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AA ANLAGE 1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte V o t en des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 67. Sitzung, 05.07.2011 zu Positionen, über deren Änderung abgestimmt wurde. 4. Nicotin UEmpfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Nicotin - zur oralen (einschließlich der oral-inhalativen) Anwendung ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile in einer Menge bis zu 15 mg Nicotin je abgeteilter Arzneiform und in einer Tagesdosis bis zu 64 mg – aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu entlassen. UBegründung: Auf dem Arzneimittelmarkt befinden sich europaweit zahlreiche OTC-Arzneimittel mit dem Wirkstoff Nicotin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit (Raucherentwöhnung) in den unterschiedlichsten Darreichungsformen (Lutschtabletten, Sublingualtabletten, Kaugummi, transdermale Pflaster). Für die oral-inhalative Anwendung war in Deutschland bisher nur ein Arzneimittel zugelassen (Nicorette Inhaler, 10 mg – Zulassung im Jahr 2000), welches 2002 von der Verschreibungspflicht freigestellt wurde. Am 05.04.2011 wurde der Nicorette Inhaler 15 mg zugelassen. Dieser besteht aus einem zweiteiligen Mundstück und einzelnen Patronen, welche jeweils 15 mg Nicotin enthalten. Die Anwendung erfolgt wie eine Zigarette, jedoch wird bei jedem Zug am Nicorette Inhaler weniger Nicotin freigesetzt als durch einen Zug an einer Zigarette. Gemäß Fachinformation zu Nicorette Inhaler 15 mg wird pro Anwendung in der oben beschriebenen Form (wie eine Zigarette, jedoch achtmal häufigere Inhalation) circa 1 mg Nicotin freigesetzt. Die lineare Wirkstoff-Freisetzung aus einer Patrone beträgt circa 7 mg. Danach gibt die Patrone weiterhin Nicotin ab, aber mit einer reduzierten Freisetzungsrate. Bei der vom Hersteller empfohlenen, oben beschriebenen Inhalationstechnik reicht eine Patrone für sieben Anwendungen. Die empfohlene Anzahl der pro Tag anzuwendenden Patronen beträgt – in Abhängigkeit vom bisherigen Rauchverhalten 1 AA – drei bis sechs Patronen. Die in der Anlage zur Verordnung über die Verschreibungspflicht festgesetzte Tagesdosis von bis zu 64 mg Nicotin wird somit bei der empfohlenen Anwendung (bis zu 6 x 7 mg = 42 mg) nicht überschritten. Aus den vom Antragsteller eingereichten Unterlagen geht hervor, dass der Nicorette Inhaler 15 mg bioäquivalent ist zum Nicorette Inhaler mit 10 mg Nicotin pro Patrone. In vitro Daten zeigen, dass die pro Atemzug aus dem Inhaler freigesetzte Menge an Nicotin bei der Anwendung von beiden Inhalern vergleichbar ist, wenn die Anwendung in gleicher Weise erfolgt. Bei der Anwendung des Nicorette Inhalers 15 mg handelt es sich dementsprechend nicht um eine Dosiserhöhung bei der jeweiligen Einzelanwendung. Vielmehr steht primär eine Steigerung der Compliance im Vordergrund; da die Patronen des Nicorette Inhalers 15 mg fast doppelt solange angewendet werden wie die des Nicorette Inhalers mit 10 mg Nicotin pro Patrone. Durch die Erhöhung der Nicotin-Menge pro abgeteilter Arzneiform von 10 mg auf 15 mg ist keine Veränderung des Sicherheitsprofils bzw. ein erhöhtes Risiko zu erwarten, da dies nicht zu einer Erhöhung der Nicotin-Menge pro Einzelanwendung führt. Weitere Änderungen der bestehenden Position erfolgen nicht, da durch die Einfügung von „und/ oder“ die Begrenzung der Höchstmenge je abgeteilter Form teilweise aufgehoben würde. 7. Ketoprofen zur topischen Anwendung UEmpfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Ketoprofen der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen. . UBegründung: Topisch angewendetes Ketoprofen kann in seltenen Fällen nach Sonnenexposition zu photoallergischen Reaktionen, zum Teil mit schwerem Verlauf oder anhaltender Photosensitivität, führen. Während der Behandlung und für zwei Wochen danach sollte daher eine Sonnen- oder UV-Lichtexposition der behandelten Bereiche vermieden werden. Das Risiko für das Auftreten photoallergischer Reaktionen ist bei Ketoprofen höher als bei anderen NSAR zur topischen Anwendung. Patienten mit Photokontaktallergie gegen Ketoprofen weisen zudem häufig eine Kreuzphotoallergie gegen Tiaprofensäure, Fenofibrat, bestimmte UV-Blocker und Duftstoffe auf. Ebenfalls wurde oft beobachtet, dass Patienten mit Photokontaktallergie gegen Ketoprofen eine photoallergische Reaktion im Sinne einer Co-Sensibilisierung gegenüber dem UV-Filter Octocrilen aufweisen, der in vielen Kosmetika enthalten ist. Ausgelöst durch regulatorische Maßnahmen in Frankreich erfolgte eine Prüfung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur 2 AA (CHMP). Dieser kam zu der Schlussfolgerung, dass Ketoprofen zur topischen 3 Anwendung zwar mit einem Risiko für Photosensibilisierung, einschließlich photoallergischer Reaktionen, verbunden ist und dass es in seltenen Fällen zu einer Co-Sensibilisierung mit Octocrilen kommen kann. Er sah das Nutzen-Risiko- Verhältnis aber weiterhin als günstig an und empfahl eine Aufrechterhaltung der bestehenden Zulassungen. Zugleich sah der Ausschuss jedoch verschiedene Maßnahmen zur Risikominimierung sowie Bedingungen für das Inverkehrbringen als erforderlich an. Die Europäische Kommission folgte mit dem Beschluss vom 29. November 2010 der Auffassung des Ausschusses. Zu den beschlossenen Maßnahmen gehören unter anderem Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformationen, sowie ein Warnhinweis, Sonnenlicht und UV-Strahlung zu meiden, und ein entsprechendes Piktogramm auf Umhüllung und Behältnis. In Deutschland werden diese Maßnahmen im Rahmen eines Stufenplanverfahrens umgesetzt. Darüber hinaus gehört zu den beschlossenen Maßnahmen, dass ketoprofenhaltige Arzneimittel zur topischen Anwendung verschreibungspflichtig sein sollten, da gemäß Artikel 71, Absatz 1 der Richtline 2001/83/EG Arzneimittel, die selbst bei normalem Gebrauch ohne ärztliche Überwachung direkt oder indirekt eine Gefahr darstellen können, nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen. Dies wurde mit dem Kommissionsbeschluss in die Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Zulassungen topischer Arzneimittel mit dem Wirkstoff „Ketoprofen“ aufgenommen. Voten 4. Nicotin 7. Ketoprofen zur topischen Anwendung

AA ANLAGE 2 Stellungnahmen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zu den TOP 3, 5 und 6 der 67. Sitzung des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht nach §53 Abs. 2 AMG am 05.07.2011 U___________________________________________________________________ TOP 3 Dextromethorphan Antrag auf partielle Unterstellung unter die Verschreibungspflicht U1. Darstellung zum Wirkstoff Dextromethorphan Dextromethorphan (DXM) ist ein Derivat des Levorphanols, einem Codeinderivat. Es wirkt antitussiv, besitzt aber in therapeutischen Dosen keine relevante analgetische, atemdepressive oder psychotomimetische Wirkung und hat ein gewisses Abhängigkeitspotential. Trotz seiner strukturellen Ähnlichkeit zu Opiaten besitzt DXM keine signifikante Affinität zum Opiatrezeptor. DXM unterdrückt den Hustenreflex durch Hemmung des Hustenzentrums in der Medulla oblongata. Entscheidend für die antitussive Wirkung ist eine Bindung an N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren. DXM wird enteral rasch resorbiert und unterliegt einem intensiven Lebermetabolismus. DXM wird in der Leber über das Enzymsystem Cyt P 450/Cyp 2D6 metabolisiert (first-pass-Effekt). Aufgrund eines genetischen Polymorphismus ergeben sich große Unterschiede in der maximalen Plasmakonzentration: nach Einnahme von 20 mg Dextromethorphanhydrobromid liegen die Cmax-Werte bei den schnellen Metabolisierern bei 3,5 ng/mL, dagegen bei den geringen Metabolisierern bei 15 ng/mL. Der Anteil von Geringmetabolisierern einerseits und Schnellmetabolisierern andererseits soll 10-15% betragen. Nebenwirkungen treten vor allem im Bereich des Gastrointestinaltraktes (Übelkeit, Magen-Darm-Beschwerden, Erbrechen) sowie des ZNS auf (Müdigkeit, Schwindelgefühl, Benommenheit, Halluzinationen). Des weiteren sind Überempfindlichkeitsreaktionen bekannt. Bei Überdosierungen kommt es insbesondere zu einer Verstärkung der neurologisch-psychiatrischen Wirkungen wie Erregungszuständen, Bewusstseinsveränderungen, Halluzinationen, erhöhtem Muskeltonus, Ataxie und Schwindel. Bei sehr hohen Dosen können Atemdepressionen, kardio-vaskuläre Effekte wie Blutdruckabfall und Tachykardie sowie komatöse Zustände auftreten. Eine in vitro Studie aus dem Jahr 2008 (Deisemann et al.:J Cardiovasc Pharmacol, 2008, 52(6): 494-499) zeigte einen Effekt von hohen Dosen DXM auf den hERG Kanal. Es wurde geschlussfolgert, dass bei Überdosierungen und Missbrauch das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit und arrhythmogener Effekte bestehe. 1 AA U2. Zulassungsstatus, Indikationen und Verkaufsabgrenzung In Deutschland sind derzeit 10 Monoarzneimittel mit dem Wirkstoff DXM zugelassen und verkehrsfähig. Arzneimittel mit dieser Substanz sind derzeit in Deutschland ohne Einschränkungen apothekenpflichtig. Sieben der zehn Zulassungen betreffen feste orale Darreichungsformen (Lutschpastillen, Hartkapseln), die zwischen 7.33 und 22 mg DXM pro abgeteilter Menge enthalten. Drei Zulassungen beziehen sich auf flüssige Darreichungsformen mit einem DXM-Gehalt von maximal 111 mg/ 100 g Lösung. Die Tagesmaximaldosis der in Deutschland zugelassenen Präparate beträgt 120 mg Dextromethorphanhydrobromid (entsprechend 88 mg DXM). Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die Darreichungsform, die Art des Zulassungsverfahrens und die Wirkstoffmengen für die Monoarzneimittel mit dem Wirkstoff DXM, die derzeit in Deutschland zugelassen und verkehrsfähig sind (Stand: 24.03.2011): Arzneimittel- name Darreichungs- form Zulassungs- status Wirkstoffgehalt Dextro Bolder Lutschpastille national Dextromethorphanhydrobromid 10.5 mg (entsprechend DXM 7.7 mg) Dextrocap 15 mg Hartkapsel national Dextromethorphanhydrobromid 15 mg (entsprechend DXM 11 mg) Dextrocap 30 mg Hartkapsel national Dextromethorphanhydrobromid 30 mg (entsprechend DXM 22 mg) Hustenstiller- ratiopharm Dextromethor- phan Hartkapsel national Dextromethorphanhydrobromid 30 mg (entsprechend DXM 22 mg) LAIRANT Sirup Lösung zum Einnehmen national Dextromethorphanhydrobromid 100 mg/100 ml NeoTussan Hustensaft Suspension zum Einnehmen national Dextromethorphanpolysulfonat 621 mg/100 g (entsprechend DXM 111 mg/100 g=111mg/90ml)) Silomat DMP Lutschpastille national Dextromethorphanhydrobromid 10.5 mg (entsprechend DXM 7.7 mg) Silomat DMP gegen Reizhusten Lutschpastille national Dextromethorphanhydrobromid 10.5 mg (entsprechend DXM 7.7 mg) WICK Husten- Pastillen gegen Reizhusten mit Honig Lutschpastille national DXM 7.33 mg WICK Husten- Sirup gegen Reizhusten mit Honig Sirup national Dextromethorphanhydrobromid 20 mg/15 ml (= 133mg/100 ml entsprechend DXM 98mg/100ml) 2 AA Neben den genannten Monoarzneimitteln sind sechs Kombinationsarzneimittel mit DXM zugelassen, deren Indikation im Bereich der Erkältungserkrankungen liegt. Es handelt sich um je drei Zulassungen für feste und drei für flüssige orale Darreichungsformen. Der DXM-Gehalt liegt bei diesen Arzneimitteln im unteren Bereich des Wirkstoffgehaltes der Monoarzneimittel. Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die Darreichungsform, die Art des Zulassungsverfahrens, die Wirkstoffe und Wirkstoffmengen sowie die Indikationen für die in Deutschland zugelassenen und verkehrsfähigen Kombinationsarzneimittel mit dem Wirkstoff DXM (Stand: 24.03.2011). Arzneimittel- Name Darreichungs- form Zulassungs- status Indikation Wirkstoffgehalt Basoplex Erkältungs- Kapseln Hartkapsel national Erkältungskrankheiten mit Husten, Schnupfen, Kopf- und Gliederschmerzen, leichtem Fieber und leichteren Rachen- und Kehlkopfschmerzen. Paracetamol 325 mg Dextromethorphan- hydrobromid 10 mg Phenylpropanolamin- hydrochlorid 12.5 mg Contac Erkältungs- Trunk forte Granulat national Zur symptomatischen Behandlung von Erkältungskrankheiten und grippalen Infekten, nur wenn folgende Symptome gemeinsam auftreten: Husten, Schwellung der Nasenschleimhaut bei Schnupfen, Fieber sowie Kopf-, Glieder- oder Halsschmerzen. Paracetamol 500 mg Phenylephrin- hydrochlorid 10 mg Dextromethorphan- hydrobromid 15 mg WICK DayMed Erkältungs- Kapseln für den Tag Kapsel national Symptomatische Behandlung grippaler Infekte. Paracetamol 325 mg Dextromethorphan- hydrobromid 10 mg Phenylpropanolamin- hydrochlorid 12.5 mg WICK MediNait Erkältungssirup für die Nacht Sirup national Zur symptomatischen Behandlung von gemeinsam auftretenden Beschwerden wie Kopf-, Glieder- oder Halsschmerzen, Fieber, Schnupfen und Reizhusten infolge einer Erkältung oder einem Grippalen Infekt. Paracetamol 2 g /100 ml Doxylaminsuccinat 0.025 g/100 ml Dextromethorphan- hydrobromid 50 mg / 100 ml Ephedrinhemisulfat 26,7 mg/100ml 3 AA Arzneimittel- Name Darreichungs- form Zulassungs- status Indikation Wirkstoffgehalt WICK Husten- und Schmerz- Sirup mit Honigaroma Sirup national Zur symptomatischen Behandlung von gemeinsam auftretenden Beschwerden wie Kopf-, Glieder- oder Halsschmerzen, Fieber und Reizhusten infolge einer Erkältung oder einem Grippalen Infekt. Paracetamol 2 g /100 ml Dextromethorphan- hydrobromid 50 mg/100 ml WICK MediNait Erkältungssirup mit Honig- und Kamillenaroma Sirup national Zur symptomatischen Behandlung von gemeinsam auftretenden Beschwerden wie Kopf-, Glieder- und Halsschmerzen, Fieber, Schnupfen und Reizhusten im Rahmen einer Erkältung oder einem grippalen Infekt. Paracetamol 2 g/100 ml Doxylaminsuccinat 0.025 g/100 ml Dextromethorphan- hydrobromid 50 mg/100 ml Anzumerken ist, dass gegenwärtig verschiedene Zulassungsverfahren zu DXM- haltigen Arzneimitteln (Mono- und Kombinationsarzneimittel) laufen. U3. Daten zum Missbrauch dextromethorphanhaltiger Arzneimittel Ein Potential zur missbräuchlichen Anwendung aufgrund der psychoaktiven Effekte von DXM ist seit langem bekannt. Bei der missbräuchlichen Anwendung kommen Einzeldosen bis ca. 2000 mg zum Einsatz. Es werden nach Überdosierung/ Missbrauch sowohl positive (Euphorie, angenehme Halluzinationen, …) als auch negative psychische Effekte (Lethargie, Unruhe, unangenehme Halluzinationen, …) von Anwendern beschrieben. Angestoßen wurde die Diskussion zum DXM-Missbrauch in den letzten Jahren insbesondere durch die Entwicklung in den USA. Hier ist vor allem seit der Jahrtausendwende eine starke Zunahme des Missbrauchs von freiverkäuflichen Husten- und Erkältungsmitteln, die DXM enthalten, durch Jugendliche zu verzeichnen (auch als „Robotripping“ bekannt, benannt nach Robitussin-Sirup = DXM-haltiger Hustensaft). Nach Angaben der Poison Control Centers soll sich der Missbrauch in den USA zwischen 2000 und 2005 vervierfacht haben (Carr 2006). Zeitgleich war eine Abnahme der Popularität anderer Drogen (Ecstasy, LSD, …) zu verzeichnen. Im Mai 2005 wurde von der FDA eine Warnung zum Gebrauch von 4 AA DXM nach dem Tod von fünf Jugendlichen, die DXM missbräuchlich angewendet hatten, veröffentlicht. DXM-haltige Erkältungspräparate sind in den USA freiverkäuflich. Es sind flüssige Darreichungsformen verfügbar, deren DXM-Gehalt deutlich über dem der in Deutschland zugelassenen Arzneimittel liegt. Ein Beispiel ist das Präparat Delsym®, das 30mg DXM pro 5 ml Lösung enthält. Die besorgniserregende Entwicklung in den USA hat auch in Deutschland die Diskussion um den Missbrauch von DXM angeregt und z.T. Medieninteresse hervorgerufen. Anfang 2003 wurde vom BfArM eine Befragung von Referenzapotheken zum Thema DXM-Missbrauch initiiert und durch die Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker durchgeführt. 187 Apotheken (83%) der 225 befragten Apotheken antworteten, nur fünf von ihnen hatten einen Anhalt für einen Missbrauch DXM- haltiger Arzneimittel. Die Ergebnisse der Umfrage wiesen somit nicht auf einen Missbrauch in größerem Umfang hin. Im Herbst 2007 wurde im Rahmen einer Panoramasendung u.a. der Missbrauch von DXM-haltigen Arzneimitteln durch Jugendliche thematisiert und rief deutliches Medieninteresse hervor. Vertreter der Giftnotrufzentrale Berlin äußerten hier, dass pro Jahr 10-15 Fälle von DXM-Missbrauch der Zentrale bekannt gemacht würden. Dies betreffe insbesondere die Altersgruppe der 10-25jährigen. Detailliertere Informationen konnten auf Nachfrage des BfArM nicht übermittelt werden. Zum damaligen Zeitpunkt haben die Daten der nationalen Datenbank zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen die Zahlen der Giftnotrufzentrale Berlin nicht gestützt. Giftnotrufzentralen in anderen Landesteilen als Berlin wiesen ebenfalls über die Jahre verteilt nur sporadische Anfragen zum DXM-Missbrauch auf (Röhmel et al. 2007). Im Zeitraum 1995-2007 gingen beim BfArM jährlich zwischen ein und vier Fällen zum Missbrauch von DXM-Monopräparaten ein. Im Jahre 2008 stieg die Zahl erstmals auf zehn Berichte an. Im Sommer 2008 erfolgte eine weitere Abfrage bei den Referenzapotheken. 11% der rückmeldenden Apotheken äußerten den Verdacht, dass DXM-haltige Arzneimittel z.T. missbräuchlich verwendet werden. Im Jahr 2009 stieg die Anzahl der Berichte weiter deutlich auf 19 an. Infolge dieses Anstiegs der Berichtszahlen veröffentlichte das BfArM im April 2010 auf seiner Homepage einen Beitrag zu der Problematik, in dem – in Absprache mit der AkdÄ – empfohlen wurde, DXM-haltige Arzneimittel in Apotheken nach Möglichkeit nicht an Jugendliche abzugeben und rezeptfreie Alternativpräparate zur Hustenstillung anzubieten (siehe Anlage 4). Die Berichtszahlen nahmen auch nach der Publikation auf der Homepage des BfArM weiter zu. 2010 gingen insgesamt 25 Meldungen zum Missbrauch von DXM-haltigen Arzneimitteln ein. Nachfolgenden Tabellen bieten einen Überblick über die Entwicklung der Berichtszahlen und die angefragten Arzneimittel. 5 AA Tabelle 1: Entwicklung der Berichtszahlen zum Missbrauch DXM-haltiger Mono-Arzneimittel von 1995 – Anfang Mai 2011 (Quelle: nationale Datenbank für unerwünschte Arzneimittelwirkungen): Jahr des Eingangs Summe 1995 1 1997 2 1998 1 2000 1 2001 1 2002 3 2003 2 2004 4 2006 2 2007 4 2008 10 2009 19 2010 25 2011 7 (Stand: 4.05.2011) Gesamtsumme 82 Tabelle 2: Übersicht über die in den Missbrauchsmeldungen benannten Mono-Arzneimittel Arzneimittel Summe Dextromethorphan (keine Angabe des Warenzeichens) 7 Hustenstiller Ratiopharm Dextromethorphan 63 Neotussan Saft (nch) 1 Dextromethorphan Ingelheim 2 Silomat dmp 1 Tuss Hustenstiller Retardkapseln* 7 Wick Husten-Sirup gegen Reizhusten mit Honig 1 Gesamtsumme 82 Wie die Übersicht zeigt, bezieht sich die Mehrheit der Meldungen (63 von 82) auf das Präparat Hustenstiller Ratiopharm Dextromethorphan mit 30mg Wirkstoffgehalt/Kapsel. Die Missbrauchsfälle aus den Jahren 1997 – 2003 wurden überwiegend zu Tuss Hustenstiller Retardkapseln mit 60 mg DXM/Kapsel gemeldet (7 von 10 Fällen). Die Verkehrsfähigkeit für dieses Arzneimittel ist im Jahr 2003 erloschen. Die ganz überwiegende Mehrheit der Meldungen stammt von Apothekern (61 der 82 Meldungen). Etliche dieser Berichte sind Sammelmeldungen, in denen angegeben wird, dass mehrere Jugendliche/junge Erwachsene dextromethorphanhaltige Arzneimittel in z.T. höherer Stückzahl erwerben wollten. Im April 2011 wurde erneut eine Abfrage der Referenzapotheken initiiert. 262 der 322 von der AMK befragten Referenzapotheken antworteten (81,3%). 21% gaben an, 6 AA dass sie in den vergangenen zwei Jahren den Erwerb von DXM-haltigen Arzneimitteln zur missbräuchlichen Verwendung beobachtet haben. Hinsichtlich der Entwicklung des Missbrauchs von DXM-haltigen Arzneimitteln ergeben die drei durchgeführten Abfragen der Referenzapotheken folgendes Bild: Der Erwerb von DXM-haltigen Arzneimitteln zur missbräuchlichen Verwendung wurde beobachtet von: 2003: 2,7% (der antwortenden Referenzapotheken) 2008: 11 % ( „ „ „ ) 2011: 21 % ( „ „ „ ) Eine zunehmende Nachfrage nach DXM-haltigen Arzneimitteln in den vergangenen ca. zwei Jahren gaben an: 2003: 1 % (der antwortenden Referenzapotheken) (zwei Apotheken) 2008: 18 % ( „ „ „ ) 2011: 30 % ( „ „ „ ) Sowohl entsprechend der Daten der nationalen Nebenwirkungsdatenbank als auch der Angaben der Referenzapotheken spielt das Arzneimittel Hustenstiller-ratiopharm Dextromethorphan mit 30mg Wirkstoffgehalt je Kapsel eine dominierende Rolle. In deutlich geringerem Umfang werden andere DXM-haltige Arzneimittel nachgefragt. Flüssige Darreichungsformen scheinen bezüglich der Missbrauchsproblematik eine untergeordnete Rolle zu spielen ebenso wie Kombinationsarzneimittel. U4. Verkaufsabgrenzung und Missbrauch in anderen Ländern Innerhalb von Europa sind DXM-haltige Arzneimittel in den Ländern Griechenland und Bulgarien verschreibungspflichtig. In den übrigen europäischen Staaten besteht – soweit Angaben vorliegen – Apothekenpflicht, allerdings in den meisten Ländern mit Einschränkungen. So existieren Beschränkungen hinsichtlich der Packungsgröße (z.B. maximal 400 oder 600mg), des Wirkstoffgehaltes je Einheit (z.B. 15mg oder 30mg je Tablette), des Alters (z.B. für Kinder ab 6 Jahren) oder der Darreichungsform (z.B. nur Sirup). Die Regelungen sind somit insgesamt sehr uneinheitlich. Die missbräuchliche Verwendung von DXM-haltigen Arzneimitteln stellt in einigen europäischen Ländern ein Problem dar. So informierten Lettland und die Niederlande die Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) des CHMP 2006, dass diesbezüglich Diskussionen in ihren Ländern geführt werden und die Behörden die Situation intensiver untersuchen. 2008 wurde von Schweden der Missbrauch von DXM erneut thematisiert. Im November 2010 informierte Spanien die PhVWP über ein großes Medieninteresse an dem Thema und die Überlegung der spanischen Behörden, DXM-haltige Arzneimittel in Spanien rezeptpflichtig zu machen. U5. Zusammenfassung und Diskussion Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird das Antitussivum DXM als sicher und unbedenklich angesehen. Bei Überdosierungen, insbesondere bei massiver 7 AA Überdosierung im Rahmen einer missbräuchlichen Anwendung, können jedoch schwerwiegende und z.T. lebensbedrohliche Nebenwirkungen wie ausgeprägte Tachykardien, massiver Blutdruckabfall, Atemnot und komatöse Zustände auftreten. Die missbräuchliche Verwendung von DXM aufgrund seiner psychoaktiven Eigenschaften ist seit langem bekannt. In den USA ist seit der Jahrtausendwende eine starke Zunahme des Missbrauchs DXM-haltiger Erkältungsmittel zu verzeichnen, andere Drogen z.B. Ecstasy wurden hierdurch teilweise verdrängt. Auch in einigen europäischen Ländern ist der Missbrauch von DXM ein Problem und war wiederholt Gegenstand der Diskussion in europäischen Gremien (PhVWP). Das Thema hat wiederholt sowohl in Deutschland als auch in anderen europäischen Ländern ein nicht unerhebliches Medieninteresse hervorgerufen. Bis zum Jahr 2008 war in Deutschland für DXM von einem Missbrauch in geringem Umfang auszugehen (ein bis vier Meldungen pro Jahr). Seitdem hat die Anzahl der Meldungen zum Missbrauch von DXM in der nationalen Datenbank ständig zugenommen (2008: 10, 2009: 19, 2010: 25). Gestützt werden diese Berichtszahlen durch die Ergebnisse aus den Abfragen der Referenzapotheken, die ebenfalls einen zunehmenden Trend zur missbräuchlichen Anwendung von DXM zeigen. Inzwischen ist von einem nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch dieser Arzneimittel in erheblichem Umfang auszugehen. Missbräuchlich eingesetzt werden DXM-haltige Arzneimittel in erster Linie von Jugendlichen, die DXM als „Einstiegsdroge“ ausprobieren, und jungen (insbesondere männlichen) Erwachsenen. Zur Unterbindung des Missbrauchs und den damit im Zusammenhang stehenden Gesundheitsgefahren ist eine Unterstellung von DXM-haltigen Arzneimitteln unter die Verschreibungspflicht zu befürworten. Gegenwärtig spielen flüssige orale Darreichungsformen eine sehr untergeordnete Rolle bei der Missbrauchsproblematik. Es wird daher empfohlen, diese von der angestrebten Verschreibungspflicht auszunehmen. Im Hinblick auf Neuzulassungen und unter Berücksichtigung der Erfahrungen aus den USA, sollte dies allerdings unter der Voraussetzung der Begrenzung des DXM-Gehaltes auf 125mg/100ml erfolgen. Dies entspricht der maximalen, derzeit in Deutschland zugelassenen DXM- Konzentration für eine flüssige Darreichungsform. Die festen oralen Darreichungsformen sollten komplett unterstellt werden, auch wenn sich gegenwärtig die Mehrzahl der Meldungen (63 von 82) auf das Arzneimittel Hustenstiller Ratiopharm Dextromethorphan mit 30mg Wirkstoffgehalt bezieht. Es ist mit hoher Wahrscheinlichkeit davon auszugehen, dass bei Unterstellung ab einem Wirkstoffgehalt von 30 mg die „Nutzer“ auf andere Präparate mit geringerem Wirkstoffgehalt zurückgreifen werden. Dies hat der Wegfall des Arzneimittels Tuss Hustenstiller Retardkapseln mit 60 mg DXM/Kapsel im Jahr 2003 gezeigt. Die bis dahin in den Jahren 1997 – 2003 gemeldeten (wenigen) Missbrauchsfälle bezogen sich überwiegend auf dieses Präparat. Nach 2003 erfolgte ein „Umstieg“ auf die nun verfügbare höchste Dosis/abgeteilter Menge (30mg). Fazit: - In den vergangenen Jahren ist ein zunehmender Missbrauch DXM-haltiger Arzneimittel insbesondere durch Jugendliche und junge Erwachsene zu verzeichnen. 8 AA Dieser Missbrauch birgt – wie vorhergehend dargestellt - erhebliche Gesundheitsgefahren. - Zur Eingrenzung des Missbrauchs sollten alle festen oralen Darreichungsformen mit DXM der Verschreibungspflicht unterstellt werden. Die derzeit verfügbaren flüssigen oralen Darreichungsformen sollten weiterhin der Apothekenpflicht unterliegen, allerdings mit Einschränkungen. Es wird empfohlen, flüssige orale Darreichungsformen ab einem DXM-Gehalt von 125mg/100ml ebenfalls der Verschreibungspflicht zu unterstellen. - Probleme in der Arzneimittelversorgung der Patienten mit OTC-Präparaten in der dargestellten Indikation sind nicht zu erwarten. Zum einen wären bei dem vorgeschlagenen Vorgehen weiterhin DXM-Präparate in flüssiger Form verfügbar, zum anderen sind andere Wirkstoffe in gleicher Indikation ohne Verschreibungspflicht erhältlich. TOP 5 a Triptane – vergleichende Analyse 1. Wirksamkeit der oralen Darreichungsformen Bei den Triptanen handelt es sich um eine Gruppe von Substanzen zur akuten Behandlung der Kopfschmerzphase einer Migräneattacke mit oder ohne Aurasymptome. Alle Vertreter dieser Gruppe üben ihre Wirkung über eine weitgehend selektiv- agonistische Wirkung an sog. 5-HT1B/1D Rezeptoren ausF 1 F. Man geht derzeit davon aus, dass die Triptane über Interaktion mit 5-HT1B/1D Rezeptoren auf verschiedenen Wegen in die Pathophysiologie einer Migräneattacke eingreifen. Dies manifestiert sich in direkter Vasokonstriktion erweiterter intrakranialer, extrazerebraler Blutgefäße, Verminderung der Ausschüttung inflammatorischer und vasoaktiver Neuropeptide (SP, CGRP) sowie zentraler Minderung der Aktivität des trigeminovaskulären SystemsF 2 F. Wie die erste verfügbare Substanz aus der Gruppe der Triptane, Sumatriptan, weisen auch die später zugelassenen Substanzen Rizatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Eletriptan, Almotriptan und Frovatriptan untereinander sehr ähnliche Affinitäten zu den 5-HT1B/1D Rezeptoren aufF 3 F. Aufgrund dieser Ähnlichkeit geht man davon aus, dass die klinisch beobachteten, wenn auch nur graduellen Unterschiede im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit möglicherweise in den unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften (Bioverfügbarkeit, Geschwindigkeit der Anflutung, Eliminationshalbwertzeit) der einzelnen Substanzen begründet sindF 4 F. Bei fehlender Wirksamkeit eines Triptans ist es aufgrund klinischer Erfahrung gerechtfertigt, einen Therapieversuch mit einem anderen Triptan zu unternehmen. Etwa 20 bis 30 Prozent aller Migränepatienten sind jedoch sog. Non-responder für 1 Tfelt-Hansen P et al. Triptans in Migraine. A Comparative Review of Pharmacology, Pharmacokinetics and Efficacy. Drugs 2000 Dec; 60(6): 1259-1287 2 Tepper SJ et al. Mechanisms of Action of the 5-HT1B/1D Receptor Agonists. Arch Neurol 2002 Vol 59: 1084-1088 3 Rapaport AM et al. All triptans are not the same. J Headache Pain 2001 Vol 2:S87-S92 4 Rapaport AM et al. Which triptan for which patient? Neurol Sci 2006 Vol 27:S123-S129 9 AA Triptane, d. h. sie zeigen mit keinem der verfügbaren Triptane eine ausreichende WirkungF 5 F. Gemäß der gemeinsamen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft gehören Triptane heute (neben Nichtopioid-Analgetika und nichtsteroidalen Antirheumatika) zu den Therapieoptionen der ersten Wahl bei der Behandlung des akuten MigränekopfschmerzesF 6 F. Aufgrund ihrer großen therapeutischen Bedeutung und der damit verbundenen Menge klinischer Daten konnten Ferrari und Mitarbeiter in ihrer Meta-Analyse7 53 Studien mit n=24.089 eingeschlossenen Patienten berücksichtigen. Es handelt sich dabei sowohl um zweiarmige („active vs placebo“) als auch um dreiarmige Studien (Vergleich zweier Triptane plus placebo). Allgemein ist in Migränestudien mit einer hohen (Größenordnung von bis zu 30-40%) und variablen Placeboantwort zu rechnen. Der Randomisierungsschlüssel, d.h. das Verteilungsverhältnis von Verum zu Placebo, kann somit in Einzelfällen für den Ausgang einer Studie entscheidende Bedeutung erlangen7. Bei schwerer zu erreichenden Parametern (z.B. „2 h pain free“) ist die Placeboantwort meist geringer ausgeprägt als bei leichter zu erfüllenden Parametern (z.B. „2 h response“). Bei der Beurteilung der vergleichsweise hohen Placeboantwort sollte mit berücksichtigt werden, dass auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei mehr als 30% der Migränepatienten nach Placebogabe beobachtet wurden7. Alle Triptane zeigten in den auf dem Markt verfügbaren Dosierungen eine gegenüber Placebo statistisch signifikant überlegene Wirksamkeit. Eine klare Dosis-Wirkungs- Beziehung besteht jedoch nicht für alle Triptane (z.B. Sumatriptan, Zolmitriptan). Die Schmerzintensität einer Migräneattacke kann individuell variieren. Im Falle des in unterschiedlichen Stärken verfügbaren Sumatriptan (25, 50, 100 mg) bzw. Zolmitriptan (2.5, 5 mg) wird daher bei neu einzustellenden Patienten empfohlen, zunächst mit der unteren Stärke (50 mg bzw. 2.5 mg) zu behandeln und nur im Falle unzureichenden Ansprechens bei der folgenden Migräneattacke die höhere Stärke (100 mg bzw. 5 mg) zu verwenden. Um einen Vergleich der Triptane untereinander zu unternehmen, erscheint es sinnvoll, sich an den Ergebnissen des ersten und am weitesten verbreiteten oral verabreichten Triptans (Sumatriptan 100 mg) zu orientieren. Die gemittelten absoluten Ergebnisse [%, mean und 95% CI] aus der Meta-Analyse von Ferrari betragen für Sumatriptan 100 mg: • 59% (57-60) „2 h headache response“ • 29% (27-30) „2 h pain free“ • 20% (18-21) „sustained pain free for 24 hours“ 5 Arne May. Diagnostik und moderne Therapie der Migräne. Deutsches Ärzteblatt 2006; 17:B979- B987 6 Evers S et al. Akuttherapie und Prophylaxe der Migräne. Nervenheilkunde 2008; 10:933-949 7 Ferrari MD et al. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists) in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002; 22:633-658 10 AA • 67% (63-70) “consistency of response” Die Wirksamkeit von Sumatriptan 100 mg wird von Rizatriptan 10 mg durchgängig übertroffen: • 59 vs 70 % (Sumatriptan 100 mg vs Rizatriptan 10 mg, resp.) in „2 h headache response“ • 29 vs 40% in “2 h pain free” • 20 vs 25% in “sustained pain free”. Ebenso wurden mit Eletriptan 80 mg (66% „headache response“, 25% „sustained pain free“) sowie Almotriptan 12.5 mg (36% „2 h pain free“, 26% „sustained pain free“) klinisch bedeutsame Vorteile gegenüber Sumatriptan 100 mg erzielt. Während Zolmitriptan (2.5, 5 mg) hinsichtl. der o.g. Wirksamkeitsparameter insgesamt ähnlich gut wirksam ist wie Sumatriptan (50, 100 mg), ist Naratriptan (2.5 mg) als insgesamt schwächer wirksam bei insgesamt weniger unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen anzusehen. Schlussfolgerung Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Rizatriptan 10 mg im Hinblick auf den harten Endpunkt („2 h pain free“) als Substanz mit der höchsten Wahrscheinlichkeit auf Behandlungserfolg anzusehen ist. Auch bei Migräneattacken mit typischem Wiederauftreten des Kopfschmerzes innerhalb von 24 Stunden nach initialem Behandlungserfolg („sustained pain free“) zeigt Rizatriptan 10 mg, zusammen mit Eletriptan 80 mg und Almotriptan 12.5 mg, die höchste Wirksamkeit. 2. Nebenwirkungspotential der oralen Darreichungsformen Im Folgenden werden die Risikodaten zu Naratriptan, Almotriptan, Sumatriptan, Rizatriptan, Eletriptan, Frovatriptan und Zolmitriptan dargestellt, die Hinweise auf Unterschiede im Risikoprofil der einzelnen Triptane geben und somit die Freistellung von der Verschreibungspflicht für Naratriptan und Almotriptan nicht automatisch eine Freistellung anderer bzw. aller Triptane rechtfertigen. Grundlage für die Bewertung ist auch hier die publizierte Übersichtsarbeit von Ferrari, Goadsby, Roon und Lipton von 20027. Diese Metaanalyse gibt trotz ihrer Grenzen nach wie vor den weitesten Überblick über die verschiedenen Triptane. Uns liegen keine neueren Arbeiten vor, die Vergleiche im Nebenwirkungsprofil im gleichen Umfang beschreiben. Des Weiteren wurde eine Gegenüberstellung der Nebenwirkungshäufigkeiten, entsprechend der Angaben in den Fachinformationen zu den Originatoren der jeweiligen Wirkstoffe angefertigt (Anlage 2). Hierdurch läßt sich der Bezug zu den Zulassungsstudien herstellen. Der nachfolgenden Darstellung7 ist zu entnehmen, dass die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Plazebo-kontrollierten Studien für Almotriptan und Naratriptan im Bereich von Plazebo lag. Dies trifft für Sumatriptan, Rizatriptan, Eletriptan, Frovatriptan und Zolmitriptan nicht zu. Dabei sind insbesondere die Nebenwirkung ‚ZNS’ und ‚Engegefühl in der Brust’ (Figure 5, b,c) zu beachten, die bei den letztgenannten Wirkstoffen häufiger auftreten. 11 AA 12 AA In der Regel ist das Engegefühl in der Brust zwar nicht auf ein kardiales Ereignis, sondern eher auf eine Konstriktion der Ösophagusmuskulatur zurückzuführen7, es kann aber von den Patienten als bedrohlich wahrgenommen werden. Die im BfArM vorliegenden Verdachtsberichte zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bezüglich Sumatriptan beinhalten in mehr als 20% der Fälle das Symptom ‚Schmerzen in der Brust’. In den UAW-Berichten zu Naratriptan und Almotriptan wird dieses Symptom in weit unter 10% der Fälle genannt. Auch wenn Spontanberichte nicht geeignet sind, vergleichende Aussagen darüber zu treffen, wie viel häufiger eine bestimmte UAW bei einem Arzneimittel im Verhältnis zu einem anderen auftritt, so deckt sich diese Häufigkeitsverteilung mit den Untersuchungsergebnissen von Ferrari et al. Die Unterschiede im Risikoprofil spiegeln sich in den Angaben der Fachinformationen wieder. So werden beispielsweise die Nebenwirkungen Engegefühl, Druckgefühl und Atemnot, bzw. Brustschmerzen für Rizatriptan und Sumatriptan als häufig, für Almotriptan und Naratriptan jedoch als gelegentlich auftretend angegeben. Schmerzen oder Gefühl von Hitze, Kälte oder Schwere, Druck- oder Engegefühl können jeden Körperteil betreffen und intensiv sein. Diese Symptome können durch einen Vasospasmus bedingt sein mit im Einzelfall schwerwiegenden kardiovaskulären Ausprägungen einschließlich kardialer Arrhythmien, myokardialer Ischämien bis hin zu Infarkten. TOP 5 b Rizatriptan Empfehlung des BfArM zur Beibehaltung der Verschreibungspflicht von Rizatriptan Begründung: Rizatriptan gehört zu den selektiven Serotoninagonisten (5- HT1), die vorwiegend an den 5- HT1B und 5- HT1D Rezeptorsubtypen angreifen. Rizatriptan-enthaltende Arzneimittel sind in den Darreichungsformen Tablette und Schmelztablette in zwei Wirkstoffstärken (5 mg und 10 mg) zur akuten Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit und ohne Aura zugelassen. Vorschläge des Antragstellers für Anpassungen der Produktinformationen an einen OTC-Status sind in der Antragsdokumentation enthalten. Ein Switch zu einer nicht-verschreibungspflichtigen Anwendung des Arzneimittels in der 10 mg Stärke kann aufgrund der Komplexität der Patienteninformationen einschließlich der Beachtung einer Vielzahl von Gegenanzeigen (z.B. nicht behandelter leichter Bluthochdruck) und Vorsichtsmaßnahmen zu einem unbeabsichtigten nicht-korrekten Gebrauch des Arzneimittels führen. Dies betrifft auch den Abschnitt der Anwendungsanleitungen für die 10 mg Stärke. Hier erscheint die Dosierungsempfehlung für Rizatriptan im Fall einer bestehenden Behandlung mit Propranolol, einem Wirkstoff, der u.a. in der Behandlung des Bluthochdrucks und auch zur Migräneprophylaxe eingesetzt wird besonders problematisch. Da bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol und Rizatriptan die Plasmakonzentration um 70-80% erhöht sein kann, wird in diesem Fall eine Einzeldosis von 5 mg Rizatriptan empfohlen, d.h. die verschreibungspflichtige, nicht 13 AA zur Freistellung beantragte Stärke. Aus ärztlicher Sicht erscheint es fraglich, ob diese risikomindernden Maßnahmen von einem Apotheker oder durch den Patienten selbst angemessen berücksichtigt werden können. Der Packungsbeilagenentwurf enthält zusätzlich einen Hinweis darauf, dass das Arzneimittel nur für Patienten geeignet ist, die wissen, dass sie eine Migräne haben und dass es wichtig ist, dass ein Arzt bei dem Patienten bereits eine Migräne festgestellt hat. Dieser Hinweis kann eine Freistellung nicht begründen. Es ist zu erwarten, dass potentielle Anwender durchaus davon überzeugt sein können, eine Migräne zu haben, obwohl eine Migräne bei ihnen nicht vorliegt. Aus klinischer Sicht ist nicht nur eine sog. Erstdiagnose durch einen Arzt für die sichere Anwendung eines Rizatriptan-enthaltenden Arzneimittels notwendig, sondern zur Gewährleistung einer angemessenen Gesamttherapie und sowohl zur Einhaltung von Kontraindikationen als auch zur Vermeidung von Wechselwirkungen auch wiederholte persönliche Vorstellungen des jeweiligen Migränepatienten beim Arzt. Auch wenn Änderungen und Ergänzungen der Produktinformationen für die apothekenpflichtigen Produkte vorgenommen werden, obliegt nach der Freistellung die Einhaltung der erheblichen Anwendungseinschränkungen letztendlich der Selbsteinschätzung des Patienten. Informationen oder Ratschläge für den Patienten durch den Apotheker zum Gesundheits- bzw. Krankheitszustand des Patienten werden vom BfArM nach wie vor nicht als identisch mit einer ärztlichen Beratung, Untersuchung, Diagnose, Differentialdiagnose, einem Ausschluß sowie einer Berücksichtigung von Kontraindikationen, Therapieempfehlungen für die individuelle Migränetherapie und Dosierungsfestlegungen bewertet. Die Erkennung sowie Beurteilung von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen bedürfen einer ärztlichen Kontrolle und einer Beratung des Patienten durch einen Arzt. Darüber hinaus kann das Fehlen einer ärztlichen Supervision zu einer verspäteten Feststellung eines Übergebrauchs und damit einer Entwicklung eines Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerzes führen. Seit 2006 gibt es im Vereinigten Königreich (UK) ein anderes Triptan, und zwar Sumatriptan 50 mg Tabletten, rezeptfrei (UK). Der Antragsteller hat keine Unterlagen mit Ergebnissen aus systematischen Untersuchungen zur Anwendung der OTC- Produkte im UK eingereicht. TOP 5 c Sumatriptan Nasenspray Empfehlung des BfArM zur Beibehaltung der uneingeschränkten Verschreibungspflicht. Begründung: Sumatriptan ist ein Wirkstoff, der zu den selektiven Serotoninagonisten (5- HT1) gehört. Diese sind als Triptane bekannt. Sie greifen vorwiegend an den 14 AA 5- HT1B und 5-HT1D Rezeptorsubtypen an. Darüber wird eine Gefäßverengung vermittelt. Weitere experimentelle Ergebnisse haben u.a. eine Dämpfung neurogener Entzündungen gezeigt (Goadsby Prog Neurobiol. 2000;62:509-525, Bigal et al Arq Neuropsiquiatr. 2003;61:313-320). Sumatriptan enthaltende Arzneimittel sind zugelassen zur Behandlung eines akuten Migräneanfalls mit und ohne Aura in den Darreichungsformen oral, als Injektionslösung, Zäpfchen oder Nasenspray. Die Vorteile des intranasal anzuwendenden Sumatriptan sollen in dem schnelleren Erreichen von wirksamen Konzentrationen liegen. Es ist aufgrund der Art der Anwendung vor allem für Patienten geeignet, bei denen Übelkeit und Erbrechen während der Migräneattacken auftreten. Für Arzneimittel, die Zubereitungen aus intranasal anzuwendendem Sumatriptan enthalten, liegen mehr als 10 Jahre Erfahrungen mit der Anwendung von Sumatriptan in Deutschland vor. Eine Zusammenfassung pharmakokinetischer Daten zu 20 mg Sumatriptan- Nasenspray im Vergleich zu Sumatriptan 50 mg Tabletten findet sich in der folgenden, in der klinischen Übersicht des Antragstellers enthaltenen Tabelle: Für Sumatriptan Nasenspray zeigt sich eine erhebliche Streuung für Tmax [h] (0,08- 4,00) und auch eine deutliche Streuung für Cmax [ng/ml] (11,3-18,2). Daran zeigt sich, dass die Maximalkonzentration bereits nach ca. 5 Minuten, aber durchaus auch erst nach 4 Stunden erreicht werden kann. Im Vergleich zu den Sumatriptan 50 mg Tabletten beträgt die maximal erreichbare Konzentration erwartungsgemäß ungefähr die Hälfte; sie kann aber auch nur ungefähr ein bis zwei Drittel betragen. 15 AA Der Antragsteller gibt in der klinischen Übersicht für die Gesamtzeit seit Einführung 1996 weltweit die Anzahl ihm zu dem Nasenspray übermittelter Spontanberichte zu Verdachtsfällen von Nebenwirkungen einschließlich Verbraucherberichten mit 1668 Fällen an. Darin enthalten sind 38 Fälle aus Deutschland. In der im klinischen Overview enthaltenen Abbildung 2, in der die Verteilung aller Spontanberichte auf die Organsystemklassen dargestellt wird, zeigt sich, dass die Organsystemklasse Herzerkrankungen (cardiac disorders) mit 3% betroffen ist. Laut Antragsteller wurden bei den kardiovaskulären Ereignissen am häufigsten Herzinfarkte und Palpitationen berichtet. In 18 von den 1668 Fällen wurden Herzinfarkte berichtet. In einem Review klinischer Studien zur nasalen Anwendung von Sumatriptan Spray an insgesamt mehr als 4000 Patienten informiert Dahlöf über einen Patienten mit elektrokardiografischen Anomalien und einem Herzinfarkt zwei Stunden nach intranasaler Anwendung einer 20 mg Dosis Sumatriptan. Es wurde daraus gefolgert, dass Sumatriptan einen koronaren Vasospasmus induzierte (Cephalgia 1999;19:769- 778). Der Antragsteller hat mit seinem Antrag u.a. den Entwurf für eine Packungsbeilage für ein apothekenpflichtiges Sumatriptan eingereicht. Hierin hat er unter Hinweis auf bereits apothekenpflichtige Triptane zusätzlich zu den in der gegenwärtigen Zulassung für das verschreibungspflichtige Präparat aufgeführten Gegenanzeigen Kontraindikationen neu aufgenommen und einen Warnhinweis in eine Kontraindikation überführt, um das Potenzial des Wirkstoffes vasospastische, insbesondere kardiovaskuläre Nebenwirkungen auszulösen, zu verringern. Zu den neuen Kontraindikationen gehören: Migräneprophylaxe, Altersbeschränkungen [unter 18 Jahre oder älter als 65], Prinzmetal Angina, Krampfanfälle, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ohne Einschränkung auf den Schweregrad, seltene Migräneformen [hemiplegische, basilare oder ophthalmoplegische Migräne]. Diese ergänzen die bereits enthaltenen Kontraindikationen wie z.B.: Herzinfarkt, 16 AA ischämische Herzkrankheit, periphere Gefäßerkrankungen, Schlaganfall oder vorübergehende Zustände von Minderdurchblutung im Gehirn, Hypertonie. Der Packungsbeilagenentwurf enthält zusätzlich einen Hinweis darauf, dass das Arzneimittel nur für Patienten geeignet ist, „die wissen, dass sie eine Migräne haben.“ Dieser Hinweis kann eine Freistellung nicht begründen. Es ist zu erwarten, dass potenzielle Anwender durchaus davon überzeugt sein könnten, eine Migräne zu haben, obwohl eine Migräne bei ihnen nicht vorliegt. Aus klinischer Sicht ist nicht nur eine sog. ärztliche Erstdiagnose für die sichere Anwendung eines Sumatriptan-enthaltenden Arzneimittels notwendig, sondern auch eine wiederholte Vorstellung des Migränepatienten beim Arzt. Diese wiederholte persönliche Vorstellung wird aus medizinischer Sicht als notwendig zur Gewährleistung einer angemessenen Gesamttherapie angesehen, sowohl zur Einhaltung von Kontraindikationen als auch zur Vermeidung von Wechselwirkungen. Auch wenn umfangreiche Änderungen und Ergänzungen der Produktinformationen für die apothekenpflichtigen Produkte vorgenommen werden, obliegt nach der Freistellung die Einhaltung der erheblichen Anwendungseinschränkungen letztendlich der Selbsteinschätzung des Patienten. Informationen oder Ratschläge für den Patienten durch den Apotheker zum Gesundheits- bzw. Krankheitszustand des Patienten oder sogar eine Diagnosestellung durch den Apotheker werden vom BfArM nicht als gleichwertig angesehen zu einer ärztlichen Untersuchung, Diagnose, Differentialdiagnose, einem Ausschluß von Kontraindikationen sowie einer Berücksichtigung von Therapieempfehlungen und Dosierungsfestlegungen bei Migräne. Auch die Einführung eines Patientenfragebogens, eines Lehrmaterials für Apotheker und einer Patientenbroschüre können diese Bedenken nicht entkräften. Die Erkennung sowie Beurteilung von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen und auch die Feststellung von Symptomen des Übergebrauchskopfschmerzes bedürfen einer ärztlichen Kontrolle und einer Beratung des Patienten durch einen Arzt. Zusammenfassend wird der Antrag auf partielle Freistellung von Sumatriptan 20 mg zur intranasalen Anwendung nicht befürwortet, wegen • der starken Streuung pharmakokinetischer Daten, die das Risiko einer schwerwiegenden vaskulären Nebenwirkung für gefährdete, suszeptible Patienten im Einzelfall aufgrund der möglichen schnellen Anflutung des Wirkstoffes beinhalten könnte, • dem vaskulären Risiko, u.a kardiovaskulären Risiko bis hin zum Herzinfarkt bei Nichtberücksichtigung der Kontraindikationen, Warnhinweise sowie Vorsichtsmaßnahmen und Wechselwirkungen und • den Bedenken, dass nicht hinreichend gewährleistet ist, dass Patienten die Version der Packungsbeilage, die für die OTC Produkte beabsichtigt ist, verstehen und umsetzen können. 17 AA TOP 6 Impfstoffe - zur Anwendung am oder im menschlichen Körper Das Paul-Ehrlich-Institut schlägt vor, die in Anlage 1 der Verordnung über die Verschreibungspflicht von Arzneimitteln (AMVV) aufgeführte Position „Impfstoffe“ wie folgt zu ändern: Impfstoffe - zur Anwendung am oder im menschlichen Körper; die Vorschriften der Tier- impfstoff-Verordnung zur Verschreibungspflicht bleiben unberührt – - ausgenommen multibakterielle Totimpfstoffe zur oralen Anwendung - Auflistung der Indikationen zugelassener Arzneimittel, die von der Freistellung betroffen wären: - bei rezidivierenden Infektionen der Atemwege - Therapie wiederholt auftretender chronischer und akuter bakterieller Infektionen der oberen und unteren Atemwege - rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Luftwege, insbesondere infolge chronischer Atemwegserkrankungen (wie z. B. Bronchitis, Sinusitis). - Behandlung rezidivierender und chronischer Harnwegsinfektionen, wie z. B. Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, asymptomatische Bakteriurie. Begründung: Das Paul-Ehrlich-Institut sieht eine weitere Verschreibungspflicht von multibakteriellen Totimpfstoffen zur oralen Anwendung nicht als erforderlich an. Aufgrund der Zusammensetzung sowie der Art der Anwendung – Tabletten oder Granulat – sind keine besonderen Risiken für den Patienten zu vermuten. Die betroffenen Produkte können sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch bei rezidivierenden Infekten angewendet werden; sie enthalten keinerlei vermehrungsfähige Bakterien. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln einschließlich Antibiotika sind nicht bekannt. Hieraus ergibt sich, dass ein Patient die Präparate selbstständig auch bei einer eingeleiteten Antibiose, etwa auf Grund eines Rezidivinfektes, einnehmen kann und darf. Die Nebenwirkungen sind als äußerst gering einzuschätzen und liegen weit unter denjenigen, die von zahlreichen chemisch definierten freiverkäuflichen Präparaten bekannt sind, bei denen ebenfalls in der eigenständigen Anwendung durch den 18 AA 19 Patienten kein Risiko ersichtlich ist. Ein eigenständiger Erwerb und Einsatz ist nach Beratung durch einen Arzt oder Apotheker bei diesen Arzneimitteln gefahrlos möglich. Derzeit liegen dem Paul-Ehrlich-Institut mehrere Anfragen von Medizinischen Diensten bzw. Prüfungsstellen der Ärzte und Krankenkassen hinsichtlich der Verschreibungspflicht der genannten Produkte vor. Hintergrund ist die mit der Verschreibungspflicht einhergehende Erstattungspflicht der Krankenkassen nach SGB V. In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass der Wegfall der Verschreibungs- und damit auch der Erstattungspflicht wirtschaftliche Folgen sowohl für die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer als auch für die Krankenkassen und Verbraucher haben wird. Stellungnahmen TOP 3 Dextromethorphan TOP 5 a Triptane – vergleichende Analyse TOP 5 b Rizatriptan TOP 5 c Sumatriptan Nasenspray TOP 6 Impfstoffe

Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 66. Sitzung am 11.01.2011 im Bundesinstitut für Arzneimittel- und Medizinprodukte, Bonn Beginn: 10.00 Uhr im Hörsaal 1 ______________________________________________________________ Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Oxybuprocain Proxymetacain Auftrag auf Ergänzung der Liste der Stoffe und Zubereitungen nach § 1 Nr. 1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung 4. Rizatriptan Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht 5. Orlistat Streichung der Worte „von der Europäischen Kommission zugelassene, nicht verschreibungs- pflichtige“ in der derzeitigen AMVV-Position: - ausgenommen von der Europäischen Kommission zugelassene, nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel in einer Höchstdosis von 60 mg pro abgeteilter Form - 6. Vitamin D (D3, Colecalciferol) Antrag zur Anhebung der unter die Verschreibungspflicht fallenden Tagesdosis von derzeit 1000 I.E. auf künftig 2000 I.E. 7. Linezolid Antrag auf Streichung der Einschränkung - zur Behandlung von Pneumonien oder schweren Haut- und Weichteil- infektionen, wenn diese durch grampositive Erreger verursacht sind - 8. Lidocain Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht von Lidocain - zur Anwendung auf der Haut zur Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen nach einer Herpes-Zoster-Infektion (Post-Zoster- Neuralgie) 9. Sammelposition Lokalanästhetika Auftrag auf Auflösung der Sammelposition und Aufnahme aller Lokalanästhetika aus der bisherigen Sammelposition als Einzelpositionen, Teil 2: Benzocain, Fomocain, Lidocain, Myrtecain, Prilocain, Procain und Quinisocain 10. Verschiedenes

BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Ergebnisprotokoll 66. Sitzung des gemäß §§ 48 und 53 AMG zu hörenden Sachverständigen- Ausschusses für Verschreibungspflicht vom 11.01.2011 Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D-53175 Bonn, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Teilnehmer: Der Vorsitzende Die Sachverständigen des Ausschusses für Verschreibungspflicht Vertreter des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) Vertreter des Bundesministeriums für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucher- schutz (BMELV) Vertreter des Bundesamts für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) Vertreter des BfArM Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Oxybuprocain Proxymetacain Auftrag zur Ergänzung der Liste der Stoffe und Zubereitungen nach §1 Nr.1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung 4. Rizatriptan Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht 5. Orlistat Streichung der Worte „von der Europäischen Kommission zugelassene, nicht verschreibungspflichtige“ in der derzeitigen AMVV-Position: - ausgenommen von der Europäischen Kommission zugelassene, nicht - 1 - verschreibungspflichtige Arzneimittel in einer Höchstdosis von 60 mg pro abgeteilter Form – 6. Vitamin D (D3, Colecalciferol) Antrag zur Anhebung der unter die Verschreibungspflicht fallenden Tagesdosis von derzeit 1000 I.E. auf künftig 2000 I.E. 7. Linezolid Antrag auf Streichung der Einschränkung - zur Behandlung von Pneumonien oder schweren Haut- und Weichteilinfektionen, wenn diese durch grampositive Erreger verursacht sind – 8. Lidocain Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht von Lidocain - zur Anwendung auf der Haut zur Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen nach einer Herpes-Zoster-Infektion (Post-Zoster- Neuralgie) 9. Sammelposition Lokalanästhetika Auftrag zur Auflösung der Sammelposition und Aufnahme aller Lokalanästhetika aus der bisherigen Sammelposition als Einzelpositionen, Teil 2: Benzocain, Fomocain, Lidocain, Myrtecain, Prilocain, Procain und Quinisocain 10. Verschiedenes TOP 1 Eröffnung der Sitzung Der Vorsitzende begrüßt die Anwesenden. Er informiert darüber, dass er in seiner Funktion als neuer kommissarischer Leiter der Abteilung Pharmakovigilanz seit dem 01.01.2011 diese Sitzung leiten wird und stellt sich anschließend kurz vor. Danach richtet der frühere Leiter der Abteilung Pharmakovigilanz und Vorsitzende einige Grußworte an den Ausschuss und verabschiedet sich. Daraufhin bedanken sich verschiedene Ausschussmitglieder bei ihm für die gute und konstruktive Leitung der Sitzungen in den vergangenen Jahren. Nach ihrer Begrüßung durch den Vorsitzenden stellen sich die neu berufenen Mitglieder vor. Der Vorsitzende weist auf die prinzipielle Vertraulichkeit der Sitzungsinhalte (mit Ausnahme der Voten, die zu einer Änderung der AMVV führen) hin. Die im Internet publizierten Sitzungsprotokolle werden künftig keine Liste der Teilnehmer enthalten. Der Vorsitzende informiert, dass nach der Einleitung des BfArM zu TOP 4 ein externer Sachverständiger gehört wird. Da die Stellungnahmen des BfArM u.a. wettbewerbsrelevante Informationen enthalten und daher vertraulich sind, werden externe Sachverständige künftig nur für die Dauer ihrer Präsentation und die anschließenden Fragen der Sachverständigen an der Sitzung teilnehmen. Aus dem - 2 - Kreis der Sachverständigen gibt es dazu die Ansicht, das es externen Sachverständigen erlaubt sein müsste, die Stellungnahme des BfArM selbst zu hören. Dazu stellt der Vorsitzende fest, dass nur für die Sachverständigen aufgrund ihres Amtes die Notwendigkeit besteht, alle Informationen aus erster Hand zu erhalten und dass sie die Möglichkeit haben, die Meinung des externen Sachverständigen zu bestimmten Sachfragen und der vom BfArM vorgebrachten Position in der Diskussion einzuholen. Andere Sachverständige stimmen dem zu und begrüßen diese strikte Trennung im Sinne einer ungestörten Sacharbeit. Ein Sachverständiger berichtet, dass auch die EMA in diesem Sinne aktuell ihre Vorgaben für den Umgang mit Interessenskonflikten überarbeitet. Auf Anregung aus dem Ausschuss hin werden externe Gutachter künftig um Abgabe einer Erklärung zu einem bestehenden Interessenskonflikt gebeten. Als Termine für die nächsten Sitzungen werden der 05.07.2011 und der 10.01.2012 vereinbart. TOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 7, Linezolid, wird vorgezogen. TOP 3 Oxybuprocain Proxymetacain Auftrag zur Ergänzung der Liste der Stoffe und Zubereitungen nach §1 Nr.1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 1). Zu diesem Thema gibt es keinen Diskussionsbedarf. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Aufnahme von Oxybuprocain und Proxymetacain in die Liste der Stoffe und Zubereitungen nach § 1 Nr. 1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung wird mehrheitlich angenommen. TOP 4 Rizatriptan Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein. Ein Sachverständiger bemängelt, dass in den Unterlagen Daten zu Dosis- Wirkungsbeziehungen fehlen sowie die Tatsache, dass der Switch für die höhere Stärke beantragt wird, während die niedrigere verschreibungspflichtig bleiben soll. So gäbe es in der Dokumentation des Antragstellers eine Tabelle (S.15), nach der 5 bzw. 10 mg Rizatriptan gleich wirksam sind. Außerdem sei in dieser Tabelle der Parameter „Keine Unfähigkeit“, anders als die übrigen Parameter (z. B. „Linderung“), unverständlich. Nach Angaben aus dem Kreis der Sachverständigen sind Triptane nach den 2009 aktualisierten Leitlinien zur Migränebehandlung Mittel der ersten Wahl. Einige Sachverständige bezweifeln, dass der Übergebrauch bzw. der Missbrauch von Triptanen über Einzelfälle hinaus relevant ist und bitten das BfArM darum, - 3 - entsprechende Belege dafür vorzulegen. Unabhängig von der Beantwortung dieser Frage kommen die Sachverständigen zu dem Schluss, dass die vorliegenden Daten eine abschließende Beurteilung des Sicherheitsprofils von Rizatriptan nicht erlauben. Ein anderer Sachverständiger erinnert daran, dass der externe Sachverständige die Freistellung von Naratriptan damals damit begründet hatte, es handele sich um das im Vergleich am schwächsten wirksame Triptan. Sollte es nicht wirksam genug sein, würde der Patient im 2. Schritt einen Arzt aufsuchen, der ihm dann eines der stärker wirksamen Triptane verordnen würde. Damit nicht immer wieder ein neues Triptan ‚nachgeschoben’ würde, sei aus seiner Sicht daher eine vergleichende Beurteilung aller Triptane bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungspotential erforderlich, bevor der Ausschuss eine Empfehlung bezüglich der Einstufung eines weiteren Triptans abgäbe. Ein Vertreter des BfArM verweist auf die Stellungnahme des BfArM, nach der speziell für Rizatriptan Dosisreduktionen erforderlich sind bei Störungen der Leber- und/oder Nierenfunktion sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Propranolol. Kontraindikationen bestehen außerdem für Patienten mit einem unbehandelten leichten Bluthochdruck, der den Patienten häufig nicht bekannt ist. Aufgrund dieser viele Patienten betreffenden Risiken sieht ein Sachverständiger Rizatriptan als vergleichsweise ungeeignet für die Selbstmedikation. Die Sachverständigen bitten das BfArM darum, dem Ausschuss eine vergleichende Analyse aller Triptane vorzulegen. Mehrere Sachverständige bemängeln die sehr variable Argumentation zugunsten des gerade zur Freistellung anstehenden Triptans in den verschiedenen Gutachten des externen Sachverständigen. Der externe Sachverständige trägt aus seinem Gutachten vor und beantwortet anschließend Fragen der Sachverständigen. Aus seiner Sicht könnten alle Triptane zur oralen Anwendung aus der Verschreibungspflicht entlassen werden. Er bestätigt, dass bei einem Teil der Patienten ein Übergebrauch von Triptanen vorliegt. Nach Beantwortung aller an ihn gerichteten Fragen verlässt er den Sitzungsraum. Ein Sachverständiger stellt fest, dass die Aussage des externen Sachverständigen zur fehlenden Relevanz der Interaktion mit Propranolol der des Antragstellers in den eingereichten Unterlagen widerspricht. Er empfiehlt dem Antragsteller eine gründliche Überarbeitung seines Antrags sowie eine bessere Abstimmung mit seinem Gutachter. Ein Vertreter des BfArM informiert über Verfahrensfragen. Danach kann die Behandlung eines Antrags verschoben werden, wenn die Diskussion ergibt, dass dem Ausschuss für seine Empfehlung wesentliche Informationen (noch) nicht vorliegen. Ein externer Sachverständiger kann nicht nur durch den Antragsteller, sondern auch durch ein sachverständiges Mitglied des Ausschusses bzw. seinen Stellvertreter vorgeschlagen werden. Der Antragsteller wird gebeten, alle wesentlichen Aussagen des Antrags nachträglich durch Daten zu belegen und außerdem zu begründen, warum die niedrigere Stärke weiterhin der Verschreibungspflicht unterstehen soll. Weiterhin sollte er die Frage beantworten, welche klinisch relevanten Auswirkungen Leber- oder Niereninsuffizienz bzw. gleichzeitige Propranololanwendung haben, wenn der Patient ein- oder zweimal eine Tablette Rizatriptan einnimmt. Zusätzlich durch das BfArM zu klärende Fragen sind, wie viele Patienten mit Migräne - 4 - Betablocker einnehmen, wie hoch der Prozentsatz von Menschen mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz ist und wie sich Unterschiede in der Verträglichkeit der Triptane bei Kindern und Jugendlichen bzw. älteren Patienten auswirken. Der Vorsitzende stellt fest, dass der Ausschuss sein Votum vertagt und dem BfArM den Auftrag zu einer vergleichenden Analyse aller Triptane erteilt. Das BfArM wird zudem um Beantwortung der bereits genannten Fragen einschließlich der Vorlage von Daten zu einem Übergebrauch von Triptanen gebeten. Ein Sachverständiger bittet darum, dem Antragsteller mitzuteilen, dass die Qualität des eingereichten Dossiers nicht den Anforderungen entspricht. Der Sachverständigenausschuss stimmt einstimmig dafür, die Behandlung des Antrags bis zur Vorlage der ergänzenden Unterlagen zu vertagen. TOP 5 Orlistat Streichung der Worte „von der Europäischen Kommission zugelassene, nicht verschreibungspflichtige“ in der derzeitigen AMVV-Position: - ausgenommen von der Europäischen Kommission zugelassene, nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel in einer Höchstdosis von 60 mg pro abgeteilter Form - Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 1). Der Vertreter des BMG erinnert daran, dass die EU-Kommission nach einer bereits im Februar 2009 publizierten Stellungnahme davon ausgeht, dass im Fall einer zentralen Zulassung für ein OTC-Arzneimittel auf nationaler Ebene keine davon abweichenden Regelungen getroffen werden. Nach kurzer Diskussion von Verständnisfragen erfolgt die Abstimmung. Abstimmungsergebnis: Die Änderung der bestehenden Position - ausgenommen von der Europäischen Kommission zugelassene, nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel in einer Höchstdosis von 60 mg pro abgeteilter Form – in - ausgenommen Arzneimittel zur oralen Anwendung, die in der EU zentral und verschreibungsfrei zugelassen wurden sowie Arzneimittel mit einer Höchstmenge von 60 mg pro abgeteilter Form und einer maximalen Tagesdosis von 180 mg - wird mehrheitlich angenommen. TOP 6 Vitamin D (D3, Colecalciferol) Antrag zur Anhebung der unter die Verschreibungspflicht fallenden Tagesdosis von derzeit 1000 I.E. auf künftig 2000 I.E. Das BfArM führt in das Thema ein. Im Rahmen der kurzen Diskussion erinnert ein Sachverständiger an das Beispiel des - 5 - Beta-Karotins, zu dem vor Beginn der epidemiologischen Studien auch nur toxikologische Daten zur Kurzzeitanwendung vorlagen, wie dies aktuell auf Vitamin D zutrifft. Erst die Analyse von Daten aus der Langzeitanwendung zeigte die für Raucher erhöhte Sterblichkeit. Die Frage der Langzeitfolgen sei in den Antragsunterlagen nicht behandelt worden. Außerdem würden sich die im Dossier genannten Zahlen zur Höhe der Vitamin D-Zufuhr in der Nahrung in Abhängigkeit von der Aussage, die sie belegen sollen, stark unterscheiden. Die meisten Sachverständigen beziehen sich auf die fehlenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer langfristig erhöhten Vitamin D-Zufuhr und sind der Ansicht, dass der Vitamin D-Mangel in bestimmten Bevölkerungsgruppen durch eine Anhebung des Grenzwerts nicht zu beeinflussen ist. Mit der Ablehnung des Antrages sei aber das Problem einer möglichen Mangelversorgung nicht gelöst. Ein Sachverständiger schlägt daher vor, die Supplementierung der Nahrung mit Vitamin D (analog zur Jodierung von Speisesalz) zu einem Anliegen der Gesundheitspolitik zu machen. Außerdem wird bemängelt, dass der Antrag gestellt wurde, ohne einen Bezug zu einer oder mehreren Indikationen herzustellen. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Anhebung der unter die Verschreibungspflicht fallenden Tagesdosis von derzeit 1000 I.E. auf künftig 2000 I.E. wird mehrheitlich abgelehnt. TOP 7 Linezolid Antrag auf Streichung der Einschränkung - zur Behandlung von Pneumonien oder schweren Haut- und Weichteilinfektionen, wenn diese durch grampositive Erreger verursacht sind - Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 1). Auf Anfrage bestätigt der Vertreter des BfArM, dass aktuell nur Arzneimittel zugelassen sind mit der zwischen den Spiegelstrichen genannten Indikation. Zu diesem Antrag besteht kein Diskussionsbedarf. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Streichung der Einschränkung - zur Behandlung von Pneumonien oder schweren Haut- und Weichteilinfektionen, wenn diese durch grampositive Erreger verursacht sind - wird mehrheitlich angenommen. TOP 8 Lidocain Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht von Lidocain - zur Anwendung auf der Haut zur Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen nach einer Herpes-Zoster-Infektion (Post-Zoster-Neuralgie) Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 1). Nach Klärung einiger Fragen erfolgt die Abstimmung. - 6 - Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht von Lidocain – zur Anwendung auf der Haut zur Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen nach einer Herpes-Zoster-Infektion (Post-Zoster-Neuralgie) – wird mehrheitlich angenommen. TOP 9 Sammelposition Lokalanästhetika Auftrag zur Auflösung der Sammelposition und Aufnahme aller Lokalanästhetika aus der bisherigen Sammelposition als Einzelpositionen, Teil 2: Benzocain, Fomocain, Lidocain, Myrtecain, Prilocain, Procain und Quinisocain Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 1). Zu diesem Punkt der Tagesordnung besteht kein Diskussionsbedarf. Die Ausnahme, die sich aus TOP 8 ergibt, wird bei Zustimmung des Verordnungsgebers durch diesen ergänzt. Die Sachverständigen stimmen einstimmig für die Auflösung der Sammelposition und Aufnahme der Einzelpositionen entsprechend der Stellungnahme des BfArM. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Auflösung der Sammelposition „Lokalanästhetika“ und die Aufnahme der folgenden Lokalanästhetika aus der bisherigen Sammelposition als Einzelpositionen Benzocain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Fomocain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Lidocain - ausgenommen zur parenteralen Anwendung ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile in Konzentrationen bis zu 2 % zur intrakutanen Anwendung an der gesunden Haut - ausgenommen zur subkutanen und intramuskulären Infiltrationsanästhesie zur Durchführung von Dammschnitten und zur Naht von Dammschnitten und Dammrissen im Rahmen der Geburt in einer Konzentration bis 1 %, einer Einzeldosis von bis zu 10 ml und einer Menge von bis zu 10 ml je Ampulle zur Abgabe an Hebammen und Entbindungspfleger im Rahmen ihrer Berufsausübung - - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge und am äußeren Gehörgang Myrtecain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Prilocain - 7 - - 8 - - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Procain - ausgenommen zur parenteralen Anwendung ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile in Konzentrationen bis zu 2 % zur intrakutanen Anwendung an der gesunden Haut - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Quinisocain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge in Anlage 1 der AMVV wird mehrheitlich angenommen. TOP 10 Verschiedenes Packungsgrößenbegrenzungen für Analgetika Auf Nachfrage informiert ein Vertreter des BfArM, dass die Stellungnahmen in Kürze finalisiert und an das BMG weitergeleitet werden. Termin der nächsten Sitzung: Dienstag, der 05.07.2011 Beginn: 10.00 Uhr Sitzungsort: Bonn Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Der Vorsitzende dankt allen Anwesenden und Ausschussmitgliedern und schließt die Sitzung. Anlagen Anlage 1: Voten und Begründungen zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wird (TOP 3, 5, 7, 8, 9) Ergebnisprotokoll TOP 1 Eröffnung der Sitzung TOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 3 OxybuprocainProxymetacain TOP 4 Rizatriptan TOP 5 Orlistat TOP 6 Vitamin D (D3, Colecalciferol) TOP 7 Linezolid TOP 8 Lidocain TOP 9 Sammelposition Lokalanästhetika TOP 10 Verschiedenes Anlagen

AA ANLAGE 1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte V o t en des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 66. Sitzung, 11.01.2011 zu Positionen, über deren Änderung abgestimmt wurde. 3. Oxybuprocain Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Oxybuprocain der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen. Begründung: Arzneimittel mit dem Lokalanästhetikum Oxybuprocain sind zur Anwendung am Auge zugelassen. Diese Arzneimittel sind entsprechend den Angaben der Produktinformationen verschreibungspflichtig. Die Verschreibungspflicht wird uneingeschränkt unterstützt, da ophthalmologische Lokalanästhetika prinzipiell nur durch den Arzt angewendet werden bzw. für den Fall der Selbsttonometrie ärztlich verordnet abgegeben werden sollen. Eine Selbstmedikation birgt erhebliche Risiken für das Auge und das Sehvermögen der Patienten (Hornhautschäden, Selbstverletzung des Auges). 3. Proxymetacain Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Proxymetacain der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen. Begründung: Arzneimittel mit dem Lokalanästhetikum Proxymetacain sind zur Anwendung am Auge zugelassen. Diese Arzneimittel sind entsprechend den Angaben der Produktinformationen verschreibungspflichtig. Die Verschreibungspflicht wird 1 AA uneingeschränkt unterstützt, da ophthalmologische Lokalanästhetika prinzipiell nur durch den Arzt angewendet werden bzw. für den Fall der Selbsttonometrie ärztlich verordnet abgegeben werden sollen. Eine Selbstmedikation birgt erhebliche Risiken für das Auge und das Sehvermögen der Patienten (Hornhautschäden, Selbstverletzung des Auges). 5. Orlistat Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, die bestehende Position Orlistat - ausgenommen von der Europäischen Kommission zugelassene, nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel in einer Höchstmenge von 60 mg pro abgeteilter Form - abzuändern in Orlistat - ausgenommen Arzneimittel zur oralen Anwendung, die in der EU zentral und verschreibungsfrei zugelassen wurden sowie Arzneimittel mit einer Höchstmenge von 60 mg pro abgeteilter Form und einer maximalen Tagesdosis von 180 mg - Begründung: Orlistat ist seit 1997 in Deutschland als verschreibungspflichtiges Arzneimittel unter dem Produktnamen Xenical in der 120 mg-Stärke im Verkehr (empfohlene maximale Tagesdosis 360 mg). Als verschreibungspflichtiges Arzneimittel ist Orlistat in Deutschland zugelassen zur Anwendung „in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen Kost zur Behandlung von adipösen Patienten mit einem Körpermasseindex (body mass index - BMI) von größer oder gleich 30 kg/m2 oder von übergewichtigen Patienten (BMI ≥ 28 kg/m2) mit begleitenden Risikofaktoren angezeigt. Die Behandlung mit Orlistat sollte nach 12 Wochen abgebrochen werden, wenn der Gewichtsverlust nicht mindestens 5 % des Körpergewichtes zu Beginn der Therapie beträgt“. Orlistat ist weiterhin seit Januar 2009 in Deutschland als OTC-Präparat unter dem Produktnamen „alli“ mit 60 mg Orlistat je Hartkapsel zugelassen (empfohlene maximale Tagesdosis 180 mg). Als OTC Arzneimittel ist Orlistat in Deutschland zugelassen zur „Gewichtsreduktion von Erwachsenen mit Übergewicht (Body-Mass-Index BMI ≥28 kg/m2) (indiziert) und sollte in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen, fettreduzierten Ernährung angewendet werden“. Der CHMP hat für Orlistat im September 2010 eine weitere Formulierung unter dem Produktnamen „alli“ in der 27 mg Stärke je Kautablette (empfohlene Tagesdosis 81 mg) die Zulassung empfohlen. Die Indikationen von „alli“ Kautablette entsprechen denen der „alli“ Hartkapseln. 2 AA Orlistat wäre dann aufgrund der zentralen Zulassungen in allen EU-Ländern in beiden Verkaufsabgrenzungen (verschreibungspflichtig, OTC) erhältlich. Die Ausnahme von der Verschreibungspflicht von allen Formulierungen mit einer Höchstmenge von 60 mg pro abgeteilte Form reicht nicht aus, um hinreichend zwischen den verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen Formen zu unterscheiden. So reicht beispielsweise bei einem dieser Arzneimittel mit einer Stärke von 60 mg die Empfehlung, dreimal am Tag 2 Kapseln zu nehmen, um die Tagesdosis der verschreibungspflichtigen Orlistat-Produkte zu erreichen. Es sollten nur die Formulierungen freigestellt werden, die entweder zentral verschreibungsfrei zugelassen sind oder den Formulierungen gleichen. 7. Linezolid Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Linezolid uneingeschränkt der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen. Begründung: Linezolid ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Oxazolidinone, das sich insbesondere durch eine gute Wirksamkeit auch gegenüber resistenten grampositiven Bakterien wie z.B. methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) auszeichnet und ausschließlich im Krankenhaus Anwendung findet. Linezolid ist zugelassen für die Therapie einer im Krankenhaus erworbenen Lungenentzündung und von schweren Haut- und Weichteilinfektionen. Für dieses Antibiotikum bestehen nur für die Arzneimittel des Originalherstellers (Zyvoxid®) Zulassung in Deutschland im Rahmen von EU-Verfahren (UK/H/0439-0441/001-004). Als neuer Stoff wurde es im Jahr 2001 mit Bezug auf die zugelassenen Indikationen in die AMVV aufgenommen: „Linezolid - zur Behandlung von Pneumonien oder schweren Haut- und Weichteilinfektionen, wenn diese durch grampositive Erreger verursacht sind –„. Antibiotika sind generell hochwirksame, aber auch mit Risiken behaftete Chemotherapeutika, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden und daher eine adäquate Diagnostik, Anamnese und gegebenenfalls auch eine Überwachung der Patienten bedingen. Systemisch wirkende Antiinfektiva sind in Deutschland generell ohne Hinweis auf bestimmte Indikationen der Verschreibungspflicht unterstellt, insbesondere, um bei nicht adäquater Anwendung eine unkontrollierte Entwicklung und Selektion von resistenten Krankheitserregern zu verhindern. Mit der derzeitigen Position könnten Rezepturarzneimittel in anderen Indikationen verschreibungsfrei abgegeben werden. Zudem wäre bei einer Erweiterung der Anwendungsgebiete eine Anpassung der AMVV notwendig. 3 AA Die Streichung des Zusatzes verändert nicht den bestehenden rechtlichen Status der zugelassenen Arzneimittel, erhöht aber die Arzneimittelsicherheit sowie die Konsistenz in der Anlage 1 der AMVV. 8. Lidocain Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Lidocain - zur Anwendung auf der Haut zur Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen nach einer Herpes-Zoster-Infektion (Post-Zoster-Neuralgie) - der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen. Begründung: Der Herpes zoster ist eine durch das Varicella-Zoster-Virus bedingte akute neurodermale Erkrankung, die gehäuft bei älteren Menschen ab dem 50. Lebensjahr in Erscheinung tritt. Der Herpes zoster befällt überwiegend die Nervensegmente der unteren Brustwirbelsäule, seltener den Gesichts- bzw. Kopfbereich. Von einer postzosterische Neuralgie spricht man dann, wenn Schmerzen mindestens 3 Monate nach Abheilung persistieren. Man schätzt, dass etwa 10-15% aller Patienten, die an einem Zoster erkranken, später eine postzosterische Neuralgie entwickeln. Begünstigend sind Intensität und Ausmaß der akuten Zoster-Erkrankung, Diabetes mellitus und vor allem das Alter der Patienten. In der Altersgruppe der 60- 70jährigen entwickeln bis zu 60% aller Zoster-Patienten eine lang andauernde postzosterische Neuralgie. Der Schmerzcharakter bei der postzosterischen Neuralgie wird von den Patienten uneinheitlich beschrieben: anhaltend tief drückend oder brennend, blitzartig einschießend, stechend oder brennend. Typisch sind ein gesteigertes Schmerzempfinden (Hyperalgesie) und heftigste Berührungsschmerzen (Allodynie). Die manifeste postzosterische Neuralgie ist in den meisten Fällen äußerst schwierig zu therapieren. Dabei wird ein Stufenplan als sinnvoll erachtet, der neben konventionellen Analgetika, trizyklischen Antidepressiva, Antikonvulsiva und Opioiden auch topische Lokalanästhetika mit einschließt. Für jeden Patienten muss ein individuelles Therapieschema bezüglich Art und Dosis der medikamentösen Therapie erarbeitet werden. Leider ist eine komplette Schmerzfreiheit nur selten zu erzielen. Infolge der chronischen Schmerzen entwickeln sich öfters psychische Veränderungen wie depressive Stimmungslage, Schlafstörungen oder Anorexie. Suizidversuche und Suizide sind beschrieben worden. Sowohl die Diagnosestellung als auch die Entscheidung für eine bestimmte Therapie und die Überwachung dieser Therapie bedürfen bei postzosterischer Neuralgie der Kontrolle durch einen Arzt. Die Art des Therapieregimes sollte zwischen Arzt und Patient besprochen werden. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Therapie ist für den Verlauf und die Prognose von erheblicher Bedeutung. 4 AA Versatis® wurde als erstes wirkstoffhaltiges Pflaster für die Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen nach einer Herpes-Zoster-Infektion (Post-Zoster- Neuralgie) zugelassen. Jedes 10x14cm Hydrogenpflaster enthält 700 mg Lidocain. Vermutlich wirkt Lidocain über eine Blockade dermaler Natriumkanäle, wodurch die neuronalen Zellmembranen stabilisiert und die pathologische Überaktivität reduziert wird. Das Pflaster wird einmal täglich bis zu 12 Stunden in einem Zeitraum von 24 Stunden direkt auf die schmerzende Stelle geklebt. Bis zu drei Pflaster dürfen gleichzeitig appliziert werden. Bei der Anwendung des lidocainhaltigen Pflasters bedarf eine Behandlung auch nach Einleitung der Therapie weiterer ärztlicher Überwachung, vor allem um das Ergebnis der Behandlung nach 2-4 Wochen neu zu bewerten. Falls der Patient nach dieser Zeit nicht auf die Therapie angesprochen hat oder wenn der Linderungseffekt ausschließlich auf die kühlenden oder hautschützenden Eigenschaften des Hydrogel- Pflasters zurückgeführt werden kann, ist die Anwendung des wirkstoffhaltigen Pflasters nicht mehr gerechtfertigt und die Behandlung muss abgebrochen werden. Da die Risiken einer Langzeitanwendung von lidocainhaltigen Pflastern derzeit nicht bekannt sind, sollte die Behandlung in regelmäßigen Abständen durch den behandelnden Arzt bewertet werden. Eine Langzeitanwendung von lidocainhaltigen Pflastern ist nur gerechtfertig, wenn ein therapeutischer Nutzen für den Patienten vorliegt. Eine Selbstmedikation durch den Patienten ohne regelmäßige fachärztliche Überwachung ist abzulehnen. 9. Sammelposition Lokalanästhetika Empfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, die Sammelposition Lokalanästhetika aufzulösen und stattdessen die folgenden, bisher bereits uneingeschränkt der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG unterstellten Lokalanästhetika einzeln aufzunehmen: Articain, Bupivacain, Cinchocain, Dimethocain, Etidocain, Levobupivacain, Mepivacain, Oxetacain, Ropivacain und Tetracain. Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt außerdem die Aufnahme der nachfolgend genannten Lokalanästhetika mit den jeweiligen Einschränkungen: Benzocain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Fomocain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge 5 AA Lidocain - ausgenommen zur parenteralen Anwendung ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile in Konzentrationen bis zu 2 % zur intrakutanen Anwendung an der gesunden Haut - ausgenommen zur subkutanen und intramuskulären Infiltrationsanästhesie zur Durchführung von Dammschnitten und zur Naht von Dammschnitten und Dammrissen im Rahmen der Geburt in einer Konzentration bis 1 %, einer Einzeldosis von bis zu 10 ml und einer Menge von bis zu 10 ml je Ampulle zur Abgabe an Hebammen und Entbindungspfleger im Rahmen ihrer Berufsausübung - - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge und am äußeren Gehörgang Myrtecain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Prilocain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Procain - ausgenommen zur parenteralen Anwendung ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile in Konzentrationen bis zu 2 % zur intrakutanen Anwendung an der gesunden Haut - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Quinisocain - ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut, außer zur Anwendung am Auge Begründung: Während der 61. Sitzung votierte der Sachverständigen-Ausschuss mehrheitlich für eine Auflösung der Sammelposition Lokalanästhetika. Als Begründung wurde unter anderem genannt, dass auf diese Weise die Einzelsubstanzen leichter und ohne Kenntnis der Substanzklasse in der Liste gefunden werden können. Während der 65. Sitzung wurden zunächst die zuvor in der Position als „ohne Einschränkung“ der Verschreibungspflicht unterliegenden Lokalanästhetika Articain, Bupivacain, Cinchocain, Dimethocain, Etidocain, Levobupivacain, Mepivacain, Oxetacain, Ropivacain und Tetracain in Einzelpositionen überführt und aus der Sammelposition gestrichen. Mit dem oben genannten Vorschlag wird die übrige Sammelposition rechtsneutral in Einzelpositionen überführt. Hinsichtlich Fomocain wird vorgeschlagen, die bisherige Formulierung „ausgenommen in Salben und Cremes in einer Konzentration bis zu 4 Gewichtsprozenten“ durch die Formulierung „ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut“ zu ersetzen, die bei allen anderen betroffenen Lokalanästhetika verwendet wurde. Auch diese Änderung ist rechtsneutral. 6 AA 7 Der in der Sammelposition enthaltene Hinweis der grundsätzlichen Unterstellung „zur Anwendung am Auge“ muss als Ausschluss zur Ausnahme „ausgenommen zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut“ aufgenommen werden, da die Konjunktiva des Auges ebenfalls eine Schleimhaut ist. Ebenso muss für Lidocain die Rückausnahme zur Anwendung „am äußeren Gehörgang“ aufgenommen werden, da dieser ebenfalls mit Haut ausgekleidet ist. ANLAGE 1 Voten des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht 3. Oxybuprocain 3. Proxymetacain 5. Orlistat 7. Linezolid 8. Lidocain 9. Sammelposition Lokalanästhetika

Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 65. Sitzung am 06.07.2010 im Bundesinstitut für Arzneimittel- und Medizinprodukte, Bonn Beginn: 10.00 Uhr im Hörsaal 1 ______________________________________________________________ Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Pseudoephedrin Antrag auf Klärung der Verkaufsabgrenzung 4. Lokalanästhetika Antrag auf Aufnahme aller verschreibungspflichtigen Lokalanästhetika als Einzelpositionen hier: Articain, Bupivacain, Cinchocain, Dimethocain, Etidocain, Levobupivacain, Mepivacain, Oxetacain, Ropivacain, Tetracain 5. Orlistat Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für Orlistat 60 mg 6. Pankreatin - zur Behandlung von Störungen des exokrinen Pankreas, die mit einer Maldigestion einhergehen, in einer Dosierung von mindestens 20.000 Ph. Eur. E. pro abgeteilter Form - Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 7. Nicotin Antrag auf Erhöhung der freigestellten Einzeldosis von 10 mg auf 15 mg 8. Verschiedenes

BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Ergebnisprotokoll der 65. Sitzung des gemäß § 48 und 53 AMG zu hörenden Sachverständigen- Ausschusses für Verschreibungspflicht am 06.07.2010 Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D-53175 Bonn, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Tagungszeit: am 06.07.2010 von 10:00 – 14:00 Teilnehmer: Der Vorsitzende Die Sachverständigen des Ausschusses für Verschreibungspflicht 2BVertreter des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) 3BVertreter des Bundesamts für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) Vertreter des BfArM 4BTagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Pseudoephedrin Antrag auf Klärung der Verkaufsabgrenzung 4. Lokalanästhetika Antrag auf Aufnahme aller verschreibungspflichtigen Lokalanästhetika als Einzelpositionen Teil 1: Articain, Bupivacain, Cinchocain, Dimethocain, Etidocain, Levobupivacain, Mepivacain, Oxetacain, Ropivacain, Tetracain 5. Myrtecain - 1 - Antrag auf Ergänzung der Sammelposition Lokalanästhetika 6. Pankreatin - zur Behandlung von Störungen des exokrinen Pankreas, die mit einer Maldigestion einhergehen, in einer Dosierung von mindestens 20.000 Ph. Eur. E. pro abgeteilter Form - Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 7. Verschiedenes - Triamcinolon/ Triamcinolonacetonid TOP 1 Eröffnung der Sitzung Eröffnung der Sitzung und Begrüßung der Anwesenden durch den Vorsitzenden. Der Vorsitzende stellt seitens des BfArM die neuen Mitarbeiter des Fachgebietes 74 vor und begrüßt zum Tagungsordnungspunkt Pseudoephedrin die Vertreterin aus der Abteilung 8 sowie die Vertreterin des BMG. Ein neu benanntes Mitglied des Sachverständigen-Ausschusses (SVA) für Verschreibungspflicht sowie seine Vertreterin werden vorgestellt. Der Vorsitzende weist darauf hin, dass er, beginnend mit dieser Sitzung, jeweils zu Beginn der Beratung die Frage stellen wird, ob bei einem der anwesenden Mitglieder des Ausschusses Änderungen bezüglich ihrer Erklärung zum Interessenkonflikt eingetreten sind. Weiterhin macht er bekannt, dass aufgrund von Beschwerden über das Anfang des Jahres 2010 eingetretene relativ lange Intervall zwischen der letzten Sitzung und der Publikation der Ergebnisse künftig ein Ergebnisprotokoll bereits kurz nach jeder Sitzung auf der Webseite des BfArM erscheinen wird. Anschließend weist er auf die Vertraulichkeit der Sitzungsunterlagen hin. Der Vorsitzende begrüßt die beiden externen Gutachter zu den Punkten der Tagesordnung Pseudoephedrin und Pankreatin. Die Mitglieder des Ausschusses hatten deren Ladung vorab zugestimmt. Der Vorsitzende begründet die Streichung des Tagungsordnungspunkts Orlistat. Vorab musste geklärt werden, welche Aufgabe nach Ansicht des BMG dem Ausschuss in den Fällen zukommt, in denen es aufgrund einer in der EU bereits festgelegten Verkaufsabgrenzung um deren nationale Umsetzung geht. Inzwischen liegt die Antwort des BMG vor, nach der eine Mitgestaltung des Ausschusses bei der Gestaltung der Position in der AMVV befürwortet wird. Es wird entschieden, die konkrete Vorgehensweise in den kommenden Sitzungen zu diskutieren. Der Tagesordnungspunkt Nikotin wurde bis zur Klärung offener inhaltlicher Fragen im Rahmen eines noch laufenden Zulassungsverfahrens gestrichen. Zu der empfohlenen Begrenzung der Packungsgrößen für Analgetika informiert der Vertreter des BMG über die mit dem BfArM getroffene Übereinkunft, dem BMG im Herbst einen Gesamtentwurf mit entsprechenden Begründungen für alle in Frage kommenden Analgetika vorzulegen. TOP 2 Annahme der Tagesordnung Der TOP Pankreatin wird vorgezogen. Der Vorsitzende kündigt die Themen ‚Triamcinolon’ und ‚Sera und monoklonale Antikörper’ unter dem TOP Verschiedenes an. Die Tagesordnung findet die Zustimmung der Mitglieder. - 2 - TOP 3 Pseudoephedrin Antrag auf Klärung der Verkaufsabgrenzung Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1 und 2). Es folgt die Präsentation der externen Sachverständigen (Anlage 3). Ein Mitglied des Ausschusses erkundigt sich nach Herkunft und Berechnung der Daten. Er bezweifelt die Aussage der externen Sachverständigen, dass diese Zahlen einen Missbrauch der betreffenden Arzneimittel ausschließen. Die externe Sachverständige erklärt, dass es sich um Verkaufszahlen der Apotheken handelt. Ein anderes Mitglied des Ausschusses präsentiert seine Erkenntnisse zu diesem Sachverhalt (Anlage 4). Auf eine entsprechende Frage antwortet er, dass die in 2008 und 2010 an die Apotheken ausgegebenen Fragebögen im Wesentlichen identisch waren. Nach seinen Angaben stammen die meisten Meldungen aus den grenznahen Gebieten zu Tschechien, Bayern und Sachsen. Nach Auskunft von BKA und LKA würden die pseudoephedrinhaltigen Arzneimittel in Deutschland erworben und daraus extrahiertes Pseudoephedrin in tschechischen Laboren zu Metamfetamin verarbeitet. Die Vertreterin des BfArM ergänzt, dass nach Auskunft des BKA ein Reimport des Metamfetamin aus Tschechien nach Deutschland erfolgt. Ein weiteres Mitglied des Ausschusses hält die Annahme einer Belieferung des Weltmarkts mit so gewonnenem Metamfetamin für überzogen und bezweifelt, dass Metamfetamin aus Fertigarzneimitteln eine preisgünstige Missbrauchssubstanz sei und man eine 70%ige Ausbeute erzielen könne. Die Metamfetaminherstellung aus Fertigarzneimitteln sei wirtschaftlich uninteressant, folglich seien die eigentlichen Quellen für Metamfetamin nicht die Fertigarzneimittel, sondern man könne Pseudoephedrin über das Internet als Reinstoff aus dem Ausland beziehen. Ein Mitglied des Ausschusses führt aus, dass Bürger Tschechiens seit der Reglementierung des Verkaufs von pseudoephedrinhaltigen Arzneimitteln in ihrem Land diese nun vermehrt in Sachsen einkaufen. Nach Auskunft der externen Sachverständigen sind Internetverkäufe in ihren Abgabezahlen nicht für 2008, wohl aber für die Jahre 2009 und 2010 enthalten. Nachdem keine weiteren Fragen an die externe Sachverständige gerichtet werden, verlässt diese den Sitzungssaal. Eine Vertreterin des BfArM erläutert, dass unter die Grundstoffüberwachung nur die Zwischenprodukte einschließlich Bulkware, jedoch nicht die Fertigarzneimittel fallen. Aufgrund schärferer Kontrollen würden kriminelle Kreise international zunehmend auf Fertigarzneimittel ausweichen. Eines der Mitglieder des Ausschusses kommentiert, dass die bekannten Fälle von Kaufversuchen großer Mengen sowie die Berichte über Produktionsstätten für den „Privatgebrauch“ eine gefährliche Entwicklung signalisierten. Pseudoephedrin sei eine Vorstufe von Metamfetamin und eine Reglementierung zur Risikovorbeugung sei daher zwingend erforderlich. Ein weiteres Mitglied des Ausschusses erkundigt sich nach der Rechtsgrundlage für die Unterstellung eines Stoffs unter die Verschreibungspflicht, dessen Missbrauch - 3 - durch Dritte nicht unmittelbar, sondern erst nach seiner Umwandlung in einen Suchtstoff erfolge. Nach Ansicht des Vertreters des BMG sieht § 48 AMG die Unterstellung eines Stoffes unter die Verschreibungspflicht vor, wenn er missbräuchlich verwendet wird und sich dieser Missbrauch nicht nur auf Einzelfälle beschränkt. Für eine abschließende Klärung des Sachverhalts wird das juristische Referat des BMG befragt werden. Nach der Rechtsauffassung eines Mitglieds des Ausschusses sollten Ephedrin und Pseudoephedrin in das Betäubungsmittelgesetz Anlage 2 als nicht verkehrs- und nicht verschreibungsfähige Stoffe aufgenommen werden. Die Formulierungen, die hier zur Diskussion stehen, könnten dann als ausgenommene Zubereitungen freigegeben werden. Das BMG wird gebeten, diesen Weg zu prüfen. Eine Vertreterin des BfArM erklärt hierzu, dass Ephedrin und Pseudoephedrin in der UN-Konvention von 1988 gelistet sind und damit unter die gesetzliche Grundstoffüberwachung fallen. Die Stoffe der Anhänge der UN-Konvention von 1961 und 1971 werden durch das Betäubungsmittelgesetz kontrolliert. Der Antrag der WHO vor ca. 10 Jahren auf Aufnahme von Ephedrin in die UN-Konvention von 1971 war unter Hinweis auf die Unterstellung unter die UN-Konvention von 1988 nicht erfolgreich. Ein Stoff kann nur in einer dieser drei UN-Konventionen gelistet sein. Der Vertreter des BMG erläutert das Kriterium der Verschreibungspflicht gemäß § 48 AMG wie folgt: Arzneimittel, die häufig und in erheblichem Umfang nicht bestimmungsgemäß angewendet werden. Dieser Wortlaut beschränke sich nicht auf die direkte missbräuchliche Anwendung von Arzneimitteln durch Patienten, sondern umfasse jede Form eines missbräuchlichen Einsatzes z.B. auch solchen nach (illegaler) Weiterverarbeitung. Ein Mitglied des Ausschusses bezweifelt, dass das in § 48 AMG vorgegebene Kriterium des Missbrauchs bei den pseudoephedrinhaltigen Arzneimitteln gegeben sei. Im vorliegenden Fall gäbe es mit den hoch (3 bis 4 g Pseudoephedrin/Packung) und niedrig (600 mg Pseudoephedrin/Packung) dosierten Präparaten zwei Gruppen von Arzneimitteln. Nach den vorgelegten Daten spielten die niedrig dosierten Präparate in der Szene der Metamfetaminhersteller keine Rolle und seien auch wirtschaftlich nicht interessant. Daher gäbe es für diese Präparate keinen häufigen, nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch in erheblichem Umfang. Er beantragt, die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht erst ab einer Mindestmenge Pseudoephedrin je Packung zu diskutieren, wie sie in anderen europäischen Ländern (z.B. in UK) bereits üblich sei, nämlich die Unterstellung von Pseudoephedrin, ausgenommen in Packungsgrößen bis 720 mg. Ein anderes Mitglied des Ausschusses wendet sich gegen diese Vorgehensweise. Solange der Kauf solcher Arzneimittel im Gegensatz zum Bezug der Grundsubstanz legal sei, bliebe die Verfügbarkeit der niedrig dosierten Arzneimittel ein Anreiz für die Metamfetamin-Herstellung für den „Privatgebrauch“. Folglich sei eine Begrenzung der Menge pro Packung nicht erfolgversprechend. Eine Vertreterin des BfArM informiert darüber, dass in anderen Ländern mit bereits eingeführter Verschreibungspflicht noch weitere Restriktionen für die Abgabe pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel bestehen, wie z.B. eine Registrierung der Kunden, die in Deutschland u.a. aus datenschutzrechtlichen Gründen nicht umsetzbar wäre. - 4 - Nach Ansicht eines weiteren Mitglieds des Ausschusses ist die rechtliche Basis für eine ausnahmslose Unterstellung pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel nicht gegeben, da für die niedrig dosierten Arzneimittel kein häufiger, nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch in erheblichem Umfang nachgewiesen sei. Ein anderes Mitglied des Ausschusses bittet darum, zur nächsten Sitzung das BKA bezüglich aktueller Daten zum Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel zu befragen. Der Vorsitzende stellt zunächst den weitestgehenden Antrag des BfArM und dann den Alternativantrag aus dem Ausschuss zur Abstimmung. 1. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Pseudoephedrin unter die Verschreibungspflicht - ohne Ausnahme - wird mehrheitlich abgelehnt. 2. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Pseudoephedrin in Arzneimitteln ab einem Wirkstoffgehalt von 720 mg pro Packung unter die Verschreibungspflicht wird mehrheitlich angenommen TOP 4 Lokalanästhetika Der Vorsitzende erläutert, dass es sich um die (partielle) rechtsneutrale Auflösung der Sammelposition in Einzelpositionen handelt. Ein Vertreter des BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1). Ein Mitglied des Ausschusses merkt an, der Wirkstoff Polidocanol würde in der Aufzählung der Lokalanästhetika zum Aufbringen auf die Haut fehlen und bittet um Ergänzung. Ein anderes Mitglied des Ausschusses führt aus, dass dieser Wirkstoff kein Lokalanästhetikum und daher nicht unter diese Position zu subsumieren sei. Der Vorsitzende informiert darüber, dass Polidocanol in der AMVV aufgeführt ist. Danach untersteht es in der Indikation - Sklerosierung von Varizen und Besenreisern - der Verschreibungspflicht. Ein weiteres Mitglied des Ausschusses stellt die Aufnahme von Stoffen in die AMVV in Frage, zu denen derzeit kein Arzneimittel zugelassen ist. Der Vorsitzende informiert darüber, dass es 17 weitere lokalanästhetisch wirksame Stoffe ohne derzeitige Zulassung gibt und leitet die Frage an das BMG weiter. Nach Auffassung des BMG sollten Stoffe, für die es derzeit keine Zulassung gibt, nicht aus der AMVV gestrichen werden. Eine Vertreterin des BMG weist darauf hin, dass die hier diskutierten Stoffe vor der Neufassung der AMVV der Verschreibungspflicht unterstanden. Ein Mitglied des Ausschusses ist der Ansicht, man solle diese Stoffe nicht wieder in die AMVV aufnehmen, bevor im Fall eines neuen Zulassungsantrags auch über die Verkaufsabgrenzung entschieden würde. Eine Vertreterin des BfArM erläutert, dass es sich bei den lokalanästhetisch wirksamen Stoffen der vorgelegten Liste um solche handele, die seit der Überarbeitung der AMVV im Jahre 2005 unbeabsichtigt nicht mehr in der Position ‚Lokalanästhetika’ enthalten sind. Jetzt gehe es darum, diesen Fehler zu korrigieren. Nach Ansicht eines anderen Mitglieds des Ausschusses war der Ausschuss an die - 5 - Überarbeitung der AMVV mit der Prämisse herangegangen, dass der Status quo erhalten bleibt. Daher müssten früher in der Sammelposition enthaltene Stoffe als Einzelpositionen aufgenommen werden, ohne dass darüber einzeln im Sachverständigen-Ausschuss abzustimmen ist. Der Vorsitzende hält fest, dass die Vorgehensweise mit dem BMG abgestimmt wird. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Streichung des ersten Spiegelstrichs in der Position „Lokalanästhetika“ und auf Aufnahme der Einzelpositionen Articain, Bupivacain, Cinchocain, Dimethocain, Etidocain, Levobupivacain, Mepivacain, Oxetacain, Ropivacain, Tetracain in Anlage 1 der AMVV wird mehrheitlich angenommen. TOP 5 Myrtecain Das BfArM führt in das Thema ein (Anlage 1). Ein Mitglied des Ausschusses erläutert, dass sämtliche lokalanästhetisch wirkenden Stoffe bei Applikation auf die Haut nicht in der Lage sind, Schmerzen zu lindern, sondern lediglich eine Wirkung auf den Juckreiz haben. Außerdem fordert er die Streichung der Position Kokain, da dieses unter das BtMG und damit in die Zuständigkeit des Sachverständigen-Ausschusses für Betäubungsmittel falle. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Freistellung von Myrtecain aus der Verschreibungspflicht wird mehrheitlich angenommen. TOP 6 Pankreatin Antrag auf Unterstellung von Pankreatin - zur Behandlung von Störungen des exokrinen Pankreas, die mit einer Maldigestion einhergehen, in einer Dosierung von mindestens 20.000 Ph. Eur. E. pro abgeteilter Form - unter die Verschreibungspflicht. Das BfArM führt in das Thema ein. (Anlage 6) Ein Mitglied des Ausschusses erkundigt sich, ob die Verschreibung von Pankreatin für schwerkranke Patienten erstattungsfähig ist. Die Vertreterin des BfArM bejaht dies. Der externe Sachverständige fügt hinzu, dass Pankreatin zwar auf der Ausnahmeliste des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) stehe und somit erstattungsfähig sei, eine Erstattung von Krankenkassen jedoch häufig abgelehnt werde. Der Vorsitzende weist darauf hin, dass sich der Ausschuss hier auf dem Gebiet des SGB V und des Leistungsrechts und damit außerhalb der für die Empfehlung des Ausschusses relevanten Regelungen bewegt. Nach den Informationen der zuständigen Vertreterin des BMG gibt es keine Anzeichen dafür, dass die Ausnahmeregelungen aus Anlage 1 der Arzneimittelrichtlinien des G-BA keine Anwendung finden. Die Angaben des - 6 - Arzneiverordnungs-Reports sprächen sogar für einen Anstieg der Verordnungszahlen von pankreatinhaltigen Arzneimitteln. Anschließend präsentiert der externe Sachverständige die Argumente des Antragstellers (Anlage 5). Auf eine entsprechende Frage führt der externe Sachverständige aus, dass Patienten mit einer Pankreasinsuffizienz eine Risikogruppe für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms darstellen, zu dessen Entwicklung vermutlich die chronische Entzündung beitrage. Nur Patienten mit einem operablen Karzinom im Frühstadium hätten eine Überlebenschance. Ein Mitglied des Ausschusses erkundigt sich, auf welche Weise ein Arztbesuch zur Erneuerung eines Rezepts für Pankreatin zur Entdeckung eines Karzinoms beitragen kann. Nach Aussage des externen Sachverständigen führen die behandelnden Ärzte bei Patienten mit Pankreasinsuffizienz regelmäßig Ultraschallkontrollen durch. Dennoch werden nur etwa 20% der Karzinome rechtzeitig erkannt. Er gibt zu bedenken, dass gerade sehr häufig auftretende Komplikationen wie Gallensteine und Zysten nur durch regelmäßige Untersuchungen erkannt werden können. Ein anderes Mitglied des Ausschusses bezweifelt, dass bei Patienten mit einer Alkoholabhängigkeit in der Anamnese durch die Unterstellung von Pankreatin unter die Verschreibungspflicht eine höhere Therapietreue zu erwarten sei. Der externe Sachverständige führt aus, dass Gallensteine und Zysten zu den Komplikationen der Pankreasinsuffizienz gehören. Die Möglichkeit, dass diese Komplikationen nicht rechtzeitig erkannt werden, bewertet er als groß. Über die Einnahmetreue dieser Patienten kann er aufgrund der mangelhaften Datenlage keine Auskunft geben, verweist aber auf Studien, nach denen alkoholkranke Patienten eine schlechte Compliance und Therapietreue zeigen. Nachdem keine weiteren Fragen an den externen Sachverständigen gerichtet werden, verlässt dieser den Sitzungssaal. Nach Ansicht eines weiteren Mitglieds des Ausschusses wird hier die Frage der Verschreibungspflicht mit der Erstattungsfähigkeit vermischt. Der Vorsitzende stellt klar, dass nach der EU-Guideline (‚Switch-Guideline’) die Erstattungsfähigkeit kein Kriterium für die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht darstellt. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Pankreatin - zur Behandlung von Störungen des exokrinen Pankreas, die mit einer Maldigestion einhergehen, in einer Dosierung von mindestens 20.000 Ph. Eur. E. pro abgeteilter Form - unter die Verschreibungspflicht wird mehrheitlich abgelehnt. TOP 7 Verschiedenes 1. Triamcinolon Das BfArM führt in das Thema ein (siehe Anlage 1). - 7 - Ein Mitglied des Ausschusses kommentiert, dass Triamcinolonacetonid seiner Meinung nach nicht zu verestern sei, es sich dabei um ein Acetal handele und damit als eigenständiger Stoff aufzunehmen sei. Der Vorsitzende erläutert, dass Triamcinolon und Triamcinolonacetonid mit allen ihren möglichen Verbindungen der Verschreibungspflicht unterstellt bleiben sollen mit der einzigen Ausnahme ‚Triamcinolonacetonid zur Anwendung als Hafttablette bei rezidivierenden Aphthen’. Der Vertreter des BMG weist darauf hin, dass das BfArM seinerzeit mitgeteilt hat, dass Triamcinolonacetonid ein Stoff sui generis ist und dieser daher einer separaten Position bedarf. Nach Befragung der Mitglieder des Ausschusses durch den Vorsitzenden bestätigen diese, dass sie mit der Neufassung der beiden Positionen, entsprechend dem Vorschlag des BfArM, einverstanden sind. 2. Monoklonale Antikörper Das BfArM schlägt aufgrund mehrerer Anfragen von Nutzern der AMVV vor, die monoklonalen Antikörper aus der Position ‚Sera’ herauszunehmen und eine eigene Position unter den Buchstaben A (Antikörper, monoklonale) oder M (monoklonale Antikörper) einzuführen. Mehrere Mitglieder des Ausschusses geben die Notwendigkeit einer Abgrenzung von diagnostisch eingesetzten Antikörpern sowie von gen-/biotechnischen Fusionsproteinen bzw. Rezeptorantagonisten zu bedenken. Ein anderes Mitglied des Ausschusses führt aus, dass es in der Rheumatologie etwa 12 monoklonale Antikörper und daneben mit demselben Wirkprinzip Fusionsproteine und Rezeptorantagonisten gebe, die definitionsgemäß keine monoklonalen Antikörper sind. Ein Nutzer der AMVV würde sie aber bei diesen suchen. Bei der Einführung einer neuen Systematik wäre es sinnvoll, dies mit zu berücksichtigen. Der Vorsitzende sagt den Mitgliedern zu, diese Überlegungen aufzugreifen und eine Lösung unter Einbeziehung des PEI zu erarbeiten. Der Termin für die nächste Sitzung wird festgelegt. Termin der nächsten Sitzung: Dienstag, der 11.01.2011 Beginn: 10.00 Uhr Sitzungsort: Bonn Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Der Vorsitzende dankt allen Anwesenden und Ausschussmitgliedern und schließt die Sitzung. - 8 - - 9 - Anlagen Anlage 1: Voten und Begründungen zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wird (TOP 3, 4, 5, 7) Anlage 2: Präsentation BfArM zu TOP 3 - Pseudoephedrin Anlage 3: Präsentation der externen Sachverständigen zu TOP 3 - Pseudoephedrin Anlage 4: Präsentation eines Mitglieds des Ausschusses zu TOP 3 Anlage 5: Präsentation des externen Sachverständigen zu TOP 6 – Pankreatin Anlage 6: Begründung des BfArM zur Position TOP 6 - Pankreatin Ergebnisprotokoll Tagesordnung TOP 1 Eröffnung der Sitzung TOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 3 Pseudoephedrin TOP 4 Lokalanästhetika TOP 5 Myrtecain TOP 6 Pankreatin TOP 7 Verschiedenes Anlagen

AA ANLAGE 1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte V o t e n des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 65. Sitzung, 06.07.2010 zu Positionen, deren Änderung abgestimmt wurde. 3. Pseudoephedrin - ab einer Wirkstoffmenge von 720 mg pro Packung - UEmpfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Pseudoephedrin - ab einer Wirkstoffmenge von 720 mg pro Packung - der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen. UBegründung: Pseudoephedrin ist ein natürlich vorkommendes Stereoisomer des Ephedrins. Die Substanz hat indirekt α-sympathomimetische Wirkungen, aufgrund derer es zu einer Vasokonstriktion kommt. Bei gesunden Probanden wird nach Injektion von Pseudoephedrin oder nach oraler Gabe von 120 bis 180 mg Pseudoephedrin initial ein Blutdruckanstieg beobachtet, dem eine Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks folgt. Regelmäßig kommt es zu einem Anstieg der Herzfrequenz. Weitere kardiale Nebenwirkungen sind Palpitationen und Arrhythmien. Pseudoephedrin hat eine deutliche zentralstimulierende Wirkung, die zu Unruhe, Angst und Schlafstörungen führen kann. Es kann missbräuchlich als Ausgangsstoff für die Herstellung von Metamphetamin verwendet werden. Metamphetamin ist eines der stärksten bekannten Psychostimulanzien. In Deutschland gibt es keine zugelassenen Arzneimittel mit Metamphetamin, es wird ausschließlich als illegale Droge verwendet. Metamphetamin erzeugt bei den Anwendern eine starke Euphorie, unterdrückt das Hungergefühl, senkt das Schlafbedürfnis und bewirkt ein Gefühl der Stärke. Es kommt zu Nervosität und motorischer Hyperaktivität. Aggressives Verhalten, Blutdruckanstieg, Herzrhythmusstörungen, Hyperthermie und Krampfanfälle können auftreten. Die Substanz weist ein hohes Suchtpotential auf. Metamphetamin wird unter 1 AA verschiedenen „Straßenbezeichnungen“ wie Meth, Glass, Ice und Crystal illegal gehandelt. Zur Abklärung der Situation in Deutschland wurden im Jahr 2008 Abfragen u.a. bei den Landeskriminalämtern und den zuständigen Landesbehörden durchgeführt. Ausgangspunkt war eine Liste der sächsischen Landesapothekerkammer vom Juni 2008 zu Kaufwünschen für pseudoephedrinhaltige Arzneimittel mit Missbrauchsverdacht. Aus sechs Bundesländern wurde eine missbräuchliche Verwendung gemeldet. Die Daten zeigen, dass pseudoephedrinhaltige Arzneimittel offensichtlich in größerem Umfang zur Herstellung von Metamphetamin verwendet werden. Teilweise scheint die Herstellung für den deutschen Markt in der Tschechischen Republik zu erfolgen, die hier angrenzenden Bundesländer Sachsen und Bayern sind deshalb besonders betroffen. Die Landesbehörden von Sachsen, Schleswig-Holstein und Bayern übermittelten Berichte über Verdachtsfälle der missbräuchlichen Anwendung pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel. Von 1982 bis zum 31.12.2007 wurden dem BfArM insgesamt 19 Missbrauchsmeldungen im Zusammenhang mit Pseudoephedrin übermittelt. Die maximale Berichtszahl betrug 2 Meldungen pro Jahr. In 4 dieser 19 Fälle lag eine Multimedikation in suizidaler Absicht vor. Seit Januar 2008 sind dem BfArM 103 Meldungen zu Verdachtsfällen auf Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel zugegangen, davon entfallen allein 58 auf das Jahr 2010 (Stand 20.04.2010). Darin wird über den (versuchten) Kauf jeweils mehrerer Arzneimittelpackungen berichtet. Bei einem Teil der Berichte handelt es sich um Sammelmeldungen, in denen jeweils zu mehreren Personen berichtet wird. Andere Meldungen legen dar, dass die gleichen Kunden mehrmals täglich pseudoephedrinhaltige Arzneimittel erwerben wollten. Die Mehrheit der Fallberichte stammt aus Apotheken in Sachsen und Bayern. Lediglich in 2 der 103 Fälle wurde das Arzneimittel offensichtlich in suizidaler Absicht verwendet. Über 95% der Meldungen betreffen die Arzneimittel Reactine duo ® oder Rhinopront ® Kombi mit 120 bzw. 60 mg Pseudoephedrin je abgeteilter Darreichungsform. Eine aktuelle Umfrage bei den Referenzapotheken der AMK bestätigt die gestiegene Nachfrage nach diesen Arzneimitteln (von 9% aller nachgefragten OTC-Arzneimittel in 2008 auf 27% in 2010). Demnach wurden von jeweils 3% der Kunden bei einem Kauf 3-5 bzw. 6-10 Packungen nachgefragt. In Tschechien und Großbritannien wurden regulatorische Maßnahmen ergriffen, um dem Missbrauch von Pseudoephedrin zur Metamphetaminherstellung entgegen zu wirken, in Finnland, Schweden und Norwegen sind pseudoephedrinhaltige Arzneimittel verschreibungspflichtig. In Australien und den USA stellt der Metamphetaminabusus ein großes Problem dar. In Australien wurden daher alle Arzneimittel, die pro Packung mehr als 720 mg Pseudoephedrin enthalten, der Verschreibungspflicht unterstellt. Des Weiteren werden Käufer von pseudoephedrinhaltigen Arzneimitteln einer photografischen Identifikation unterzogen, anhand derer der Apotheker frühere Käufe abgleichen kann. Auch in den USA wurden 2006 Restriktionen durch die FDA erlassen. So dürfen pseudoephedrinhaltige Arzneimittel u.a. nicht mehr im frei zugänglichen 2 AA Verkaufsbereich gelagert werden und die Käufer müssen sich ausweisen. Darüber hinaus gibt es in einigen Bundesstaaten weitergehende Beschränkungen. So sind in Oregon alle pseudoephedrinhaltigen Arzneimittel verschreibungspflichtig. Zusammenfassend ist festzustellen, dass es bereits 2008, insbesondere von Seiten einzelner LKA, Hinweise auf einen nicht unerheblichen Missbrauch oder eine zweckfremde Verwendung pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel gab. Die Situation hat sich seitdem deutlich verschärft. Inzwischen ist von einem häufigen nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch dieser Arzneimittel in erheblichem Umfang auszugehen. Die damit in Zusammenhang stehende Gesundheitsgefährdung (Metamphetamin-Abhängigkeit) ist schwerwiegend. Der Wirkstoff Fluorescein (-Natrium) ist ein Fluorochrom, das in der Ophthalmologie als Farbstoffdiagnostikum zur Angiographie des Augenhintergrundes eingesetzt wird. Die Darstellung der Gefäße des Augenhintergrundes mit Fluorescein ist ein in der Ophthalmologie etabliertes Verfahren und für die Diagnostik und Verlaufskontrolle verschiedener Netzhauterkrankungen von wesentlicher Bedeutung. 4. Lokalanästhetika UEmpfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, die Sammelposition Lokalanästhetika aufzulösen und folgende Stoffe als Einzelpositionen in der Verordnung über ver- schreibungspflichtige Arzneimittel aufzunehmen: Articain Bupivacain Cinchocain Dimethocain Etidocain Levobupivacain Mepivacain Oxetacain Ropivacain Tetracain UBegründung: Während der 61. Sitzung am 01.07.2008 votierte der Sachverständigen-Ausschuss aus Gründen der Transparenz und Eindeutigkeit mehrheitlich für eine rechtsneutrale Auflösung der Sammelposition „Lokalanästhetika“. Mit den oben genannten Stoffen werden nach vollständiger Überarbeitung der Sammelposition die bisher ohne Einschränkung der Verschreibungspflicht 3 AA unterliegenden Lokalanästhetika Articain, Bupivacain, Cinchocain, Dimethocain, Etidocain, Levobupivacain, Mepivacain, Oxetacain, Ropivacain und Tetracain in Einzelpositionen überführt. 5. Myrtecain - zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut - UEmpfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, Myrtecain - zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut - von der Verschreibungspflicht freizustellen. Hierzu wird die bisherige Sammelposition Lokalanästhetika - ausgenommen Benzocain, Lidocain, Prilocain, Procain, Quinisocain zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut - wie folgt ergänzt: Lokalanästhetika - ausgenommen Benzocain, Lidocain, Prilocain, Procain, Quinisocain und Myrtecain zum Aufbringen auf die Haut und Schleimhaut - UBegründung: Bei der Recherche für die bereits erfolgte Neufassung der AMVV zu Lokalanästhetika zum Aufbringen auf Haut und Schleimhaut wurde Myrtecain wegen einer fehlerhaften Kodierung in AMIS nicht erfasst. In Deutschland ist aber ein apothekenpflichtiges Arzneimittel mit Myrtecain (als Creme) zugelassen. Die oben genannte Ergänzung der Formulierung erlaubt eine rechtsneutrale Anpassung der Position an die bereits bestehende Zulassung. 7. Triamcinolon sowie seine Ester und Ether - ausgenommen zur Anwendung als Hafttabletten bei rezidivierenden Aphthen - Triamcinolonacetonid 4 AA UEmpfehlung des Sachverständigen-Ausschusses: Der Sachverständigen-Ausschuss empfiehlt, die Positionen Triamcinolon sowie seine Ester und Ether - ausgenommen zur Anwendung als Hafttabletten bei rezidivierenden Aphthen - und Triamcinolonacetonid zu korrigieren in Triamcinolon sowie seine Ester und Ether (einschließlich Acetale) und Triamcinolonacetonid und seine Ester - ausgenommen zur Anwendung als Hafttabletten bei rezidivierenden Aphthen - UBegründung: Ein pharmazeutischer Unternehmer stellte im Jahr 2002 einen Antrag auf Freistellung von Triamcinolonacetonid (enthalten in AFTAB Hafttabletten zur Behandlung von rezidivierenden Aphthen) aus der Verschreibungspflicht für die Anwendung bei entzündlichen Krankheiten der Mundschleimhaut. Bereits für die Unterlagen für die 50. Sitzung am 21.01.2003 wurde jedoch der TOP bzw. die beantragte Position in der Meinung, dass Triamcinolon der Oberbegriff sei, wie folgt formuliert: UTriamcinolon INNU seine Ether, Ester sowie deren Salze - zur Anwendung bei entzündlichen Krankheiten der Mundschleimhaut- In der Stellungnahme des BfArM wurde, in Übereinstimmung mit dem Firmenantrag, ausschließlich der Stoff Triamcinolonacetonid behandelt, während in den Beiträgen der anschließenden Diskussion beide Stoffbezeichnungen, Triamcinolon und Triamcinolonacetonid, verwendet wurden. Zur Abstimmung kam die Freistellung von Triamcinolon. Aufgrund der Anwendungsrisiken wurde die Freistellung auf die Behandlung rezidivierender Aphthen mit Hafttabletten eingeschränkt. Derzeit lauten die Positionen wie folgt: „Triamcinolon sowie seine Ester und Ether - ausgenommen zur Anwendung als Hafttabletten bei rezidivierenden Aphthen-“ und „Triamcinolonacetonid“ Auf Antrag der Arzneimittelkommision der Deutschen Apotheker (AMK) prüfte das BfArM die Streichung der Position Triamcinolonacetonid aus der AMVV. Da es sich 5 AA 6 bei Triamcinolonacetonid um einen Stoff „sui generis“ handelt, ist eine Streichung der Position aus der AMVV nicht sachgerecht. Es bestand ein Handlungsbedarf, weil die aktuellen Positionen insbesondere hinsichtlich der Freistellung der Hafttabletten unklar formuliert sind. V o t e n 3. Pseudoephedrin 4. Lokalanästhetika 5. Myrtecain 7. Triamcinolon

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Pseudoephedrin, orale Darreichungsformen Verkaufsabgrenzung pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Darstellungen zum Wirkstoff • Pseudoephedrin (PSE) - natürlich vorkommendes Stereoisomer des Ephedrins • indirekt α-sympathomimetische Wirkungen – Vasonstriktion: – Kardiale/ vaskuäre Wirkungen: Blutdruckanstieg, Anstieg der Herzfrequenz, Palpitationen und Arrhythmien – Schleimhäute, insbesondere Nasenschleimhaut: Abschwellung • deutliche zentralstimulierende Wirkung - Unruhe, Angst, Schlafstörungen • Pseudoephedrin kann als Ausgangsstoff für die Herstellung von Metamfetamin verwendet werden Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Zulassungsstatus in DE Arzneimittel Verfahrens- art Wirkstoffe Wirkstoff- menge Max.Anwen- dunsdauer Rhinopront Kombi Tab national Triprolidin PSE 2,5 mg 60 mg 10 Tage Reactine duo Retardtab national Cetirizin PSE 5 mg 120 mg 14 Tage Aspirin com- plex Granulat 2X MRP, Parallel- import ASS PSE 500 mg 30 mg 3 Tage Spalt Effekt Tab MRP Ibuprofen PSE 200 mg 30 mg 5 Tage Aerinaze Tab 6x zentral Desloratadin PSE 2,5 mg 120 mg 10 Tage Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Indikationen und Verkaufsabgrenzung Indikationen: • Kombinationen mit Antihistaminikum: – symptomatische Therapie der allergischen Rhinitis sofern sie mit einer Verstopfung der Nase einhergeht oder • Kombinationen mit ASS oder Ibuprofen: – symptomatische Therapie von Nasenschleimhautschwellungen bei Schnupfen mit erkältungsbedingten Schmerzen und Fieber Verkaufsabgrenzung: - Aerinaze® in allen Packungsgrößen verschreibungspflichtig (Desloratadin unterliegt Verschreibungspflicht) - alle anderen in der Tabelle aufgeführten Arzneimittel sind apothekenpflichtig Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel I Herstellung von Metamfetamin aus diesen Arzneimitteln Metamfetamin = eine der stärksten bekannten Psychostimulanzien • in DE keine zugelassenen Arzneimittel mit Metamfetamin • Verwendung ausschließlich als illegale Droge, unter „Straßenbezeichnungen“ wie Meth, Glass, Ice und Crystal gehandelt • Wirkungen: – starke Euphorie, Gefühl der Stärke, aggressives Verhalten – Nervosität und motorische Hyperaktivität – vermindertes Schlafbedürfnis – Unterdrückung des Hungergefühls – Blutdruckanstiege, Herzrhythmusstörungen – Hyperthermie und Krampfanfälle Metamfetamin weist ein hohes Suchtpotential auf. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel II Abklärung der Situation in Deutschland, 2008: • Abfragen durch das BfArM bei: - Referenzapotheken - Landeskriminalämtern - zuständigen Landesbehörden Ausgangspunkt: Liste der sächsischen Landesapothekerkammer zu Kaufwünschen von pseudoephedrinhaltigen Arzneimitteln mit Missbrauchsverdacht (6/2008) - Zusammenstellung legte die Vermutung einer missbräuchlichen Verwendung in nicht unerheblichem Umfang nahe Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel III Abfrage der Referenzapotheken: • N=237, 44% antworten, davon 80% - kein Anhalt – Kein Hinweis auf Missbrauch in größerem Umfang Abfrage der Landesbehörden: • Hinweise aus Sachsen, (Bayern) – insgesamt aus Behördensicht keine wesentlichen Missbrauchshinweise Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel IV Abfrage der Landeskriminalämter – „positive“ Rückmeldungen aus 6 Bundesländern: • Bayern: 6-9/2008 – Metamfetamin-Herstellung aus PSE-AM in 3 Kleinlaboren • Bremen: 1-8/2008 – 19 Verdachtsmomente aus Apotheken • Sachsen/ Sachsen-Anhalt: Metamfetaminhandel ist Problem, z.T. aus CZ, Produktion zunehmend aus AM • Schleswig-Holstein: „Lübecker Gülle“ aus Reactine® duo • Thüringen: illegales Kleinlabor sichergestellt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Nationale UAW-Datenbank- Verdachtsfälle zu Missbrauch • Seit 1/2008 103 Meldungen zu Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel, davon 58 im Jahr 2010 (Stand 20.04.2010) • überwiegend Berichte aus Apotheken zum (versuchten) Kauf: – Forderungen nach mehreren Arzneimittelpackungen oder Erwerb durch gleiche Kunden mehrmals täglich – z. T. Sammelmeldungen – häufig Hinweis auf ausländische Staatsbürger – Mehrheit der Fälle aus Sachsen und Bayern • nur in 2 der 103 Fälle Verwendung in suizidaler Absicht • über 95% der Meldungen betreffen Reactine® duo oder Rhinopront® Kombi mit 120 bzw. 60 mg Pseudoephedrin • 1982 - 1.01.2008: 19 Missbrauchsmeldungen – die maximale Berichtszahl betrug 2 Meldungen pro Jahr – in 4 dieser 19 Fälle lag Multimedikation in suizidaler Absicht vor Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Situation in anderen Ländern • Metamfetaminabusus auch Problem in anderen Ländern – daher regulatorische Maßnahmen in den USA, Australien, CZ und UK • In Europa besteht Verschreibungspflicht für PSE- haltige AM in den nordeuropäischen Ländern (SE, NO, DK, FI) sowie Griechenland, Litauen den Niederlanden und Zypern Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Diskussion und Fazit I • PSE = Ausgangsstoff für Metamfetamin-Herstellung – Metamfetamin = preiswerte Partydroge, Konsum birgt erhebliche Gesundheitsgefahren, hohes Abhängigkeitspotential • zunehmend Verwendung von PSE-haltigen AM in DE zur Metamfetaminherstellung – starke Zunahme der Meldungen zu Missbrauch • GÜS/BKA – Herstellung von Metamfetamin aus PSE- haltigen AM zunehmendes Problem • Missbrauchsprobleme auch in anderen Ländern – verschiedene Restriktionen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit Diskussion und Fazit II • nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch von PSE-haltigen AM in erheblichem Umfang – Gesundheitsgefährdung ist schwerwiegend • Unterstellung von pseudoephedrinhaltigen Arzneimitteln unter die Verschreibungspflicht zur Eingrenzung des Missbrauchs – Stoff sollte prinzipiell unterstellt werden • keine Probleme in der Arzneimittelversorgung der Patienten mit OTC-Präparaten in den dargestellten Indikationen – Kombinationspartner (Antihistaminika, ASS, Ibuprofen) als Monoarzneimittel in ausreichendem Umfang ohne Verschreibungspflicht verfügbar – Behandlung der nasalen Kongestion mit topischen Dekongestiva möglich Pseudoephedrin, �orale Darreichungsformen Darstellungen zum Wirkstoff Zulassungsstatus in DE Indikationen und Verkaufsabgrenzung Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel I Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel II Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel III Missbrauch pseudoephedrinhaltiger Arzneimittel IV �Nationale UAW-Datenbank- Verdachtsfälle zu Missbrauch� Situation in anderen Ländern Diskussion und Fazit I Diskussion und Fazit II

Präsentation zur firmenübergreifenden Stellungnahme zu Punkt 3 der Tagesordnung für die 65. Sitzung des Sachverständigen- Ausschusses für die Verschreibungspflicht am 6. Juli 2010 Bayer Vital GmbH, Leitung Scientific Affairs Consumer Care 51368 Leverkusen Einleitung • Seit 2008 gibt es erst Medienberichte über die illegale Synthese von Metamphetamin unter anderem aus PSE-haltigen Fertigarzneimitteln. • Berichte über Versuche, größere Mengen PSE-haltiger Arzneimittel (Reactine Duo und Rhinopront Kombi) in grenznahen Bereichen zu Tschechien zu kaufen, veranlassten die AMK der ABDA, die Apotheker um erhöhte Aufmerksamkeit zu bitten. • Seit Mai 2008 monitoren die betroffenen Firmen die Abverkäufe ihrer Produkte in der gesamten Bundesrepublik sowie im Besonderen auch in der grenznahen Region zu Tschechien engmaschig über Firmen-unabhängige IMS-Daten. • Zusätzlich wurde in Absprache mit der Rechtsabteilung der Bayer AG eine spezialisierte Firma beauftragt, zu untersuchen, welche illegalen Beschaffungsmöglichkeiten für den Rohstoff PSE existieren. • Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden im folgenden präsentiert. • Auf die Darstellung von Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten der zugelassenen Arzneimittel wird verzichtet, da diese bereits im Rahmen der Zulassungsverfahren bewertet wurden und auch Gegenstand der bereits vorgelegten Stellungnahme sind. Einnahmemuster von Aspirin Complex zeigt keine Hinweise auf Fehlgebrauch oder Missbrauch des Arzneimittels • Apotheken-basierte nicht-interventionelle Studien unter Alltagsbedingungen zeigen einen verantwortungsvollen Umgang der Patienten mit dem Arzneimittel. • Die Empfehlungen im Beipackzettel über die Anwendungsdauer und Dosierung werden eingehalten. • Ein über den Bedarf hinaus gehender Gebrauch des Arzneimittels wurde nicht festgestellt. • Die Einnahmemuster von Aspirin Complex und Grippostad C (ohne PSE) sind vergleichbar. • Besondere Risiken bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von Aspirin Complex sind nicht zu erkennen. Grunthal S, Gessner U. Pharm Ztg 2008, 153(4): 58-68; Gessner U, Petersen-Braun M. DAZ 2010; 150(17): 119-122 Marktanalysen PSE-haltiger Arzneimittel (Basis: IMS Daten) Region 9: grenznahe Region zu Tschechien Aspirin Complex: Durchschnittlicher Absatz pro Apotheke, (BRD Gesamt = 100) Bis auf die üblichen saisonalen Schwankungen, sind in keiner der betrachteten Regionen auffällige Absätze im Vergleich zum Durchschnittsabsatz der BRD zu erkennen – auch nicht in der Region 9 (Grenzregion zu Tschechien). -60 -40 -20 20 40 60 80 J 08 F M A M J J A S O N D 08 J 09 F M A M J J A S O N D 09 J 10 F M 10 A bs at zv er än de ru ng g eg en V j. (% ) B RD-G ESA MT REGION 9 Aspirin Complex, BRD-Gesamt vs Region 9 +/- % Verkauf Packungen vs Vorjahr In der Region 9 liegen die Absatzveränderungen gegenüber Vorjahr fast immer auf dem Niveau von BRD-Gesamt. Lediglich in 06 und 11/2009 lagen die Absätze saisonal bedingt leicht über der Gesamt BRD. 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 J 08 F M A M J J A S O N D 08 J 09 F M A M J J A S O N D 09 J 10 F M 10 D ur ch sc hn itt lic he r A bs at z pr o A po th ek e (In de x) Grippostad Aspirin Complex Aspirin Plus C Ausgewählte Marken, Grenzregion 9, durchschnittlicher Absatz (BRD Gesamt = 100) Der Absatz von Aspirin Complex unterliegt saisonalen Schwankungen, verläuft aber parallel zum Absatz von PSE-freien Erkältungsprodukten wie Grippostad C und Aspirin Plus C. Reactine Duo: Regionen 1-9; +/- % Verkauf Packungen vs Vorjahr (BRD Gesamt = 0) In Region 9 zeigt der Absatz von Reactine Duo nur in den Umsatz schwachen Herbst- und Wintermonaten einen Anstieg im Vergleich zum Vorjahr. Die Umsätze in den anderen 8 Regionen zeigen dagegen keine Auffälligkeiten. Reactine Duo: Region 9 vs BRD-Gesamt +/- Durchschnittsabsatz Packungen Der Anstieg in den Herbst- und Wintermonaten betrug bis zu 1,5 Packungen pro Apotheke. Fazit aus den Marktanalysen • Bundesweit sowie im grenznahen Gebiet zu Tschechien (Region 9) wurden von Aspirin Complex keine überdurchschnittlichen Verkäufe beobachtet. • Der Abverkauf von Aspirin Complex unterliegt den gleichen saisonalen Schwankungen wie bei den nicht PSE-haltigen Erkältungsprodukten Grippostad C und Aspirin Plus C. • Auch der Abverkauf von Reactine Duo und Rhinopront Kombi zeigt bundesweit in 8 von 9 Regionen keine Auffälligkeiten. Lediglich im grenznahen Gebiet zu Tschechien wurde vor allem in den Herbst- und Wintermonaten ein verstärkter Abverkauf beobachtet. Dieser betrug jedoch durchschnittlich nur bis zu 1,5 – 2,5 Packungen pro Apotheke. • Meldungen zu Verdachtsfällen einer missbräuchlichen Verwendung zeigen, dass die Apotheken ihrer Aufsichtspflicht nachkommen und die Abgabe größerer Mengen bzw. den Kauf dieser Arzneimittel verweigern. • Die Daten zeigen, dass kein Missbrauch in häufigem und erheblichem Umfang auftritt. Illegale Quellen für PSE Aktuelle Online Recherche von Opsec Security GmbH © 2010 OpSec Security GmbH www.opsecsecurity.de Analyse der B2B-Marktplätze Ja, es gibt eine Vielzahl von (Pseudo-)Ephedrin-Angeboten auf B2B-Marktplätzen im Internet. Am 21.06.2010 waren auf 17 überprüften Plattformen 3818 Angebote aktiv. Über 90% dieser Angebote (3540 Stück) konnten auf fünf Plattformen reduziert werden: alibaba.com, tradekey.com, ec21.com, tootoo.com und tradegear.com, wobei unter diesen alibaba mit knapp ¾ der Angebote (ca. 2600 Stück) die wichtigste Rolle spielt. (Daten vom 21.06.2010) Wird (Pseudo-)Ephedrin online auf B2B-Marktplätzen angeboten? Wenn ja in welchen Mengen und zu welchen Preisen? © 2010 OpSec Security GmbH www.opsecsecurity.de Analyse der B2B-Marktplätze In welchen Mengen wird (Pseudo-)Ephedrin angeboten? Die angebotenen Mengen variieren sehr stark. Minimal-/Einmallieferungen von einigen Gramm werden selten angeboten, dafür gibt es bei einigen Anbietern Beschränkungen auf einige Tausend Tonnen pro Jahr bis hin zu Angeboten, die explizit sagen, dass es keine Höchstmengen gibt Keine Höchstmenge! Bestellminimum: 100 Gramm Pro Jahr lieferbar: 6000 Tonnen © 2010 OpSec Security GmbH www.opsecsecurity.de Analyse der B2B-Marktplätze Pro Kilo Ephedrin-HCL mit über 99% Reinheit werden beim Versand aus dem EU- Ausland nach Deutschland im günstigsten Fall ca. € 400 inkl. Versand fällig Zwischenhändler in Europa und auch explizit in Deutschland bieten einen sehr teuren (ca. € 1600/Kg) aber dafür sehr wahrscheinlich sichereren Versand nach Deutschland via DHL an Die Response-Quote auf Emailanfragen lag bei knapp 80%. Die Auswertung der Antworten ergab, dass von 29 Anbietern 28 nach Deutschland liefern; nur einer konzentriert sich ausschließlich auf den Markt im mittleren Osten und ist an einer Zusammenarbeit nicht interessiert Zu welchen Preisen wird (Pseudo-)Ephedrin angeboten? Gelten die Angebote auch für den Versand in die EU? © 2010 OpSec Security GmbH www.opsecsecurity.de Analyse der B2B-Marktplätze Wie streng sind die Sicherheitskontrollen? Über die Strenge der Sicherheitskontrollen gibt es keine Ergebnisse. Es wurden keine aussagekräftigen Beiträge dokumentiert. Aber: Es wird von den Händlern damit geworben, dass die Stoffe mit falscher Etikettierung (z.B. Magnesium Sulfate Bath Salt) und in speziellen Verpackungen („package in 5x vacuum bags and wrapped with thin foil“) verschickt werden, so dass Zoll und Scanner nichts Auffälliges bemerken. Auch Verstecke in Bilderrahmen, die zerstört werden müssen, um an die eigentliche Lieferung zu gelangen wurden beispielsweise genannt Innerhalb der EU ist davon auszugehen, dass Käufer keine Probleme mit Sicherheitskontrollen haben © 2010 OpSec Security GmbH www.opsecsecurity.de Analyse der B2B-Marktplätze PSE Isolierung aus Arzneimitteln ist unattraktiv! Aspirin Complex Rhinopront Kombi Reactine Duo PSE Internet- Angebote Größte Packung 20 Beutel 20 Tabletten 20 Retardtabl. Bulk Ware ab 100 g Preis 14.22 € 5.90 € 15.85 € 400 € pro kg PSE-Gehalt / Packung 600 mg 1200 mg 3360 mg --- Kosten pro Gramm PSE 23.70 € 4.92 € 4.72 € 0.40 € Fazit aus den online Recherchen • (Pseudo)Ephedrin relativ leicht und sehr kostengünstig auf asiatischen Internet-Plattformen zu erwerben ist. • Die Lieferung erfolgt (getarnt z.B. als Magnesiumsulfat Badesalz oder Creatin Monohydrat) auch nach Deutschland. • Die illegale Herstellung von Metamphetamin aus den so erworbenen Rohstoffen ist daher äußerst lukrativ, die Gewinnspannen gewaltig: - Aus 1 kg PSE für 400 € lassen sich ca. 800 g Metamphetamin gewinnen - Bei einem Schwarzmarktpreis von 60 € pro Gramm entspricht dies einem Gegenwert von 48.000 € • Dagegen ist die Isolierung von PSE aus Arzneimittel zur Synthese von Metamphetamin aufwändig und teuer. Überblick über den Abgabestatus von PSE in Europa Derzeitiger Abgabestatus von PSE Rechtliche und/oder regulatorische Einschränkungen (z.B. Packungsgröße, Einzeldosis) Freiverkäuf- lich Apotheken- pflichtig Verschreibungs- pflichtig Irland Italien Portugal Österreich Belgien Bulgarien Tschech. Rep. Estland Frankreich Deutschland Ungarn Lettland Luxemburg Polen Slowakei Slowenien Spanien UK Schweiz Dänemark Finnland Schweden Niederlande Litauen Griechenland Zypern Ohne Einschränkung apothekenpflichtig: Österreich, Frankreich, Deutschland, Bulgarien, Estland, Ungarn, Italien, Lettland, Luxemburg, Slowenien, Spanien, Portugal. Apothekenpflichtig und Packungsgrößen- restriktion: 720 mg PSE (UK, Tschechien, Slowakei), 540 mg (Belgien) bzw. 360 mg (Spanien) Einzeldosisbeschränkung auf 30 mg (Tschechien, Slowakei), 60 mg (Österreich, Polen, Irland). Schon immer verschreibungspflichtig: Dänemark, Finnland und Schweden, Niederlande, Litauen, Griechenland, Zypern. Zusammenfassung • Die derzeit vermarkteten PSE-haltigen Arzneimittel unterstehen der Apothekenpflicht und stehen daher unter der Kontrolle der Apotheker. Diese sind sich ihrer Beratungs- und Aufsichtspflicht bewusst und verweigern die Abgabe größerer Mengen. • Einzelberichte lassen vermuten, dass PSE-haltige Arzneimittel wie Reactine Duo und Rhinopront Kombi als Quelle für die illegale Metamphetamin-Herstellung in grenznahen Gebieten zu Tschechien verwendet werden. Marktanalysen zeigen aber, dass es sich hier im Vergleich zum Bundesdurchschnitt nur um wenige Packungen pro Monat handelt. • Ein laut § 48 AMG naheliegender Fehlgebrauch oder ein häufiger und in erheblichem Umfang auftretender Missbrauch der genannten Arzneimittel durch den Patienten liegt nicht vor. In erster Linie sind dies regional begrenzte Einzelfälle, die als Machenschaften einzelner Krimineller zu sehen sind. • Internet-Recherchen belegen die Möglichkeit des leichten und kostengünstigen illegalen Erwerbs auch großer Mengen Pseudoephedrin über asiatische Internet-Plattformen. • Eine mögliche Verschreibungspflicht für PSE-haltige Kombipräparate wird daher die illegale Herstellung und den Handel mit Metamphetamin (Crystal) nicht beeinflussen, da andere preiswerte Quellen auch für große Mengen des Rohstoffs PSE/Ephedrin vorhanden sind. • Der Überblick über den Abgabestatus von PSE in Europa zeigt, dass in 18 EU-Ländern und der Schweiz PSE-haltige Produkte verschreibungsfrei erhältlich sind. • Wir halten daher eine Änderung der Verkaufsabgrenzung von Pseudoephedrin und der davon betroffenen apothekenpflichtigen Arzneimittel Aspirin Complex (ASS + PSE), Rhinopront Kombi (Triprolidin + PSE) und Reactine duo (Cetirizin + PSE) für unangemessen. Backup Chart PSE-haltige Arzneimittel in Deutschland Arzneimittel- bezeichnung Wirkstoffe Menge pro abgeteilte Darreichungsform Indikation Status Aspirin Complex ASS PSE 500 30 Zur symptomatischen Behandlung von Nasenschleimhautschwellung bei Schnupfen mit erkältungsbedingten Schmerzen und Fieber. Ap. Reactine Duo Cetirizin PSE 5 mg 120 mg zur symptomatischen Therapie der allergischen Rhinitis verwendet, wenn diese mit Verstopfung der Nase einhergeht. Ap. Rhinopront Kombi Triprolidin PSE 2.5 mg 60 mg Symptomatische Behandlung der akuten, allergischen oder vasomotorischen Rhinitis, sofern sie mit einer Verstopfung der Nase einhergeht. Ap. Spalt Effekt Ibuprofen PSE 200 mg 30 mg Zur symptomatischen Behandlung der nasalen Kongestion im Zusammenhang mit einer akuten Rhinosinusitis mit vermutetem viralen Ursprung und Kopfschmerz und/oder Fieber Ap. Aerinaze Desloratadin PSE 2.5 mg 120 mg Symptomatische Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis mit begleitender Nasenschleimhaut- schwellung Rp. Präsentation zur firmenübergreifenden Stellungnahme zu Punkt 3 der Tagesordnung�für die 65. Sitzung des Sachverständigen-�Ausschusses für die Verschreibungspflicht�am 6. Juli 2010 Einleitung Einnahmemuster von Aspirin Complex zeigt keine Hinweise auf Fehlgebrauch oder Missbrauch des Arzneimittels Marktanalysen PSE-haltiger Arzneimittel �(Basis: IMS Daten) Aspirin Complex: Durchschnittlicher Absatz pro Apotheke, (BRD Gesamt = 100) Aspirin Complex, BRD-Gesamt vs Region 9�+/- % Verkauf Packungen vs Vorjahr Ausgewählte Marken, Grenzregion 9, durchschnittlicher Absatz (BRD Gesamt = 100) Reactine Duo: Regionen 1-9; +/- % Verkauf Packungen vs Vorjahr (BRD Gesamt = 0) Reactine Duo: Region 9 vs BRD-Gesamt� +/- Durchschnittsabsatz Packungen Fazit aus den Marktanalysen Illegale Quellen für PSE�Aktuelle Online Recherche von Opsec Security GmbH Analyse der B2B-Marktplätze� Analyse der B2B-Marktplätze��In welchen Mengen wird (Pseudo-)Ephedrin angeboten? Analyse der B2B-Marktplätze� Analyse der B2B-Marktplätze��Wie streng sind die Sicherheitskontrollen? Analyse der B2B-Marktplätze PSE Isolierung aus Arzneimitteln ist unattraktiv! Fazit aus den online Recherchen Überblick über den Abgabestatus von PSE in Europa Zusammenfassung Backup Chart PSE-haltige Arzneimittel in Deutschland