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Josa Preuß Abteilung 3 – Tierarzneimittel BVL-Berlin Permethrin-haltige Tierarzneimittel 11. Dezember 2008C. Ibrahim Josa Preuß Abteilung 3 – Tierarzneimittel BVL-Berlin Permethrin-haltige Tierarzneimittel 11. Dezember 2008C. Ibrahim • Katzen können den Wirkstoff nicht verstoffwechseln und so kommt es zu Vergiftungserscheinungen mit Krämpfen bis hin zu Koma und Tod des Tieres • Ursache der Vergiftung ist der versehentliche Gebrauch des Präparates durch den Tierbesitzer bzw. der Kontakt von Katzen mit behandelten Hunden Prognose: gut nach schneller Intervention und adäquater Therapie Spot-on Präparate mit Permethrin für Hunde dürfen nicht bei Katzen angewandt werden! Problem-Arzneimittelsicherheit: Permethrin-Vergiftung von Katzen 11. Dezember 2008C. Ibrahim 0% 20% 40% 60% 80% 100% K at ze n 2005 2006 2007 2008 Jahr wiederhergestellt gestorben Permethrin Intoxikation: Anzahl betroffener Katzen / Jahr n=25 n=17 n=81 n=88 Problem-Arzneimittelsicherheit: Permethrin-Vergiftung von Katzen 11. Dezember 2008C. Ibrahim ► Tierärzte → Informationsblatt → Gebrauchsinformation: zusätzliche Sicherheitsanweisungen, Warnung, Piktogramm ► Apotheker → Vorträge / Artikel in Kooperation mit der Apothekerkammer ► Giftinformationszentrale → Informationsblatt ► Tierbesitzer → via Pressemitteilung and Artikel Risikomanagement = Risikokommunikation Für unterschiedliche Zielgruppen • Symptome • Erste-Hilfe-Maßnahmen 11. Dezember 2008C. Ibrahim 0 10 20 30 40 50 60 70 Meldungen Permethrin Milbemycin, combinations Fipronil Meloxicam Pyriprole Ketamine Permethrin, combinations Ciclosporin Praziquantel, combinations other ß-lactam antimicrobials Vitamins with minerals Tilmicosin Combinations of vitamins Iron dextran Xylazine Acrinathrin UAW-Meldungen 2008 - Top 14 nach ATC - Pharmakovigilanz / Tierarzneimittel 11. Dezember 2008C. Ibrahim Permethrin-haltige Tierarzneimittel Problem-Arzneimittelsicherheit:� Permethrin-Vergiftung von Katzen Problem-Arzneimittelsicherheit:� Permethrin-Vergiftung von Katzen Risikomanagement = Risikokommunikation� Für unterschiedliche Zielgruppen UAW-Meldungen 2008�- Top 14 nach ATC -

Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 61. Sitzung am 01.07.2008 im Bundesinstitut für Arzneimittel- und Medizinprodukte, Bonn Beginn: 10.00 Uhr ______________________________________________________________ Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Kalium - zur parenteralen Anwendung - Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht (Abgrenzung der Position und fachliche Bewertung noch nicht abgeschlossen) 4. Calcipotriol Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Calcipotriol 0,005 % 5. Lokalanästhetika zur äußeren Anwendung Formulierungsvorschlag zur Vereinfachung der Position 6. Trometamol - zur parenteralen Anwendung – Antrag auf Klärung der Position 7. Theodrenalin - zur parenteralen Anwendung - Antrag auf Klärung der Position 8. Pentosanpolysulfat - zur parenteralen Anwendung - Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 9. Enterococcus faecium - zur Anwendung bei Tieren - Antrag auf komplette Entlassung aus der Verschreibungspflicht 10. Antihistaminika - zur Anwendung bei Erbrechen in der Schwangerschaft - Antrag auf Streichung dieser Sammelposition aus der AMVV 11. Rauwolfia-Alkaloide Antrag auf Auflösung dieser Sammelposition in Einzelpositionen 12. Verschiedenes - Antrag auf verpflichtende Angaben zur Dosierung auf dem Rezept - Loperamid - Dextromethorphan voraussichtlicher Termin für die 62. Sitzung Dienstag, der 13.01.2009

BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Ergebnisprotokoll der 61. Sitzung des gemäß § 48 und 53 AMG zu hörenden Sachverständigen- Ausschusses für Verschreibungspflicht am 01. Juli 2008 Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D-53175 Bonn, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Tagungszeit: 01.07.2008: 10.00 - 14.45 Uhr Anwesende: Der Vorsitzende Dr. Hagemann, Leiter der Abteilung Pharmakovigilanz im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Auftrag des Leiters des BfArM Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht Herr Prof. Dr. Beck Herr Prof. Dr. Berner Frau Prof. Dr. Bode-Böger Herr Prof. Dr. Dr. Brune Herr Dr. Eberwein Herr Dr. Geldmacher Herr Prof. Dr. Dr. Kirch Herr Krüger Herr Dr. Lässig Herr Prof. Dr. Dr. Lemmer Herr Liebau Herr Prof. Dr. Niebling Herr Prof. Dr. Ruth Herr Schmidt Frau Prof. Dr. Sickmüller Frau Dr. Sigge Herr Dr. Throm Herr Prof. Dr. Ungemach - 1 - Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Herr Sommer Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz (BMELV) Frau Dr. Kluge Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) Frau Preuß BfArM Frau Dr. Brixius Herr Dr. Grüger Frau Dr. Fischer-Barth Herr Rotthauwe Herr Todt Herr Dr. Unkrig Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Kalium - zur parenteralen Anwendung - Antrag des BfArM auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 4. Calcipotriol Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Calcipotriol 0,005 % 5. Lokalanästhetika zur äußeren Anwendung Formulierungsvorschlag zur Vereinfachung der Position 6. Trometamol - zur parenteralen Anwendung – Antrag des BMG auf Klärung der Position 7. Theodrenalin - zur parenteralen Anwendung - Antrag des BMG auf Klärung der Position - 2 - 8. Pentosanpolysulfat - zur parenteralen Anwendung - Antrag des BMG auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 9. Enterococcus faecium - zur Anwendung bei Tieren - Antrag des Bundesamtes für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit auf komplette Entlassung aus der Verschreibungspflicht 10. Antihistaminika - zur Anwendung bei Erbrechen in der Schwangerschaft - Antrag des BfArM auf Streichung dieser Sammelposition aus der AMVV 11. Rauwolfia-Alkaloide Antrag des BfArM auf Auflösung dieser Sammelposition in Einzelpositionen 12. Verschiedenes - Auswahl von Sitzungsunterlagen für Sachverständige - Antrag des BMG auf verpflichtende Angaben zur Dosierung auf dem Rezept - Loperamid und Dextromethorphan, Ergebnisse der Umfragen bei Referenzapotheken - Veröffentlichungen von Sitzungsinhalten vor Publikation des offiziellen Sitzungsprotokolls (s.a. Artikel „Paracetamol-Großpackungen bald verschreibungspflichtig?“, DAZ vom 24.01.2008) - Diclofenac und nichtsteroidale Antiphlogistika: Begrenzung der Packungsgrößen? - Pseudoephedrin-haltige Arzneimittel - Thalidomid – Sonderrezept (zur Information) TOP 1 Eröffnung der Sitzung Eröffnung der Sitzung und Begrüßung der Anwesenden durch den Vorsitzenden. Der Sachverständige, der für den TOP „Calcipotriol“ ein Gutachten erstellt hat, wird als Gutachter für Fragen zu Verfügung stehen, nimmt aber an Diskussion und Abstimmung nicht teil. Zur Diskussion des Themas „Verpflichtung zu Dosierungsangaben auf dem Rezept“ wird der Vorsitzende der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft an der Sitzung teilnehmen. Die Sachverständigen hatten vorab zugestimmt, dass zum TOP „Calcipotriol“ zwei externe Sachverständige gehört werden. Der Vorsitzende erneuert seine bereits in früheren Sitzungen geäußerte Bitte, einen Antrag auf Hinzuziehung externer Sachverständiger nicht, wie bisher häufig, erst kurz vor der Sitzung an die Geschäftsstelle zu richten. - 3 - TOP 2 Annahme der Tagesordnung Die Tagesordnung wurde unter TOP 12, Verschiedenes, ergänzt. Die Tagesordnungspunkte 4 und 8 werden auf Antrag vorgezogen. Die Tagesordnung wird angenommen. TOP 3 Kalium - zur parenteralen Anwendung- Antrag des BfArM auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1). Hintergrund des Antrags war die Anfrage eines pharmazeutischen Unternehmers an das BfArM. Im Rahmen der Nachzulassung wurden für zwei als verschreibungspflichtig deklarierte parenterale Arzneimittel, die Kalium und Magnesium enthalten, die kardiologischen Indikationen versagt. Der Hersteller möchte diese Arzneimittel nun als „apothekenpflichtig“ in den Markt bringen. Die Prüfung seiner Anfrage ergab, dass Kalium-haltige Lösungen bisher nicht in der AMVV geregelt sind. Angesichts der bekannten Kardiotoxizität bei gleichzeitig notwendiger Abgrenzung zu niedrig dosierten Elektrolytlösungen ergab sich die Notwendigkeit, den Sachverständigenausschuss mit diesem Thema zu befassen. Der Antrag auf Unterstellung von Kalium - zur parenteralen Anwendung in Konzentrationen von mehr als 6 mmol/l - unter die Verschreibungspflicht wird einstimmig angenommen. TOP 4 Calcipotriol Antrag der Firma Novartis Consumer Health auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Calcipotriol 0,005 % in topischen Zubereitungen Die externen Sachverständigen werden in den Sitzungsraum gebeten. Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1). In der Diskussion vertreten Sachverständige die Auffassung, dass Patienten für die Erstdiagnose einer Psoriasis in jedem Fall den Arzt aufsuchen würden, im Verlauf ihrer chronischen Psoriasis aber sehr gut über ihre Erkrankung und die Behandlungsmöglichkeiten informiert seien. Zudem erkrankten die meisten Patienten an einer weniger schweren Form mit entsprechend geringem Befall von Hautarealen, der unterhalb der 10%igen Grenze bleibe. Es folgt eine Präsentation der externen Sachverständigen (s. Anlage 2), anschließend haben die Mitglieder des Ausschusses Gelegenheit, Fragen zu stellen. Der Hersteller führte im Vorfeld Gespräche zur möglichen Entlassung aus der Verschreibungspflicht mit anderen Behörden. Aufgrund der regulatorischen Bedingungen kann eine Anpassung der Gebrauchsinformation, d.h. die Erweiterung von Risikoangaben für den Patienten nicht ohne weiteres mit der Empfehlung für die - 4 - Unterstellung unter die Apothekenpflicht erfolgen. Das betreffende Arzneimittel des Antragstellers wurde bisher nicht vermarktet. Nach Angaben des externen Sachverständigen ist Calcipotriol zur topischen Anwendung in allen Industrienationen verschreibungspflichtig. In der anschließenden Diskussion wird mitgeteilt, dass die niederländische Behörde als RMS für das Arzneimittel des Antragstellers eine Änderung der Verkaufsabgrenzung ablehnt. Damit können die vom Antragsteller vorgeschlagenen Änderungen der aktuellen Gebrauchsinformation derzeit nicht umgesetzt werden. Dies wäre wichtig, um die Patienten nach dem Entfallen der ärztlichen Therapiekontrolle angemessen zu informieren. Aufgrund der fehlenden regulatorischen Voraussetzungen erfolgte in einem vergleichbaren Fall keine Freistellung durch BMG. Ein sachverständiger Vertreter des BAH stellt in Aussicht, dass ein anderer RMS gesucht werden wird, der der beabsichtigten Änderung positiv gegenüber steht. Der Vorsitzende gibt zu bedenken, dass ggf. eine oder mehrere nicht mit der Entscheidung dieses RMS einverstandene Arzneimittelbehörden in der EU dagegen vorgehen können („Referral“), so dass der Ausgang eines solchen Verfahrens als offen anzusehen ist. Ein Sachverständiger sieht keine pharmakologischen Anwendungsrisiken, da ein Patient mit einer Psoriasis nach vorliegenden Erkenntnissen seine Behandlung selbständig und sachgerecht durchführt. Der Vertreter des BfArM nimmt Bezug auf die vom Antragsteller im Fall der Freistellung geplanten Ergänzungen in der Gebrauchsinformation. Diese soll um besondere Vorsichtsmaßnahmen bzw. Sicherheitshinweise („5 Punkte-Plan“) sowie einen einführenden Satz ergänzt werden. Nach Erfahrungen aus der dermatologischen Praxis würden Patienten voraussetzen, dass Topika ungefährlich sind, sodass in der Folge die Gebrauchsinformation nicht oder nur punktuell gelesen wird. Wenn auch viele Patienten eine Erkrankung mit stabilem Verlauf kompetent selbst behandeln können, so sind auch sehr variable Verläufe möglich und es kann auch ein Patient mit einer kutan sehr leicht ausgeprägten Psoriasis eine psoriatrische Arthritis entwickeln. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Entlassung von Calcipotriol – zur äußerlichen Anwendung in Konzentrationen bis 0,005% zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis (Psoriasis vulgaris) mit einer Erkrankung von bis zu 10% der Körperoberfläche und in Packungsgrößen bis zu 3 mg Calcipotriol - aus der Verschreibungspflicht wird mehrheitlich angenommen. TOP 5 Lokalanästhetika zur äußeren Anwendung Formulierungsvorschlag zur Vereinfachung der Position Das BfArM führt in das Thema ein. - 5 - Das BMG macht den Vorschlag, diese Position aus Gründen der Transparenz aufzulösen und in Einzelpositionen zu überführen. Diese Sicht findet bei einigen Sachverständigen Unterstützung. Mehrere Sachverständige sind der Ansicht, dass eine Freistellung von Lokalanästhetika zur proktologischen Anwendung das Risiko birgt, dass Erkrankungen verschleppt und erst verspätet diagnostiziert werden. Der Stellungnahme und dem Formulierungsvorschlag des BfArM wird insofern widersprochen, als zwischen z.B. Tetracain und Procain pharmakologische Unterschiede bestehen, die klinisch relevant sein können. Der Ausschuss bittet das BfArM, die aktuelle Sammelposition rechtsneutral in Einzelpositionen aufzulösen. Abstimmungsergebnis: Der Sachverständigenausschuss votiert mehrheitlich für die Auflösung der Sammelposition zu Lokalanästhetika. TOP 6 Trometamol - zur parenteralen Anwendung - Antrag des BMG auf Klärung der Position Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1). Auf Rückfrage wird vom BfArM bestätigt, dass durch Einführung einer Verschreibungspflicht ab einem Grenzwert von 1 g Trometamol je abgeteilter Form alle Arzneimittel ausgenommen bleiben, die Trometamol lediglich als Hilfsstoff bzw. Stabilisator enthalten. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Trometamol - zur parenteralen Anwendung bei Störungen des Säure-Basen-Haushalts oder zur Harnalkalisierung bei Intoxikationen oder einem Gehalt über 1 g Trometamol je abgeteilter Arzneiform – unter die Verschreibungspflicht wird mehrheitlich angenommen. TOP 7 Theodrenalin - zur parenteralen Anwendung - Antrag des BMG auf Klärung der Position Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1). Es gibt zu diesem Punkt keine Wortmeldungen. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Theodrenalin - zur parenteralen Anwendung- - 6 - unter die Verschreibungspflicht wird einstimmig angenommen. TOP 8 Pentosanpolysulfat Antrag des BMG auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1). Anders als in der zeitlich vor den Stellungnahmen versendeten Tagesordnung angegeben, wird die Unterstellung von Pentosanpolysulfat ohne Einschränkungen beantragt. Im Verlauf der fachlichen Antragsbearbeitung wurde klar, dass die Anwendungsrisiken in gleicher Weise orale und parenterale Darreichungsformen betreffen. Vorab erfolgte die Abstimmung mit BVL hinsichtlich der veterinärmedizinischen Arzneimittel. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Pentosanpolysulfat unter die Verschreibungspflicht wird mehrheitlich angenommen. Top 9 Enterococcus faecium - zur Anwendung bei Tieren - Antrag des Bundesamtes für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit auf komplette Entlassung aus der Verschreibungspflicht Das BVL führt in das Thema ein (Anlage 1). Es gibt einige zustimmende Kommentare zu diesem Antrag. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Freistellung von Enterococcus faecium - zur Anwendung bei Tieren - von der Verschreibungspflicht wird einstimmig angenommen. Top 10 Antihistaminika - zur Anwendung bei Erbrechen in der Schwangerschaft - Antrag des BfArM auf Streichung dieser Sammelposition aus der AMVV Das BfArM führt in das Thema ein. Ein sachverständiger Vertreter des BAH führt zur Vorgeschichte dieser Position aus, dass 1976 ein Stufenplanverfahren zu Antihistaminika anhängig war. Antihistaminika wurden in der Indikation „Erbrechen“ eingesetzt und sollten nur für die besondere Indikation des Schwangerschaftserbrechens unter Rezeptpflicht gestellt werden. Er stellt die Frage, ob es aktuell Arzneimittel gibt, die in der breiten Indikation „Erbrechen“ zugelassen sind. Sollte dies der Fall sein, würde eine Freistellung auch für deren Anwendung in der Schwangerschaft gelten. Das BfArM wird die Frage klären, ob es zugelassene Arzneimittel (verschreibungspflichtig und nicht verschreibungspflichtig) mit der - 7 - Indikation „Erbrechen“, ohne Einschränkung der Anwendung in der Schwangerschaft gibt, und das Thema in die Tagesordnung der nächsten Sitzung aufnehmen. Top 11 Rauwolfia-Alkaloide Antrag des BfArM auf Auflösung dieser Sammelposition in Einzelpositionen Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1). Da es eine große Anzahl von Rauwolfia-Alkaloiden gibt, deren Zubereitungen im Rahmen der Regelungen des § 38, Abs.1 Satz 3 AMG („1000er-Regelung“) ohne Zulassung in den Verkehr gebracht werden können, plädiert das BfArM dafür, die Positionen Ajmalin und Reserpin aus Gründen der Transparenz und Eindeutigkeit neu aufzunehmen, und die bestehende Sammelposition zu Rauwolfia um die Zusätze, dass sie sich auf Rauwolfia-Arten sowie auf die Alkaloide bezieht, zu ergänzen. Die neue Position lautet: Rauwolfia-Arten, ihre Zubereitungen und Alkaloide. Damit kann die bisherige Sammelposition „Rauwolfia-Alkaloide“ entfallen. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf - Auflösung der Sammelposition „Rauwolfia-Alkaloide“ - Aufnahme der Positionen Ajmalin und Reserpin wird einstimmig angenommen. Der Antrag auf Ergänzung der bestehenden Position zu Rauwolfia - Rauwolfia-Arten, ihre Zubereitungen und Alkaloide wird ebenfalls einstimmig angenommen. 12. Verschiedenes 12.1 Antrag des BMG auf verpflichtende Angaben zur Dosierung auf dem Rezept Der Vorsitzende begrüßt Herrn Professor Ludwig zu dem Antrag des BMG auf verpflichtende Angaben zur Dosierung auf dem Rezept. Der sachverständige Vertreter der Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker führt in das Thema ein und begründet, warum aus Sicht der Apotheker eine Verpflichtung zu Dosierungsangaben auf dem Rezept nicht sinnvoll ist. Professor Ludwig hält für unverzichtbar, jedem Patienten eine „Medikationsliste“ auszuhändigen, die bei jeder Änderung der Medikation (Arzneimittel an-/abgesetzt, Dosierungsänderung) aktualisiert wird. Bisher stellt die Versorgung eines Patienten mit einer solchen Liste jedoch eher die Ausnahme dar. Alternativ kämen grundsätzlich in der Zukunft verpflichtende Angaben zur Dosierung auf dem Rezept in Betracht. Zu klären seien vorher aber noch einige offene Fragen. Unklar sei u.a., ob es bereits Erfahrungen aus anderen Ländern gibt, wonach durch eine solche Maßnahme die Arzneimittelsicherheit verbessert werden kann. Sinnvoll sei der Weg, über Pilotprojekte Erfahrungen und Argumente zu sammeln. Auf Nachfrage wird erläutert, dass die Angaben auf dem Rezept vom Apotheker auf die Arzneimittelpackung übertragen werden müssten. In der Onkologie wie auch in anderen Bereichen, in denen die Dosierung immer wieder, am Krankheitsverlauf - 8 - orientiert angepasst wird, ist ein solches Vorgehen aus Sicht von Professor Ludwig nicht sinnvoll. Medikationslisten können bereits teilweise durch die Praxis-Software erstellt werden. In der Praxis wird demgegenüber sowohl die zusätzliche Aufnahme von Dosierungsangaben auf das vergleichsweise kleinformatige Rezept als auch die handschriftliche Übertragung auf zum Teil kleine Packungen als schwierig angesehen. Hinzu kommt, dass viele Arzneimittel in einschleichender und/oder während der Behandlung wechselnden Dosierungen eingenommen werden müssen. BMG führt aus, dass der Verordnungsgeber nach § 48 AMG Form und Inhalt der Verschreibung regelt. Der Vorsitzende fasst die Diskussionsbeiträge und die Meinungen der Mitglieder zu dem Antrag des BMG zusammen. Der Sachverständigenausschuss empfiehlt, keine generelle Verpflichtung zu Dosierungsangaben auf dem Rezept einzuführen. 12.2 Einführung von Sonderrezepten für Thalidomid, Lenalidomid und Isotretinoin Der Vorsitzende informiert darüber, dass das BMG die Einführung von Sonderrezepten für die genannten Stoffe anstrebt. In Anlehnung an die Regelungen des Betäubungsmittelgesetzes ist ein 2teiliges Rezeptformular in der Diskussion. Der verschreibende Arzt soll zusätzlich bestätigen, dass er sich über alle erforderlichen Sicherheitsanforderungen (Schwangerschaftspräventionsprogramm etc.) informiert und diese Informationen an seine Patienten weiter gegeben hat. Außerdem soll angekreuzt werden, ob er das Arzneimittel zulassungskonform oder in einer off-label- Indikation verordnet hat. Das BMG erläutert, dass die EU-Kommission in ihrer Kommissionsentscheidung die Verpflichtung der Mitgliedstaaten zur Überwachung des off-label-use verfügt hat. 12.3 Loperamid und Dextromethorphan (DXM), Ergebnisse der Umfragen bei Referenzapotheken Der sachverständige Vertreter der Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker erläutert die Ergebnisse. Die Rücklaufquote betrug ca. 48 %. DXM Danach sehen nur ca. 20% der Befragten eine erhöhte Nachfrage, ein Anhalt auf missbräuchliche Anwendung in größerem Umfang ergebe sich daraus aber nicht. Loperamid Nach den Ergebnissen ist ein Anhalt für missbräuchliche Anwendung von Loperamid in größerem Umfang nicht gegeben. Auf Nachfrage führt er aus, dass eine erhöhte Nachfrage vermutlich nicht durch missbräuchliche, sondern häufige Anwendung im Indikationsgebiet bedingt ist. Abschließend besteht im Ausschuss Konsens, dass die Umfragen den Verdacht auf einen häufigen Missbrauch in erheblichem Umfang nicht bestätigen. Daher besteht für beide Stoffe keine Notwendigkeit für weitere Maßnahmen. 12.4 Veröffentlichungen von Sitzungsinhalten vor Publikation des offiziellen Sitzungsprotokolls Der sachverständige Vertreter der Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker erläutert, dass unmittelbar nach der letzten Sitzung ein Artikel in der Deutschen Apothekerzeitung erschien, in dem zu dem Votum bezüglich Paracetamol Stellung - 9 - genommen wurde. Er plädiert dafür, dass Informationen erst nach Publikation des Sitzungsprotokolls an die Presse gegeben werden. Ein sachverständiger Vertreter des BAH erinnert daran, dass nach bestehender Übereinkunft Informationen nur über die Empfehlungen (keine Abstimmungsergebnisse oder sonstige Interna) publik gemacht werden dürfen. Er bezweifelt außerdem angesichts der größeren Zahl der Teilnehmer nicht nur die Möglichkeit, Ergebnisse über eine längere Zeit vertraulich zu halten, sondern auch den Sinn einer solchen Vorgabe. Nach den Erfahrungen des BMG führen solche Publikationen regelmäßig zu Missverständnissen und weiteren Anfragen, weil in den Pressemitteilungen nicht über den lediglich empfehlenden Charakter der Voten und die Notwendigkeit informiert wird, das Ende des Verfahrens abzuwarten. Der Vorsitzende ergänzt, dass in diesem Fall durch die Publikation eine Vielzahl weiterer Anfragen, auch seitens anderer Medien, ausgelöst wurde. Auch das BfArM vertritt und praktiziert Transparenz, doch machen Publikationen von Zwischenergebnissen, die als Fakten dargestellt werden, größere Nacharbeiten erforderlich. Ein sachverständiges Mitglied informiert darüber, dass aufgrund eines gleichartigen Vorfalls, der ein Betäubungsmittel betraf, in die Geschäftsordnung des betreffenden Ausschusses ein Passus aufgenommen wurde, nach dem die Sitzungsergebnisse frühzeitig publiziert werden dürfen, dies aber an eine Erklärung zur Vorläufigkeit und Erläuterungen zum Verordnungsgebungsverfahren geknüpft wird. Abschließend bittet BfArM darum, die Presse künftig darüber zu informieren, dass das Ende des Verfahrens abgewartet werden muss, um sowohl zur Umsetzung von Empfehlungen als auch zu dem Termin des Inkrafttretens verbindliche Aussagen machen zu können. 12.5 Diclofenac und nichtsteroidale Antiphlogistika: Begrenzung der Packungsgrößen? Der sachverständige Vertreter der Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker plädiert für eine Begrenzung der Wirkstoffmengen pro Packung analog anderer bereits bestehender Positionen, wie z.B. von Famotidin und Loperamid. Aktuell dürften die rezeptfrei erhältlichen Packungen nur maximal 300 mg Diclofenac enthalten, weil dies der Therapiedauer und Dosierung der Freistellung entspräche. Vermutlich sind aber Packungen mit größeren Mengen rezeptfrei in Verkehr. Ein anderes sachverständiges Mitglied schlägt vor, dass sich der Ausschuss zu allen rezeptfrei erhältlichen Analgetika eine Meinung zu der Frage der Einführung einer Mengenbegrenzung bildet. In erster Linie wird ASS genannt. Eine unterschiedliche Behandlung der verschiedenen Analgetika führe beim Patienten zu dem Missverständnis, dass rezeptfreie analgetische Wirkstoffe, die in größeren Packungen angeboten werden, im Vergleich zu anderen sicherer seien. 12.6 Pseudoephedrin-haltige Arzneimittel Der sachverständige Vertreter der Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker informiert, dass nach Mitteilung der Landesapothekerkammer Sachsen in 18 Apotheken des Kammerbereichs im Zeitraum 04. - 06. 2008 sehr häufig von Einzelpersonen Pseudoephedrin-haltige Arzneimittel (rezeptfreie Erkältungsmittel) in größeren Mengen nachgefragt wurden. So wurde z.B. der Wunsch geäußert, 50 Packungen Rhinopront® oder 30 Packungen Reactine duo® zu kaufen. Der Vorsitzende wertet diese Informationen als Signal für eine missbräuchliche Anwendung und Anlass für eine weitere Abfrage bei den Referenzapotheken. - 10 - 12.7 Auswahl von Sitzungsunterlagen Der Vorsitzende schildert die bisherige Praxis, aus den zum Teil sehr umfangreichen Antragsunterlagen die wesentlichen Dokumente für die Information der Sachverständigen auszuwählen. Da einzelne Mitglieder mit der Auswahl nicht zufrieden sind, bittet er um Vorschläge. Ein sachverständiger Vertreter des BAH hält jede Auswahl für problematisch und u.a. Gutachten und Literatur für wichtig. Andere Stimmen plädieren für die elektronische Versendung der Firmenunterlagen als pdf-Dateien und die schriftliche Versendung nur der BfArM-Stellungnahmen. Auch Literaturlisten könnten elektronisch versendet werden. Der Vorsitzende informiert, dass ab sofort grundsätzlich alle Gutachten, unabhängig von ihrem Umfang, versendet werden. In der Zukunft können möglicherweise alle wichtigen Informationen in einen Passwort-geschützten Raum der BfArM-Homepage eingestellt werden. Eine Selektion der Unterlagen hält er aber weiterhin grundsätzlich für erforderlich. Wann und in welcher Form die Umstellung auf elektronische Versendung erfolgen kann, muss noch offen bleiben. Ein sachverständiges Mitglied schlägt vor, die Firmen zu elektronischer Einreichung zu verpflichten. Der Termin für die nächste Sitzung wird festgelegt. Termin der nächsten Sitzung: Dienstag, der 13.01.2009 Beginn: 10.00 Uhr Sitzungsort: Bonn Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Der Vorsitzende dankt allen Anwesenden und Ausschussmitgliedern und schließt die Sitzung. Anlagen 1. Voten des Sachverständigen-Ausschusses zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wird ( TOP 3, 4, 6, 7, 8, 9, 11) - 11 - Ergebnisprotokoll Tagesordnung TOP 1 Eröffnung der Sitzung TOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 3 Kalium - zur parenteralen Anwendung- TOP 4 Calcipotriol TOP 5 Lokalanästhetika zur äußeren Anwendung TOP 6 Trometamol - zur parenteralen Anwendung - TOP 7 Theodrenalin - zur parenteralen Anwendung - TOP 8 Pentosanpolysulfat Top 9 Enterococcus faecium - zur Anwendung bei Tieren - Top 10 Antihistaminika - zur Anwendung bei Erbrechen in der Schwangerschaft Top 11 Rauwolfia-Alkaloide 12. Verschiedenes Termin der nächsten Sitzung:

AA ANLAGE 1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte V o t en des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 61. Sitzung, 01.07.2008 zu Positionen, deren Änderung abgestimmt wurde. 3. Kalium - zur parenteralen Anwendung in Konzentrationen von mehr als 6 mmol/l - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Kalium - zur parenteralen Anwendung in Konzentrationen von mehr als 6 mmol/l - der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Begründung: Eine übermäßige Zufuhr von Kalium ist potentiell lebensbedrohlich. Der Grenzwert wird bei einem Kaliumspiegel im Blutplasma über 6 mmol/l erreicht. Aber auch die Überschreitung der Kaliumzufuhr pro Zeit wird ab 20 – 25 mmol/h als kritisch erachtet. Eine Überwachung der Applikation ist daher zwingend erforderlich. Zum Ausgleich von Kaliummangelzuständen muss der erforderliche Kaliumbedarf nach dem klinischen Bild beurteilt werden. Dieser Voraussetzung kann nur ein Arzt gerecht werden. Ebenso ergibt sich die Bemessung der aktuell und individuell benötigten Flüssigkeits- und Elektrolytmengen aus dem in jedem Fall abgestuft erforderlichen Monitoring (z.B. Urinausscheidung, Osmolarität in Serum und Urin, Bestimmung ausscheidungspflichtiger Substanzen). Erfolgt eine nicht sachgemäße und unkontrollierte Anwendung, so können schwerste und irreversible bis hin zu letalen Gesundheitsschäden resultieren. Kalium-haltige parenterale Lösungen mit Konzentrationen bis 6 mmol/L K+ werden als weniger kritisch eingestuft, da hier die zuzuführende Flüssigkeitsmenge pro Zeiteinheit ein limitierender Faktor für die applizierbare Kaliummenge ist.. 4. Calcipotriol - zur äußerlichen Anwendung in Konzentrationen bis 0,005% zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis (Psoriasis vulgaris) mit einer Erkrankung von bis zu 10% der Körperoberfläche und in Packungsgrößen bis zu 3 mg Calcipotriol - AA Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Calcipotriol - zur äußerlichen Anwendung in Konzentrationen bis 0,005% zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis (Psoriasis vulgaris) mit einer Erkrankung von bis zu 10% der Körperoberfläche und in Packungsgrößen bis zu 3 mg Calcipotriol - von der Verschreibungspflicht freizustellen. Begründung: Calcipotriol wurde im Jahre 1992 als erstes Vitamin-D3-Analogon zur topischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris zugelassen. Die Wirkung von Vitamin D3 und seiner Analoga wird über den Vitamin-D-Rezeptor vermittelt. Der Hauptteil der antipsoriatischen Wirkung dürfte auf die Hemmung der Keratinozytenproliferation und die Erhöhung der Keratinozytendifferenzierung zurückzuführen sein. Calcipotriolhaltige Monopräparate stehen als Salben- oder Cremezubereitung und als Lösung zur Verfügung. Das zugelassene Indikationsgebiet umfasst die (kleinflächige) äußerliche Anwendung bei leichter bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris/Psoriasis vom Plaque-Typ (Creme/Salbe) bzw. die äußerliche Anwendung bei leichter bis mittelschwerer Psoriasis der Kopfhaut (Lösung). Die Anwendung soll zu Beginn der Behandlung zweimal täglich, später ein- bis zweimal täglich auf nicht mehr als 30% der Körperoberfläche erfolgen. Zur Therapiedauer werden in den Produktinformationen unterschiedliche Angaben gemacht. Die Dauer bis zum Erreichen des maximalen Therapieerfolges wird mit 4-8 Wochen angegeben, wobei nach 1-2 Wochen bereits eine klinische Besserung zu erwarten ist. In den Produktinformationen calcipotriolhaltiger Externa deklarierte Gegenanzeigen sind Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe des Arzneimittels, Störungen des Calciumstoffwechsels, schwere Leber- und Nierenerkrankungen, aber auch Psoriasis punctata, Psoriasis pustulosa, eine Anwendung im Gesicht oder intertriginös. Nebenwirkungen calcipotriolhaltiger Externa traten in klinischen Studien bei 25% der behandelten Patienten auf. Am häufigsten sind dabei Hautreaktionen an der Applikationsstelle wie Juckreiz, Brennen, Stechen, Irritationen, Hauttrockenheit, Erytheme zu verzeichnen, aber auch Ekzeme, Kontaktdermatitiden, Verschlechterung der Psoriasis, Pigmentierungsstörungen oder Photosensibilität. In sehr seltenen Fällen wird das Auftreten von Hyperkalzämie und Hyperkalzurie beschrieben. In den Fachinformationen ausgewiesene Warnhinweise beziehen sich auf das Vermeiden von Okklusiv-Verbänden und von intensiver Sonnenexposition während der Anwendung von Calcipotriol. Die Patienten sollen angewiesen werden, nach dem Auftragen des Präparates die Hände zu waschen, um ein versehentliches Übertragen auf andere Hautpartien, inbesondere das Gesicht, zu vermeiden. Bei der Psoriasis vulgaris handelt es sich um eine meist chronisch verlaufende Erkrankung, die bis heute nicht heilbar ist. In der aktuellen Literatur wird die Psoriasis nicht länger als reine Hautkrankheit klassifiziert, sondern als entzündliche AA Systemerkrankung angesehen, die wie andere entzündliche Systemerkrankungen mit einer erhöhten Rate an Begleiterkrankungen und einer erhöhten Mortalität, insbesondere durch kardiovaskuläre Komplikationen, assoziiert ist. Die Diagnosestellung „Psoriasis“ erfolgt aufgrund der Hautmanifestation in der Regel durch den Dermatologen. Dabei sind eine Vielzahl von dermatologischen Differentialdiagnosen (z.B. Mykosen, Ekzeme) zu berücksichtigen. Da das klinische Bild im Verlauf der Erkrankung erheblich variieren kann, ist eine kontinuierliche fachärztliche Betreuung des Patienten notwendig und sinnvoll. Gelenkveränderungen im Sinne einer Psoriasis-Arthritis finden sich bei ca. 20% der Patienten. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Therapie ist für den Verlauf und die Prognose dieser destruierenden Gelenkerkrankung von erheblicher Bedeutung, wobei die Gelenkbeteiligung häufig nicht mit dem Ausmaß der Hautveränderungen korreliert. Gleiches gilt für die rechtzeitige Diagnostik und Therapie weiterer Komorbiditäten. Eine leichte (lokalisierte) Psoriasis vulgaris mit bis zu 10% Hautbefall liegt bei etwa 75 % der Erkrankten vor. Die vorgeschlagene Entlassung aus der Verschreibungspflicht für die genannte Indikation und Dosierung soll es Patienten mit bekannter Psoriasis vulgaris (nach vorheriger ärztlicher Diagnose) ermöglichen, neu auftretende Herde mit bis 10% Hautbefall kurzfristig mittels Selbstmedikation behandeln oder eine begonnene Behandlung zeitnah fortsetzen zu können. Um das Risiko einer Hyperkalzämie zu minimieren, sollte die Packungsgröße auf 60 g (max. 3 mg Calcipotriol in einer 0,005%igen Zubereitung) beschränkt werden. Die Gebrauchsinformation für Calcipotriol in der vorgeschlagenen Indikation und Anwendung muss im Besonderen der Diagnosestellung, Anwendung und den Risiken Rechnung tragen. Hierzu zählt unter anderem, dass besondere Vorsichtsmaßnahmen in einer Box hervorgehoben werden, die darüber informieren, dass: - die Initialdiagnose durch einen Arzt erfolgen muss - die Anwendung auf die Körperoberfläche (Schaudiagramm) und eine Gesamtdosis pro Woche beschränkt ist - ein Arzt konsultiert werden muss bei bestehenden Vorerkrankungen, bestimmter Begleitmedikation (z.B. Medikamente, die den Kalziumstoffwechsel beeinflussen) oder Verschlechterung des Krankheitsbildes 6. Trometamol - zur parenteralen Anwendung bei Störungen des Säure-Basen- Haushaltes oder zur Harnalkalisierung bei Intoxikationen oder einem Gehalt über 1 g Trometamol je abgeteilter Arzneiform - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Trometamol - zur parenteralen Anwendung bei Störungen des Säure-Basen- Haushaltes oder zur Harnalkalisierung bei Intoxikationen oder einem Gehalt über 1 g Trometamol je abgeteilter Arzneiform - der Verschreibungspflicht zu unterstellen. AA Begründung: Trometamol (TRIS, Tris-hydroxymethyl-aminomethan (THAM), Tromethamine) ist eine organische Base, die in der Biochemie und Pharmazie als Puffersubstanz eingesetzt wird. Als arzneilich wirksamer Bestandteil ist Trometamol indiziert zur Therapie der metabolischen Azidose und zur Harnalkalisierung bei Intoxikationen mit schwachen Säuren wie Barbituraten und Salicylaten. Mögliche Nebenwirkungen sind insbesondere Störungen des Säure-Basen- und Elektrolyt-Haushalts, Hypoglykämie und Gewebsnekrosen bei versehentlicher paravasaler Applikation. Therapiebedürftige Störungen des Säure-Basen-Haushalts sind potentiell lebensbedrohlich und in der Regel Folge schwerer Erkankungen (z.B. Schock, diabetische Ketoazidose, Niereninsuffizienz) oder Vergiftungen. Die Diagnose einer Störung des Säure-Basen-Haushalts, die Dosierung des Trometamol-haltigen Arzneimittels und die Kontrolle des Therapieverlaufs sind dem Patienten nicht möglich und erfordern eine Überwachung durch einen Arzt. Andererseits enthalten zahlreiche weitere Arzneimittel zur parenteralen Anwendung Trometamol nicht als arzneilich wirksamen Bestandteil, sondern als Hilfsstoff. Alle bisher nicht verschreibungspflichtigen Trometamol-haltigen Arzneimittel enthalten maximal 854,5 mg bzw. gerundet weniger als 1 g Trometamol je abgeteilter Form. Alle Tierarzneimittel, die Trometamol enthalten, sind aufgrund der jeweiligen anderen arzneilich wirksamen Stoffe (z.B. Antibiotika) verschreibungspflichtig. 7. Theodrenalin - zur parenteralen Anwendung - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Theodrenalin - zur parenteralen Anwendung - der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Begründung: Theodrenalinhydrochlorid ist in Kombination mit Cafedrinhydrochlorid als Infusionslösung für die intravenöse und intramuskuläre Injektion zugelassen in der Indikation: - hypotones Kreislaufversagen - primäre und sekundäre Hypotonie - orthostatische Kreislaufregulationsstörungen. Die zugelassenen Anwendungsgebiete (hier insbesondere hypotones Kreislaufversagen), die Nebenwirkungen wie auch die nur parenteral verfügbare Applikationsform - als intravenöse Injektion in lebensbedrohlichen Situationen - AA bedingen zweifelsfrei die Verordnung und Anwendung durch einen Arzt. Als Nebenwirkungen sind vor allem Angina pectoris (insbesondere bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit) sowie ventrikuläre Herzrhythmusstörungen berichtet worden. Auszuschließen von einer Behandlung sind Patienten mit Hypertonie, Engwinkelglaukom, Mitralstenose, Schilddrüsenfunktionsstörungen und Phäochromocytom. 8. Pentosanpolysulfat Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Pentosanpolysulfat der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Begründung: Bei Pentosanpolysulfat handelt es sich um ein pflanzliches, aus Baumrinden hergestelltes „künstliches Heparinoid“. Das Arzneimittel ist seitens des ATC-Codes (B01AX05) der gleichen Klasse von Antikoagulantien wie das vollsynthetische Pentasaccharid Fondaparinux zuzuordnen. Die parenterale und orale Darreichungsform ist für die Indikation: Injektionslösung zur einleitenden, Dragées zur weiteren unterstützenden Behandlung von peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen im Stadium IIb nach Fontaine (Claudicatio intermittens), bei Ausschöpfung der Möglichkeiten einer physikalischen Therapie (Gehtraining) zugelassen. Folgende pharmakodynamischen Effekte sind in ex-vivo-Untersuchungen für Pentosanpolysulfat beschrieben: 1.) Die thrombin-vermittelte Aggregation von Thrombozyten, die durch Kollagen oder ADP ausgelöst wurde, wird verändert. 2.) Pentosanpolysulfat-Natrium interagiert auf der Ebene des plasmatischen Gerinnungssystems vornehmlich über eine AT-III-unabhängige Hemmung des Gerinnungsfaktor Xa. Weitere Wechselwirkungen mit Faktor VIIIa und der Aktivierung des Gerinnungsfaktor V wurden beschrieben. Im Gegensatz zu Heparin hat es allenfalls einen geringen Einfluss auf die Wirkung von Thrombin. 3.) Pentosanpolysulfat-Natrium interagiert mit dem fibrinolytischen System über verschiedene Angriffspunkte. Eine vermehrte Freisetzung von t-PA aus den Endothelien wurde ebenso wie eine Aktivierung von Faktor XII beschrieben. Es scheint eine Modifizierung der Fibrinbildung beobachtet worden zu sein, die zu einer Thrombusauflösung beitragen könnte. Substanzklassen-spezifische Phänomene: Die Pharmakokinetik von Pentosanpolysulfat entspricht – auch in quantitativer Hinsicht – der von Heparin und anderen mit Pentosanpolysulfat in ihrer chemischen Struktur vergleichbaren Stoffen. AA Bei der Speicherung von Pentosanpolysulfat in den Gefäßepithelzellen und im RHS handelt es sich also nicht um eine für Pentosanpolysulfat-Natrium charakteristische Besonderheit, sondern um ein Substanzklassen-spezifisches Phänomen, das bei Heparin und niedermolekularen Heparinen eine ebenso große Rolle spielt wie beim Pentosanpolysulfat. Allerdings ist die Anwendung dieser Antikoagulantien auf die Kurzzeitantikoagulation bis drei Monate beschränkt und insofern nicht mit einem Arzneimittel für das hier gegenständliche Anwendungsgebiet „periphere arterielle Verschlusskrankheit“, einer chronischen Erkrankung, zu vergleichen. In der UAW-Datenbank des BfArM finden sich Verdachtsfälle schwerwiegender UAW zu Thrombozytopenie, bullösen Hautreaktionen, Nekrolyse und erythematösem Ausschlag sowie Verdachtsfälle zu Hirninfarkt, zerebraler Blutung, Agranulozytose, Leberwerterhöhung (Gamma-GT) und arzneimittelspezifischer Antikörperbildung. Sowohl bei bestimmungsgemäßem als auch bei nicht-bestimmungsgemäßem Gebrauch dieses Arzneimittels bestehen eindeutig Risken, die eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung des Patienten bedeuten. Die bekannten Nebenwirkungen entsprechen denen eines heparinartigen Antikoagulanz. Bei Anwendung aller Antikoagulantien sind, aufgrund ihrer pharmakodynamischen Wirkungen vitale Risiken, wie beispielsweise Blutungen, dokumentiert. Wie bei Heparinen, treten auch mit Pentosanpolysulfat Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenien (HIT-Typ II) auf. Diese schwere Form der arzneimittelinduzierten Thrombozytopenie, die vital bedrohlich verlaufen kann, geht häufig mit arteriellen und venösen Thrombosen/Thromboembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle sowie Petechien, Purpura und Melaena einher. Sie kann gleichermaßen durch parenterale und orale Darreichungsformen mit Pentosanpolysulfat hervorgerufen werden. Patienten, die nach Heparinanwendung eine solche Immunisierung erlitten haben, haben wegen der Kreuzreaktion mit Pentosanpolysulfat eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, erneut an diesem Krankheitsbild zu erkranken. Besondere Risiken bestehen hier bei der oralen Darreichungsform. Hier liegt sogar ein besonderes Gefährdungspotential in einer nicht ärztlich nicht-kontrollierten Anwendung des Arzneimittels, da das Auftreten einer HIT-II-Thrombozytopenie überwiegend mit der parenteralen Applikation assoziiert wird. Dieser Umstand kann die Erkennung der Nebenwirkung beeinträchtigen, da bei einer oralen Darreichungsform ein solcher Zusammenhang nicht in Erwägung gezogen wird und zudem andere (nicht-kreuzreagierende) Heparinoide, wie das Danaparoid gerade bei solchen Patienten ihr Anwendungsgebiet gefunden haben. In diesem Zusammenhang sei noch einmal daraufhin gewiesen, dass wegen des HIT-Typ II- Risikos bei jeder Anwendung von Pentosanpolysulfat – parenteral oder oral gegeben – die Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden muss. Dies ist ohne ärztliche Mitwirkung nicht möglich. 9. Enterococcus faecium - zur Anwendung bei Tieren - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, AA Enterococcus faecium - zur Anwendung bei Tieren - von der Verschreibungspflicht freizustellen. Begründung: Position in der VO Enterococcus faecium - zur Anwendung bei Tieren - Pharmakologisch-chemische Stoffgruppe nach ATC-Code: QA07FA Mikroorganismen, antidiarrhoisch wirksame Bezeichnung der Arzneimittel: Arzneimittel; Darreichungsform Pharm. Unternehmer Boviferm Pulver Chevita GmbH Liviferm 50 mg/g Pulver Chevita GmbH Liviferm 6,3 mg Kapseln Chevita GmbH Bei Enterococcus faecium handelt es sich um einen anitdiarrhoisch wirksamen Mikroorganismus. Hauptwirkmechanismus ist die Förderung der Mikroflora des Verdauungssystems durch Verdrängung schädigender Mikroorganismen. Boviferm ist seit Juli 1992 zugelassen zur Behandlung von Frühdurchfällen bei Kälbern. Die Tierarzneimittel Liviferm 50 mg/g und Liviferm 6,3 mg sind seit vielen Jahren zur Behandlung von Darmstörungen bei Brieftauben in Verkehr. Es liegen keine Meldungen über unerwartete oder unerwartet schwerwiegende Nebenwirkungen vor. Enterococcus faecium DSM 10663/NCIMB 10415 ist als Futtermittelzusatzstoff für Kälber und Schweine zugelassen. 11. Rauwolfia-Alkaloide Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, die Auflösung der Sammelposition Rauwolfia-Alkaloide und die Aufnahme der neuen Einzelpositionen: - Ajmalin - Reserpin AA sowie die Ergänzung der bestehenden Position Rauwolfia und ihre Zubereitungen - ausgenommen in homöopathischen Zubereitungen zur oralen Anwendung, die nach den Herstellungsvorschriften 25 und 26 des Homöopathischen Arzneibuches hergestellt sind - in dieser Form: Rauwolfia-Arten, ihre Zubereitungen und Alkaloide - ausgenommen in homöopathischen Zubereitungen zur oralen Anwendung, die nach den Herstellungsvorschriften 25 und 26 des Homöopathischen Arzneibuches hergestellt sind - Begründung: Rauwolfia-Alkaloide sind antihyperton bzw. antiadrenerg wirksame Substanzen (ATC-Code: C02A) und unterstehen als Sammelposition der Verschreibungspflicht. Einzelne Rauwolfia-Alkaloide wie Yohimbin (Yohimbinsäure und ihre Ester), zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ATC-Code G04BE04) sowie die partialsynthetischen Ajmalin-Derivate Detajmiumbitartrat und Prajmaliumbitartrat unterstehen zudem als Einzelpositionen der Verschreibungspflicht. Unter der derzeitigen Sammelposition der Rauwolfia-Alkaloide befinden sich nur 2 weitere Einzelsubstanzen (Ajmalin und Reserpin), zu denen es in Deutschland zugelassene und verkehrsfähige Humanarzneimittel gibt. Für Tierarzneimittel mit Rauwolfia-Alkaloiden gibt es in Deutschland keine Zulassung. Die derzeit bestehende Sammelposition sollte aus Gründen der Eindeutigkeit und Transparenz aufgelöst und in die Einzelpositionen „Ajmalin“ und „Reserpin“ überführt werden. Da viele ungenannte Alkaloide aus Rauwolfia durch die bisherige Regelung der Verschreibungspflicht unterstanden, wird die Ergänzung des Begriffs „Alkaloide“ zu der bereits bestehenden Position „Rauwolfia“ notwendig. Durch diese Änderungen wird die Verkaufsabgrenzung der derzeit verkehrsfähigen Arzneimittel sowie ggf. von Rezepturen nicht verändert, die Transparenz und Eindeutigkeit der AMVV aber erhöht. Voten des Sachverständigen-Ausschusses 3. Kalium 4. Calcipotriol 6. Trometamol 7. Theodrenalin 8. Pentosanpolysulfat 9. Enterococcus faecium 11. Rauwolfia-Alkaloide

1 | 1. Juli 2008 Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Calcipotriol 0,005 % Calcipotriol 0,05mg/g (0,005 %) Creme ist wirksam verträglich und unbedenklich für eine Anwendung in der Selbstmedikation geeignet Eingereichte Gutachten: 1. Gutachten entsprechend der EU Leitlinie 2. Dermatologisches Gutachten (Prof. Sterry, Charité Berlin) 3. Pharmakologisches Gutachten (Prof. Brune, Erlangen) 2 | 1. Juli 2008 Calcipotriol 0,05 mg/g (0,005 %) Creme Vergleich der Produktprofile Verschreibungspflichtig (seit 1991 verfügbar) Nicht verschreibungspflichtig Anwendungs- gebiet leichte bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris - bis zu 30 % der Körperoberfläche betroffen leichte bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris - bis zu 10 % der Körperoberfläche betroffen Einzel- und Tagesdosis 1- oder 2-mal täglich dünn aufgetragen 1- oder 2-mal täglich dünn aufgetragen Maximale Tagesdosis Nicht mehr als 15 g Creme/Tag (entspricht 3 mg Creme/cm2 Haut) Nicht mehr als 5 g Creme/Tag. (entspricht 3 mg Crem /cm2 Haut) Maximale Wochendosis Nicht mehr als 100 g Creme/Woche (entspricht 5 mg Calcipotriol) Nicht mehr als 35 g Creme/Woche (entspricht 1,75 mg Calcipotriol) Maximale Anwendungs- dauer Keine Einschränkung. Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem klinischen Erscheinungsbild. Die Therapie kann wiederholt werden. Ohne ärztliche Verordnung nicht länger als 12 Wochen bei einem Psoriasis- Schub. Altersbe- grenzung Ab 18 Jahre (Salbe ab 6 Jahre) Ab 18 Jahre Packungs- größen Bis 120 g Bis 60 g 3 | 1. Juli 2008 Selbstmedikation der Psoriasis Verfügbare rezeptfreie Arzneimittel MAHONIARINDE (Homöopathikum) • Rubisan Salbe N: Bei leichten bis mittelschweren Formen der Schuppenflechte HARNSTOFF (10%) • Basodexan Creme: zur Nachbehandlung weitgehend abgeklungener Psoriasis • Elacutan Creme: zur Intervallbehandlung und Nachbehandlung nach Glucocorticoid- und Phototherapie bei Psoriasis vulgaris SALICYLSÄURE (3% und 10%) • Lygal Kopfsalbe (3% Salicylsäure): zum Abschuppen der Kopfhaut bei Psoriasis • Psorimed Lösung (10% Salicylsäure): Initialbehandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis der Kopfhaut ÖLBÄDER • Balneum Hermal (Sojabohnenöl), Ölbad Cordes F (Erdnussöl), Linola-Fett-N Ölbad (dickfl.Paraffin), Balneum Hermal Plus (Macrogollaurylether + Sojaöl): Zur Juckreizstillung bei Psoriasis 4 | 1. Juli 2008 Diagnosestellung in der Selbstmedikation Anwendung nur nach vorheriger ärztlicher Diagnose Patienten mit bekannter Psoriasis vulgaris mit bis 10% Hautbefall können neu auftretende Herde kurzfristig mittels Selbstmedikation behandeln der eine begonnene Behandlung zeitnah fortsetzen Klassifikation der Psoriasis vulgaris: • Eine einheitliche Definition …. liegt bisher nicht vor (Reich u. Mrowietz, 2007) Klassifikation (regulatorisch) Klassifikation (klinisch) Ausprägung der Psoriasis vulgaris Krankheitslast Lokalisiert (leicht) Bis 10 % Hautbefall • 75 % der Erkrankten – kleine Herde • Geringe Komorbidität • Übergang zu schwereren Hautmanifestationen in bis 30 % möglich (geschätzt), keine wesentliche Assoziation mit Arthritis Leicht bis mittelschwer Bis 30 % Hautbefall Schwer Mittelschwer bis schwer • 25 % der Erkrankten • Hohe Komorbidität (Arthritis) Mehr als 30 % 5 | 1. Juli 2008 Therapieführung in der Selbstmedikation (1) Calcipotriol 0,05 mg/g (0,005 %) Zubereitungen Klinischer Wirkeintritt zu erwarten: • spätestens nach 3 - 4 Wochen Unproblematische Anwendung für Patienten • Erklärung in Gebrauchsinformation: - Initaldiagnose durch Arzt ! - Beschränkung der Körperoberfläche und Gesamtdosis pro Woche ! Kein Rebound-Effekt nach Therapieabbruch 6 | 1. Juli 2008 Therapieführung in der Selbstmedikation (2) Behandlungshinweise in Gebrauchsinformation Besondere Vorsichtsmassnahmen (2.2. als Box): Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn sich Ihre Hautbeschwerden verschlimmern oder nach spätestens 3 - 4 Wochen Behandlung keine Besserung eintritt bei Anzeichen von Gelenkbeschwerden und Gelenksteifigkeit wenn Sie mehr als 35 g Creme pro Woche benötigen, da dies zu einem hohen Kalziumspiegel im Blut führen kann Wenn Sie gleichzeitig Kalzium, Vitamin D3 oder Entwässerungsmittel (Diuretika) einnehmen, da dies zu einem hohen Kalziumspiegel im Blut führen kann wenn Sie die Creme zusammen mit anderen innerlichen oder äußerlichen Psoriasis- mitteln (z.B. Phototherapie, topische Kortikosteroide, Ciclosporin oder Acitretin) anwenden Dieses Arzneimittel ist nur für Patienten geeignet, bei denen die Diagnose lokalisierte Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte) durch einen Arzt bestätigt wurde und nur maximal 10 % der Körperoberfläche betroffen sind. Ein Handfläche entspricht ca. 1 % der Körperoberfläche (siehe hierzu Abbildung 1). 7 | 1. Juli 2008 Befallsflächeermittlung in der Selbstmedikation Gebrauchsinformation: Abbildung 1: Körperoberfläche (in %) 8 | 1. Juli 2008 Wirkstoffspezifische Risiken (1) Beeinflussung des Kalziumserumspiegels Max. 5 – 6 % systemisch bioverfügbar Studie (n = 5) mit Tritium-markierter Calcipotriol Creme (0,3 - 1,7 g, Auftragefläche von 100 - 570 cm2 (0,6 - 3,4 %)) zeigt eine Resorption von weniger als 1 % Nur nach sehr hohen Dosen von 100 - 300 g/ Woche Effekte auf den Ca-Spiegel im Serum (Scott et al. 2001) Das therapeutische Maximum von 100 g/Woche auf 30 % Körperoberfläche über 52 Wochen ergab keine wesentlichen Effekte auf den Ca-Spiegel (Berth-Jones 1993) sehr geringes Risiko in der Behandlung lokalisierter Psoriasisherde (bis zu 10 % Körperbefall) 9 | 1. Juli 2008 Wirkstoffspezifische Risiken (2) Weitere Aspekte Wesentliche (relative) Gegenanzeigen: • Erkrankungen mit Veränderungen des Kalziumstoffwechsels (z.B. Steinleiden der harnableitenden Wege) • Schwere Leber- oder Nierenerkrankung Wichtigste UAW • Häufig: leichte Hautirritation (Rötung, Juckreiz, Brennen) - rasch reversibel (z.B. Reduktion der Anwendungsfrequenz oder Therapieunterbrechung) • Sehr selten: Hyperkalzämie, Hyperkalziurie Wesentliche Interaktionen • Medikamente, die den Kalziumserumspiegel erhöhen, wie Vit. D, Calcium, Diuretika • Gleichzeitige Anwendung salizylathaltiger topischer Präparate (Inakt.) 10 | 1. Juli 2008 Zulassungsinhaber Calcipotriol-haltiger Arzneimittel Stellungnahmen zur Selbstmedikation Zulassungsinhaber Präparate Unterstützung des Antrags auf Entlassung HEXAL AG, Industriestr. 25, 83607 Holzkirchen Calcipotriol 0,05mg/g Hexal Creme - 30g/120 g Ja Stellungnahme vom 12.06.08 Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Raiffeisenstr. 11, 83607 Holzkirchen Calcipotriol 0,05mg/g Sandoz Creme - 30g/120 g Ja Stellungnahme vom 13.06.08 1 A Pharma GmbH, Keltenring 1 + 3, 82041 Oberhaching Calcipotriol 0,05mg/g 1 A Pharma Creme - 30g/120 g Ja Stellungnahme vom 12.06.08 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S, Industrieparken 55, DK-2750 Ballerup Daivonex Creme - 30 g/120 g Daivonex Salbe - 30 g/120 g Daivonex Lösung - 30 ml/60 ml ? Intendis Dermatologie GmbH, Max-Dohrn-Str. 10, 10589 Berlin Psorcutan Creme - 30 g/120 g Psorcutan Salbe - 30 g/120 g Psorcutan Lösung - 30 ml/60 ml ? 11 | 1. Juli 2008 Vorgeschlagener Zusatz für die AMVV Calcipotriol - ausgenommen zur äußerlichen Anwendung in Konzentrationen bis 0,005 % zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis vulgaris mit einer Erkrankung von maximal 10 % der Körperoberfläche und in Packungsgrößen bis zu 3 mg Calcipotriol Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Calcipotriol 0,005 % Calcipotriol 0,05 mg/g (0,005 %) Creme�Vergleich der Produktprofile Selbstmedikation der Psoriasis�Verfügbare rezeptfreie Arzneimittel Diagnosestellung in der Selbstmedikation� Therapieführung in der Selbstmedikation (1) � Calcipotriol 0,05 mg/g (0,005 %) Zubereitungen Therapieführung in der Selbstmedikation (2)�Behandlungshinweise in Gebrauchsinformation Befallsflächeermittlung in der Selbstmedikation� Wirkstoffspezifische Risiken (1)�Beeinflussung des Kalziumserumspiegels Wirkstoffspezifische Risiken (2)�Weitere Aspekte Zulassungsinhaber Calcipotriol-haltiger Arzneimittel�Stellungnahmen zur Selbstmedikation Vorgeschlagener Zusatz für die AMVV�

Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 60. Sitzung am 15.01.2008 im Bundesinstitut für Arzneimittel- und Medizinprodukte, Bonn Beginn: 10.00 Uhr ______________________________________________________________ Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Lokalanästhetika - injizierbare Lokalanästhektika für Hebammen und Entbindungspfleger - Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht 4. Lokalanästhetika - zur äußerlichen Anwendung an Haut und Schleimhaut – Antrag auf Klärung der Postion 5. Butylscopolamin - zur parenteralen Anwendung – Antrag auf Klärung der Position 6. Paracetamol Antrag auf Klärung der Frage einer Unterstellung unter die Verschreibungspflicht von Packungsgrößen mit mehr als 20 Tabletten 7. Paracetamol - zur parenteralen Anwendung - Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 8. Acetylcholin Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 9. Johanniskraut-haltige Arzneimittel - zur Behandlung mittelschwerer Depressionen - Antrag auf Klärung der Frage einer Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 10. 3,4-Diaminopyridin - zur Behandlung des Lambert-Eaton Syndrom - Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 11. Pyriproxyfen Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht 12. Quellfähige Stoffe in Form von Stiften, Sonden, Meißeln oder dergleichen Antrag auf Streichung der Position aus der AMVV 13. Therapieallergene Antrag auf Aufnahme in die AMVV-Anlage 14. Verschiedenes

BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Ergebnisprotokoll der 60. Sitzung des gemäß § 48 und 53 AMG zu hörenden Sachverständigen- Ausschusses für Verschreibungspflicht am 15. Januar 2008 Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D-53175 Bonn, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Tagungszeit: 15.01.2008: 10.00 - 13.45 Uhr Anwesende: Der Vorsitzende Dr. Hagemann, Leiter der Abteilung Pharmakovigilanz im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Auftrag des Leiters des BfArM Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht Frau PD Dr. Balogh Herr Prof. Dr. Beck Herr Prof. Dr. Dr. Brune Herr Dr. Eberwein Herr Prof. Dr. Faust Herr Dr. Geldmacher Herr Dr. Kircheis Herr Krüger Herr Dr. Lässig Herr Prof. Dr. Dr. Lemmer Herr Liebau Frau Prof. Dr. Nieber Herr Schmidt Herr Dr. Schneichel Frau Prof. Dr. Sickmüller Frau Dr. Sigge Herr Dr. Throm Herr Prof. Dr. Trampisch - 1 - Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Herr Dr. Maric Herr Sommer Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz (BMELV) Frau Dr. Kluge Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) Frau Preuß Paul-Ehrlich-Institut Frau Dr. Weber BfArM Frau Dr. Brixius Frau Dr. Blumberg Herr Dr. Cremer-Schaeffer Herr PD Dr. Knöß Herr Rotthauwe Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Lokalanästhetika - injizierbare Lokalanästhetika für Hebammen und Entbindungspfleger - Antrag des BMG auf Freistellung von der Verschreibungspflicht 4. Lokalanästhetika - zur äußerlichen Anwendung an Haut und Schleimhaut – Antrag des BMG auf Klärung der Positionen 5. Butylscopolamin - zur parenteralen Anwendung – Antrag des BMG auf Klärung der Position 6. Paracetamol Antrag des BMG auf Klärung der Frage einer Unterstellung unter die Verschreibungspflicht von Packungsgrößen mit mehr als 20 Tabletten - 2 - 7. Paracetamol - zur parenteralen Anwendung - Antrag des BfArM auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 8. Acetylcholin Antrag des BMG auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 9. Johanniskraut-haltige Arzneimittel - zur Behandlung mittelschwerer Depressionen - Antrag des BMG auf Klärung der Frage einer Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 10. 3,4-Diaminopyridin - zur Behandlung des Lambert-Eaton Syndrom - Antrag der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 11. Pyriproxifen Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf Freistellung von der Verschreibungspflicht 12. Quellfähige Stoffe in Form von Stiften, Sonden, Meißeln oder dergleichen Antrag des BMG auf Streichung der Position aus der AMVV 13. Therapieallergene Antrag des BMG auf Aufnahme in die AMVV-Anlage 1 14. Verschiedenes TOP 1 Eröffnung der Sitzung Eröffnung der konstituierenden Sitzung der neuen Berufungsperiode und Begrüßung der Anwesenden durch den Vorsitzenden. Vorstellung der neuen und Verabschiedung der ausgeschiedenen Mitglieder durch das BMG. Das BfArM wird in Kürze alle Sachverständigen u.a. um eine schriftliche Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten bitten. TOP 2 Annahme der Tagesordnung Die Tagesordnungspunkte 8 und 9 werden auf Antrag vorgezogen. Die Tagesordnung wird angenommen. - 3 - TOP 3 Injizierbare Lokalanästhetika für Hebammen und Entbindungspfleger Antrag des BMG auf Freistellung von der Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage). Auf Nachfrage eines Verbandsvertreters wird geklärt, dass diese beantragte und vorgeschlagene Ausnahme von der Verschreibungspflicht nicht zu Änderungen der Texte von Produktinformationen oder Verpackungen führt. Die künftige Ausnahme von der Verschreibungspflicht wird, wie bei bereits bestehenden Ausnahmeregelungen für Arzneimittel zur Anwendung durch diesen Berufsstand, nur bei der Abgabe entsprechender Präparate durch den Apotheker wirksam. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für injizierbare Lokalanästhetika zur Anwendung durch Hebammen und Entbindungspfleger wird einstimmig angenommen. TOP 4 Lokalanästhetika - zur äußerlichen Anwendung an Haut und Schleimhaut - Antrag des BMG auf Klärung der Position Das BfArM führt in das Thema ein. Ausgehend von der Feststellung, dass die Verkaufsabgrenzung der Lokalanästhetika Benzocain und Prilocain in der Verordnung noch zu regeln ist, werden Vorschläge für eine künftige Vereinfachung der gesamten, aktuell komplexen Position diskutiert. Konsens besteht darüber, dass die bereits früher erfolgte Festlegung auf eine Unterstellung von Lidocain zur Anwendung am äußeren Gehörgang nicht auf andere Lokalanästhetika ausgedehnt wird. Dabei ist auch die Empfehlung des Ausschusses weiterhin zu berücksichtigen, dass Procain zur Anwendung am äußeren Gehörgang nicht der Verschreibungspflicht unerstellt wird. Außerdem besteht Konsens, dass folgende speziellen Anwendungen in der Formulierung der Position präzise genannt werden sollten: die Anwendung am Auge, die rektale Anwendung sowie eine Anwendung in der Mundhöhle, letztere gelten als innere Anwendung. Der Ausschuss beschließt die Vertagung der Beschlussfassung auf die 61. Sitzung. Die Verbände und das BVL werden gebeten, die jetzigen Angaben zur Verkaufsabgrenzung für Arzneimittel mit Lokalanästhetika zur äußerlichen Anwendung aus ihrem jeweiligen Zuständigkeitsbereich (Humanarzneimittel, Tierarzneimittel) zur prüfen und mit den Positionen in der AMVV abzugleichen. Die Mitglieder des Sachverständigen-Ausschusses werden um Formulierungsvorschläge für eine Vereinfachung der aktuellen Position gebeten, die auch die oben genannten Punkte berücksichtigt. TOP 5 Butylscopolamin - zur parenteralen Anwendung - Antrag des BMG auf Klärung der Position Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage). Nach kurzer Diskussion erfolgt die Abstimmung. - 4 - Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Butylscopolamin zur parenteralen Anwendung unter die Verschreibungspflicht wird mehrheitlich, bei einer Enthaltung, angenommen. TOP 6 Paracetamol Antrag des BMG auf Klärung der Frage einer Unterstellung unter die Verschreibungspflicht von Packungsgrößen mit mehr als 20 Tabletten Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage). Die anschließende Diskussion fokussiert zunächst auf die Aussagefähigkeit unterschiedlicher Daten zur Häufigkeit unbeabsichtigter Vergiftungen bzw. von Suizidversuchen unter Beteiligung von Paracetamol in Deutschland. Verlässliche Quellen sind hier insbesondere die Angaben der Giftinformationszentralen. Unterschiedliche Meinungen werden dazu geäußert, ob Patienten mit unterschiedlichen Packungsgrößen Paracetamol-haltiger Arzneimittel auch eine unterschiedliche Gefährlichkeit von Paracetamol verbinden (große Packungen signalisieren Ungefährlichkeit, kleine hingegen Gefährlichkeit). In diesem Zusammenhang weisen einige Sachverständige auf die Diskrepanz hin, dass Paracetamol das am häufigsten gekaufte und angewendete Schmerzmittel ist, obwohl seine analgetische Wirksamkeit tatsächlich deutlich geringer ist als therapeutische Alternativen. Aus Sicht des sachverständigen Vertreters des BAH sollte eine Verschreibungspflicht für große Packungen unterbleiben, weil durch diesen Schritt und nachfolgende Publikationen darauf aufmerksam gemacht werde, dass Paracetamol-haltige Präparate für einen Suizid geeignet sind. In Deutschland wird Paracetamol am häufigsten in Packungen mit 15 g (entsprechend 30 Tabletten) abgegeben. Diese Menge liegt geringfügig unter der in Großbritannien ohne Verordnung erhältlichen maximalen Menge von 16 g. Andererseits wird vorgetragen, dass eine regelmäßige Anwendung von Paracetamol zu chronischen Leberschäden führen kann und dass bereits unter der empfohlenen Tageshöchstdosis von 3 – 4 g bei ca. 10 % der Probanden deutliche Erhöhungen der Leberenzymwerte auftreten. Aufgrund der vorgelegten Zahlen sind nach den Ausführungen des BMG die Voraussetzungen des AMG für eine Unterstellung von Paracetamol unter die Verschreibungspflicht gegeben (§ 48 Abs. 2 Nr. 2 AMG: häufiger, nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch in erheblichem Umfang). Es wird darum gebeten, eine vergleichende Risikobewertung aller rezeptfreien Analgetika und ihrer Dosierung vorzunehmen. Unter Bezug auf die empfohlene Tageshöchstdosis von 4 g, dem Bedarf zur Behandlung einer akuten Schmerzphase und in Kenntnis, dass eine Dosis von 10 g letal sein kann, bringt ein Sachverständiger den folgenden weitergehenden Antrag ein: Unterstellung von Paracetamol unter die Verschreibungspflicht, ausgenommen bis zu einer Gesamtmenge von 5 g je Packung. Dieser Antrag wird mehrheitlich abgelehnt. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Paracetamol - 5 - - ausgenommen zur symptomatischen Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen und/oder von Fieber in einer Gesamtmenge von bis zu 10 g je Packung – unter die Verschreibungspflicht wird mehrheitlich angenommen. Daraufhin kommt der Antrag des sachverständigen Vertreters des BAH auf Freistellung von bis zu 15 g je Packung nicht mehr zur Abstimmung. Die Anwesenden stimmen darin überein, dass die abgegebene Empfehlung entsprechend auch für Arzneimittel gilt, die Paracetamol in Kombination mit anderen Wirkstoffen enthalten. TOP 7 Paracetamol - zur parenteralen Anwendung - Antrag des BfArM auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage). Es gibt zu diesem Punkt keine Wortmeldungen. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht von Paracetamol zur parenteralen Anwendung wird einstimmig angenommen. TOP 8 Acetylcholin Antrag des BMG auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage). Auf Nachfrage wird festgestellt, dass keine zugelassenen oder registrierten homöopathischen Arzneimittel von einer Aufnahme dieser Position in die AMVV betroffen sind. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Acetylcholin unter die Verschreibungspflicht wird einstimmig angenommen. Top 9 Johanniskraut zur Behandlung mittelschwerer Depressionen Antrag des BMG auf Klärung der Frage einer Unterstellung unter die Verschreibungspflicht Das BMG schildert die Vorgeschichte des Antrags auf Befassung des Sachverständigen-Ausschusses. Die aktuelle Diskussion begann im Rahmen der Zulassungsverfahren für Johanniskraut-haltige Zubereitungen zur Behandlung mittelschwerer Depressionen. Nach § 48 (2), 2 AMG können sowohl unmittelbare als auch mittelbare Gefahren die Verschreibungspflichtigkeit eines Stoffs begründen. In von der AkdÄ publizierten Therapieempfehlungen wird konstatiert, dass die Behandlung einer Depression aufgrund der erkrankungsbedingten Suizidalität durch einen Arzt erfolgen sollte. In Deutschland sind keine Arzneimittel in der Selbstmedikation verfügbar, die chemisch-synthetische Antidepressiva enthalten. Daraus ergibt sich die Frage, ob für phytotherapeutische Arzneimittel zur Behandlung des gleichen Krankheitsbildes ein unterschiedlicher Abgabestatus sachgerecht ist. - 6 - So unterstehen in Österreich z. B. Johanniskraut-haltige Arzneimittel zur Behandlung mittelschwerer Depressionen der Verschreibungspflicht. Aus Sicht der Fachabteilung „Besondere Therapierichtungen“ im BfArM, zuständig für die Zulassung der betreffenden Präparate, ist die in der Diskussion mit anderen europäischen Behörden erwachsene Frage entscheidend, ob ein indikationsgerechter Einsatz von Johanniskrautzubereitungen durch eine Unterstellung unter die Verschreibungspflicht gesichert werden kann. Von Bedeutung ist, dass Suizidgedanken zur Grunderkrankung gehören und zur Einstufung der Schweregrade depressiver Erkrankungen herangezogen werden. Da üblicherweise nicht die in der zu behandelnden Erkrankung liegenden, sondern substanzbedingte Risiken ein Kriterium für die Verschreibungspflichtigkeit sind, wurden dem Sachverständigen-Ausschuss auch die dem BfArM gemeldeten Berichte über Suizidversuche bzw. Suizidgedanken in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Johanniskraut vorgelegt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Johanniskraut selbst die Suizidalität fördert. Das BfArM vertritt die Ansicht, dass die Behandlung einer mittelschweren Depression nicht in Selbstmedikation erfolgen sollte. Es sei belegbar, dass die medizinisch sachgerechte Therapie von Depressionen mit Arzneimitteln dazu beiträgt, Suizide zu verhindern. Ein sachverständiger Vertreter des BAH stellt die Umsatzzahlen und Marktanteile von Johanniskraut-haltigen und chemisch-synthetischen Arzneimitteln im Segment „Antidepressiva“ sowie Informationen über die Anwendungssicherheit von Johanniskraut vor. Danach spielen Johanniskraut-haltige Präparate zur Behandlung mittelschwerer Depression nur eine untergeordnete Rolle. Sie werden je etwa zur Hälfte nach Verordnung bzw. in der Selbstmedikation abgegeben. Aus seiner Sicht wurden keine Belege für Risiken vorgelegt, die eine Verschreibungspflicht rechtfertigen – etwa Fallberichte zu Suiziden, die explizit auf mangelnde Wirksamkeit zurückzuführen sind. Der Vorsitzende erläutert, dass eine Aussage zur Größe des Suizidrisikos unter chemisch-synthetischen Antidepressiva oder Johanniskraut grundsätzlich nicht anhand der Anzahl von Einzelfallberichten möglich ist. Die aktuellen Erkenntnisse zum Suizidrisiko der SSRI und SNRI beruhen ausschließlich auf Daten aus größeren epidemiologischen Studien. Daher ist die Betrachtung der Fallberichte zu Johanniskraut-haltigen Arzneimitteln in diesem Fall unerheblich. Mehrere Sachverständige äußern sich in dem Sinne, dass die Anwendung aller Antidepressiva zur Behandlung mittelschwerer und schwerer Depressionen nur nach ärztlicher Entscheidung erfolgen sollte. Vom BMG wird ausgeführt, dass bislang die Anwendung von Johanniskraut bei mittelschwerer Depression bereits nach den Bestimmungen der Arzneimittel- Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen erstattungsfähig ist. Jede Verordnung müsse der Arzt jedoch begründen. Im Fall der Einführung der Verschreibungspflicht würden alle Johanniskraut-haltigen Präparate, die sowohl zur Behandlung der leichten wie der mittelschweren Depression zugelassen sind, erstattungsfähig. Abschließend hält der Vertreter des BfArM fest, dass keine fachlichen Argumente vorgebracht wurden gegen - die auch in den entsprechenden Lehrbüchern enthaltene Auffassung, dass die Behandlung einer mittelschweren Depression durch einen Arzt erfolgen sollte, - 7 - - die Forderung, dass bei Vorliegen dieser Indikation eine strenge Indikationsstellung und einheitliche Sicherheitsmaßnahmen eingehalten werden sollten. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Johanniskraut unter die Verschreibungspflicht wird mehrheitlich abgelehnt. TOP 10 3,4-Diaminopyridin (Amifampridin) Antrag der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage). Im Ausschuss besteht Konsens, dass anstelle der chemischen Bezeichnung der INN Amifampridin verwendet werden sollte. Weiterer Grund für die Unterstellung ist der geplante Antrag auf europaweite Zulassung eines entsprechenden Fertigarzneimittels. Es besteht kein Diskussionsbedarf. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Amifampridin unter die Verschreibungspflicht wird einstimmig angenommen. TOP 11 Pyriproxifen Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf Freistellung von der Verschreibungspflicht Das BVL führt in das Thema ein (Anlage). Ein sachverständiger Vertreter des Bundesverbands für Tiergesundheit erinnert daran, dass der Ausschuss in der Vergangenheit bereits für die Freistellung bei Anwendung dieses Stoffs an der Katze votierte und die betreffenden Arzneimittel freiverkäuflich erhältlich sind. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Freistellung von Pyriproxifen aus der Verschreibungspflicht wird mehrheitlich angenommen. TOP 12 Quellfähige Stoffe in Form von Stiften, Sonden, Meißeln oder dergleichen Dieser Punkt wurde bereits im Rahmen der 59. Sitzung besprochen. Es existieren in Deutschland keine Arzneimittel, die unter diese Position fallen. Der Ausschuss stimmt daher der Streichung dieser Position zu. TOP 13 Therapieallergene Antrag des BMG auf Aufnahme in die AMVV-Anlage 1 Das PEI führt in das Thema ein (Anlage). Es gibt keinen Diskussionsbedarf. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Aufnahme der Position „Therapieallergene“ in die Anlage 1 der AMVV wird einstimmig angenommen. - 8 - TOP 14 Verschiedenes 14.1 Missbrauchspotential von Loperamid Im Rahmen der Diskussion dieses Themas in der 59. Sitzung war vereinbart worden, die Frage zu klären, inwieweit Grapefruit-Saft als P-Glykoproteininhibitor eingesetzt werden kann, um eine euphorisierende Wirkung von Loperamid hervorzurufen. Hierzu trägt eine Sachverständige vor. Die fehlende zentrale Wirkung des Loperamid ist Folge seiner geringen Bioverfügbarkeit und schnellen Biotransformation in Darm und Leber. Nach einer Studie hemmen Inhaltsstoffe des Grapefruit-Safts die Transportmechanismen, die Loperamid normalerweise an einem Übertritt in das ZNS hindern. Diese und andere Beobachtungen legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Loperamid und Grapefruit-Saft zu zentralen Opioidwirkungen führt. Allerdings sind diese Effekte vermutlich interindividuell sehr unterschiedlich stark ausgeprägt. Anlass für die Befassung des Ausschusses waren Einzelfallberichte über missbräuchliche Anwendung von Loperamid. Das Ausmaß einer missbräuchlichen Anwendung näherungsweise zu quantifizieren, ist schwierig. Dazu kann eine Befragung der Referenzapotheken (1% - Stichprobe) durchgeführt werden. Durch den bereits entwickelten Fragebogen soll nun ein möglicher Missbrauch mit Loperamid-haltigen Fertigarzneimitteln eruiert werden. Nicht geklärt werden kann mittels Befragung von Referenzapotheken das Ausmaß der missbräuchlichen Anwendung von Loperamid oder Dextrometorphan aus anderen, illegalen Quellen. Ein Sachverständiger macht darauf aufmerksam, dass die Presse aus Fachkreisen darauf aufmerksam gemacht werden sollte, dass neben den Fertigarzneimitteln auch die Möglichkeit des Missbrauchs von Ausgangssubstanzen besteht. 14.2 Missbrauch von Dextrometorphan (DXM) Das BMG wurde von der Drogenbeauftragten der Bundesregierung auf den Fernsehbeitrag der Reihe „Planetopia“ aufmerksam gemacht. Bereits im Jahre 2003 wurden die Referenzapotheken zum Ausmaß eines Missbrauchs von Fertigarzneimitteln mit DXM befragt. Damals ergaben sich keine Erkenntnisse, die eine Unterstellung von DXM gerechtfertigt hätten. Aus Sicht des BMG sollte diese Abfrage aktuell wiederholt werden. Diesbezüglich besteht im Ausschuss weitgehend Konsens. Das BfArM informiert, dass Anlass der aktuellen Diskussion Informationen der F.D.A. sind. Dort wurden Missbrauchsfälle beobachtet. Die F.D.A. publizierte eine Stellungnahme, in der DXM als ein bei bestimmungsgemäßem Gebrauch sicheres und wirksames Antitussivum bezeichnet wird. DXM ist auch in den U.S.A. in verschreibungsfreien Arzneimitteln erhältlich, doch besteht dort ein größerer illegaler Markt für den Handel mit DXM als Pulver. Außerdem werden dort Hustensäfte missbräuchlich angewendet, deren Wirkstoffgehalt vermutlich deutlich über dem liegt, der in europäischen DXM-haltigen Säften enthalten ist. Die Giftnotrufzentrale Berlin hatte die ihnen vorliegenden Fallberichte zu DXM- Missbrauch bisher nicht dem BfArM gemeldet, daher wurden sie dort angefordert. Der Vergleich mit den übrigen Giftinformationszentren Deutschlands zeigt, dass deren Berichtszahlen zu missbräuchlichen Anwendungen von DXM erheblich kleiner als die der Giftnotrufzentrale in Berlin sind. - 9 - Der Termin für die nächste Sitzung wird festgelegt. Termin der nächsten Sitzung: Dienstag, der 01.07.2008 Beginn: 10.00 Uhr Sitzungsort: Bonn Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Der Vorsitzende dankt allen Anwesenden und Ausschussmitgliedern und schließt die Sitzung. Anlage Voten des Sachverständigen-Ausschusses zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wird ( TOP 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13) - 10 - Ergebnisprotokoll Tagesordnung TOP 1 Eröffnung der Sitzung TOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 3 Injizierbare Lokalanästhetika TOP 4 Lokalanästhetika - zur äußerlichen Anwendung TOP 5 Butylscopolamin TOP 6 Paracetamol TOP 7 Paracetamol - zur parenteralen Anwendung TOP 8 Acetylcholin Top 9 Johanniskraut TOP 10 3,4-Diaminopyridin TOP 11 Pyriproxifen TOP 12 Quellfähige Stoffe TOP 13 Therapieallergene TOP 14 Verschiedenes

AA ANLAGE 1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte V o t en des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 60. Sitzung, 15.01.2008 zu Positionen, deren Änderung abgestimmt wurde. 3. Lokalanästhetika - injizierbare Lokalanästhetika für Hebammen und Entbindungspfleger - Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, - injizierbare Lokalanästhetika zur Anwendung durch Hebammen und Entbindungspfleger – von der Verschreibungspflicht freizustellen. Begründung: Im Rahmen einer Geburt kann, bei Vorliegen einer Indikation für einen Dammschnitt, die Notwendigkeit bestehen, zu dessen Durchführung, insbesondere aber zum Verschluss des Schnitts nach der Geburt ein Lokalanästhetikum im Schnittbereich zu injizieren. Gleiches gilt für die Versorgung von Dammrissen. Da diese Maßnahmen gegebenenfalls von z.B. ambulant tätigen Hebammen/Entbindungspflegern ohne Hinzuziehen eines Arztes getroffen werden können und dürfen (vgl. z.B. § 4 Berufsordnung für Hebammen und Entbindungspfleger Nordrheinwestfalen), erscheint für diese Berufsgruppe ein begrenzter Zugang zu Lokalanästhetika ohne ärztliche Verordnung erforderlich. 5. Butylscopolamin - zur parenteralen Anwendung - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Butylscopolamin - zur parenteralen Anwendung - der Verschreibungspflicht zu unterstellen. AA Begründung: Butylscopolaminiumbromid ist ein Derivat des pflanzlichen Alkaloids Scopolamin. Als quartäre Ammoniumverbindung überschreitet es nicht die Blut-Hirnschranke und besitzt daher bei parenteraler Anwendung nur eine periphere anticholinerge/parasympatholytische Wirkung. Die erwünschte Wirkung beruht sowohl auf der Hemmung der ganglionären Übertragung als auch auf einer Hemmung von muskarinergen Rezeptoren der glatten Muskelzellen. Butylscopolamin ist indiziert zur Relaxation glatter Muskulatur bei schmerzhaften Spasmen oder zur Vorbereitung von diagnostischen und therapeutischen Eingriffen. Die bekannten Nebenwirkungen entsprechen, mit Ausnahme allergischer Reaktionen, den Folgen der anticholinergen Wirkung außerhalb der Zielorgane wie z.B. Hemmung der Schweiß- und Speichelsekretion und Miktionsstörungen. Allerdings werden in der Literatur die unter Umständen gefährlicheren Nebenwirkungen Tachykardie, Akkommodationsstörungen und Anstieg des Augeninnendrucks in erster Linie für die parenterale Anwendung beschrieben. In 22 Fallmeldungen wurde über einen tödlichen Ausgang von Nebenwirkungen berichtet. Auffällig ist, dass in 16 der 22 Todesfälle Butylscopolamin parenteral verabreicht wurde und dass alle Todesfälle, die im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen oder kardialen Reaktionen standen, bei parenteraler Anwendung auftraten. 6. Paracetamol Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Paracetamol - ausgenommen zur symptomatischen Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen und/oder von Fieber in einer Gesamtmenge von bis zu 10 g je Packung - der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Begründung: Im Rahmen der diesjährigen Tagung des Nationalen Suizidpräventionsprogramms der Deutschen Gesellschaft für Suizidprävention wurde eine Reduzierung der Packungsgrößen für Paracetamol als sinnvoll dargestellt. In diesem Zusammenhang wurde auf positive Erfahrungen mit der Packungsgrößenbegrenzung in Großbritannien hingewiesen. Da in Großbritannien Paracetamol-haltige Arzneimittel die häufigste Ursache für akutes Leberversagen sowie die am häufigsten an tödlichen (235 Fälle in 1997) und nicht tödlichen Arzneimittelvergiftungen beteiligten verschreibungsfreien Arzneimittel waren, sind dort seit 1998 die Packungsgrößen für Paracetamol (und Acetylsalicylsäure) gesetzlich auf 16 Einzeldosen je Packung zum freien Verkauf außerhalb von Apotheken beschränkt. In Apotheken dürfen 32 Einzeldosen je Packung verkauft werden. AA Außer in Großbritannien bestehen auch in anderen Staaten Packungsgrößenbegrenzungen für Paracetamol-haltige Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht unterliegen. So ist in Norwegen Paracetamol in einer Gesamtdosis von 10 g je Packung und 1 g je Einzeldosis verschreibungsfrei, in Finnland eine Gesamtdosis von 6g (Einzeldosis 500 mg) für Tabletten und 1,5 g für Lösungen und Suppositorien (Einzeldosis jeweils 250 mg). In Irland ist die Packungsgröße auf 12 g für Tabletten, in Frankreich auf 8 g und in Italien auf 5 g (Einzeldosis 500 mg) beschränkt. Aus Deutschland stehen kaum Daten zur Anzahl und Schwere von Intoxikationen mit Paracetamol oder zur Anzahl von Paracetamol-bedingten Todesfällen und Lebertransplantationen zur Verfügung. Es ist jedoch davon auszugehen, dass Paracetamol sowohl bei den beabsichtigten als auch bei akzidentellen Intoxikationen eine wesentliche Rolle spielt. Paracetamol-haltige Arzneimittel nehmen bei den Anfragen zu Vergiftungen im Erwachsenenalter an die Giftnotruf-Zentralen der Länder Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Thüringen in den Jahren 1997 bis 2005 mit großem Abstand den ersten Platz unter allen Arzneimitteln ein. Bei Vergiftungen im Kindesalter steht es auf dem zweiten Platz. Bei der Giftnotruf-Zentrale Berlin war Paracetamol im Jahr 2005 mit 413 (8,9 %) von 4807 registrierten Fällen von Medikamenteneinnahme in suizidaler Absicht die Einzelsubstanz, die am häufigsten eingenommen wurde. Im Zeitraum 1995-2002 stellten Paracetamolintoxikationen die größte Anzahl (4021 Fälle) von suizidalen und parasuizidalen Intoxikationen dar, die der Giftnotruf-Zentrale in Mainz gemeldet wurden. In diesem Zeitraum stieg deren Anteil von 8,9 auf 12,4 %. Die therapeutische Breite von Paracetamol ist gering, auch im Vergleich zu anderen nicht verschreibungspflichtigen Analgetika/Antipyretika. Üblicherweise wird bei gesunden Erwachsenen davon ausgegangen, dass bei einer einmaligen Einnahme von insgesamt mindestens 10-12 g oder 150-200 mg/kg Körpergewicht Paracetamol mit einer relevanten Leberschädigung zu rechnen ist, so dass eine Krankenhauseinweisung empfohlen wird. Als Grenze bei länger dauernder Einnahme wird schon eine Menge von 7,5g pro Tag beschrieben. Bei vorgeschädigter Leber oder Einnahme weiterer lebertoxischer Substanzen muss zudem mit niedrigeren Grenzen gerechnet werden. Die empfohlene Einnahmedauer beträgt 3 Tage. Zusammenfassung: Angesichts des Anwendungsgebiets, der empfohlenen maximalen Tagesdosis, der empfohlenen Einnahmedauer von maximal 3 Tagen und der kritischen Paracetamoldosis von 10-12 g scheint eine Begrenzung der verschreibungsfrei erhältlichen Packungsgröße auf maximal 10g Paracetamol sinnvoll. Bei Kombinationsarzneimitteln sollte die Gesamtmenge Paracetamol je Packung entsprechend auf 10g begrenzt werden. Auf diese Weise würden Packungsgrößen zur Verfügung stehen, die dem Anwendungsgebiet und der vorgesehenen Dauer der Anwendung entsprechen. 7. Paracetamol - zur parenteralen Anwendung - AA Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Paracetamol - zur parenteralen Anwendung - der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Begründung: Paracetamol wird seit einigen Jahrzehnten zur Behandlung von leichten bis mäßig starken Schmerzen und Fieber angewendet. Bei Überdosierung kann es zur Schädigung der Leber bis zu akutem Leberversagen kommen. Aus diesem Grund darf die tägliche Höchstmenge von 4 g (bei Erwachsenen) bzw. 60mg/kg Körpergewicht Paracetamol nicht überschritten werden. Die Dosis pro Einzelgabe sollte zwischen 10 und 15 mg pro kg Körpergewicht betragen und das Dosisintervall, je nach klinischer Situation zwischen 6 und 8 Stunden liegen, jedoch 4 Stunden keinesfalls unterschreiten. Bezüglich einer intravenösen Verabreichung von Paracetamol ist die Einhaltung hygienischer Grundbedingungen und die Anwesenheit medizinisch geschulten Personals erforderlich, um eine adäquate Zubereitung und Applikation der Lösung in der ärztlich verordneten Dosis zu gewährleisten. Eine intravenöse Anwendung von Paracetamol erfordert die Kontrolle durch den Arzt. 8. Acetylcholin Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Acetylcholin der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Begründung: Wirkungen, Nebenwirkungen und Anwendungsgebiete Acetylcholin ist eine der wichtigsten neuronalen Überträgersubstanzen. Es wirkt als Neurotransmitter an den Motoneuronen der Skelettmuskulatur, den Neuronen des Parasympathikus und den präganglionären Neuronen des Sympathikus. Ferner ist es Überträgerstoff im ZNS. Acetylcholin hat folgende pharmakologische Wirkungen an verschiedenen Organen/Organsystemen: Auge : Miosis, Akkomodationsstörungen Bronchialsystem: : Bronchokonstriktion, Sekretionssteigerung Haut : vermehrte Schweißsekretion Herz : Bradykardie Kreislauf : Vasodilatation Magen-Darm-Trakt : Motilitätserhöhung, vermehrte Speichel- und Magensaftsekretion AA Acetylcholin ist bei oraler Gabe unwirksam. Nach i.v.-Applikation wird der Stoff sehr schnell durch unspezifische Esterasen im Plasma gespalten. Die Wirkung hält nach einer Bolusinjektion daher nur sehr kurz (wenige Minuten) an. Die therapeutische Bedeutung von Acetylcholin ist gering. Anwendung finden Acetylcholin-haltige Arzneimittel in der Ophthalmologie zur Erzeugung einer intraoperativen Miosis. Gegenwärtig (Stand 10/2007) sind in Deutschland 3 Arzneimittel mit dem Wirkstoff Acetylcholin verkehrsfähig. Zwei der Präparate sind zur intraokularen Anwendung bei operativen Eingriffen am vorderen Augenabschnitt, die eine schnelle und komplette Miosis erfordern (z.B. Iridektomie, Glaukomoperationen, Keratoplastik) zugelassen. Es handelt sich hierbei jeweils um Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Beide Präparate sind apothekenpflichtig. Das dritte zugelassene Arzneimittel ist ein Homöopathikum, das Acetylcholin in den Potenzen D12, D30 und D200 enthält. Neben den zugelassenen Anwendungsgebieten wird Acetylcholin off-label als Diagnostikum in der Kardiologie zur Koronarangiographie sowie in der Pneumologie zur Testung der bronchialen Hyperreaktivität verwendet. Dieser off-label-use sollte hinsichtlich der Verschreibungspflicht ebenfalls Berücksichtigung finden. In der BfArM-Datenbank zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind 3 Fälle aufgeführt: 1. Fall: Bericht über fehlende Wirksamkeit. 2. Fall: Bericht über eine lokale Nebenwirkung (Hornhauttrübung). 3. Fall: Bericht aus dem Jahr 2000 über systemische Nebenwirkungen (Bradykardie, Synkope, Hypotension) nach intrakoronarer Gabe von Acetylcholin im Rahmen einer Koronarangiographie. Stellungnahme zur Verschreibungspflicht Die gegenwärtig verkehrsfähigen acetylcholinhaltigen Arzneimittel sind (bis auf ein Homöopathikum) zur intraokularen Anwendung zugelassen. Die Anwendung erfolgt im Rahmen verschiedener operativer Eingriffe am Auge und wird ausschließlich durch Ophthalmologen vorgenommen. Daneben ist ein off-label-use als Diagnostikum bekannt. Die Anwendung in diesem Rahmen erfordert auch in jedem Fall eine ärztliche Intervention. Auch wenn eine Fehlanwendung, sowohl am Auge als auch systemisch, durch Laien nicht sehr wahrscheinlich erscheint, sollte aufgrund der sehr spezifischen Anwendungen die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht vorgenommen werden. 10. 3,4-Diaminopyridin - zur Behandlung des Lambert-Eaton-Syndrom - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Amifampridin der Verschreibungspflicht zu unterstellen. AA ng: Begründu Amifampridin (Chemische Bezeichnung: 3,4-Diaminopyridin) verbessert die Acetylcholinfreisetzung an Synapsen. In Deutschland sind derzeit keine Fertigarzneimittel mit diesem Stoff zugelassen, er wird nur im Rahmen einer Individualrezeptur auf ärztliche Verordnung und nach den Angaben im Neuen Rezeptur-Formularium (NRF) der ABDA verarbeitet. Dort werden als Indikationen genannt: - Lambert-Eaton-Syndrom - präsynaptisch bedingte kongenitale Myasthenie-Syndrome - postsynaptisch bedingte Störungen - Multiple Sklerose - spinale Läsionen - Augenmotilitätsstörungen - Vergiftungen mit Kalziumkanalblockern - Botulismus. Amifampridin besitzt in den USA in der Indikation Lambert-Eaton-Syndrom Orphan Drug Status. Im Martindale wird seine Anwendung zur Behandlung des Lambert- Eaton-Syndroms und anderen myasthenischen Syndromen ausführlich und positiv beschrieben. Dagegen lässt sich aus der Literatur eine Wirksamkeit in anderen Indikationen offenbar nicht ableiten. Beim Lambert-Eaton-Syndrom handelt es sich um eine seltene Autoimmunerkrankung der neuromuskulären Endplatte, die in der Regel paraneoplastisch entsteht. Die Anwendung von Amifampridin erfordert eine exakte Indikationsstellung und individuelle Dosierung. Als unerwünschte Wirkungen sind unter anderm Parästhesien, Angstzustände und Krampfanfälle beschrieben, weshalb es bei vorbestehender Epilepsie kontraindiziert ist. Die Anwendung von Amifampridin erfordert die ärztliche Kontrolle. 11. Pyriproxifen - zur Anwendung bei Hunden - Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Pyriproxifen - zur Anwendung bei Hunden – von der Verschreibungspflicht freizustellen. Begründung: Bei dem Stoff Pyriproxifen handelt es sich um ein Fenoxycarb-Derivat, das das Juvenilhormon von Insekten imitiert. Es verhindert in Flohlarven nach cuticularer und oraler Aufnahme das Absinken des Juvenilhormonspiegels im letzten Larvenstadium und damit die Verpuppung zum adulten Stadium. Bei adulten Parasiten kommt es nach Aufnahme zur Infertilität. Pyriproxifen-haltige Tierarzneimittel sind seit mehreren Jahren zugelassen, die Wirkungen von Pyriproxifen können als in der medizinischen Wissenschaft allgemein AA bekannt angesehen werden. Es liegen nur wenige Meldungen über unerwartete Arzneimittelwirkungen und keine Anhaltspunkte dafür vor, dass Pyriproxifen die Gesundheit des Tieres oder des Anwenders oder die Umwelt unmittelbar oder mittelbar gefährden kann, wenn es ohne tierärztliche Überwachung angewendet wird. 13. Therapieallergene Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, die Position Therapieallergene in die Anlage 1 der AMVV aufzunehmen. Begründung: Impfstoffe sind seit langem pauschal der Verschreibungspflicht unterstellt. Hyposensibilisierungsimpfstoffe waren dementsprechend als Impfstoffe i.S. des §4 Abs.4 AMG immer verschreibungspflichtig. Mit dem 12. AMG-Änderungsgesetz wurde in Anpassung an eine neuere Terminologie für die Hyposensibilisierungsimpfstoffe der Begriff „Therapieallergene“ in § 4 Abs. 5 AMG aufgenommen. Die gebotene entsprechende Änderung der AMVV-Anlage 1, die zunächst unterblieben ist, sollte nachgeholt und es sollte klargestellt werden, dass die Hyposensibilisierungsimpfstoffe, nun bezeichnet als Therapieallergene, weiterhin der Verschreibungspflicht unterliegen. Jede Therapie mit Allergenen erfordert die engmaschige Kontrolle durch den allergologisch erfahrenen Arzt. Voten des Sachverständigen-Ausschusses 3. Lokalanästhetika 5. Butylscopolamin 6. Paracetamol 7. Paracetamol- zur parenteralen Anwendung 8. Acetylcholin 10. 3,4-Diaminopyridin 11. Pyriproxifen 13. Therapieallergene

Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 59. Sitzung am 03.07.2007 im Bundesinstitut für Arzneimtitel- und Medizinprodukte, Bonn Beginn: 10.00 Uhr ______________________________________________________________ Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Quellfähige Stoffe in Form von Stiften, Sonden, Meißeln oder dergleichen Antrag auf Klärung der Position (Medizinprodukt) 4. Almotriptan Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Almotriptan 12,5 mg in einer Packung mit 2 Tabletten zur Behandlung des Migränekopfschmerzes 5. Loperamid Antrag auf Klärung der Verkaufsabgrenzung 6. Koffeinhaltige Analgetika Information über den Abschluß der SAN-Studie 7. Überprüfung der Sammelpositionen in der AmVV § Guanidine und Biguanide § Wachstumshormone 8. Streichung von Zusätzen bezüglich der Anwendung von Stoffen bei Tieren in der AmVV 9. Verschiedenes

BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Ergebnisprotokoll der 59. Sitzung des gemäß § 48 und 53 AMG zu hörenden Sachverständigen- Ausschusses für Verschreibungspflicht am 03. Juli 2007 Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D-53175 Bonn, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Tagungszeit: 03.07.2007: 10.00 - 14.45 Uhr Anwesende: Der Vorsitzende Dr. Hagemann, Leiter der Abteilung Pharmakovigilanz im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Auftrag des Leiters des BfArM Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht Herr Dr. Throm Herr Dr. Eberwein Frau Prof. Dr. Sickmüller Herr Dr. Schneidereit Herr Dr. Lässig Herr Prof. Dr. Kietzmann Herr Dr. Dr. Brune Herr Prof. Dr. Faust Frau PD Dr. Balogh Frau Prof. Dr. Nieber Herr Prof. Dr. Hasford Herr Dr. Geldmacher Herr Dr. Kirschstein Herr Liebau Frau Dr. Zagermann-Munke - 1 - Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Herr Dr. Hackenjos Herr Sommer Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz (BMELV) Frau Dr. Kluge Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) Frau Dr. Klee BfArM Frau Dr. Brixius Frau Dr. Giersig Frau Dr. Krappweis Herr Dr. Seebeck Herr Beier Herr Rotthauwe Herr Dr. Menges Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Quellfähige Stoffe in Form von Stiften, Sonden, Meißeln oder dergleichen Antrag des BMG auf Klärung der Position (Medizinprodukt) 4. Almotriptan Antrag der Firma Almirall GmbH auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Almotriptan 12,5 mg in einer Packung mit 2 Tabletten zur Behandlung des Migränekopfschmerzes 5. Loperamid Antrag des BfArM auf Klärung der Verkaufsabgrenzung - 2 - 6. Koffeinhaltige Analgetika Information über den Abschluss der SAN-Studie 7. Sammelpositionen in der AmVV a) - Guanidine und Biguanide b) - Wachstumshormone 8. Streichung von Zusätzen bezüglich der Anwendung von Stoffen bei Tieren in der AmVV 9. Verschiedenes TOP 1 Eröffnung der Sitzung Eröffnung der Sitzung und Begrüßung der Anwesenden durch den Vorsitzenden. TOP 2 Annahme der Tagesordnung Zum Tagesordnungspunkt „Koffeinhaltige Analgetika“ lag ein Antrag auf Hinzuziehung weiterer Sachverständiger vor, dem der Ausschuss im Vorfeld mehrheitlich zustimmte. Zu den Tagesordnungspunkten „Almotriptan und Loperamid“ lag ein Antrag auf Hinzuziehung eines weiteren Sachverständigen vor, dem der Ausschuss nach Abstimmung einstimmig zustimmt. Die Tagesordnung wird angenommen. TOP 3 Quellfähige Stoffe in Form von Stiften, Sonden, Meißeln oder dergleichen Antrag des BMG auf Klärung der Position Dieser Punkt wird auf die nächste Sitzung vertagt, da es im veterinärmedizinischen Bereich möglicherweise Arzneimittel gibt, die von dieser Position betroffen sind. - 3 - TOP 4 Almotriptan Antrag eines pharmazeutischen Unternehmers auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Almotriptan 12,5 mg in einer Packung mit 2 Tabletten zur Behandlung des Migränekopfschmerzes Antragsbegründung und fachliche Bewertung werden vom BfArM vorgetragen (nähere Begründung s. Anlage 1). Der externe Sachverständige stellt seine Bewertung des Sachverhalts dar. Er stimmt den Ausführungen des BfArM in den fachlichen Aussagen über Pharmakologie, Sicherheit und Verträglichkeit zu, es gebe keinen nennenswerten Unterschied zwischen Naratriptan und Almotriptan. Zu den regulatorischen Unterschieden ist zu sagen, dass die von der Verschreibungspflicht freigestellte Form des Naratriptan national zugelassen ist, Almotriptan dagegen in einem MR-Verfahren (EU-Verfahren der gegenseitigen Anerkennung), mit Spanien als RMS zugelassen wurde. Es bestehen Unterschiede in der Gebrauchsinformation zwischen Naratriptan und Almotriptan. Weiterhin wird aufgezeigt, wie die Gebrauchsinformation gestaltet werden soll, um die vom BfArM geforderten Änderungen in den Produktinformationen umzusetzen. In der anschließenden Diskussion besteht hinsichtlich der fachlichen Aussagen zu Almotriptan, so wie sie in der Stellungnahme vom BfArM dargestellt wurden, Konsens. Über die regulatorischen Sachverhalte wird kontrovers diskutiert, sie müssen noch einer rechtlichen Prüfung unterzogen werden. Abstimmung: Der Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht wird mehrheitlich angenommen. TOP 5 Loperamid Antrag des BfArM auf Klärung der Verkaufsabgrenzung zu Loperamid Der Sachverhalt wird vom BfArM vorgestellt. Es gibt Berichte von Apothekern und aus dem Internet über den Missbrauch von Loperamid unter bestimmten Bedingungen, zum Beispiel Rauchen des Kapselinhalts oder durch gleichzeitige Einnahme von Hemmstoffen des P-Glykoproteins (z.B. Chinidin). Es besteht der Verdacht, dass Loperamid-haltige Arzneimittel zum Zweck der Euphorisierung missbräuchlich angewendet werden. Unter pharmakologischen Gesichtspunkten ist dies möglich, die Daten weisen jedoch darauf hin, dass dies in Deutschland wahrscheinlich nicht in erheblichem Umfang erfolgt. Der externe Sachverständige stellt seine Bewertung des Sachverhalts dar. Es sind Recherchen in verschiedenen Drogenmissbrauchs-Datenbanken in Großbritannien und USA gemacht worden, die keinen Hinweis auf einen nennenswerten Missbrauch von Loperamid ergaben. Er ist der Meinung, dass ein Missbrauch von Loperamid theoretisch möglich, aber praktisch schwer umzusetzen sei und es sich somit nur um Einzelfälle handelt. - 4 - Nach intensiver Diskussion wird auf eine Abstimmung zur Frage der Verkaufsabgrenzung verzichtet. Seitens und in eigener Verantwortung der Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker wird eine Umfrage bei den Referenzapotheken bezüglich bekannt gewordener Missbrauchsfälle durchgeführt. Der dafür notwendige Fragebogen wird in Abstimmung zwischen der Arzneimittelkommission und dem BfArM erstellt. Weiterhin soll über die Abgabezahlen beim IMS (Intercontinental Marketing Services) geklärt werden, ob es (möglicherweise regional begrenzt) einen Anstieg der Abgabezahlen von Loperamid- haltigen Arzneimitteln gibt, wobei es sich hier nur um Anwendungszahlen handelt. Außerdem wird BfArM die Frage klären, inwieweit Grapefruit-Saft als P- Glykoproteininhibitor eingesetzt werden kann, um eine euphorisierende Wirkung von Loperamid hervorzurufen. Auf der nächsten Sitzung sollen diese Daten nochmals vorgetragen und diskutiert werden, um dann zu einer Empfehlung zu kommen. TOP 6 Koffeinhaltige Analgetika Information des Sachverständigen-Ausschusses über den Abschluss der SAN- Studie. Das BfArM führt in das Thema ein. Der Sachverständigen-Ausschuss hat sich 1998 ausführlich mit der Fragestellung beschäftigt, ob koffeinhaltige Kombinationsanalgetika der Verschreibungspflicht unterstellt werden sollten. Der Ausschuss hatte damals dagegen votiert. Stattdessen wurde anregt, durch eine geeignete Studie eine valide Grundlage für eine sachgerechte Entscheidung zu schaffen. Nach eingehenden Diskussionen wurde die jetzt beendete Studie in Auftrag gegeben. Es handelt sich um eine multizentrische Fall-Kontroll-Studie, in der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu nicht terminal niereninsuffizienten Kontrollpatienten hinsichtlich ihres lebenslangen Gebrauchs von nicht-Phenacetin- haltigen Analgetika und Kombinationsanalgetika untersucht wurden. Die Ergebnisse der SAN-Studie werden von den Autoren vorgestellt und mit den Sachverständigen diskutiert. Eine Publikation der Ergebnisse ist in Vorbereitung. Aus den Studienergebnissen ergeben sich zur Zeit keine Konsequenzen für Änderungen der Verkaufsabgrenzung von verschreibungsfreien (Kombinations-) Analgetika. TOP 7 Sammelpositionen in der AmVV a) Antrag des BfArM auf Auflösung der Sammelposition „Guanidine und Biguanide“ Antragsbegründung und fachliche Bewertung werden vom BfArM vorgetragen (nähere Begründung s. Anlage 1). Es findet keine Diskussion statt. Abstimmung: Der Antrag auf Auflösung der Sammelposition „Guanidine, einfach substituierte zur Diabetesbehandlung“ und „Biguanide, zur Diabetesbehandlung“ und die Aufnahme von „Metformin“ als Einzelposition in die AmVV wird einstimmig angenommen. - 5 - b) Antrag des BfArM auf Auflösung der Sammelposition „Wachstumshormone“ Aufnahme der Einzelposition „Somatropin“ in die AmVV Antragsbegründung und fachliche Bewertung werden vom BfArM vorgetragen (nähere Begründung s. Anlage 1). Es findet keine Diskussion statt. Abstimmung: Der Antrag auf Auflösung der Sammelposition „Wachstumshormone“ und Aufnahme der Einzelposition „Somatropin“ wird einstimmig angenommen. TOP 8 Streichung von Zusätzen bezüglich der Anwendung von Stoffen bei Tieren in der AmVV Konsolidierung der Arzneimittelverschreibungs-Verordnung hinsichtlich der Nennung der Tierarten Das BMELV führt in das Thema ein (nähere Begründung s. Anlage 1), das im Rahmen der letzten Sitzung bereits behandelt wurde. Es handelt sich hier um die Weiterführung der Liste von Stoffen, bei denen die Angaben zu bestimmten Tierarten gestrichen werden sollen. In der nachfolgenden Debatte wird nochmals kontrovers das damit verbundene Problem der Arzneimittel für Heimtiere nach § 60 AMG diskutiert. 1. Antrag: Streichung aller Zusätze bei den Stoffen aus den Listen 1 und 2 (s. Anlage 2) mit den Ausnahmen „Escherichia coli, lebend“, „Estriol“, „Pentosanpolysulfat“ und „Phenylpropanolamin“. Abstimmung: Für die im Antrag genannten Stoffe wird die Streichung aller Zusätze mehrheitlich abgelehnt. 2. Antrag: Einheitlicher Zusatz „zur Anwendung bei Tieren“ für alle Stoffe aus der Liste 1. Abstimmung: Für die im Antrag genannten Stoffe wird der Zusatz „zur Anwendung bei Tieren“ mehrheitlich angenommen. Top 9 Verschiedenes Spagyrische Zubereitungen Dieser Antrag wurde kurz vor der Sitzung vom Antragsteller zurückgezogen. - 6 - Der Termin für die nächste Sitzung wird festgelegt. Termin der nächsten Sitzung: Dienstag, der 15.01.2008 Beginn: 10.00 Uhr Sitzungsort: Bonn Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Der Vorsitzende dankt allen Anwesenden und Ausschussmitgliedern und schließt die Sitzung. Anlagen 1. Voten des Sachverständigen-Ausschusses zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wird (TOP 4, 7a, 7b, 8) 2. Liste 1 Stoffe, bei denen sich der Zusatz auf eine spezielle Zieltierart bezieht und Liste 2 Stoffe, bei denen der Zusatz „zur Anwendung bei Tieren“ lautet - 7 - - 8 - Ergebnisprotokoll Tagesordnung TOP 1 Eröffnung der Sitzung TOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 3 Quellfähige Stoffe in Form von Stiften, Sonden, Meißeln oder dergleichen TOP 4 Almotriptan TOP 5 Loperamid TOP 6 Koffeinhaltige Analgetika TOP 7 Sammelpositionen in der AmVV TOP 8 Streichung von Zusätzen bezüglich der Anwendung von Stoffen bei Tieren in der AmVV Top 9 Verschiedenes Termin der nächsten Sitzung: