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Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht Bernd Eberwein 17.1.2006 Anmerkungen zum Votum Naproxen des BfArM 1. Im BfArM -Votum werden Publikationen verwendet, die dem Ausschuß nicht zur Verfügung gestellt werden. Sie werden auch nicht korrekt zitiert. 2. Für eine Nachprüfung muß die Literatur deshalb aufwendig gesucht und beschafft werden - ohne die Originalliteratur kann das BfArM -Votum nicht überprüft oder nachvollzogen werden! 3. Die vom BfArM bei den Verbänden angeforderte und fristgerecht abgegebene Stellungnahme wird nur unvollständig an die Sachverständigen weitergegeben. Es fehlen das Datum, das Anschreiben, die Literaturliste und die kompletten Anlagen. Die Anlage 4 der Verbändestellungnahme (GI -Risiken) wurde nach Bitte eines Ausschussmitgliedes 1 Tag vor der Sitzung übersandt. 4. Es wird nicht (explizit) erwähnt, dass sowohl EMEA als auch FDA Naproxen jüngst bewertet haben und nicht die Verschreibungspflicht fordern. 5. Das BfArM berichtet nichts über vorliegende Risikomeldungen aus dem Erfassungssystem in D 6. Nach Überprüfung anhand der Originalliteratur sind die Aussagen des BfArM zu kritisieren. , Beispiele: TARGET-Studie (Seite 4 Mitte der BfArM -Stellungnahme): Zitat BfArM: TARGET (Naproxen 1000 mg, Ibuprofen 2400 mg, Lumiracoxib 400 mg, 52 Wochen): In dieser Studie kam es trotz der hohen Dosierungen für Ibuprofen und Lumiracoxib in der Naproxen-Gruppe mit 1,06 % der Behandelten am häufigsten zu oberen gastrointestinalen Ulkuskomplikationen (Ibuprofen: 0,75, Lumiracoxib 0,32). Anmerkung: Das BfArM berichtet nicht die wichtige Tatsache, daß die Target -Studie aus 2 Substudien besteht, die getrennt betrachtet werden müssen Substudie 1: Naproxen 1000/Tag vs. Lumiracoxib 400/Tag (NW 1,06% vs. 0,40%) Substudie 2: Ibuprofen 2400/Tag vs. Lumiracoxib 400/Tag (NW 0,75% vs. 0,23 %) - Offensichtlich sind in der Ibuprofensubstudie die GI Nebenwirkungen insgesamt niedriger, damit lässt sich vermuten, daß auch für Ibuprofen eine niedrigere Prozentzahl erzielt wurde - auch für Ibu wurde ein signifikanter Unterschied zu Lumiracoxib erreicht - ein Vergleich Ibu zu Napro wurde nicht untersucht, es ist deshalb wissenschaftlich sehr fragwürdig, dies in die Studie hineinzuinterpretieren - die vom BfArM vorgenommene Mittelwertbildung bei Lumiracoxib und Vergleich mit den einzelnen NSAIDs ist wissenschaftlich unzulässig, sie ist nur zulässig gegenüber NSAIDs gesamt. Dies ist nachzulesen in Tabellen 3 und 6. In Tabelle 7 der Studie werden aufgelistet: % Patienten mit any adverse event, serious adverse event, prespecified gastrointestinal adverse event. Aus keiner dieser Werte lässt sich ableiten, daß Nap ein höheres Risiko als Ibu hätte. Im übrigen liegt sowohl die Tagesdosis von Nap über der SM-Dosis, als auch die Dauer von 52 Wochen über der SM-Anwendung. Richy-Studie (Seite 4 Mitte) Zitat BfArM: In einer Metaanalyse kleinerer klinischer Studien zeigte Naproxen ein höheres Risiko (RR 1,83) für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen als Diclofenac (1,73) oder Ibuprofen (1,19) (Richy 2004). Anmerkung: Dies ist eine Metaanalyse von 4 älteren Studien. Das BfArM verschweigt, daß die Konfidenzintervalle aller 3 NSAIDs überlappen: Nap RR = 1,83 (1,25-2,68) Diclo RR = 1,73 (1,21-2,46) Ibu RR= 1,19 (0,93-1,54) deshalb kein signifikanter Unterschied Ebenfalls erwähnt das BfArM nicht, daß in der Publikation gesagt wird, daß die minor and major GI-Ereignisse in den Studien innerhalb der Gruppe der 7 untersuchten NSAlDs "statistisch signifikant homogen" waren. LAPORTE-Studie (Seite 4 unten) Zitat BfArM: In einer großen neueren Fall-KontroII-Studie (Laporte 2004) zeigte sich für Naproxen in Dosierungen bis 750 mg eine OR von 7,6 für das Auftreten oberer gastrointestinaler Blutungen (Ibuprofen in Dosierungen bis 1200 mg: 2,1; Diclofenac bis 75mg: 1,8; ASS bis 1500mg:13,4). Anmerkung: In dieser Studie wurde in der Gesamtbetrachtung der NSAIDs bei der kurzzeitigen Verwendung (OR=8,9) ein höheres Risiko gefunden als bei der kontinuierlichen Verwendung (OR=4,4). Nicht durchgeführt in der Studie wurden: - Differenzierung der Schwere grade der Ereignisse - statistischer Vergleich der NSAIDs untereinander HIPPESLEY-COX Studie (Seite 4 unten) Zitat BfArM: In einer weiteren aktuellen, großen Fall-Kontrollstudie zeigte eine kürzlich erfolgte (d.h. innerhalb der letzten 90 Tage) Verschreibung von Naproxen von allen untersuchten NSAR die höchste OR für das Auftreten unerwünschter gastrointestinaler Ereignisse (2,12) Im Vergleich zu keiner Verschreibung innerhalb der letzten 3 Jahre (Vergleiche: Ibuprofen 1,42; Diclofenac: 1,96; ASS 1,6; Hippisley-Cox 2005). Anmerkung: Studie macht keine Angaben zu Dosierungen und Therapiedauer. Ein signifikanter Unterschied zwischen den NSAIDs wird nicht angegeben Für complicated adverse GI events ändert sich die Reihung: Ibu 1,58 (1,37-1,83) Napro 1,97 (1,48-2,61) Diclo 2,07 (1,82-2,35) hierauf weist das BfArM nicht hin. HERNANDEZ-DIAZ (Seite 4 unten) Zitat BfArM: In einer Metaanalyse von 18 Fall-Kontroll und Kohorten-Studien (Hernandez-Diaz 2000) zeigte sich ein relatives Risiko für das Auftreten oberer gastrointestinaler Blutungen im Vergleich zu Nicht-Gebrauch von NSAR von 3,5 für niedrige Dosierungen von Naproxen (Ibuprofen 1,2; Diclofenac 3,1). Zugleich war das relative Risiko für das Auftreten einer oberen gastrointestinalen Blutung unter allen NSAR bei kurzer Einnahmedauer (1-30 Tage) am höchsten. Anmerkung: - Ältere Meta-Analyse von 2000 über Studien von 1991-1998. - Schreibfehler des BfArM für die RR von Ibu (1,2) statt 2,1 BfArM weist nicht auf folgendes hin: - Für die "high-dose"-RR ist Napro mit 5,1 niedriger als Ibu (5,5) - Diclo ist 3,6 - kein signifikanter Unterschied zwischen Napro, Ibu und Diclo HENRY-Studie (Seite 5 oben). Zitat BfArM: Eine weitere Metaanalyse 44 epidemiologischer Studien fand ebenfalls ein höheres relatives Risiko für das Auftreten schwerer oberer gastrointestinaler Komplikationen unter Naproxen (3,98) als unter Ibuprofen (2,22), Diclofenac (3,82) oder ASS (3,13) (Henry 2003). Anmerkung: - Keine Informationen in der Studie zur Einnahmedauer, Art und Schwere der GI- Ereignisse. - in dem Papier wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Aussagen vorsichtig zu interpretieren sind, da die statist. Power für die einzelnen NSAIDs gering ist. LEWIS-Studie (Seite 5 oben) Zitat BfArM: Eine Metaanalyse von drei Fall-Kontroll-Studien zu oberen gastrointestinalen Blutungen ergab für niedrige Dosierungen von.Naproxen eine OR von 5,4 (Lewis 2002; Ibuprofen: 1,1; Diclofenac: 2,2).lm Vergleich zu Nicht-Gebrauch eines NSAR. Auch hier zeigte sich in der Gruppe mit der kürzesten Einnahmedauer (bis 1 Woche) das höchste Blutungsrisiko. Anmerkung: - Die 3 untersuchten Studien wurden bereits von Hernandez-Diaz und von Henry berücksichtigt. Also Redundanz. Es wird nicht gesagt, warum man gerade und nur diese 3 auswählte. - Das BfArM trifft eine unzulässige Auswahl der ORs (die mittlere Naproxen- Dosierung wird mit den niedrigen Dosierungen von Ibu und Diclo verglichen. Bei einem Vergleich der jeweils gleichen Dosierungsbereiche ergeben sich zwar auch Unterschiede, aber geringere.) FAZIT - mit der Argumentation des BfArM bin ich unzufrieden und ich frage mich, ob ich sie als objektiv empfinde. Meines Erachtens belegt sie derzeit nicht ein höheres Risiko - das GI Risiko von Napro ist im Bereich der anderen rezeptfreien NSAIDs, dies belegen neuere Studien (die das BfArM nicht verwendet hat) Marktuntersuchungen und AWB’s zeigen: - die Verwender von rezeptfreiem Napro gehen verantwortungsbewußt damit um - FDA und EMEA fordern als Ergebnis ihrer Bewertungen keine Verschreibungspflicht EMEA hat mit Mitwirkung Deusch1ands ein Papier "key elements" verabschiedet - das meiste in D bereits umgesetzt BfArM-Muster müßte noch in einigen Punkten aktualisiert werden - die Mitglieder eines Sachverständigenausschusses des Bundesministeriums für Gesundheit müssen sich auf die Objektivität einer Ausarbeitung des BfArM verlassen können, insbesondere dann, wenn die Basisliteratur nicht verteilt wird. Target Studie Number of .patients with events/number at risk (%) Hazard ratio (95 % CI) p* Overall population Both substudies † Lumiracoxib 29/9117 (0.32 %) 0.34 (0.22-0.52) <0.0001 Non-steroidal anti-inflammatory drugs 83/9127 (0.91%) Lumiracoxib vs ibuprofen substudy ‡ Lumiracoxib 10/4376 (0.23 %) 0.29 (0.14-0.59) 0.0006 Ibuprofen 33/4397 (0.75 %) Lumiracoxib vs naproxen substudy ‡ Lumiracoxib 19/4741 (0.40 %) 0.37 (0.22-0.63) 0.0002 Naproxen 50/4730 (1.06 %) Non-aspirin population Both substudies ∫ Lumiracoxib 14/6950 (0.20 %) 0. 21 (0.12-0.37) <0.0001 Non-steroidal anti-inflammatory drugs 64/6968 (0.92 %) Lumiracoxib vs ibuprofen substudy¶ Lumiracoxib 5/3401 (0.15 %) 0.17 (0.07-0.45) 0.0003 Ibuprofen 28/3431 (0.82 %) Lumiracoxib vs naproxen substudy¶ Lumiracoxib 9/3549 (0.25%) 0.24 (0.12-0.50) 0.0001 Naproxen 36/3537 (1.02 %) Aspirin population Both substudies ∫ Lumiracoxib 15/2167 (0.69%) 0.79 (0.40-1.55) 0.4876 Non-steroidal anti-inflammatory drugs 19/2159 (0.88%) Lumiracoxib vs ibuprofen substudy¶ Lumiracoxib 5/975 (0.51%) 0.92 (0.27-3.20) 0 .9008 Ibuprofen 5/966 ( 0.52 %) Lumiracoxib vs naproxen substudy¶ Lumiracoxib 10/1192 (0.84%) 0.73 (0.32 -1.65) 0 .4502 Naproxen 14/1193 (1.17%) 'Based an Wald Χ2 statistic for treatment group comparison. Cox proportional-hazards models include, i n addition to treatment group, the factors: †substudy, low-dose aspirin, and age; ‡low-dose aspirin and age; ∫substudy and age; and age. Table 3: Incidence of upper gastrointestinal ulcer complications (definite or probable), by substudy and aspirin use (modified intention-to-treat analysis) Target Studie Number of patients with events/number at risk (%) Hazard ratio (95% CI) p* Both substudies† Lumiracoxib 89/9117 (0.98%) 0.65 (0.49-084) 0 .0014 Non-steroidal anti-inflammatory drugs 133/9127 (1.46%) Lumiracoxib vs ibuprofen substudy‡ Lt imiracoxib 30/4376 (0.69%) 0.50 (0.32-0.79) 0 .0025 Ibuprofen 56/4397 (1.27%) Lumiracoxib vs naproxen substudy‡ [umiracoxib 59/4741 (1.24%) 0.75 (0.53-1.05) 0.0961 Naproxen 77/4730 (1.63%) *Based an Wald X2statistic for treatment group comparison. Cox proportional-hazards models include, in addition to treatment group, the factors †sub-study, low-dose aspirin, and age; and ‡low-dose aspirin and age. Table 6: Combined incidence of gastrointestinal and cardiovascular events, by substudy (safety population) Target Studie Lumiracoxib (n=9117) NSAIDs (n=9127) Lumiracoxib Ibuprofen Lumiracoxib Naproxen (n=4376) (n=4397) (n=4741) (n=4730) Total deaths 29 (<1%) 30 (<1%) 13 (<1%) 15 (<1%) 16 (<1%) 15 (<1%) Total number of patients with 7233 (79%) 7276(80%) 3586 (82%) 3559 (81%) 3647 (77%) 3717 (79%) adverse events Total number of patients with 588(6%) 566(6%) 297 (7%) 272 (6%) 291 (6%) 294 (6%) serious adverse events Total number of patients with adverse events requiring discontinuation Any adverse event 1441 (16%) 1657 (18%) 718 (16%) 802 (18%) 723 (15%) 8S5 (18%) (induding serious adverse events) Serious adverse events 206 (2%) 225 (3%) 93 (2%) 110 (3%) 113(2%) 115 (2%) Prespecificd gastrointestinal 729 (8%) 1023 (11%) 365 (8%) 475 (11%) 364 (8%) 548 (12%) adverse events Prespecified gastrointestinal 3640(40%) 3839(42%) 1855(42%) 1851(42%) 1785(38%) 1988(42%) events Dyspepsia 2267(25%) 2324(26%) 1230 (28%) 1205 (27%) 1037 (22'%) 1119 (24%) Abdominal pain upper 915 (10%) 1147 (13%) 380 (9%) 452 (10%) 535 (11%) 695 (15%) Diarrhoea 558 (6%) 442 (5%) 285 (7%) 247 (6%) 273 (6%) 19S(4%) Nausea 465 (5%) 525 (6%) 244 (6%,) 261 (6%) 221 (5%) 264 (6%) Abdominal pain 328 (4%) 340 (4%) 147 (3%) 153 (4%) 181 (4%) 187 (4%) Vomiting 183 (2%) 182 (2%) 91 (2%) 93 (2%) 92 (2%) 89 (2%) Loose stools 71(1%) 37 (<1%) 35 (1%) 19 (<1%) 36(1%) 18 (<1%) Abdominal pain lower 16 (<1%) 32 (<1%) 7 (<1%) 15 (<1 9 (<1%) 17 (<1%) Diarrhoea (haemorrhagic) 0 2(<1%) 0 1 (<1%) 0 1(<1%) NSAIDs=non-steroidal anti-inflammatory drugs. Tabe 7: Incidence of adverse events and deaths (safety population) Both substudies Lumiracoxib vs ibuprofen substudy Lumiracoxib vs naproxen substudy Hernandez-Diaz Studie Table 5. Pooled Relative Risks (RRs) for UGIB for Users of Individual NSAIDs Compared With Nonusers for Studies From 1990 to 1999* Individual NSAID† No. of Studies P‡ RR (95% CI) Apazone Overall 2 .72 27.5 (12.0-62.9) Diclofenac Overall 11 <.001 3.3 (2.8-3.9) Low-medium dose§ 3 .29 3.1 (2.0-4.7) High dose 3 .92 3.6 (2.3-5.6) Ibuprofen Overall 9 .004 1.9 (1.6-2.2) Low-medium dose§ 3 .42 2.1 (1.6-2.7) High dose 3 .71 5.5 (3.0-10.0) Indomethacin Overall 10 .007 4.6 (3.8-5.5) Low-medium dose§ 3 .53 3.0 (2.2-4.2) High dose 3 .19 6.5 (4.8-8.6) Ketoprofen Overall 6 .06 4.6 (3.3-6.4) Naproxen sodium Overall 12 .07 4.0 (3.5-4.6) Low-medium dose§ 4 .78 3.5 (2.8-4.3) High dose 4 .42 5.1 (3.8-6.9) Piroxicam Overall 12 <.001 6.3 (5.5-7.2) Low-medium dose§ 3 <.001 5.6 (4.7-6.7) High dose 2 .01 6.2 (4.4-8.7) Sulindac Overall 6 .68 3.6 (2.8-4.7) *UGIB indicates upper gastrointestinal tract bleeding/'perforation; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; and Cl. confidence interval. †Only drugs studied by dose in 2 or more articles are presented in the dose-response analysis. ‡Test for heterogeneity. §Low-medium doses were defined as follows: diclofenac, ≤ 100 mg13,18 or ≤ 75 mg21 : ibuprofen ≤ 2400 mg 5 or ≤ 1500 mg13,18 indomethacin ≤100 mg5 or ≤ 75 mg13,18 naproxen, ≤ 1000 mg5 ≤ 750 mg13,18 or ≤ 500 mg21; and piroxicam, ≤ 20 mg5,18,21" " High doses were defined as doses above these cutoff values. Anmerkungen zum Votum Naproxen des BfArM Beispiele: TARGET-Studie Richy-Studie LAPORTE-Studie HIPPESLEY-COX Studie HERNANDEZ-DIAZ HENRY-Studie LEWIS-Studie FAZIT Anlage Target Studie Anlage Hernandez-Diaz Studie

Erkenntnisse über den rezeptfreien Gebrauch von Naproxen 2002 - 2005 Arzneimittel-Anwendung und Arzneimittelsicherheit Bonn, 17. Januar 2006 M. Petersen-Braun Naproxen_Gebrauch_Erkenntnisse_P-B/Mi_01/06 OTC Rx OTX nicht registriert Staat Status Tschech. Republik OTC Estland Rx Ungarn OTC Lettland Rx Litauen OTC Polen OTC Slovakei OTC Naproxen und seine Salze Status • Seit dem 01.01.2002 / 01.07.2002 in Deutschland rezeptfrei • Zugelassene Indikationen - leichte bis mäßig starke Schmerzen, Fieber - leichte bis mäßig starke Schmerzen bei bekannter Arthrose (Gelenkverschleiß) • Tageshöchstdosis OTC 660 mg (Naproxen-Na) bzw. 750 mg (Naproxen) in Einzelabteilungen bis 220 mg bzw. 250 mg • Packungsgrößenbegrenzung: 6600 mg 7500 mg • Zugelassen für Kinder ab 12 Jahre OTC- Schmerzmittelmarkt Deutschland: rückläufig trotz neuer rezeptfreier Substanzen 0 20.000 40.000 60.000 80.000 100.000 120.000 140.000 160.000 2002 2003 2004 12/04 - 11/05 Gesamt Paracetamol ASS Ibuprofen Diclofenac Naproxen Koffein- Komb. Definition: OTC- Systemische Schmerzmittel = 02A1 (allgem. Schmerzmittel/Erwachsene) + 02A2 (allgemeine Schmerzmittel/Kinder) + 02B1 (Mittel gegen Menstruationsbeschwerden) + 02C1 (Migränemittel) + 02E2 (Muskel- und Gelenkschmerzen, systemisch), Einzel- Substanzen > 100% durch Kombinationsprodukte Quelle: IMS ⇒ Der Markt rezeptfreier Schmerz- mittel zeigt sich gesättigt: neue OTC- Wirkstoffe führen trotz hoher Werbeaufwendungen nicht zu einem höheren Gebrauch von Schmerzmitteln sondern zu einer Substitution bisher verwendeter Produkte. -1,3% -0,2% -7,9% + 0,9% 1,641,12.2251,3-8,01.6991,355,01.8470,8---1.191* NAPROXEN 2,032,42.6981,7---2.2570,00,000,00,00* DICLOFENAC 19,011,225.74917,66,523.40815,24,421.98014,511,221.060* IBUPROFEN 20,7-8,128.05522,7-7,930.25222,7-6,732.85824,3-4,735.203 * KOFFEIN- KOMB. 41,6-6,856.55944,8-8,559.73245,10,465.24744,8-5,364.968* ASA 46,20,162.76046,4-11,461.82148,2-0,269.80848,2-1,569.914* PARACETAMOL 100, 00,9 135.80 5 100, 0-7,9 133.34 0 100, 0-0,2 144.78 7 100, 0-1,3 145.11 8 OTC- SCHMERZMITTE L Ante il (%) Wachs - tum (%)12/04 - 11/05 Antei l (%) Wachs- tum (%)2004Antei l (%) Wachs- tum (%)2003Antei l (%) Wachs- tum (%)2002 Packungen (x1.000) Rezeptfreie Analgetika - Einnahmeverhalten der Patienten Abgeleitet aus Anwendungsbeobachtungen in der Apotheke Substanz Studien Patientenzahl durchschnittl. Einnahmedauer Tagesdosis (Tbl.) Ibuprofen (400 mg) 2 1348 2,8 Tbl. 1- 2 Tage bei 95 % der Verwender ASS 5 11358 1,3 ± 0,6 Tbl. 1,3 ± 2,7 d ASS / PSE 1 974 1,6 ± 0,6 Tbl. 2,5 ± 1,3 d Keine schwerwiegenden Ereignisse beim OTC Gebrauch in den Anwendungsbeobachtungen dokumentiert. Alle Anwendungsbeobachtungen wurden in Deutschland durchgeführt und publiziert. Anwendungsbeobachtungen mit Naproxen 1999 - 2000 - 2001 mit Tbl. 220 mg Naproxen-Natrium unter ärztlicher Obhut bei eigenverantwortlicher Einnahme insgesamt n = 5107 Anzahl Patienten in Prozent Studie I Studie II Studie III Tbl. 1 13,5 22,4 11,8 Tbl. 2 41,8 50,1 55,5 Tbl. 3* 28,4 24,8 24,0 * überwiegend bei Muskel- und Gelenkschmerzen Therapiedauer - erkrankungsabhängig Muskel- und Gelenkschmerzen: bis 7 Tage Dysmenorrhoe: 2 - 3 Tage Kopf- und Zahnschmerzen 1 - 2 Tage Fieber und erkältungsbedingte Schmerzen 2 - 3 Tage Ca. 50 Prozent aller Naproxen-OTC-Produkte werden zur Behandlung der Dysmenorrhoe eingesetzt: Patientenkollektiv jünger als ~ 50 Jahre, weiblich, Symptome selbstlimitierend, folglich geringes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen Zusammenfassung Arzneimittel-Gebrauch - Die Patienten folgen dem bei anderen Analgetika gelernten Einnahmeschema - Die Einnahme von Naproxen ist eng an das Vorhandensein von Symptomen gekoppelt - Es ist kein Fehlverhalten der Patienten erkennbar Analgetika-Markt - Die Verfügbarkeit von mehr rezeptfreien Analgetika führt nicht zu erhöhtem Verbrauch - Auch die Werbung führt nicht zu Vorratskäufen sondern zur Verschiebung innerhalb der beworbenen Marken Arzneimittelsicherheit Naproxen Kardiovaskuläre Risiken Quellen: Epidemiologische Daten und Metaanalysen klinischer Studien VIGOR (Bombardier 2000): MI: Rofecoxib 0,4 % vs. Naproxen 0,1 % cerebrovaskulär Rofecoxib: 0,2 % vs. Naproxen 0,2 % MI-Rate unter Naproxen wie für Population erwartet TARGET (Farkouh 2004): Lumiracoxib vs. Ibuprofen vs. Naproxen MI-Rate unter Naproxen niedriger als unter Ibuprofen Jüni et al. (2004): Metaanalyse von 11 Studien Garcia-Rodriguez (2005): Populationsbezogene Fall-Kontroll-Studie Zusammenfassung der kardiovaskulären und cerebrovaskulären Risiken von Naproxen: Die weit überwiegende Mehrheit aller Studien zeigt unter Naproxen keine Erhöhung der kardiovaskulären oder cerebrovaskulären Ereignisse im Langzeitgebrauch bei Rx-Dosierungen Im Rahmen des OTC-Gebrauchs läßt sich kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko feststellen Analyse gastrointestinaler Risiken von Naproxen Die GI-Risiken von Naproxen (bekannte Substanz, bekanntes NW-Profil) wurden im Rahmen des Switches sorfältig evaluiert. In kontrollierten klinischen Langzeitprüfungen bei chronischen Erkrankungen bzw. in epidemiologischen Studien mit Dosierungen höher als für OTC zugelassen, wurden die schwerwiegenden gastrointestinalen Nebenwirkungen systematisch erfaßt. 4 neuere Studien mit Vergleichen zwischen Naproxen und Ibuprofen und Paracetamol einerseits bzw. Naproxen und anderen häufig verordneten NSAIDs andererseits, erlauben nunmehr eine genauere Bewertung des GI-Nebenwirkungs- risiko und damit eine Abschätzung der Sicherheit des OTC-Gebrauchs. Naproxen Gastrointestinale Risiken Autor, Journal Art der Studie Behandlungen und Behandlungs- n für Safety- Ergebnisse Kommentar . Jahr Dosierung / Tag dauer Analyse ewis Fall-Kontroll NSAIDs < 4 mal / Woche 359 - 1889 OTC NAP vs. Es wurde eine Dosis- und Therpi astroenterology > 4 mal / Woche OTC IBU dauer -Korrelation für GI-Ereigni 005 OR - 0,84 gefunden. Es wurde kein Unterschied zwisc Naproxen und Ibuprofen gefunde (OR = 0,84; 95 % - CI 0,26 - 2,7 ellemkjaer Kohorten- NSAIDs mindestens 3 156138 O/E-Verhältnis Es wurde für Naproxen und Ibupr r. J. Clin. Studuie Verschreibungs- IBU=2,41 eine Dosis-Wirkungs-Beziehung f harmacol. zyklen DIC=4,8 GI-Ereignisse gefunden 002 NAP=3,0 Diclofenac hatte den höchsten We chiff RCT Naproxen 440/600 mg 7 Tage NAP 148 GI AEs: Es wurde kein signifikanter Unter . Rheumatol. IBU 152 NAP=18,92 % zwischen Naproxen und Ibuprofe 004 Ibuprofen 1200 mg PLA 152 IBU 12,50 % gefunden PLA=13,82 % Es wurde kein signifikanter Unterschied zu Placebo gefunde Die meisten AEs waren mild onarthrose Golden RCT Naproxen 440 / 660 mg 7 Tage NAP 161 GI AEs: Es wurde kein signifikanter Unters Am. J. Ther. Acetaminophen 4000 mg PAR 148 NAP=24,20% zwischen Naproxen und Paraceta 2004 PLA 155 PAR=21,00 % gefunden PLA=17,40 % Es wurde kein signifikanter Unters zu Placebo gefunden Gonarthrose Die meisten AEs waren mild u L e- G sse 2 hen n 0) M ofen B ür P 2 rt S schied J n 2 n G chied mol chied Gastrointestinale Sicherheit I Epidemiologische Studien sowie kontrollierte klinische Studien betrachten die Sicherheit im Langzeitgebrauch bei chronischen Erkrankungen. Betrachtet werden dabei überwiegend schwerwiegende Nebenwirkungen (Blutungen, Ulcera, Perforationen) die ärztliche Intervention oder Hospitalisierung erforderlich machen: Häufigkeitsunterschiede zwischen Naproxen und Ibuprofen konnten in zwei neueren Epidemiologie-Studien nicht gezeigt werden. Auch in 2 neueren kontrollierten Studien wurde kein Unterschied zwischen Naproxen und Ibuprofen bzw. Paracetamol gefunden. Gastrointestinale Sicherheit II Leichte bis mäßig starke gastrointestinale Nebenwirkungen, wie sie beim OTC-Gebrauch anderer Analgetika dokumentiert werden, konnten in 3 arztgestützten Anwendungsbeobachtungen mit Naproxen in ihrer Häufigkeit erfaßt werden. Unerwünschte Ereignisse gesamt Gastrointestinale Beschwerden Studie I Studie II Studie III Studie I Studie II Studie III 1,8 % 1,8 % 1,7 % 0,8 % 0,8 % 0,8 % Schwerwiegende Ereignisse wurden nicht dokumentiert. Dieses entspricht den Ergebnissen aus Single-dose-Studien mit Naproxen sowie den Ergebnissen aus Studien von 7 bis 30tägiger Dauer mit OTC-Dosierungen. Das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen im Rahmen des OTC-Gebrauchs ist in der Packungsbeilage bzw. Fachinformation zutreffend beschrieben. Schlußfolgerung • Die Entlassung weiterer analgetischer Substanzen aus der Verschreibungspflicht hat nicht zu einer Ausweitung des Marktes geführt • Aus Daten zur eigenverantwortlichen Anwendung läßt sich kein Hinweis auf mißbräuchliche Anwendung (Indikation, Dosis, Dauer) ableiten, sondern verantwortungs- voller Umgang mit Naproxen • Neuere epidemiologische Studien sowie auch kontrollierte klinische Prüfungen haben für Naproxen kein erhöhtes kardio- oder cerebrovaskuläres Risiko gezeigt • Neuere epidemiologische Untersuchungen zeigen für Ibuprofen und Naproxen kein signifikant unterschiedliches gastrointestinales Risikoprofil bei hochdosierter Langzeitanwendung (Dosis, Dauer) • In Studien und Anwendungsbeobachtungen mit OTC-Dosierungen von Naproxen sind schwerwiegende GI-Nebenwirkungen nicht aufgetreten. Leichte bis mäßig starke GI-Nebenwirkungen treten in einem Häufigkeitsbereich wie bei Ibuprofen und Paracetamol auf Die aktuelle Datenlage läßt folglich den Schluß zu, daß Naproxen im Rahmen der Selbstmedikation gut verträglich ist und sicher angewendet werden kann. Erkenntnisse über den rezeptfreien Gebrauch von Naproxen Naproxen und seine Salze OTC-Schmerzmittelmarkt Deutschland: Rezeptfreie Analgetika -Einnahmeverhalten der Patienten Anwendungsbeobachtungen mit Naproxen1999 -2000 -2001 Zusammenfassung Arzneimittelsicherheit Naproxen Kardiovaskuläre Risiken Analyse gastrointestinaler Risiken von Naproxen Gastrointestinale Sicherheit I Gastrointestinale Sicherheit II Schlußfolgerung

Neuer Präsident des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) soll Prof. Dr. Karl Broich werden. Dem entsprechenden Vorschlag von Bundesminister Hermann Gröhe hat das Bundeskabinett in seiner heutigen Sitzung (30.07.2014) zugestimmt. Die Kabinettsentscheidung ist dem Bundespräsidenten zur Zeichnung zugeleitet worden. Prof. Dr. Karl Broich (54) übernimmt das Amt von Prof. Dr. Walter Schwerdtfeger, der Ende Juli 2014 aus Altersgründen aus dem BfArM ausscheidet. Der Amtsantritt erfolgt offiziell am 6. August 2014 durch die Übergabe der Ernennungsurkunde. Prof. Dr. Broich ist Humanmediziner und wurde an der Medizinischen Fakultät der Universität Bonn promoviert. Seit 2013 ist er Honorarprofessor an der Medizinischen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn. Nach seinen wissenschaftlichen Tätigkeiten an der Klinik für Neurologie und der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Bonn war er zunächst im klinischen Bereich an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg tätig. Im Jahr 2000 wechselte er in das BfArM, dort war er zunächst als Fachgebietsleiter und ab 2005 als Abteilungsleiter tätig, bevor er im Mai 2009 zum Vizepräsidenten des BfArM ernannt wurde. Prof. Dr. Broich ist seit Jahren in verschiedenen Gremien der europäischen Zulassungsbehörde EMA in London aktiv. Die wissenschaftlichen Schwerpunkte von Prof. Dr. Broich liegen aktuell im Bereich der Methodik klinischer Prüfungen, modernen bildgebenden Verfahren des Gehirns sowie neurodegenerativen Erkrankungen wie der Demenz vom Alzheimer-Typ. Der BAH wird seinen stets konstruktiven Dialog mit dem BfArM auch mit dem neuen Präsidenten fortsetzen. Zur Pressemeldung des BMG

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA zieht zum 1. August 2014 innerhalb von London von Westferry Circus/Canary Wharf nach Churchill Place/Canary Wharf um. Neben dem Standort haben sich auch Telefon- und Telefax-Nummer der Agentur geändert, die vier letzten Ziffern der Durchwahlnummern bleiben jedoch unverändert. Zu den neuen Kontaktdaten und Informationen zum neuen Standort

Wie zuletzt im „BAH um 4“ vom 30. Mai 2014 mitgeteilt, hatte der Deutsche Bundesrat bei seiner Sitzung am 23. Mai 2014 der vom Bundesgesundheitsministerium vorgelegten „Verordnung zur Umsetzung der Regelungen der Europäischen Union über die Anerkennung von in anderen Mitgliedstaaten ausgestellten ärztlichen oder zahnärztlichen Verschreibungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten“ zugestimmt. Die entsprechende Verordnung, die u.a. die Arzneimittelverschreibungsverordnung Mit dieser Änderungsverordnung wird eine Richtlinie der Europäischen Union über die Anerkennung von in anderen Mitgliedstaaten ausgestellten ärztlichen oder zahnärztlichen Verschreibungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten („Cross Border-Verordnungen“) umgesetzt. (AMVV) ergänzt, wurde nun im Bundesgesetzblatt Nr. 22 vom 3. Juni 2014 veröffentlicht und ist am 4. Juni 2014 in Kraft getreten. Mit dieser Umsetzung war die Bundesrepublik bereits seit Monaten im Rückstand; es drohte ein Vertragsverletzungsverfahren. Wie bereits im o.g. Bericht im „BAH um 4“ mitgeteilt, werden in dieser Verordnung keine weiteren Änderungen der Verschreibungspflicht umgesetzt, also weder anstehende Freistellungen (beispielsweise der „Pille danach“) noch Rück-Unterstellungen.

Die Leitlinie behandelt die klinische Bewertung von Medizinprodukten, die Teil der Konformitätsbewertung ist. Die MEDDEV-Leitlinien der EU-Kommission sind nicht rechtsverbindlich, aber dennoch von grundlegender Bedeutung, auch in Zusammenhang mit Gerichtsentscheiden. Die Task Force Klinische Prüfungen und Bewertungen der für die Medizinprodukte zuständigen europäischen Behörden (Competent Authorities for Medical Devices – CAMD; Clinical TF) hat Änderungen der Leitlinie vorgeschlagen und publiziert. Schwerpunkte der Überarbeitung sind u.a. die Äquivalenz klinischer Daten, wenn ähnliche Produkte für die klinische Bewertung eines neuen Produktes herangezogen werden. Dies umfasst daher ebenfalls die Frage, in welchen Fällen für ein neues Produkt eine klinische Prüfung durchgeführt werden muss oder aber vorhandene klinische Daten aus anderen Quellen ausreichen. Interpretation der klinischen Daten durch die Benannten Stellen und klinische Evidenz sind weitere Aspekte der Überarbeitung. Der BAH hat seine Stellungnahme zum neuen Leitfaden-Entwurf an die zuständige Arbeitsgruppe der Kommission Clinical Investigation and Evaluation (CIE) übermittelt und wird Mitte Juni an der Arbeitssitzung teilnehmen. Der Entwurf der MEDDEV-Leitlinie 2.7/1 Rev. 4 (CAMD) sowie die BAH-Stellungnahme sind diesem Schreiben beigefügt. Wir bitten, Ihre Kommentare, Änderungswünsche und Anregungen bis Mittwoch, den 12. Juni an uns zu übermitteln, so dass diese in der Arbeitsgruppe eingebracht werden können.

Die Europäische Kommission überarbeitet derzeit das MEDDEV-Papier "Guide for Competent Authorities in making assessment of clinical investigation notification”. Das Dokument ist originär an die Behörden gerichtet, die in den Mitgliedsstaaten für den Bewertungs-/Genehmigungsprozess von klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten zuständig sind. Berücksichtigt wird, dass sich die Rolle der Behörden in den Mitgliedsstaaten unterschiedlich gestalten kann (etwa, dass - wie in Deutschland - Ethikkommissionen in den Prozess involviert sind), je nach national unterschiedlicher gesetzlicher Ausgestaltung. Das Papier soll den involvierten Behörden und sonstigen Stellen (wie etwa den Ethik-Kommissionen) eine Hilfestellung geben für die Bewertung von Anzeigen/Anträgen zu klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten. Hinzuweisen ist darauf, dass das Dokument eine neue Struktur erhalten hat. Ziel ist, das MEDDEV-Dokument an die Medizinprodukte-Richtlinien und die harmonisierte Norm EN ISO 14155:2011 anzugleichen. Der BAH wird den Entwurf prüfen und bittet um Kommentare bis zum 24. Juli 2014.

Mit der Verordnung über die Abgabe von Medizinprodukten (MPAV) und zur Änderung medizinprodukterechtlicher Vorschriften, die am 29.07.2014 in Kraft getreten ist (der BAH berichtete im BAH um vier 119 vom 11.07.2014 und 127 vom 28.07.2014), haben sich auch Änderungen der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung ergeben. 1. Die bisherige Meldung von SAEs, die in klinischen Prüfungen von Medizinprodukten in Deutschland aufgetreten sind, durch den Prüfer bzw. Hauptprüfer an das BfArM entfällt. Darauf hatte der BAH bereits ausführlicher im BAH um vier 119 vom 11.07.2009 hingewiesen. 2. Hinsichtlich der Meldefristen für SAEs gilt gem. § 5 Absatz 2 MPSV folgendes: Unverzüglich zu erfolgen haben die Meldungen gemäß § 3 Absatz 5 (Meldung des Prüfers an den Sponsor) die Meldungen des Sponsors von SAEs aus deutschen Prüfstellen, für die ein Zusammenhang mit dem zu prüfenden Medizinprodukt, einem Vergleichsprodukt oder den in der klinischen Prüfung angewandten therapeutischen oder diagnostischen Maßnahmen oder den sonstigen Bedingungen der Durchführung der klinischen Prüfung nicht ausgeschlossen werden kann, an das BfArM die Meldungen gemäß § 3 Absatz 6 Satz 3 (Meldungen von SAEs aus deutschen Prüfstellen durch den Sponsor an die jeweiligen zuständigen Behörden in anderen Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum). Alle anderen SAEs sind vom Sponsor vollständig zu dokumentieren und in zusammenfassender Form vierteljährlich oder auf Aufforderung dem BfArM zu melden. Diese sind: SAEs aus deutschen Prüfstellen, für die ein Zusammenhang mit dem zu prüfenden Medizinprodukt, einem Vergleichsprodukt oder den in der klinischen Prüfung angewandten therapeutischen oder diagnostischen Maßnahmen oder den sonstigen Bedingungen der Durchführung der klinischen Prüfung ausgeschlossen werden kann SAEs, die außerhalb von Deutschland aufgetreten sind, wenn die klinische Prüfung auch in Deutschland durchgeführt wird. Positiv anzumerken ist, dass somit die vielfach kritisierte, sehr weite Meldeverpflichtung entfallen ist, bei der jedes auch nur im mittelbaren Zusammenhang mit einer klinischen Prüfung mit einem Medizinprodukt stehende Ereignis nach dem damaligen Rechtstext gemeldet werden musste. Die BfArM-Hinweise sowie die jeweiligen Formulare (nicht barrierefrei) stehen auf dieser Website zum Download bereit.

letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 1 Anlage XI zum Abschnitt N der Arzneimittel-Richtlinie Verordnung besonderer Arzneimittel (Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel nach § 73d SGB V) Besondere Arzneimittel Inhaltsverzeichnis: Ambrisentan 2 Bosentan 13 Iloprost zur Inhalation 24 Sildenafil 33 Sitaxentan 43 Treprostinil 52 Abkürzungen 62 Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 2 Ambrisentan (z. B. Volibris®) Beschluss vom: 19. Februar 2009 (BAnz. 90, S. 2 180, vom 24. Juni 2009)  Anwendungsgebiet Ambrisentan ist zur Behandlung von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III zugelassen zur Verbesserung der körperlichen Be- lastbarkeit bei • idiopathischer PAH (IPAH) und • PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung.  Hinweise zu Patientengruppen und zur qualitätsgesicherten Anwendung Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer leichten Einschränkung der körperlichen Aktivität; keine Be- schwerden in Ruhe. Normale körperliche Aktivität führt zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Für Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) werden in der Literatur Messwerte wie beispielsweise ein systolischer PAP > 50 mmHg und ein mittlerer PAP > 35 mmHg an- gegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität; keine Be- schwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO2 < 60% und eine PAR > 1000 dyn *s* cm-5 angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 3 Die Auswirkung von Ambrisentan auf den Krankheitsverlauf ist unbekannt. Die be- obachtete Überlebenswahrscheinlichkeit betrug bei den Probanden unter Ambrisentan (kombinierte Ambrisentan-Gruppe) 95 % nach einem Jahr und 84 % nach zwei Jahren. Die Anwendung von Ambrisentan bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen. Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte, pivotale Phase-III-Studien (ARIES-1 und ARIES-2) durchgeführt. In der ARIES-1-Studie wurden Ambrisentan 5 mg und 10 mg bei 201 Patienten mit Placebo verglichen. In der ARIES-2-Studie wurden Ambrisentan 5 mg und 2,5 mg bei 192 Patienten mit Placebo verglichen. In beiden Studien wurde Ambrisentan zusätzlich zur supportiven/Basismedikation der Patienten verabreicht. Letztere konnte aus einer Kombination von Digoxin, Antikoagulanzien, Diuretika, Sauerstoff und Vasodilatatoren (Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer) bestehen. Die Patienten litten an PAH oder PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung. Die Mehrzahl der Patienten wiesen Symptome der WHO-Funktionsklasse II (38,4%) oder III (55,0%) auf. Patienten mit vor- bestehender Lebererkrankung (Zirrhose oder klinisch relevanter Anstieg der Aminotrans- ferasen) und Patienten, die andere spezifische PAH-Medikamente (z. B. Prostanoide) erhielten, waren ausgeschlossen. Hämodynamische Parameter wurden in diesen Studien nicht untersucht. Primärer Endpunkt in den Phase-III-Studien war die Besserung der körperlichen Belast- barkeit, beurteilt anhand der nach 12 Wochen feststellbaren Veränderung der in der 6- Minuten-Gehstrecke (6-MWD) erreichten Gehstrecke gegenüber dem Ausgangsbefund. In beiden Studien führte die Behandlung mit Ambrisentan in beiden Dosierungsstufen zu einer signifikanten Besserung der 6-MWD. Bei den Patienten der 5-mg-Gruppe betrug die Placebo-adjustierte Verlängerung der mittleren 6-MWD nach Woche 12 im Vergleich zum Ausgangsbefund 30,6 m (95% Kl: 2,9 bis 58,3; p = 0,008) in der ARIES-1-Studie und 59,4 m (95% Kl: 29,6 bis 89,3; p < 0,001) in der ARIES-2-Studie. Bei den Patienten der 10-mg-Gruppe der ARIES-1-Studie betrug nach Woche 12 die Placebo-adjustierte Verlängerung der mittleren 6-MWD 51,4 m (95% KI: 6,6 bis 76,1; p < 0,001). Eine präspezifizierte kombinierte Analyse beider Phase-III-Studien wurde durchgeführt (ARIES-C). Die Placebo-adjustierte mittlere Verlängerung der 6-MWD betrug 44,6 m Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 4 (95% Kl: 24,3 bis 64,9; p < 0,001) unter 5 mg und 52,5 m (95% Kl: 28,8 bis 76,2; p < 0,001) unter 10 mg Ambrisentan. In der ARIES-2-Studie verlängerte Ambrisentan (kombinierte Auswertung beider Dosierungsstufen) signifikant die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der PAH im Vergleich zu Placebo (p < 0,001); die Reduktion der Hazard Ratio betrug dabei 80 % (95% Kl: 47 bis 92). Der Endpunkt schloss folgende Ereignisse ein: Tod, Lungentrans- plantation, Krankenhausaufenthalt wegen PAH, atriale Septostomie, zusätzliche Gabe weiterer PAH-Therapeutika und Auftreten der Kriterien für einen vorzeitigen Therapie- abbruch. In der kombinierten Verumgruppe wurde für die Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit im SF-36-Fragebogen zum Gesundheitszustand ein statistisch signi- fikant höherer Wert (3,41 ± 6,96) beobachtet als in der Placebogruppe (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Die Behandlung mit Ambrisentan führte zu einer statistisch signifikanten Besserung des Borg-Dyspnoe-Index (BDI) nach Woche 12 (Placebo-adjustierter BDI –1,1 (95% Kl: -1,8 bis –0,4; p = 0,019) für die kombinierte Verumgruppe. Die Patienten, die in die ARIES-1- und die ARIES-2-Studie aufgenommen wurden, konnten auch an der langfristigen, offenen Verlängerungsstudie ARIES E (n = 383) teil- nehmen. Die Auswirkung von Ambrisentan auf den Krankheitsverlauf ist unbekannt. Die be- obachtete Überlebenswahrscheinlichkeit betrug bei den Probanden unter Ambrisentan (kombinierte Ambrisentan-Gruppe) 95 % nach einem Jahr und 84 % nach zwei Jahren. In einer offenen Studie (AMB222) wurde Ambrisentan bei 36 Patienten geprüft, um die Inzidenz erhöhter Aminotransferase-Konzentrationen im Serum bei den Patienten zu evaluieren, bei denen eine frühere Therapie mit einem anderen Endothelin-Rezeptor- Antagonisten (ERA) wegen Aminotransferasen-Anstieg abgebrochen worden war. Während einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen wurde bei keinem der auf- genommenen Patienten unter Ambrisentan ein bestätigter Anstieg der Alanin- Aminotransferase-Serumkonzentration auf mehr als das Dreifache der oberen Norm- grenze (Upper limit of Normal = ULN) verzeichnet, der die dauernde Beendigung der Be- handlung erforderlich gemacht hätte. Bei 50% der Patienten wurde die Ambrisentan- Dosierung während dieser Zeit von 5 mg auf 10 mg erhöht. Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf das Drei- fache der ULN betrug in allen Phase-II- und Phase-III-Studien (einschließlich der Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 5 jeweiligen offenen Verlängerungsphasen) 17 von 483 Probanden bei einer mittleren Ex- positionsdauer von 79,5 Wochen. Die Ereignisrate beträgt somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Ambrisentan. Ambrisentan wurde nicht bei einer ausreichenden Zahl von Patienten geprüft, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse I charakterisieren zu können. Die Wirksamkeit von Ambrisentan als Monotherapie bei PAH-Patienten der WHO- Funktionsklasse IV ist nicht erwiesen. Bei einer Verschlechterung des klinischen Zustands ist eine Umstellung auf eine für das schwere Krankheitsstadium empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Erwägung zu ziehen. Dosierung: Gemäß Fachinformation sollte die Behandlung mit Ambrisentan mit einer Dosierung von 1 x täglich 5 mg erfolgen. Zusätzliche Wirksamkeit wurde mit 10 mg Ambrisentan bei Patienten mit Symptomen der Klasse III beobachtet, allerdings wurde ebenfalls ein Anstieg der peripheren Ödeme beobachtet. Patienten mit PAH, assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung, benötigen zur Erzielung einer optimalen Wirksamkeit häufig 10 mg Ambrisentan. Bei diesen Patienten sollte zuerst die 5-mg-Dosis gut ver- tragen werden, bevor eine Erhöhung der Dosis auf 10 mg in Betracht gezogen wird. Wirkstoff Arzneimittel Packungs- größe AVK Tagestherapie- kosten Jahres- therapie- kosten Ambrisen- tan Volibris® 30 FT, 5 mg 3.524,88 € (1 * 5 mg): 117,50 € 42.886,00 € 30 FT, 10 mg 3.524,88 € (1 * 10 mg): 117,50 € 42.886,00 € Bosentan Tracleer 56 FT, 62,5 mg ® 3.289,89 € (2 * 62,5 mg): 117,50 € 42.887,50 € 56 FT, 125 mg 3.289,89 € (2 * 125 mg): 117,50 € (2 * 250 mg): 235,00 € (2 * 125 mg): 42.887,50 € (2 * 250 mg): 85.775,00 € Iloprost Ventavis 30 Amp. 769,39 € (6-9 Ampullen): 56.173,50 - Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 6 153,90 – 230,80 € 84.242,00 € 168 Amp. 3.877,76 € (6-9 Ampullen): 138,50 – 207,70 € 50.552,50 - 75.810,50 € 300 Amp. 10.173,14€ (6-9 Ampullen): 203,50 – 305,20 € 74.277,50 - 111.398,00 € Sildenafil Revatio 90 FT ® 880,65 € (3 * 20 mg): 29,36 € 10.716,40 € Sitaxentan- Natrium Thelin 28 FT  3.289,89 € 117,50 € 42.887,50 € Treprostinil Remodulin 20 ml Infusions- lösung 1,0 mg/ml 4.509,37 € (0,126 mg- (im Mittel!) 4,233 mg (70 kg Körpergewicht): 28,41 €-954,41 € 10.369,65 €- 348.359,65 € 20 ml Infusions- lösung 2,5 mg/ml 7.844,00 € (0,126 mg- (im Mittel!) 4,233 mg (70 kg Körpergewicht): 19,77 €-664,07 € 7.216,05 €- 242.385,55 € 20 ml Infusions- lösung 5,0 mg/ml 11.891,79 € (0,126 mg- (im Mittel!) 4,233 mg (70 kg Körpergewicht): 14,98 €-503,39 € 5.467,70 €- 183.737,35 € 20 ml Infusions- lösung 10,0 mg/ml 22.226,43 € (0,126 mg- (im Mittel!) 4,233 mg (70 kg Körpergewicht): 14,00 €-470,41 € 5.110,00 €- 171.699,65 € Gemäß Lauer-Taxe (Stand 15. Mai 2009) Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 7  Anforderungen an die Ärztin oder den Arzt für besondere Arznei- mitteltherapie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er • mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und • jährlich mindestens 10 Zertifizierungs-Punkte an krankheitsspezifischen Fort- bildungen dokumentieren. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 8  Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie 1. Fristen für die Abstimmung Erstmalige Verordnung Innerhalb von 5 Werktagen Folgeverordnung Kontrolle des Therapieerfolges 8 bis 12 und 24 Wochen nach Therapiebeginn; dann jährlich. Die Abstimmung erfolgt dann innerhalb von 20 Werktagen Notfälle Es handelt sich nicht um eine Notfallbehandlung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 9 2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag) Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] [Datum] Betreff Verordnung von Ambrisentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor? 1. Welche Diagnose der PAH liegt vor und wie ist sie gesichert? 2. Seit wann besteht die PAH? 3. Welche Medikation wurde in den letzten Jahren für die PAH verordnet? Warum wurde die Therapie geändert? Wurden schon Bosentan, Iloprost, Sildenafil, Sitaxentan oder Treprostinil verordnet? Für welchen Zeitraum wurden die Mittel in welcher Dosis gegeben? Welche Therapieeffekte wurden erzielt? 4. Wie ist die derzeitige Medikation (bezüglich der PAH und weiteren Erkrankungen)? 5. Wie schwer ist die PAH ausgeprägt? (SvO2 6. Ist eine pharmakologische Testung mittels einer Rechtsherzkathetheruntersuchung durch- geführt worden? Wie änderten sich die Werte? , pulmonalarterielle Hämodynamik (z.B. PAR, PAP), Echokardiographie, Klinik (z.B. 6-MWD)) 7. In welcher Dosierung soll Ambrisentan verordnet werden, allein oder in Kombination? 8. Welche weiteren Erkrankungen liegen vor? 9. Besteht derzeit eine Schwangerschaft? 10. Größe und Gewicht der Patientin oder des Patienten 11. Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 10 3. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterverordnung/ Folgeantrag) Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] [Datum] Betreff Verordnung von Ambrisentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum} Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] a) Wie haben sich Klinik (z.B. 6-MWD), echokardiographische Befunde sowie ggf. SvO2 b) Welche Medikamente in welcher Dosierung nimmt die Patientin oder der Patient derzeit ein? (Therapieänderungen bitte begründen) und pulmonalarterielle Hämodynamik (z.B. PAR / PAP) seit der letzten Ab- stimmung entwickelt? (Befunde in Kopie beilegen) c) Sind unerwünschte Wirkungen eingetreten? (welche, wann, Ausprägung) d) Sind in der Zwischenzeit weitere Erkrankungen oder andere klinische Auffälligkeiten aufgetreten? (welche, wann, Ausprägung) e) Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? f) Wann erfolgte die erstmalige Verordnung? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 11 4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] [Datum] Betreff Verordnung von Ambrisentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag vom […] Erstmalige Verordnung am […] Folgeantrag vom […] Die Verordnung von Ambrisentan-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich. (positive Beurteilung) Die Verordnung von Ambrisentan-haltigen Arzneimitteln ist nicht zweck-mäßig. (negative Beurteilung) Die Verordnung von Ambrisentan-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich. (negative Beurteilung; Angabe von wirtschaftlichen Therapie- alternativen in der Begründung) Die Verordnung von Ambrisentan-haltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzenimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen. Begründung: Hinweise: Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 12 5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Über- sendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Ambrisentan-haltigen Arzneimittel Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag Folgeantrag Positive Beurteilung Negative Beurteilung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 13 Bosentan (z. B. Tracleer Beschluss vom: 16. Oktober 2008/22. Januar 2009 (BAnz. 48, S. 1 147, vom 27. März 2009) )  Anwendungsgebiet Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und Symptome bei Patienten mit der funktionellen WHO-/ NYHA-Klasse III bei: − primärer (idiopathischer und familiärer) PAH − sekundärer PAH in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung − PAH in Assoziation mit kongenitalen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie. Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden ebenso bei Patienten mit PAH der funktionellen WHO- /NYHA-Klasse II gezeigt.  Hinweise zu Patientengruppen und zur qualitätsgesicherten Anwendung Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer leichten Einschränkung der körperlichen Aktivität; keine Be- schwerden in Ruhe. Normale körperliche Aktivität führt zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Für Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) werden in der Literatur Messwerte wie beispielsweise ein systolischer PAP > 50 mmHg und ein mittlerer PAP > 35 mmHg an- gegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität; keine Be- schwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 14 eine SvO2 < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm-5 Es liegen keine Studien vor, die eine günstige Auswirkung für eine Bosentan-Behandlung auf das Überleben von Patienten untersucht haben. angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 12 Jahren wurde bisher noch nicht hinreichend untersucht. Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine Erfahrungen vor. Der Zulassung lagen zwei randomisierte doppelblinde, multizentrische placebo- kontrollierte Studien zugrunde, durchgeführt bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352, BREATHE-1) erwachsenen Patienten mit PAH mit funktioneller WHO- /NYHA-Klasse III-IV (idiopathische/familiäre PAH oder PAH überwiegend in Assoziation mit Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg (in AC-052- 351) und zweimal täglich 125 mg und 250 mg (in AC-052-352) untersucht. Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6- MWD) nach 12 Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die placebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 m (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant. Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8- wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durch- geführt wurde. In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- kontrollierten Studie (BREATHE-5) wurden Patienten in der funktionellen WHO-/NYHA- Klasse III mit PAH in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern und mit Eisenmenger- Physiologie 4 Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, dann weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg Bosentan (n = 37) oder Placebo (n = 17) behandelt. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 15 Der primäre Endpunkt der Studie bestand darin zu zeigen, dass Bosentan die bestehende Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte sich die mittlere Sauer- stoffsättigung in der Bosentangruppe um 1,0 % (95 % KI: - 0,7 % bis 2,8 %) im Vergleich zur Placebogruppe, was zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht negativ beeinflusste. In der Bosentangruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des mittleren pulmonalen vaskulären Widerstandes (am ausgeprägtesten war dieser Effekt in der Subgruppe der Patienten mit bidirektionalem intrakardialen Shunt). Nach 16 Wochen betrug die mittlere placebokorrigierte Steigerung der 6-MWD 53 m (p = 0,0079), was eine Verbesserung der Belastbarkeit widerspiegelt. In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen placebokontrollierten Studie (AC- 052-364; EARLY) erhielten 185 Patienten mit PAH der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse II (6-MWD bei Studienbeginn im Mittel 435 Meter) 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, anschließend 6 Monate zweimal täglich 125 mg (n = 93) oder Placebo (n = 92). Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren hinsichtlich der PAH entweder nicht therapiert (n = 156) oder stabil auf Sildenafil eingestellt (n = 29). Gemeinsame primäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des pulmonalen vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6-MWD gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Im 6-MWD zeigte sich unter Placebo eine Verschlechterung von im Mittel – 8 m (SD 79) und Verbesserung von 11 m (SD 74) unter Bosentan; Behandlungseffekt 19 m (95 % KI: -4 bis 42; p = 0,0758). Die Veränderung des pulmonal vaskulären Widerstandes lag im Mittel unter Placebo bei 128 dyn *s* cm-5 (SD 465) und unter Bosenten bei -69 dyn *s* cm-5 Während des 6-monatigen doppelblinden Studienzeitraumes trat in jeder Behandlungs- gruppe nur ein Todesfall auf, daher können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des Überlebens gezogen werden. (SD 475), Behandlungseffekt von -22,6 % (95 % KI: -34 bis -10; p < 0,0001). Bei Kindern mit PAH wurde Bosentan in einer offenen, nicht kontrollierten Studie unter- sucht (AC-052-356, BREATHE-2): 10 Patienten mit idiopathischer/familiärer PAH, 9 Patienten mit PAH aufgrund angeborener Herzfehler. Die Patienten wurden in drei Körpergewichtsgruppen eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert, der Alters- bereich betrug 3 bis 15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder funktionellen Schweregrad WHO-/NYHA-Klasse II (n = 15 Patienten, 79 %) oder Klasse III Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 16 (n = 4 Patienten, 21 %). Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonal arterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefäßwiderstand um 389 dyn *s* cm-5 Dosierung: Gemäß Fachinformation sollte die Behandlung mit Bosentan mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. ab. Die Veränderungen der Belastungstest-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz. Einige Patienten, die nicht ausreichend auf die Bosentandosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen, können möglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 17 Das folgende Dosierungsschema wurde in der Studie AC-052-356 (BREATHE-3) an- gewendet: Körpergewicht (kg) Anfangsdosis (4 Wochen) Erhaltungsdosis 10 ≤ x ≤ 20 1 x tgl.: 31,25 mg 2 x tgl.: 31,25 mg 20 < x ≤ 40 2 x tgl.: 31,25 mg 2 x tgl.: 62,5 mg > 40 2 x tgl.: 62,5 mg 2 x tgl.: 125 mg Wirkstoff Arzneimittel Packungs- größe AVK (€) Tagestherapie- kosten (€) Jahrestherapie- kosten (€) 1 2 3 4 5 6 Bosentan Tracleer 56 FT, 62,5 mg ® 3.289,89 € (2 * 62,5 mg): 117,50 € 42.887 € 56 FT, 125 mg 3.289,89 € (2 * 125 mg): 117,50 € (2 * 250 mg): 235,00 € 42.887 - 85.775 € Iloprost Ventavis 30 Amp./ 1 ml 769,39 € (6-9 Ampullen): 153,90 – 230,80 € 56.173-84.260 € 168 Amp./ 1 ml 3.877,76 € (6-9 Ampullen): 138,48 – 207,72 € 50.545-75.818 € 300 Amp./ 2 ml 10.173,14 € (6-9 Ampullen): 203,46 – 305,19 € 74.263-111.394 € Sildenafil Revatio 90 FT ® 880,65 € (3 * 20 mg): 29,36 € 10.716 € Sitaxentan- Natrium Thelin 28 FT  3.289,89 € 117,50 € 42.887 € gemäß Lauer-Taxe (Stand 15. Dezember 2008) Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 18  Anforderungen an die Ärztin oder den Arzt für besondere Arzneimitteltherapie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin Schwerpunkt Kinderkardio- logie • Fachärztin oder Facharzt für Kinderheilkunde Schwerpunkt Kinderkardiologie Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er • mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und • jährlich mindestens 10 Zertifizierungspunkte an krankheitsspezifischen Fort- bildungen dokumentieren. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 19  Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie 1. Fristen für die Abstimmung Erstmalige Verordnung Innerhalb von 5 Werktagen Folgeverordnung Kontrolle des Therapieerfolges 8 bis 12 und 24 Wochen nach Therapiebeginn; dann jährlich. Die Abstimmung erfolgt dann innerhalb von 20 Werktagen Notfälle Es handelt sich nicht um eine Notfallbehandlung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 20 2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag) [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Bosentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift ] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor? 12. Welche Diagnose der PAH liegt vor und wie ist sie gesichert? 13. Seit wann besteht die PAH? 14. Welche Medikation wurde in den letzten Jahren für die PAH verordnet? Warum wurde die Therapie geändert? Wurden schon Ambrisentan, Iloprost, Sildenafil, Sitaxentan oder Treprostinil verordnet? Für welchen Zeitraum wurden die Mittel in welcher Dosis gegeben? Welche Therapieeffekte wurden erzielt? 15. Wie ist die derzeitige Medikation (bezüglich der PAH und weiteren Er- krankungen)? 16. Wie schwer ist die PAH ausgeprägt? (SvO2 17. Ist eine pharmakologische Testung mittels einer Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt worden? Wie änderten sich die Werte? , pulmonalarterielle Hämodynamik (z. B. PAR, PAP), Echokardiographie, Klinik (z. B. 6-MWD)) (Anlage Befunde in Kopie) 18. In welcher Dosierung soll Bosentan verordnet werden, allein oder in Kombination? 19. Welche weiteren Erkrankungen liegen vor? 20. Besteht derzeit eine Schwangerschaft? 21. Größe und Gewicht der Patientin oder des Patienten 22. Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 21 3. Abstimmung der behandelnden Ärzin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterverordnung/Folgeantrag) [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Bosentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] g) Wie haben sich Klinik (z. B. 6-MWD), echokardiographische Befunde sowie ggf. SvO2 h) Welche Medikamente in welcher Dosierung nimmt die Patientin oder der Patient derzeit ein? (Therapieänderungen bitte begründen) und pulmonalarterielle Hämodynamik (z. B. PAR/PAP) seit der letzten Abstimmung entwickelt? (Befunde in Kopie beilegen) i) Sind unerwünschte Wirkungen eingetreten? (welche, wann, Ausprägung) j) Sind in der Zwischenzeit weitere Erkrankungen oder andere klinische Auf- fälligkeiten aufgetreten? (welche, wann, Ausprägung) k) Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? l) Wann erfolgte die erstmalige Verordnung? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 22 4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie [Datum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Betreff Verordnung von Bosentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag vom […] Erstmalige Verordnung am […] Folgeantrag vom […] Die Verordnung von Bosentan-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich. (positive Beurteilung) Die Verordnung von Bosentan-haltigen Arzneimitteln ist nicht zweckmäßig. (negative Beurteilung) Die Verordnung von Bosentan-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich. (negative Beurteilung; Angabe von wirtschaftlichen Therapie- alternativen in der Begründung) Die Verordnung von Bosentan-haltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen. Begründung: Hinweise: Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 23 5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Über- sendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten [Datum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Bosentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag Folgeantrag Positive Beurteilung Negative Beurteilung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 24 Iloprost zur Inhalation (z. B. Ventavis) Beschluss vom: 16. Oktober 2008/22. Januar 2009 (BAnz. 48, S. 1 147, vom 27. März 2009)  Anwendungsgebiet Behandlung von Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie im funktionellen Schwere- grad NYHA III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Sympto- matik.  Hinweise zu Patientengruppen und zur qualitätsgesicherten Anwendung Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Be- schwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO2 < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm-5 Eine signifikante Verlängerung des Überlebens oder der Lebensqualität ist nicht belegt. Patienten mit schwerer primärer pulmonaler Hypertonie des NYHA-Stadium IV profitieren nicht. angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Die Zulassung beruht auf der präspezifizierten Subgruppenanalyse einer Hauptstudie. Unter Iloprost (n = 49) zeigte sich eine Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu Placebo (n = 46) von 52,1 m. Die Verbesserung in der Iloprostgruppe betrug 44,7 m und – 7,4 m in der Placebogruppe. Für Patienten mit sekundärer pulmonaler Hypertonie fanden sich keine signifikanten Er- gebnisse. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 25 Der Zulassung zugrunde lag eine Studie (randomisiert, doppelblind, multizentrisch, placebokontrolliert; RRA 02997) bei 203 Patienten mit stabiler pulmonaler Hypertonie (in- haliertes Iloprost: n = 101; Placebo: n = 102). Inhaliertes Iloprost (oder Placebo) wurde zusätzlich zu der aktuellen Behandlung Patienten gegeben, welche die Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. B. Calciumantagonisten), Diuretika, Sauerstofftherapie und Digitalis einschließen konnte, jedoch nicht PGI2 (Prostacyclin oder seine Analoga). Von den Patienten hatten 108 eine primäre pulmonale Hypertonie, 95 eine sekundäre pulmonale Hypertonie, von denen 56 auf eine chronisch thromboembolische Erkrankung zurückzuführen waren, 34 auf Bindegewebserkrankungen beruhten (einschließlich CREST und Sklerodermie) und 4 mit der Einnahme von Appetitzüglern assoziiert waren. Die Ausgangswerte der 6-MWD spiegelten eine mittelschwere Einschränkung der körper- lichen Belastbarkeit wider: In der Iloprostgruppe war der Mittelwert 332 m (Median: 340 m) und in der Placebogruppe 315 m (Median: 321 m). Die mediane täglich inhalierte Dosis betrug in der Iloprostgruppe 30 µg (12,5 bis 45 µg/Tag). Nach 12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Verbesserung der Gehstrecke bestimmt in der 6-MWD im Vergleich zum Ausgangswert in der Iloprost-Gesamtgruppe 22 m (mittlere Verschlechterung um – 3,3 m in der Placebo-gruppe, ohne Bereinigung der Daten für Tod oder fehlende Werte). In der Iloprostgruppe verbesserte sich das NYHA-Stadium bei 26 % der Patienten (Placebo: 15 %; p = 0,032), blieb bei 67,7 % der Patienten unverändert (Placebo: 76 %) und verschlechterte sich bei 6,3% der Patienten (Placebo: 9 %). Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 26 Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 2,5 µg oder 5,0 µg inhaliertes Iloprost. 6-9 x 2,5 µg oder 5,0 µg täglich; Inhalation (= 6-9 x 1 Ampulle) Wirkstoff Arzneimittel Packungs- größe AVK (€) Tagestherapie- kosten (€) Jahrestherapie- kosten (€) 1 2 3 4 5 6 Bosentan Tracleer 56 FT, 62,5 mg ® 3.289,89 € (2 * 62,5 mg): 117,50 € 42.887 € 56 FT, 125 mg 3.289,89 € (2 * 125 mg): 117,50 € (2 * 250 mg): 235,00 € 42.887 - 85.775 € Iloprost Ventavis 30 Amp./ 1 ml 769,39 € (6-9 Ampullen): 153,90 – 230,80 € 56.173-84.260 € 168 Amp./ 1ml 3.877,76 € (6-9 Ampullen): 138,48 – 207,72 € 50.545 - 75.818 € 300 Amp./ 2 ml 10.173,14€ (6-9 Ampullen): 203,46 – 305,19 € 74.263- 111.394 € Sildenafil Revatio 90 FT ® 880,65 € (3 * 20 mg): 29,36 € 10.716 € Sitaxentan- Natrium Thelin 28 FT  3.289,89 € 117,50 € 42.887 € gemäß Lauer-Taxe (Stand 15. Dezember 2008) Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 27  Anforderungen an die Ärztin oder den Arzt für besondere Arzneimitteltherapie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er • mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und • jährlich mindestens 10 Zertifizierungspunkte an krankheitsspezifischen Fort- bildungen dokumentieren. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 28  Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie 1. Fristen für die Abstimmung Erstmalige Verordnung Innerhalb von 5 Werktagen Folgeverordnung Kontrolle des Therapieerfolges 8 bis 12 und 24 Wochen nach Therapiebeginn; dann jährlich. Die Abstimmung erfolgt dann innerhalb von 20 Werktagen Notfälle Es handelt sich nicht um eine Notfallbehandlung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 29 2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag) [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Iloprost-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor? 1. Welche Diagnose der PAH liegt vor und wie ist sie gesichert? 2. Seit wann besteht die PAH? 3. Welche Medikation wurde in den letzten Jahren für die PAH verordnet? Warum wurde die Therapie geändert? Wurden schon Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil, Sitaxentan oder Treprostinil verordnet? Für welchen Zeitraum wurden die Mittel in welcher Dosis gegeben? Welche Therapieeffekte wurden erzielt? 4. Wie ist die derzeitige Medikation (bezüglich der PAH und weiteren Erkrankungen)? 5. Wie schwer ist die PAH ausgeprägt? (SvO2 6. Ist eine pharmakologische Testung mittels einer Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt worden? Wie änderten sich die Werte? , pulmonalarterielle Hämodynamik (z. B. PAR, PAP), Echokardiographie, Klinik (z. B. 6-MWD)) (Anlage Befunde in Kopie) 7. In welcher Dosierung soll Iloprost verordnet werden, allein oder in Kombination? 8. Welche weiteren Erkrankungen liegen vor? 9. Besteht derzeit eine Schwangerschaft? 10. Größe und Gewicht der Patientin oder des Patienten 11. Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 30 3. Abstimmung der behandelnder Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterver- ordnung/Folgeantrag) [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Iloprost-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] a) Wie haben sich Klinik (z. B. 6-MWD), echokardiographische Befunde sowie ggf. SvO2 b) Welche Medikamente in welcher Dosierung nimmt die Patientin oder der Patient derzeit ein? (Therapieänderungen bitte begründen) und pulmonalarterielle Hämodynamik (z. B. PAR/PAP) seit der letzten Abstimmung entwickelt? (Anlage Befunde in Kopie) c) Sind unerwünschte Wirkungen eingetreten? (welche, wann, Ausprägung) d) Sind in der Zwischenzeit weitere Erkrankungen oder andere klinische Auf- fälligkeiten aufgetreten? (welche, wann, Ausprägung) e) Wurde das Inhalations-System gewechselt? (ggf. welches wurde/wird ver- wendet?) f) Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? g) Wann erfolgte die erstmalige Verordnung? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 31 4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie [Datum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Betreff Verordnung von Iloprost-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag vom […] Erstmalige Verordnung am […] Folgeantrag vom […] Die Verordnung von Iloprost-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich. (positive Beurteilung) Die Verordnung von Iloprost-haltigen Arzneimitteln ist nicht zweckmäßig. (negative Beurteilung) Die Verordnung von Iloprost-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich. (negative Beurteilung; Angabe von wirtschaftlichen Therapiealter- nativen in der Begründung) Die Verordnung von Iloprost-haltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen. Begründung: Weitere Hinweise: 5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Über- sendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 32 [Datum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Iloprost-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag Folgeantrag Positive Beurteilung Negative Beurteilung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 33 Sildenafil (Sildenafil zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie z. B. Revatio Beschluss vom: 16. Oktober 2008/22. Januar 2009 (BAnz. 48, S. 1 147, vom 27. März 2009) ) (BAnz. 100, S. 2 364, vom 20. Mai 2010)  Anwendungsgebiet Behandlung von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) der WHO- Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei • primärer PAH • pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit  Hinweise zu Patientengruppen und zur qualitätsgesicherten Anwendung Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer leichten Ein-schränkung der körperlichen Aktivität; keine Be- schwerden in Ruhe. Normale körperliche Aktivität führt zu vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Für Patienten der WHO-Funktionsklasse II (mittel) werden in der Literatur Messwerte wie beispielsweise ein systolischer PAP > 50 mmHg und ein mittlerer PAP > 35 mmHg an- gegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als: Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Be- schwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO2 < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm-5 Der Einfluss von Sildenafil auf die Mortalität ist nicht bekannt. angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 34 Ursprünglich wurde Sildenafil nur für die Behandlung von Patienten der WHO- Funktionsklasse III zugelassen. Im Rahmen einer Neubewertung der Daten der beiden Studien, die zur Zulassung geführt haben, wurde die Zulassung für WHO-Funktions- klasse II beantragt und anschließend durch die EMEA genehmigt. Der Zulassung zugrunde lag eine Studie (randomisiert, doppelblind, placebo-kontrolliert) bei 278 Patienten mit primärer PAH, PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit und PAH nach chirurgischer Korrektur eines angeborenen Herzfehlers. Die Studien- population umfasste 68 (25 %) Männer und 209 (75 %) Frauen mit einem mittleren Alter von 49 Jahren (Altersbereich: 18 bis 81 Jahre) und einer 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) zwischen 100 und 450 m (Mittelwert 344 m) bei Studienbeginn. 175 Patienten (63 %) hatten eine Diagnose mit primärer pulmonaler Hypertonie, 84 (30 %) eine Diagnose mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit und 18 (7 %) eine Diagnose mit PAH nach einer chirurgischen Korrektur eines angeborenen Herzfehlers. Die meisten Patienten gehörten bei Studienbeginn in die WHO-Funktions-klasse II (107/277; 39 %) oder III (160/277; 58 %) und wiesen eine durchschnittliche 6-MWD von 378 m bzw. 326 m auf, weniger Patienten in die Funktionsklasse I (1/277; 0,4 %) oder IV (9/277; 3 %). Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion < 45 % oder mit linksventrikulärer Ver- kürzungsfraktion < 0,2 waren von einer Teilnahme ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der 6-MWD in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert. Die relative Erhöhung der Geh-strecke gegenüber Placebo betrug 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) bzw. 50 m (p < 0,001) für Sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung zwischen den einzelnen Dosen von Sildenafil. Die Verbesserung der Gehstrecke war bereits nach 4 Wochen Behandlung eindeutig feststellbar und konnte auch über 8 und 12 Wochen aufrechterhalten werden. Bei allen Dosierungen von Sildenafil zeigten die Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) im Vergleich zu denen mit Placebo. Die für Placebo berichtigten Behandlungseffekte betrugen –2,7 mmHg (p = 0,04) für dreimal täglich 20 mg Sildenafil. Es gab keinen Nachweis für einen Unterschied in der Wirkung zwischen Sildenafil 20 mg und den höheren geprüften Dosierungen. Die mittlere Veränderung für den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) gegenüber dem Ausgangswert betrug –122 dyn *s* cm-5 mit dreimal täglich 20 mg Sildenafil. Nach 12 Wochen mit 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional größer (11,2 %) als die Reduktion für den systemischen Gefäßwiderstand (7,2 %). Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 35 Zusätzlich wurde eine Studie (randomisiert, placebokontrolliert, doppelblind) durchgeführt, in der 212 Patienten mit Primärer PAH sowie 55 Patienten mit einer PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit behandelt wurden. Die Patienten waren auf intravenös verabreichtes Epoprostenol (welches in Deutschland nicht zugelassen ist) eingestellt. Die meisten Patienten entfielen zu Studienbeginn auf die WHO-Funktionsklassen II (68/267; 26 %) und III (175/267; 66 %), weniger Patienten waren der Funktionsklasse I (3/267; 1 %) oder IV (16/267; 6 %) zugeordnet und bei einigen Patienten (5/267; 2 %) war die WHO-Funktionsklasse unbekannt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der 6-MWD in Woche 16 gegenüber dem Ausgangswert. Mit Sildenafil zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Erhöhung der 6-MWD. Die mittlere placebokorrigierte Verlängerung der Gehstrecke unter Sildenafil betrug 26 m (95 % KI: 10,8 bis 41,2; p = 0,0009). Bei Patienten mit einer Gehstrecke von ≥ 325 m zu Studienbeginn war der Behandlungs- effekt 38,4 m zugunsten von Sildenafil; bei Patienten mit einer Gehstrecke von < 325 m zu Studienbeginn war der Behandlungseffekt 2,3 m zugunsten von Placebo. Bei Patienten mit Primärer PAH war der Behandlungseffekt 31,1 m im Vergleich zu 7,7 m bei Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit. Im Vergleich zu Placebo wurde bei den Patienten unter Sildenafil eine statistisch signi- fikante Senkung des mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) erreicht. Dabei war Sildenafil überlegen mit einer mittleren placebokorrigierten Senkung von –3,9 mmHg (95 % KI: -5,7 bis –2,1; p = 0,0003). Dosierung: dreimal 20 mg p.o. täglich (= 3 x 1 Filmtablette) Wirkstoff Arzneimittel Packungs- größe AVK (€) Tagestherapie- kosten (€) Jahrestherapie- kosten (€) 1 2 3 4 5 6 Bosentan Tracleer 56 FT, 62,5 mg ® 3.289,89 € (2 * 62,5 mg): 117,50 € 42.887 € 56 FT, 125 mg 3.289,89 € (2 * 125 mg): 117,50 € (2 * 250 mg): 235,00 € 42.887 - 85.775 € 56 3289,89 € (4 *32 mg= 55 225 € Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 36 Tabl.z.Hers t.e.Susp.z. Einnehm. 32 mg 128 mg) 235,00 € (8 *32 mg= 256 mg) 470,00 € 171 550 € Iloprost Ventavis 30 Amp./ 1 ml 769,39 € (6-9 Ampullen): 153,90 – 230,80 € 56.173-84.260 € 168 Amp./ 1ml 3.877,76 € (6-9 Ampullen): 138,48 – 207,72 € 50.545 - 75.818 € 300 Amp./ 2 ml 10.173,14€ (6-9 Ampullen): 203,46 – 305,19 € 74.263- 111.394 € Sildenafil Revatio 90 FT ® 880,65 € (3 * 20 mg): 29,36 € 10.716 € Sitaxentan- Natrium Thelin 28 FT  3.289,89 € 117,50 € 42.887 € gemäß Lauer-Taxe (Stand 18. März 2010)  Anforderungen an die Ärztin oder den Arzt für besondere Arzneimitteltherapie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er • mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 37 • jährlich mindestens 10 Zertifizierungspunkte an krankheitsspezifischen Fort- bildungen dokumentieren. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 38  Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie 1. Fristen für die Abstimmung Erstmalige Verordnung Innerhalb von 5 Werktagen Folgeverordnung Kontrolle des Therapieerfolges 8 bis 12 und 24 Wochen nach Therapiebeginn; dann jährlich. Die Abstimmung erfolgt dann innerhalb von 20 Werktagen Notfälle Es handelt sich nicht um eine Notfallbehandlung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 39 2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag) [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Sildenafil-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor? 1) Welche Diagnose der PAH liegt vor und wie ist sie gesichert? 2) Seit wann besteht die PAH? 3) Welche Medikation wurde in den letzten Jahren für die PAH verordnet? Warum wurde die Therapie geändert? Wurden schon Ambrisentan, Bosentan, Iloprost, Sitaxentan oder Treprostinil verordnet? Für welchen Zeitraum wurden die Mittel in welcher Dosis gegeben? Welche Therapieeffekte wurden erzielt? 4) Wie ist die derzeitige Medikation (bezüglich der PAH und weiteren Erkrankungen)? 5) Wie schwer ist die PAH ausgeprägt? (SvO2 6) Ist eine pharmakologische Testung mittels einer Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt worden? Wie änderten sich die Werte? , pulmonalarterielle Hämodynamik (z. B. PAR, PAP), Echokardiographie, Klinik (z. B. 6-MWD))? (Anlage Befunde in Kopie) 7) In welcher Dosierung soll Sildenafil verordnet werden, allein oder in Kombination? 8) Welche weiteren Erkrankungen liegen vor? 9) Besteht derzeit eine Schwangerschaft? 10) Größe und Gewicht der Patientin oder des Patienten 11) Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 40 3. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterver- ordnung/Folgeantrag) [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Sildenafil-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] a) Wie haben sich Klinik (z. B. 6-MWD), echokardiographische Befunde sowie ggf. SvO2 b) Welche Medikamente in welcher Dosierung nimmt die Patientin oder der Patient derzeit ein? (Therapieänderungen bitte begründen) und pulmonalarterielle Hämodynamik (z. B. PAR/PAP) seit der letzten Abstimmung entwickelt? (Anlage Befunde in Kopie) c) Sind unerwünschte Wirkungen eingetreten? (welche, wann, Ausprägung) d) Sind in der Zwischenzeit weitere Erkrankungen oder andere klinische Auf- fälligkeiten aufgetreten? (welche, wann, Ausprägung) e) Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? f) Wann erfolgte die erstmalige Verordnung? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 41 4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie [Datum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Betreff Verordnung von Sildenafil-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag vom […] Erstmalige Verordnung am […] Folgeantrag vom […] Die Verordnung von Sildenafil-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich. (positive Beurteilung) Die Verordnung von Sildenafil-haltigen Arzneimitteln ist nicht zweckmäßig. (negative Beurteilung) Die Verordnung von Sildenafil-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich. (negative Beurteilung; Angabe von wirtschaftlichen Therapiealter- nativen in der Begründung) Die Verordnung von Sildenafil-haltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen. Begründung: Weitere Hinweise: Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 42 5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Übersendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten [Datum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Sildenafil-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag Folgeantrag Positive Beurteilung Negative Beurteilung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 43 Sitaxentan (z. B. ThelinTM Beschluss vom: 16. Oktober 2008/22. Januar 2009 (BAnz. 48, S. 1 147, vom 27. März 2009) )  Anwendungsgebiet Behandlung von Patienten mit Pulmonalarterienhypertonie der Funktionsklasse III der Weltgesundheitsorganisation WHO zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit bei • primärer pulmonaler Hypertonie • pulmonaler Hypertonie mit assoziierter Bindegewebserkrankung.  Hinweise zu Patientengruppen und zur qualitätsgesicherten Anwendung Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Be- schwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO2 < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm-5 Es gibt keine Studien, die den Nutzen der Sitaxentan-Behandlung für das Überleben auf- zeigen. angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Zum Nachweis der Wirksamkeit wurden zwei randomisierte, multizentrische, doppelt verblindete, placebokontrollierte Studien durchgeführt. STRIDE-1, mit 178 Patienten, ver- glich über 12 Behandlungswochen hinweg 2 orale Thelin-Dosen (100 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) mit einem Placebo. Die 18-wöchige Studie STRIDE-2, mit 246 Patienten, umfasste 4 Therapiearme: Placebo einmal täglich, Sitaxentan 50 mg einmal täglich, Thelin 100 mg einmal täglich und Open-Label-Bosentan zweimal täglich (einzel- blinde [rater-blinded] Wirksamkeitsstudie mit Verabreichung gemäß dem zugelassenen Beipackzettel). Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 44 Die Patienten litten an mäßig schwerer bis schwerer PAH (WHO-/NYHA-Funktionsklassen II-IV) aufgrund idiopathischer PAH (IPAH, auch als primäre pulmonale Hypertonie be- zeichnet), Bindegewebserkrankungen (CTD) oder angeborenen Herzerkrankungen (CHD). Bei beiden Studien führte die Sitaxentan-Behandlung zu einer signifikanten Steigerung der körperlichen Belastbarkeit. Die placebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zur Grundlinie betrugen 35 m (p = 0,006; ANCOVA) bzw. 31 m (p < 0,05; ANCOVA). Bei der Sitaxentan-Behandlung war eine Reduzierung der Symptome der PAH zu be- obachten. Bei der STRIDE-1-Studie wurden 59 (33 %) der 178 Patienten bei Studien- beginn der NYHA-Funktionsklasse II (mittlere 6-MWD von 451 m) und 117 (66 %) der Funktionsklasse III (mittlere 6-MWD von 372 m) zugeordnet. Die Behandlung mit Sitaxentan führte bei 25 % der Patienten zu einer Netto-Verbesserung der NYHA- Funktionsklasse (Placebo 8 %; p < 0,05). Bei der STRIDE-2-Studie wurden 93 (38 %) der 246 Patienten bei Studienbeginn der NYHA-Funktionsklasse II (mittlere 6-MWD von 370 m) und 144 (59 %) der Funktionsklasse III (mittlere 6-MWD von 322 m) zugeordnet. Die Behandlung mit Sitaxentan führte bei 12 % der Patienten zu einer Netto-Verbesserung der WHO-Funktionsklasse (Placebo –3 %; p < 0,05). Im Rahmen von STRIDE-1 wurden hämodynamische Parameter untersucht. Im Vergleich zur Placebobehandlung bewirkte Sitaxentan nach 12 Behandlungswochen eine Ver- besserung (p < 0,05) des Herzindex um +0,3 L/min/m² (13 %), des pulmonalen Gefäß- widerstands um –221 dyn *s* cm-5 (22 %) und des systemischen Gefäßwiderstandes um – 276 dyn *s* cm-5 In der Fachinformation wird ausgeführt, dass bei einigen Patienten, die bis zur 12. Woche nicht auf die Sitaxentan-Behandlung angesprochen hatten, bis zur 24. Woche ein An- sprechen auf die Therapie beobachtet werden konnte. (16 %). Die Senkung des mittleren Pulmonalarteriendrucks um 3 mmHg (6 %) war statistisch nicht signifikant. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 45 Dosierung: einmal 100 mg p.o. täglich (= 1 x 1 Filmtablette) Wirkstoff Arzneimittel Packungs- größe AVK (€) Tagestherapie- kosten (€) Jahrestherapie- kosten (€) 1 2 3 4 5 6 Bosentan Tracleer 56 FT, 62,5 mg ® 3.289,89 € (2 * 62,5 mg): 117,50 € 42.887 € 56 FT, 125 mg 3.289,89 € (2 * 125 mg): 117,50 € (2 * 250 mg): 235,00 € 42.887 - 85.775 € Iloprost Ventavis 30 Amp./ 1 ml 769,39 € (6-9 Ampullen): 153,90 – 230,80 € 56.173-84.260 € 168 Amp./ 1ml 3.877,76 € (6-9 Ampullen): 138,48 – 207,72 € 50.545 - 75.818 € 300 Amp./ 2 ml 10.173,14€ (6-9 Ampullen): 203,46 – 305,19 € 74.263- 111.394 € Sildenafil Revatio 90 FT ® 880,65 € (3 * 20 mg): 29,36 € 10.716 € Sitaxentan- Natrium Thelin 28 FT  3.289,89 € 117,50 € 42.887 € gemäß Lauer-Taxe (Stand 15. Dezember 2008) Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 46  Anforderungen an die Ärztin oder den Arzt für besondere Arzneimitteltherapie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er • mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und • jährlich mindestens 10 Zertifizierungspunkte an krankheitsspezifischen Fort- bildungen dokumentieren. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 47  Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie 1. Fristen für die Abstimmung Erstmalige Verordnung Innerhalb von 5 Werktagen Folgeverordnung Kontrolle des Therapieerfolges 8 bis 12 und 24 Wochen nach Therapiebeginn; dann jährlich. Die Abstimmung erfolgt dann innerhalb von 20 Werktagen Notfälle Es handelt sich nicht um eine Notfallbehandlung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 48 2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag) [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Sitaxentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor? 1. Welche Diagnose der PAH liegt vor und wie ist sie gesichert? 2. Seit wann besteht die PAH? 3. Welche Medikation wurde in den letzten Jahren für die PAH verordnet? Warum wurde die Therapie geändert? Wurden schon Ambrisentan, Bosentan, Iloprost, Sildenafil oder Treprostinil verordnet? Für welchen Zeitraum wurden die Mittel in welcher Dosis gegeben? Welche Therapieeffekte wurden erzielt? 4. Wie ist die derzeitige Medikation (bezüglich der PAH und weiteren Erkrankungen)? 5. Wie schwer ist die PAH ausgeprägt? (SvO2 6. Ist eine pharmakologische Testung mittels einer Rechtsherzkatheterunter-suchung durchgeführt worden? Wie änderten sich die Werte? , pulmonalarterielle Hämodynamik (z. B. PAR, PAP), Echokardiographie, Klinik (z. B. 6-MWD)) (Anlage Befunde in Kopie) 7. In welcher Dosierung soll Sitaxentan verordnet werden, allein oder in Kombination? 8. Welche weiteren Erkrankungen liegen vor? 9. Besteht derzeit eine Schwangerschaft? 10. Größe und Gewicht der Patientin oder des Patienten 11. Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 49 3. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterverordnung/Folgeantrag) [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Sitaxentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] a) Wie haben sich Klinik (z. B. 6-MWD), echokardiographische Befunde sowie ggf. SvO2 b) Welche Medikamente in welcher Dosierung nimmt die Patientin oder der Patient derzeit ein? (Therapieänderungen bitte begründen) und pulmonalarterielle Hämodynamik (z. B. PAR/PAP) seit der letzten Abstimmung entwickelt? (Anlagen der Befunde in Kopie beilegen) c) Sind unerwünschte Wirkungen eingetreten? (welche, wann, Ausprägung) d) Sind in der Zwischenzeit weitere Erkrankungen oder andere klinische Auf- fälligkeiten aufgetreten? (welche, wann, Ausprägung)? e) Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? f) Wann erfolgte die erstmalige Verordnung? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 50 4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie [Datum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Betreff: Verordnung von Sitaxentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag vom […] Erstmalige Verordnung am […] Folgeantrag Die Verordnung von Sitaxentan-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich (positive Beurteilung) Die Verordnung von Sitaxentan-haltigen Arzneimitteln ist nicht zweckmäßig. (negative Beurteilung) Die Verordnung von Sitaxentan-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich (negative Beurteilung); Angabe von wirtschaftlichen Therapie- alternativen in der Begründung Die Verordnung von Sitaxentan-haltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen. Begründung: Weitere Hinweise: Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 51 5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Über- sendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten [Datum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Sitaxentan-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag Folgeantrag Positive Beurteilung Negative Beurteilung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 52 Treprostinil (z. B. Remodulin) Beschluss vom: 19. Februar 2009 (BAnz. 90, S. 2 180, vom 24. Juni 2009)  Anwendungsgebiet Treprostinil ist zur Behandlung von primärer pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der Belastbarkeit und zur Milderung der Krankheitssymptome bei Patienten mit NYHA (New York Heart Association) -Klasse III zugelassen.  Hinweise zu Patientengruppen und zur qualitätsgesicherten Anwendung Patienten der NYHA bzw. WHO-Funktionsklasse III (schwer) sind definiert als Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität; keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen. Patienten der WHO-Funktionsklasse III (schwer) weisen häufig eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion auf. In der Literatur werden Messwerte wie beispielsweise eine SvO2 < 60 % und eine PAR > 1000 dyn *s* cm-5 Treprostinil wird mittels subkutaner Dauerinfusion angewendet. Ein abrupter Therapie- abbruch oder eine plötzliche signifikante Verringerung der Dosis kann einen Rebound der PAH verursachen. angegeben. Entscheidend ist der klinische Gesamteindruck. Die am primären Endpunkt erkennbare Auswirkung (d. h. Änderung der 6-Minuten- Gehstrecke (6-MWD) nach 12 Wochen Behandlung) war geringer als diejenige, die bei bisherigen Kontrollen mit Bosentan, Iloprost und Epoprostenol festgestellt wurden. Es stehen keine klinischen Daten von klinischen Studien zur Verfügung, die mit einem aktiven Komparator bei Patienten mit PAH durchgeführt wurden. Patienten mit Leberbeeinträchtigung sind aufgrund der erhöhten Gefahr einer systemischen Exposition, welche die Toleranz absenken und zu einem Anstieg der dosisabhängigen Nebenwirkungen führen kann, mit Vorsicht zu behandeln. Die initiale Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 53 Treprostinil-Dosis sollte auf 0,625 ng/kg/min reduziert werden und die inkrementelle Er- höhung der Dosis sollte vorsichtig erfolgen. Es existieren keine Behandlungsempfehlungen für Patienten mit Nierenbeein- trächtigungen. Um Gesundheitsschäden durch den möglichen Anstieg der systemischen Exposition zu vermeiden, sollten Patienten mit Nierenbeeinträchtigung vorsichtig be- handelt werden. Bei Patienten mit Adipositas (Gewicht ≥ 30% über dem Idealgewicht) sollten die initiale Dosis und die darauf folgenden Dosiszunahmen auf dem Idealgewicht basieren. Bei älteren Patienten muss die Dosis vorsichtig ausgewählt werden und die höhere In- zidenz einer reduzierten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, einer begleitenden Krankheit oder zusätzlichen Arzneimitteltherapie berücksichtigt werden. Es gibt nur wenige Daten über Patienten unter 18 Jahren. Aus den zur Verfügung stehenden klinischen Studien geht nicht hervor, ob die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosierung für Erwachsene auch auf Kinder und Jugendliche übertragen werden kann. Treprostinil ist nur zur subkutanen Anwendung in Form einer Dauerinfusion zugelassen. Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene initiale Infusionsrate 1,25 ng/kg/min, bei schlechter Verträglichkeit dieser Dosis sollte die Infusionsrate auf 0,625 ng/kg/min ge- senkt werden. Die Infusionsrate sollte in den ersten 4 Wochen der Behandlung schritt- weise um 1,25 ng/kg/min/Woche gesteigert werden, dann um 2,5 ng/kg/min/Woche. Die Wirksamkeit bei den 12-wöchigen Hauptstudien wurde nur aufrechterhalten, wenn die Dosis durchschnittlich 3 – 4 mal/Monat erhöht wurde. In den Nachuntersuchungsphasen der klinischen Studien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosen 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 48 Monaten 42 ng/kg/min. Die klinische Wirksamkeit von Treprostinil, das Patienten mit stabiler PAH mittels sub- kutaner Dauerinfusion gegeben wurde, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien gezeigt. An den zwei Studien nahmen insgesamt 469 Erwachsene teil: 270 stellten sich mit primärer pulmonaler Hypertonie vor (Treprostinil-Gruppe = 134 Patienten; Placebogruppe = 136 Patienten), 90 Patienten mit PAH verbunden mit Bindegewebserkrankungen (vorwiegend Sklerodermie) (Treprostinil- Gruppe = 41 Patienten; Placebogruppe = 49 Patienten) und 109 Patienten mit PAH ver- Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 54 bunden mit angeborener Kardiopathie mit Links-Rechts-Shunt (Treprostinil = 58 Patienten; Placebo = 51 Patienten). Zu Beginn betrug die mittlere 6-MWD 327 Meter ± 5 in der Treprostinil-Gruppe und 326 Meter ± 6 bei der Placebogruppe. Nach 12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Veränderung bei der 6-MWD, berechnet anhand der gesamten Population aus beiden Studien, -2 Meter ± 6,61 Meter in der Treprostinil-Gruppe und –21,8 Meter ± 6,18 Meter in der Placebogruppe. Diese Werte gaben eine mittlere Behandlungswirkung wieder, die für die gesamte Population aus beiden Studien mittels der 6-MWD von 19,7 Meter (p = 0,0064) gegenüber Placebo aus- gewertet wurde. Bei der Analyse der Subgruppen zeigte sich bei der 6-MWD in der Untergruppe der Patienten mit primärer PAH (p = 0,043), nicht aber in der Untergruppe der Patienten mit PAH bei Sklerodermie oder angeborener Kardiopathie, eine statistisch signifikante Be- handlungswirkung von Treprostinil verglichen mit Placebo. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 55 Wirkstoff Arzneimittel Packungs- größe AVK Tagestherapie- kosten Jahrestherapie- kosten Ambrisen- tan Volibris® 30 FT, 5 mg 3.524,88 € (1 * 5 mg): 117,50 € 42.886,00 € 30 FT, 10 mg 3.524,88 € (1 * 10 mg): 117,50 € 42.886,00 € Bosentan Tracleer 56 FT, 62,5 mg ® 3.289,89 € (2 * 62,5 mg): 117,50 € 42.887,50 € 56 FT, 125 mg 3.289,89 € (2 * 125 mg): 117,50 € (2 * 250 mg): 235,00 € (2 * 125 mg): 42.887,50 € (2 * 250 mg): 85.775,00 € Iloprost Ventavis 30 Amp. 769,39 € (6-9 Ampullen): 153,90 – 230,80 € 56.173,50 - 84.242,00 € 168 Amp. 3.877,76 € (6-9 Ampullen): 138,50 – 207,70 € 50.552,50 - 75.810,50 € 300 Amp. 10.173,14€ (6-9 Ampullen): 203,50 – 305,20 € 74.277,50 - 111.398,00 € Sildenafil Revatio 90 FT ® 880,65 € (3 * 20 mg): 29,36 € 10.716,40 € Sitaxentan- Natrium Thelin 28 FT  3.289,89 € 117,50 € 42.887,50 € Treprostinil Remodulin 20 ml Infusions- lösung 1,0 mg/ml 4.509,37 € 0,126 mg-(im Mittel!) 4,233 mg (70 kg Körpergewicht): 28,41 €-954,41 € 10.369,65 €- 348.359,65 € 20 ml Infusions- lösung 2,5 mg/ml 7.844,00 € 0,126 mg-(im Mittel!) 4,233 mg (70 kg Körpergewicht): 19,77 €-664,07 € 7.216,05 €- 242.385,55 € 20 ml Infusions- lösung 5,0 mg/ml 11.891,79 € 0,126 mg-(im Mittel!) 4,233 mg (70 kg Körpergewicht): 14,98 €-503,39 € 5.467,70 €- 183.737,35 € Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 56 20 ml Infusions- lösung 10,0 mg/ml 22.226,43 € 0,126 mg-(im Mittel!) 4,233 mg (70 kg Körpergewicht): 14,00 €-470,41 € 5.110,00 €- 171.699,65 € Gemäß Lauer-Taxe (Stand 15. Mai 2009)  Anforderungen an die Ärztin oder den Arzt für besondere Arznei-mitteltherapie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Schwerpunkt Kardiologie • Fachärztin oder Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie Die Ärztin oder der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie muss in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren sein. Dafür muss er • mindestens 10 Patientinnen oder Patienten pro Jahr (im Vorjahr der Benennung) behandelt haben und • jährlich mindestens 10 Zertifizierungs-Punkte an krankheitsspezifischen Fort- bildungen dokumentieren. Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 57  Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie 1. Fristen für die Abstimmung Erstmalige Verordnung Innerhalb von 5 Werktagen Folgeverordnung Kontrolle des Therapieerfolges 8 bis 12 und 24 Wochen nach Therapiebeginn; dann jährlich. Die Abstimmung erfolgt dann innerhalb von 20 Werktagen Notfälle Es handelt sich nicht um eine Notfallbehandlung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 58 2. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Erstantrag) Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] [Datum] Betreff Verordnung von Treprostinil-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] Liegt das Einverständnis der Patientin oder des Patienten vor? 1. Welche Diagnose der PAH liegt vor und wie ist sie gesichert? 2. Seit wann besteht die PAH? 3. Welche Medikation wurde in den letzten Jahren für die PAH verordnet? Warum wurde die Therapie geändert? Wurden schon Ambrisentan, Bosentan, Iloprost, Sildenafil oder Sitaxentan verordnet? Für welchen Zeitraum wurden die Mittel in welcher Dosis gegeben? Welche Therapieeffekte wurden erzielt? 4. Wie ist die derzeitige Medikation (bezüglich der PAH und weiteren Erkrankungen)? 5. Wie schwer ist die PAH ausgeprägt? (SvO2 6. Ist eine pharmakologische Testung mittels einer Rechtsherzkathetheruntersuchung durch- geführt worden? Wie änderten sich die Werte? , pulmonalarterielle Hämodynamik (z.B. PAR, PAP), Echokardiographie, Klinik (z.B. 6-MWD)) 7. In welcher Dosierung soll Treprostinil verordnet werden, allein oder in Kombination? 8. Welche weiteren Erkrankungen liegen vor? 9. Besteht derzeit eine Schwangerschaft? 10. Größe und Gewicht der Patientin oder des Patienten. 11. Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 59 3. Abstimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes mit einer Ärztin oder einem Arzt für besondere Arzneimitteltherapie (Weiterver- ordnung/Folgeantrag) Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] [ Datum] Betreff Verordnung von Treprostinil-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] a) Wie haben sich Klinik (z.B. 6-MWD), echokardiographische Befunde sowie ggf. SvO2 b) Welche Medikamente in welcher Dosierung nimmt die Patientin oder der Patient der- zeit ein? (Therapieänderungen bitte begründen) und pulmonalarterielle Hämodynamik (z.B. PAR, PAP) seit der letzten Abstimmung entwickelt? (Befunde in Kopie beilegen) c) Sind unerwünschte Wirkungen eingetreten? (welche, wann, Ausprägung) d) Sind in der Zwischenzeit weitere Erkrankungen oder andere klinische Auffälligkeiten aufgetreten? (welche, wann, Ausprägung) e) Ist die Patientin oder der Patient zur Lungentransplantation vorgesehen? f) Wann erfolgte die erstmalige Verordnung? Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 60 4. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] [Datum] Betreff Verordnung von Treprostinil-haltigen Arzneimitteln Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Anschrift] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag vom […] Erstmalige Verordnung am […] Folgeantrag vom […] Die Verordnung von Treprostinil-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig und wirtschaftlich. (positive Beurteilung) Die Verordnung von Treprostinil-haltigen Arzneimitteln ist nicht zweck-mäßig. (negative Beurteilung) Die Verordnung von Treprostinil-haltigen Arzneimitteln ist zweckmäßig, aber nicht wirtschaftlich. (negative Beurteilung; Angabe von wirtschaftlichen Therapie- alternativen in der Begründung) Die Verordnung von Treprostinil-haltigen Arzneimitteln erfolgt nicht gemäß der Fachinformation. Das Verfahren zur Verordnung besonderer Arzneimittel ist für die Off-Label-Anwendung nicht vorgesehen. Begründung: Hinweise: Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 61 5. Antwort der Ärztin oder des Arztes für besondere Arzneimitteltherapie zur Über- sendung an die Krankenkasse der Patientin oder des Patienten Anschrift [Behandelnde Ärztin oder behandelnder Arzt] [Datum] Anschrift [Ärztin oder Arzt für besondere Arzneimitteltherapie] Betreff Verordnung von Treprostinil-haltigen Arzneimittel Patientin oder Patient [Vor- und Nachname] [Geschlecht] [Geburtsdatum] Erstantrag Folgeantrag Positive Beurteilung Negative Beurteilung Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. letzte Änderung in Kraft getreten am: 20.05.2010 62 Abkürzungen 6-MWD 6-Minuten-Gehstrecke ALT Alanin-Aminotransferase Amp Ampulle AVK Apothekenverkaufspreis CHD congenital heart disease KI Konfidenzintervall CTD connective tissue disease EMEA European Medicines Agency ERA Endothelin-Rezeptor-An FT Filmtablette Inf.-Lsg. Infusionslösung IPAH idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie mPAP mittlerer pulmonalarterieller Druck NYHA New York Heart Association PAH Pulmonalarterielle Hypertonie PAR Pulmonalarterieller Widerstand PAP Pulmonalarterieller Druck p.o. oral SvO2 ULU Upper limit of Normal = obere Normgrenze venöse Sauerstoffsättigung WHO Weltgesundheitsorganisation Dies e A nlag e i st mit W irk ung vo m 01 . J an uar 20 11 au ßer Kraf t g etr ete n. Ambrisentan Bosentan Iloprost zur Inhalation Sildenafil Sitaxentan Treprostinil Abkürzungen

Verfahrensablauf der frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Dossiereinreichung spätestens zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens eines Arzneimittels mit neuem Wirkstoff Bewertung des Dossiers (5. Kap. §§ 17, 18 VerfO) Veröffentlichung der Bewertung (5. Kap. § 18 VerfO) Einleitung schriftliches Stellungnahmeverfahren (5. Kap. § 19 VerfO) Mündliche Anhörung (5. Kap. § 19 Abs. 2 VerfO) Gesamtabwägung auf Grundlage der Dossierbewertung und der Stellungnahmen Beratung im UA Beschlussfassung des Plenums (5. Kap. § 20 VerfO) Beschluss ist Teil der AM-Richtlinie nach § 92 Abs. 1 SGB V 3 M onate Bekanntmachung des Beschlusses im Bundesanzeiger 3 M onate 3 W ochen