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Antrag auf Änderung der Verkaufsabgrenzung Bitte gliedern Sie das Informationsmaterial wie folgt: 1. Stellungnahme zur Frage der Apotheken- bzw. Verschreibungs- pflicht. Wenn Sie keine generelle Frei-/Unterstellung eines Stoffs be- antragen, sollte hier präzise formuliert werden, welche Ausnahme Sie beantragen. Beantragen können Sie für einen Stoff Ausnahmen z.B. bezüglich- Darreichungsform- Indikationsgebiet- maximale Ein- zel-/Tagesdosis- Packungsgröße. 2. Fachinformation (neuester Stand) 3. Gebrauchsinformation (neuester Stand) 4. Inverkehrbringen des/der Arzneimittel(s):Datum des Inverkehrbrin- gens in Deutschland 5. Abgabezahlen national und international, geschätzte Anzahl behan- delter Patienten mit Angabe der Berechnungsgrundlage. Sinnvoll ist eine gesonderte Aufstellung zu Abgabezahlen in anderen Ländern, in denen der Stoff bereits mit der gewünschten Verkaufsabgrenzung im Handel ist. 6. Unterlagen (z.B. Publikationen, Gutachten etc.), die die Argumenta- tion der Stellungnahme (s. 1.) stützen. Bitte beachten Sie, dass der Ausschuss Ihren Antrag vor allem auf der Grundlage belegbarer Er- kenntnisse zu Arzneimittelrisiken bewerten wird Der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht berät über Stof- fe, so dass ein Bericht für alle betroffenen Arzneimittel ausreicht. Bitte fügen Sie nur solche Publikationen bei, die für die Frage der Ver- kaufsabgrenzung von Bedeutung sind. Ihre Unterlagen benötigen wir in 2-facher Ausfertigung. Wir bitten Sie - unter Berücksichtigung aller vorgenannten Ausführungen - die angeforderten Unterlagen an folgende Adresse zu senden: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte z.Hd. Frau Dr. Ute Brixius, Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht, Raum E2.E2.04 Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn

Rue de la Loi 200, B-1049 Bruxelles/Wetstraat 200, B-1049 Brussel - Belgium - Office: RP 11 4/57. Telephone: direct line (+32-2)2951529, exchange 299.11.11. Fax: 2961520. Telex: COMEU B 21877. Telegraphic address: COMEUR Brussels. 1 EUROPEAN COMMISSION ENTERPRISE AND INDUSTRY DIRECTORATE-GENERAL Consumer goods Pharmaceuticals Revision January 2006 A GUIDELINE ON CHANGING THE CLASSIFICATION FOR THE SUPPLY OF A MEDICINAL PRODUCT FOR HUMAN USE This guideline will be included in The Rules governing Medicinal Products in the European Community Volume 2C: Guidelines 2 Introduction In the update of the guideline a new part 3 and part 4 is included reflecting the provisions set out by Directive 2001/83/EC1 as amended by Directive 2004/27/EC and the requirements for Article 74a. Part 1 and 2 of the guideline are unchanged except of the references to the new legislation. The necessary update for part 1 and part 2 in respect to the technical and scientific progress will be started within the coming year. Legal framework Recital 32 of Directive 2001/83/EC refers to ‘It is appropriate, as an initial step, to harmonise the basic principles applicable to the classification for the supply of medicinal products in the Community or in the Member States concerned, while taking as a starting point the principles already established on this subject by the Council of Europe as well as the work of harmonization completed within the framework of the United Nations, concerning narcotic and psychotic substances’. Article 70 of Directive 2001/83/ECprovides two classifications for the supply of medicinal products for human use in the Community:- - ”medicinal products subject to medical prescription” - ”medicinal products not subject to medical prescription” Article 71 provides the criteria for classifying a medicinal product as subject to medical prescription. Thus a medicinal product which meets these criteria is subject to a medical prescription and a medicinal product which does not meet these criteria is not subject to a medical prescription, as stated in Article 72. Article 74a of Directive 2001/83/EC, introduced by Directive 2004/27/EC states that “Where a change of classification of a medicinal product has been authorised on the basis of significant pre- clinical tests or clinical trials, the competent authority shall not refer to the results of those tests or trials when examining an application by another applicant for or holder of marketing authorisation for a change of classification of the same substance for one year after the initial change was authorised.” This guideline does not address the subcategories of classifications which may be available for medicinal products not subject to a medical prescription at Member State level, such as: available in pharmacies only following initial medical diagnosis or available on general sale, as the case may be. Purpose This guideline is for use by marketing authorisation holders applying to change the classification for supply of a medicinal product. The guideline applies to all marketing authorisation granted in the Community. It is also for use by competent authorities to facilitate harmonisation, within the 1 OJ L 331, 28.11.2001, p.67 Directive last amended by Directive 2004/27/EC, OJ L 136, 30.4.2004, p. 334 3 Community, of medicinal products restricted to medical prescription and of medicinal products available without a medical prescription. This guideline is divided into four parts: • Part 1 concerns the criteria for classifying a medicinal product as subject to medical prescription or not. • Part 2 outlines the data requirements for an application to change the classification for the supply of a medicinal product from subject to a medical prescription to not subject to a medical prescription. • Part 3 outlines definition for the data exclusivity for data provided in a ‘switch’ application to describe the extent of data exclusivity in relation to significant pre-clinical tests or clinical trials according to Article 74a of Directive 2001/83/EC • Part 4 outlines the principles and procedure to claim for one-year data exclusivity based on Article 74a of Directive 2001/83/C. 4 PART 1 Criteria for classifying a medicinal product as subject to a medical prescription or not and how to determine if a medicinal product does not meet these criteria and may therefore not be subject to a medical prescription 1. First Criterion Medicinal products shall be subject to medical prescription when they are likely to present a danger either directly or indirectly, even when used correctly, if utilised without medical supervision. In considering whether this criterion applies, the following factors should be addressed: 1.1 Direct danger/safety profile (a) A direct danger, when the product is used correctly, (according to the patient information), encompasses toxicity, interactions and adverse reactions. A medicinal product not subject to a medical prescription should have: -low general toxicity and no relevant reproductive toxicity, genotoxic or carcinogenic properties; -low risk of serious type A2 adverse reactions in the general population. -very low risk of serious type B3 reactions; -no interactions with commonly used medicines which can produce serious adverse reactions, [see also 1.5 c) on page 5]. (b) The criterion of danger can take account of the possibility of preventive action. For example, serious type A reactions can be acceptable if there is a clear identifiable risk group that can be excluded even in the absence of medical supervision. (c) The safety of a medicinal product is relative to that of the alternative treatment. 1.2 Indirect danger/safety profile (a) An example of indirect danger, even when the product is used correctly, that is to say used according to the patient information, would be where symptomatic treatment might mask/hide an underlying condition requiring medical attention and supervision. Use of the medicine might delay diagnosis and definitive treatment and jeopardise the chance of more successful therapy. Package leaflet and or label warnings may be necessary to prevent treatment from ”masking” the development of a serious disorder. Therefore, such warnings should indicate a time limit beyond which, if symptoms persist, medical advice should be sought. Medicinal products not subject to a medical prescription should be approved primarily for short term treatment, e.g. when the possibility of ”masking” could occur. (b) An indirect danger is also present if wider use of a medicinal product would increase the risk of resistance to the product, in particular in the general population, to such an extent that the usefulness of any medicinal product is likely to be compromised; or if the symptom is commonly the outward manifestation of a diverse range of underlying pathologies and where the patient cannot easily discern the underlying disease. 1.3 Self-assessment (a) It is important that the condition or symptoms, for which a medicinal product not subject to a medical prescription is indicated, can be correctly assessed by the patient and that the product 2 Type A: Those that result from exaggeration of a medicinal product’s expected pharmacological actions when given in the usual therapeutic dose; normally dose-dependent. 3 Type B: Those that represent a novel response not expected from known pharmacological action. 5 can be used without medical supervision. This means that the patient should be capable of excluding conditions which could appear to be similar to the indications but unsuitable for treatment with the medicine in question. Account may be taken of the availability of appropriate information sources that would assist the patient in achieving this, including written information or the advice of pharmacist and other health care professionals. (b) The natural course of the disease, the condition, the duration of symptoms and their reoccurrence and consequences due to this should be correctly self-assessable. (c) Contraindications, interactions, warnings and precautions should be those which can be understood by the consumer. 1.4 Risk and consequences of incorrect use (a) A high incidence of conditions listed as contraindications, precautions or warnings, or a high rate of usage of interacting drugs in the population, in case of patients likely to use the medicine, may increase the incidence and risk of misuse; (see below, 1.5 Patient information). (b) It is important that the danger to health is small, if the patient uses the product where it is not indicated, uses it for a longer period than recommended, exceeds the recommended dose or fails to heed warnings or contraindications. Consideration of the consequences of misuse is an important component of the overall safety profile of the medicinal product which should be reflected in the label (as provided for in Article 54 g) and n) of Directive 2001/83/EC and/or the package leaflet. 1.5 Patient information (a) The way in which a medicinal product not subject to medical prescription is used is likely to differ from the way the same product was used when available only on prescription, even when the indications are the same or in the same therapeutic area. There is also the risk that the patient will consider the medicinal product not subject to a medical prescription as being less dangerous than when the same product is subject to a medical prescription. This should be taken into consideration. (b) The written information (package leaflet and label) must contribute effectively to safe and effective use of the medicine. The correct use of the medicine should be explained in the information. It is necessary to consider if the information is clear enough for the patients to use the medicine appropriately. This information should be sufficient so that it substitutes for the absence of medical supervision. (c) The written information supplied with the medicine, in addition to the supervision of the pharmacist when applicable, should be adequate to guard against a risk of using the product where it is contraindicated or unsafe. Contraindications, interactions, warnings and precautions need to be clearly described in layman’s terms and prominently presented in the leaflet. See also the guideline on the readability of the label and package leaflet. (d) In order to minimise risk and maximise benefit, the leaflet and the label should describe the situations where the product should not be used, in at least as much detail and prominence as to when it may be used (see above, 1.4 Risk and consequences of incorrect use) and in accordance with the summary of product characteristics. The patient is likely to need guidance on action to take if the medicine does not have the desired effect or cause an adverse effect. The product information (package leaflet and label) should in such cases recommend appropriate action e.g. consulting a doctor or a pharmacist within the time stated in the label/package leaflet. 2. Second Criterion Medicinal products shall be subject to medical prescription when they are frequently and to a very 6 wide extent used incorrectly, and as a result are likely to present a direct or indirect danger to human health. In considering whether this criterion applies, the following factor should be addressed. 2.1 Known incorrect use Known incorrect use for products not subject to a medical prescription (e.g. used for the purpose of increasing the effects of alcohol), could lead to restrictions on the product or reclassification for supply subject to a medical prescription (see also 6. Other Considerations on page 7). Under such circumstances, classifying the medicinal product as not subject to a medical prescription should not be considered. 3. Third Criterion Medicinal products shall be subject to medical prescription when they contain substances or preparations thereof the activity and/or side-effects of which require further investigation. In considering whether this criterion applies, the following factors should be addressed. 3.1 Recent authorisation/limited experience (a) Further investigation may be necessary when a medicinal product has only recently been granted a marketing authorisation or because of limited experience/use of the product e.g. low sales. Experience in other EU Member States and in other markets, which have sufficient post marketing surveillance, should be taken into consideration. (b) Even if clinical trial data are extensive and reassuring, it is important to have post-marketing experience in the general population, that is evidence of safety when the product is being used without the exclusion of certain groups of patients, which may be imposed by the design of clinical trials e.g. the elderly, children, certain racial or phenotypic groups and those having certain medical conditions. Products which have different safety or efficacy profiles in different racial or phenotypic groups may need special warnings. 3.2 New strength, dose, route of administration, indication, new age group or combination of substances. (a) Further investigation is likely to be necessary when it is proposed that the medicinal product will be available without prescription in a new strength, at a new dose, using a new route of administration, new age group or for a new indication particularly when the indication has not previously been authorised for a medicinal product not subject to a medical prescription. A lower dose or a lower strength does not necessarily render further investigation necessary, but it is necessary to confirm that the reduced dose retains the efficacy. (b) Even though the safety profile of the medicinal product while it was subject to a medical prescription is relevant, a re-evaluation of the risk to benefit ratio is necessary. However, this may be difficult because the product will not have been widely available for the new indication or new dosage. It may, nevertheless, be possible to extrapolate from the safety of the existing prescription product. This is particularly true if there are few side-effects and/or when doses proposed for supply without a prescription are lower and the population is a sub-group of the patient group treated while the medicinal product was subject to medical prescription. (c) A medicinal product containing a combination of two active substances, which are available in two separate medicinal products, both of which are not subject to a medical prescription, would not automatically be classified for supply not subject to a medical prescription, but would be evaluated in line with the ‘Guideline on Fixed-combination products’ (Rules governing medicinal products Volume 3C). 4. Fourth Criterion 7 Medicinal products shall be subject to medical prescription when they are normally prescribed by a doctor to be administered parenterally( for injection). In considering whether this criterion applies, the following factor should be addressed. • Parenteral products should normally be subject to a medical prescription, because of the additional risks and complexity of the route of administration. 5. The criteria in Article 71 and Article 3.3 of Directive 2001/83/EC Classification of a medicinal product as not subject to a medical prescription should not be considered whenever these criteria apply, subject to Article 71 – see next paragraph. 6. Other Considerations According to Article 71(4) of Directive 2001/83/EC a medicinal product, which meets any of the criteria for supply subject to medical prescription, may be classified for supply not subject to medical prescription if: the maximum single dose, the maximum daily dose, the strength, the pharmaceutical form, certain types of packaging and/or other circumstances of use, can make supply without medical prescription appropriate. 6.1 Pack size and package form (container) (a) The pack size should be decided in relation to the intended length of the treatment. Restricting the availability of a medicinal product to a small pack size is a possible safeguard against misuse, particularly overdose, or a delay in seeking medical attention. (b) Medicinal products should have a container which as far as possible prevents children gaining access to the medicine, if they get hold of the container. 6.2 Maximum dose, maximum daily dose Restricting the maximum dose or maximum daily dose may protect against potential danger whether the medicine is used correctly or incorrectly. However it is necessary to confirm that the reduced dose retains the efficacy. 8 PART 2 The data requirements The documentation concerning safety and efficacy in support of an application for a change in the classification for the supply will depend on the nature of the active substance and the extent of any changes to the MA. In order to facilitate the evaluation of safety in relation to benefit it should be presented in a logical and concise manner. 1.1 Non-clinical and/or clinical overview (Expert Reports) In all cases, a non-clinical and/or clinical overview (expert reports) should be provided. The expert should provide a critical analysis of the proposed availability of the product without a medical prescription with the dose and indications as stated in the application. The expert is expected to take a clear position, defend the proposal in light of current scientific knowledge and demonstrate why none of the criteria that determine classification for supply subject to a medical prescription apply to the product. Advice on the format of non-clinical and/or clinical overview (expert reports) can be found in Volume IIB of the Notice to Applicants for Marketing Authorisations for Medicinal Products for Human Use in the Member States of the European Community. All of the points in Part 1 of this guideline should be addressed and supporting documentation submitted, when applicable. Some of these points are commented on below. 1.2 Non-clinical and/or clinical safety (a) A pre-clinical and/or clinical overview and the non-clinical and/or clinical summaries of, or references to, animal studies or studies on humans that show low general toxicity and no relevant reproductive toxicity, genotoxic or carcinogenic properties relevant to the experience/exposure of the medicinal product should be given. (b) Experience in terms of patient exposure to the substance needs to be considerable and should be outlined. Normally, active substances which are suitable for supply without a medical prescription will have been in widespread use for five years, in medicinal products subject to a medical prescription. However, provided enough data is available, this does not exclude the possibility of an authority accepting a shorter time; for instance, if the active substance has been in use, other than in a medicinal product (e.g. in a foodstuff or as a metabolite of a known active substance). Adverse reactions related to the pharmaceutical form and/or posology and strength proposed for supply not subject to a medical prescription should in normal conditions be minor and should cease on discontinuing therapy. (c) Information on adverse reactions should be provided, including experience of use without medical supervision, for example in another Member State or in a third country. Variables such as numbers of patients treated, demographic details, indications for use and dose should be provided and taken into account in providing and interpreting the data. (d) The safety profile should be summarised according to EU guidelines, including reports of and data from postmarketing surveillance studies, clinical trials and published literature presenting the issue of drug safety. Information concerning serious type A and type B reactions should be given and discussed. The problems of extrapolating data from the population, using the active substance supplied only on a medical prescription, to the population using it without a medical prescription should be presented and discussed. (e) The application should consider the potential for and consequences of drug interactions, in particular with commonly prescribed drugs. (f) The application should consider the consequences concerning misuse, e.g. use for longer 9 periods than recommended, as well as accidental or intended overdose and the use of higher doses, should be discussed. (g) The application should consider the consequences of the use of the product by a patient who has incorrectly assessed his condition or symptoms. (h) The application should consider the consequences of incorrect or delayed diagnosis of a patient’s condition or symptoms due to self medication with the product. 1.3 Clinical efficacy (a) Evidence of the medicinal product’s efficacy is not normally considered in the application for changing the classification for supply, unless this application also includes changes to the indications or posology. (b) If other parts of the dossier are changed, e.g. indication, posology or strength, then supporting data should be provided. (c) A suitable time-period for treatment of the suggested indication(s) should be justified and given together with a proposed pack size. 1.4 Product information (a) For a medicinal product classified for supply without a medical prescription, the proposed labelling and package leaflet are important elements of the application and will be closely examined for comprehensive information and effectiveness in protecting patients from any safety hazards. (b) Package leaflets should provide information on/appropriately describe the use of the product and the circumstances when referral for medical advice is appropriate. (c)The outer packaging or, where there is no outer carton, the immediate packaging should include instructions for use in the case of non-prescription medicinal products, as required by Article 54 n) of Directive 2001/83/EEC. (d) Contraindications and warnings, such as advice limiting duration of treatment or the need to consult a doctor in certain situations, should be provided as appropriate. (e) This product information, on the label and in the leaflet, should be readable, see the guideline on the readability of the label and package leaflet. 1.5 Other A related change of container or packaging material should be discussed when applicable, together with necessary documentation. 10 PART 3 Data Exclusivity for data submitted for a ‘switch’ of the legal status of a medicinal product from prescription to non-prescription (change in classification) This guidance should be read in conjunction with Chapter 1 of the Notice to Applicants. Article 74a of Directive 2001/83/EC as amended by Directive 2004/27/EC sets out: “Where a change of classification of a medicinal product has been authorised on the basis of significant pre-clinical tests or clinical trials, the competent authority shall not refer to the results of those tests or trials when examining an application by another applicant for or holder of marketing authorisation for a change of classification of the same substance for one year after the initial change was authorised."; This provision can be used within the already given marketing authorisation or as a separate stand alone application providing information is submitted which demonstrates that the medicinal product does no longer meet the criteria for classification of a medicinal product as subject to medical prescription as given in Article 71 of Directive 2001/83/EC. Significant pre-clinical tests and clinical trials Pre-clinical tests and/or clinical trials are significant if they are related to a new strength/posology, using a new route of administration, new pharmaceutical form or for a new indication particularly one not previously authorised for a medicinal product not subject to medical prescription or a subpopulations (e.g. elderly, children, certain racial groups and those having certain medical conditions). For a lower strength/posology studies are significant if it is necessary to confirm that the reduced strength/posology retains the efficacy. For a new indication, confirmatory clinical trial(s) are very likely to be necessary and significant. Similarly, if duration or modalities of treatment are changed, new non-clinical and/or clinical studies may become necessary and would be subject to protection. Where the safety/efficacy profile of a medicinal product requires confirmation either within the prescription setting or within the envisioned non-prescription environment, resulting in the generation of new safety/efficacy data (e.g. actual use studies), such data are likely to be eligible for exclusivity The significance of the new pre-clinical tests and/or clinical trials will be evaluated by the competent authorities/EMEA-CHMP. It is recommended that the marketing authorisation holder request scientific advice from competent authorities/EMEA-CHMP, at an appropriate time, when designing tests and/or trials expected to benefit from one-year data exclusivity in accordance with Article 74a of Directive 2001/83/EC. To be considered “significant”, the pre-clinical tests and/or clinical trials must be relevant and necessary to the change in classification. Data exclusivity The one-year data exclusivity period under Article 74a is a standalone period of protection, which covers only the data provided to substantiate the change of classification. As a standalone 11 protection, it can be granted independently and at any time after the initial protection period has expired (i.e. irrespective of whether the product benefited or not from other data exclusivity periods in accordance with Articles 10(1) or 10(5) of Directive 2001/83/EC, as amended and Article 14(11) of Regulation (EC) No 726/2004. 12 PART 4 Principles and procedures for data submitted for a ‘switch’ of the legal status of a medicinal product from prescription to non-prescription (change in classification) Principles and procedure It is to the applicant to claim the one-year data exclusivity at the time of the application for the change of classification. The submission can be both within or separate from an existing marketing authorisation. The applicant shall support its claim by providing a report justifying that its application includes significant preclinical tests or clinical trials which have been carried out in relation to this change of classification in accordance with Article 74a of Directive 2001/83/EC and this Guideline. Such documentation should be submitted in Module 1 of the application for a variation or extension application to an existing marketing authorisation or for a standalone for marketing authorisation. Related study reports and literature references shall be placed in relevant Modules of the dossier and thus cross-referred to accordingly. National/Mutual recognition/Decentralised procedure only It is expected that data exclusivity would be applied by each competent authority, irrespective of whether the data was common to more than one application. For marketing authorisations processed through the mutual recognition or decentralised procedures each competent authority4 will take its own decision as to whether the one-year data exclusivity period is to be granted. Nevertheless, in the view of harmonising medicinal products throughout the Community and to keep the already reached harmonisation in a mutual recognition or decentralised procedure it is recommended to the competent authorities of the Member States to use their best endeavours to reach agreement on the legal status of a medicinal product and on the one-year data exclusivity. The decision of each competent authority authorising the change will contain a clear statement of whether the change in classification is based on significant pre-clinical tests or clinical trials. Centralised procedure only: Where the change in classification is submitted within an existing Marketing authorisation, the change requires the submission of a Type II variation application, unless it introduces the need for an extension application e.g. a new strength, pharmaceutical form, route of administration or any other. Alternatively a separate standalone application for marketing authorisation could be submitted. The CHMP will assess the pre-clinical or clinical trials and issue a single opinion for the change of the classification. A Commission Decision will authorise the change in classification including a clear statement of whether the change in classification is based on significant pre-clinical tests or clinical trials. 4 Appeal procedures are laid down in accordance to national legislation 13 PART 5 Name of the Medicinal Product It is to the applicant in the case of a switch from ‘prescription’ to ‘non-prescription’ status of an already authorised medicinal product to choose whether to retain the same invented name or to choose a new invented name.

Am heutigen Dienstag, 1. Juli 2014, tagte der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Der Ausschuss ist nach § 48 AMG vor geplanten Umstufungen in der Verschreibungspflicht (Entlassung oder Unterstellung) anzuhören. Der Entwurf einer Geschäftsordnung des Ausschusses wurde vorgelegt und kann in den kommenden Monaten kommentiert werden. Folgende wesentliche Empfehlungen wurden verabschiedet: Fluticason und seine Ester Der Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG für Fluticason und seine Ester ausgenommen Fluticasonpropionat zur intranasalen Anwendung zur Prophylaxe und Behandlung der allergi-schen Rhinitis in Packungsgrößen bis zu 3,0 mg Fluti-casonpropionat, sofern auf Behältnissen und äußeren Umhüllungen angegeben ist, dass die Anwendung auf Erwachsene beschränkt ist wurde mehrheitlich angenommen. Racecadotril Der Antrag auf ergänzende Entlassung aus der Verschrei-bungspflicht nach § 48 für Racecadotril bei Kindern ab 5 Jahren und Jugendlichen gemeinsam mit oraler Rehydratation in Konzentrationen von 30 mg je abgeteilter Form und in einer Gesamtmenge von bis zu 540 mg je Packung für eine maximale Anwendungsdauer von drei Tagen wurde mehrheitlich abgelehnt. Famciclovir Der Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG für Famciclovir ausgenommen zur oralen Behandlung von rezidivieren-den Episoden eines Herpes labialis bei immunkompe-tenten Erwachsenen mit einer Einmaldosis von 1500 mg und einer darauf begrenzten Packungsgröße wurde abgelehnt. Praziquantel Der Antrag auf Rücknahme der Freistellung a) bei Hunden und Katzen b) bei Zierfischen der Ordnung Karpfenartige, Barschartige, Welsartige und Zahnkärpflinge mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 20 g je Packung wurde angenommen. Formal sind die Beschlüsse des Sachverständigenausschusses lediglich Empfehlungen an den Verordnungsgeber, das Bundesministerium für Gesundheit (BMG), welches für die Umsetzung der Empfehlungen im Rahmen der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) zuständig ist. Über die Einleitung des entsprechenden Änderungsverfahrens und die damit verbundene Möglichkeit zur Stellungnahme für die Arzneimittel-Hersteller wird der BAH unverzüglich berichten. Die Änderungsverordnung bedarf der Zustimmung des Bundesrats. Der BAH steht mit den beteiligten Firmen in direktem Kontakt und für weitere Fragen jederzeit zur Verfügung. Die 73. Sitzung des Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht findet am 13. Januar 2015 statt.

Das Ergebnisprotokoll (Kurzfassung) der 72. Sitzung des Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht ist auf der Homepage des BfArM veröffentlicht worden. Es gibt die Empfehlungen der letzten Ausschusssitzung vom 1. Juli dieses Jahres wieder. Der BAH hatte die Beschlüsse bereits im BAH um Vier am 1. Juli 2014 zusammengefasst. Das Protokoll steht hier und in der rechten Seitenspalte zur Verfügung. Der Ausschuss ist nach § 48 AMG vor geplanten Umstufungen in der Verschreibungspflicht (Entlassung oder Unterstellung) anzuhören. Formal sind die Beschlüsse des Sachverständigenausschusses lediglich Empfehlungen an den Verordnungsgeber, das Bundesministerium für Gesundheit (BMG), welches für die Umsetzung der Empfehlungen im Rahmen der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) zuständig ist.

1 BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht nach § 53 Abs. 2 AMG 71. Sitzung am 14.01.2014 im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn Beginn: 10.00 Uhr im Hörsaal 1 TAGESORDNUNG 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Geschäftsordnung des Ausschusses 4. Chinin Antrag des BfArM auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht ohne Einschränkung 5. Ketotifen Antrag der YES Pharmaceutical Development Services GmbH im Auftrag der Laboratoires THEA (Frankreich) auf Freistellung von der Verschreibungspflicht für Ketotifen (Zaditen ophtha) 0,25 mg/ml Augentropfen Lösung und Ketotifen (Zaditen ophtha sine) 0,25 mg/ml Augentropfen Lösung 6. Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption Antrag des BfArM auf Entlassung des Wirkstoffs Levonorgestrel (LNG) zur Notfallkontrazeption aus der Verschreibungspflicht 7. Verpflichtende Dosierungsangaben auf dem Rezept Auftrag des BMG 8. Verschiedenes - Informationen zur Zulassung von Nexium Control 20 mg in der EU (Entlassung von Esomeprazol aus der Verschreibungspflicht) und der daraus folgenden Änderung der AMVV TOP Praziquantel wurde auf die 72. Sitzung verschoben Termin für die 72. Sitzung: Dienstag, den 24.06.2014

1 BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Ergebnisprotokoll 71. Sitzung des Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 Abs. 2 AMG vom 14.01.2014 Tagungsort: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D-53175 Bonn, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Teilnehmer: Der Vorsitzende Die Sachverständigen des Ausschusses für Verschreibungspflicht Vertreter des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) Vertreter des BfArM Hinweis: Der Ausschuss unabhängiger Sachverständiger nach § 53 Absatz 2 des Arzneimittelgesetzes berät das BMG und das BMEL im Hinblick auf Fragen zur Verschreibungspflicht von Arzneimitteln und gibt hierzu fachliche Empfehlungen ab. Mit diesen Ausschussempfehlungen wird der - in jedem Einzelfall erforderlichen – Entscheidung des Verordnungsgebers nicht vorgegriffen. Änderungen der Arzneimittelverschreibungsverordnung erfolgen jeweils durch Rechtsverordnung des BMG bzw. des BMEL; diese Verordnungen bedürfen grundsätzlich der Zustimmung des Bundesrates. Tagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Geschäftsordnung des Ausschusses 4. Chinin Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht für die Anwendung beim Menschen 5. Ketotifen Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für Ketotifen 0,25 mg/ml Augentropfen Lösung 6. Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption Auftrag des BMG zur Aktualisierung des Votums vom 1.Juli 2003 2 7. Verpflichtende Dosierungsangaben auf dem Rezept Auftrag des BMG 8. Verschiedenes TOP 1 Eröffnung der Sitzung Der Vorsitzende begrüßt die Anwesenden. Es folgen verschiedene verfahrenstechnische Hinweise. TOP 2 Annahme der Tagesordnung Die Sachverständigen stimmen dem Vorschlag des Vorsitzenden zu, den TOP 6 zu Levonorgestrel vorzuziehen. Mit dieser Änderung wird die Tagesordnung angenommen. TOP 3 Geschäftsordnung des Ausschusses Ein Vertreter des BfArM informiert darüber, dass die Vorstellung eines Entwurfs für eine aktualisierte Geschäftsordnung auf die 72. Sitzung verschoben wurde. TOP 4 Chinin Ein Vertreter des BfArM führt in die Thematik ein (s. Anlage 1). Es wurde dem BfArM zwischenzeitlich bekannt, dass der Antrag auf ausnahmslose Unterstellung von Chinin unter die Verschreibungspflicht nur für die Anwendung beim Menschen gelten soll. Ein Sachverständiger erkundigt sich danach, ob die dargestellten Nebenwirkungen auch in niedriger Dosierung auftreten könnten. Außerdem habe eine frühere Befragung von Referenzapotheken ergeben, dass es inzwischen keinen Missbrauch mit Chinin mehr gäbe. Der Vertreter des BfArM antwortet darauf, durch Chinin ausgelöste Thrombozytopenien seien dosisunabhängig und könnten daher auch bei niedriger Dosierung auftreten. Die Nebenwirkungen auf das kardiale Reizleitungssystem mit der Gefahr von Herzrhythmusstörungen, schweren Hautreaktionen wie Stevens- Johnson-Syndrom sowie Sehstörungen und Tinnitus träten ebenfalls auch unter den niedrigen Dosen auf, wie sie zur Behandlung nächtlicher Wadenkrämpfe angewendet würden. Bezogen auf die Frage nach dem Missbrauch laute die Antwort, dass nach eigenen Recherchen die Wirkungsverstärkung von Loperamid durch Chinin als Thema in den einschlägigen Internetforen vertreten sei. Auf eine entsprechende Frage nach der eher niedrigen Anzahl vorliegender Nebenwirkungsmeldungen antwortet der Vorsitzende, dass es sich um Spontanberichte handele. Da außerhalb von klinischen Studien, d.h. im Spontanberichtssystem, von einer hohen, aber unbekannten Zahl von nicht gemeldeten Nebenwirkungen auszugehen sei, seien quantitative Häufigkeitsabschätzungen problematisch. Dem BfArM lägen aber qualitativ 3 beurteilbare, schwerwiegende Meldungen vor. Die Herzrhythmusstörungen könnten potenziell tödlich verlaufen. Deshalb sei aus seiner Sicht die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht die angemessene Maßnahme. Ein Vertreter des BfArM informiert darüber, dass das Bundesinstitut für Risikobewertung Chinin in Lebensmitteln als problematisch betrachte und eine Neubewertung durch das betreffende Wissenschaftsgremium der europäischen Kommission, das Scientific Committee on Food, angefordert habe. Chinin in Lebensmitteln werde vor allem für Schwangere, Menschen mit vorbestehenden Herzrhythmusstörungen oder solche unter Medikation mit bestimmten Arzneimitteln als Risiko angesehen. Nach Ansicht eines Sachverständigen würde sich die Anzahl der Nebenwirkungsmeldungen sehr relativieren, wenn man sie in Relation zu den hohen Expositionszahlen aus Deutschland setze. Ein anderer Sachverständiger führt aus, in dem Cochrane-Review seien 1586 Patienten betrachtet worden, davon sei nur bei 1140 Patienten Chinin gegen Placebo getestet worden. Aus anderen Studien sei bekannt, dass auch Dehnübungen der Wadenmuskulatur zu einer signifikanten Verbesserung führten. Für ihn bestehe ein großer Unterschied zwischen den beiden Anwendungsgebieten von Chinin. Bei einer lebensbedrohlichen Malaria müssten Herzrhythmusstörungen, Thrombozytopenie und andere Nebenwirkungen, anders als bei der Behandlung nächtlicher Wadenkrämpfe, in Kauf genommen werden. Nicht erwähnt worden sei das Risiko für Phototoxizität unter Chinin. Inzwischen sei bekannt, dass das Long QT-Syndrom vererbt würde. Dies sei aber für den Patienten nicht erkennbar, dennoch könne der Patient einen plötzlichen Herztod erleiden. Aufgrund dieser Risiken plädiere er dafür, Chinin zur Behandlung nächtlicher Wadenkrämpfe der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Auf eine entsprechende Frage antwortet ein Vertreter des BfArM, dass Informationen zur Entwicklung der Anzahl von Nebenwirkungsmeldungen in Frankreich und Großbritannien nach Unterstellung von Chinin unter die Verschreibungspflicht in der europäischen UAW-Datenbank EudraVigilance nicht zu recherchieren seien. Der externe Sachverständige hält seinen Vortrag (s. Anlage 2). Anschließend werden Fragen an ihn gerichtet. Ein Sachverständiger erkundigt sich, ob Daten zur Dosisabhängigkeit von QT- Verlängerungen unter Chinin bekannt seien. Der externe Sachverständige antwortet, es gebe eine Dosisabhängigkeit, deren Ausprägung sei aber individuell verschieden bzw. sie sei von verschiedenen Faktoren des einzelnen Patienten abhängig. Aus seiner Sicht seien aber deutlich höhere Dosen als 10 g erforderlich. Interessant sei auch, dass mit nächtlichen Wadenkrämpfen eine erhöhte Sensitivität für kardiale Nebenwirkungen verbunden sei. Dasselbe gelte für den Schmerzzustand an sich. Er denke, dass das kardiale Risiko keine Rolle spiele. Ein Sachverständiger erläutert, dass die betroffene Firma einen Vorschlag für eine Packungsgrößenbegrenzung unterbreitet habe, der eine Anwendung über 5 Tage ermögliche. Ein Problem sehe er insofern, als ein verlängertes QT-Intervall mit den entsprechenden Folgen sehr schnell und sicher bereits innerhalb der ersten 5 Tage 4 aufträte, falls ein Patient zusätzlich zu Chinin ein weiteres Arzneimittel mit die QT- Zeit verlängernder Wirkung einnähme. Außerdem sei aus einer publizierten Studie zu Immunthrombozytopenien bekannt, dass die im Vortrag aufgeführten klinischen Symptome als Hinweise auf eine Thrombozytopenie entweder fehlen oder vom Patienten übersehen werden könnten. So sei es möglich, dass die Thrombozytopenie erst diagnostiziert würde, wenn der Patient bereits eine bedrohliche Blutung entwickelt habe. Ein Sachverständiger führt aus, dass beim plötzlichen Herztod sicherlich nicht der Chininspiegel im Blut gemessen werde. Daher sei davon auszugehen, dass solche Todesfälle nicht aufgeklärt und nicht gemeldet würden. Aus seiner Sicht stünden die schweren Nebenwirkungen von Chinin in keinem Verhältnis zu dem Krankheitsbild der nächtlichen Wadenkrämpfe. Auf eine entsprechende Frage antwortet der externe Sachverständige, dass Überdosierungen bei den der Firma bekannten Nebenwirkungsmeldungen keine Rolle gespielt hätten. Er halte im Übrigen das Risiko für sehr gering, dass ein Patient mit nächtlichen Wadenkrämpfen gar nicht zu seinem Arzt ginge. Bei niedriger Dosierung seien QT-Verlängerungen nicht zu erwarten. Dies rechtfertige die Freistellung einer ‚Notfallpackung‘ für 5 Tage als Soforthilfe. Ein Sachverständiger führt aus, nächtliche Wadenkrämpfe träten bei den davon Betroffenen nicht jede Nacht, sondern in größeren Zeiträumen und vor allem in unregelmäßigen Abständen auf. Daher sei es nicht sinnvoll, 5 Tage hintereinander Chinin einzunehmen. Chinin könne nicht als Notfallmedikament angesehen werden. Chinin sei in den zitierten Studien des Cochrane-Reviews bis zu 60 Tage angewendet worden, informiert ein anderer Sachverständiger und erkundigt sich nach Resorptionszeiten und Wirkungseintritt nach Einnahme. Der externe Sachverständige antwortet, es sei möglich, mit einer Dauereinnahme eine Frequenzminderung der nächtlichen Krämpfe zu erreichen. Zu einer prophylaktischen Wirkung seien ihm aber keine Daten bekannt, insofern würde er diese Therapie tatsächlich in erster Linie als Akuttherapie ansehen. Ein Sachverständiger möchte die Gründe für die Rücknahme der Indikation in England und Frankreich erfahren. Der externe Sachverständige verweist auf den unterschiedlichen Umgang mit Arzneimittelrisiken durch Patienten wie auch Behörden in verschiedenen Ländern sowie darauf, dass das BfArM Zugang zu Studiendaten erhalten habe, die in den anderen Ländern nicht vorlägen. Daraus resultiere seine Annahme, dass die deutsche Behörde ein größeres Zutrauen in den Nutzen des Arzneimittels habe. Der Sachverständige verlässt den Raum. Auf eine diesbezügliche Frage antwortet ein Vertreter des BfArM, dass die Regelungen in der Arzneimittelverschreibungsverordnung unabhängig von den lebensmittelrechtlichen Regelungen zu Chinin seien. Ein Vertreter des BfArM erläutert hinsichtlich der Bezugnahme des externen Sachverständigen auf die Packungsgrößenbegrenzungen anderer Arzneimittel, dass die Limitierung der Packungsgröße für die OTC-verfügbaren Triptane erfolgte, um 5 das Risiko eines Übergebrauchs zu minimieren. Die Begrenzung der Packungsgröße für Paracetamol begründe sich aus den Rückmeldungen der deutschen Giftnotrufzentralen, nach denen Paracetamol in hohen Dosen über 10 g vermehrt für Suizidversuche verwendet werde. In beiden Fällen sei es um die Verhinderung des nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs gegangen, insofern sei die Rationale mit der für Chinin nicht vergleichbar. Ein Sachverständiger erkundigt sich, wie schnell Chinin im Notfall wirkt. Ein Vertreter des BfArM informiert, dass die dem BfArM vorliegenden Studien eine Anwendung von Chinin über 14 Tage untersuchten. Der Sachverständige stellt fest, es handele sich offenbar nicht um ein Notfallmedikament. Der BfArM-Vertreter bestätigt dies. Ein weiterer Sachverständiger unterstützt den Antrag auf Unterstellung. Ein Arzneimittel mit QT-verlängernder Wirkung würde nach heutigem Stand nicht mehr zugelassen. Die Verlängerung der QT-Zeit werde als Surrogatparameter für gravierende kardiale Nebenwirkungen angesehen, die nach einer Zulassung mit den Mitteln der Pharmakovigilanz kaum noch aufzudecken seien. Außerdem müsse die Ursache nächtlicher Wadenkrämpfe durch den Arzt abgeklärt werden. Häufige Ursachen der Krämpfe seien unerkannte Grundleiden wie Niereninsuffizienz oder die Therapie z.B. mit Diuretika. Ein Sachverständiger widerspricht der Darstellung des externen Sachverständigen, es gäbe bei einer Thrombozytopenie Frühwarnsymptome, dies sei keineswegs der Fall. Es gebe schwere Thrombozytopenien bei Patienten ohne klinische Zeichen wie Petechien, dafür aber schwere Blutungen. Chinin erfülle bei einer so variabel verlaufenden Erkrankung nicht die Definition eines Notfallmedikamentes. Nach Aussage eines Sachverständigen treten QT-Verlängerungen bereits bei weniger als den vom externen Sachverständigen genannten 10 g Chinin auf. In der Malariatherapie sehe man häufig auch schon bei Tagesdosen von 1,5-2 g schwere Nebenwirkungen. Diese Menge würde bereits mit 5 Tabletten der vorgeschlagenen ‚Notfallpackung‘ erreicht. Auf Nachfrage der Sachverständigen erläutert ein Vertreter des BfArM, im Rahmen des laufenden Stufenplanverfahrens solle das Anwendungsgebiet auf „second-line“ eingeschränkt werden. Die Anwendung von Chinin würde nur noch dann erlaubt sein, wenn zuvor alle anderen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen wie beispielsweise Physiotherapie ausgeschöpft worden seien. Daher sollten beide Maßnahmen, Stufenplanverfahren und die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht, zusammen betrachtet werden. Ein Sachverständiger bezweifelt, dass die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht angemessen sei, da die Expositionszahlen so hoch und die Gesamtzahl gemeldeter Nebenwirkungen so niedrig seien. Darauf antwortet ein Vertreter des BfArM, eine relativ niedrige Zahl von Nebenwirkungsmeldungen könne im Fall von Chinin keinesfalls als Beleg für seine Unbedenklichkeit angesehen werden. Vielmehr werde ein über Jahrzehnte apothekenpflichtig erhältliches Arzneimittel von den Patienten und den Ärzten als harmlos wahrgenommen mit der Folge, dass auftretende Nebenwirkungen kausal nicht mit Chinin in Verbindung gebracht würden. 6 Ein Sachverständiger erklärt, er würde für die Unterstellung stimmen, weil die erforderliche Abklärung der Kontraindikationen, insbesondere hinsichtlich der QT- Verlängerung, für den Patienten zu komplex sei. Außerdem seien nächtliche Wadenkrämpfe sehr gut durch physikalische Maßnahmen wie Dehnungsübungen zu behandeln. Nach Aussage eines Sachverständigen sei in einem kleinen Glas polnischer Limonade, die Patienten problemlos beschaffen könnten, relativ viel Chinin enthalten. Der Vorsitzende erinnert daran, dass der Ausschuss nur für den Bereich der Arzneimittel zuständig sei. Abstimmung: Der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht empfiehlt mehrheitlich, Chinin – zur Anwendung bei Menschen – ausnahmslos der Verschreibungspflicht zu unterstellen. TOP 5 Ketotifen Ein Vertreter des BfArM führt in die Thematik ein (s. Anlage 1). Zu diesem Punkt der Tagesordnung gibt es keine Wortmeldung. Abstimmung: Der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht empfiehlt einstimmig, Ketotifen – zur Anwendung am Auge in einer Konzentration von bis zu 0,025% – aus der Verschreibungspflicht zu entlassen. TOP 6 Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption Ein Vertreter des BfArM führt in die Thematik ein (s. Anlage 1). Auf die Bitte eines Sachverständigen um Erläuterung der Hinweise in der Fachinformation von levonorgestrelhaltigen Arzneimitteln zur Notfallkontrazeption zur möglichen Wirkungsabschwächung mit zunehmendem Körpergewicht erläutern Vertreter des BfArM, dass diese Hinweise als vorläufig anzusehen seien. Auf europäischer Ebene solle ein Referral-Verfahren eingeleitet werden, das die Datenlage zu allen Wirkstoffen untersuchen wird, die zur Notfallkontrazeption angewendet werden. Ziel dieses Verfahrens sei, auf der Grundlage wissenschaftlicher Evidenz harmonisierte Hinweise in die Produktinformationen aller betroffenen Arzneimittel aufzunehmen bzw. die bestehenden Hinweise anzupassen (Redakt. Anmerkung: das Artikel-31-Referral wurde im Januar 2014 gestartet). 7 Ein Vertreter des BfArM führt aus, dass die Informationstexte von PiDaNa 1,5 mg Tablette® dem europäisch harmonisierten Referenztext eines in Frankreich zugelassenen Arzneimittels entsprächen. Die Tatsache, dass es in Europa ein weiteres levonorgestrelhaltiges Arzneimittel - mit dem Referenzland UK und ohne einen Hinweis zu Wirkungsabschwächung in den Informationstexten - gibt, mache ein Referral erforderlich. Dieses Referral würde auch den Wirkstoff Ulipristal einschließen. Als ein Ergebnis des Verfahrens sei eine Festlegung der Gewichtsgrenzen für die Wirksamkeit der einzelnen Wirkstoffe zu erwarten, ausgedrückt entweder in kg Körpergewicht oder dem Body-Mass-Index. Nachfolgend würden dann die Informationstexte aller betroffenen Arzneimittel angepasst. Zur Anwendung höherer Dosen als 1,5 mg Levonorgestrel lägen keine Studiendaten vor. Auf die entsprechende Frage eines Sachverständigen antwortet ein Vertreter des BfArM, die Rate der Schwangerschaftsabbrüche sei nach den bisher vorliegenden Daten in den Ländern, in denen Notfallkontrazeptiva rezeptfrei erhältlich sind, nicht bzw. kaum rückläufig. Die Gründe für diese Beobachtung seien nicht geklärt. Eine mögliche Erklärung dafür sei, dass eine Notfallkontrazeption mehr von eher vorsichtigen Frauen mit einem geringen Schwangerschaftsrisiko angewendet werde, während die Gruppe der Frauen mit einem durch Risikoverhalten erhöhten Schwangerschaftsrisiko, z.B. durch mehrfachen ungeschützten Verkehr während eines Zyklus, davon seltener Gebrauch machte. Ein Sachverständiger stellt fest, dass ein Vergleich verschiedener Länder bezüglich der Rate von Schwangerschaftsabbrüchen oder Veränderungen der Zahlen aus seiner Sicht nicht zulässig sei. Hauptursache der fehlenden Vergleichbarkeit sei der länderspezifisch, auch innereuropäisch, sehr unterschiedliche Umgang mit der Aufklärung von Kindern und Jugendlichen in Familie und Gesellschaft. Direkte Folge dieser traditionell großen Unterschiede sei, dass in anderen Ländern beispielsweise eine der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) vergleichbare Organisation sowie ein mit der Situation in Deutschland vergleichbarer Sexualkundeunterricht an den Schulen fehle. Ein Sachverständiger regt an, jeder Packung eines Notfallkontrazeptivums eine schriftliche Information der BZgA beizufügen. Nach einer Freistellung könne man auf diese Weise gerade wenig aufgeklärten jungen Mädchen viele Informationen vermitteln. Außerdem würde er dafür plädieren, dass nach einer Freistellung nicht für diese Arzneimittel geworben werden dürfe und rege an, die Freistellung an eine solche Auflage zu binden, falls dies möglich sei. Ein Vertreter des BfArM antwortet darauf, dass es im Rahmen der europäischen Verfahren möglich sei, sogenanntes Schulungsmaterial zu beauflagen, das zusammen mit dem Arzneimittel abgegeben wird. Die Möglichkeit der Umsetzung in diesem Fall würde vom BfArM geprüft. Ein weiterer Sachverständiger äußert den Wunsch, die pharmazeutischen Unternehmer würden im Rahmen einer freiwilligen Selbstverpflichtung auf Werbung für Notfallkontrazeptiva verzichten. Aus den Reihen der Sachverständigen kommt die Anregung, das Heilmittelwerbegesetz dahingehend zu ergänzen, dass Werbung für Notfallkontrazeptiva nicht erlaubt sei. Es gebe bereits jetzt sehr gute, von BZgA und pro familia entwickelte Broschüren für diese Notfallsituation, die über die Apotheken verteilt würden. 8 Ein Sachverständiger antwortet darauf, die betreffenden Firmen könnten zwar um größtmögliche Zurückhaltung bezüglich der Werbung gebeten werden, es gebe aber kein Weisungsrecht von Seiten der Industrieverbände. Das Heilmittelwerbegesetz müsse sich am europäischen Recht orientieren und es sei daher nicht möglich, es beliebig zu ergänzen oder zu ändern. Man solle nach einer Freistellung zuerst beobachten, ob überhaupt eine Situation eintritt, in der Maßnahmen ergriffen werden müssten. Ein Vertreter des BMG bestätigt, das Heilmittelwerberecht sei europäisch harmonisiert und seitens der Juristen würden kaum Möglichkeiten für die vorgeschlagene Gesetzesänderung gesehen. Ein Sachverständiger stellt wegen der aus seiner Sicht schlechteren Wirksamkeit die Frage, ob es das Ziel sei, mit Levonorgestrel nur die zweitbeste Substanz frei zu stellen, die dann gegenüber Ulipristal präferiert würde, weil sie leichter zu bekommen sei. Er erkundigt sich außerdem, ob der Ausschuss frei sei, über die verschiedenen Präparationen der Substanz zu entscheiden oder nur über die 1,5 mg Dosis, so dass im Fall einer Ablehnung der 1,5 mg immer noch die zweimal 0,75 mg Dosis zugelassen bzw. frei gestellt bliebe. Außerdem sei die Formulierung aus dem Positionsvorschlag des BfArM „… 1,5 mg und in einer Gesamtmenge von 1,5 mg je Packung“ falsch, da das „und“ durch ein „oder“ zu ersetzen sei. Ein Vertreter des BfArM erinnert daran, dass die Sachverständigen grundsätzlich nur eine Empfehlung zu Wirkstoffen abgeben. Die Freistellung von Levonorgestrel würde durch die Empfehlung eingeschränkt auf - die einmalige orale Anwendung - eine Einzeldosis von 1,5 mg, wobei die Formulierung sowohl die Anwendung in Form einer Tablette wie auch die von 2 Tabletten à 0,75 mg einschließt - eine Gesamtmenge von 1,5 mg je Packung. Das Bindewort „und“ sei beabsichtigt, da es die Packungsgrößenbegrenzung zur Folge habe und damit der intendierten einmaligen Anwendung entspräche. Ein Sachverständiger kommentiert, kürzlich sei in den Medien ausführlich über die Risiken und Nebenwirkungen des bei Schweinen angewendeten Gestagens Altrenogest informiert worden. Es seien offensichtlich bei der EMA in London zu verschiedenen Gestagenen unterschiedliche Meinungen vorhanden. Beim Tier angewendet, würden sie sehr kritisch gesehen, während sie zur Anwendung beim Menschen von der Verschreibungspflicht frei gestellt werden könnten. Da es sich um Nutztiere handele, würden sehr strenge Grenzwerte gelten, während dies beim Menschen nicht der Fall sei. Aus seiner Sicht würde mit zweierlei Maß gemessen. Dazu informiert ein anderer Sachverständiger, hier werde eine Studie des BUND angesprochen, die nicht in allen Punkten fachlich unstrittig sei. Die EMA habe über die Festlegung von MRLs und damit die Wartezeiten zu entscheiden (redakt. Anmerkungen: MRL(„Maximum Residue Limits“) - Rückstandshöchstmengen für Wirkstoffe in Lebensmitteln tierischen Ursprungs. Wartezeiten - zeitlicher Mindestabstand zwischen letzter Arzneimittelgabe und Schlachtung, um eine Belastung des Menschen durch Wirkstoffrückstände im Fleisch zu vermeiden). Es handele sich daher um sehr unterschiedliche Sachverhalte, die nicht miteinander vermischt werden sollten. 9 Bezüglich der vorgeschlagenen Position zu LNG schlage er vor, sie um „…in einer Einzeldosis von bis zu 1,5 mg…“ zu ergänzen, damit eindeutig auch die 0,75 mg- Tablette eingeschlossen sei. Ein Vertreter des BfArM stimmt dem zu. Der Zusatz werde in die Position aufgenommen, die später zur Abstimmung komme. Ein Vertreter des BfArM informiert darüber, dass zu dem anderen, zentral zugelassenen Notfallkontrazeptivum EllaOne® mit dem Wirkstoff Ulipristal bei der EMA ein Verfahren zur Entlassung aus der Verschreibungspflicht anhängig sei. Ein Vertreter des BMG erkundigt sich, wie wahrscheinlich es denn sei, dass eine Anwenderin LNG im Fall einer Freistellung häufiger anwenden würde und ob die nach der Apothekenbetriebsordnung übliche Beratung als ausreichend anzusehen wäre. Darauf antwortet ein Vertreter des BfArM, dass es bei häufigerer Einnahme zu Zyklusstörungen mit resultierenden Blutungsstörungen komme, die von den Frauen nicht erwünscht seien. Daher sei eine solche häufigere Anwendung aus seiner Sicht nicht wahrscheinlich. Ein Vertreter des BMG erkundigt sich danach, ob keine schweren Nebenwirkungen bei Anwendung von Levonorgestrel bekannt seien. Ein Vertreter des BfArM antwortet, entsprechende Recherchen in den vorliegenden klinischen Studien sowie der UAW-Datenbank des BfArM hätten ergeben, dass keine ursächlich auf Levonorgestrel zurück zu führenden schweren Nebenwirkungen berichtet worden seien. Der Vorsitzende ergänzt, ein völliges Fehlen von Arzneimittelrisiken sei von keinem wirksamen Arzneimittel bekannt. Ein anderer Sachverständiger erinnert daran, dass eine Vielzahl von Arzneimitteln rezeptfrei verfügbar sei, die erheblich toxischer seien als Levonorgestrel, z.B. verdreifache Diclofenac das Mortalitätsrisiko. Ein Vertreter des BfArM erinnert daran, dass es sich außerdem um eine Einmalanwendung in einer niedrigen Dosis handele. Dies sei nicht zu vergleichen mit der Daueranwendung von Hormonpräparaten, die mit dem bekannten Thromboembolierisiko verbunden sei. Bei Einmalanwendung seien alle Anwendungserfahrungen in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der vorgestellten Daten zu Levonorgestrel positiv. Ein Sachverständiger erkundigt sich nach Daten zur Altersverteilung der Anwenderinnen der Notfallkontrazeption. Der Vertreter des BfArM informiert darüber, dass nach dem GKV-Arzneiverordnungsreport (redakt. Anmerkung: Daten der gesetzlichen Krankenkassen über zu ihren Lasten ausgestellte Rezepte, d.h. Anzahl selbst bezahlter Rezepte unbekannt) von ca. 400.000 jährlich ausgestellten Rezepten nur ca. 50.000 an unter 20-jährige Anwenderinnen abgegeben würden. Ein Sachverständiger ergänzt, dass nach den Zahlen eines Bundeslandes die Verteilung der Verordnungszahlen aussehe wie folgt: Auf die Altersgruppe der unter 15-jährigen entfielen ca. 2%, 15-16 Jahre 20%, 17-18 Jahre 37% und auf die Altersgruppe 19-20 Jahre 27%. 10 International liege der Anwendungsschwerpunkt in den rund 80 Ländern, in denen die Notfallkontrazeption seit Jahren bzw. Jahrzehnten rezeptfrei erhältlich sei, in der Altersgruppe der 20-24-Jährigen. Auf die entsprechende Frage des Vorsitzenden antwortet ein Vertreter des BfArM, bei der als ‚umstritten‘ bezeichneten Studie handele es sich um eine Subgruppenanalyse randomisierter Studien, bei denen Levonorgestrel mit Ulipristal verglichen wurde, mit Fokus auf dem Körpergewicht der Anwenderinnen. Es sei keine prospektiv geplante Subgruppenanalyse, sondern eine retrospektive Metaanalyse von Studiendaten. Aus seiner Sicht sei der gezeigte Effekt, d.h. ein mit höherem Körpergewicht zunehmendes Schwangerschaftsrisiko, für Levonorgestrel signifikant. Bei höherem Gewicht und Body-Mass-Index gebe es für Ulipristal einen Trend zu höheren Schwangerschaftsraten. Man könne über Details der Subgruppenanalyse durchaus diskutieren. So seien Studien einbezogen worden, in denen Ulipristal z.B. nicht in der in Europa zugelassenen Darreichungsform verwendet worden sei, sondern in einer davon abweichenden Form, die vermutlich zu dem in Europa zugelassenen Arzneimittel nicht bioäquivalent sei. Diese Fragen würden in dem anstehenden europäischen Referral fachlich diskutiert. (redakt. Anmerkung: Nach der Metaanalyse wurden insgesamt 60 von 3445 Frauen trotz Notfallkontrazeption schwanger. 27 dieser Frauen waren normalgewichtig, 13 hatten ein höheres Körpergewicht (BMI < 29.9 kg/m2) und 20 waren korpulent (BMI (≥ 30 kg /m2. Die Ergebnisse der Metaanalyse sind teilweise publiziert: Glasier et al. Contraception 84, 363 – 367 [2011]). Ein Sachverständiger schlägt vor, eine Empfehlung des Ausschusses für eine Freistellung zu verknüpfen mit speziellem Informationsmaterial und vielleicht auch spezieller Beratung durch den Apotheker. Er und ein weiterer Sachverständiger hielten das Argument des Zeitgewinns durch die schnellere Verfügbarkeit nach einer Entlassung aus der Verschreibungspflicht nicht für so schwerwiegend. Jede Frau könne sich schon vorab, ohne einen bereits eingetretenen Notfall, beim Arzt beraten lassen und dieser könne dann ein Rezept für ein Notfallkontrazeptivum ausstellen. Ein anderer Sachverständiger spricht sich dafür aus, dass der Apotheker eine korrekte Beratung vornehmen solle und erkundigt sich, ob man die wichtigsten Inhalte, über die der Apotheker beraten solle, auf einem Informationsblatt festlegen könne. Ein Sachverständiger antwortet, die überwiegende Zahl der Verordnungen würde im Rahmen einer nächtlichen Notfallkonsultation am Wochenende erfolgen und diese würden auch überwiegend im Nachtdienst der Apotheken eingelöst. Es sei unrealistisch anzunehmen, dass zu jeder Tageszeit und in jeder Apotheke Deutschlands eine umfassende gynäkologische Beratung erfolgen könne. Bisher erfolge die Beratung durch den Arzt. Die Bundesapothekerkammer habe jedoch bereits seit 2005, als Reaktion auf das erste Votum des Ausschusses zur Freistellung von Levonorgestrel im Jahr 2003 und in Vorbereitung auf die bisher nicht erfolgte Umsetzung durch das BMG, ein Curriculum verabschiedet sowie Informationshilfen und eine mit der BZgA und pro familia abgestimmte Broschüre erstellt. Diese Materialien seien verfügbar, nach einem erneuerten positiven Votum würden sie zügig aktualisiert. Im Falle einer Entlassung von LNG-Notfallkontrazeptiva aus der Verschreibungspflicht würden die Landesapothekerkammern mit diesen Unterlagen ihrer Pflicht zur Schulung der 11 Apothekerinnen und Apotheker hinsichtlich der kompetenten Beratung zur Notfallkontrazeption nachkommen. Insofern würde die berechtigte Forderung nach Informationen, die Qualitätsstandards genügen, erfüllt. Ein weiterer Sachverständiger weist darauf hin, Vertreter der Apotheker hätten in zwei Anhörungen dargelegt, sie seien in der Lage und bereit, ausführliche Beratungen durchzuführen. Auf die Frage nach dem möglichen Bezug der Arzneimittel über das Internet antwortet ein Vertreter des BfArM, Patienten könnten eine Vielzahl verschreibungspflichtiger und apothekenpflichtiger Arzneimittel über das Internet beziehen. Dies könnten die Strafverfolgungsbehörden zwar eindämmen, aber nicht vollständig unterbinden. Im Zusammenhang mit der Notfallkontrazeption sei es nicht wahrscheinlich, dass eine betroffene Frau das Arzneimittel im Internet bestellen und sich auf Auftragsbearbeitung und postalische Zusendung an einem der nächsten Werktage verlassen würde, anstatt in die nächste Apotheke zu gehen. Auf Nachfrage von Sachverständigen weisen Vertreter des BfArM darauf hin, dass der Ausschuss im Fall einer Entlassung von Levonorgestrel aus der Verschreibungspflicht zwar keine rechtlich bindenden Auflagen aussprechen könne, dass aber der Wunsch nach Beratung durch die Apotheken sowie die zuvor gegebenen Informationen über die geplanten Schulungen von Apothekern durch dieses Protokoll publik gemacht würden. Daraufhin erfolgen keine weiteren Wortmeldungen. Abstimmung: Der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht empfiehlt mehrheitlich, Levonorgestrel – in Zubereitungen zur Notfallkontrazeption ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile zur einmaligen oralen Anwendung in einer Einzeldosis von bis zu 1,5 mg und in einer Gesamtmenge von 1,5 mg je Packung – aus der Verschreibungspflicht zu entlassen. TOP 7 Verpflichtende Dosierungsangaben auf dem Rezept Ein Vertreter des BMG führt in die Thematik ein (s. Anlage 1). Nach Ansicht eines Sachverständigen dürfte es aufgrund der geringen Größe von Rezepten schwierig werden, Dosierungsempfehlungen zu mehreren Arzneimitteln in lesbarer Form auf dem Rezept zu dokumentieren. Vertreter des BMG informieren, dass die Vertragspartner in der kassenärztlichen Versorgung über neue Formulare zu entscheiden hätten. Das BMG selbst sei möglichen Lösungen gegenüber offen. Mehrere Sachverständige sehen einen erhöhten Verwaltungsaufwand für die Ärzte. Jede Praxissoftware sei in der Lage, Medikationspläne auszudrucken, die erheblich übersichtlicher seien als Angaben auf dem Rezept. Die Übertragung von Informationen in ein neues Formular und später auf die Arzneimittelpackungen sei 12 mit Fehlermöglichkeiten behaftet. Hinzu kämen die Schwierigkeiten, die sich aus notwendigen Änderungen der Dosierung ergäben. Daher sei ein Medikationsplan als Dokumentationsmittel vorzuziehen. Der Vorschlag sei daher, von der Dosierungsangabe auf dem Rezept in den Fällen abzusehen, in denen eine schriftliche Dosierungsanweisung des Arztes bzw. ein Medikationsplan vorliegt. Dies würde auch den Umgang mit Dosierungsänderungen während der Verbrauchszeit einer Arzneimittelpackung erleichtern, wie beispielsweise bei Kortikoiden. Ein Sachverständiger macht auf mögliche Schwierigkeiten der praktischen Umsetzung aufmerksam. Auch in Spezialsprechstunden von Fachärzten wäre diese Vorschrift für chronisch kranke Patienten mit häufig wechselnden Dosierungen schwer umzusetzen. Aus Sicht eines Sachverständigen sollte die Verbreitung von Medikationsplänen gefördert werden. Insbesondere sollten schnellstmöglich die technischen Möglichkeiten für deren regelmäßige Erstellung und Aktualisierung geschaffen werden. Ein Medikationsplan sei sehr gut geeignet, die Qualität der Medikationsanamnese bei Krankenhausaufnahme und der Informationsübermittlung bei Entlassung zu verbessern. Darüber hinaus würden Dosierungsfehler etwa bei niereninsuffizienten Patienten besser erkennbar. Ein Vertreter des BMG erläutert, Regelungen zu Art und Inhalt der Verschreibung seien in der Arzneimittelverschreibungsverordnung vorgesehen. Angaben zur Dosierung gehörten zum Inhalt der Verschreibung, mithin sei die rechtliche Grundlage für die beabsichtigte Ergänzung gegeben. Ein Sachverständiger plädiert für die Einführung eines Auswahlkästchens zum Ankreuzen „Medikationsplan liegt vor“ auf dem Rezept. Gerade in der Geriatrie wäre eine breite Versorgung der Patienten mit Medikationsplänen sehr wünschenswert und eine große Verbesserung. Dieser Vorschlag wird von anderen Sachverständigen unterstützt. Ein Sachverständiger bringt den Antrag zur Abstimmung ein, auf dem Rezept ein Auswahlkästchen zum Ankreuzen „Medikationsplan liegt vor“ aufzunehmen. Nur wenn dies angekreuzt sei, dürfe auf eine zusätzliche Dosierungsangabe auf dem Rezept verzichtet werden. Abstimmung: Der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht empfiehlt mehrheitlich die Aufnahme folgender Ergänzungen in die AMVV: Bei Arzneimitteln, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, sind Dosierungsangaben auf in Deutschland ausgestellten und eingelösten Rezepten verpflichtend einzutragen, es sei denn, es liegt dem Patienten ein Medikationsplan, der das verordnete Arzneimittel umfasst, oder eine entsprechende schriftliche Dosierungsanweisung der ärztlichen Person vor. 13 TOP 8 Verschiedenes Informationen zur Zulassung von Nexium Control 20 mg in der EU (Entlassung von Esomeprazol aus der Verschreibungspflicht) und der daraus folgenden Änderung der AMVV Ein Vertreter des BMG führt in die Thematik ein. Das BMG informiert die Sachverständigen über seine Absicht, im Rahmen der nächsten Änderungsverordnung die Position zu Esomeprazol, in Anlehnung an die Position zu Omeprazol, zu ändern in: Esomeprazol - ausgenommen zur Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen in einer Einzeldosis von 20 mg und in einer Tageshöchstdosis von 20 mg für eine maximale Anwendungsdauer von 14 Tagen und in einer maximalen Packungsgröße von 280 mg Wirkstoff. Da es zu dieser Information keine Wortmeldungen gibt, beschließt der Vorsitzende die Sitzung und bedankt sich bei den Mitgliedern für ihre Beiträge. Termin der nächsten Sitzung: Dienstag, der 01.07.2014 Beginn: 10.00 Uhr Sitzungsort: Bonn Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Anlagen Anlage 1: Voten und Begründungen zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wird (zu TOP4, 5, 6 und 7) Anlage 2: Präsentation zu TOP 4 externer Sachverständiger Ergebnisprotokoll Tagesordnung TOP 1 Eröffnung der Sitzung TOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 3 Geschäftsordnung des Ausschusses TOP 4 Chinin TOP 5 Ketotifen TOP 6 Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption TOP 7 Verpflichtende Dosierungsangaben auf dem Rezept TOP 8 Verschiedenes Anlagen

AA 1 ANLAGE 1 V o t en des Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 AMG 71. Sitzung, 14.01.2014 zu Positionen, über deren Änderung abgestimmt wurde. 4. Chinin Empfehlung des Sachverständigenausschusses: Der Sachverständigenausschuss empfiehlt mehrheitlich, Chinin - zur Anwendung bei Menschen - ausnahmslos der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen. Begründung: Einleitung Chinin ist ein Alkaloid aus der Rinde des Chinarindenbaums, das zur Behandlung der Malaria eingesetzt wird. In dieser Indikation ist Chinin in Deutschland seit 1997 der Verschreibungspflicht unterstellt. Wegen seiner peripher muskelrelaxierenden Wirkung wird Chinin in einer niedrigeren Dosierung auch gegen nächtliche Wadenkrämpfe eingesetzt. Es ist in Deutschland als Limptar N® in der Indikation „Zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe“ in einer Dosis von 1 bis 2 Filmtabletten zu 200mg pro Tag seit 1978 zugelassen. Darüber hinaus wurden für Chinin fiebersenkende, schmerzstillende sowie lokal betäubende Wirkungen beschrieben. Chinin wird in der Leber metabolisiert. Bei chronischer Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 1 g liegt die mittlere Plasmakonzentration bei etwa 7 µg/ml, die Plasmahalbwertszeit bei 4 - 15 Stunden. Therapeutische Dosen werden mit 1 – 7 µg/ml, toxische Dosen ab etwa 10 µg/ml angegeben1. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal. Bei saurem Harn-pH ist die Exkretion beschleunigt, bei alkalischem pH verlangsamt. Letzteres kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Chinin führen und mögliche toxische Wirkungen verstärken 2,3,4,5. Chinin passiert die Plazentaschranke und geht in fötales Gewebe über. 1 Schulz et al. Therapeutische und toxische Plasmakonzentrationen, sowie Eliminationshalbwertzeiten gebräuchlicher Arzneistoffe. Anästhesiolog. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26, 1991, 37-43 2 Forth et al. 2001. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 8. Auflage, Verlag Urban & Fischer. 3 Goodman & Gilman‘s, 1996. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Edition, Verlag McGraw- Hill. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte AA 2 Aktuelle Verkaufsabgrenzung Die aktuelle Formulierung in der Liste der Stoffe und Zubereitungen nach § 1 Nr. 1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung lautet: Chinin - zur Anwendung bei Malaria - Damit ist Chinin derzeit nur zur Anwendung bei Malaria der Verschreibungspflicht unterstellt, zur Anwendung in der Indikation “Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe“ unterliegt es jedoch nicht der Verschreibungspflicht. Wissenschaftliche Diskussion Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Chinin in der Indikation „Zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe“ gilt als belegt. Allerdings ist das Ausmaß der Wirkung im Vergleich zu Placebo moderat. In einem Cochrane Review zeigte sich über eine Anwendungsdauer von 2 Wochen gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Reduktion der Anzahl der Krämpfe um 28 % (entsprechend 2,4 Krämpfen). Die Intensität der Krämpfe und damit der Schmerzen nahm lediglich um 10 % ab. 6 In Deutschland existieren keine zugelassenen medikamentösen Alternativen zu Chinin in der genannten Indikation. Die 2012 aktualisierte AMWF Leitlinie (S1) „Crampi/Muskelkrampf“ empfiehlt Chininpräparate dennoch nur bei Wirkungslosigkeit physiotherapeutischer Maßnahmen sowie sehr schmerzhaften oder häufigen Muskelkrämpfen und bei regelmäßiger Störung des Nachtschlafes durch Krämpfe.7 Nebenwirkungen Thrombozytopenien und andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen Chinin kann auf Basis eines immunologisch vermittelten Mechanismus zu schweren Blutbildveränderungen, insbesondere einer Thrombozytopenie führen. Das Risiko für diese schwerwiegende Nebenwirkung ist nicht dosisabhängig, kann mithin auch bei Einnahme einer sehr niedrigen Dosis auftreten. Schwere und fatale Verläufe sowie Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenischem Syndrom (HUS/TTP) wurden berichtet. In der UAW-Datenbank des BfArM liegen insgesamt 215 Fallmeldungen zu Chinin als arzneilich wirksamer Bestandteil vor, davon 57 Fallmeldungen zu Limptar N® seit 1978. Seit 1981 wurden zehn Nebenwirkungsmeldungen zu Thrombozytopenien berichtet. Darunter befindet sich ein Todesfall, bei dem der Kausalzusammenhang mit Chinin als möglich zu bewerten ist. 4 v. Bruchhausen et al.1993 Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Springer Verlag. 5 Sweetman 2002 Martindale – The complete drug reference, thirty-third edition, Pharmaceutical Press. 6 El-Tawil S, Al Musa T, Valli H, Lunn MPT, El-Tawil T, Weber M. Quinine for muscle cramps. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD005044. DOI: 10.1002/14651858.CD005044.pub2. 7 http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-037l_S1_Crampi_Muskelkrampf_2012.pdf AA 3 Für die trotz hoher Exposition im internationalen Vergleich niedrige Zahl aus Deutschland gemeldeter Verdachtsfälle könnten die Anwendung von Limptar N® - aufgrund der Selbstmedikation - ohne Kenntnis des Arztes sowie die aus der Apothekenpflicht resultierende Wahrnehmung als harmloses Arzneimittel ursächlich sein. In diesem Fall dürfte eine Unterstellung unter die Verschreibungspflicht zu einem Anstieg der Melderate führen. Die Anwendung von Chinin kann zu weiteren unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen. So wurden u.a. Überempfindlichkeitsreaktionen mit z.T. schwerem Verlauf, immunologisch vermittelte Hepatitis oder Nephritis, kardiale Reizleitungsstörungen einschließlich QT-Verlängerung, zentralnervöse und Hör- und Sehstörungen beschrieben. Insbesondere QT-Verlängerungen stellen für den Patienten ein ernstes Risiko dar, weil sie zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Herzrhythmusstörungen (Torsades des pointes) führen können. Der Patient selbst hat keine Möglichkeit zu erkennen, ob dieses Risiko bei ihm besteht: Hypokaliämien, vorbestehende QT- Verlängerungen im EKG und die gleichzeitige Anwendung anderer, ebenfalls QT- verlängernder Arzneimittel sind Gegenanzeigen für die Anwendung von Chinin, die nur ein Arzt durch entsprechende Untersuchungen ausschließen kann. Regulatorische Maßnahmen International Chininsulfat zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe ist in Australien 8 seit 2004 und in Neuseeland 9 seit 2007 nicht mehr zugelassen. Zu diesen Zeitpunkten waren in Neuseeland 45 Fälle von Thrombozytopenie beobachtet worden, darunter zwei Todesfälle und in Australien 228 Fälle von Thrombozytopenie, darunter sechs Todesfälle. Die amerikanische Arzneimittelbehörde hat 2009 ausführliche Warnhinweise in Form eines „boxed warning“ 10 und 2010 eine „Risk Evaluation and Mitigation Strategy“ (REMS)11 veranlasst. Zudem hat sie zuletzt 2012 12, nach 2006 13 und 2010 14 vor einer Off-Label Anwendung in dieser in den USA nicht zugelassenen Indikation gewarnt, nachdem dort zwischen 2005 und 2008 22 Fälle von hämatologischen Nebenwirkungen, darunter zwei Todesfälle, beobachtet worden waren. Ähnliche Warnungen vor Off-Label Gebrauch gab es auch 2011 in Australien15 und Kanada16. In den USA und in Neuseeland wurde zudem die Wirksamkeit als nicht ausreichend belegt angesehen. 8 http://www.tga.gov.au/pdf/aadrb-0410.pdf 9 http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/pdf/PrescriberUpdate_Nov07.pdf 10 http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ucm194391.htm 11 http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm218383.htm 12 http://www.fda.gov/forhealthprofessionals/articlesofinterest/ucm317811.htm 13 http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm108799.htm 14 http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm2184 24.htm 15 http://www.tga.gov.au/pdf/msu-2011-04.pdf 16 http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/pdf/medeff/bulletin/carn-bcei_v21n2-eng.pdf AA 4 Die englische Arzneimittelbehörde hat 2010 in einer Veröffentlichung darauf hingewiesen, dass Chinin nicht zur Routinebehandlung von nächtlichen Wadenkrämpfen angewendet werden soll und nur nach sorgfältiger Risikoabwägung und unter regelmäßiger Beurteilung des Nutzens eingesetzt werden sollte17. Frankreich schränkte 2012 auf ähnliche Weise die Anwendung von Chinin ein18. In Frankreich und Großbritannien ist Chinin zur Behandlung von nächtlichen Wadenkrämpfen verschreibungspflichtig. Deutschland Aufgrund des Risikos für schwere Blutbildveränderungen leitete das BfArM ein Stufenplanverfahren ein und forderte vom Zulassungsinhaber verschiedene Dokumentationen an. Die Auswertung der Daten ergab u.a. seit 1995 insgesamt 57 Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) unter Limptar N®. Darunter waren 27 Meldungen von Thrombozytopenien, zwei davon schwerwiegend. Cinchonismus Bei chronischer Anwendung in therapeutischen Dosen sowie bei hoher Dosierung bzw. Überdosierung, kann es zum Krankheitsbild des Cinchonismus kommen. Zu den Symptomen gehören Hör- und Gleichgewichtsstörungen (Tinnitus, Hörverlust, Schwindel), Sehstörungen (Photophobie, Diplopie, Gesichtsfeldausfälle), zentralnervöse Störungen (Kopfschmerz, Verwirrtheit, Delirium) und kardiale Reizleitungsstörungen (QT-Verlängerung). Todesfälle wurden mit Einzeldosen von 2 bis 8 g berichtet. Schwangerschaft und Stillzeit Limptar N® ist in der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert. Chinin ist plazentagängig und in hohen Dosen wehenfördernd, embryotoxisch und teratogen. Da Chinin in die Muttermilch übergeht, darf es auch während der Stillzeit nicht angewendet werden. Zusammenfassung • Chinin kann dosisunabhängig zu schweren Blutbildveränderungen, insbesondere Thrombozytopenien führen. • Außerdem sind u.a. Überempfindlichkeitsreaktionen mit z.T. schwerem Verlauf, immunologisch vermittelte Hepatitis oder Nephritis, kardiale Reizleitungsstörungen einschließlich QT-Verlängerung, zentralnervöse und Hör- und Sehstörungen beschrieben. • Insbesondere QT-Verlängerungen stellen für den Patienten ein ernstes Risiko dar, weil sie zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Herzrhythmusstörungen (Torsades des pointes) führen können. Der Patient selbst hat keine Möglichkeit zu erkennen, ob dieses Risiko bei ihm besteht: Hypokaliämien, vorbestehende QT-Verlängerungen im EKG und die gleichzeitige Anwendung anderer, ebenfalls QT-verlängernder Arzneimittel 17 http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON085085 18 http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de- sante/Quinine-indiquee-dans-le-traitement-des-crampes-idiopathiques-restriction-de-l-indication-et- mise-a-jour-des-donnees-de-securite-des-specialites-concernees-Lettre-aux-professionnels-de-sante AA 5 sind Gegenanzeigen für die Anwendung von Chinin, die nur ein Arzt durch entsprechende Untersuchungen ausschließen kann. Der Ausschluss von Kontraindikationen und Wechselwirkungen sowie das Potenzial von Nebenwirkungen auch im niedrigen Dosisbereich erfordern eine Verordnung und Überwachung der Anwendung durch den Arzt. 5. Ketotifen Empfehlung des Sachverständigenausschusses: Der Sachverständigenausschuss empfiehlt einstimmig, Ketotifen - zur Anwendung am Auge in einer Konzentration von bis zu 0,025% aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu entlassen. Begründung: Anwendungsgebiet Ketotifen ist ein Histamin-H1-Rezeptorantagonist. Tierversuche sowie In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass zusätzlich die Stabilisierung von Mastzellen und die Inhibierung der Einwanderung, Aktivierung und Degranulation von Eosinophilen eine Rolle spielen. Bei lokaler Applikation am Auge führt Ketotifen zu einer Linderung der Symptome der allergischen Konjunktivitis. In ophthalmologischer Indikation ist der Stoff in Deutschland für die symptomatische Behandlung einer jahreszeitlich bedingten allergischen Konjunktivitis zugelassen. Die Anwendung erfolgt zweimal täglich und ist für Kinder ab dem dritten Lebensjahr vorgesehen. Die Selbstdiagnose der saisonalen allergischen Konjunktivitis beruht primär auf der typischen Anamnese und dem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild der Erkrankung. Nach einer initialen Diagnose durch einen Arzt und dem Ansprechen auf die verordnete Behandlung können die Patienten das erneute Auftreten der Symptome leicht erkennen. In der Regel erfordern die Symptome der saisonalen allergischen Konjunktivitis deshalb keinen Arztbesuch. Die Verfügbarkeit und häufige Anwendung verschiedener Antihistaminika und Mastzellstabilisatoren im Rahmen der Selbstmedikation zeigen, dass die Selbstdiagnose der saisonalen allergischen Konjunktivitis durch den Patienten möglich und die Arzneimittelanwendung ohne direkte Überwachung durch einen Arzt sicher ist. Zulassungsstatus und Verkaufsabgrenzung Ketotifenhaltige Augentropfen wurden in Deutschland erstmals im Jahr 2001 zugelassen. Entsprechende Produkte unterliegen in Dänemark, Norwegen, Schweden und Italien nicht der Verschreibungspflicht. AA 6 Zur lokalen medikamentösen Behandlung der allergischen Konjunktivitis stehen in Deutschland seit vielen Jahren topische Antihistaminika und topische Mastzellstabilisatoren zur Verfügung. Arzneimittel mit den Wirkstoffen Cromoglicinsäure, Nedocromil, Lodoxamid, Antazolin, Levocabastin und Azelastin tragen dazu bei, dass in Deutschland langjährige Erfahrungen mit der Anwendung dieser Substanzen unter den Bedingungen der Apothekenpflicht vorliegen. Sicherheitsprofil und Patientenexposition Bei Anwendung von ketotifenhaltigen Ophthalmika treten in erster Linie lokale Nebenwirkungen auf. Dies belegen auch die Daten von Arzneimittelsicherheits- berichten (PSURs). Am häufigsten treten demnach Augenirritationen sowie Rötungen und Juckreiz im Augenbereich auf. Meldungen zu systemischen Nebenwirkungen betreffen überwiegend Überempfindlichkeitsreaktionen, Geschmacksstörungen und Kopfschmerzen. Schwerwiegende systemische Nebenwirkungen sind aufgrund der sehr geringen systemischen Verfügbarkeit nach lokaler Applikation am Auge unwahrscheinlich. In der nationalen Datenbank zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind für Ketotifen in der ophthalmologischen Anwendung lediglich zwei Fallberichte verzeichnet. Es gibt keine Hinweise darauf, dass von der Selbstmedikation mit diesem Wirkstoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung direkte oder indirekte Gefahren für den Patienten ausgehen oder dass eine nicht bestimmungsgemäße Anwendung in größerem Umfang erfolgt. Produktinformationen Hinsichtlich der Gestaltung der Produktinformationen hat der Antragsteller eine Absichtserklärung eingereicht, in der er Ergänzungen und Anpassungen seiner Produktinformationen für die Verwendung im Rahmen der Selbstmedikation zusichert. Die Fach- und Gebrauchsinformationen sollen an den informativen Texten der Produkte Vividrin akut Azelastin Augentropfen und Livocab-Augentropfen (Wirkstoff: Levocabastin), die bereits OTC-Status haben, ausgerichtet werden. 6. Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption Empfehlung des Sachverständigenausschusses: Der Sachverständigenausschuss empfiehlt mehrheitlich, Levonorgestrel - in Zubereitungen zur Notfallkontrazeption ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile zur einmaligen oralen Anwendung in einer Einzeldosis von bis zu 1,5 mg und in einer Gesamtmenge von 1,5 mg je Packung - aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu entlassen. AA 7 Begründung: Hintergrund: Das BfArM hat bereits 2003 eine Stellungnahme zur Entlassung des Wirkstoffes Levo- norgestrel zur Notfallkontrazeption in Zubereitungen von 0,75 mg/Tablette aus der Verschreibungspflicht für den Sachverständigenausschuss abgegeben und sich darin gegen die Entlassung aus der Verschreibungspflicht ausgesprochen. Als Hindernis für eine Entlassung wurden die unzureichende Adressierung des Anwendungsrisikos einer extrauterinen Gravidität in den Produktinformationen und die mögliche Fetotoxizität angeführt. Der Ausschuss hingegen empfahl eine Freistellung von der Verschreibungspflicht, da er davon ausging, dass beide Risikoaspekte in den zu aktualisierenden Fach- und Gebrauchsinformationen der betroffenen Arzneimittel adäquat adressiert werden können. Wirkstoff und Wirkmechanismus Levonorgestrel (LNG) stellt ein aktives Isomer von Norgestrel dar, besitzt eine potente gestagene Wirkung und wird zusammen mit Östrogenen vielfach als Inhaltsstoff kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) verwendet (0,03 - 0,125 mg). LNG als Bestandteil von reinen Gestagenpillen zur hormonalen Empfängnisverhütung (Minipille) wird täglich z.B. in einer Dosierung von 0,03 - 0,075 mg gegeben. Dahingegen wird LNG zur postkoitalen Notfallkontrazeption in einer deutlich höheren Dosierung von 1,5 mg eingenommen und ist damit bis zu 50 mal höher dosiert als eine LNG-haltige Minipille. Die einmalige Dosierung hat - bei vergleichbarer Verträglichkeit, Wirksamkeit und günstigerer Compliance - das früher übliche zweiteilige Dosierungsschema (zweimal 0,75 mg innerhalb von 12 h) abgelöst19. Es wird davon ausgegangen, dass der primäre Wirkmechanismus eine Ovulationsblockade und/oder die verspätete Ovulation durch die Unterdrückung des Luteinisierenden Hormon (LH) Peaks ist20. Entsprechend kann Levonorgestrel nur wirken, wenn es vor dem Anstieg des LH-Spiegels angewendet wird21. Hinweise auf eine Beeinflussung der Implantation durch LNG22 treten in der neueren wissenschaftlichen Literatur in den Hintergrund. LNG führt nicht zum Abbruch einer bestehenden Schwangerschaft. Es gibt keine Erkenntnisse, dass eine Einnahme trotz bestehender Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fötus führt. Wirksamkeit Levonorgestrel verhindert, in Abhängigkeit vom Einnahmezeitpunkt, 52% bis 94% der erwarteten Schwangerschaften. Die Wirksamkeit nimmt mit der seit dem 19 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs244/en/ 20 http://www.who.int/reproductivehealth/topics/family_planning/ec/en/ 21 Best Practice and Research - Clinical and Endocrinological Metabolism, Bd. 27, S. 91, 2013 22 Kristina Gemzell-Danielsson, Cecilia Berger, P.G.L. Lalitkumar: Contraception 87 (2013) 300-308: Review: Emergency contraception – mechanisms of action AA 8 Geschlechtsverkehr vergangenen Zeit ab23. Idealerweise sollte die Einnahme innerhalb von 12 Stunden erfolgen. Aufgrund unzureichender Wirkung nach dieser Zeitspanne ist LNG nur zur Anwendung innerhalb von 72 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr bzw. im Fall des Versagens einer Kontrazeptionsmethode zugelassen. Studien weisen darauf hin, dass die kontrazeptive Wirkung von LNG bei Frauen mit einem Gewicht von mehr als 75 kg reduziert ist. Die Hinweise auf eine möglicherweise eingeschränkte Wirksamkeit bei höherem Körpergewicht der Anwenderin werden im Rahmen eines europäischen Verfahrens untersucht, das alle zur Notfallkontrazeption eingesetzten Wirkstoffe einbeziehen wird. Da die Anwendung von LNG zur Notfallkontrazeption zu keiner Schädigung der Anwenderin oder eines Feten führt, ist der bislang unzureichend geklärte Aspekt einer möglichen Wirkungsminderung bei einer Untergruppe von Anwenderinnen aus fachlicher Sicht nicht relevant für die Frage der Entlassung in die Apothekenpflicht. Zulassungs-Status, Ulipristalacetat Während zum Zeitpunkt der BfArM-Stellungnahme von 2003 nur ein Arzneimittel mit 0,75 mg LNG je Tablette zur Verfügung stand, von dem zwei Tabletten im Abstand von 12 Stunden einzunehmen waren, stehen heute auch LNG-haltige Notfallkontrazeptiva mit 1,5 mg LNG je Tablette zur Verfügung, die nur einmal eingenommen werden. Derzeit sind in Deutschland folgende LNG-haltigen Arzneimittel zur Notfallkontrazeption zugelassen: • PiDaNa 1,5 mg Tablette®: nationale Zulassung • Postinor 1500 Mikrogramm Tablette®: dezentrale Zulassung • Quenz 750 Mikrogramm Tablette®: dezentrale Zulassung, Einzeldosis 2 x 0,75 mg, nicht im Handel • Unofem 1,5 mg Tablette®: dezentrale Zulassung, verkehrsfähig bis 6/2015, nach Kenntnis des BfArM nicht im Handel Es ist anzumerken, dass in Deutschland seit 2009 mit Ulipristalacetat ein weiterer Wirkstoff zur Notfallkontrazeption zugelassen ist. Das Arzneimittel (EllaOne 30 mg Tablette®) wurde im zentralen Zulassungsverfahren zugelassen. Exposition, Verkaufsabgrenzung international Von PiDaNa 1,5 mg Tablette® wurden in Deutschland im letzten Jahr ca. 50.000 Einzeldosen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen verschrieben (Ulipristal, EllaOne ca. 30.00024). Insgesamt werden in Deutschland jährlich rund 400.000 Verordnungen25 mit der Diagnose Notfallkontrazeption ausgeführt, hiervon sind ca. 300.000 dem LNG zuzuordnen. In ca. 80 Ländern weltweit (inkl. USA und der Mehrzahl der europäischen Nachbarländer) ist LNG zur Anwendung in der Notfallkontrazeption rezeptfrei erhältlich. 23 www.who.int/mediacentre/factsheets/fs244/en/ index.html; 24 Arzneiverordnungsreport 2013 25 Rabe, Albring, Notfallkontrazeption - ein Update, 2013 AA 9 Die WHO empfiehlt LNG als Arzneimittel zu Notfallkontrazeption und betont die hohe Sicherheit des Wirkstoffs und das Fehlen von Kontraindikationen. Die WHO ist der Ansicht, dass die Anwendung von LNG einfach und eine medizinische Überwachung für eine korrekte Anwendung nicht notwendig ist26. Risiken, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen Die folgenden beiden Risiken waren nach Auffassung des BfArM 2003 noch nicht ausreichend in den Produktinformationen abgebildet oder untersucht: • Risiko einer Extrauteringravidität Nach dem aktuellen Erkenntnisstand ist das Risiko einer Extrauteringravidität bei Eintritt einer Schwangerschaft trotz Anwendung von LNG nicht erhöht27. In der aktuellen Produktinformation wird der Aspekt ausreichend berücksichtigt: Abschnitt 2 der Produktinformation von PiDaNa 1,5 mg Tablette® lautet: Eine vorangegangene ektope Schwangerschaft oder eine frühere Eileiterentzündung erhöht das Risiko einer erneuten ektopen Schwangerschaft. Wenn Sie eine ektope Schwangerschaft oder eine Eileiterentzündung hatten, sollten Sie daher vor der Einnahme von PiDaNa 1,5 mg Ihren Arzt aufsuchen(…). Wenn Sie nach der Einnahme von PiDaNa 1,5 mg schwanger werden, sollten Sie Ihren Arzt aufsuchen. Ihr Arzt wird sich vergewissern wollen, dass keine ektope Schwangerschaft vorliegt (das Kind entwickelt sich außerhalb der Gebärmutter). Dies ist besonders wichtig, wenn nach der Einnahme von PiDaNa 1,5 mg starke Bauchschmerzen einsetzen oder wenn Sie bereits eine ektope Schwangerschaft, eine Operation der Eileiter oder eine Beckenentzündung hatten. • Risiko der Fetotoxizität Daneben galt 2003 das Fetotoxizitätsrisiko durch LNG als noch nicht abschließend geklärt. Nach aktuellem Kenntnisstand führt die Einnahme von LNG nicht zu einer Schädigung des Fötus, falls LNG trotz bestehender Frühschwangerschaft eingenommen wird oder es trotz Anwendung zu einer Schwangerschaft kommt28. Risiko für Thromboembolien Die Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien verbunden. Nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand ist hierfür im Wesentlichen der Östrogenanteil verantwortlich, das thrombogene Potential von Gestagenen wird als geringer angesehen. Unter den Gestagenen wiederum weist LNG eine niedrigere Thrombogenität auf29 als andere Gestagene. Daher ist das Thromboembolie-Risiko für Gestagen-Monopräparate gegenüber den kombinierten Medikamenten deutlich niedriger anzusetzen30. Für die 26 WHO, 2010, http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_RHR_HRP_10.06_eng.pdf 27 Glasier A. Emergency contraception: clinical outcomes. Contraception. 2013 Mar;87(3):309-13 28 Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie, http://www.embryotox.de/levonorgestrel.html 29 Mitteilung des PRAC vom 11. Oktober 2013, 30 Vasilakis C et al. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone. Lancet 1999;354:1610 http://www.embryotox.de/levonorgestrel.html AA 10 Einmalanwendung zur postkoitalen Kontrazeption scheint sich dieses Risiko noch einmal weiter zu reduzieren31. Seit 1998 wurden dem BfArM lediglich zwei Verdachtsfälle von Thromboembolien nach Notfallkontrazeption mit LNG gemeldet. Beide Patientinnen nahmen zum Zeitpunkt des Ereignisses zusätzlich orale Kontrazeptiva ein. Bei einer dieser beiden Patientinnen wurde außerdem anlässlich der aufgetretenen Lungenembolie ein vorbestehender Gerinnungsdefekt mit resultierender Hyperkoagulabilität erstmalig diagnostiziert. In beiden Verdachtsfällen wird aber ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung der LNG-Notfallkontrazeption wegen des Vorliegens anderer Risikofaktoren (Begleitmedikation und Gerinnungsstörung) als nicht wahrscheinlich eingeschätzt. Die relative Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse seit Markteinführung der LNG-Notfallkontrazeption in Deutschland liegt bei 1/5.000.000 exponierte Frauen. Diese Berichtsrate liegt deutlich unterhalb der Inzidenz für entsprechende Fälle in der Normalbevölkerung (5-10 Fälle / 100.000 Frauen, 15-44 Jahre). Vor diesem Hintergrund wird das tatsächliche Risiko angemessen in den Produktinformationen dargestellt. Abschnitt 2 der Produktinformation von PiDaNa 1,5 mg lautet: Die Anwendung von PiDaNa 1,5 mg wird in den folgenden Fällen nicht empfohlen: (…) - wenn Sie selbst oder jemand aus Ihrer Familie einen bekannten Risikofaktor für Thrombosen (Blutgerinnung) haben... Daneben sind Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Unterbauch, Gebärmutterschmerzen, Spannungsgefühl in der Brust, Menstruationsstörungen und Müdigkeit in klinischen Studien als sehr häufige Nebenwirkungen von LNG in der Notfallkontrazeption beschrieben worden. Diese Nebenwirkungen sind von vorübergehender Natur und als nicht schwerwiegend einzuordnen. Abgesehen von einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber LNG sind keine Kontraindikationen für die Anwendung von LNG als Notfallkontrazeptivum bekannt und in den Produktinformationen aufgeführt. Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, weitere Risiken Es stellt sich abschließend die Frage, inwieweit eine Entlassung von LNG aus der Rezeptpflicht zu einem häufigen, in erheblichem Umfang nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch führen kann, und dadurch die Gesundheit von Patientinnen gefährdet werden könnte. Als mögliche Folge der einfachen Verfügbarkeit wird u.a. angeführt, dass es zu einer regelmäßigen Anwendung von Notfallkontrazeptiva, zu einer Abnahme der Anwendung regulärer Kontrazeptiva oder einer Zunahme riskanten Sexualverhaltens kommen könnte. In dieser Hinsicht liegen Publikationen zu Erfahrungen in Frankreich32 und Großbritannien33 nach Entlassung 31 Vasilakis C et al. The risk of venous thromboembolism in users of postcoital contraceptive pills. Contraception 1999b;59:79-83. 32 Moreau C, Bajos N, Trussell J. The impact of pharmacy access to emergency contraceptive pills in France. Contraception. 2006 Jun;73(6):602-8 AA 11 von LNG zur Notfallkontrazeption aus der Verschreibungspflicht (Frankreich 1999, Großbritannien 2001) vor. Hier zeigte sich keine Änderung im Sexualverhalten, insbesondere keine Zunahme von ungeschütztem Verkehr. Auch zeigten sich keine negative Veränderung im Verhütungsverhalten, insbesondere keine Abnahme des Gebrauchs von Verhütungsmitteln insgesamt und keine Abnahme des Gebrauchs von Verhütungsmitteln mit hoher Wirksamkeit. Da eine in kurzem zeitlichen Abstand wiederholte Anwendung von LNG 1,5 mg Zyklus- und damit Blutungsstörungen auslösen würde, ist nicht von einer über die vorgesehene Notfallkontrazeption hinausgehenden Anwendung auszugehen. Zusammenfassung Anwendungssicherheit Seit der Markteinführung in Deutschland im Jahr 1998 wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet, die ursächlich auf die Anwendung von LNG zur Notfallkontrazeption zurückzuführen waren. Die Sicherheit von LNG in der Notfallkontrazeption ist insgesamt hoch, nicht schwerwiegende Nebenwirkungen sind vorübergehender Natur. Anders als z.B. bei dem Wirkstoff Ulipristal (ellaOne®) liegen zu LNG langjährige Erfahrungen mit großen Anwenderzahlen vor. Alle Risiken und Vorsichtsmaßnahmen sind in den Produktinformationen ausreichend adressiert. Eine ärztliche Überwachung der Anwendung ist nicht erforderlich. Die Einnahme von LNG führt nicht zu einer Schädigung des Fötus, falls LNG trotz bestehender Frühschwangerschaft eingenommen wird oder es trotz seiner Anwendung zu einer Schwangerschaft kommt34. Nach dem aktuellen Erkenntnisstand ist auch das Risiko einer Extrauteringravidität bei Eintritt einer Schwangerschaft trotz Anwendung von LNG nicht erhöht35. Off-Label-Gebrauch Da eine in kurzem zeitlichen Abstand wiederholte Anwendung von LNG 1,5 mg Zyklus- und damit Blutungsstörungen auslösen würde, ist nicht von einer über die vorgesehene Notfallkontrazeption hinausgehenden Anwendung auszugehen. Wirksamkeit Die Hinweise auf eine möglicherweise eingeschränkte Wirksamkeit bei höherem Körpergewicht der Anwenderin werden im Rahmen eines europäischen Verfahrens untersucht, das alle zur Notfallkontrazeption eingesetzten Wirkstoffe einbeziehen wird. Da die Anwendung von LNG zur Notfallkontrazeption zu keiner Schädigung der Anwenderin oder eines Feten führt, ist der bislang ungeklärte Aspekt einer möglichen Wirkungsminderung bei einer Untergruppe von Anwenderinnen aus fachlicher Sicht nicht relevant für die Frage der Entlassung in die Apothekenpflicht. 33 Marston C, Meltzer H, Majeed A. Impact on contraceptive practice of making emergency hormonal contraception available over the counter in Great Britain: repeated cross sectional surveys. BMJ. 2005 Jul 30;331(7511):271 34 Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie, http://www.embryotox.de/levonorgestrel.html 35 Glasier A. Emergency contraception: clinical outcomes. Contraception. 2013 Mar;87(3):309-13 http://www.embryotox.de/levonorgestrel.html AA 12 Da andererseits gesichert ist, dass die Wirksamkeit von LNG mit der seit dem ungeschützten Verkehr bzw. seit dem Versagen einer Kontrazeptionsmethode vergangenen Zeit abnimmt, führt ein vereinfachter Zugang zu LNG durch Entlassung aus der Verschreibungspflicht zu einer früheren Einnahme und somit zu einer optimierten Wirksamkeit. Internationaler Vergleich In ca. 80 Ländern weltweit (inkl. USA und der Mehrzahl der europäischen Nachbarländer) ist LNG zur Anwendung in der Notfallkontrazeption bereits rezeptfrei erhältlich. Die WHO empfiehlt LNG als Arzneimittel zu Notfallkontrazeption und betont die hohe Sicherheit des Wirkstoffs und das Fehlen von Kontraindikationen. Sie ist der Ansicht, dass die Anwendung von LNG einfach und eine medizinische Überwachung für eine korrekte Anwendung nicht notwendig ist36. Die Erfahrungen anderer Europäischer Mitgliedstaaten mit der Entlassung aus der Verschreibungspflicht sind positiv, negative Auswirkungen auf Sexual- oder Verhütungsverhalten wurden nicht beobachtet. 7. Dosierungsangaben auf dem Rezept Empfehlung des Sachverständigenausschusses: Der Sachverständigenausschuss empfiehlt mehrheitlich die Aufnahme folgender Ergänzung in die Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV): Bei Arzneimitteln, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, sind Dosierungsangaben auf in Deutschland ausgestellten und eingelösten Rezepten verpflichtend einzutragen, es sei denn, es liegt dem Patienten ein Medikationsplan, der das verordnete Arzneimittel umfasst, oder eine entsprechende schriftliche Dosierungsanweisung der ärztlichen Person vor. Begründung: Im Rahmen der Richtlinie 2011/24/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 9. März 2011 über die Ausübung der Patientenrechte in der grenzüberschreitenden Gesundheitsversorgung und insbesondere der entsprechenden Durchführungsrichtlinie 2012/52/EU vom 20. Dezember 2012 mit Maßnahmen zur Erleichterung der Anerkennung von in einem anderen Mitgliedstaat ausgestellten ärztlichen Verschreibungen wird bestimmt, dass auf Verschreibungen, die in einem anderen Mitgliedstaat als dem Behandlungsmitgliedstaat eingelöst werden (Cross-border-Verschreibungen), die Dosierung anzugeben ist. Vor diesem Hintergrund empfiehlt der Sachverständigenausschuss, im Rahmen der Arzneimittelverschreibungsverordnung Angaben zur Dosierung auch für solche 36 WHO, 2010, http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_RHR_HRP_10.06_eng.pdf AA 13 Rezepte vorzuschreiben, die in Deutschland ausgestellt und eingelöst werden, falls dem Patienten keine andere Dosierungsanweisung vorliegt. V o t endesSachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht 4. Chinin Empfehlung des Sachverständigenausschusses Begründung Wissenschaftliche Diskussion Regulatorische Maßnahmen Zusammenfassung 5. Ketotifen Empfehlung des Sachverständigenausschusses Begründung 6. Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption Empfehlung des Sachverständigenausschusses Begründung Zusammenfassung 7. Dosierungsangaben auf dem Rezept Empfehlung des Sachverständigenausschusses Begründung

Dr. med. Leonardo Ebeling Stellungnahme zum Antrag auf Unterstellung von Chinin und seinen Salzen unter die Verschreibungspflicht 71. Sitzung des gemäß § 48 Abs. 2 AMG zu hörenden Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht nach § 53 Abs. 2 AMG am 14.01.2013 2 Inhaltsangabe 1. Chinin: Historie und therapeutische Notwendigkeit 2. Kriterien für eine Unterstellung unter die Verschreibungspflicht  Unmittelbares und mittelbares Gefährdungspotential bei bestimmungsgemäßem Gebrauch (AMG §48 (2))  Vorliegen eines umfangreichen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs (AMG §48 (2))  „Self-Assessment“, d.h. Erkennen und Beurteilen der Indikation durch den Patienten (EU-Switch Guideline 2006) 3. Zusammenfassung 4. Vorschlag zur Erhöhung der Patientensicherheit 3 Historie • Erstmalige Isolation von Chinin 1820 • Bis heute wichtige Säule in der Malaria Therapie (oral: 3 x täglich 600 mg Chininsulfat für 7 Tage) • Seit 1940 Anwendung bei Wadenkrämpfen (1-2 x täglich 200 mg Chininsulfat) • Spirituosen dürfen max. 300 mg/l und alkoholfreie Erfrischungsgetränke max. 85mg/l Chinin enthalten (Aromaverordnung). Aromatisierten Weinen dürfen max. 300 mg/l Chinin zugesetzt werden (Weinverordnung). 4 Therapeutische Notwendigkeit • Erkankung ist idiopathisch • Einer von drei Erwachsenen ist betroffen • Auftreten ist unregelmäßig, ca. 40% haben häufiger als 3 x pro Woche Krämpfe, 6% sogar täglich • Hoher Leidensdruck bei Betroffenen : “Getting about 2 hours sleep at night due to cramps.” “Sometimes I just wish I could cut my legs open.” “Cruel.” “Unmanageable.” “Unbearable.” • Gestörter Schlafrhythmus = eingeschränkte Lebensqualität • Soforthilfe erforderlich 1 Naylor JR, Young JB. A general population survey of rest cramps. Age Ageing. 1994 Sep; 23(5):418-20. 2 Blyton F, Chuter V, Burns J. Unknotting night-time muscle cramp: a survey of patient experience, help-seeking behaviour and perceived treatment effectiveness. J Foot Ankle Res 2012;5:7 Nächtliche Wadenkrämpfe 1 2 5 Therapieoptionen / Wirksamkeit Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2012) :  Im akuten Fall den Muskel dehnen (evtl. regelmäßige Dehnübungen durchführen)  Magnesium ist möglicherweise wirksam  Chinin ist wirksam In Deutschland sind keine medikamentösen Alternativen zugelassen. Ergebnis einer Cochrane Meta-Analyse (2010) : • 23 Studien mit 1586 Teilnehmern wurden analysiert • Fazit der Autoren: Chinin reduziert signifikant die Frequenz, Intensität und Zahl der Krampf-Tage 1 Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN). S1-Leitlinie Crampi/Muskelkrampf. September. 2012 2 El-Tawil S, Al MT, Valli H, Lunn MP, El-Tawil T, Weber M. Quinine for muscle cramps. Cochrane Database Syst Rev 2010;(12):CD005044. 2 1 6 Spontanmeldesystem des Zulassungsinhabers Gefährdungspotential Verdachtsfälle von Nebenwirkungen (1996 – 2013): Schwerwiegende Fälle: 16 Nicht-schwerwiegende Fälle: 340 Patientenexposition (2001- November 2013): 378 Millionen Tabletten wurden verkauft, dies entspricht 18 Millionen Behandlungsperioden à 14 Tagen bei Einnahme von durchschnittlich 1,5 Tabletten täglich  1 Fallmeldung (alle) auf 50.000 Behandlungsepisoden  1 schwerwiegende Fallmeldung auf 1,12 Millionen Behandlungsperioden 7 Gefährdungspotential Thrombozytopenie • Dosis-unabhängig, ausgelöst auch durch kleine Chinin- Mengen, z.B. in Softdrinks enthalten (Tonic water, Bitter lemon) • Bildung charakteristischer Antikörper, die an Thrombozyten binden und deren Untergang bewirken • Symptome: Petechien, Nasenbluten, Hämatome • Auch für eine Reihe von anderen OTC Produkten belegt (Paracetamol, Diclofenac, Ranitidin) bzw. für Ibuprofen als sehr wahrscheinlich anzusehen 8 Gefährdungspotential Nebenwirkungen - Vergleich zu etablierten OTC Präparaten Chinin Diclofenac (OTC seit 2004) Ranitidin (OTC seit 1999) Ibuprofen (OTC seit 1998) Thrombozytopenie gelistet „sehr selten“ Thrombozytopenie gelistet „sehr selten“ Thrombozytopenie gelistet „sehr selten“ Thrombozytopenie gelistet „sehr selten“ Weitere Nebenwirkungen: Hypersensitivitätsreak- tionen (Juckreiz, Ausschlag), Tinnitus, Schwindel, Sehstörungen, Übelkeit/ Erbrechen/ Durchfall Weitere Nebenwirkungen: Tinnitus, Sehstörungen, Schwindel, Palpitationen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Hepatitis, Nierenversagen Weitere Nebenwirkungen: Anaphylaktischer Schock, Halluzinationen, Bradykardie und A-V-Block, Akute Hepatitis, Akute Nephritis Weitere Nebenwirkungen: Anaphylaktischer Schock, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen, Palpitationen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Niereninsuffizienz, Leberschäden, schwere Hautinfektionen, SJS, tox. epid. Nekrolyse 9 Gefährdungspotential Kontraindikationen, Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen - Vergleich zu etablierten OTC Präparaten Chinin Diclofenac Ranitidin Ibuprofen Relevante Risiken: - Kontraindiziert bei Hypokaliämie, Bradykardie u.a. Herzrhythmusstörungen, angeborener oder erworbener QT-Intervall- Verlängerung - nicht zusammen mit: Antiarrhythmika der Klasse Ia und III, Neuroleptika, Tri- und tetrazyklische Antidepressiva, Antibiotika, einige Zytostatika, einige nicht-sedierende Antihistaminika, Opioide Relevante Risiken: - Magen-Darm-Geschwüre oder Blutungen, z.T. fatal, insbesondere bei älteren Patienten - engmaschige Kontrolle bei Patienten mit Lebererkrankungen - besondere Vorsicht bei Patienten mit Herz-oder Nierenfunktionsstörungen - schwerwiegende Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, SJS, tox. epidermale Nekrolyse), z.T. fatal - besondere Vorsicht bei Patienten mit Asthma, Heuschnupfen, Nasenschleimhaut- schwellungen oder chron. Atemwegserkrankungen Relevante Risiken: - Vorsicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen - Vorsicht bei älteren Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen, Diabetes oder Immunschwäche (erhöhtes Risiko für Lungenentzündungen) Relevante Risiken: - Magen-Darm-Geschwüre oder Blutungen, z.T. fatal, insbesondere bei älteren Patienten -Vorsicht bei Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz, eingeschränkter Nierenfunktion, Leberfunktionsstörungen, - besondere Vorsicht bei Patienten mit Asthma, Heuschnupfen, Nasenschleimhaut- schwellungen oder chron. Atemwegserkrankungen 10 Gefährdungspotential Wechselwirkungen – Vergleich zu etablierten OTC Präparaten Chinin Diclofenac Ranitidin Ibuprofen Relevante Wechselwirkungen: Harnalkalisierende Mittel, Digitalis, Muskelrelaxantien, Antikoagulanzien, Digoxin Relevante Wechselwirkungen: Lithium/Digoxin/ Phenytoin, Diuretika und Antihypertonika, NSARs und Glucocorticoide, Methotrexat, Antikoagulanzien, SSRIs, Antidiabetika, Chinolon-Antibiotika und weitere Relevante Wechselwirkungen: Warfarin, stört die Verfügbarkeit anderer Arzneimittel durch Änderung des Magen pHs Relevante Wechselwirkungen: Andere NSARs, Digoxin, Kortikosteroide, Thrombozytenaggrega- tionshemmer, Antikoagulanzien, Phenytoin, Lithium, SSRIs, Diuretika, ACE- Hemmer, Betablocker, Diuretika, Methotrexat, Sulfonylharnstoffe, Chinolon-Antibiotika und andere • Chinin selbst besitzt kein Missbrauchspotenzial. • Missbrauch in Kombination mit Loperamid wurde berichtet bei Drogenabhängigen • Chinin ist P-Glykoprotein-Inhibitor  Loperamid verbleibt im Gehirn und wirkt als zentral wirksames Opioid • Sachverständigen-Ausschuss kam nach Befragung von Apotheken zu dem Schluss, dass kein relevantes Missbrauchspotential für Loperamid vorliegt • Apotheker und PTAs wurden über Beiträge in entsprechenden Zeitschriften auf die Problematik hingewiesen • Keine Spontanmeldungen vorliegend Missbrauch 11 • Muskelkrämpfe: Immer wieder auftretende Symptomatik. • Chinin ist bei häufigen und schmerzhaften Beschwerden indiziert. • Aufgrund des Leidensdrucks ist davon auszugehen, dass der Patient im Rahmen der Krankheitsgeschichte einen Arzt aufsucht, der die Indikation (Diagnose, Differenzialdiagnose) bestätigt. • Daher ist die Indikation durch den Patienten „gelernt“ und gut einschätzbar. Self-Assessment / Erkennen der Erkrankung 12 13 Vorschlag zur Erhöhung der Sicherheit • Packungen von bis zu 10 Tabletten bzw. 2 g Chininsulfat verschreibungsfrei zu belassen und größere Packungen unter die Verschreibung zu stellen • Indikationspassung: Zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe bei Erwachsenen. • Textanpassung der Gebrauchsinformation (Einleitung) Dieses Arzneimittel ist nur für Patienten geeignet, die ihre Erkrankung kennen und die Eignung der Anwendung (wie z.B. Gegenanzeigen und Wechselwirkungen) mit Ihrem Arzt besprochen haben. Falls dies nicht der Fall ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker. 14 Nutzen einer verschreibungsfreien Soforthilfe-Packungsgröße:  Patient ist bei akut auftretenden nächtlichen Wadenkrämpfen in der Lage, Abhilfe zu schaffen (Versorgung über Notdienst der Apotheken gewährleistet)  Eine Nichtbehandlung kann zur deutlichen Einschränkung der Lebensqualität und der Arbeitsfähigkeit der betroffenen Patienten führen, da die Schlafperioden immer wieder unterbrochen und gekürzt werden.  Gefahr einer Überdosierung deutlich reduziert.  Dieses Konzept ist auch bei anderen Arzneimitteln anerkannt und wurde vom Sachverständigen-Ausschuss empfohlen, z.B. bei den OTC Triptanen und OTC Paracetamol Vorschlag zur Erhöhung der Sicherheit 15 • Die Wirksamkeit von Chinin ist wissenschaftlich anerkannt Therapeutische Alternativen mit vergleichbarer klinischer Evidenz sind nicht vorhanden (Cochrane Review 2010) . • Die Dosis, bei der laut Literatur kardiale Nebenwirkungen auftreten, wird nicht erreicht. Andere Dosis-abhängige Nebenwirkungen, wie Tinnitus und Sehstörungen, sind reversibel. • Dosis-unabhängige Nebenwirkungen (z.B. Hypersensitivität / Thrombozytopenien) können auch durch den Verzehr Chinin-haltiger Getränke ausgelöst werden. Eine ärztliche Abklärung ist nicht immer möglich, da Reaktionen schon nach einzelnen Dosen, nach Monaten oder Jahren der Anwendung auftreten können. • Sicherheitsprofil für niedrig-dosiertes Chinin ist seit Jahrzehnten stabil (BfArM 3.12.2013). Zusammenfassung (1) 16 Zusammenfassung (2) • Chininsulfat besitzt kein Abhängigkeitspotenzial. • Die Apotheke begleitet die sachgerechte Abgabe von Arzneimitteln. Der Apotheker stellt als Fachkraft für Arzneimittelnebenwirkungen und Wechselwirkungen neben dem Arzt eine wichtige Informationsquelle für den Patienten dar, insbesondere in der Selbstmedikation. • Gemäß AMG §48 (2) besteht keine Grundlage, Chinin vollständig unter die Verschreibungspflicht zu stellen. Das Sicherheitsprofil ist vergleichbar mit anderen gängigen OTC-Arzneimitteln. • Erhöhung der Sicherheit durch: • Limitierung der OTC Packungsgröße auf 10 Tabletten / 2 g Chininsulfat als Soforthilfe • Anpassung der Indikation (nur Erwachsene) • Informationen in der Gebrauchsinformation (Einleitung) 17 Textvorschlag AMVV Vorschlag zur Unterstellung unter die Verschreibungspflicht Chinin und seine Salze - ausgenommen zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe bei Erwachsenen ab 18 Jahren zur oralen Anwendung in einer Gesamtwirkstoffmenge von bis zu 2 g Chininsulfat je Packung Foliennummer 1 Foliennummer 2 Foliennummer 3 Foliennummer 4 Foliennummer 5 Foliennummer 6 Foliennummer 7 Foliennummer 8 Foliennummer 9 Foliennummer 10 Foliennummer 11 Foliennummer 12 Foliennummer 13 Foliennummer 14 Foliennummer 15 Foliennummer 16 Foliennummer 17

1 BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht nach § 53 Abs. 2 AMG 70. Sitzung am 25.06.2013 im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn Beginn: 10.00 Uhr im Hörsaal 1 TAGESORDNUNG 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Geschäftsordnung 4. Desloratadin Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für orale Präparate mit den Indikationen - allergische Rhinitis - Urtikaria in einer Einzeldosis von:  5 mg (Erwachsene, 5 mg Filmtabletten und 0,5 mg/ml Lösung zum Einnehmen)  1,25 mg (Kinder zwischen 1 und 5 Jahren, 0,5 mg/ml Lösung zum Einnehmen)  2,5 mg (Kinder zwischen 6 und 12 Jahren, 0,5 mg/ml Lösung zum Einnehmen) und in einer Tageshöchstdosis von 5 mg 5. Flurbiprofen Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht zur Anwendung im Mund- und Rachenraum zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Mund- und Rachenschleimhaut in einer Tageshöchstdosis von 50 mg 6. Carbetocin Antrag des BfArM auf Unterstellung für die Anwendung beim Menschen d. h. Streichung der Einschränkung zur Anwendung bei Tieren in der Anlage 1 zur AMVV 7. Doramectin Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht - für die topische Anwendung bei Königspython, Abgottschlange und Bartagame mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 0,5 mg je Packung und - für die orale Anwendung bei Bartagame, Leopardgecko und 2 Breitrandschildkröte mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 4 mg je Packung 8. Diclazuril Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für die Anwendung bei Bartagame und Leopardgecko mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 120 mg je Packung 9. Praziquantel Antrag auf Erweiterung der Ausnahme von der Verschreibungspflicht für die Anwendung bei Reptilien der Gruppen Leguane, Agame, Chamäleons, Skinke, Warane, Geckos, Pythons, Boas, Nattern, Landschildkröten und Neuwelt- Sumpfschildkröten mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 500 mg je Packung 10. Umsetzung des Artikels 11 der Richtlinie 2011/ 24/ EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 09. März 2011 über die Ausübung der Patientenrechte in der grenzüberschreitenden Gesundheitsversorgung und der entsprechenden Durchführungsrichtlinie 2012/ 52/ EU der Kommission vom 20. Dezember 2012 mit Maßnahmen zur Erleichterung der Anerkennung von in einem anderen Mitgliedstaat ausgestellten ärztlichen Verschreibungen Information des BMG und Diskussion 11. Verschiedenes Termin für die 71. Sitzung: Dienstag, den 14.01.2014