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Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte V o t en des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 57. Sitzung, 19.06.2006 zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wurde. 4. Hydrocortison 0,5 % Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Hydrocortison und Hydrocortisonacetat - in Packungsgrößen bis zu 30 g und bis zu einer Konzentration von 0,5% zur kurzzeitigen (maximal 2 Wochen andauernden) äußerlichen Anwendung bei Kindern ab dem vollendeten 6. Lebensjahr und Erwachsenen zur Behandlung von mäßig ausgeprägten entzündlichen, allergischen oder juckenden Hauterkrankungen - von der Verschreibungspflicht freizustellen. Begründung: Hydrocortison zur topischen Anwendung wurde im Jahre 1952 in die Dermatotherapie eingeführt. In Deutschland zugelassene hydrocortisonhaltige Dermatika enthalten zwischen 0,25% und 1% Hydrocortison. Zugelassene Indikationen umfassen u. a. die Therapie von Hauterkrankungen, die auf eine äußerliche Behandlung mit schwach wirksamen Kortikosteroiden ansprechen, wie z.B. entzündliche, allergische oder juckende Dermatosen. Seit 1996 sind Hydrocortison und Hydrocortisonacetat in Zubereitungen zum äußeren Gebrauch in einer Konzentration bis zu 0,25%, berechnet als Base, und in Packungsgrößen bis zu 50 g, sofern auf Behältnissen und äußeren Umhüllungen eine Beschränkung der Anwendung auf Erwachsene und Kinder ab dem vollendeten 6. Lebensjahr angegeben ist, von der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG freigestellt. Bekannte Nebenwirkungen sind neben seltenen allergischen Hautreaktionen die bei längerfristiger (über vier Wochen andauernder) Anwendung bekannten möglichen kutanen Nebenwirkungen topischer Kortikosteroide. Bei Hydrocortison handelt es sich um das am längsten in der Dermatotherapie eingesetzte topische Glucocorticoid, zu dem umfangreiche klinische Erfahrungen vorliegen. Aufgrund der geringen entzündungshemmenden Potenz werden Hydrocortison bzw. Hydrocortisonacetat in der Literatur einheitlich der Gruppe der schwach wirksamen topischen Kortikosteroide (Kl. I nach Niedner [1]) zugeordnet. Die für die Selbstmedikation in Frage kommenden Anwendungsgebiete – mäßig ausgeprägte entzündliche, allergische oder juckende Hauterkrankungen – sind auch für den Laien diagnostizierbar. 5. Diclofenac und seine Salze Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Diclofenac und seine Salze - bei oraler Anwendung zur Behandlung leichter bis mäßiger Schmerzen und Fieber in einer Dosierung bis 25 mg je abgeteilter Form und einer Tagesdosis von 25 bis maximal 75 mg für eine maximale Anwendungsdauer von 3 (Antipyrese) oder 4 (Analgesie) Tagen - von der Verschreibungspflicht freizustellen. Begründung: Mit Votum vom 1. Juli 2003 gab der Ausschuss auf Antrag eine gleich lautende Empfehlung für eine Konzentration von 12,5 mg je abgeteilter Form ab, die seit 1. Januar 2004 in Deutschland verfügbar ist. Der Antragsteller gibt an, dass seither ca. 3,6 Millionen Patienten in Deutschland Diclofenac in der Selbstmedikation angewandt haben. In gleicher Dosierung ist Diclofenac auch in der Schweiz, den Niederlanden, Ungarn, Polen, Norwegen und Island von der Verschreibungspflicht freigestellt. Ebenfalls freigestellt ist Diclofenac - z.T. auch bei einer höheren Tagesdosis - in einer Konzentration bis 25 mg je abgeteilter Form in Italien, Schweden, Spanien, der Tschechischen Republik, der Slowakei sowie u.a. in Australien und Neuseeland. Nach vorgelegten Daten gewährleisten 25 mg je abgeteilter Form für den Patienten eine einfachere Anwendung bei schnellerer und zuverlässigerer Schmerzreduktion als 12,5 mg je abgeteilter Form. Auch durch die Packungsgröße von maximal 12 Tabletten werde eine Anwendung im Rahmen der Tageshöchstdosis und Anwendungsdauer gewährleistet. Eine Gabe von 25 mg Diclofenac führt im Gegensatz zu einer Gabe von 2 x 12,5 mg im Abstand von 3 Stunden zu einer schnellen und vollständigen Hemmung der Zyklooxygenase-2 bei einer höheren Maximalkonzentration. Es ergibt sich kein Anhalt für neu beobachtete Risiken bei der Selbstmedikation mit Dosierungen von 12,5 oder 25 mg Diclofenac oder für den Wirkstoff Diclofenac im Allgemeinen. Auch im Vergleich zu anderen zur Selbstmedikation zugelassenen Analgetika zeigt Diclofenac im zur Diskussion stehenden niedrigen Dosisbereich ein mehrheitlich vergleichbares oder günstigeres Risikoprofil in klinischen oder epidemiologischen Studien und Spontanmeldungen. 7. Mandragora officinarum L und Mandragora autumnalis Bertol, Wurzeln von und ihre Zubereitungen Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Mandragora officinarum L und Mandragora autumnalis Bertol, Wurzeln von und ihre Zubereitungen zur oralen Anwendung in homöopathischen Zubereitungen, die nach den Vorschriften 25 und 26 des Homöopathischen Arzneibuches hergestellt sind von der Verschreibungspflicht freizustellen. Begründung: Die Wurzeln von Mandragora officinarum L und Mandragora autumnalis Bertol enthalten lt. Hager ca. 0,3% Alkaloide. Neben den Hauptalkaloiden Atropin und Scopolamin können weitere Tropanalkaloide, wie Apoatropin, Hyoscyamin, Cuskhydrin und Belladonnin nachgewiesen werden. Die Gehaltsbestimmung in der HAB-Monographie Mandragora e radice sicc. erfolgt mit Hilfe der Flüssigchromatographie (Ph.Eur. 2.2.29). Voraussetzung für eine Entlassung aus der Verschreibungspflicht von spagyrischen Zubereitungen von Mandragora ist die Vorlage von Ergebnissen einer validierten Gehaltsbestimmung unter Angabe der Nachweisgrenze, die belegen, dass der Gehalt an Tropanalkaloiden in einem für die Beurteilung der Verschreibungspflicht nicht relevanten Bereich liegt. Die Ergebnisse der Gehaltsprüfung, die analog zu der in der HAB-Monographie für die nach Vorschrift 4a herzustellende Urtinktur von Mandragora e radice siccata durchgeführt wurde, zeigen, dass bei der dort ausgewiesenen Nachweisgrenze in der spagyrisch nach HAB, Vorschrift 25 bzw. 26 hergestellten Urtinktur kein Atropin und Scopolamin bestimmt werden konnte. Berechnungen eines theoretischen Gehaltes an Tropanalkaloiden in der Urtinktur unter Zugrundelegung der angegebenen Nachweisgrenze von 0,1 ppm zeigen, dass diese Gehalte hinsichtlich der Beurteilung der Verschreibungspflicht nicht relevant sind. 4. Hydrocortison 0,5 % 5. Diclofenac und seine Salze 7. Mandragora officinarum L und Mandragora autumnalis Bertol, Wurzeln von und ihre Zubereitungen

Anlage 2: Antragsbegründung zu TOP 8 (Vertrete- rin des BVL) Vortrag von Frau Dr. Preuß Bundesamt für Verbraucherschutz und Le- bensmittelsicherheit (BVL) Vorlage für die Sitzung am 19.06.2006 - Ausschuss für Verschreibungs- pflicht Die Verschreibungspflicht von Stoffen wurde gemäß der §§ 48 und 49 AMG seit 1978 in zwei Verordnungen geregelt, der Verordnung über verschreibungspflich- tige Arzneimittel und der Verordnung über die automatische Verschreibungs- pflicht. Bei der Aufnahme von Stoffen in die Verordnung wurde in beiden Verord- nungen gleich verfahren, es gab zwei Möglichkeiten der Formulierung für Stoffe, die bei Tieren angewendet werden: • keine zusätzliche Präzisierung, wenn der Stoff sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin angewendet wurde • die Präzisierung – zur Anwendung bei Tieren – wenn der Stoff lediglich tiermedizinisch angewendet wurde Zusätzlich ergaben sich im Laufe der Zeit für bestimmte Stoffe durch Votum des Ausschusses für Verschreibungspflicht für bestimmte Tierarten Ausnahmen von der Verschreibungspflicht, bei denen dann die entsprechenden Tierarten aus- drücklich genannt wurden, z. B. Praziquantel, (zur Anwendung bei Menschen und Tieren) ausgenommen bei Hunden und Katzen. Seit 1992 erfolgte die Aufnahme in die Verordnung über die automatische Ver- schreibungspflicht mit Nennung der Tierarten. Dabei wurde in Einzelfällen weiter- hin von der Möglichkeit Gebrauch gemacht, einen Stoff der automatischen Ver- schreibungspflicht wie bis dahin üblich – Zur Anwendung bei Tieren – zu un- terstellen. In manchen Fällen sind Gründe dafür zu finden, z.B. die Neuzulassung eines Antibiotikums oder die gleichzeitige Zulassung bei mehreren Tierarten, in anderen Fällen kann man die Entscheidung nicht nachvollziehen. Die Aufnahme in die Verordnung nach § 48 AMG erfolgte weiterhin mit der Formulierung, mit der die Stoffe in der Verordnung nach § 49 AMG aufgenommen worden waren, somit in dieser Zeit – zur Anwendung bei Tieren -. Dies änderte sich 1997 mit der 41. ÄVO der VO nach § 48 AMG, zu diesem Zeitpunkt wurden erstmals von der VO nach § 49 AMG die Stoffe mit Nennung der Tierarten in die VO nach § 48 AMG überführt. Durch diese Änderung der Praxis existieren in der VO nach § 48 AMG verschiedene Formulierungen für Stoffe, die in der Tiermedizin gebräuchlich sind, neben der o. g. generellen Verschreibungspflicht und der Verschreibungs- pflicht – zur Anwendung bei Tieren – auch Formulierungen mit expliziter Nen- nung von einer bis vier Tierarten, wobei jede Art der Formulierung zusätzlich für einzelne Tierarten oder Anwendungsgebiete oder Applikationsarten auch noch Ausnahmen von der Verschreibungspflicht enthalten kann. Darüber hinaus sind auch die Tierarten unterschiedlich angegeben, mal in der Mehrzahl, mal in der Einzahl. Seit durch die elektronischen Medien die einzelnen Änderungsverordnungen nicht mehr für sich allein stehen sondern die Verordnung über Verschreibungspflichtige Arzneimittel in konsolidierter Version für die Tierärzte zur Verfügung steht, kommt es durch die beschriebene Praxis zu Verwirrungen bei Tierärzten, Behör- den und pharmazeutischen Unternehmern. Die Zusammenführung der Verord- nungen nach § 48 und § 49 AMG durch die 14. AMG Novelle macht eine Verein- heitlichung der Formulierung im Interesse einer besseren Verständlichkeit drin- gend notwendig, zumindest bei den Stoffen, bei denen durch die bekannten Risi- ken bei der Anwendung ein unterschiedliches Gefährdungspotential für verschie- dene Tierarten nicht gesehen werden kann. Die Liste mit Stoffen, die die bean- tragte Änderungen der Formulierung in die vormals gebräuchliche – Zur Anwen- dung bei Tieren – betreffen wird, wurde Ihnen, sortiert nach Wirkstoffgruppen, vorgelegt. Bei keinem der Stoffe existieren zugelassene Präparate, bei denen sich die Verkaufsabgrenzung durch die hier angestrebte Vereinheitlichung ändern wird. Bei keinem der Stoffe wird durch die Änderung der Formulierung eine zu- vor erteilte Ausnahme von der Verschreibungspflicht rückgängig gemacht oder eingeschränkt. Die bestehende Praxis, dass unter Vorlage relevanter Daten vom pharmazeutischen Unternehmer die Entlassung aus der Verschreibungspflicht beantragt und nach Zustimmung durch den Ausschuss vollzogen werden kann, wird durch die angestrebte Vereinheitlichung nicht berührt. Weiterhin werden Ausnahmen von der Verschreibungspflicht für einzelne Tierarten möglich sein.

Verschreibungspflicht für Arzneimittel für Lebensmittel li Standbi efernde Tiere ab dem 1. Januar 2007 ld Artikel 67 der Richtlinie 2001/82/EG „Unbeschadet strengerer gemeinschaftlicher oder einzel- staatlicher Vorschriften für die Abgabe von Tierarzneimit- teln … sind folgende Tierarzneimittel nur gegen tierärzt- liche Verschreibung erhältlich: …. aa) Tierarzneimittel, die für zur Nahrungsmittelerzeugung genutzte Tiere bestimmt sind.“ § 48 Abs. 1 AMG „Arzneimittel, die durch Rechtsverordnung nach Absatz 2 … bestimmte Stoffe … sind oder denen solche Stoffe … zugesetzt sind, dürfen nur bei Vorliegen einer … Verschreibung an Verbraucher abgegeben werden.“ 2. nicht unter Nummer 1 fallen und zur Anwendung bei Tieren, die der Gewinnung von Lebensmitteln dienen, bestimmt sind, oder die 1. Artikel 67 der Richtlinie 2001/82/EG „Die Mitgliedstaaten können jedoch Ausnahmen von dieser Anforderung aufgrund von Kriterien vorsehen, die nach dem in Artikel 89 Absatz 2 genannten Verfahren festgelegt werden.“ § 48 Abs. 6 AMG „Das BMELV wird ermächtigt, im Einvernehmen mit dem BMG durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates im Falle des Absatzes 1 Satz 1 Nr. 2 Arznei- mittel von der Verschreibungspflicht auszunehmen, soweit die auf Grund des Artikels 67 Doppelbuchstabe aa der Richtlinie 2001/82/EG festgelegten Anforderungen eingehalten sind.“ Artikel 67 der Richtlinie 2001/82/EG „Die Mitgliedstaaten dürfen weiterhin einzelstaatliche Bestimmungen i) entweder bis zum Beginn der Geltung des gemäß Unterabsatz 1 angenommenen Beschlusses, ii) oder bis zum 1. Januar 2007, wenn bis zum 31. Dezember 2006 kein entsprechender Beschluss angenommen worden ist, anwenden.“ § 141 Abs. 11 AMG „§ 48 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 ist erst ab dem Tag anzuwenden, an dem eine Rechtsverordnung nach § 48 Abs. 6 Satz 1 in Kraft getreten ist, spätestens jedoch am 1. Januar 2007…“ Zur Zeit in Verhandlung „Entscheidung der Kommission zur Festlegung von Kriterien für Ausnahmen von der Verschreibungpflicht für Arzneimittel für Lebensmittel liefernde Tiere“ Befassung des Ständigen Ausschuss Tierarzneimittel frühestens im September zu erwarten Entwurf der KOM Ausnahmen möglich für Arzneimittel, • deren Anwendung keine speziellen Kenntnisse verlangt • kein Risiko für Tier/ Anwender bei unkorrekter Anwend. • keine bekannte signifik. Pharmakovigilanz-Problematik • keine Kontraindikation für Kombination mit anderen verschreibungsfreien Arzneimitteln • keine speziellen Lagerungs- / Entsorgungshinweise • kein Verbraucherrisiko bei unkorrekter Anwendung (Rückstände, Antibiotikaresistenz) • nur Stoffe aus Anhang II der VO 2377/90 enthalten • bis 31.12.2006 keine Gemeinschafsentscheidung ⇒ alle Arzneimittel für Lebensmittel liefernde Tiere in der EU verschreibungspflichtig • vor 31.12.2006 Gemeinschaftsentscheidung ⇒ RVO des BMELV zur Festlegung der AM, die die gemeinschaftlichen Kriterien erfüllen und von der Verschreibungspflicht freigestellt werden Verschreibungspflicht mit Festlegung von Ausnahmen durch Verordnung • AM, die nach den bisherigen Kriterien in § 48 AMG verschreibungspflichtig waren (AMVV): Keine Änderung • AM für Lebensmittel liefernde Tiere, die bisher verschreibungsfrei waren: ⇒ weiterhin verschreibungsfrei, wenn in der VO nach § 48 Abs. 6 AMG aufgeführt (nur AM, die den gemein- schaftsrechtlichen Kriterien entsprechen) ⇒ nach § 48 Abs. 1 Nr. 2 automatisch verschreibungs- pflichtig, sofern AM nicht in der VO nach § 48 Abs. 6 AMG aufgeführt ist Standbild Verschreibungspflicht für Arzneimittel für Lebensmittel liefernde Tiere ab dem 1. Januar 2007 Standbild Artikel 67 der Richtlinie 2001/82/EG § 48 Abs. 1 AMG Artikel 67 der Richtlinie 2001/82/EG § 48 Abs. 6 AMG Artikel 67 der Richtlinie 2001/82/EG § 141 Abs. 11 AMG Zur Zeit in Verhandlung Entwurf der KOM Verschreibungspflicht mit Festlegung von Ausnahmen durch Verordnung Standbild

Positionen zu Positionen zu HeparinenHeparinen Bisher:Bisher: „„HeparineHeparine, unfraktioniert“, unfraktioniert“ „„HeparinfragmenteHeparinfragmente““ „„HeparinfraktionHeparinfraktion““ „„CertoparinCertoparin“ und „“ und „TinzaparinTinzaparin““ Neue Position zu Neue Position zu HeparinenHeparinen „„HeparineHeparine, unfraktioniert und niedermolekulare, unfraktioniert und niedermolekulare -- zur zur parenteralenparenteralen Anwendung Anwendung -- ““ Positionen zu Positionen zu HeparinenHeparinen „„HeparineHeparine, unfraktioniert“, unfraktioniert“ „„HeparinHeparinfragmentefragmente“ ersetzen durch “ ersetzen durch „„niedermolekulareniedermolekulare““ „„HeparinfraktionHeparinfraktion“ kann entfallen“ kann entfallen „„CertoparinCertoparin“ und „“ und „TinzaparinTinzaparin“ können “ können entfallenentfallen Positionen zu Heparinen Positionen zu Heparinen Neue Position zu Heparinen

BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 56. Sitzung am 17.01.2006 im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn Beginn: 10.00 Uhr TAGESORDNUNG 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Annahme der Ergebnisniederschrift der 55. Sitzung 4. Dexamethason 0,035% l zur topischen Anwendung Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht 5. Dimenhydrinat l zur Behandlung von Schwindel Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 6. Naproxen Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf uneingeschränkte Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 7. Sulfasalazin Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 8. Obidoxim und seine Salze Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 9. Thymol (Apiguard) l zur Anwendung im Bienenstock Antrag auf vorzeitige Freistellung aus der Verschreibungspflicht 10. Protamin und seine Salze Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 11. Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren Antrag des Paul-Ehrlich-Institutes auf Unterstellung von Gerinnungsinhibitoren unter die Verschreibungspflicht und auf Neufassung der Position 12. Gentransfer-Arzneimittel Antrag des Paul-Ehrlich-Institutes auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 13. Produkte aus Gewebezüchtung Antrag des Paul-Ehrlich-Institutes auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht und auf Ergänzung der Position "Gewebetransplantate, humane allogene" um den Zusatz "Produkte aus Gewebezüchtung" 14. Aconitum Pflanzen, Pflanzenteile, deren Zubereitungen sowie Aconitum-Alkaloide und deren Derivate Seite 1 von 2Pharmakovigilanz - Aktuelles 09.01.06http://www.bfarm.de/de/vigilanz/am_sicher_akt/index.php?pv=&more=sitzungSVA060117.php... Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Ausweitung der Verschreibungspflicht 15. Ibuprofen Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Änderung der Formulierung zur Schmerzintensität 16. Lokalanästhetika Abgleich der neuen Sammelposition mit den bestehenden LA -Positionen 17. Verschiedenes Seite 2 von 2Pharmakovigilanz - Aktuelles 09.01.06http://www.bfarm.de/de/vigilanz/am_sicher_akt/index.php?pv=&more=sitzungSVA060117.php...

Argumente im Zusammenhang mit sog. Minor Deviations Grundlage: Reflection Paper on a proposed ... (Rev1), 6 January 2009, Doc. Ref. EMEA/INS/GMP/227075/2008 Was versteht das Reflection Paper unter Minor Deviations: “From time to time, minor manufacturing deviations from the details set out in the Marketing Authorisation or clinical trial application, which have no risk to public health, do occur. These may be one-off issues, or they may affect more than one batch.” Das AQL Inspection Manual for AQL Inspector`s Rule (http://www.aqlinspectorsrule.com/ details.html) unterteilt Abweichungen in drei Klassen, wobei minor defects (ähnlich wie oben minor deviations) wie folgt definiert werden: A minor defect is one that is not likely to reduce materially the usability of the unit of product for its intended purpose, or is a departure from established standards having little bearing on the effective use or operation of the unit of product. Bei den übrigen beiden Klassen „major defect“ und „critical defect“ stellen dagegen die Gesundheit des Patienten und die Qualität bzw. Verwendbarkeit des Produkts für den beabsichtigten Zweck den Einstufungsmaßstab dar. Eine andere Leitlinie „Handling of reports of suspected quality defects in medicinal products for administration to humans“ definiert <suspected defective product>: A medicinal product about which a report has been received that is not of the correct quality, as defined by its Marketing Authorisation. Zu dritter Letzt definiert die Leitline “Procedure for dealing with serious GMP non-compliance or voiding/suspension of CEPs thus requiring co-ordinated administrative action” serious GMP non-compliance als “is non-compliance with GMP that in the opinion of the reporting inspectorate is of such a nature that administrative action is necessary to remove a potential risk to public/animal health.” Demnach ist bei den meisten Definitionen für Mängel (defects) bzw. Abweichungen (deviations) die Gesundheit des Patienten betroffen oder kann betroffen sein. Demgegenüber darf dies bei einer minor deviation nicht der Fall sein. Darüber hinaus bezieht sich das Reflection Paper auf Einzelfälle, d.h. Abweichungen dürfen nicht wiederkehrend (recurrent) oder geplant (planned) sein. Auch befasst es sich nur mit dem (Arbeits-)Bereich Herstellung inkl. QK und nicht auch mit anderen. Umsetzung in die betriebliche Praxis 1) Das Reflection Paper 2009 sagt (Seite 2 oben), dass eine Charge mit solchen Abweichungen, die die Sicherheit des Patienten oder Wirksamkeit des Produkts beeinflussen, nicht durch die QP freigegeben werden darf: “Any deviation/non-compliance, which may materially affect the Safety or Efficacy of a batch of product, or compromises the overall product quality, must result in a QP decision not to release that batch.“ Daraus folgt, dass bei jeder Abweichung eine diesbezüglich Risikobetrachtung gemäß den Vorgaben aus Anhang 20 EG-GMP-Leitfaden (s. SOP der Fa. „Muster“ Nr. QS-025 „Risiko- http://www.aqlinspectorsrule.com/ 2 management“) 1 vorgenommen werden muss. Bei solchen Abweichungen, die die o.g. Aspekte nicht berühren, kann die Charge dann freigegeben werden, wenn das Ergebnis der Risikobetrachtung dies zulässt. Das wird durch folgende weitere Ausführungen im Reflection Paper unterstützt: “It is in the interests of patients, authorities and manufacturers to ensure that there is a simple and pragmatic approach to dealing with exceptional, unplanned and one–off deviations to the manufacturing process and/or the analytical control methods. - Decisions based on such an approach must be under the responsibility of a QP. Where more than one QP is involved information on deviations, including those subject to this reflection paper, must be communicated to the QP responsible for certification of the batch in question. This should be included in written agreements between the QPs as referred to in Chapter 7 and Annex 16 of the GMP Guide. - Quality Risk Management principles must be applied in these cases (ICH Q9). - The decision must be supported by documentation as required by GMP and made available to the Competent Authorities on request.” Bei bestimmten Abweichungen (exceptional, unplanned and one–off) wird somit die Mög- lichkeit der pragmatischen Vorgehensweise gegeben, auf Basis eines funktionierenden firmeninternen Abweichungsmanagements (s. SOP der Fa. „Muster“ Nr. QS-020 „Ab- weichungen im Arbeitsbereich Herstellung inkl. QK“) 1 und bestehender Leitlinien (z.B. Risikobetrachtung nach EG-GMP-Leitfaden Anhang 20 (= ICH Q9)) und unter Verant- wortung der QP die betroffene Charge freizugeben. Das Ergebnis diese Vorgehens wird in Form des abgeschlossenen Abweichungsberichts dokumentiert und wird Bestandteil der Chargendokumentation. Damit ist das Verfahren den Überwachungsbehörden im Rahmen ihrer Inspektionen grundsätzlich zugänglich, eine proaktive Information des Arzneimittel-Herstellers an die Behörden ist nicht erforderlich. 2) Weiterhin ist im Reflection Paper bereits dargestellt (ebenfalls Seite 2), dass es in den Zulassungsunterlagen Details gibt (z.B. in SOPs oder anderen, dem Dossier beigefügten Anweisungen und Vorschriften), die für die Bewertung des Arzneimittelmodells (=Zu- lassung) nicht notwendig sind und daher auch nicht bei jeder einzelnen Herstellungs- charge (=Umsetzung der Zulassungsanforderungen/ des Modells) „übereinstimmen“ müssen: “Standard operating procedures and details on makes and models of equipment submitted with a Marketing Authorisation application are not considered as particulars that define the requirements of that marketing authorisation.” Mit anderen Worten werden z.B. SOPs und detaillierte Gerätebeschreibungen nicht als essentieller Bestandteil einer Zulassung angesehen. Wenn diesbezüglich eine minor deviation aufgetreten ist, braucht allein aus diesem Grund keine Änderungsanzeige vorgenommen zu werden. ---------------------------- 1 Die beiden SOPs Nr. QS-020 und QS-025 sind im BAH-Buch „SOPs im GMP-Bereich, Band 2“ enthalten. Das Buch kann über den WiDi des BAH käuflich erworben werden (s. auch www.bah.de, Wissenschafts- und Wirtschaftsdienst, Publikationen). Bonn, 23. Juni 2010 http://www.bah.de/

BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE 74 Ergebnisprotokoll der 56. Sitzung des gemäß § 48 und 53 AMG zu hörenden Sachverständigen- Ausschusses für Verschreibungspflicht am 17. Januar 2006 Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D-53175 Bonn, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Tagungszeit: 17.01.2006: 10.00 - 15.00 Uhr Anwesende: Der Vorsitzende Dr. Hagemann, Leiter der Abteilung Pharmakovigilanz im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Auftrag des Leiters des BfArM Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht Herr Prof. Dr. Dr. Lemmer Herr Dr. Dr. Brune Herr Prof. Dr. Ungemach Herr Prof. Dr. Hasford Herr Prof. Dr. Otto Herr Prof. Dr. Faust Herr Dr. Geldmacher Herr Prof. Dr. Oppermann Herr Prof. Dr. Dr. Kirch Herr Dr. Lässig Herr Liebau Herr Prof. Dr. Dinnendahl Herr Dr. Throm Frau Prof. Dr. Sickmüller Herr Dr. Eberwein Herr Dr. Schneidereit - 1 - Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Herr Dr. Möller Herr Sommer Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz (BMELV) Frau Dr. Kluge Paul-Ehrlich-Institut (PEI) Herr Wiegelmann Frau Weber BfArM Frau Dr. Giersig Herr Dr. Grüger Frau Dr. Fischer-Barth Herr Dr. Hillen Herr Rotthauwe Herr Dr. Seebeck Herr Dr. Cremer-Schaeffer Herr Dr. Heim Sachverständige zum TOP „Naproxen“ Frau Petersen-Braun (zeitweise) Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Annahme der Ergebnisniederschrift der 55. Sitzung 4. Dexamethason 0,035% - zur topischen Anwendung - Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf Freistellung von der Verschreibungspflicht 5. Dimenhydrinat - zur Behandlung von Schwindel - Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 6. Naproxen - 2 - Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf uneingeschränkte Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 7. Sulfasalazin Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 8. Obidoxim und seine Salze Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 9. Thymol - zur Anwendung im Bienenstock - Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf vorzeitige Freistellung aus der Verschreibungspflicht 10. Protamin und seine Salze Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 11. Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren Antrag des Paul-Ehrlich-Institutes auf Unterstellung von Gerinnungsinhibitoren unter die Verschreibungspflicht und auf Neufassung der Position 12. Gentransfer-Arzneimittel Antrag des Paul-Ehrlich-Institutes auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 13. Produkte aus Gewebezüchtung Antrag des Paul-Ehrlich-Institutes auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht und auf Ergänzung der Position „Gewebetransplantate, humane allogene“ um den Zusatz „Produkte aus Gewebezüchtung“ 14. Aconitum Pflanzen, Pflanzenteile, deren Zubereitungen sowie Aconitum- Alkaloide und deren Derivate Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Ausweitung der Verschreibungspflicht 15. Ibuprofen Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Änderung der Formulierung zur Schmerzintensität 16. Lokalanästhetika Abgleich der neuen Sammelposition mit den bestehenden LA- Positionen 17. Verschiedenes - 3 - TOP 1 Eröffnung der Sitzung Eröffnung der Sitzung und Begrüßung der Anwesenden durch den Vorsitzenden. Vorstellung zweier neuer Mitarbeiter des Fachgebiets 74 sowie der neuen Organisationsstruktur der Abteilung Pharmakovigilanz mit Hinweis auf die Etablierung neuer Aufgabenbereiche: • Pharmakoepidemiologie (im Aufbau) • Risikokommunikation (national und auf EU-Ebene) • Pharmakovigilanzinspektionen (begründet durch 14. AMG Novelle) Vorstellung der neuen Verordnung zur Verschreibungspflicht durch einen Vertreter des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG). Die Verordnung und die Anlage werden auf der Webseite des BfArM veröffentlicht. Die Verordnung fasst etwa 100 Änderungsverordnungen zusammen und bietet über eine alphabetisch geordnete Anlage eine große Vereinfachung im Umgang mit der Verordnung. Klärungsbedarf besteht noch in folgenden Punkten: - in der Anlage gelistete Zubereitungen von Stoffen, die eigentlich nicht notwendig sind, wenn ein Bestandteil verschreibungspflichtig ist, - Status neuer Stoffe aufgrund § 49 (alt) bzw. § 48 (neu), - Umgang mit Sammelpositionen z.B. bei Lokalanästhetika – Systematik bisher nicht erkennbar. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) wird vom BMG darüber informiert, dass Poly-O-2-Hydroxyethylstärke bisher in der Verschreibungsverordnung aufgeführt war, bei der Neufassung aber versehentlich nicht aufgenommen wurde. Dies ist für die Erstattungsfähigkeit von Arzneimitteln von Bedeutung. Sitzungsprotokoll Nach Änderung des AMG (§77a) sind Tagesordnung und Protokolle von Sitzungen offizieller Gremien zu veröffentlichen. Als Linie wurde im BfArM festgelegt, Ergebnisprotokolle zu erstellen, die sich stark an den Ergebnissen und Beschlussfassungen orientieren. Namentliche Nennungen erfolgen nicht, sondern z. B. „der Vertreter der Arzneimittelkommission (AK)“ oder des „Bundesverbands der Arzneimittelhersteller (BAH) äußerte...“. Abstimmungsergebnisse werden mit z. B. „wurde mehrheitlich empfohlen/abgelehnt“ vermerkt. Das Protokoll wird zeitnah erstellt, dann den Mitgliedern des Ausschusses bzw. den Teilnehmern zur Kommentierung zur Verfügung gestellt und anschließend auf der Webseite des BfArM veröffentlicht. TOP 2 Annahme der Tagesordnung Zum Tagesordnungspunkt „Naproxen“ lag ein Antrag auf Hinzuziehung einer weiteren Sachverständigen vor, dem im Vorfeld vom Ausschuss mehrheitlich zugestimmt wurde. Top 17 – Verschiedenes: • Macrogollaurylether (bzw. Polidokanol) • Poly-O-2-Hydroxyethylstärke (HES) - 4 - • Behandlung von Estern und Ethern in der Verordnung TOP 3 Annahme der Ergebnisniederschrift der 55. Sitzung Der Ergebnisniederschrift der 55. Sitzung vom 28.6.2005 wurde zugestimmt. TOP 4 Dexamethason 0,035% - zur topischen Anwendung - Bekanntgabe der gutachterlichen Tätigkeit eines Vertreters des Sachverständigen- Ausschusses, der daher an der Debatte und Entscheidungsfindung nicht teilnimmt. Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers (pU) auf Freistellung von Dexamethason 0,035% zur topischen Anwendung von der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG. Dexamethason 0,035% wird als Salbe von diesem pU seit 1995 vertrieben und ist zugelassen zur „Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen, bei denen die Anwendung von schwach wirksamen Glucocortikoiden angezeigt ist.“ Darstellung der Antragsbegründung und der medizinischen Bewertung des BfArM mit anschließender Debatte, insbesondere zur Penetrationsfähigkeit/Resorption. Diese kann in Abhängigkeit von der Salbengrundlage und Hilfsstoffen erhöht sein und führt damit zu einem vermehrten Auftreten der bekannten systemischen und lokalen Nebenwirkungen von Glucocorticoiden. Abstimmung: der Antrag auf Freistellung wurde mehrheitlich abgelehnt. TOP 5 Dimenhydrinat - zur Behandlung von Schwindel - Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht nach § 48 AMG. Die Retardkapseln der Firma enthalten je 120 mg Dimenhydrinat und sind „zur symptomatischen Therapie von älteren Patienten mit Schwindel unterschiedlicher Genese“ zugelassen. Ein ähnlich formulierter Antrag wurde von der Firma bereits 2003 gestellt und im Januar 2004 vom Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht abgelehnt. Begründet wurde der erneute Antrag aufgrund der nunmehr geänderten Produktinformation, die jetzt ergänzende Warnhinweise und Wechselwirkungen bezüglich des QT-verlängernden Potentials von Dimenhydrinat enthält. Darstellung der Antragsbegründung und fachliche Bewertung des BfArM sowie kurze Debatte über die zugelassene Indikation und vergleichbare Substanzen aus der Gruppe der H1-Antihistaminika der 1. Generation. Abstimmung: der Antrag auf Unterstellung wurde mehrheitlich abgelehnt. TOP 6 Naproxen Antrag des BfArM auf Unterstellung von Naproxen ohne Ausnahmen unter die Verschreibungspflicht nach § 48 AMG. Bekanntgabe einer Art Befangenheit durch einen Vertreter des Sachverständigen- Ausschusses. Er habe vor einigen Jahren eines der Gutachten geschrieben, die zur - 5 - Rezeptfreiheit von Naproxen führten und werde daher an der Abstimmung nicht teilnehmen. In einem Statement äußerte er sich vergleichend zu allen im Markt befindlichen analgetischen Wirkstoffen und schlug vor, Naproxen im Vergleich zu diesen möglichst nach vergleichbaren Qualitätsstandards zu beurteilen. Auf Nachfrage bestätigt er, weder im konkreten Antragsfall noch in den letzten Jahren mit gutachterlichen Stellungnahmen zu Naproxen in Europa tätig gewesen zu sein. Der Ausschuss hatte daher keine Einwände gegen seine Teilnahme an der Debatte. Präsentation von Studiendaten durch das BfArM (siehe Anlage 1), insbesondere zu kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken von Naproxen in den rezeptfreien Dosen (bis 750mg/Tag). Das thromboembolische Risiko zeigte sich in größeren klinischen Studien wie VIGOR, TARGET, SUCCESS und ADAPT sowie in einer Metaanalyse und epidemiologischen Studien nicht größer als bei Coxiben oder anderen NSARs. Gastrointestinale Risiken: Es liegen wenige, aber große Studien vor, in denen Naproxen mit anderen NSARs und Coxiben verglichen wurde (TARGET und SUCCESS). Die Dosierung war in beiden Studien mit 1000mg/Tag eher hoch im Vergleich zu den verschreibungsfreien Dosen. Unter Naproxen litten die Patienten häufiger an Ulcera und Ulcus-Komplikationen als unter Ibuprofen, Diclofenac oder Coxiben. Diese Ergebnisse wurden von einer Metaanalyse kleinerer neuer Studien unterstützt. Verschiedene epidemiologische Studien und deren Metaanalysen (Henry 2003) zeigen auch bei niedrigen Dosierungen (bis 500mg/Tag) ein höheres Risiko für gastrointestinale Komplikationen im Vergleich zu Ibuprofen und Diclofenac. Kurze Diskussion über zusätzliche Nebenwirkungen (cutane, renale, hepatische und teratogene Effekte und deren Verteilung auf die verschiedenen NSARs), die bei einer Risikobetrachtung mit einbezogen werden sollten. Ausführliche Diskussion der BfArM-Präsentation durch einen Vertreter des BAH (Anlage 2). Diskussionspunkte waren hierbei das Studiendesign, mögliche Unterschiede in Patientenkollektiven bei multizentrischen Studien bzw. Substudien (TARGET-Studie), die zu berücksichtigen seien sowie die meist fehlende statistische Signifikanz der ermittelten Unterschiede. Präsentation der Sachverständigen zum TOP „Naproxen“ zum Abgabestatus innerhalb Europas (in den meisten Ländern verschreibungsfrei), zu Marktanteilen der verschiedenen rezeptfreien Analgetika und zu weiteren Studien betreffend kardiovaskuläres und gastrointestinales Risiko (Anlage 3). Das aufgrund der Entlassung Naproxen-haltiger Arzneimittel aus der Verschreibungspflicht größere Angebot an rezeptfreien Analgetika habe nicht zu einer Erhöhung der Abgabe dieser Substanzen geführt. Drei Anwendungsbeobachtungen in Deutschland mit insg. 15.000 Patienten aus dem Zeitraum der Verschreibungspflicht von Naproxen lieferten keine Anzeichen von Missbrauch. Vorstellung zweier zusätzlicher randomisierter kontrollierter Doppelblindstudien zum gastrointestinalen Risiko von Naproxen bei der Behandlung der Gonarthrose (Schiff 2004, Golden 2004) - keine signifikanten Unterschiede zu anderen - 6 - verschreibungsfreien Analgetika oder Placebo. Bezüglich eines cardiovaskulären Risikos zeige eine Metaanalyse (Juni et al. 2004) keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko von Naproxen. Diskussion mit Beiträgen zum Sponsoring der Studien und dessen Offenlegung auch bei epidemiologischen Studien, zur oft kleinen Stichprobengröße, zur Frage, ob Verschreibungsfreiheit nur bis 500mg befürwortet werden sollte (ein Drittel weniger als die Höchstdosis, wie auch bei Ibuprofen) und zur Diagnosesicherheit bei gastrointestinalen Nebenwirkungen. In Fallkontroll- und Kohortenstudien liege möglicherweise keine einheitliche Diagnostik zugrunde. Es wurde angemerkt, dass bei der Betrachtung der Verträglichkeit eine statistische Signifikanz nicht so relevant ist, da es hier um Risikominimierung geht und daher bereits ein Trend ausreichend ist. Naproxen schneidet bezogen auf den Punktwert (Schätzer) bei nahezu allen Studien schlechter ab als Ibuprofen oder Diclofenac. Allerdings liegen bis auf die noch nicht hinreichend publizierte ADAPT-Studie keine Daten aus langfristigen kontrollierten Kohortenstudien vor. Epidemiologische Studien zeigen, trotz aller Einwände, einen Trend zu einem höheren Risiko von Naproxen. Gleiches gilt auch für Daten aus klinischen Studien. Zusammenfassend ist die Datenlage als uneinheitlich zu bewerten. Abstimmung: der Antrag auf Unterstellung wurde mehrheitlich abgelehnt. TOP 7 Sulfasalazin Antrag des BfArM auf Unterstellung, da hohes Nebenwirkungspotential und die Therapie einer ärztlichen Überwachung bedarf (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Keine Diskussion. Abstimmung: Die Unterstellung wurde einstimmig empfohlen. TOP 8 Obidoxim Antrag des BfArM auf Unterstellung, da Therapie intensivmedizinische Maßnahmen und Überwachung durch Ärzte erfordert (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Keine Diskussion. Abstimmung: Die Unterstellung wurde einstimmig empfohlen. TOP 9 Thymol - zur Anwendung im Bienenstock - Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht. Thymol ist ein Ektoparasitikum zur Bekämpfung der Milbe Varroa destructor. Bislang - trotz intensivem Einsatz - keine Meldungen über unerwartete oder schwerwiegende Nebenwirkungen (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Keine Diskussion. - 7 - Abstimmung: Die Entlassung wurde einstimmig empfohlen. TOP 10 Protamin Antrag des BfArM auf Unterstellung, da in Indikationen angewendet, die einer ärztlichen Therapieentscheidung und -kontrolle bedürfen und auch bei sachgerechter Anwendung schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Abstimmung: Die Unterstellung wurde einstimmig empfohlen. TOP 11 Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren Antrag des PEI auf Unterstellung, da Gerinnungsfaktoren bislang nur unterstellt sind, wenn sie aus Blut gewonnen werden (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Abstimmung: Die Unterstellung und Neufassung der Position wurde einstimmig empfohlen. TOP 12 Gentransfer-Arzneimittel Antrag des PEI auf Unterstellung. Biotechnologische Therapeutika, die der zentralen europäischen Zulassungspflicht unterliegen (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Abstimmung: Die Unterstellung wurde einstimmig empfohlen. TOP 13 Produkte aus Gewebezüchtung Antrag des PEI auf Unterstellung und auf Ergänzung der Position „Gewebetransplantate, humane allogene“ um den Zusatz „Produkte aus Gewebezüchtung“ (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Abstimmung: Die Unterstellung wurde einstimmig empfohlen. TOP 14 Aconitum Antrag des BfArM auf Ausweitung der Verschreibungspflicht durch Änderung der Position „Aconiti, Tubera und ihre Zubereitungen“ in „Arten der Gattung Aconitum, deren Pflanzenteile und Zubereitungen daraus sowie Aconitum-Alkaloide und deren Derivate.“ Die vormals genannten Ausnahmen bleiben bestehen (Nähere Begründung siehe Anlage 4). - 8 - Abstimmung: Die Ausweitung der Verschreibungspflicht durch Änderung der Position wurde einstimmig empfohlen. TOP 15 Ibuprofen Antrag des BfArM auf Änderung der Formulierung zur Schmerzintensität in den Abschnitten – „ausgenommen zur oralen Anwendung...“ – Es wird beantragt die bisherige Formulierung „mittelstarke Schmerzen“ einheitlich in „mäßig starke Schmerzen“ zu ändern, da dies der verbreitete und etablierte Begriff in klinischen Studien und im wissenschaftlichen und internationalen Sprachgebrauch ist (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Abstimmung: Die Änderung der Formulierung wurde mehrheitlich empfohlen. TOP 16 Lokalanästhetika Abgleich der neuen Sammelposition mit den bestehenden Lokalanästhetika- Positionen. Keine Einwände gegen die derzeitige Formulierung. Neben der Sammelposition „Lokalanästhetika zur parenteralen Anwendung“ mit entsprechenden Ausnahmen verbleiben die Positionen „Lidocain zur Anwendung am Auge oder am äußeren Gehörgang“ sowie „Procain zur Anwendung am Auge“. Der Ausschuss stimmt zu, die endgültige Formulierung zu Lidocain und Procain dem BMG zu überlassen. TOP 17 Verschiedenes 1. Macrogollaurylether (bzw. Polydokanol) Antrag auf Streichung der Prozentangaben (Nähere Begründung siehe Anlage 4). Abstimmung: Die Streichung der Prozentangaben wurde einstimmig empfohlen. 2. Poly-O-2-Hydroxyethylstärke (HES) Der Ausschuss empfiehlt die Wiederaufnahme des Monopräparats (war bislang unterstellt), nähere Begründung siehe Anlage 4. 3. Redaktionelle Änderungen der Verordnung 4. Ester und Ether oder Molekülverbindungen Bei etwa 80 Stoffen sind Ester, Ether und Molekülverbindungen unterstellt. Diskussion, ob bei den verbleibenden 1700 Stoffen geprüft werden soll, ob entsprechende Ester, Ether oder Molekülverbindungen ebenfalls mit expliziter Nennung unter die Verschreibungspflicht unterstellt werden sollen. Für die nächste Ausschusssitzung soll dieses Thema durch das BfArM so vorbereitet werden, dass der Ausschuss sich eine Meinung bilden kann. 5. Themen für die nächste Sitzung: - 9 - Vereinfachungen bzw. Änderungen der Positionen „Heparin“ und „Opiumalkaloide“ in Zusammenhang mit Papaverin Der Termin für die nächste Sitzung wurde festgelegt. Termin der nächsten Sitzung: Montag, der 19.06.2006 Beginn: 10.00 Uhr Sitzungsort: Bonn Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Der Vorsitzende dankt allen Anwesenden und Ausschussmitgliedern und schließt die Sitzung. Anlagen 1. Präsentation zu Naproxen (Vertreter des BfArM) 2. Präsentation zu Naproxen (Vertreter des BAH) 3. Präsentation zu Naproxen (externe Sachverständige) 4. Voten des Sachverständigen-Ausschusses zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wurde (TOP 7-15,17) - 10 - Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz (BMELV) Paul-Ehrlich-Institut (PEI) Tagesordnung TOP 1 Eröffnung der Sitzung TOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 3 Annahme der Ergebnisniederschrift der 55. Sitzung TOP 4 Dexamethason 0,035% - zur topischen Anwendung - TOP 5 Dimenhydrinat - zur Behandlung von Schwindel - TOP 6 Naproxen TOP 7 Sulfasalazin TOP 8 Obidoxim TOP 9 Thymol - zur Anwendung im Bienenstock - TOP 10 Protamin TOP 11 Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren TOP 12 Gentransfer-Arzneimittel TOP 13 Produkte aus Gewebezüchtung TOP 14 Aconitum TOP 15 Ibuprofen TOP 16 Lokalanästhetika TOP 17 Verschiedenes

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte V o t en des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 56. Sitzung, 17.01.2006 zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wurde. 7. Sulfasalazin Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Sulfasalazin der Verschreibungspflicht nach § 48 (1) AMG zu unterstellen. Begründung: Sulfasalazin-haltige Arzneimittel sind in der Vergangenheit vom BfArM als „verschreibungspflichtig“ eingestuft und von den Herstellern auch so gekennzeichnet worden, ohne dass bisher eine Aufnahme des Stoffs Sulfasalazin in die Anlage zur Verordnung über verschreibungspflichtige Arzneimittel erfolgte. Nachfolgend wird begründet, warum dies nachgeholt werden sollte. Sulfasalazin ist zugelassen für gastroenterologische und rheumatologische Indikationen: • Akutbehandlung und Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa • Akutbehandlung des milden bis moderaten Morbus Crohn bei Befall des Colons • Basistherapie der rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis) Bei den genannten Erkrankungen handelt es sich um chronische komplexe Erkran- kungen, die aus verschiedenen Gründen einer ärztlichen Überwachung bedürfen: • Schwierigkeit der differentialgnostischen Abklärung unter Anwendung auch invasiver (z.B. Endoskopie mit Biopsieentnahme), bildgebender und laborchemischer Methoden (Autoantikörper, Entzündungsparameter). • Chronisch-rezidivierender Krankheitsverlauf mit unterschiedlichen Erkrankungsintensitäten, die jeweils eine Anpassung der Therapie erforderlich machen. Darüber hinaus kann eine Therapie mit Sulfasalazin schwerwiegende Wechsel- und Nebenwirkungen (z.B. Agranulocytose, Thrombocytopenie, Stevens-Johnson-Syn- drom, fibrosierende Alveolitis, etc.) hervorrufen. Dementsprechend weisen die Pro- duktinformationen zahlreiche Gegenanzeigen und Warnhinweise auf. 8. Obidoxim Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Obidoxim der Verschreibungspflicht nach § 48 (1) AMG zu unterstellen. Begründung: Obidoximchlorid, der Wirkstoff von Toxigonin, ist ein spezifisches Antidot gegen Or- ganophosphate (Alkylphosphate, Alkylthiophosphate, Phosphorsäureester,Thio- phosphorsäureester). Obidoximchlorid ist in der Lage, die blockierten Acetylcholinesterasen zu reaktivieren und damit den Vergiftungserscheinungen mit Organophosphaten (Insektiziden und bestimmten chemischen Kampfstoffen) entgegenzuwirken. Die Applikation von Toxigonin soll zusätzlich zu Atropingabe und notfallmedizinischen Maßnahmen, möglichst nicht später als 6 Stunden nach Intoxikation, erfolgen. Die spezifische Behandlung beginnt nach der ersten Gabe von Atropin mit 1 Ampulle Toxigonin langsam i.v., gefolgt von einer Dauerinfusion mit 750 mg/24 Stunden, bis die Organophosphat-Konzentration unter den kritischen Wert gesunken ist. Diese Therapie kann nur von einem Arzt verordnet und durchgeführt werden und gehört nicht zuletzt wegen der Indikationsstellung, der erforderlichen intensiv- medizinischen Maßnahmen und Überwachung ausschließlich in die ärztliche Verant- wortung. 9. Thymol (Apiguard) - zur Anwendung im Bienenstock - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Thymol (Apiguard) - zur Anwendung im Bienenstock - von der Verschreibungspflicht freizustellen. Begründung: Bei dem Stoff Thymol handelt es sich um ein Ektoparasitikum zur Behandlung der Varroose, hervorgerufen durch Varroa destructor. Der Hauptwirkmechanismus ist noch nicht völlig geklärt. Neben einer Beeinträchtigung von Sozial- und Fortpflanzungsverhalten der Milben kommt es auch zu Proteinveränderungen in den Milben, die zu deren Absterben führen. Thymol wurde im Dezember 2002 in Deutschland im dezentralen Verfahren zugelassen. Seitdem wurden in Deutschland ca. 50 000 Völker behandelt, europaweit ca. 400 000 Völker. Es sind keine Meldungen über unerwartete oder unerwartet schwere Nebenwirkungen eingegangen. Gegenanzeigen sind nicht bekannt. Die angegebenen Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und den Anwender sind hinreichend in der Gebrauchsinformation formuliert. 10. Protamin Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Protamin der Verschreibungspflicht nach § 48 (1) AMG zu unterstellen. Begründung: Protamin, ein basisches Protein mit einem Arginin-Anteil von ca. 60%, verbindet sich mit Heparin zu Salzen und antagonisiert auf diese Weise die Heparineffekte. Entsprechend wird es bei Blutungen infolge von Heparintherapien, in der Hämo- dialyse oder nach hoher therapeutischer Dosierung in der kardiovaskulären Chirurgie, angewendet. Protamin kann, allein verabreicht oder im Überschuss gegeben, gerinnungs- hemmend wirken und somit zu Blutungen führen. Die Applikation von Protamin erfolgt i.v.. Die Wirkung von Protamin setzt ca. 5 Min. nach parenteraler Applikation ein. Durch den raschen Abbau von Protamin kann eine erneute Gabe von Protamin notwendig werden, um die wiederkehrende Heparin- aktivität zu neutralisieren. Protamin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Über- empfindlichkeit gegen den Arzneistoff. Schwere anaphylaktoide Reaktionen mit Schocksymptomatik, plötzlich einsetzender Blutdruckabfall, pulmonale Hypertonien und Lungenödeme wurden dem BfArM be- richtet. Protamin wird in Indikationen angewendet, die zwingend einer ärztlichen Therapie- entscheidung und –kontrolle bedürfen. Zudem können auch bei sachgerechter Anwendung schwere Nebenwirkungen auftreten, die eines sofortigen ärztlichen Handelns bedürfen. Patienten sind zudem nicht in der Lage, die im Einzelfall notwendige Dosierung des Arzneimittels festzulegen. 11. Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren der Verschreibungspflicht nach § 48 (1) AMG zu unterstellen. Begründung: Rekombinante Gerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren entsprechen in ihrer Zusammensetzung und Wirkweise den aus menschlichem Blutplasma gewonnenen Faktoren- und Inhibitorenkonzentraten, die der Verschreibungspflicht nach § 48 unterstellt sind. Bei rekombinanten Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren handelt es sich um gentechnisch hergestellte Analoga von im menschlichen Blut vorkommenden Gerinnungsproteinen wie z.B. Faktor VIII, Faktor IX, Protein C oder Antithrombin. Die rekombinant hergestellten Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren verhalten sich wie die körpereigenen Bestandteile und werden in verschiedenen hämostaseologischen Mangelsituationen angewendet. Ihre Verabreichung erfolgt immer intravenös. Rekombinanter FVIII und FIX werden zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Hämophilie A und B eingesetzt. Aktiviertes Protein C wird bei Behandlung von schwerer Sepsis mit multiplem Organversagen im intensivmedizinischen Bereich angewendet. Antithrombin wird bei angeborenem Antithrombinmangel zur Vorbeugung von tiefen Venenthrombosen in klinisch risikoreichen Situationen wie Operationen oder in der Geburtsphase eingesetzt. Die Dosierung der rekombinanten Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren erfolgt individuell je nach Plasmaspiegel und Substitutionsbedarf des betreffenden Patienten. Bezeichnung und Chargennummer des verabreichten Präparates sind zu dokumentieren. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören hypersensitive und allergische Reaktionen, die eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Patienten während und nach der Infusion erforderlich machen. Darüber hinaus sind die Patienten regelmäßig auf die Bildung von Inhibitoren zu überwachen. Falls z.B. die erwarteten Faktor-VIII- Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis des Präparates nicht beherrscht wird, muss ein Inhibitortest durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorwerten ist es möglich, dass die Faktor-VIII- Therapie nicht effektiv ist, so dass andere therapeutische Maßnahmen erwogen werden müssen. Die Therapie mit rekombinanten Gerinnungsfaktoren und –inhibitoren sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie und hämostaseologischen Störungen verfügen. __ 12. Gentransfer-Arzneimittel Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Gentransfer-Arzneimittel der Verschreibungspflicht nach § 48 (1) AMG zu unterstellen. Begründung: Bei Gentransfer-Arzneimitteln (GT-AM) handelt es sich um eine heterogene Gruppe innovativer biotechnologischer Therapeutika, die der zentralen europäischen Zulassungspflicht unterliegen. Mit Hilfe von GT-AM werden therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Gene entweder direkt oder indirekt in den menschlichen Organismus eingebracht. In jedem Fall handelt es sich bei GT-AM um hochkomplexe Arzneimittel, über deren Wirkungsweise und Anwendung kein unfassender Wissensstand existiert. GT-AM sind generell geeignet zur Behandlung von auf genetischen Defekten beruhenden Erkrankungen. Außerdem werden derzeit Krebs-, HIV-Infektionen und Gefäßerkrankungen zu behandeln versucht. Bei bisherigen Anwendungen, etwa zur Behandlung des Severe Combined Immunodeficiency Disease (SCID) bei Kindern sind als unerwünschte Wirkung Leukämien aufgetreten. In Europa hat bis heute kein derartiges Arzneimittel die Marktzulassung erhalten. Bis auf wenige Ausnahmefälle ist bei allen derzeit in klinischen Prüfungen befindlichen GT-AM eine Anwendung nur in der Klinik, zumeist unter stationärer Behandlung, denkbar. Die Applikation setzt in der Regel einen erheblichen technischen Aufwand und ein besonders qualifiziertes Personal voraus. Wenn gentechnisch veränderte Organismen verwendet werden, tritt die Freisetzungsproblematik im Sinne des Gentechnikgesetzes hinzu. Indikationsstellung und Nebenwirkungsspektrum machen eine Kontrolle der Anwendung durch den Arzt erforderlich. 13. Produkte aus Gewebezüchtung Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Produkte aus Gewebezüchtung der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen. Begründung: Die Aufnahme einer Position „Gewebezubereitungen“ erscheint nicht erforderlich, weil die Arzneimittelverschreibungsverordnung bereits die Position „allogene Gewebetransplantate“ enthält, ein Begriff, der mit dem bislang gesetzlich nicht definierten Begriff „Gewebezubereitungen“ sicher weitgehend deckungsgleich ist. Eine Ergänzung hinsichtlich der „Produkte aus Gewebezüchtung“ erscheint notwendig. Bei den Produkten aus Gewebezüchtungen handelt es sich um Arzneimittel, die aus bearbeiteten Zellen oder Geweben bestehen oder diese enthalten und die dazu bestimmt sind, zur Regeneration, Wiederherstellung oder zum Ersatz menschlichen Gewebes zu dienen. Bei Produkten aus Gewebezüchtungen können Stoffe, wie Biomoleküle, Biomaterialien und Gerüststoffe, wie Matrizes hinzukommen. Die Gruppe der Produkte aus Gewebezüchtungen umfasst beispielsweise bestimmte Chondrozytentransplantate und Hauttransplantate bis hin zu artifiziell hergestellten Herzklappen. Bei diesen Arzneimitteln sollten auch solche, die aus autologen Zellen und Geweben gezüchtet werden, der Verschreibungspflicht unterstellt sein. Generell wird für Produkte aus Gewebezüchtung ein Rückverfolgungssystem vorgesehen werden, wie aus Artikel 16 des Vorschlags der Kommission für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über Arzneimittel für neuartige Therapien und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 hervorgeht, was auch die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht nahe legt. 14. Aconitum - Arten der Gattung Aconitum, deren Pflanzenteile und Zubereitungen daraus sowie Aconitum-Alkaloide und deren Derivate - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Aconitum Arten der Gattung Aconitum, deren Pflanzenteile und Zubereitungen daraus sowie Aconitum-Alkaloide und deren Derivate - ausgenommen zum äußeren Gebrauch in Salben - ausgenommen in homöopathischen Zubereitungen zur oralen Anwendung, die nach den Herstellungsvorschriften 25 und 26 des Homöopathischen Arzneibuches hergestellt sind der Verschreibungspflicht nach § 48 (1) AMG zu unterstellen. Begründung: Bisher unterstehen Aconiti, Tubera und ihre Zubereitungen - ausgenommen zum äußeren Gebrauch in Salben - ausgenommen in homöopathischen Zubereitungen zur oralen Anwendung, die nach den Herstellungsvorschriften 25 und 26 des Homöopathischen Arznei- buchs hergestellt sind sowie „Aconitin“ und seine Derivate der Verschreibungspflicht. Das Bayerische Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit beantragte eine Überprüfung der Frage, ob aus Gründen der Anwendungsrisiken sämtliche Aconitum-Arten und Pflanzenteile der Verschreibungspflicht unterstellt werden sollten. Anlass sei ihre zunehmende Verwendung nicht nur in homöopathischen Zubereitungen, sondern auch in denen der traditionellen chinesischen Medizin (TCM). Aconitum-Arten enthalten toxische Diterpen – Alkaloide. Nachgewiesen wurden diese Alkaloide in allen Pflanzenteilen. Der Gehalt liegt in den unterirdischen Teilen zwischen 0,2 – 3 %, im Kraut zwischen 0,2 und 2 % und in den Samen bei maximal 1,4 %. Der Gehalt schwankt u.a. in Abhängigkeit von Herkunft und Erntezeit. Wesentliche Alkaloide der in Mitteleuropa heimischen bzw. kultivierten Arten sind Aconitin Benzoylnaponin Hypaconitin Lycaconitin Neopellin und die Aminoalkohole Aconin, Napellin, Neolin und Lycoctonin. In verschiedenen Arten werden zusätzlich Nebenalkaloide (z.B. Isochinolin-Alkaloide) oder Katecholamine gefunden. Aconitin und verwandte Alkaloide werden sehr schnell intestinal, aber auch über intakte Haut und Schleimhäute resorbiert. Ihre Elimination erfolgt renal und über den Darm. Aconitin erhöht die Membranpermeabilität für Natriumionen, verlängert damit dessen Einstrom und verzögert die Repolarisation. Es wirkt peripher wie zentral auf motorische wie sensible Nerven zunächst erregend, gefolgt von einer Lähmung. Kardiale Auswirkungen sind vor allem Arrhythmien sowie eine Bradykardie, die bei letaler Dosis zum diastolischen Herzstillstand führt. Weitere schnell einsetzende Symptome bei hoher Dosierung oder Intoxikation sind: - Parästhesien an den Extremitäten, die in eine Anaesthesia dolorosa übergehen, das Gefühl der Taubheit an der gesamten Körperoberfläche - Hypothermie - Nausea und schweres Erbrechen - Diarrhoe - Sehstörungen (Farbensehen) - schwerste Schmerzen - Hypotension - Atemdepression und zentrale Atemlähmung. Aufgrund der bekannten Nebenwirkungen und Anwendungsrisiken wird die Aus- weitung der Verschreibungspflicht auf alle Aconitum-Arten, Pflanzenteile, deren Zu- bereitungen sowie alle Aconitum-Alkaloide empfohlen. 15. Ibuprofen Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Ibuprofen den Antrag des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Änderung der Formulierung zur Schmerzintensität in den Abschnitten - ausgenommen zur oralen Anwendung ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile in einer Konzentration bis zu 400 mg je abgeteilter Form und in einer Tagesdosis bis zu 1200 mg bei leichten bis mäßig starken Schmerzen und Fieber - - ausgenommen zur oralen Anwendung in flüssigen Zubereitungen ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile für Erwachsene und Kinder ab 6 Monaten in Einzeldosen bis zu 10 mg/kg Körpergewicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 1200 mg) bei leichten bis mäßig starken Schmerzen und Fieber - anzunehmen Begründung: In den international anerkannten Schmerz Scores, wie z.B. Likert pain score, visuelle Analogskala oder McGill Pain Score wird nie der Begriff „mittelstark“ verwendet. In der Regel findet im englisch-sprachigen Raum der Begriff „moderate pain“ und im deutschen Sprachgebrauch der Ausdruck „mäßig starke Schmerzen“ Verwendung. Das bedeutet, dass weder in klinischen Studien und in den Anamnesebögen der Schmerztherapeuten noch in den europäischen Zulassungsverfahren für Analgetika der Begriff „mittelstarke Schmerzen“ verwendet wird. Die Texte der Fach- und Gebrauchsinformation sollen sich am wissenschaftlichen Erkenntnisstand orientieren und demnach auch die in wissenschaftlichen Fach- kreisen verwendeten Begriffe (vor allem in der Fachinformation) beinhalten. Die Mustertexte wurden entsprechend gestaltet und sollten bezüglich der Formulierung der zu behandelnden Schmerzstärke von allen pharmazeutischen Unternehmern übereinstimmend verwendet werden. 17a. Macrogollaurylether (Polidocanol) - zur Sklerosierung von Varizen und Besenreisern - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, die Position Macrogollaurylether (Polidocanol) - zur Sklerosierung von Varizen und Besenreisern - ohne die momentanen Konzentrationsangaben in der Anlage zur Verordnung nach § 48 (1) AMG aufzuführen. Begründung: Macrogollaurylether (Polidocanol) ist zur i.v. Anwendung in Abhängigkeit von der Konzentration zugelassen zur Sklerosierung von Besenreisern (0,25% - 0,5%) sowie im Konzentrationsbereich zwischen 1% und 4% zur Sklerosierung von Varizen der Beine, des Ösophagus und der Hämorrhoidalvenen (Grad I und II). Das intravenös verabreichte Macrogollaurylether (Polidocanol) schädigt konzentrations- und mengenabhängig das Endothel der Blutgefäße. Nach der Sklerosierung werden diese durch einen Kompressionsverband aneinander gepresst, wodurch eine Verklebung und Fibrosierung der pathologisch veränderten Venen erzielt wird. Macrogollaurylether weist zusätzlich einen lokalanästhetischen und einen in vitro nachweisbaren schwachen antikoagulatorischen Effekt auf. Diese Therapie kann nur von einem Arzt verordnet und durchgeführt werden und gehört nicht zuletzt wegen der ernsten Risiken (Gewebenekrosen bei paravasaler bzw. intraarterieller Applikation, anaphylaktischer Schock, Thrombosen etc.) ausschließlich in die ärztliche Verantwortung. Macrogollaurylether (Polidocanol) ist mit den Konzentrationsangaben 0,25%, 0,50%, 1%, 2%, 3%, 4% bereits in der Verordnung zur Neuordnung der Verschreibungspflicht von Arzneimitteln (vom 21.Dezember 2005) aufgeführt. Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, die Konzentrationsangaben entfallen zu lassen, damit nicht andere prozentuale Zubereitungen verschreibungsfrei bleiben. 17b. Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke (HES, Hydroxyethylstärke) - zur parenteralen Anwendung - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke (HES, Hydroxyethylstärke) - zur parenteralen Anwendung - wieder in die Verordnung der verschreibungspflichtigen Arzneimittel nach § 48 (1) AMG aufzunehmen Begründung: Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke dient als Volumenersatz und ist indiziert zur Therapie und Prophylaxe von Volumenmangel (Hypovolämie) und Schock (Volumenersatztherapie) im Zusammenhang mit Operationen, Verletzungen, Infektionen, Verbrennungen sowie zur Fremdbluteinsparung bei chirurgischen Eingriffen z.B. Akute Normovolämische Hämodilution (ANH). Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke war bisher in der Verordnung der verschreibungspflichtigen Arzneimittel nach § 48 AMG unter der Bezeichnung O-(2-Hydroxyethyl)amylopectin-hydrolysat - zur parenteralen Anwendung - aufgeführt. Bei der im Jahre 2005 vorgenommenen völligen Überarbeitung der Anlage zur Verordnung nach § 48 AMG ist diese Position versehentlich nicht aufgeführt worden. Auf der Basis dieser Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht kann die Position „Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke (HES, Hydroxyethylstärke) wieder in die Anlage aufgenommen werden. 7. Sulfasalazin 8. Obidoxim 9. Thymol (Apiguard) 10. Protamin 11. Rekombinante Blutgerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren 12. Gentransfer-Arzneimittel 13. Produkte aus Gewebezüchtung 14. Aconitum 15. Ibuprofen 17a. Macrogollaurylether (Polidocanol) 17b. Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke (HES, Hydroxyethylstärke)

1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Bundesinstitut für Arzneimittel und MedizinprodukteNaproxen - Stand der Verkaufsabgrenzung / Mustertexte • Ausnahme von der Verschreibungspflicht: Naproxen in festen Zubereitungen zur oralen Anwendung in Einzeldosen bis zu 250 mg, in einer Tagesdosis bis zu 750 mg und in Packungsgrößen bis zu 7500 mg zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren bei leichten bis mäßig starken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Regelschmerzen, primäre Dysmenorrhoe) und Fieber • Mustertexte: Anwendungsdauer maximal 4 Tage 2 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Pharmakologie • „präferentiell“ COX-1-selektiv: COX-2/COX-1 IC50- Ratio 0,4 - 9,5 • signifikante Effekte auf Plättchenaggregation und Blutungszeit • Plasma-Halbwertszeit 12-15 Stunden • Interaktion mit ASS ? Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 3 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Thromboembolisches Risiko • Klinische Studien: – Geringeres Risiko als Coxibe bzw. vergleichbar mit anderen nicht-selektiven NSAIDs (VIGOR, TARGET, SUCCESS) – Ausnahme: ADAPT-Studie (jedoch: Studienabbruch, höheres Alter, andere Grunderkrankung, niedrige Dosis von 400mg, erhöhtes Risiko nur für Schlaganfall) – Metaanalyse klinischer Studien > 4 Wochen (Baignet 2005): Risiko geringer als unter Coxiben oder anderen nicht-selektiven NSAR 4 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Thromboembolisches Risiko • Epidemiologische Studien (Myokardinfarkt): – In zahlreichen Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien zeigte sich mehrheitlich ein OR bzw. RR < 1, (ASS, Diclofenac und Ibuprofen mehrheitlich >1) – Metaanalysen: RR zumeist <1, s.u. Naproxen Ibuprofen Diclofenac Jüni 2004 0,86 (0,75-0,99) Hernandez- Diaz 2005 0,88 (0,80-0,95) 1,03 (0,96-1,11) Irvine/ MHRA 2005 0,96 (k.a.) 1,03 (k.a.) 1,34 (k.a.) 5 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Gastrointestinales Risiko • Klinische Studien – TARGET (Naproxen 1000 mg, Ibuprofen 2400 mg, Lumiracoxib 400 mg, 52 Wochen, Arthrose): Trotz hoher Dosierungen der Komparatoren unter Naproxen mit 1,06 % der Behandelten am häufigsten Ulkuskomplikationen (Ibuprofen 0,75 %, Lumiracoxib 0,32 %) – SUCCESS (Celecoxib 200 + 400 mg, Diclofenac 100 mg, Naproxen 1000 mg, 12 Wochen, Arthrose): Symptomatische und komplizierte Ulzera am häufigsten unter Naproxen (4,85 auf 100 Patientenjahre, Diclofenac 1,33, Celecoxib 0,99) – Metaanalyse (Richy 2004): Höheres RR für Auftreten von GI- Komplikationen unter Naproxen (1,83 (1,25-2,68)) als unter Diclofenac (1,73 (1,21-2,46)) oder Ibuprofen (1,19 (0,93-1,54)) 6 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Gastrointestinales Risiko • Epidemiologische Studien – Fall-Kontroll-Studien (OR) Naproxen Ibuprofen Diclofenac ASS Laporte 2004 (low dose) Obere GI- Blutung 7,6 (3,5-16,2) (≤ 750mg) 2,12 (1,73-2,58) 2,1 (1,2-3,8) (<1200mg) 1,8 (1,0-3,1) (<75 mg) 7,1 (5,8-8,7) (≤500mg) Hippisley -Cox 2005 GI- Ereignisse 1,42 (1,27-1,59) 1,96 (1,78-2,15) 1,6 (1,49-1,72) 7 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Gastrointestinales Risiko – Metaanalysen älterer Kohorten-/Fall-Kontroll-Studien Naproxen Ibuprofen Diclofenac ASS Hernandez- Diaz 2000 (low dose)* RR, obere GI-Blutung 3,5 (2,8-4,3) (≤ 1000 / 750 / 500 mg) 2,1 (1,6-2,7) (≤ 2400 / 1500 mg) 3,1 (2,0-4,7) (≤100 / 75 mg) Lewis 2002 (low dose)* OR, obere GI-Blutung 4,8 (1,3-18,1) (<500 mg) 1,1 (0,6-2,0) (<1200 mg) 2,2 (0,8-5,8) (<75 mg) Henry 2003 RR, schwere obere GI- Komplikation 3,98 (3,3-4,8) 2,22 (1,7-2,9) 3,82 (3,0-3,8) 3,13 (2,4-4,1) *höchstes Blutungsrisiko in der Gruppe mit der kürzesten Einnahmedauer (1-30 Tage bzw. 1-7 Tage) 8 Bundesinstitut für Arzneimittel und MedizinprodukteZusammenfassung / Schlussfolgerung • Kardiovaskuläres Risiko – unter Naproxen im Vergleich zu anderen NSAR nicht erhöht – eventuell leichter protektiver Effekt unter Naproxen • Gastrointestinales Risiko – höheres Risiko unter Naproxen im Vergleich zu Ibuprofen und Diclofenac bei vergleichbaren Dosierungen – Risiko für alle NSAR auch bei kurzzeitiger Anwendung erhöht • Schlussfolgerung – Da bei kurzer Anwendungsdauer kardiovaskuläre Effekte im Gegensatz zum erhöhten GI-Risiko nicht zum Tragen kommen und mit Ibuprofen und Diclofenac NSAR mit niedrigerem GI-Risiko zur Verfügung stehen, befürwortet das BfArM eine ausnahmslose Unterstellung von Naproxen unter die Verschreibungspflicht Naproxen - Stand der Verkaufsabgrenzung / Mustertexte Pharmakologie Thromboembolisches Risiko Gastrointestinales Risiko Zusammenfassung / Schlussfolgerung

European Medicines Agency Inspections 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 95 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu © European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged London, 6 January 2009 Doc. Ref. EMEA/INS/GMP/227075/2008 Reflection paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation for human and veterinary Medicinal Products (Rev1) Background The Directives 2001/83/EC, 2001/82/EC and 2001/20/EC, require the Qualified Person (QP) to certify that each batch of medicinal product has been manufactured in accordance with the requirements of the marketing authorisation, or in the case of investigational medicinal products, in compliance with the information provided in the request for authorisation to conduct a clinical trial. From time to time, minor manufacturing deviations from the details set out in the Marketing Authorisation or clinical trial application, which have no risk to public health, do occur. These may be one-off issues, or they may affect more than one batch. The issue is whether a QP may certify and thereby allow the release of such batches. No harmonised approach has existed hitherto for dealing with this in the European Community. The proposal deals with the one-off type of deviations in the manufacturing process and/or analytical control methods. Recurrent deviations and deviations from other aspects of the Marketing Authorisation dossier or clinical trial application, although some of these may also be judged, on a case-by case basis as minor, are outside the scope of the proposed solution. Planned deviations are subject to controls within the manufacturer’s Pharmaceutical Quality System, which should take account of the regulatory impact of the deviation, and, whether a variation is required before the deviation is implemented. Planned deviations are therefore also outside the scope of this paper. From the side of the marketing authorisation holders and clinical trial sponsors, better communication between regulatory affairs departments and manufacturing operations with respect to the level of detail provided in marketing authorisation applications or clinical trial applications should be put in place to minimise future occurrence of deviations that are caused by unnecessary detail. It should be noted that details that fall within the scope of GMP are inappropriate for inclusion in submissions. Updates to detail in the dossier, including removal of unnecessary detail, may be provided as variations. The proposal does not undermine the obligation of a manufacturer to manufacture each batch in accordance with the details of the marketing authorisation or clinical trial application and aims to continue the involvement of the Competent Authority when appropriate. This Reflection Paper has been revised to take account of comments made and experience gained. It has been done to improve understanding based on feedback from industry and regulatory authorities. A number of comments from this feedback were received that cannot be taken forward at this time but may be addressed in the forthcoming revision of the Variations legislation. Proposal Whereas: • The safety, well-being and protection of the patient are responsibilities of every marketing authorisation holder, manufacturer and distributor. • Pharmaceutical manufacturers must ensure that all medicinal products are manufactured in line with the details submitted in the marketing authorisation dossier and approved by the EMEA/National Competent Authority, and to ensure the safety, quality and efficacy of the product. EMEA/INS/GMP/227075/2008 Page 2/3 • Every pharmaceutical manufacturer is obliged to employ a QP who takes this responsibility. • Every pharmaceutical manufacturer is obliged to comply with GMP and have appropriate systems and procedures for dealing with deviations and changes. • Any deviation/non-compliance, which may materially affect the Safety or Efficacy of a batch of product, or compromises the overall product quality, must result in a QP decision not to release that batch. • Recurrent deviations from the manufacturing process and/or analytical control methods as approved in the Marketing Authorisation or clinical trial application dossier, even though judged minor, are changes and variations to the affected Marketing Authorisations are necessary. • Standard operating procedures and details on makes and models of equipment submitted with a Marketing Authorisation application are not considered as particulars that define the requirements of that marketing authorisation. • It is in the interests of patients, authorities and manufacturers to ensure that there is a simple and pragmatic approach to dealing with exceptional, unplanned and one–off deviations to the manufacturing process and/or the analytical control methods. o Decisions based on such an approach must be under the responsibility of a QP. Where more than one QP is involved information on deviations, including those subject to this reflection paper, must be communicated to the QP responsible for certification of the batch in question. This should be included in written agreements between the QPs as referred to in Chapter 7 and Annex 16 of the GMP Guide. o Quality Risk Management principles must be applied in these cases (ICH Q9). o The decision must be supported by documentation as required by GMP and made available to the Competent Authorities on request. Taking into account the details described above it is proposed that a batch of finished product can be considered to continue to meet the requirements of the marketing authorisation when: 1. The deviation is minor, one-off and unplanned in nature and relates only to the manufacturing process and/or the analytical control methods of either the starting materials or the medicinal product as described in the Marketing Authorisation or clinical trial application and has no influence on the result of analytical testing. 2. The active substance and finished product specifications as described in the marketing authorisation or clinical trial application are complied with. 3. An assessment is performed by the manufacturer using an appropriate approach such as described in ICH Q9, Quality Risk Management, to establish and support a conclusion that the occurrence is a minor quality deviation that does not affect the safety and efficacy of the product. 4. The risk assessment should assess the need for inclusion of the affected batches in the on- going stability programme as required by Chapter 6 of the GMP Guide. 5. The risk assessment for biological medicinal products should consider in particular that even minor changes to the process can have an unexpected impact on safety or efficacy. EMEA/INS/GMP/227075/2008 Page 3/3 6. The Quality Risk Management Process is integrated into the manufacturer’s Pharmaceutical Quality System, notably the documentation system established to comply with GMP, and records are available for inspection by the Competent Authorities. 7. Deviations must be properly recorded in the relevant batch documentation in accordance with GMP. All such deviations must be reviewed as part of the product quality review as required by Chapter 1 of the GMP Guide. Trends or recurrences and other deviations from the details of the Marketing Authorisation or clinical trial application must be flagged as problems that require resolution with the Competent Authorities including, if necessary, the submission of variations. The proposed solution described above does not apply in these circumstances.