgemein konkretisieren („Entscheidungsgrundlagen“) • „Entscheidungsgrundlagen“ bestehen aus fünf Teilen: • Teil A. bestimmt Arzneimittel, die von § 35a Abs. 6 SGB V erfasst sind; • Teil B. begründet Erforderlichkeit einer prognostischen Betrachtung • Teil C. legt fest, wie prognostischer Umsatz sowie prognostische Verordnungszahl der “Initialstoffe” ermittelt wird • Teil D. legt Rangfolge der “Initialwirkstoffe” fest • Teil E. betrifft Aufruf von “Folgewirkstoffen • „Entscheidungsgrundlagen“ werfen Vielzahl rechtlicher Fragen auf 2BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 Clifford Chance B. Rechtliche Fragen zu „Entscheidungsgrundlagen“ 3BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 4. Rechtsschutz gegen die „Entscheidungsgrundlagen“: Können Verstöße gerichtlich beanstandet werden? 3. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“: Gesetzeskonforme Bestimmung versorgungsrelevanter Arzneimittel? 2. Formelle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“: Zulässige Verfahrensregelung außerhalb der G-BA Verfahrensordnung? 1. Rechtsnatur der „Entscheidungsgrundlagen“: Welche (Rechts-)Wirkungen haben sie und wo liegen ggf. ihre Grenzen? Clifford Chance C. Rechtsnatur der „Entscheidungsgrundlagen“ (1) 4BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 § 35a Abs. 6 SGB V: Befugnisnorm zum Aufruf von Bestandsmarktarzneimitteln Tragende Gründe Begründung konkret- individueller Aufrufentscheidung Etablierung von abstrakt- gehaltenen Entscheidungsmaßstäben? • Erfüllung von formeller Begründungspflicht eines Verwaltungsakts gem. § 35 Abs. 1 SGB X (str.) •Allgemeine Begründungspflicht aus Verfahrensordnung • Einordnung als sog. antizipierte Verwaltungspraxis • Einheitliche Ausübung des Ermessens sowie einheitliche Auslegung der Versorgungsrelevanz • Rechtswirkung durch Selbstbindung des G-BA gem. Art. 3 Abs. 1 GG innerhalb gesetzlicher Grenzen Clifford Chance C. Rechtsnatur der „Entscheidungsgrundlagen“ (2) 5BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 Allgemeine Grenzen der Selbstbindung der Aufrufpraxis durch den G-BA Einheitliche Handhabung des Aufrufermessens (Ermessenslenkung auf Rechtsfolgenebene) Einheitliche Anwendung der Versorgungsrelevanz (Normkonkretisierung auf Tatbestandsebene) • generelle Ermessenshandhabung und – bindung innerhalb gesetzlicher Grenzen grds. zulässig • Verwaltungspraxis muss jedoch Raum für Besonderheiten des Einzelfalls lassen • verbindliche Festlegung der Anwendung von unbestimmten Rechtsbegriffen grds. nicht möglich • Ausnahme bei Beurteilungsspielraum aufgrund Beurteilungsermächtigung • Rechtsprechung hat dies bei untergesetzlicher Normsetzung durch den G- BA (AM-RL) anerkannt • Aufrufentscheidung jedoch keine Normgebung, sondern entweder VA (str.) oder schlichtes Verwaltungshandeln • daher kein Beurteilungsspielraum und keine verbindliche Normkonkretisierung bei Versorgungsrelevanz Clifford Chance D. Formelle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (1) 6BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 • „Der einvernehmliche Beschluss bildet für anstehende Beurteilungen eine nachvollziehbare und belastbare Grundlage. Pharmazeutische Unternehmen können damit nachvollziehen, ob und wann ihre Präparate einer Nutzenbewertung unterzogen werden. Die rechnerisch ermittelte Grundlage der Wirkstoffe sorgt für Transparenz und ökonomische Planungssicherheit, die im Marktgeschehen benötigt wird“ (J. Hecken) Regelungsziel der „Entscheidungsgrundlagen“ Clifford Chance D. Formelle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (2) 7BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 Tragende Gründe zulässige Handlungsform zur Erreichung dieses Regelungsziels? Notwendigkeit der Regelung in Verfahrensordnung wegen: 1. allgemeiner Funktion der VerfO Umgehung des Genehmigungs- vorbehalts des BMG 2. Spezielle Anordnung in § 35a SGB V •Festlegung von Entscheidungsverfahren in allgemeiner Form zum Zwecke der Transparenz und Rechtssicherheit /§ 1 Abs. 1, § 2 Abs. 1 VerfO) •§ 92 Abs. 4 Satz 1 SGB V „muss“-Regelung („beschließt“) • Primat der Handlungsform der VerfO (§ 35a Abs. 1 Satz 8 SGB V, § 35a Abs. 1a Satz 4 SGB V, § 35a Abs. 7 Satz 5 SGB V) • § 35a Abs. 6 Satz 3 SGB V verweist auf Absatz 5, der entsprechende Anwendung obiger Absätze verlangt Clifford Chance E. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (1) 8BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 1. Geltungsbereich • Beachtung der gesetzlichen Kriterien zur Bestimmung der Versorgungs- relevanz? • Zulässige Privilegierung von zweckmäßigen Vergleichs- therapien? • Verhältnis zu Festbetragsregime? 2. Prognose und Rangfolge für Initialwirkstoffe • Methodik der typisierten Prognose rechtlich zulässig? • Prognosezeitraum rechtskonform? 3. Folgewirkstoffe • Mechanik des Aufrufs von Folgewirkstoffen im Anwendungsgebiet in Einklang mit gesetzlichen Vorgaben? Clifford Chance E. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (2) 9BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 Beachtung der gesetzlichen Kriterien bei Bestimmung der Versorgungsrelevanz? „insbesondere“- Kriterien in Gesetzesbegründung Abschließende Kriterien der „Entscheidungsgrundl agen“ Patientenanzahl GKV-Kosten Versorgungs- qualität Anzahl der verordneten Packungen GKV-Umsatz Clifford Chance E. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (3) Dreifache Abweichung von gesetzlichen Vorgaben 1. Problem: Ausblendung der Qualität der Versorgung 2. Problem: Verkennung des Mindestkatalogs 3. Problem: Interpretation der Patientenanzahl als Packungsanzahl 10BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 Clifford Chance E. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (4) 11BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 • „Nicht aufgerufen werden Wirkstoffe mit Arzneimitteln, die der Gemeinsame Bundesausschuss im Rahmen der Nutzenbewertung als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt hat“ • nach Gesetz sowie AM-NutzenV unterliegen der Bestandsmarktbewertung jedoch alle Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und neuen Wirkstoffkombinationen • Keine Einschränkung, wonach zweckmäßige Vergleichstherapie von vornherein nicht aufruffähig • Kann zu wettbewerbsverzerrenden Ergebnissen führen, die gegen gesetzlich verfolgte Wettbewerbsgleichheit verstoßen Zulässige Privilegierung von zweckmäßiger Vergleichstherapie? Clifford Chance E. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (5) 12BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 • „Nicht aufgerufen werden Wirkstoffe mit Arzneimitteln […] die der Festbetragsregelung unterliegen“ • Auslegung dieser Regelung? • Bestehen eines Festbetrags • Möglichkeit der Zuordnung zu bestehender Festbetragsgruppe • Möglichkeit der Bildung einer Festbetragsgruppe • Möglichkeit der Zuordnung: Nutzenbewertungsbeschluss ordnet bei fehlendem Zusatznutzen unmittelbar zu (§ 21 Nr. 1 VerfO) • Möglichkeit der Bildung: vorläufige Preisregelung durch Erstattungsbetrag zulässig (arg. ex § 130b Abs. 7 Satz 3 SGB V, § 21 Nr. 3 VerfO) • Rechtspflicht zur Bildung einer Festbetragsgruppe (gesetzliches „Lückenprinzip“ sowie Art. 12 Abs.1, Art. 3 Abs. 1 GG) Verhältnis zum Festbetragsregime Clifford Chance E. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (6) 13BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 Zulässigkeit der typisierten Prognose von Umsatz und Packungsanzahl? Raum für Berücksichtigung atypische Umsatz- und Verordnungsentwicklung erforderlich Prognostische Betrachtung grundsätzlich zulässig muss jedoch bei Zugrundelegung typischer Geschehensabläufe in den überwiegenden Fällen zu zutreffenden Ergebnissen führen Clifford Chance E. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (7) 14BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 • Prognosezeitraum wird durch a) Inkraftreten des Erstattungsbetrags und b) Auslaufen des Unterlagenschutzes markiert • Bestimmung des Prognosezeitraums jedoch problematisch: • Inkrafttreten des Erstattungsbetrags in Ermangelung gesetzlicher Vorschrift nicht statisch, sondern von Vereinbarung abhängig, so dass nicht von vornherein bestimmbar • Markteintritt fungiert als hypothetischer Beginn des Unterlagenschutzes, so dass kürzere Dauer des Unterlagenschutzes nicht berücksichtigt wird Prognosezeitraum rechtskonform? Clifford Chance E. Materielle Rechtmäßigkeit der „Entscheidungsgrundlagen“ (8) 15BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 • Initialwirkstoffe sind „Stellvertreter“ für versorgungsrelevante Anwendungsgebiete • Zusätzlich werden automatisch Arzneimittel aufgerufen, die mindestens in einem Anwendungsgebiet mit den Initialwirkstoffen übereinstimmen („Folgewirkstoffe“) • Mechanismus rechtlich problematisch: • Folgewirkstoffe per definitionem nicht versorgungsrelevant • Aufruf daher eher wettbewerbsgesteuert, in § 35a Abs. 6 Satz 2 SGB V jedoch erst bei vorliegender Bewertung der Initialwirkstoffe vorgesehen • Kann Übereinstimmung in einem Anwendungsgebiet unabhängig von Versorgungsrelevanz des Gebiets ausreichen? Mechanik des Aufrufs von Folgewirkstoffen gesetzlich zulässig? Clifford Chance F. Rechtsschutz gegen die „Entscheidungsgrundlagen“ (1) Art der rechtlichen Beanstandung Fehlerhafte Anwendung der „Entscheidungsgrundlagen“ Anwendung von fehlerhaften „Entscheidungsgrundlagen“ 16BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 Clifford Chance F. Rechtsschutz gegen die „Entscheidungsgrundlagen“ (2) 17BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 • Kann Aufruf selbst deswegen als fehlerhaft angegriffen werden?1. Aufruf • Kann Nutzenbewertungsbeschluss als fehlerhaft angegriffen werden?2.Beschluss über Nutzenbewertung • Kann Erstattungsbetrag als fehlerhaft angegriffen werden? 3. Festsetzung des Erstattungs- betrags durch Schiedsstelle Clifford Chance F. Rechtsschutz gegen die „Entscheidungsgrundlagen“ (3) 18BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 • Art. 19 Abs. 4 GG gewährt Rechtsschutz gegen jede belastende Maßnahme • Aufruf entscheidet abschließend über Preisregulierungspflicht und begründet Dossierpflicht • Ausnahmevorschrift des § 35a Abs. 8 SGB V erfasst nicht Aufruf und ist im Übrigen eng auszulegen • anders jedoch Urteil des LSG Berlin-Brandenburg vom 15. Mai 2013 (Az.: Az.: L 7 KA 105/12 KL und L 7 KA 112/12 KL) • Revision wurde zugelassen; es bleibt abzuwarten, ob BSG Auffassung bestätigen wird Aufruf als Beanstandungsgegenstand? Clifford Chance F. Rechtsschutz gegen die „Entscheidungsgrundlagen“ (4) 19BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 • Nutzenbewertungsbeschluss wegen § 35a Abs. 8 SGB V grds. nicht gesondert überprüfbar • Verfassungskonforme Auslegung im Lichte von Art. 19 Abs. 4 GG sowie Art. 12 Abs. 1 GG notwendig • LSG Berlin-Brandenburg (Az.: L 7 KA 106/12 KL ER): Einschränkung, wenn Nutzenbewertungsbeschluss willkürlich und deshalb unverhältnismäßiger Eingriff in Berufsfreiheit • Liegt vor, wenn Voraussetzungen für die Einleitung einer Bestandsmarkt-Nutzenbewertung im Zeitpunkt des Beschluss nicht mehr vorliegen Nutzenbewertungsbeschluss als Beanstandungsgegenstand? Clifford Chance G. Fazit • „Entscheidungsgrundlagen“ binden den G-BA – im Rahmen der gesetzlichen Grenzen – und sorgen für einheitliche Anwendungspraxis • Regelungsziel zu begrüßen, jedoch Handlungsform formell-rechtlich sehr zweifelhaft, da Etablierung allgemeiner Verfahrensgrundlagen für VerfO vorgesehen und so Genehmigungsvorbehalt des BMG ausgehebelt wird • In materiell-rechtlicher Hinsicht eine Reihe von Kritikpunkten, die zu Beanstandungen führen können (u.a Verkennung der gesetzlichen Kriterien zur Bestimmung der Versorgungsrelevanz, kein Raum für atypische Umsatz- und Verordnungsentwicklung) • Rechtsschutz bei Abweichung von „Entscheidungsgrundlagen“ oder Anwendung fehlerhafter „Entscheidungsgrundlagen“ jedenfalls gegen Erstattungsbetrag und ggf. gegen Nutzenbewertungsbeschluss • Rechtsschutz gegen Aufruf noch nicht abschließend geklärt 20BAH-Informationsveranstaltung - Berlin, 23. Mai 2013 Clifford Chance, 10 Upper Bank Street, London, E14 5JJ © Clifford Chance 2013 Clifford Chance LLP is a limited liability partnership registered in England and Wales under number OC323571 Registered office: 10 Upper Bank Street, London, E14 5JJ We use the word 'partner' to refer to a member of Clifford Chance LLP, or an employee or consultant with equivalent standing and qualifications RA Dr. Christian Stallberg, LL.M. Tel.: +49 211 4355-5494 Fax: +49 211 4355-4600 Email: christian.stallberg@cliffordchance.com Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Die neuen G-BA-Regeln aus Sicht eines betroffenen Herstellers Dr. Timo Wasmuth, Head HE&OR, Novartis Pharma GmbH Berlin, 23. Mai 2013 Informationsveranstaltung des BAH Anzahl der Patienten, Kosten und Qualität der Versorgung als wesentliche Aufruf-Kriterien § 35a SGB V Abs 6 Satz 1 und 2 „1 Für bereits zugelassene und im Verkehr befindliche Arzneimittel kann der Gemeinsame Bundesausschuss eine Nutzenbewertung veranlassen. 2 Vorrangig sind Arzneimittel zu bewerten, die für die Versorgung von Bedeutung sind oder mit Arzneimitteln im Wettbewerb stehen, für die ein Beschluss nach Absatz 3 vorliegt.“ Weitere Präzisierung in den Tragenden Gründen zum Beschluss „...bei der Frage danach, ob Arzneimittel für die Versorgung von Bedeutung sind, insbesondere die Anzahl der Patienten, die mit dem Arzneimittel versorgt werden, die Kosten für die gesetzliche Krankenversicherung sowie die Qualität der Versorgung zu berücksichtigen (vgl. BT-Drs.17/2413, Seite 22).“ 2 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Bestandsmarktaufruf betrifft viele Patienten und muss daher hohe Anforderungen erfüllen Anwendungsgebiete aufgerufener Substanzen Substanzgruppe Verordnung in Mio. DDD Geschätzte Anzahl Patienten* Starke chronische Schmerzen Starke Opioide Schwach wirksame Opioide 148,4 90,2 406.000 247.000 653.000 Osteoporose Osteoporosemittel (davon Bisphosphonate) 218 (196) 597.000 (538.000) Vorhoflimmern; Schlaganfallpopylaxe, Kardioembolische Erkrankungen, TVT Antikoagulantien und Fibrinolytika 524,4 1.440.000 Diabetes Typ II Orale AODs (ohne Metformin) SU Gliptine Glinide Weitere 411,7 198,9 27,9 22,4 1.130.000 544.000 76.000 61.000 1.811.000 Depression Trizyklische AD SSRI SNRI 292 572 174 800.000 1.560.000 476.000 2.836.000 Rheumatoide Arthritis Remissionsinduktoren (davon Biologika) 99,5 (22,3) 272.000 (61.000) Quelle: Arzneiverordnungsreport 2012 * Anzahl DDD / 365 Tage 3 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Entscheidung zu Saxagliptin/Metformin zeigt, dass G-BA die Versorgungsrelevanz im Blick hat „Um das Ausmaß des Zusatznutzens zu bestimmen, hat der G-BA die Daten, die die Feststellung eines Zusatznutzens rechtfertigen, ... im Hinblick auf ihre therapeutische Relevanz (qualitativ) bewertet. .... Ausgehend hiervon ist der G-BA, unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen sowie der mündlichen Anhörung, zu folgender Bewertung gelangt: ..... Für Patienten, die mit einer Zweifach- Kombinationstherapie bestehend aus Saxagliptin plus Metformin behandelt werden, die mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.“ * Über 720.000 Patienten*, die von einer Kombinationstherapie mit Gliptin+Metformin profitieren können * Quelle: G-BA 4 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Konstruktiver Dialog mit dem G-BA hat bereits zu ersten Veränderungen geführt  Fallbezogene Vereinbarungen über den Umfang notwendiger Übersetzungen von Studienberichten  Reduzierung von Dossierkosten um 1.5 Mio EUR in einem konkreten Fall Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Verfahrensordnung (VerfO) vom 6. Dezember 2012 Möglichkeit von Nachreichung von Daten binnen 5 Tage in Rahmen der Vollständigkeitsprüfung (Änderungen in 5. Kapitel § 17 Abs. 1 VerfO)  Individuelle Dialog mit Geschäftsstelle zu den Details der Vollständigkeitsprüfung möglich Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Verfahrensordnung vom 18. April 2013 Wegfall der Dokumentation des internationalen Zulassungsstatus (d.h. auch weniger Übersetzungsaufwand)   5 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 G-BA Beschluss schafft in vielen Punkten Transparenz, einige Aspekte bleiben jedoch offen Klarstellung welche Arzneimittel vom Geltungsbereich des §35a Abs. 6 SGB V erfasst sind:  Abstellung auf Unterlagenschutzes der Einzelwirkstoffe zum Zeitpunkt des Inkrafttretens eines möglichen Erstattungsbetrags nach §130b SGB V  Kein Aufruf von Arzneimitteln die  als zweckmäßigen Vergleichstherapie bestimmt sind  einem Festbetrag unterliegen  von der Verordnung ausgeschlossen sind Andere Kriterien der Vorgehensweise bleiben dagegen unklar:  Welche Produkte sind aus der Rangfolgeliste begründet „rausgefallen“?  Wie erfolgte die Ableitung des Unterlagenschutzes genau?  Wurden Rabatte berücksichtigt?  ? 6 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Hohe Transparenzanforderungen aus Nutzen- Dossiers müssen auch für den G-BA gelten Anforderungen für ein Dossier zur Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V Dokumentation der Bibliografische(n) Literaturrecherche(n): (1) Suchstrategien getrennt für jede einzelne Recherche (2) Darstellung der Strategie separat für jede Datenbank (3) Darstellung der einzelnen Suchbegriffe (Freitextbegriffe, Schlagwörter) einschließlich der jeweiligen Trefferzahlen (4) Listung verwendeter Quellen, zusätzlich Dokumentation als ris-Datei und Volltexte Dokumentation von Indirekten Vergleichen: (1) Begründung der Wahl des Brückenkomparators (2) „Insgesamt ist es notwendig, die zugrunde liegende Methodik genau und reproduzierbar zu beschreiben...“ (3) Dokumentation der Programmcodes inklusive benutzter Software (ggf. inklusive Spezifizierung von Modulen, Prozeduren, Packages etc.). 7 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Typisierter Produktlebenszyklus bildet nicht immer die Realität ab -80 -40 0 40 80 120 160 200 240 280 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Produkt A G-BA Modellannahme Umsatzwachstum eines neuen Arzneimittels Life Cylce [Jahr nach Launch] W a c h s tu m s ra te [ % ] 8 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Bezugsdatum EU-Erstzulassung; Bsp.: 01.01. 2003 Berücksichtigung des Unterlagenschutzes nicht in allen Fällen nachvollziehbar Unterlagenschutz gemäß § 24b Abs. 1, AMG: Bei einem Generikum ...kann .... auf die Unterlagen ...des Arzneimittels des Vorantragstellers (Referenzarzneimittel) Bezug genommen werden, sofern das Referenzarzneimittel seit mindestens acht Jahren zugelassen ist oder vor mindestens acht Jahren zugelassen wurde; dies gilt auch für eine Zulassung in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union. EU Erstzulassung 2018201720162015201420132012201120102009200820072006200520042003 Ende Unterlagen- schutz Fiktives Bezugsdatum: Aufnahme Lauer Taxe; Bsp.: 01.01.2009 1. Listung Lauer Taxe Ende Unterlagen- schutz G-BA Beschluss über Aufruf des Bestandsmarkts 9 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Das Verhältnis von AMNOG und (Kosten-)Nutzen- Bewertung bleibt unklar Aktuell parallele Nutzenbewertung von Antidepressiva Nutzenbewertung nach §35a SGB V „Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 18. April beschlossen, eine Nutzenbewertung für die Arzneimittel der nachfolgend ... aufgeführten Wirkstoffe zu veranlassen“ u.a. für die Antidepressiva Agomelatin und Duloxetin* * Quelle: G-BA  IQWiG Kosten-Nutzen-Bewertung, Auftrag G09-01 „Zielsetzung der KNB [Kostennutzenbewertung]..., dem Entscheidungsträger Informationen über einen Preis zur Verfügung zu stellen, der für ein (neues) Arzneimittel bei gegebenem (Zusatz-) Nutzen als angemessen und zumutbar bei einer Kostenübernahme durch die Versichertengemeinschaft anzusehen wäre.“ ** ** Quelle: IQWiG 10 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Erstellung eines Dossiers für den Bestandsmarkt ist mit sehr hohem Aufwand verbunden Aufwand Neues AM Bestands- markt Dokumentumfang (Modul 1-4) [Seiten] 990 1.300 Studienpool [Studienanzahl] 5 90 Zeitaufwand [Personenjahre] 4 6 Übersetzungskosten [EUR] 50.000 € 500.000 € 11 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Durchführung neuer Studien vs. Vergleichstherapie in der Praxis kaum machbar  Befristete Beschlüsse in 9 Verfahren (Stand 21.05.2013)  Wiedereinreichungsfristen meist zwischen 1 und 3 Jahre  Aufforderung weitere wissenschaftliche Erkenntnisse vorzulegen ...da sich „das vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Erkenntnismaterial als nicht hinreichend“ erwiesen hat, „...um mit der erforderlichen Sicherheit feststellen zu können, dass [das Arzneimittel] ... einen wissenschaftlich belegten Zusatznutzen ... hat. Dieser Befund rechtfertigt es, den Beschluss zeitlich zu befristen bis wissenschaftliche Erkenntnisse vorliegen, die eine Bewertung ermöglichen...“ * (* Vgl. Tragende Gründe – Fingolimod und Cannabis Sativa)  Studien vs. zweckmäßige Vergleichstherapie sind nach Markteinführung oft gar nicht mehr durchführbar (Ethikkommission, Rekrutierung), insbesondere wenn ein Zusatznutzen nachgewiesen wurde 12 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Fristen für Einreichung sind unrealistisch, kaum 2 Monate für die eigentliche Dossier-Erstellung Prozess der Dossiererstellung nach Aufruf Auf -ruf Beratungs- gespräch Dossier- erstellung Vor- prüfung      0 +2-3 +5 +6 Monate Monate Monate ~ 2-3 Monate 1 Aufruf durch den Gemeinsamen Bundesausschuss 2 Anforderung / Durchführung Beratungsgespräch 3 Dossiererstellung im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie 4 Einreichung zur Dossiervorprüfung 5 Fristende zur Dossiereinreichung 13 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013 Transparentes Verfahren Frühe und Rechtzeitige Planungssicherheit Intensivierung des Dialogs  Auswahl der Arzneimittel  Veröffentlichte Rangfolgeliste  Nachvollziehbare Vorgehensweise  Zentrale Bedeutung der Vergleichstherapie  Mehr Berücksichtigung vorhandener Evidenz aus Zulassungsstudien  Abgestimmt mit Zulassungsbehörden  Realistische Anforderungen an Nachweise  Dossiererstellung  Konsens über erforderliche Nachweise  Angemessener Aufwand  Lösungsorientiert und zielführend Fazit und Ausblick 14 | BAH AMNOG Bestandsmarkt | Timo Wasmuth | 23. Mai 2013

Tragende Gründe 1 zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V - Macitentan Vom 17. Juli 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 3 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 8 4. Verfahrensablauf .........................................................................................................10 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35a Absatz 1 SGB V bewertet der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) den Nutzen von erstattungsfähigen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen. Für Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drugs), die nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 zugelassen sind, gilt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 Halbs. 1 SGB V der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt. Nachweise zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie müssen nicht vorgelegt werden (§ 35a Absatz 1 Satz 10 Halbs. 2 SGB V). § 35a Absatz 1 Satz 10 Halbs. 1 SGB V fingiert somit einen Zusatznutzen für ein zugelassenes Orphan Drug, obschon eine den in § 35a Absatz 1 Satz 3 Nr. 2 und 3 SGB V i.V.m. 5. Kapitel §§ 5 ff. der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) niedergelegten Grundsätzen entsprechende Bewertung des Orphan Drugs nicht durchgeführt worden ist. Lediglich das Ausmaß des Zusatznutzens ist nachzuweisen. Die aus der gesetzlich angeordneten Bindung an die Zulassung resultierenden Beschränkungen bei der Nutzenbewertung von Orphan Drugs entfallen jedoch, wenn der Umsatz des Arzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung zu Apotheken- verkaufspreisen einschließlich Umsatzsteuer in den letzten zwölf Kalendermonaten einen Betrag von 50 Millionen Euro übersteigt. Dann hat der pharmazeutische Unternehmer gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 SGB V innerhalb von drei Monaten nach Aufforderung durch den G-BA Nachweise gemäß 5. Kapitel § 5 Absatz 1 bis 6 VerfO, insbesondere zum medizinischen Zusatznutzen im Verhältnis zu der vom G-BA entsprechend 5. Kapitel § 6 VerfO festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie, zu übermitteln und darin den Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nachzuweisen. Gemäß § 35a Absatz 2 SGB V entscheidet der G-BA, ob er die Nutzenbewertung selbst durchführt oder das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) beauftragt. Ausgehend von der gesetzlichen Vorgabe in § 35a Absatz 1 Satz 10 SGB V, dass der Zusatznutzen eines Orphan Drug durch die Zulassung als belegt gilt, hat der G-BA in seiner Sitzung vom 15. März 2012 das Verfahren der Nutzenbewertung von Orphan Drugs dahingehend modifiziert, dass bei Orphan Drugs zunächst keine eigenständige Festlegung einer zweckmäßigen Vergleichstherapie mehr durch den G-BA als Grundlage der insoweit allein rechtlich zulässigen Bewertung des Ausmaßes eines gesetzlich zu unterstellenden Zusatznutzens erfolgt. Vielmehr wird ausschließlich auf der Grundlage der Zulassungs- studien das Ausmaß des Zusatznutzens durch den G-BA bewertet. Dementsprechend hat der G-BA in seiner Sitzung am 15. März 2012 den mit Beschluss vom 1. August 2011 erteilten Auftrag an das IQWiG zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 2 SGB V in der Weise abgeändert, dass bei Orphan Drugs eine Beauftragung des IQWiG mit der Durchführung einer Nutzenbewertung bei zuvor festgelegter Vergleichstherapie erst dann erfolgt, wenn der Umsatz des betreffenden Arzneimittels die gesetzliche Grenze von 50 Millionen Euro überschritten hat und damit einer uneingeschränkten Nutzenbewertung unterliegt (vgl. § 35a Absatz 1 Satz 11 SGB V). Die Bewertung des G-BA ist nach § 35a Absatz 2 SGB V innerhalb von drei Monaten nach dem maßgeblichen Zeitpunkt für die Einreichung der Nachweise abzuschließen und im Internet zu veröffentlichen. Nach § 35a Absatz 3 SGB V beschließt der G-BA über die Nutzenbewertung innerhalb von drei Monaten nach ihrer Veröffentlichung. Der Beschluss ist im Internet zu veröffentlichen und ist Teil der Arzneimittel-Richtlinie. 3 2. Eckpunkte der Entscheidung Maßgeblicher Zeitpunkt gemäß 5. Kapitel § 8 Nummer 1 Satz 2 VerfO für das erstmalige Inverkehrbringen des Wirkstoffs Macitentan ist der 1. Februar 2014. Der pharmazeutische Unternehmer hat gemäß § 4 Absatz 3 Nummer 1 der Arzneimittel-Nutzenbewertungs- verordnung (AM-NutzenV) i.V.m. 5. Kapitel § 8 Nummer 1 VerfO am 30. Januar 2014 das abschließende Dossier beim G-BA eingereicht. Macitentan zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) ist als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 zugelassen. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 Halbs. 1 SGB V gilt der Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt. Das Ausmaß des Zusatznutzens wird auf der Grundlage der Zulassungsstudien durch den G-BA bewertet. Der G-BA hat die Nutzenbewertung durchgeführt und das IQWiG mit der Bewertung der Angaben des pharmazeutischen Unternehmers in Modul 3 des Dossiers zu Therapiekosten und Patientenzahlen (IQWiG G14-01) beauftragt. Die Nutzenbewertung wurde am 2. Mai 2014 zusammen mit der Bewertung des IQWiG auf den Internetseiten des G-BA (www.g-ba.de) veröffentlicht und damit das schriftliche Stellungnahmeverfahren eingeleitet. Es wurde darüber hinaus eine mündliche Anhörung durchgeführt. Der G-BA hat seinen Beschluss auf der Basis des Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers, der vom G-BA durchgeführten Dossierbewertung, der vom IQWiG erstellten Bewertung der Therapiekosten und Patientenzahlen und der im schriftlichen und mündlichen Anhörungsverfahren vorgetragenen Stellungnahmen getroffen. Um das Ausmaß des Zusatznutzens zu bestimmen, hat der G-BA die für die Zulassung relevanten Studien nach Maßgabe der in 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien in Hinblick auf ihre therapeutische Relevanz (qualitativ) bewertet. Auf die vom IQWiG vorgeschlagene Methodik gemäß den Allgemeinen Methoden1 wurde in der Nutzenbewertung von Macitentan nicht abgestellt. Ausgehend hiervon ist der G-BA, unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen sowie der mündlichen Anhörung, zu folgender Bewertung gelangt: 2.1 Zusatznutzen des Arzneimittels Ausmaß des Zusatznutzens Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie AC-055-302 (SERAPHIN: Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to improve clinical outcome) und der die Zulassung unterstützenden Studien vor. Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Macitentan wird die Studie SERAPHIN zugrunde gelegt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, ereignisgetriebene Phase-III-Studie. Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) wurden im 1:1:1-Verhältnis auf zwei Interventionsgruppen (Macitentan 3 mg und Macitentan 10 mg) und eine Kontrollgruppe mit Placebo randomisiert. Insgesamt wurden 742 Patienten in die Studie aufgenommen. Da 1 Allgemeine Methoden, Version 4.1 vom 28. November 2013. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Köln. http://www.g-ba.de/ 4 Macitentan in der Dosierung 10 mg zugelassen ist, nicht aber in der Dosierung 3 mg, werden in der Nutzenbewertung nur die Ergebnisse von Macitentan 10 mg dargestellt, bestehend aus 242 Patienten in der Interventionsgruppe und 249 in der Kontrollgruppe. 63,6 % der Patienten in der Interventionsgruppe und 61,8 % in der Kontrollgruppe erhielten zusätzlich zur Studienmedikation mit Macitentan eine weitere PAH-spezifische Therapie. Nach Erreichen des primären kombinierten Mortalitäts-/Morbiditätsendpunkts oder nach Erreichen des Behandlungsendes ohne Erreichen des primären Endpunkts konnten die Patienten in die offene Extensionsstudie SERAPHIN-OL aufgenommen und mit Macitentan 10 mg behandelt werden. Der Placebo-kontrollierte Vergleich stellt eine Limitation der Studie dar. Die Aussagekraft zur Größenordnung der Effekte ist beeinträchtigt, da lediglich ein Vergleich gegenüber Placebo vorliegt. Eine direkt vergleichende Studie gegenüber bereits zahlreichen auf dem Markt zugelassenen Wirkstoffen wäre ebenfalls möglich gewesen. Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Macitentan wie folgt bewertet: Für erwachsene Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) der funktionellen WHO-/ NYHA-Klasse II bis III liegt für Macitentan als Monotherapie oder in Kombination ein geringer Zusatznutzen vor. Begründung: Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Macitentan auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein. Es handelt sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung (Endpunkt „Morbidität“) erreicht wird. Mortalität Die Analyse der Endpunkte „Tod jeglicher Ursache bis Behandlungsende (EOT)“, „Tod jeglicher Ursache bis Studienende (EOS)“ und „Tod wegen PAH bis EOS“ zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe mit Macitentan gegenüber Placebo. Morbidität Erreichen des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses Das primäre Ziel der Reduktion des Risikos für ein Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis wurde untersucht vom Beginn der Behandlungsphase bis zum ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis (definiert als Behandlungsende, EOT). Patienten ohne Ereignis wurden zum frühesten Datum zwischen Beendigung der Therapie mit der Studienmedikation plus 7 Tage und dem EOS-Datum zensiert. Der primäre Endpunkt setzt sich zusammen aus: 1) Tod oder Auftreten eines therapiebedingten UE mit tödlichem Ausgang oder 2) atriale Septostomie oder Hospitalisierung für eine atriale Septostomie oder 5 3) Lungentransplantation oder Hospitalisierung für eine Lungentransplantation oder 4) Initiierung einer intravenösen oder subkutanen Prostanoid-Gabe oder Hospitalisierung zur Initiierung einer Prostanoid-Gabe oder 5) Andere Verschlechterung der PAH. Die „Andere Verschlechterung der PAH“ selbst ist definiert als 1) Verschlechterung der Sechs-Minuten- Gehstrecke um mindestens 15 % gegenüber dem Basiswert und 2) Verschlechterung der PAH-Symptome [a) Verschlechterung der WHO-/NYHA-Klasse oder b) Auftreten oder Verschlechterung von Symptomen des Rechtsherzversagens] und 3) Notwendigkeit eines neuen PAH-Medikaments. Die „Andere Verschlechterung der PAH“ setzt somit das Auftreten aller drei Komponenten voraus. Im Beobachtungszeitraum (EOT plus 7 Tage) trat bei 76 Patienten (31,4 %) des Macitentan- Arms und bei 116 Patienten (46,4 %) des Placebo-Arms ein Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis auf. Macitentan führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Erreichens des ersten Mortalitäts-/Morbiditätsendpunkts (HR: 0,55; 97,5 % KI: [0,39; 0,76]; p < 0,0001) gegenüber Placebo. Die Post-hoc-Analyse der Anzahl der Ereignisse im Untersuchungszeitraum ergab ebenfalls statistische Signifikanz (RR: 0,68; 95 % KI: [0,53; 0,86]; p = 0,0009). Bei dem Endpunkt „Erreichen des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis“ handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über die sekundären Endpunkte „Tod jeglicher Ursache bis EOT“, „Tod jeglicher Ursache bis EOS“ und „Tod wegen PAH bis EOS“ als eigenständige Endpunkte erhoben. Zum Zeitpunkt der Bewertung liegen keine Validierungsstudien für den kombinierten Endpunkt vor. Die Patientenrelevanz lässt sich aufgrund der Zusammensetzung aus unterschiedlichen Endpunktkategorien mit unterschiedlicher Schwere nicht eindeutig ableiten. Das am häufigsten auftretende Ereignis innerhalb des kombinierten primären Endpunktes war die „Andere Verschlechterung der PAH“, die bei 59 Patienten im Macitentan-Arm (24,4 %) und 93 Patienten im Placebo-Arm auftrat (37,2 %). Der Wert ist statistisch signifikant (RR: 0,66; 95 % KI: [0,49; 0,87]; p = 0,0025) und entspricht einer absoluten Reduktion der „Anderen Verschlechterung der PAH“ um ca. 13 %. Die Patientenrelevanz des Endpunktes „Andere Verschlechterung der PAH“ ist nicht ausreichend belegt, da er aus subjektiven bzw. in der Patientenrelevanz nicht belegten und nicht nachvollziehbaren Komponenten besteht (z. B. Verschlechterung der PAH-Symptome, Notwendigkeit eines neuen PAH-Medikaments). In dem Schweregrad und in der Bedeutung unterscheidet sich der Endpunkt „Andere Verschlechterung der PAH“ für den Patienten erheblich von den anderen Endpunktkomponenten des kombinierten Endpunktes. Für dieses zusammengesetzte Ereignis legt der pharmazeutische Unternehmer keine isolierte Auswertung der einzelnen Komponenten vor. Zusammengenommen lassen die Ergebnisse zum primären Endpunkt eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zu. Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) vom Basiswert bis Monat 6 Die Sechs-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) ist ein Maß für die körperliche Belastbarkeit und wurde mithilfe des 6-Minuten-Gehtests bestimmt. Eine klinisch relevante Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke ist patientenrelevant. Die Patienten im Macitentan-Arm verbesserten sich vom Basiswert bis Monat 6 um 12,5 Meter, während sich die Patienten im Placebo-Arm um 9,4 Meter verschlechterten; dies entspricht einer mittleren Verbesserung von ca. 22 Meter im Macitentan-Arm (97,5 % KI: [3,2; 40,8]; p = 0,0078). Das 95 % Konfidenzintervall liegt nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2 (Hedges’ g). 6 In der Literatur wird bei der 6-MWD in der hier vorliegenden Indikation eine individuelle Verbesserung der minimalen klinisch relevanten Differenz (MID) von 41 Meter2 diskutiert. Eine Responderauswertung zur individuellen MID liegt für Macitentan nicht vor. Zusammengenommen lassen die Ergebnisse zum Endpunkt „Veränderung der 6-MWD vom Basiswert bis Monat 6“ eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zu. Verbesserung der WHO-/NYHA-Klasse vom Basiswert bis Monat 6 Das Standardsystem zur Klassifizierung der Schwere der PAH-Erkrankung ist die Einteilung in funktionelle Klassen nach der World Health Organization (WHO) bzw. der New York Heart Association (NYHA). Die WHO-/NYHA-Klassifizierung beinhaltet die Symptome Dyspnoe, Erschöpfung, Brustschmerzen und Synkopen und gibt damit Auskunft über die Morbidität. Aufgrund der Subjektivität der funktionalen Klassifikation, die sowohl vom Patienten als auch vom Arzt abhängt, ist der Endpunkt als alleiniger primärer Endpunkt nach Ansicht der EMA ungeeignet. Die WHO-/NYHA-Klasse sei jedoch als Komponente der klinischen Verschlechterung oder als sekundärer Endpunkt vertretbar. In der Behandlungsgruppe mit Macitentan zeigten 22,3 % der Patienten eine Verbesserung bezüglich ihrer WHO-/NYHA- Klasse vom Basiswert bis Monat 6 gegenüber 12,9 % der Patienten in der Placebogruppe. Der Behandlungseffekt lag bei RR: 1,74 (97,5 % KI: [1,10; 2,74]; p = 0,0063). Eine Validierung des Endpunkts als Surrogat für einen patientenrelevanten Endpunkt liegt nicht vor. Hinsichtlich der Patientenrelevanz dieses Endpunktes bestehen unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon jedoch unberührt. Tod wegen PAH oder Hospitalisierung wegen PAH bis EOT Dieser Endpunkt setzt sich zusammen aus „Tod wegen PAH bis EOT“ und „Hospitalisierung wegen PAH bis EOT“. Die Mortalität wurde nur erfasst, wenn zuvor kein Hospitalisierungsereignis aufgrund von PAH eingetreten war. Insgesamt 50 Patienten (20,7 %) im Macitentan-Arm und 84 Patienten (33,6 %) im Placebo-Arm erreichten ein Ereignis des zusammengesetzten Endpunkts. Der Behandlungseffekt (Kaplan-Meier- Schätzer) lag bei HR: 0,5 (97,5 % KI: [0,34; 0,75]; p < 0,0001). Dies entspricht einer absoluten Reduktion von ca. 13 %. Für die Endpunktkomponente „Tod wegen PAH bis EOT“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen dem Macitentan-Arm und dem Placebo-Arm. Die Endpunktkomponente „Hospitalisierung wegen PAH bis EOT“ wird nachfolgend gesondert betrachtet. Hospitalisierung wegen PAH bis EOT Eine Reduktion von Krankenhausaufenthalten ist als patientenrelevant anzusehen. Die Post- hoc-Auswertung zeigte, dass die mittlere jährliche Rate PAH-bedingter Hospitalisierungen pro 100 Patientenjahre bei 11,1 (95 % KI: [8,5; 14,5]) im Macitentan-Arm gegenüber 22,1 (95 % KI: [18,0; 27,1]) im Placebo-Arm lag. Dies entspricht einer statistisch signifikanten Reduktion der Hospitalisierungsrate um ca. 50 % (RR: 0,50; 95 % KI: [0,36; 0,70]; p < 0,0001). Dieser Effekt der Verminderung der mittleren jährlichen Rate PAH-bedingter Hospitalisierungen von 11 pro 100 Patientenjahre wird absolut gesehen als gering bewertet. 2 Gilbert et al. 2009. Estimating a minimally important difference in pulmonary arterial Hypertension following treatment with sildenafil. Chest 2009; 135(1): 137-42. 7 Veränderung des Borg-Dyspnoe-Index vom Basiswert bis Monat 6 Die Borg-Skala ist ein psychophysisches Maß, mithilfe dessen Patienten Symptome berichten können, die mit einer aktuellen körperlichen Aktivität verbunden sind. Die Borg- Skala stuft Atemnot auf einer Skala von 0 bis 10 ein, wobei 0 überhaupt keine Beeinträchtigung und 10 eine sehr, sehr schwere Beeinträchtigung umschreiben. Die Mittelwertdifferenz des Borg-Dyspnoe-Index (vom Basiswert bis Monat 6) zwischen der Behandlungsgruppe mit Macitentan und der Placebogruppe lag bei -0,5 (97,5 % KI: [-1,0; -0,1]). Der statistisch signifikante Unterschied zugunsten von Macitentan liegt mit 0,5 Skalenpunkten unterhalb der als minimalen klinisch relevanten Unterschied in der Literatur diskutierten individuellen Veränderung3 von 1 Skalenpunkt. Eine individuelle Responderanalyse liegt nicht vor. Das 95 % Konfidenzintervall liegt nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2 (Hedges’ g). Zusammengenommen lassen die Ergebnisse zum Endpunkt „Veränderung des Borg-Dyspnoe-Index vom Basiswert bis Monat 6“ eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zu. In Bezug auf die Endpunkte der Kategorie Morbidität ergibt sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen hinsichtlich der Ergebnisse zur Verminderung der Hospitalisierungen wegen PAH. Lebensqualität SF-36 Die Veränderung der Lebensqualität vom Basiswert bis Monat 6 wurde mit dem nicht krankheitsspezifischen Medical-Outcome-Study-36-Item-Short-Form-Gesundheitsfragebogen Version 2 (SF-36) gemessen. Die acht einzelnen Dimensionen des SF-36 sowie die beiden Summenskalen (körperliche Summenskala, PCS und psychische Summenskala, MCS) sind auf die allgemeine US-Bevölkerung von 1998 normiert (normbasierter Score). Der Behandlungseffekt ist in allen Dimensionen mit Ausnahme der Dimension „Allgemeine Gesundheitswahrnehmung“ statistisch signifikant. Die Verbesserung der psychischen und der körperlichen Summenskala im Vergleich zu Placebo beträgt 3,4 (MCS) bzw. 3,0 (PCS) und ist jeweils ebenfalls statistisch signifikant. Aufgrund der Größe des Effekts kann nicht von einem klinisch relevanten Unterschied ausgegangen werden. Das 95 % Konfidenzintervall für diese Skalen liegt nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2 (Hedges’ g). Eine individuelle Responderanalyse liegt nicht vor. Zusammengenommen lassen die Ergebnisse zur Lebensqualität eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zu. Nebenwirkungen In der SERAPHIN-Studie wurden unerwünschte Ereignisse (UE) bis EOT + 28 Tage erhoben. Die Häufigkeit der Patienten mit mindestens einem UE beträgt im Macitentan-Arm 94,6 % und 96,4 % im Placebo-Arm. 3 Ries AL. Minimally clinically important difference for the UCSD shortness of breath questionnaire, Borg Scale, and visual Analog Scale. J COPD 2005; 2: 115-110. 8 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten im Macitentan-Arm bei 45 % der Patienten gegenüber 55 % im Placebo-Arm auf. Dieser Wert ist statistisch signifikant (RR: 0,82; 95 % KI: [0,68; 0,99]; p = 0,0303) und entspricht einer absoluten Reduktion der SUE von ca. 10 % im Macitentan-Arm. Schwere UE traten bei 34,7 % im Macitentan-Arm gegenüber 45 % im Placebo-Arm. Dieser Wert ist ebenfalls statistisch signifikant (RR: 0,77; 95 % KI: [0,61; 0,99]; p = 0,0215) und entspricht einer absoluten Reduktion der schweren UE von ca. 10 % im Macitentan-Arm. Die Verschlechterung der PAH und das Rechtsherzversagen waren die häufigsten schwerwiegenden und schweren UE und traten weniger häufig bei den Patienten im Macitentan-Arm auf. Die Verschlechterung der PAH und die Rechtsherzinsuffizienz werden allerdings bereits als Morbiditätskomponenten des primären Endpunkts berücksichtigt. Die in der Studie auftretenden Therapieabbrüche aufgrund UE traten in den Behandlungsarmen vergleichbar häufig auf – Macitentan: 10,7 %, Placebo: 12,4 % – ohne statistisch signifikanten Unterschied. Hauptgrund für den vorzeitigen Abbruch waren UE, die in Beziehung zur zugrunde liegenden Erkrankung standen, vorwiegend die Verschlechterung der PAH oder Rechtsherzversagen. Hinsichtlich der betrachteten UE von besonderem Interesse zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied für die UE „Verringerung des Hämoglobins“ zuungunsten von Macitentan, 15,7 % vs. 4,8 % (RR: 3,26; 95 % KI: [1,74; 7,62]; p ˂ 0,0001). Unter Behandlung mit Macitentan trat bei 8,7 % der Patienten mindestens ein UE im Zusammenhang mit Leberstörungen oder abnormer Leberfunktion, demgegenüber lag der Anteil im Placebo-Arm bei 14,5 %. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und zeigt ein Vorteil für die Behandlung mit Macitentan (RR: 0,60; 95 % KI: [0,32; 1,00]; p = 0,0493). Die vorliegenden Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen sind in ihrer Aussagekraft eingeschränkt bewertbar, insbesondere wegen der Doppelerfassung von Ereignissen sowohl bei Morbiditätsendpunkten als auch bei Sicherheitsendpunkten; sie stützen aber insgesamt die Einstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens als gering. In der Gesamtbetrachtung werden die Ergebnisse zur Morbidität unter Berücksichtigung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen als eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens (insbesondere Reduktion der Hospitalisierungen wegen PAH) bewertet. Vor diesem Hintergrund ist eine Einstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens als beträchtlich nicht gerechtfertigt. Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung, sowie der Stellungnahmen, ist der G-BA zu dem Ergebnis gelangt, das Ausmaß des Zusatznutzens von Macitentan als gering einzustufen. 2.2 Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Zielpopulation: ca. 580 – 7 850 Patienten Bei den Angaben zur Anzahl der Patienten handelt es sich um die Zielpopulation in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Der G-BA legt dem Beschluss die in der Bewertung des IQWiG angegebenen Patientenzahlen zugrunde. Die Spannen berücksichtigen Unsicherheiten in der Datenlage und spiegeln die bei der Herleitung der Patientenzahlen erhaltenen minimalen und maximalen Werte wider. 9 2.3 Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Macitentan sollte nur durch in der Therapie von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie erfahrene Fachärzte erfolgen. Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung im EPAR umfassen die Versorgung der verschreibenden Ärzte mit einem Verschreiber-Kit, welches neben der Fachinformation von Opsumit® eine Verschreibungscheckliste und eine Informationsbroschüre zu Opsumit® (Health-Care-Professional-Brochure, HCP) für Ärzte sowie Patientenerinnerungskarten für Patienten enthält. In Letzteren wird das Risiko von Anämien, Hepatotoxizität und Teratogenität sowie die Notwendigkeit zuverlässiger Kontrazeption adressiert. 2.4 Therapiekosten Die Therapiekosten basieren auf den Angaben der Fachinformationen sowie den Angaben der Lauer-Taxe (Stand: 1. Juni 2014). Kosten der Arzneimittel: Die empfohlene Dosierung von Macitentan beträgt 10 mg pro Tag entsprechend der Fachinformation. Behandlungsdauer: Ist in der Fachinformation keine maximale Therapiedauer angegeben, wird als Behandlungsdauer rechnerisch ein Jahr angenommen, auch wenn die tatsächliche Therapiedauer patientenindividuell unterschiedlich ist. Kosten für zusätzliche notwendige GKV-Leistungen: Da bei der Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels und der in der Zulassungsstudie in den Vergleichsarmen angewendeten Therapien entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation keine wesentlichen regelhaften Unterschiede bei der notwendigen Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder bei der Verordnung sonstiger Leistungen bestehen, sind keine Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen zu berücksichtigen. Regelhafte Laborleistungen wie z. B. Blutbildbestimmungen, oder ärztliche Honorar- leistungen, die nicht über den Rahmen der üblichen Aufwendungen im Verlauf einer onkologischen Behandlung hinausgehen, werden nicht berücksichtigt. 10 3. Bürokratiekosten Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Der pharmazeutische Unternehmer hat mit Schreiben vom 18. Oktober 2012, eingegangen am 22. Oktober 2012, eine Beratung nach § 8 AM-NutzenV angefordert. Das Beratungsgespräch fand am 20. Dezember 2012 statt. Der pharmazeutische Unternehmer hat am 9. Januar 2014 ein Dossier eingereicht. Es wurde von der Geschäftsstelle des G-BA gemäß 5. Kapitel § 11 Absatz 2 VerfO eine Vorprüfung auf formale Vollständigkeit des Dossiers vorgenommen. Das abschließende Dossier wurde am 30. Januar 2014 eingereicht. Maßgeblicher Zeitpunkt für das erstmalige Inverkehr- bringen gemäß 5. Kapitel § 8 Nummer 1 Satz 2 VerfO des Wirkstoffs Macitentan ist der 1. Februar 2014. Die Nutzenbewertung des G-BA wurde am 2. Mai 2014 zusammen mit der Bewertung der Therapiekosten und Patientenzahlen des IQWiG auf den Internetseiten des G-BA (www.g-ba.de) veröffentlicht und damit das schriftliche Stellungnahmeverfahren eingeleitet. Die Frist zur Abgabe von Stellungnahmen war der 23. Mai 2014. Die mündliche Anhörung fand am 10. Juni 2014 statt. Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe (AG § 35a) beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV-Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. Darüber hinaus nehmen auch Vertreter(innen) des IQWiG an den Sitzungen teil. Die Auswertung der eingegangenen Stellungnahmen sowie der mündlichen Anhörung wurde in der Sitzung des Unterausschusses am 8. Juli 2014 beraten und die Beschlussvorlage konsentiert. Das Plenum hat in seiner Sitzung am 17. Juli 2014 die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie beschlossen. Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand AG § 35a 20. November 2012 4. Dezember 2012 Beratung der Fragen aus der Beratungsan- forderung nach § 8 AM-NutzenV Unterausschuss Arzneimittel 11. Dezember 2012 Beratung und Konsentierung der Antworten zur Beratungsanforderung Unterausschuss Arzneimittel 11. Februar 2014 Information über die Ergebnisse der Prüfung auf Vollständigkeit des Dossiers http://www.g-ba.de/ 11 Berlin, den 17. Juli 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken Unterausschuss Arzneimittel 29. April 2014 Kenntnisnahme der Nutzenbewertung des G-BA AG § 35a 3. Juni 2014 Information über eingegangene Stellung- nahmen, Vorbereitung der mündlichen Anhörung Unterausschuss Arzneimittel 10. Juni 2014 Durchführung der mündlichen Anhörung AG § 35a 17. Juni 2014 1. Juli 2014 Beratung über die Dossierbewertung des G-BA, die Bewertung des IQWiG zu Therapiekosten und Patientenzahlen sowie die Auswertung des Stellungnahmeverfahrens Unterausschuss Arzneimittel 8. Juli 2014 Beratung und Konsentierung der Beschluss- vorlage Plenum 17. Juli 2014 Beschlussfassung über die Änderung der Anlage XII AM-RL 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Turoctocog alfa Vom 3. Juli 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 3. Juli 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 19. Juni 2014 (BAnz AT 18.07.2014 B4), wie folgt zu ändern: I. Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Turoctocog alfa wie folgt ergänzt: 2 Turoctocog alfa Beschluss vom: 3. Juli 2014 In Kraft getreten am: 3. Juli 2014 BAnz AT TT. MM JJJJ Bx Zugelassenes Anwendungsgebiet: NovoEight®1 ist angezeigt zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII). NovoEight® kann bei allen Altersgruppen angewendet werden. 1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Zweckmäßige Vergleichstherapie: Es wird vorausgesetzt, dass es sich bei der Patientenpopulation in der vorliegenden Indikation um Faktor VIII substitutionspflichtige Hämophiliepatienten handelt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei der Hämophilie A sind rekombinante oder aus humanem Plasma gewonnene Blutgerinnungsfaktor VIII-Präparate. Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber einer Behandlung mit rekombinanten oder aus humanem Plasma gewonnenen Blutgerinnungsfaktor VIII- Präparaten: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt. 1 Fachinformation NovoEight® (Turoctocog alfa; Stand November 2013). 3 2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Anzahl: ca. 3 190 – 3 585 Patienten 3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungs- behörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Turoctocog alfa (NovoEight®) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 23. Mai 2014): http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/002719/WC500157553.pdf Die Sicherheit und Wirksamkeit bei zuvor unbehandelten Patienten ist nicht erwiesen, es liegen keine Daten vor. Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Turoctocog alfa soll durch in der Behandlung der Hämophilie erfahrene Fachärzte erfolgen. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002719/WC500157553.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002719/WC500157553.pdf 4 4. Therapiekosten Behandlungsdauer bei Patienten mit schwerer Hämophilie (Prophylaxe):2 Bezeichnung der Therapie Patienten- gruppe Behand- lungs- modus3 Anzahl Behand- lungen pro Patient pro Jahr Behand- lungsdauer je Behand- lung (Tage) Behand- lungstage pro Patient pro Jahr Zu bewertendes Arzneimittel Turoctocog alfa (NovoEight®) Erwachsene 12 – < 18 Jahre 6 – < 12 Jahre < 6 Jahre alle 2 Tage bis 3 x wöchentlich kontinuierlich 1 156 – 183 Zweckmäßige Vergleichstherapie Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII Octocog alfa (Advate®) Erwachsene 12 – < 18 Jahre 6 – < 12 Jahre alle 2 bis 3 Tage kontinuierlich 1 122 – 183 < 6 Jahre 3 bis 4 x wöchentlich kontinuierlich 1 156 – 208 Octocog alfa (Kogenate®, Helixate®, Recombinate Antihämophilie Faktor®) Erwachsene 12 – < 18 Jahre 6 – < 12 Jahre < 6 Jahre alle 2 bis 3 Tage kontinuierlich 1 122 – 183 Moroctocog alfa (Refacto®) Erwachsene 12 – < 18 Jahre 6 – < 12 Jahre < 6 Jahre alle 2 bis 3 Tage kontinuierlich 1 122 – 183 Aus humanem Plasma gewonnener Blutgerinnungsfaktor VIII human- plasmatische Präparate4 Erwachsene 12 – < 18 Jahre 6 – < 12 Jahre < 6 Jahre alle 2 bis 3 Tage kontinuierlich 1 122 – 183 2 Die Kosten der Bedarfsbehandlung für Hämophilie A Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Schweregrad ist individuell verschieden und wird nicht dargestellt. Es wird der Verbrauch für eine Prophylaxe bei Vorliegen einer schweren Hämophilie A dargestellt und der Kostenberechnung zugrunde gelegt. 3 Bei jüngeren Patienten können patientenindividuell kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. 4 Es sind 9 Faktor VIII-Präparate aus humanem Plasma verfügbar: Octanate®, Beriate®, Faktor VIII SDH Intersero®, Haemocitin®, Optivate®, Voncento®, Wilate®, Immunate Stim plus®, Fanhdi® und Haemate®. 5 Verbrauch: Bezeichnung der Therapie Wirkstärke (I. E.) Menge pro Packung (Durchstech- flasche) Dosierung pro Injektion5 (I. E.) Jahresdurchschnitts- verbrauch6 (Durchstechflasche) Zu bewertendes Arzneimittel Turoctocog alfa7 (NovoEight®) 250 500 1 000 1 500 2 000 3 000 1 Erwachsene8 1 668 – 4 170 12 – < 18 Jahre8 1 232 – 3 080 6 – < 12 Jahre9 815 – 1 956 < 6 Jahre9 377,5 – 906 312 – 468 312 156 156 Zweckmäßige Vergleichstherapie10 Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII Octocog alfa (Advate®) 250 500 1 000 1 500 2 000 3 000 1 Erwachsene 1 668 – 3 336 12 – < 18 Jahre 1 232 – 2 464 6 – < 12 Jahre 652 – 1 304 < 6 Jahre11 302 – 755 244 – 366 244 – 366 183 – 244 156 – 208 Octocog alfa (Kogenate®, Helixate®) 250 500 1 000 2 000 3 000 1 Erwachsene 1 668 – 3 336 12 – < 18 Jahre 1 232 – 2 464 6 – < 12 Jahre 652 – 1 304 < 6 Jahre 302 – 604 366 244 – 366 244 – 366 122 – 366 5 Mittleres Körpergewicht (männlich): Mikrozensus 2009: Erwachsene: 83,4 kg; 12 bis unter 18 Jahre: 61,6 kg; 6 bis unter 12 Jahre: 32,6 kg; unter 6 Jahre: 15,1 kg. 6 Der Jahresdurchschnittsverbrauch an Durchstechflaschen wurde auf die wirtschaftlichste Stückelung der benötigten I. E. pro Injektion bezogen. 7 Verbrauchsspanne gemäß Fachinformation: 20 – 40 I. E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht alle zwei Tage oder 20 – 50 I. E. pro kg Körpergewicht 3-mal pro Woche. Zur Darstellung des Verbrauchs: Dosierungsschema mit der größeren Verbrauchsspanne (beinhaltet die Verbrauchsspanne des alternativen Dosierungsschemas). 8 20 – 50 I. E. pro kg Körpergewicht 3-mal pro Woche. 9 25 – 60 I. E. pro kg Körpergewicht 3-mal pro Woche. 10 In der Regel ist die Dosierung für alle Präparate der zweckmäßigen Vergleichstherapie altersübergreifend gemäß Fachinformation 20 – 40 I. E. pro kg Körpergewicht alle 2 – 3 Tage. Abweichungen werden separat vermerkt. 11 20 – 50 I. E. pro kg 3 – 4-mal pro Woche. 6 Bezeichnung der Therapie Wirkstärke (I. E.) Menge pro Packung (Durchstech- flasche) Dosierung pro Injektion5 (I. E.) Jahresdurchschnitts- verbrauch6 (Durchstechflasche) Octocog alfa (Recombinate Antihämophilie Faktor®) 500 1 000 1 Erwachsene 1 668 – 3 336 12 – < 18 Jahre 1 232 – 2 464 6 – < 12 Jahre 652 – 1 304 < 6 Jahre12 302 – 604 244 – 732 244 – 549 122 – 366 122 – 183 Moroctocog alfa (Refacto®) 250 500 1 000 2 000 3 000 1 Erwachsene 1 668 – 3 336 12 – < 18 Jahre 1 232 – 2 464 6 – < 12 Jahre 652 – 1 304 < 6 Jahre12 302 – 604 366 244 – 366 244 – 366 122 – 366 Aus humanem Plasma gewonnener Blutgerinnungsfaktor VIII human- plasmatische Präparate4 25013 45014 500 90014 1 000 1 Erwachsene 1 668 – 3 336 12 – < 18 Jahre 1 232 – 2 464 6 – < 12 Jahre 652 – 1 304 < 6 Jahre12 302 – 604 244 – 732 244 – 549 122 – 366 122 – 366 12 Dosierung 20 – 40 I. E. pro kg Körpergewicht alle 2 – 3 Tage. Ausnahme: Optivate® für Kinder unter 6: 17 – 30 I. E. bis 3-mal pro Woche. 13 Voncento®: kein Präparat mit Wirkstärke 250 I. E. verfügbar. 14 Wirkstärke nur für Wilate® verfügbar. 7 Kosten: Kosten der Arzneimittel: Bezeichnung der Therapie Kosten (Apothekenabgabepreis)15 Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte Zu bewertendes Arzneimittel Turoctocog alfa (NovoEight®) 352,35 € (250 I. E.) 693,71 € (500 I. E.) 1 376,44 € (1 000 I. E.) 2 042,95 € (1 500 I. E.) 2 704,83 € (2 000 I. E.) 4 028,58 € (3 000 I. E.) 331,65 € [1,80 €16; 18,90 €17] 654,11 € [1,80 €16; 37,80 €17] 1 299,04 € [1,80 €16; 75,60 €17] 1 927,75 € [1,80 €16; 113,40 €17] 2 551,83 € [1,80 €16; 151,20 €17] 3 799,98 € [1,80 €16; 226,80 €17] Zweckmäßige Vergleichstherapie Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII Octocog alfa (Advate®, Kogenate®, Helixate®, Recombinate Antihämophilie Faktor®) 346,46 – 360,92 € (250 I. E.) 666,24 – 711,72 € (500 I. E.) 1 322,36 – 1 413,31 € (1 000 I.E.) 2 084,01 € (1 500 I. E.) 2 655,80 – 2 745,89 € (2 000 I.E.) 3 955,04 – 4 069,65 € (3 000 I.E.) 325,45 – 340,22 € [1,80 €16; 19,21 €17; 18,90 €17] 629,09 – 672,12 € [1,80 €16; 35,35 €17; 37,80 €17] 1 249,86 € – 1 335,91 € [1,80 €16; 70,70 €17; 75,60 €17] 1 968,81 € [1,80 €16; 113,40 €17] 2 505,60 € – 2 592,89 € [1,80 €16; 148,40 €17; 151,20 €17] 3 730,64 – 3 841,05 € [1,80 €16; 222,60 €17; 226,80 €17] Moroctocog (Refacto®) 307,36 € (250 I. E.) 604,59 € (500 I. E.) 1 199,06 € (1 000 I. E.) 2 387,98 € (2 000 I. E.) 3 576,91 € (3 000 I. E.) 288,59 € [1,80 €16; 16,98 €17] 568,84 € [1,80 €16; 33,95 €17] 1 129,36 € [1,80 €16; 67,90 €17] 2 250,38 € [1,80 €16; 135,80 €17] 3 371,41 € [1,80 €16; 203,70 €17] 15 Faktor VIII-Präparate können von den Preisspannen und Preisen der Apotheken gemäß § 1 Absatz 3 Nummer 3 und 6 Arzneimittelpreisverordnung (AMPreisV) ausgenommen werden. Die gelisteten Apothekenabgabepreise wurden gemäß §§ 2 und 3 AMPreisV in Verbindung mit § 78 Absatz 3 Satz 1 AMG gebildet. Sofern laut Lauer-Taxe kein Apothekeneinkaufspreis ausgewiesen war, wurde dieser auf Basis der Herstellerabgabepreise zuzüglich der Großhandelsaufschläge ermittelt. 16 Rabatt nach § 130 SGB V. 17 Rabatt nach § 130a SGB V. 8 Bezeichnung der Therapie Kosten (Apothekenabgabepreis)15 Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte Aus humanem Plasma gewonnener Blutgerinnungsfaktor VIII human- plasmatische Präparate18 276,49 – 304,94 € (250 I. E.) 541,99 – 598,89 € (500 I. E.) 1 073,00 – 1 186,79 € (1 000 I.E.) 2 214,55 € (2 000 I. E.) 259,99 – 286,87 € [1,80 €16; 14,70 €; 16,28 €17] 510,79 – 564,54 € [1,80 €16; 29,40 €; 32,55 €17] 1 012,40 – 1 119,89 € [1,80 €16; 58,80 €17; 65,10 €17] 2 089,55 € [1,80 €16; 123,20 €17] Stand Lauer-Taxe: 1. Juni 2014 Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: keine Jahrestherapiekosten: Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten pro Patient Zu bewertendes Arzneimittel Turoctocog alfa Erwachsene 352 466,40 – 847 184,52 € 12 bis unter 18 Jahre 254 387,64 – 644 534,28 € 6 bis unter 12 Jahre 202 650,24 – 398 085,48 € unter 6 Jahre 102 041,16 – 202 650,24 € Zweckmäßige Vergleichstherapie Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII Octocog alfa Erwachsene 273 646,00 – 825 910,11 € 12 bis unter 18 Jahre 195 301,26 – 597 496,83 € 6 bis unter 12 Jahre 118 077,70 – 360 292,23 € unter 6 Jahre 76 748,98 – 277 869,28 € 18 Die Preisspannen ergeben sich aus den Preisen der Präparate: Beriate®, Haemate®, Voncento®, Octanate®, Faktor VIII SDH Intersero®, Haemocitin®, Wilate® und Immunate Stim plus®. Für das Präparat Fanhdi® gibt es keine Preisangaben in der Lauer-Taxe. 9 Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten pro Patient Moroctocog alfa Erwachsene 242 388,38 – 721 065,75 € 12 bis unter 18 Jahre 172 989,90 – 515 917,26 € 6 bis unter 12 Jahre 104 606,46 – 310 770,60 € unter 6 Jahre 69 398,48 – 156 909,69 € Aus humanem Plasma gewonnener Blutgerinnungsfaktor VIII Erwachsene 217 547,96 – 718 130,43 € 12 bis unter 18 Jahre 155 231,58 – 513 190,56 € 6 bis unter 12 Jahre 94 035,16 – 308 250,69 € unter 6 Jahre 59 476,22 – 204 939,87 € II. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 3. Juli 2014 in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 3. Juli 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken http://www.g-ba.de/ I. Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Turoctocog alfa wie folgt ergänzt: 1. Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie 2. Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen 3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung 4. Therapiekosten II. Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses am 3. Juli 2014 in Kraft.

Gemeinsame Pressemitteilung vom 18. April 2013 Seite 1/2 Pharma-Verbände zum Bestandsmarktaufruf bei Arzneimitteln Verbände fordern fachlichen Dialog Berlin. Heute hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) die Kri- terien des so genannten Bestandsmarktaufrufes zur Nutzenbewertung vorgestellt und sofort zur Anwendung gebracht. Dazu erklären die Herstellerverbände der Pharma-Industrie BAH, BPI, Pro Generika und vfa: „Der Bestandsmarktaufruf ist im Gesetz zur Neuordnung des Arznei- mittelmarktes (AMNOG) als Möglichkeit vorgesehen. Dennoch über- rascht der Zeitpunkt der Bekanntgabe der Methodik sowie deren so- fortige Anwendung: Der G-BA hatte einen fachlichen Dialog mit der Industrie in Aussicht gestellt, der eine Diskussion der Methodik und des Procedere im Vorfeld des konkreten Aufrufes zum Bestandsmarkt gewährleisten sollte. Entgegen dieser Zusage ist die Industrie bei der Entwicklung des Konzeptes zum Bestandsmarktaufruf bislang an kei- ner Stelle beteiligt gewesen. Die sofortige Anwendung der Methode erschwert die zugesagte wissenschaftliche Diskussion, die wir den- noch weiterhin für notwendig ansehen. Dies ist insbesondere deshalb sinnvoll, weil die Industrie den Großteil der Lasten tragen und in sehr kurzer Zeit umfangreiche Dossiers erstellen muss. Dieses Vorgehen steht im Widerspruch zu einem von Partnerschaftlichkeit und Koope- ration geprägten Verständnis, das es für eine Weiterentwicklung un- seres Gesundheitssystems braucht. Zudem ist die Eile hinsichtlich des Bestandsmarktaufrufes nicht notwendig: Ein Monat Beratung mit den betroffenen Herstellerverbänden hätte die Bestandsmarktsbewertung nicht wesentlich verzögert. Aus Sicht der Herstellerverbände muss daher das Vorgehen des G-BA dringend überdacht werden. Die Entwicklung eines Aufruf- Algorithmus für den Bestandsmarkt ist in der Sache hochkomplex. Eine konstruktiver Dialog unter Einbeziehung der Industrie könnte die Seite 2/2 Gemeinsame Pressemitteilung vom 18. April 2013 Rechtssicherheit, die Akzeptanz und die Umsetzung des Konzeptes für alle Beteiligten erhöhen. Bereits bei erster Durchsicht lässt auch die Methodik als solche Zwei- fel aufkommen: Die Rangfolge der aufzurufenden Wirkstoffe wird auf Grundlage von Umsatz– und Absatzprognosen ermittelt. Dabei wird von einem Modell ausgegangen, das Unterschiede in der Umsatz- und Absatzentwicklung zwischen Arzneimittelgruppen ignoriert. Einen weiteren Punkt gilt es zu bedenken: Gerade rückwirkende Ein- griffe in den Arzneimittelmarkt sind heikel. Denn jeder nachträgliche Eingriff in den Markt kann zu Wettbewerbsverzerrung und zur Diskrimierung einzelner Produkte oder Unternehmen führen. Insofern ist ein fachlicher Dialog über Konzept und Methodik des Bestandsmarktaufrufes unbedingt erforderlich. Er bietet dem G-BA auch die Chance, die gewählte Methodik zu über- prüfen und die versorgungspolitische und (wettbewerbs-) rechtliche Tragweite seiner Vorgaben besser zu beurteilen. Jede neue Methodik muss sich einem Praxischeck unterziehen lassen, bevor sie in der Breite umgesetzt wird. Für diesen Aus- tausch bietet die pharmazeutische Industrie ihre Expertise an.“ Ihre Ansprechpartner: BAH: Heinz-Gert Schmickler, Tel.: 0228 957 45-22 BPI: Joachim Odenbach, Tel.: 030 279 09-131 Pro Generika: Bork Bretthauer, Tel.: 030 816 16 09-10 vfa: Susan E. Knoll, Tel.: 030 206 04-200

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Veranlassung einer Nutzenbewertung von Arzneimitteln im Bestandsmarkt nach § 35a Abs. 6 SGB V i. V. m. 5. Kapitel § 16 VerfO Vom 18. April 2013 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 18. April 2013 beschlossen, eine Nutzenbewertung für die Arzneimittel der nachfolgend tabellarisch aufgeführten Wirkstoffe zu veranlassen. Die Wirkstoffe aus dem Bestandsmarkt, deren Arzneimittel in mindestens einem Anwendungsgebiet mit denen als für die Versorgung bedeutsam evaluierten Wirkstoffen übereinstimmen, sind mit diesen zu Bestandsmarktgruppen zusammengefasst. Die Anforderung von Dossiers gemäß 5. Kapitel § 16 Abs. 2 VerfO für die Nutzenbewertung der von den Bestandsmarktgruppen erfassten Wirkstoffe erfolgt zeitlich gestaffelt. Bestands- marktgruppe Nr. Gewichteter Gesamtrang (80 % Umsatz zu 20 % Verordnungen) Wirkstoff Anwendungsgebiete a) Zustellung des Beschlusses nach 5. Kapitel § 16 Abs. 2 VerfO b) maßgeblicher Zeitpunkt zur Dossiervorlage 1 1 Tapentadol starke, chronische Schmerzen a) 15.07.2013 b) 15.10.2013 2 2 Denosumab Osteoporose a) 15.07.2013 b) 15.10.2013 Knochenmetastasen Ranelicsäure, Distrontiumsalz* Osteoporose Parathyroidhormon, rekombiniert* Osteoporose Teriparatid* Osteoporose 2 Bestands- marktgruppe Nr. Gewichteter Gesamtrang (80 % Umsatz zu 20 % Verordnungen) Wirkstoff Anwendungsgebiete a) Zustellung des Beschlusses nach 5. Kapitel § 16 Abs. 2 VerfO b) maßgeblicher Zeitpunkt zur Dossiervorlage 3 3 Rivaroxaban Vorhofflimmern, Prophylaxe Schlaganfall und kardioembolische Erkrankungen; a) 1.9.2013 b) 1.12.2013 Tiefe Venenthrombose Dabigatran* Vorhofflimmern, Prophylaxe Schlaganfall und kardioembolische Erkrankungen Tiefe Venenthrombose 4 4 Liraglutid Diabetes mellitus Typ 2 a) 1.10.2013 b) 1.1.2014 Exenatid* Diabetes mellitus Typ 2 5 5 Agomelatin Depression a) 1.11.2013 b) 1.2.2014 Duloxetin* Depression Schmerzen, bei diabetischer Polyneuropathie; Dranginkontinenz Frauen 6 6 Tocilizumab rheumatoide Arthritis a) 1.12.2013 b) 1.3.2014 Golimumab* rheumatoide Arthritis Arthritis psoriatica Ankylosierende Spondylitis Certolizumab pegol* rheumatoide Arthritis* * Wirkstoffe aus dem Bestandsmarkt, deren Arzneimittel in mindestens einem Anwendungsgebiet mit denen als für die Versorgung bedeutsam evaluierten Wirkstoffen übereinstimmen 3 Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf der Internetseite des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 18. April 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Veranlassung einer Nutzenbewertung von Arzneimitteln im Bestandsmarkt nach § 35a Abs. 6 SGB V i. V. m. 5. Kapitel § 16 VerfO Vom 18. April 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 7 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 7 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35a Abs. 6 SGB V in Verbindung mit 5. Kapitel § 16 der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO) kann der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) auf Antrag seiner Mitglieder oder der in § 139b Abs. 1 Satz 2 SGB V genannten Organisationen und Institutionen für bereits zugelassene und im Verkehr befindliche Arzneimittel (Arzneimittel im Bestandsmarkt) eine Nutzenbewertung veranlassen. Vorrangig sind Arzneimittel zu bewerten, die für die Versorgung von Bedeutung sind oder mit Arzneimitteln im Wettbewerb stehen, für die ein Beschluss über die Nutzenbewertung nach § 35a Abs. 3 SGB V bereits vorliegt. Mit dem vorliegenden Beschluss konkretisiert der G-BA die Kriterien und das Verfahren (im Weiteren: Entscheidungsgrundlagen) zur Bestimmung von Arzneimitteln im Bestandsmarkt, die für die Versorgung von Bedeutung sind (im Weiteren: versorgungsrelevante Arzneimittel), um diese Arzneimittel einer Nutzenbewertung nach § 35a Abs. 1 SGB V zuzuführen. Unter Anwendung der Entscheidungsgrundlagen hat der G-BA die in dem Beschluss näher bezeichneten Wirkstoffe als versorgungsrelevante Arzneimittel im Sinne des § 35a Abs. 6 Satz 1 SGB V identifiziert. Für diese Wirkstoffe beginnt die Nutzenbewertung zu den in dem Beschluss festgelegten Zeitpunkten. 2. Eckpunkte der Entscheidung A. Arzneimittel, die vom Geltungsbereich des § 35a Abs. 6 SGB V erfasst sind Der Geltungsbereich der Bestandsmarktnutzenbewertung erstreckt sich auf alle erstattungsfähigen Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen im Sinne des 5. Kapitel § 2 Abs. 1 VerfO. Das sind solche Wirkstoffe, die vor dem 1. Januar 2011 erstmalig in Verkehr gebracht worden sind und zum Zeitpunkt des Inkrafttretens des verhandelten Erstattungsbetrags nach § 130b SGB V noch den Unterlagenschutz für das erstmalig zugelassene Arzneimittel besitzen. Besteht ein Arzneimittel aus mehreren Wirkstoffen (Kombinationsarzneimittel), muss mindestens einer der Einzelwirkstoffe als Arzneimittel zugelassen sein, für das noch der Unterlagenschutz der Erstzulassung besteht. Nicht aufgerufen werden Wirkstoffe mit Arzneimitteln, - die der Gemeinsame Bundesausschuss im Rahmen der Nutzenbewertung als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt hat, - die der Festbetragsregelung unterliegen, - die von der Verordnung ausgeschlossen sind. Ausgehend vom Wortlaut und Sinn und Zweck der Norm sowie unter Berücksichtigung der Begründungserwägungen des Gesetzgebers zu § 35a Abs. 6 SGB V sind bei der Frage danach, ob Arzneimittel für die Versorgung von Bedeutung sind, insbesondere die Anzahl der Patienten, die mit dem Arzneimittel versorgt werden, die Kosten für die gesetzliche Krankenversicherung sowie die Qualität der Versorgung zu berücksichtigen (vgl. BT- Drs.17/2413, Seite 22). Daraus lässt sich ableiten, dass das unbestimmte Tatbestandsmerkmal „Bedeutung für die Versorgung“ als Voraussetzung für die Identifikation von versorgungsrelevanten Arzneimitteln eine Würdigung sowohl der wirtschaftlichen als auch der therapeutischen Relevanz des Wirkstoffes für die Versorgung der Versicherten der gesetzlichen Krankenversicherung verlangt. Ausgehend hiervon hat der G-BA folgende Kriterien gewählt, um die Bedeutung eines Wirkstoffs für die Versorgung zu bestimmen: zum einen den Umsatz eines Arzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) als Ausdruck seines wirtschaftlichen Gewichts, zum anderen die Anzahl der verordneten Arzneimittelpackungen als Aufgreifkriterium für die Würdigung des Ausmaßes der therapeutischen Bedeutung des Arzneimittels für die Versorgung der Versicherten in den zugelassenen Anwendungsgebieten. Zur Gewährleistung von sachgerechten Auswahlentscheidungen von Arzneimitteln für eine Bestandsmarktnutzenbewertung ist es 3 erforderlich, im Rahmen einer wertausfüllenden Konkretisierung und darauf aufbauenden Operationalisierung des Auswahlkriteriums „Bedeutung für die Versorgung“ beide Bedeutungskomponenten in ein am Sinn und Zweck der Regelung in § 35a Abs. 6 SGB V orientiertes sachangemessenes Verhältnis zueinander zu bringen. Hierzu dient das unter Abschnitt B. bis E. näher dargestellte und erläuterte Verfahren zur Bestimmung der Versorgungsrelevanz von Arzneimitteln im Bestandsmarkt. Sowohl der Umsatz als auch die Verordnungshäufigkeit können aus den vorhandenen Datenquellen für die Gesamtheit der im Markt vorhandenen Präparate, einschließlich der Zubereitungen ermittelt werden (Quelle: Galaxy Datenbank Insight Health). B. Erforderlichkeit einer prognostischen Betrachtung Der Umsatz (Berechnungsgrundlage: Apothekenverkaufspreise inklusive Mehrwertsteuer) und die Verordnungshäufigkeit eines Wirkstoffes zu einem bestimmten Zeitpunkt bilden noch nicht hinreichend den typischen Verlauf der Marktentwicklung eines Arzneimittels ab. Wirkstoffe mit Arzneimitteln, die für den Bestandsmarkt in Frage kommen, sind in unterschiedlichen Stadien ihres Produktlebenszyklus. Dies impliziert, dass man nicht den aktuellen Umsatz, sondern die Marktentwicklung bis zum voraussichtlichen Ende des Unterlagenschutzes berücksichtigt. Dem wird durch eine Ermittlung des prognostischen Umsatzes und der prognostischen Zahl der zu Lasten der GKV verordneten Packungen (im Weiteren: Zahl der verordneten Packungen) der Initialwirkstoffe, die das primäre Aufgreifkriterium der Versorgungsbedeutung erfüllen, Rechnung getragen. C. Ermittlung des prognostischen Umsatzes und der prognostischen Zahl der verordneten Packungen der Initialwirkstoffe Ausgangspunkt für die Ermittlung der prognostischen Umsatz- und Verordnungsentwicklung eines Wirkstoffs ist die Berechnung des aktuellen Umsatzes und der aktuellen Zahl der Packungen des Wirkstoffs auf der Grundlage seiner Umsatz- und Verordnungsentwicklung in den jeweils letzten 12 Kalendermonaten vor der Veranlassung einer Bestandsmarktnutzenbewertung gemäß eines Beschlusses nach 5. Kapitel § 16 Abs. 1 VerfO. Darauf aufbauend wird der prognostische Umsatz und die prognostische Zahl der verordneten Packungen an Hand typisierter Umsatz- und Verordnungsentwicklungen bis zum voraussichtlichen Ende des Unterlagenschutzes monatsgenau berechnet. Die Typisierung des Verlaufs erfolgte hier an Hand der realen Wachstumsraten in Bezug auf Umsatz und Zahl der verordneten Packungen einer Auswahl von 188 Wirkstoffen. Der Arzneimittelverordnungsreport 2012 hat in diesem Kontext untersucht, dass zwischen den Jahren 1986 und 2011 892 neue Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen in Verkehr gebracht wurden (vgl. Schwabe Paffrath, Arzneiverordnungsreport 2012, S. 189f). Aus diesen wurden diejenigen herausgenommen, die vorzeitig - z. B. wegen gravierender Mängel - aus dem Verkehr genommen wurden bzw. noch immer unter Patentschutz stehen. Im Ergebnis lagen den Autoren dann 188 Wirkstoffe zur Auswertung vor, auf deren Basis eine typisierte Bruttoumsatz- und Verordnungsentwicklung im Produktlebenszyklus ermittelt wurde. Diese Lebenszyklusverläufe bildeten die Basis für die im Rahmen der Prognose unterstellte Entwicklung von Umsatz und Verordnung der im Bestandsmarkt vorhandenen Wirkstoffe. Die auf dieser Basis typisierten Wachstumsraten von Umsatz und verordneten Packungen werden in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. 4 Tabelle: Typisierte Wachstumsraten von Umsatz und verordneten Packungen Jahr Bruttoumsatz in Mio. je Patent Umsatzwachstum Vorjahr zum aktuellen Jahr in Prozent Verordnete Packungen in Tsd. je Patent Verordnungs- wachstum Vorjahr zum aktuellen Jahr in Prozent 1 3,02 67,3 2 11,82 291% 227,22 238% 3 18,13 53% 352,79 55% 4 23,67 31% 412,49 17% 5 27,1 14% 446,78 8% 6 32,55 20% 505,18 13% 7 34,99 7% 527,75 4% 8 38,43 10% 552,2 5% 9 41,07 7% 566,43 3% 10 43,77 7% 557,58 -2% 11 45,17 3% 573,2 3% 12 45,71 1% 550,4 -4% 13 43,32 -5% 505,75 -8% 14 40,1 -7% 463,67 -8% 15 35,01 -13% 423,42 -9% 16 31,91 -9% 404,54 -4% Die Vorausberechnung wendet diese Wachstumsraten an, um auf Grundlage des aktuellen Status im Produktlebenszyklus des Wirkstoffs, beginnend mit dem Markteintritt, die Umsatz- und Verordnungsentwicklung abzubilden. Der Markteintritt fungiert hilfsweise als Beginn des Unterlagenschutzes. Beginnend vom Markeintritt eines jeden Arzneimittels wird so seine Umsatz- und Verordnungsentwicklung während der Dauer seines Unterlagenschutzes abgebildet. Der betrachtete Zeitraum der Prognose erstreckt sich hier von dem Zeitpunkt des Inkrafttretens der Erstattungsbetragsvereinbarung nach § 130b SGB V (im Weiteren: Gültigkeitseintritt des Erstattungsbetrag nach § 130b SGB V) für ein Arzneimittel bis zum voraussichtlichen Ende seines Unterlagenschutzes. Für die Ermittlung der prognostischen Umsatz- und Verordnungsentwicklung der vom Beschluss erfassten Wirkstoffe wird im Ausgangspunkt wirkstoffbezogen der kumulierte Umsatz und die kumulierte Zahl verordneten Packungen auf Basis der Verordnungserhebung in dem Zeitraum November 2011 bis November 2012 (Quelle: Insight Health; Produktstand November 2012) berechnet. Hierbei werden die Verordnungsdaten berücksichtigt, die zum Zeitpunkt der Datenerhebung für den Bestandsmarkt aktuell vorlagen. Dieses Vorgehen ist berechtigt, da zurzeit das Preismoratorium nach § 130a Abs. 3a gültig ist, die Preiskomponente also statisch ist und die Verordnungsentwicklung durch die Prognoseberechnung abgebildet wird. Für die Vorausberechnung wird im ersten Schritt der Status des Wirkstoffes im Produktlebenszyklus bestimmt. Hierfür wird die Anzahl der Tage von Beginn des Unterlagenschutzes bis zum Datum der Datenerhebung für den Bestandsmarkt berechnet. 5 Das Jahr und der Monat, in dem sich das Produkt im Lebenszyklus befindet, wird dann auf Basis eines „360 Tage Jahres“ errechnet, indem die Anzahl der Tage durch 360 geteilt wird. Der Monat des Lebenszyklus wurde analog berechnet und kaufmännisch auf volle Monate gerundet. Auf dieser Basis wird monatsgenau und unter Zuhilfenahme der typisierten Wachstumsraten (siehe obige Tabelle: Typisierte Wachstumsraten von Umsatz und verordneten Packungen) der Umsatz und die Zahl der verordneten Packungen im Monat des Gültigkeitseintritts des Erstattungsbetrag nach § 130b SGB V vorausberechnet. Ausgehend vom Gültigkeitseintritt des Erstattungsbetrages nach § 130b SGB V wird dann mit den gleichen typisierten Wachstumsraten der prognostische Gesamtumsatz und die prognostische Zahl der verordneten Packungen über den noch verbleibenden Zeitraum des Unterlagenschutzes bestimmt. Die Berechnung von Teiljahren erfolgte mit einem 12tel der typisierten Jahreswachstumsraten. Der Produktlebenszyklus eines jeden Wirkstoffs im Bestandsmarkt wird von Beginn seiner Markteinführung bis zum Ende des Unterlagenschutzes somit lückenlos abgebildet. D. Rangfolge der Wirkstoffe im Bestandsmarkt Der Auftrag des Gesetzgebers sieht vor, dass diejenigen Arzneimittel für einen Bestandsmarktaufruf priorisiert werden sollen, die für die „Versorgung von Bedeutung“ sind. Um die Bedeutung eines Wirkstoffs für die Versorgung im Arzneimittelmarkt sowohl hinsichtlich des Ausmaßes der therapeutischen Bedeutung für die betroffenen Patientenkollektive als auch seines wirtschaftlichen Gewichts abbilden zu können, wird daher im Anschluss an die Ermittlung der prognostischen Umsatz- und Verordnungsentwicklung für jeden Wirkstoff ein absteigender Gesamtrang gebildet. Dieser Gesamtrang eines Wirkstoffs ergibt sich additiv aus dem wirkstoffbezogenen Rang des prognostischen Umsatzes (im Weiteren: Umsatzrang) und dem wirkstoffbezogenen Rang der prognostischen Zahl der verordneten Packungen (im Weiteren: Verordnungsrang). 6 Dabei werden sowohl der wirkstoffbezogene Gesamtumsatz eines Arzneimittels als auch dessen Zahl der verordneten Packungen als Kriterium berücksichtigt. Der Umsatz insoweit, als er als Produkt von Anzahl der verkauften Packungen und Preis je Packung sowohl eine Dimension der Verordnungshäufigkeit als auch die wirtschaftliche Belastung der Solidargemeinschaft der GKV für die Versorgung der Patienten mit diesem Wirkstoff abbildet. Die Zahl der verordneten Packungen wiederum steht für die Marktverbreitung eines Arzneimittels und implizit auch für die Prävalenz einer Erkrankung; sie bildet mithin das Ausmaß der therapeutischen Bedeutung eines Wirkstoffs für die Versorgung der Versicherten in den zugelassenen Anwendungsgebieten ab. Das alleinige Abstellen auf den prognostischen Umsatz oder die Zahl der verordneten Packungen als Aufgreifkriterium ist für die Bestimmung der Versorgungsrelevanz eines Arzneimittels jedoch nicht hinreichend. Wird ausschließlich der prognostische Umsatz (Apothekenverkaufspreis inklusive Mehrwertsteuer [im Weiteren: Apothekenverkaufspreis] x Anzahl der zu Lasten der GKV verordneten Packungen, adjustiert an die typisierte Marktentwicklung) herangezogen, würden Arzneimittel mit einem sehr hohen Apothekenverkaufspreis aber geringer Zahl an verordneten Packungen als ebenso versorgungsrelevant eingestuft werden wie Arzneimittel mit einer hohen Zahl der verordneten Packungen aber einem vergleichsweise geringem Apothekenverkaufspreis. Zudem können Arzneimittel, die einen sehr hohen Apothekenverkaufspreis haben, aber nur wenigen Patienten verordnet werden, ebenfalls eine hohe Positionierung einnehmen. Wird nur die Zahl der verordneten Packungen als Kriterium herangezogen, nehmen Arzneimittel einen höheren Stellenwert ein, die für die Versorgung der Bevölkerung besonders häufig verordnet werden. Die wirtschaftliche Bedeutung der Preiskomponente für die Solidargemeinschaft der GKV wird dabei allerdings vollständig außer Betracht bleiben. Um zu gewährleisten, dass der Umsatz- und Verordnungsrang additiv im Gesamtrang in ein sachangemessenes Verhältnis zueinander gebracht werden können, hat der G-BA ein Gewichtungsverhältnis dieser Summanden ermittelt. Der Gesamtwert aus der Summe des Umsatzrangs (Grundlage ist der prognostische Umsatz für den Zeitraum des verbleibenden Unterlageschutzes) wird mit einem Anteil von 80 v.H. und des Verordnungsrangs (Grundlage ist die prognostische Zahl der verordneten Packungen für den Zeitraum des verbleibenden Unterlageschutzes) mit einem Anteil 20 v.H. gewichtet. Dazu im Einzelnen: Der vorausberechnete Gesamtumsatz eines Wirkstoffs wird aus dem Apothekenverkaufspreis multipliziert mit der entsprechenden Zahl der verordneten Packungen errechnet. In diese Gleichung zur Umsatzberechnung fließen beide Faktoren gleichgewichtet ein. Im Umsatzrang sind also der Umsatz und die Verordnungsmenge gleichgewichtet abgebildet. Der Rang nach Verordnung wird ausschließlich aufgrund der Zahl der verordneten Packungen gebildet. Würde daran anschließend ein Gesamtrang aus diesem Umsatz- und Verordnungsrang gebildet, der den Umsatzrang und den Verordnungsrang ungewichtet zusammenfasst, so würde der Verordnungsanteil den Gesamtrang dominieren, da er das Gesamtergebnis zum einen über den Umsatzrang beeinflusst, der sich wie dargelegt aus dem Apothekenverkaufspreis und der Anzahl der verordneten Packungen bestimmt und - als alleiniges Kriterium - aus dem Verordnungsrang. Um zu vermeiden, dass der Gesamtrang als Summe von Umsatz- und Verordnungsrang überproportional durch die Verordnungshäufigkeit bestimmt wird, wird deshalb derjenige Gewichtungsanteil des Verordnungsrangs ermittelt, ab dem es unter Einbeziehung aller Wirkstoffe des Bestandsmarkts zu einer ersten deutlichen Veränderung verglichen mit dem Umsatzrang kommt. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat diesen Wert einer deutlichen Änderung iterativ ermittelt. Ausgehend von einem Verordnungsranganteil von 0 v.H. zeigten sich bei einem 10 v.H. Anteil des Verordnungsrangs nur geringfügige Veränderungen verglichen mit dem Umsatzrang. Die Erhöhung des Verordnungsranggewichts bis auf 20 v.H. zeigte dagegen eine deutliche Änderung auf die Rangfolge von Wirkstoffen verglichen mit dem Umsatzrang; die Rangfolge verglichen mit dem Umsatzrang änderte sich dabei zum ersten Mal für einige Wirkstoffe um mehr als 10 Ränge. 7 Im Ergebnis geht der Umsatzrang, der sich aus Preis und Menge bestimmt, mit 80 v.H. in das Gesamtergebnis ein, der Verordnungsrang, der sich alleine aus der Menge bestimmt, geht mit 20 v.H. in das Gesamtergebnis ein. Weil die Mengenkomponente im Umsatz bereits enthalten ist, wirken die so gewählten Gewichtungsfaktoren einer übermäßigen Dominanz der Mengenkomponente entgegen und führen zu einer ausgewogenen Gewichtung. Den auf der Basis dieser Berechnung ermittelten Gesamtwerten wird dann in absteigender Reihenfolge der Gesamtrang zugeordnet. Mit dieser Vorgehensweise der gewichteten Rangbildung wird vermieden, dass sehr teure, aber nur für wenige Patienten relevante Wirkstoffe aufgerufen werden. E. Veranlassung einer Nutzenbewertung für weitere Arzneimittel aus dem Bestandsmarkt im versorgungsrelevanten Indikationsgebiet Anhand des so ermittelten gewichteten Gesamtrangs aus Umsatz und Verordnungshäufigkeit bestimmt der Gemeinsame Bundesausschuss die aufzurufenden Initialwirkstoffe aus dem Bestandsmarkt. Diese Initialwirkstoffe stehen stellenvertretend für die für die Versorgung relevanten Anwendungsgebiete. Um das für die Versorgung relevante Anwendungsgebiet im Bestandsmarkt umfänglich bewerten zu können, werden zusätzlich zu den nach der oben beschriebenen Systematik identifizierten Wirkstoffen diejenigen Wirkstoffe mit Arzneimittel aufgerufen, die mindestens in einem Anwendungsgebiet mit den nach Rang relevanten Wirkstoffen übereinstimmen. Dies entspricht der gesetzlichen Zweckbestimmung des § 35a Abs.6 Satz 1 SGB V. Danach zielt die Nutzenbewertung unter dem Gesichtspunkt des Tatbestandsmerkmals „für die Versorgung von Bedeutung“ darauf ab, eine Nutzenbewertung für versorgungsrelevante Arzneimittel in einem Anwendungsgebiet zu veranlassen (vgl.BT-Drs. 17/2413, Seite 23). Die Dossiers sind spätestens zu dem im Beschluss aufgeführten maßgeblichen Zeitpunkt dem Gemeinsamen Bundesausschuss vorzulegen. Der Gemeinsame Bundesausschuss bietet dem betroffenen pharmazeutischen Unternehmer vor dem maßgeblichen Zeitpunkt der Dossiereinreichung eine Beratung nach 5. Kapitel § 7 VerfO an. 3. Bürokratiekosten Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Der Unterausschuss Arzneimittel hat sich in seinen Sitzungen am 26. Februar 2013, 12. März 2013, 26. März 2013 und 9. April 2013 über das Vorgehen beraten. 8 Berlin, den 18. April 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung A. Arzneimittel, die vom Geltungsbereich des § 35a Abs. 6 SGB V erfasst sind 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf