Suche

Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 2 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Inhaltsverzeichnis 1. VORWORT ............................................................................................................................ 5 2. DEFINITIONEN UND ABKÜRZUNGEN....................... .......................................................... 7 2.1. BEGRIFFE ......................................................................................................................... 7 2.2. STATISTISCHE KENNGRÖßEN ........................................................................................... 12 2.3. ANALYTISCHE KENNGRÖßEN............................................................................................ 13 3. GRUNDPRINZIPIEN DER QUALIFIZIERUNG / VALIDIERUNG ... ...................................... 15 3.1. VERANTWORTLICHKEITEN................................................................................................ 15 3.1.1. Qualifizierung ......................................................................................................... 15 3.1.2. Validierung ............................................................................................................. 15 3.2. RISIKOANALYSE/-BEWERTUNG ......................................................................................... 16 3.3. DOKUMENTATION ............................................................................................................ 16 3.3.1. Allgemeines ........................................................................................................... 16 3.3.2. Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan, VMP)....................................... 16 3.3.3. Qualifizierungs-/Validierungsplan ........................................................................... 17 3.3.4. Qualifizierungs-/ Validierungsbericht ...................................................................... 17 4. INSPEKTION DER QUALIFIZIERUNG VON RÄUMEN UND ANLAGE N ............................ 18 4.1. ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON RÄUMEN .................................................. 18 4.1.1. Allgemeines ........................................................................................................... 18 4.1.2. Produktionsräume.................................................................................................. 19 4.1.3. Lagerräume............................................................................................................ 20 4.1.4. Räume der Qualitätskontrolle................................................................................. 20 4.1.5. Nebenbereiche....................................................................................................... 20 4.2. ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON GERÄTEN/ANLAGEN ................................. 20 4.2.1. Designqualifizierung (DQ) ...................................................................................... 20 4.2.2. Installationsqualifizierung (IQ) ................................................................................ 21 4.2.3. Funktionsqualifizierung (Operational Qualification - OQ)........................................ 22 4.2.4. Leistungsqualifizierung (Performance Qualification – PQ)...................................... 22 4.3. QUALIFIZIERUNG VON BEREITS BESTEHENDEN RÄUMEN, GERÄTEN UND ANLAGEN .............. 23 4.4. REQUALIFIZIERUNG ......................................................................................................... 23 5. INSPEKTION DER PROZESSVALIDIERUNG.................. ................................................... 24 5.1. GRUNDLAGEN DER PROZESSVALIDIERUNG: PROZESSENTWICKLUNG/-OPTIMIERUNG ........... 24 5.2. RAHMENBEDINGUNGEN ................................................................................................... 25 5.3. METHODEN/VORGEHENSWEISEN ..................................................................................... 25 5.3.1. Allgemeines ........................................................................................................... 25 5.3.2. Prospektive Validierung.......................................................................................... 27 5.3.3. Begleitende Validierung ......................................................................................... 27 5.3.4. Retrospektive Validierung ...................................................................................... 28 5.3.5. Kontinuierliche Validierung..................................................................................... 28 5.3.5.1. Allgemeines........................................................................................................ 28 5.3.5.2. Prozessanalytische Technologien (PAT) ............................................................ 29 5.3.5.3. Statistische Prozesskontrolle (SPC) ................................................................... 30 5.4. DOKUMENTATION ............................................................................................................ 33 5.4.1. Validierungsplan..................................................................................................... 33 5.4.2. Validierungsbericht................................................................................................. 34 5.5. REVALIDIERUNG.............................................................................................................. 34 Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 3 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 6. INSPEKTION DER REINIGUNGSVALIDIERUNG ............... ................................................ 35 6.1. ANLAGENDESIGN ............................................................................................................ 35 6.2. REINIGUNGSVERFAHREN ................................................................................................. 36 6.2.1. MANUELLE VERFAHREN ............................................................................................... 36 6.2.2. AUTOMATISCHE VERFAHREN ........................................................................................ 37 6.2.3. RIBOFLAVINBESTIMMUNG ............................................................................................. 39 6.2.4. REINIGUNGSANWEISUNG.............................................................................................. 39 6.3. RISIKOANALYSE .............................................................................................................. 39 6.4. AKZEPTANZKRITERIEN ..................................................................................................... 40 6.4.1. Rückstände aus dem Vorprodukt ........................................................................... 40 6.4.2. Rückstände der Reinigungsmittel........................................................................... 41 6.4.3. Mikrobiologischer Status ........................................................................................ 41 6.5. ÜBERPRÜFUNG DES REINIGUNGSERFOLGS ....................................................................... 41 6.5.1. Methoden der Probennahme.................................................................................. 41 6.5.1.1. Direkte Probennahme (Swab-Test) .................................................................... 42 6.5.1.2. Indirekte Probennahme (Rinse-Test) .................................................................. 42 6.5.2. Spezifische Verfahren ............................................................................................ 42 6.5.3. Unspezifische Bestimmungsverfahren ................................................................... 42 6.5.3.1. Allgemein............................................................................................................ 42 6.5.3.2. Leitfähigkeit ........................................................................................................ 43 6.5.3.3. Messung der Oberflächenspannung................................................................... 43 6.5.3.4. Bestimmung des TOC-Wertes............................................................................ 43 6.6. DOKUMENTATION ............................................................................................................ 44 6.6.1. Validierungsplan..................................................................................................... 44 6.6.2. Validierungsbericht................................................................................................. 44 6.7. REVALIDIERUNG.............................................................................................................. 44 7. INSPEKTION DER VALIDIERUNG ANALYTISCHER METHODEN ... ................................. 45 7.1. ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN ....................................................................................... 45 7.2. AKZEPTANZKRITERIEN ..................................................................................................... 45 7.3. MUSTERZIEHUNG ............................................................................................................ 45 7.4. VALIDIERUNGSUMFANG ................................................................................................... 45 7.4.1. Überblick ................................................................................................................ 45 7.4.2. Anforderungen an die analytischen Kenngrößen.................................................... 46 7.5. DOKUMENTATION ............................................................................................................ 47 7.5.1. Validierungsplan..................................................................................................... 47 7.5.2. Validierungsbericht................................................................................................. 48 8. INSPEKTION VON ÄNDERUNGSKONTROLLSYSTEMEN ........... ..................................... 48 8.1. EINFÜHRUNG .................................................................................................................. 48 8.2. ÄNDERUNGSKONTROLLSYSTEME...................................................................................... 49 8.3. TRANSFER VON PROZESSEN UND METHODEN ................................................................... 49 8.4. DOKUMENTATION ............................................................................................................ 50 9. LITERATUR.......................................... ............................................................................... 51 Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 4 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Abbildungsverzeichnis: Abbildung 1: Lebenszyklus der Qualifizierung ............................................................................. 18 Abbildung 2: Mikrobiologische Luftqualität in Produktionsräumen für nicht-sterile Arzneimittel ... 19 Abbildung 3: Lebenszyklus von Prozessen ................................................................................. 24 Abbildung 4: Regelkarte .............................................................................................................. 30 Abbildung 5: Trend...................................................................................................................... 32 Abbildung 6: Pattern.................................................................................................................... 32 Abbildung 7: Run......................................................................................................................... 33 Abbildung 8: Analytische Kenngrößen in Abhängigkeit der Art der Bestimmung ......................... 46 Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 5 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 1. Vorwort Qualifizierung und Validierung sind elementare Bestandteile des Qualitätssicherungssystems ei- nes pharmazeutischen Herstellers. Sie sollen belegen, dass die zur Herstellung und Qualitätskon- trolle eingesetzten Räume, Anlagen und Verfahren für ihre Zwecke geeignet sind und sicherstel- len, dass die hergestellten Arzneimittel bzw. Wirkstoffe die erforderliche Qualität aufweisen. Qualifizierung und Validierung sind daher grundlegende Faktoren für die Arzneimittelsicherheit. Sie sind eine Anforderung seit Bestehen des EG-GMP-Leitfadens und wurden mit Inkraftsetzen des Anhangs 15 im Juli 2001 im Detail geregelt. Da die Regelwerke dies bereits seit vielen Jahren fordern, können es die Überwachungsbehörden zukünftig nicht mehr akzeptieren, dass Geräte nicht qualifiziert bzw. Prozesse nicht validiert wurden. Die retrospektive Validierung ist demzufolge eine Vorgehensweise, die nicht mehr dem Stand der Technik entspricht. Aus Gründen der Voll- ständigkeit und Kohärenz mit dem Anhang 15 enthält dieser Aide mémoire jedoch noch Ausfüh- rungen zur retrospektiven Vorgehensweise. Die Forderung nach qualifizierten Räumen und Einrichtungen sowie validierten Verfahren findet ihre Grundlage in den arzneimittelrechtlichen Bestimmungen, wie § 14 Abs. 1 Nr. 6 und 6a AMG sowie § 5 Abs. 2, § 6 Abs. 1, § 7 Abs. 5 § 13 Abs. 5, § 14 Abs. 3, § 22 Abs. 5 und § 23 Abs. 3 AMWHV. Sie ist darüber hinaus ein wesentlicher Bestandteil des GMP-Regelwerkes. Die nachfolgend zusammengestellten Kapitel ▪ richten sich an die Mitarbeiter der zuständigen Behörden, welche die ordnungsgemäße Um- setzung von Qualifizierung/Validierung beim pharmazeutischen Hersteller zu überwachen ha- ben, ▪ sollen der Vereinheitlichung der Anforderungen und Vorgehensweisen zwischen den zuständi- gen Behörden dienen und den verantwortlichen Inspektoren eine Anleitung bei der Begutach- tung der hier behandelten Themen sein, ▪ sollen grundsätzlich auf die Herstellung und Qualitätskontrolle aller pharmazeutischen Darrei- chungsformen angewandt werden. Spezifische Aspekte der Herstellung von sterilen Darrei- chungsformen, biotechnologischen Produkten oder Wirkstoffen sowie der Validierung von La- gerungs- und Transportverfahren und von computergestützten Systemen werden jedoch nicht im Detail behandelt, ▪ verpflichten weder die zuständigen Inspektoren noch die überwachten Betriebe dazu, den An- forderungen und Vorgehensweisen stets und unter allen Umständen zu folgen, ▪ haben keine rechtliche Bindungswirkung, sondern stellen die aus der Sicht der Expertenfach- gruppe "Qualifizierung/Validierung" akzeptablen Prinzipien und Vorgehensweisen in Bezug auf die behandelten Themen dar, ▪ unterliegen Veränderungen und können bei Bedarf aktualisiert werden. Anmerkungen sind jederzeit erwünscht und sollten an folgende Adresse übersandt werden: Dr. Petra Rempe Leiterin der Expertenfachgruppe 10 „Qualifizierung/ Validierung“ Bezirksregierung Münster Domplatz 1-3 48143 Münster Telefax: +49-251/411-3119 E-Post: petra.rempe@brms.nrw.de Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 6 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich © Für die Inhalte dieses auf der ZLG-Website veröffentlichten Dokuments besteht Urheberschutz sowie Haftungsausschluss. Ohne Genehmigung der ZLG dürfen keine Inhalte der Website in ver- änderter Form weitergegeben werden. Bei Vervielfältigungen ist die Quelle anzugeben; in diesem Fall wird die Übersendung eines Beleg- exemplars erbeten. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 7 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 2. Definitionen und Abkürzungen 2.1. Begriffe Aktionsgrenze Festgelegter Grenzwert, dessen Überschreitung sofortige Korrekturmaßnahmen und weitere Auf- klärung erfordert. Akzeptanzkriterium Vorab festgelegte Anforderung, die erfüllt sein muss, damit eine →Qualifizierung und/oder →Validierung erfolgreich abgeschlossen werden kann. Änderung Geplante Abwandlung (Erweiterung, Austausch, Herausnahme, Hinzufügen) im Rahmen einer An- forderung. Änderungskontrolle (change control) System, durch welches qualifizierte Vertreter entsprechender Fachbereiche aktuelle oder beab- sichtigte →Änderungen auf ihre Auswirkungen hinsichtlich eines spezifizierten Status bewerten. Ziel ist die Vorkehrungen festzulegen, die für den Nachweis und die Dokumentation der Einhal- tung des spezifizierten Zustandes erforderlich sind. Anlage Summe miteinander verbundener →Geräte mit gemeinsamer Zweckbestimmung. Bracketing /21,30/ Zusammenfassung vergleichbarer Anlagen, Produkte oder Prozesse in Gruppen auf Basis einer Risikobewertung Challenge Test Qualifizierungs- bzw. Validierungstest unter →„worst case“-Bedingungen. Der Challenge-Test wird oft um das Prinzip der bewussten Fehlerprovokation ergänzt, um den Nachweis zu führen, dass Fehler durch vorhandene Maßnahmen entdeckt und beseitigt oder ver- hindert werden können. CIP (Cleaning in Place): Integrierte Anlagenreinigung, die in der Regel automatisch gesteuert wird. Concurrent / begleitende Validierung →Prozessvalidierung, die während der Routineherstellung eines für den Verkauf bestimmten Pro- duktes durchgeführt wird. Consistency batches Chargen, die zur Vergrößerung der Chargengröße vom Entwicklungsmaßstab auf Handelsmaß- stab (Scaling up) hergestellt werden. Designqualifizierung (Design Qualification [DQ]) Dokumentierter Nachweis, dass die geplante Auslegung der Einrichtungen, Systeme und Anlagen für den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet ist. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 8 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Design Space /23/ Multidimensionale Kombination und Wechselwirkung von Eingangsvariablen (z. B. Materialeigen- schaften) und Prozessparametern, welche nachweislich die Qualität sicherstellen. Das Arbeiten innerhalb des Design Space wird nicht als Änderung angesehen. Ein Verlassen des Design Space wird als Änderung angesehen und löst normalerweise einen Post-Approval-Change-Prozess (Ver- fahren zur Beurteilung von Änderungen nach erteilter Zulassung) bei den Zulassungsbehörden aus. Ein Design Space wird vom Antragsteller vorgeschlagen und unterliegt der Beurteilung und Genehmigung durch die Zulassungsbehörden. Funktionsqualifizierung (Operation Qualification (OQ)) Dokumentierter Nachweis, dass die Einrichtungen, Systeme und Anlagen in der installierten bzw. modifizierten Ausführung über den gesamten vorgesehenen Betriebsbereich vorschriftsmäßig funktionieren. Gerät Gegenstand, der durch die in ihm ablaufenden technischen Vorgänge charakterisiert ist. Hersteller Juristische oder natürliche Person, die berechtigt ist, Arzneimittel oder Wirkstoffe herzustellen (vgl. § 4(14) AMG). Installationsqualifizierung (Installation Qualification (IQ)) Dokumentierter Nachweis, dass die Einrichtungen, Systeme und Anlagen in der installierten bzw. modifizierten Ausführung der freigegebenen Auslegung und den Herstellerempfehlungen entspre- chen. Kalibrierung Arbeitsgänge, durch die unter festgelegten Bedingungen die Beziehungen zwischen den durch ein Messgerät oder ein Messsystem angezeigten oder den sich aus einer Materialmessung ergeben- den Werten und den entsprechenden bekannten Werten eines Referenzstandards bestimmt wer- den. Kontinuierliche Validierung /16/ Alternativer Ansatz zur Prozessvalidierung, bei dem die Leistung und Reproduzierbarkeit des Fer- tigungsprozesses fortlaufend überwacht und ausgewertet wird. Hierbei können u. a. �prozessanalytische Technologien (PAT) eingesetzt werden. Kritische Faktoren Parameter eines Prozesses oder dessen äußere Einflüsse, deren geringfügige Änderung einen signifikanten Einfluss auf die Prozesssicherheit oder Qualität des zu fertigenden Produktes haben kann. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 9 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Lastenheft Das Lastenheft repräsentiert die wirtschaftlichen, technischen und organisatorischen Erwartungen des Auftraggebers an ein →Gerät bzw. eine →Anlage. Im Lastenheft werden Ziele und Zweckbe- stimmungen festgelegt. Leistungsqualifizierung (Performance Qualification (PQ)) Dokumentierter →Nachweis, dass die Einrichtungen, Systeme und Anlagen in der zusammenge- schalteten Form effizient und reproduzierbar entsprechend den freigegebenen Prozessverfahren und Produktspezifikationen funktionieren. Nachweise /9/ Qualitative oder quantitative Informationen, Aufzeichnungen oder Feststellungen, deren Richtigkeit bewiesen werden können, basierend auf Tatsachen, gewonnen durch Beobachtung, Messung o- der Untersuchung. OOS (Out of Specification) Ergebnisse, die von der Spezifikation abweichen. Pflichtenheft Im Pflichtenheft legt der Auftragnehmer die →Verfahren und Gegenstände fest, die zur Umset- zung der Anforderungen des →Lastenheftes erforderlich sind. Prospektive Validierung Eine vor dem erstmaligen Inverkehrbringen von für den Verkauf bestimmten Produkten durchge- führte →Validierung. Process Analytical Technology (PAT) /15 Unter dem Begriff "Prozessanalytische Technologien (Process Analytical Technology, PAT)" ver- steht man "Systeme für die Gestaltung, Analyse und Kontrolle von Produktionsprozessen, die auf zeitnahen Messungen von kritischen Qualitätsparametern und Performance Attributen bei Aus- gangsstoffen und In-Prozess-Materialien basieren, sowie Prozesse, die gewährleisten sollen, dass das Endprodukt nach dem Herstellungsprozess von angemessener Qualität ist." Prozess /6/ Ein Prozess im Sinne der ISO 12207 ist ein Satz von in Wechselbeziehungen stehenden Mitteln und Tätigkeiten, die Eingaben in Ergebnisse umgestalten. Prozesskapazitätsindex (CpK, process capability-Konstante) Maß für die Fähigkeit eines →Prozesses, innerhalb eines Vertrauensbereiches von 99,73% die an ihn gestellten Anforderungen zu erfüllen. Die Berechnung erfolgt über: s3 xOSL s3 USLx oderCpK −−= x = Mittelwert s = Standardabweichung USL = Unteres Spezifikationslimit OSL = Oberes Spezifikationslimit Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 10 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Prozessvalidierung Dokumentierte Beweisführung, dass der Prozess innerhalb bestimmter Parameter auf effektive und reproduzierbare Art ein Arzneimittel hervorbringt, das im Voraus festgelegte Spezifikationen und Qualitätsattribute erfüllt. Qualifizierung Die Qualifizierung ist ein mehrstufiger →Prozess, der aus folgenden Teilen besteht: →Designqualifizierung (DQ) →Installationsqualifizierung (IQ) →Funktionsqualifizierung (OQ) →Leistungsqualifizierung (PQ) Qualifizierungsbericht (qualification report) Dokumentation der Durchführung der →Qualifizierung auf Grundlage einheitlich gestalteter Form- blätter und nach den Anforderungen eines →Qualifizierungsplanes. Qualifizierungsplan (qualification protocol) Anweisung, welche die Durchführung der →Qualifizierung beschreibt, Testparameter und deren Akzeptanzkriterien festlegt. Quality by Design /24/ Systematische Vorgehensweise in der Arzneimittelentwicklung, die ausgehend von vorab definier- ten Zielen Produkt- und Prozessverständnis betont und auf solider Wissenschaft und Qualitätsrisi- komanagement basiert. Regelkarten /7/ Grafische Darstellung des Verlaufs von Urwerten oder daraus berechneten statistischen Kenngrö- ßen Reinigungsvalidierung Die Reinigungsvalidierung bezeichnet den dokumentierten Nachweis, dass mit einem zugelasse- nen Reinigungsverfahren ein Anlagenzustand erreicht wird, in dem die Anlage für die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden kann. Retrospektive Validierung →Prozessvalidierung auf der Grundlage der Bewertung bereits vorhandener Daten zu Herstellung und Qualitätskontrolle von Handelschargen Revalidierung Eine dokumentierte Überprüfung und ggf. eine teilweise oder ganze Wiederholung der →Validie- rung, um zu gewährleisten, dass geplante Modifikationen (→Änderungskontrollverfahren) des Prozesses, der verwendeten Materialien oder der Ausrüstung, die Prozesseigenschaften und die Produktqualität nicht beeinträchtigen. Risikoanalyse Methodische Vorgehensweise, die →Anlagen oder →Verfahren hinsichtlich ihrer Parameter cha- rakterisiert und die kritischen Faktoren definiert. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 11 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Simuliertes Produkt Ein Material, das den physikalischen und, soweit praktikabel, den chemischen Eigenschaften des zu validierenden Produkts annähernd entspricht. In zahlreichen Fällen können diese Eigenschaf- ten durch eine Placebo-Produktcharge erreicht werden. Validierung Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis, dass →Verfahren, →Prozesse, →Geräte, →Anlagen, Materialien und/oder Systeme tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen. Validierungsbericht (validation report) Der Validierungsbericht protokolliert die Durchführung der →Validierung, die ermittelten Daten, eventuelle Besonderheiten und die Gesamtbeurteilung und beinhaltet die Freigabe des validierten →Verfahrens durch die verantwortliche Person Validierungsplan (validation protocol) Anweisung, welche die Durchführung der → Validierung sowie die →Akzeptanzkriterien be- schreibt. Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan (VMP)) Dokument, das Begriffe, Absichten, Verantwortlichkeiten und Vorgehensweisen einer Firma in Be- zug auf die → Validierung zusammenfasst. Verfahren Festgelegte Art und Weise, eine Tätigkeit auszuführen. Warngrenze Festgelegter Grenzwert, der eine frühzeitige Warnung vor einer möglichen Abweichung von nor- malen Betriebsparametern ermöglicht. Diese muss nicht zwingend Anlass für Korrekturmaßnah- men sein, erfordert aber weitere Aufklärung. Worst case Ausgewählte Bedingungen, welche die oberen und unteren Grenzen der Prozessparameter und die Umstände in den zugrundeliegenden Verfahrensanweisungen umfassen, bei denen, vergli- chen mit den Idealbedingungen, fehlerhafte Prozesse oder Produkte mit der größten Wahrschein- lichkeit auftreten. Diese Bedingungen verursachen nicht zwangsläufig Prozess- oder Produktfehler. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 12 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 2.2. Statistische Kenngrößen Es folgt jeweils eine kurze Beschreibung der einzelnen Kenngrößen in logischer Reihenfolge, nä- here Einzelheiten sind der Fachliteratur zu entnehmen: Mittelwert ( x ) Der Mittelwert ist das arithmetische Mittel einer Zahlenreihe. Median Der Median ist die Zahl, die in der Mitte einer Zahlenreihe liegt, d.h. die eine Hälfte der Zahlen hat größere Werte als der Median und die andere kleinere Werte als der Median. Verwendung bei Zahlenmengen, die keiner Normalverteilung unterliegen. Mittlere quadratische Abweichung (Streuung) (σ) Kenngröße für die Streuung der Einzelwerte, ermittelt aus einer Gesamtheit. Standardabweichung (s) Die Standardabweichung ist eine Kenngröße für die → Streuung der Einzelwerte, ermittelt aus ei- ner Stichprobe. Vertrauensbereich Der Vertrauensbereich ist eine Kenngröße für den → Streubereich des → Mittelwertes n T bereichVertrauens = Prüfung auf Normalverteilung Es wird geprüft, ob die einzelnen Messwerte im Sinne einer Gaußfunktion streuen. Die Prüfung auf Normalverteilung ist zwar bereits mit annähernd 8-15 Einzelwerten (Näherungsmethode) mög- lich, aber erst ab etwa 30 Werten hat die Prüfung eine stärkere Aussagekraft. Unterliegt das Zahlenmaterial einer Normalverteilung, so liegen zwischen µ - σ und µ + σ jeweils 68,27 % aller Werte, zwischen µ - 2 σ und µ + 2 σ jeweils 95,45 % aller Werte und zwischen µ - 3 σ und µ + 3 σ jeweils 99,73 % aller Werte (µ = arithmetisches Mittel einer statistischen Gesamtheit). Statistische Sicherheit P Die Angabe erfolgt in Prozent. P = 95 % bedeutet, dass alle Aussagen/Messwerte „nur“ in 95 von 100 Fällen richtig sind und folglich mit einer Wahrscheinlichkeit von 5 % eine falsche Aussage o- der ein falscher Messwert vorliegt. F-Test Es wird beurteilt, ob sich die → Standardabweichungen aus zwei Messwertreihen signifikant un- terscheiden. Nur wenn sie sich nicht signifikant unterscheiden, dürfen sie zusammengefasst wer- den. Zu berechnen ist die Prüfgröße PF, welche mit den von f = n-1 abhängigen statistischen Fak- toren F (aus einer F-Tabelle zu entnehmen) zu vergleichen ist. Berechnungsformel: 1 2 2 1 ≥      = s s PF Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 13 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich t-Test Es wird beurteilt, ob sich die → Mittelwerte aus zwei Messreihen signifikant unterscheiden. Nur wenn sie sich nicht signifikant unterscheiden, dürfen sie zusammengefasst werden. Zu berechnen ist die Prüfgröße Τ, welche mit den von f = n1 + n2 - 2 abhängigen statistischen t-Faktoren (aus ei- ner t-Tabelle zu entnehmen) zu vergleichen ist. Berechnungsformel: 21 21 d 21 nn nn s xx + ⋅ ⋅ − =Τ 2nn s)1n(s)1n( s 21 2211 d 22 −+ ⋅−⋅− = + Ausreißertest Es wird statistisch geprüft, ob ein stark abweichender Messwert aus dem zur Verarbeitung anste- henden Zahlenmaterial gestrichen bzw. ersetzt werden darf. In der Literatur werden hierfür ver- schiedene Verfahren beschrieben (z.B. Test nach Grubbs oder Dixon (amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren nach § 35 LMBG), Test nach Nalimov). Korrelationskoeffizient Der Korrelationskoeffizient ist ein Maß für die Linearität eines Messbereiches (Zusammenhang zwischen einer unabhängigen Variablen x und einer abhängigen Variablen y). Je mehr sich der Korrelationskoeffizient dem Wert 1 nähert, desto straffer ist der Zusammenhang zwischen x und y. Streubereich (T) Er besagt, dass P % aller Einzelmessungen, deren → Mittelwert x im Resultat angegeben wurde, im Bereich von x +T und x -T zu erwarten sind. Berechnungsformel: tsT ⋅= (t = Student-Faktor) 2.3. Analytische Kenngrößen Bestimmungsgrenze (Limit of quantitation, LOQ): Geringste Mengen einer zu messenden Substanz (Analyten), die mit einer vorgegebenen →Präzi- sion (relativer Vertrauensbereich) quantitativ bestimmt werden kann, i. d. R. deutlich größer als die →Nachweisgrenze. Genauigkeit (Accuracy): Das Maß der Annäherung von Istwerten an exakte oder wahre Werte; es wird unterschieden zwi- schen →Richtigkeit und →Präzision. Linearer Bereich (Linear range): Das Intervall zwischen der oberen und der unteren Menge der zu bestimmenden Substanz, für das die Akzeptanz der Werte von →Linearität, →Präzision und →Richtigkeit nachgewiesen wurde. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 14 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Linearität (Linearity): Die Fähigkeit einer Analysenmethode, Messergebnisse zu liefern, welche innerhalb eines definier- ten Bereichs direkt oder indirekt proportional zu den Konzentrationen der zu bestimmenden Sub- stanzen sind. Nachweisgrenze (Limit of detection, LOD): Der kleinste Wert des Gehaltes der zu bestimmenden Substanz (Analyt) in einer Probe, für den die betreffende Analysenmethode Signalwerte liefert, die sich mit einer Wahrscheinlichkeit von i. d. R. P = 95 % von solchen Signalwerten unterscheiden, die der Gehalt „Null“ im gleichen Pro- benmaterial liefert. Die Nachweisgrenze ist i. d. R. deutlich kleiner als die →Bestimmungsgrenze. Präzision (Precision): Die Übereinstimmung zwischen Ergebnissen, die bei wiederholter Anwendung eines Untersu- chungsverfahrens ermittelt werden. Im Sinne der Präzision wird weiter zwischen →Wiederholbar- keit und →Vergleichbarkeit unterschieden. Richtigkeit (Trueness, Accuracy of the mean): Ein Maß für die Übereinstimmung von wahrem Wert und Mittelwert aus unablässig wiederholten Messwerten eines vorgegebenen Untersuchungsverfahrens. Robustheit (Robustness): Ein Ausdruck dessen, in welchem Umfang Analysenergebnisse nicht durch labortypische Variab- len über ein vertretbares Maß hinaus beeinflusst werden. Labortypische Parameter mit einem Ein- fluss auf die Robustheit sind z.B. Unterschiede in Raumtemperatur, Luftfeuchtigkeit, Lösungsmittel und Reagenzien mit unterschiedlicher Qualität. Selektivität (Selectivity): Die Eignung einer Analysenmethode, die zu messende Komponente in Anwesenheit von Störein- flüssen wie synthetischen Zwischenprodukten, Hilfsstoffen oder Abbauprodukten präzise zu bestimmen. Ziel ist der Nachweis, dass das Bestimmungsverfahren nicht durch Verunreinigun- gen/Begleitstoffe beeinflusst wird. Hinweise auf die Selektivität ergeben sich aus der Messung mit einer zweiten unabhängigen Prüfmethode. Sensitivität: Eignung einer Prüfmethode, auch kleinste Konzentrationsänderungen des zu untersuchenden Stoffes zu erfassen. Spezifität: Ein spezifisches Analysenverfahren bestimmt nur eine Komponente, unabhängig von allen ande- ren sonst noch in der Analysenprobe vorkommenden Stoffen. Standard: Eine stoffliche Bezugsgröße von definierter Identität und bekannter Reinheit, die bei der Durchfüh- rung von Prüfungen verwendet wird und den Anforderungen des Prüfverfahrens entspricht. Ein Primärstandard (primärer Referenzstandard) definiert sich ohne Bezug auf andere Substan- zen; Identität und Gehalt müssen gesichert sein. Der Arbeitsstandard (sekundärer Referenzstandard) leitet sich bezüglich Identität und Gehalt vom Primärstandard ab. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 15 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Als Interner Standard wird eine Substanz bezeichnet, von der bekannt ist, dass sie in der Analy- senprobe nicht vorkommt und die in definierter Qualität und Menge jeder Kalibrier- und Analysen- probe zusätzlich zugesetzt und quantitativ mitanalysiert wird. Als Externer Standard wird eine Substanz von definierter Identität und bekannter Reinheit be- zeichnet, die in der Probe bestimmt werden soll. Aufarbeitungen des externen Standards werden separat von der Analysenprobe vermessen. Diese Daten dienen anschließend als Berechnungs- grundlage für die in der Analysenprobe zu bestimmende Wirkstoffmenge. Vergleichbarkeit R (Reproducibility): Derjenige Wert, unterhalb dessen die absolute Differenz zwischen zwei einzelnen Prüfergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von i. d. R. P = 95 % zu erwarten ist. Dabei werden die Prüfergebnis- se mit demselben Verfahren an identischem Prüfmaterial, aber unter verschiedenen Bedingungen (verschiedene Analytiker, verschiedene Geräte, verschiedene Labors und/oder zu verschiedenen Zeiten) erhalten. Wiederfindungsrate (Recovery): Beurteilungskriterium für das jeweilige Analysenverfahren bzw. einen einzelnen Verfahrensschritt. Wird bei einer Überprüfung aller Verfahrensschritte eine Wiederfindungsrate von 100 % ermittelt, so ist das betreffende Verfahren frei von konstant-systematischen und proportional- systematischen Abweichungen. Wiederholbarkeit r (Repeatability): Derjenige Wert, unterhalb dessen die absolute Differenz zwischen zwei einzelnen Prüfergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von i. d. R. P = 95 % zu erwarten ist. Dabei werden die Prüfergebnis- se mit demselben Verfahren an identischem Prüfmaterial und unter denselben Bedingungen (der- selbe Analytiker, dasselbe Gerät, dasselbe Labor, kurze Zeitspanne) erhalten. 3. Grundprinzipien der Qualifizierung / Validierung 3.1. Verantwortlichkeiten 3.1.1. Qualifizierung Die Verantwortung für die Qualifizierung der Räume und Einrichtungen im Herstellungsbereich liegt bei der Leitung der Herstellung. Werden andere Abteilungen an der Qualifizierung beteiligt, so sind die Zuständigkeiten klar zu definieren. Für die Qualifizierung der Geräte der Qualitätskontrolle ist die Leitung der Qualitätskontrolle ver- antwortlich. Die Sachkundige Person hat in jedem Fall sicherzustellen, dass die erforderlichen Qualifizierun- gen durchgeführt wurden. 3.1.2. Validierung Die arzneimittelrechtliche Verantwortung für die Validierung liegt bei der Leitung der Herstellung und der Leitung der Qualitätskontrolle in ihren jeweiligen Verantwortungsbereichen. Der Hersteller trägt die Verantwortung dafür, dass die erforderlichen Ressourcen zur Verfügung stehen. In der Praxis sind mehrere Abteilungen, z.B. Entwicklung, Mikrobiologie, Technik an den Validierungs- projekten beteiligt. Wenn die Durchführung der Validierung an andere delegiert wird, müssen die Zuständigkeiten klar vertraglich festgelegt sein. Dies gilt auch für den Fall, dass die Herstellung selbst an einen Auftragnehmer vergeben ist (Lohnherstellung). Unabhängig von vertraglichen Regelungen zwischen Auftraggeber und Auf- Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 16 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich tragnehmer hat der Auftragnehmer die Verantwortung, dass die in seinem Betrieb durchgeführten Abläufe (Herstellung, Analytik, Reinigung) nach dem Stand von Wissenschaft und Technik ausge- führt und validiert werden. Die Sachkundige Person, welche die Freigabe zum Inverkehrbringen vornimmt, hat in jedem Fall sicherzustellen, dass die erforderlichen Validierungen durchgeführt wurden. 3.2. Risikoanalyse/-bewertung Anhang 15 sieht vor, dass Umfang und Tiefe der Validierungsaktivitäten mittels einer Risikobewer- tung festzulegen sind. Mit Hilfe von Risikoanalysen sollen die kritischen Faktoren von Geräten bzw. Anlagen oder Prozessen bestimmt und die erforderlichen Aktivitäten abgeleitet werden. In Anhang 20 werden dazu ausgewählte Methoden vorgestellt; u. a. ▪ Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (Failure Mode Effects Analysis) ▪ HACCP-Konzept (Hazard Analysis Critical Control Points) ▪ Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis) ▪ Ishikawa-Methode (Fischgrätenmodell, Fishbone- Analysis) Die Auswahl der Methode erfolgt in Eigenverantwortung durch den pharmazeutischen Hersteller. Er soll die Risikoanalyse anhand eines nachvollziehbar festgelegten und genehmigten Verfahrens durchführen. Dies gilt insbesondere für die Kriterien, die zur Entscheidung über das Risikoausmaß und die erforderlichen Maßnahmen führen. 3.3. Dokumentation 3.3.1. Allgemeines Für die Gestaltung und Erstellung von Dokumenten gelten generell die GMP-Richtlinien zur Do- kumentation. Die Autorisierung der Pläne auf allen Stufen von Qualifizierung/Validierung muss durch die Leitung der Herstellung bzw. Qualitätskontrolle sowie durch die Qualitätssicherung erfol- gen. Die Dokumentation sollte nach der Stilllegung eines Gerätes, einer Anlage bzw. nach der Aufgabe eines Verfahrens oder eines Prozesses bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums der letzten damit hergestellten Charge, jedoch nicht weniger als fünf Jahre aufbewahrt werden. § 20 und § 29 AMWHV gelten analog. 3.3.2. Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterpl an, VMP) Der Validierungsrahmenplan beinhaltet die Qualifizierungs- und Validierungsprojekte des Herstel- lers. Er gibt dem GMP-Inspektor die Möglichkeit, das Herangehen des Unternehmens an Qualifi- zierung und Validierung, die Festlegung und die Organisation der erforderlichen Aktivitäten zu ver- stehen. Der Hersteller soll die erforderlichen Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten individuell festlegen und diese in einem VMP beschreiben. Bestandteile des Validierungsrahmenplans sollen sein: ▪ Einleitung - Validierungspolitik des Unternehmens - Definitionen ▪ Organisation - Verantwortlichkeiten für VMP - Autorisierung der Pläne und Berichte auf allen Stufen von Qualifizierung/Validierung Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 17 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich - Erforderliche Schulung ▪ Unternehmens- / Verfahrens- / Produktbeschreibung ▪ Grundsätze zur Risikobewertung ▪ Dokumentationsformat für Pläne und Berichte ▪ Liste der erforderlichen Anweisungen zur Durchführung von Qualifizierung und Validierung ▪ Abteilungsübergreifende Planung des Personalbedarfs, der Ausrüstungsgegenstände und an- derer Erfordernisse ▪ Auflistung der einzelnen Validierungsobjekte und Zeitplan für deren Abarbeitung (Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, den VMP regelmäßig zu aktualisieren.) ▪ Generelle Verpflichtung der Überprüfung von Änderungen ▪ Umsetzung der Verpflichtung zur regelmäßigen Revalidierung (Grundzüge) Querverweise auf existierende Dokumente sind zulässig. Obwohl nicht in den Regularien gefordert, unterscheiden einige Unternehmen zwischen einem Qualifizierungsmasterplan (QMP) und einem Validierungsmasterplan (VMP). Die Anforderungen an einen VMP gelten analog für den QMP; dieser berücksichtigt aber ausschließlich Qualifizie- rungsprojekte. Eine derartige Unterteilung kann durchaus sinnvoll sein, um insbesondere bei komplexen Projekten größere Übersichtlichkeit und Aktualität dieser übergreifenden Dokumente zu gewährleisten. Eine klare Referenzierung ist zwingend erforderlich. 3.3.3. Qualifizierungs-/Validierungsplan Die Durchführung von Qualifizierungen und Validierungen ist in Anweisungen (Qualifizierungs-/ Validierungspläne) festzulegen und durch verantwortliche Personen zu autorisieren. Die Pläne sollen mindestens folgende Punkte berücksichtigen: ▪ Identifikation der betreffenden Räume und Anlagen bzw. der durch den Prozess herzustellen- den Produkte sowie der verwendeten Verfahren und Materialien (inkl. Reinigungsmittel) ▪ Referenzierung auf zu berücksichtigende Dokumente ▪ Abschätzung der erforderlichen Ressourcen (Personal, Ausrüstung, Material) ▪ Beschreibung der Durchführung der erforderlichen Qualifizierungs-/Validierungsunter- suchungen einschließlich Risikoanalyse, Auflistung der kritischen Verfahrenschritte und Akzeptanzkriterien (Testablauf) ▪ Anweisungen zur Aus- und Bewertung der Untersuchungsergebnisse 3.3.4. Qualifizierungs-/ Validierungsbericht Der Qualifizierungs-/Validierungsbericht ist entsprechend den Vorgaben des Qualifizierungs- /Validierungsplans zu erstellen. Nachträgliche Abweichungen vom Qualifizierungs- /Validierungsplan, insbesondere Änderungen der Akzeptanzkriterien oder des Testablaufes, müs- sen begründet und formell genehmigt werden. Für den Fall, dass die Validierungschargen in den Verkehr gebracht werden sollen, finden die §§ 13, 19 und 21 AMG sowie §§ 13, 14 und 16 AMWHV entsprechende Anwendung. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 18 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 4. Inspektion der Qualifizierung von Räumen und Anl agen Design Qualifizierung Ä nderungskontrolle Installations- Qualifizierung Funktions- Qualifizierung Leistungs- Qualifizierung Betrieb Wartung, Kalibrierung Bedarfsanalyse Anforderungsprofil Lastenheft Marktanalyse/Lieferantenauswahl Pflichtenheft Kaufvertrag Dokumentationsanforderungen GMP-Anforderungen Design-Anforderungen Kalibrierung Dokumentprüfung Sichtprüfung, IQ-Tests Risikoanalyse Prüfung kritischer Anlagenfunktionen Prüfung auf Produktbasis Prüfung verbundener Anlagen Abbildung 1: Lebenszyklus der Qualifizierung 4.1. Anforderungen an die Qualifizierung von Räumen 4.1.1. Allgemeines Art und Umfang der Qualifizierungserfordernisse hängen davon ab, welche konkreten Arbeitsgän- ge in den jeweiligen Räumlichkeiten durchgeführt werden sollen. Dazu ist es erforderlich, die Arbeitsschritte eindeutig den Räumlichkeiten zuzuordnen. Grundsätz- lich gilt, dass die Eignung der Räume vor Aufnahme der Routineherstellung belegt sein muss. Die Räumlichkeiten und die mit ihnen verbundenen Einrichtungen zur Medienversorgung (z.B. Luft, Wasser, Energie) und -entsorgung müssen für die jeweils vorgesehenen Arbeitsgänge ge- eignet sein. Ihre Lage, Fläche, Konstruktion und bauliche Umsetzung sollen die Durchführung der vorgesehenen Prozesse und Verfahren, die Wartung sowie die Reinigung ohne Einschränkungen ermöglichen. Beleuchtung, Temperatur, Feuchtigkeit und Belüftung müssen dem jeweiligen Prozessschritt an- gemessen sein und dürfen weder die Qualität der Produkte noch die Funktionsfähigkeit von Anla- gen und Ausrüstung nachteilig beeinflussen. Soweit die Umgebungsbedingungen durch entsprechende Messeinrichtungen überwacht und ggf. Alarme ausgelöst werden, sind diese Einrichtungen ebenfalls zu qualifizieren. Die Räume sind durch geeignete Maßnahmen vor dem Zutritt Unbefugter zu schützen. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 19 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 4.1.2. Produktionsräume Die Räumlichkeiten sind so anzuordnen, dass ein logischer Ablauf der Arbeitsschritte in der Pro- duktion gewährleistet ist. Die Innenflächen der Produktionsräume (Wände, Fußböden, Decken) sollen glatt und frei von Rissen, Beschädigungen und offenen Fugen sein. Sie sollen keine Partikel abgeben und sich leicht und gründlich reinigen und, wenn nötig, desinfizieren lassen. Die Verträglichkeit und Eig- nung der auf Fußböden und Wände sowie die übrige Einrichtung einwirkenden Stoffe (durch Her- stellung, Reinigung und Desinfektion) ist nachzuweisen. Im Produktionsbereich soll ein geeignetes Raumklima gewährleistet sein. Es ist der Nachweis zu erbringen, dass das Belüftungssystem den Umgang mit dem Produkt und die Durchführung der Arbeitsgänge nicht beeinträchtigt. Die weiteren Anforderungen an die Beschaffenheit von Innenflächen, Beleuchtungseinrichtungen sowie sonstigen Ver- und Entsorgungsanlagen sollen sich an den jeweils geltenden GMP- Leitlinien orientieren. Die Vermeidung elektrostatischer Aufladungen kann bei der Herstellung bestimmter Darreichungs- formen von Bedeutung sein. Eine besondere Bedeutung kommt der Beleuchtung dort zu, wo produktionsbegleitend visuelle Kontrollen durchgeführt werden. Entscheidend für die Qualität der hergestellten Arzneimittel ist ein ausreichender, von dem Her- steller festzulegender Hygienestandard in diesen Räumen. Der Hygienestandard kann u. a. über Grenzwerte der Luft- und Oberflächenkeimzahl festgelegt werden. Durch entsprechende Kontrollen muss nachgewiesen werden, dass dieser Standard dauerhaft eingehalten wird (Routinemonitoring). Die Position dieser Messstellen ist auf Basis der Ergebnisse der Qualifizierung festzulegen. Beispielhaft sind in der folgenden Tabelle Richtwerte an die mikrobiologische Luftqualität in Pro- duktionsräumen zur Herstellung nicht-steriler Arzneimittel zusammengefasst: Bereich Grenzwerte im Betriebszustand Grenzwerte im Ruhezustand Routinemonitoring Untersuchungsfrequenz Warngrenze (KBE1/m³) Aktionsgrenze (KBE/m³) (KBE/m³) Herstellung nicht steriler, halbfester4 und flüssiger Darreichungsformen2 250 500 100 quartalsweise Herstellung von Tablet- ten, Kapseln und Dra- gees³ 500 800 400 quartalsweise bis jährlich 1: Koloniebildende Einheit ²: in Analogie zum Anhang 1 des EG-GMP-Leitfadens kann dieser Bereich auch als E-Zone klassifiziert werden. ³: in Analogie zum Anhang 1 des EG-GMP-Leitfadens kann dieser Bereich auch als F-Zone klassifiziert werden. 4 In Abhängigkeit der Produkteigenschaften kann die Notwendigkeit bestehen, dass für halbfeste Darreichungsformen auf Wasserbasis strengere Grenzwerte festzulegen sind.(vgl. Anhang 9 EG-GMP-Leitfaden) Abbildung 2: Mikrobiologische Luftqualität in Produktionsräumen für nicht-sterile Arzneimittel Temporäre produktbedingte Überschreitungen (z.B. bei der Verarbeitung pflanzlicher Drogen) können bei nachvollziehbarer Begründung toleriert werden. Der Produktion hochwirksamer Pharmaka (z.B. ß-Lactam-Antibiotika, Hormone, Zytostatika) ist besondere Beachtung zu schenken. Durch geeignete Maßnahmen, wie getrennte Herstellungsbe- Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 20 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich reiche, separate Belüftungssysteme oder die Kampagnenfertigung ist in diesen Fällen sicherzu- stellen, dass Kreuzkontamination ausgeschlossen werden kann. Bei Inprozesskontrollen soll durch geeignete Maßnahmen eine Beeinflussung durch die Produkti- on und umgekehrt ausgeschlossen werden. 4.1.3. Lagerräume Die Lagerräume sollen über ausreichende Fläche verfügen, damit die unterschiedlichen Katego- rien von Materialien und Produkten ordnungsgemäß aufbewahrt werden können. Diese Räume müssen sauber und trocken sein sowie die Lagerung in dem jeweils spezifizierten Temperatur- und Feuchtigkeitsbereich gewährleisten. Die Lagerbedingungen sind routinemäßig zu überwa- chen, Messstellen werden im Rahmen einer Qualifizierung, z.B. durch Ermittlung der Temperatur- verteilung, festgelegt. Vorkehrungen zur Schädlingsbekämpfung sollen getroffen werden. In den Annahme- und Versandbereichen sollen die Materialien und Produkte vor äußeren Einflüs- sen geschützt sein. Zurückgewiesene, zurückgerufene oder noch nicht freigegebene Materialien und Produkte sowie bedruckte Packmittel müssen in gesonderten Bereichen gelagert werden. Auf die getrennte Lage- rung kann verzichtet werden, wenn der generelle Zugriff auf diese Materialien und Produkte durch andere geeignete Maßnahmen (z.B. Datenverarbeitungssystem) ausgeschlossen wird. 4.1.4. Räume der Qualitätskontrolle Kontrolllaboratorien sollen von den Produktionsräumen und ggf. untereinander abgetrennt sein, um Fremdeinflüsse auszuschließen. Eine adäquate Lagerung von Proben und Dokumenten ist si- cherzustellen. Soweit in der Qualitätskontrolle durchgeführte Prüfungen besondere Bedingungen (z.B. bzgl. Luftreinheit, Luftfeuchte, Vibrationsfreiheit, elektromagnetische Abschirmung) erfordern, sind diese sicherzustellen. 4.1.5. Nebenbereiche Aufenthaltsräume sind von anderen Bereichen zu trennen. Umkleide- und Waschräume sowie Toiletten sollen der Benutzerzahl angemessen sein. Toiletten dürfen nicht in direkter Verbindung mit Produktionsräumen stehen. Räume, in denen Tiere gehalten werden, müssen von anderen Bereichen abgetrennt sein und ü- ber einen eigenen Zugang sowie über eine eigene Belüftungsanlage verfügen. 4.2. Anforderungen an die Qualifizierung von Geräte n/Anlagen 4.2.1. Designqualifizierung (DQ) Die DQ als erstes Element der Qualifizierung von Geräten und Anlagen umfasst die Dokumentati- on der Planungsphase einschließlich der Entscheidungsfindung für ein Gerät/eine Anlage. Die An- forderungen an das geplante Gerät bzw. die geplante Anlage sollen definiert werden. Schon dabei muss dokumentiert nachgewiesen werden, dass diese Anforderungen den zu beachtenden GMP- Erfordernissen entsprechen. Auch bei bereits vorhandenen Geräten/Anlagen muss die Auslegung in aktuellen Dokumenten be- schrieben sein. In den Dokumenten zur DQ sind die Anforderungen des Auftraggebers zum Liefer- und Leis- tungsumfang (Lastenheft) bzw. die Übereinkunft mit dem Auftragnehmer zur Realisierung und Abwicklung des Projektes (Pflichtenheft) zu beschreiben. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 21 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Das Lastenheft bzw. Pflichtenheft beinhaltet Akzeptanzkriterien u. a. über ▪ Zweck des Gerätes/der Anlage, ▪ technische Daten, ▪ Konstruktion und Verarbeitung/Zubehör, verwendete Materialien, ▪ Steuerung und Regelung, ▪ Wartung, ▪ Reinigung und Pflege, ▪ Nachweis zur Funktionsweise des Gerätes/der Anlage, z.B. Protokolle über Probeläufe der An- lage, ▪ Unterlagen zur Schulung und Einweisung der Mitarbeiter, ▪ Informationen zum Kundendienst. Ergänzend dazu können erforderlich sein: ▪ Dokumente zu Anpassungen nach Auftragsvergabe, ▪ Terminplan zur Umsetzung beim Auftraggeber. Grundsätzlich gilt das Design als qualifiziert, wenn das Pflichtenheft die Anforderungen des Las- tenheftes erfüllt. Der pharmazeutische Hersteller kann bei den im Lastenheft festgelegten Anfor- derungen zwischen obligatorischen und fakultativen Anforderungen unterscheiden. Ein dokumen- tierter Abgleich des vom Anlagenhersteller/-lieferanten vorgelegten Pflichtenheftes mit dem Las- tenheft des pharmazeutischen Herstellers sollte dann zu dem Ergebnis kommen, dass mindestens die obligatorischen Anforderungen erfüllt werden. 4.2.2. Installationsqualifizierung (IQ) Die IQ dokumentiert die korrekte Umsetzung der in der Designqualifizierung (DQ) definierten An- forderungen bei der Montage/Aufstellung der Anlage/des Gerätes. Die Überprüfung der Installation erfolgt im Wesentlichen auf Grundlage der Unterlagen, die zuvor im Rahmen der DQ erarbeitet wurden. Eine IQ soll folgendermaßen durchgeführt werden: ▪ Identifizierung sowie Kontrolle des gesamten Lieferumfanges und Bestätigung, dass die gelie- ferten Komponenten den vorgegebenen Anforderungen entsprechen (z.B. Kontrolle der ver- wendeten Materialien), ▪ Kontrolle auf Vollständigkeit der mitgelieferten Dokumentation, ▪ Katalogisierung der vorhandenen Handbücher, ▪ Überprüfung von Aufstellung und Montage , ▪ Erstellung einer Übersicht der vorliegenden Versorgungs- und Entsorgungsanschlüsse, ▪ Festlegung der qualitätsrelevanten Messstellen, ▪ Durchführung und Dokumentation der Erstkalibrierung (ggf. Eichung) (inkl. Prüfmittel und - bereich), ▪ Erstellung einer Übersicht derjenigen Teile der Anlage/des Gerätes, die mit Produkten oder Medien in Berührung kommen (z.B. Oberflächenmerkmale und -größen), ▪ Angaben über die Durchführung und Dokumentation der Erstreinigung, ▪ Erstellung der erforderlichen Verfahrensanweisungen (z.B. Reinigung/Desinfektion, Wartung, Kalibrierung), ▪ Erstellung eines Logbuches für das Gerät/die Anlage, Schulung/Bedienereinweisung. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 22 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Die Durchführung der einzelnen Arbeitsschritte soll auf Grundlage einheitlich gestalteter Doku- mente und auf der Basis der mit der DQ festgelegten Akzeptanzkriterien vorgenommen werden. Sämtliche Abweichungen oder Änderungen, die im Rahmen der IQ festgestellt wurden, müssen dokumentiert werden. Auf dieser Grundlage ist zu prüfen, inwieweit die Erstellung einer Mängellis- te (mit Angabe der Verantwortlichkeiten und Termine) für die Mängelbeseitigung erforderlich ist. Im Abschlussbericht werden die Ergebnisse in geeigneter Form aufgeführt und nochmals insge- samt geprüft. Die IQ ist durch die Unterschriften der Verantwortlichen zu genehmigen. 4.2.3. Funktionsqualifizierung (Operational Qualifi cation - OQ) Die OQ dient dem Nachweis, dass das Gerät/die Anlage auf der Basis festzulegender Parameter und innerhalb definierter Grenzen funktioniert. Sie folgt der IQ. Die OQ ist ein Prüfprozess, des- halb müssen die anzuwendenden Testverfahren sowie die Akzeptanzkriterien im Voraus definiert und festgelegt sein. Grundlage bei der Durchführung der OQ ist eine Risikoanalyse, welche die kritischen Parameter des Gerätes sowie seine Umgebungsbedingungen betrachtet. Danach sind in einer praktischen Testphase das Gerät/die Anlage zu justieren und die Funktionen im Detail zu prüfen. Geräte- oder anlagenabhängig kann auch eine Überprüfung der Umgebungs- bedingungen erforderlich sein. Die Durchführung von Reinigung/Desinfektion sowie der War- tungsarbeiten sollen in diesem Zusammenhang ebenfalls überprüft werden. Es ist anzustreben, diese Testphase möglichst realitätsnah, d.h. unter den Routinebedingungen der Herstellung, durchzuführen. Bei diesem Probelauf soll bereits das Personal an der Anla- ge/dem Gerät tätig sein, das auch später für die Bedienung verantwortlich ist. Zur Überprüfung der Funktionsfähigkeit sind geeignete Testläufe in ausreichender Zahl auf der Grundlage vorher festgelegter Qualifizierungspläne für die OQ durchzuführen und zu dokumentie- ren. 4.2.4. Leistungsqualifizierung (Performance Qualifi cation – PQ) Eine PQ schließt sich an den erfolgreichen Abschluss der OQ an. Obwohl die PQ als gesonderte Qualifizierungsphase beschrieben wird, kann es in manchen Fällen sinnvoll sein, die OQ zusam- men mit der PQ durchzuführen. Im Rahmen der PQ soll produktbezogen der dokumentierte Nachweis erbracht werden, dass ein Gerät oder eine Anlage unter den vorgesehenen (realen) Produktionsbedingungen die angestreb- ten Leistungsparameter auch tatsächlich erreicht (mehr als ein kurzer Probelauf). Auch in den Fällen, in denen bereits qualifizierte Anlagen/Geräte zu einem System verbunden werden, soll eine PQ des Systems durchgeführt werden. Die Leistungsqualifizierung beinhaltet deshalb sowohl Elemente der Qualifizierung als auch der Validierung und kann somit durchaus Teil der OQ oder der Prozessvalidierung sein. Allerdings ist es in der Regel nicht möglich, durch eine PQ allein die Prozessvalidierung zu ersetzen. Auch die PQ soll auf Grundlage eines entsprechenden Qualifizierungsplanes durchgeführt wer- den. Wesentlicher Inhalt der PQ sind Leistungsläufe des Gerätes/der Anlage mit allen Produktionsma- terialen, die auch später im Routinebetrieb verarbeitet werden sollen. Dabei ist insbesondere zu beobachten, ob bestimmte Materialien aufgrund ihrer spezifischen Eigenschaften die Leistungspa- rameter des Gerätes/der Anlage beeinflussen. Sofern im Rahmen der Risikoanalyse nach dem Bracketing-Prinzip vorgegangen wird, sind neben Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterialien auch alle sonst verwendeten Materialien zu berücksichtigen. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 23 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Werden für die Durchführung der PQ die in Frage kommenden Produkteigenschaften nachgestal- tet (“simuliertes Produkt”), müssen alle möglichen Produktkategorien berücksichtigt werden. Im Ergebnis sollen für alle zu verarbeitenden Materialien, bezogen auf die jeweils zu beachtenden Parameter (z.B. Pressdruck, Temperatur) obere und untere Grenzwerte für die Herstellung auf dem Gerät/der Anlage festgelegt werden. Die Durchführung der PQ wird in einem Bericht dokumentiert. Dieser Bericht kann Teil der Doku- mentation der OQ oder der Dokumentation der Prozessvalidierung bzw. ein eigenständiger Teil der Dokumentation sein, konkrete Vorgaben hierzu existieren nicht. Auf Grundlage dieses Berichtes müssen eindeutige Aussagen darüber möglich sein, welche Mate- rialien unter welchen Bedingungen auf dem Gerät/der Anlage verarbeitet werden können. Wie schon bei der OQ ist es auch bei der PQ erforderlich, Abweichungen von den erwarteten Resulta- ten und die sich daraus ergebenden Schlussfolgerungen (z.B. nochmalige Prüfung von Art und Umfang der Ver- und Entsorgungsanschlüsse) genau zu vermerken. Erst wenn im Rahmen der PQ aufgetretene Fragen und Probleme nach Einschätzung der verant- wortlichen Personen zufriedenstellend geklärt sind, kann der Übergang zur Prozessvalidierung er- folgen. 4.3. Qualifizierung von bereits bestehenden Räumen, Geräten und Anlagen Generell sind Geräte/Anlagen und System prospektiv zu qualifizieren. Für den Fall, dass z.B. bisher nicht GMP-relevantes Equipment aufgrund von neuen Erkenntnis- sen als nunmehr qualifizierungspflichtig eingestuft wird, kann eine retrospektive Qualifizierung er- folgen. Auch bestehende Alt-Anlagen/-Geräte sind zu qualifizieren. Für eine retrospektive Qualifizierung können Erfahrungsberichte zugrunde gelegt werden. Eine rein retrospektive Vorgehensweise ist nicht möglich, wenn ▪ Rohdaten fehlen, ▪ die Daten nicht den aktuellen Bereich der Betriebsparameter abdecken, ▪ wesentliche Änderungen im Betrachtungszeitraum aufgetreten sind sowie ▪ ungeklärte Abweichungen und Trends dokumentiert wurden. Die Dokumentation ist entsprechend Kap. 3.3.3 und 3.3.4 zu erstellen. 4.4. Requalifizierung Anlagen und Geräte sollten in bestimmten Zeitabständen bewertet werden, um zu gewährleisten, dass sie sich weiterhin in einem qualifizierten Zustand befinden. Für zugelassene Produkte wird diese Überprüfung im Rahmen der Produktqualitätsüberprüfung (vgl. Ziff. 1.4 Teil I des EG-GMP- Leitfadens) gefordert. Wurden am Qualifizierungsstatus keine bedeutenden Änderungen vorgenommen, erfüllt eine Überprüfung, die den Nachweis erbringt, dass die Anlagen und Geräte den vorgeschriebenen Anforderungen entsprechen, die Notwendigkeit einer Requalifizierung. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 24 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 5. Inspektion der Prozessvalidierung Optim ierung Scale up Betrieb (Prozesskontrolle) Entwicklung Änderung (Änderungskontrolle) Validierung Abbildung 3: Lebenszyklus von Prozessen 5.1. Grundlagen der Prozessvalidierung: Prozessentw icklung/-optimierung Die Prozessvalidierung muss die kritischen Parameter betrachten, welche die Produktqualität bzw. Prozesssicherheit beeinflussen können. Die Ermittlung kritischer Parameter ist bereits Bestandteil der Entwicklungs- und Optimierungsphasen1 des Prozesses. In diesen Phasen soll die Herstel- lungsmethode begründet und überprüft werden, welche Inprozesskontrollen erforderlich sind. Eine erste Überprüfung der Eignung des Verfahrens und seiner Inprozesskontrollen soll in früher Ent- wicklungsphase durch die Herstellung von Chargen im Labormaßstab (Einhundertstel bis Eintau- sendstel der späteren Handelsgröße) erfolgen /28/. Wenn im Rahmen der Prozessoptimierungs- phase Pilotchargen zu Validierungszwecken hergestellt werden, sollte deren Chargengröße min- destens 10% des Umfanges der späteren Handelschargen betragen. Der Übergang vom Labor- maßstab über die Pilotchargengröße zum Handelsmaßstab (scale-up) soll belegen, dass eine Vergrößerung des Chargenumfanges ohne Beeinträchtigung der Produktqualität möglich ist. Die hier gewonnenen Daten fließen mit in die Prozessvalidierung ein und sind dann ebenfalls Ge- genstand der behördlichen Inspektion. Daher ist es erforderlich, dass die Entwicklung und Opti- mierung inkl. aller während dieser Phasen vollzogenen Änderungen sorgfältig dokumentiert wer- den, damit die Erstellung des Prozessdesigns retrospektiv nachvollziehbar ist.2 1 Während in der Entwicklungsphase die Auswahl des Herstellungsverfahrens zu begründen ist, soll die Optimierungsphase die Gren- zen des Verfahrens ausloten und Chargenkonsistenz gewährleisten. 2 Die Prozessvalidierung darf nicht zum Ausgleich einer fehlenden oder unzureichenden Prozessentwicklung und -optimierung miss- braucht werden. Es ist Aufgabe der Prozessvalidierung, die Eignung des Prozessdesigns zu belegen, nicht das Design zu erstellen oder zu verbessern. Häufig setzt die Prozessvalidierung bereits beim "Upscaling", d.h. der Vergrößerung der Chargengröße vom Ent- wicklungsmaßstab auf Handelmaßstab, an. Bei der Herstellung dieser Validierungschargen, den sogenannten "consistency batches", sind erfahrungsgemäß immer noch Änderungen an den Prozessparametern notwendig, insbesondere bei neuen Produkten oder Her- stellungsverfahren. In solchen Fällen darf mit der Validierung erst begonnen werden, wenn das "Upscaling" erfolgreich beendet ist bzw. das Design des Prozesses feststeht. Auf ein funktionierendes Änderungskontrollverfahren ist zu achten. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 25 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 5.2. Rahmenbedingungen Grundsätzlich wird erwartet, dass der Hersteller alle relevanten Herstellungsverfahren vor dem erstmaligen Inverkehrbringen eines Produktes validiert hat. Der erforderliche Aufwand für die Pro- zessvalidierung hängt von der Art des Herstellungsverfahrens und der Natur der Produkte ab. E- benso ist nach dem Verwendungszweck zu unterscheiden, z.B. ob die Daten für die Zulassung ei- nes Arzneimittels mit neuem oder bekanntem Wirkstoff, für die Bestätigung einer durchgeführten Änderung oder für eine routinemäßige Revalidierung erhoben werden sollen. Eine erfolgreiche Prozessvalidierung setzt die für den Prozess notwendigen qualifizierten Räume; Einrichtungen und Prüfverfahren, sowie die relevanten Anweisungen, wie Wartungs- und Reini- gungspläne, voraus. Der Prozess und, soweit zutreffend, die Spezifikationen der Produkte müssen vor Validierungsbeginn klar beschrieben sein (z.B. als Herstellungsanweisung). Die Prozessvali- dierung soll so realitätsnah wie möglich erfolgen (Herstellung unter Routinebedingungen), d.h.: ▪ Verwendung unterschiedlicher Chargen von Ausgangsstofflieferanten, wenn dies auf die Pro- duktqualität Einfluss hat, ▪ Herstellung der Validierungschargen an unterschiedlichen Tagen bzw. in unterschiedlichen Ar- beitsschichten, ▪ Verwendung der Routineproduktionsausrüstung, ▪ Herstellung von Validierungschargen im Handelsmaßstab durch Produktionsmitarbeiter (nicht Mitarbeiter der Entwicklungs- oder Technikabteilung!). 5.3. Methoden/Vorgehensweisen 5.3.1. Allgemeines Jede Validierung basiert auf einer Auswertung eines repräsentativen Datenbestandes. Statistische Untersuchungen (z.B. Prozessfähigkeitsuntersuchungen) können dabei eine wertvolle Hilfe sein. Der Inspektor soll die der Validierung zugrunde liegenden Daten verifizieren, d.h. sich von ihrer Vollständigkeit, Richtigkeit und Übereinstimmung mit den Akzeptanzkriterien überzeugen. Es soll überprüft werden, ob der Hersteller aus den gewonnenen Daten die richtigen Schlussfolgerungen gezogen hat. Diese Überprüfung sollte immer bei den Rohdaten beginnen, wobei alle Weiterver- arbeitungen und Übertragungen der Daten zu verfolgen sind.3 Unbefriedigende Validierungsergebnisse werden oft erhalten, weil die Variabilität der Prozesspa- rameter zu groß ist oder aufgetretene Fehler die Prozesssicherheit beeinträchtigen und damit die Qualität des Produktes gefährden. Die Ursachen dafür liegen in einer mangelhaften Optimierung des Prozesses bzw. in einem schlechten Prozessdesign selbst. Die bei der Prozessvalidierung angewandten Methoden müssen sich daher mit der statistischen Darstellung der Varianz kritischer Prozessparameter und mit möglichen Fehlern befassen. Die grundsätzliche Vorgehensweise bei der Prozessvalidierung ist: A) Definiere das Ziel der Untersuchung inkl. der damit verbundenen Akzeptanzkriterien und lege fest, wie die Untersuchung durchzuführen ist (Validierungsplan, validation protocol). B) Gewinne ausreichende (statistisch signifikante!) und verlässliche (mit Hilfe justierter/kalibrierter Instrumente gewonnene!) Daten zum Nachweis, dass das Untersuchungsziel erreicht wurde. C) Bewerte die Ergebnisse und weise nach, dass sie auf die Routinebedingungen der Produktion übertragbar sind. (Validierungsbericht, validation report). 3 Zur Vermeidung von Übertragungs- und Rechenfehlern sollte der Hersteller die Dokumentation kritischer Daten von einer zweiten Person (Vier-Augen-Prinzip) kontrollieren lassen. Der Umgang des Herstellers mit abweichenden Ergebnissen (OOS) soll besonders überprüft werden, z.B. wenn von fünf Validierungschargen nur drei in die abschließende Dokumentation übernommen werden, weil zwei Chargen nicht spezifikationskonform waren. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 26 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Art und Umfang der Validierungsuntersuchungen sollen durch eine nachvollziehbare Risikoanaly- se begründet werden. Die Prozessvalidierung sollte sich nicht allein auf den Nachweis der Einhaltung von Produktspezi- fikationen beschränken. Wichtig ist auch der Nachweis der Eignung von Probenahmeverfahren4 und Inprozesskontrollen5 in Bezug auf deren Aussagekraft für die Prozesssicherheit. Soweit dies für das Produkt oder den Prozess relevant ist (Risikoanalyse), sollten die Umge- bungsbedingungen durch ein engmaschiges Monitoring überprüft werden. Über die Validierungsuntersuchungen muss der Beweis geführt werden, dass die kritischen Para- meter innerhalb festgelegter Grenzen beherrscht werden. Diese Beweisführung kann u. a. durch statistische Untersuchung der relevanten Prozessparameter auf der Basis von Herstellungsdaten erfolgen, z.B. durch die Bestimmung des Prozesskapazitätsindexes (CpK). Die Berechnung des CpK setzt voraus, dass die zugrunde liegenden Daten einer Gaußschen Normalverteilung folgen und randomisiert gewonnen wurden.6 Die Durchführung von Challenge-Tests7 im Rahmen der Prozessvalidierung dient dem Nachweis, dass Fehler durch vorhandene (Kontroll-)Maßnahmen entdeckt und beseitigt oder verhindert wer- den. Es geht bei diesen Challenge-Tests nicht darum, Fehlergrenzen (proven-acceptable range, PAR) zu ermitteln. Die Ermittlung der Fehlergrenzen ist Gegenstand der Entwicklungsphase. Die Validierung wird aber unter Standardbedingungen durchgeführt, nicht unter Extrembedingungen, die nicht der Realität entsprechen. Challenge-Tests unter Worst-case-Bedingungen bedeuten nicht, dass eine Anzahl Validierungschargen unter Berücksichtigung aller möglichen Kombinatio- nen kritischer Parameter hergestellt werden müssen. (Bei nur fünf Parametern mit jeweils drei Testwerten bedeutet das die Herstellung von 35=243 Validierungschargen im Handelsmaßstab!). Es ist damit gemeint, dass als Ergebnis einer Risikobetrachtung die Standardbedingungen ge- wählt werden, die unter Berücksichtigung aller Umstände die ungünstigsten für Prozess und Pro- dukt darstellen. Jede Prozessvalidierung muss vollständig und nachvollziehbar dokumentiert werden. Änderungen oder Abweichungen im Testablauf müssen kommentiert werden. Gleiches gilt für Chargen, deren Daten nicht berücksichtigt wurden. Es wird grundsätzlich vorausgesetzt, dass die Prozessvalidierung vor dem erstmaligen Inver- kehrbringen des Arzneimittels abgeschlossen ist (Prospektive Validierung ). In Ausnahmefällen kann es erforderlich sein, den Prozess während der Routineherstellung zu validieren (Begleitende Validierung ). Auch bereits bestehende Prozesse müssen validiert werden (Retrospektive Vali- dierung ). 4 Art und Anzahl der Proben müssen eine für den Prozess bzw. das Produkt repräsentative Aussage ermöglichen. So lässt sich z.B. aus einem bestandenen Sterilitätstest nach EuAB nicht folgern, dass alle hergestellten Einheiten tatsächlich steril sind oder bei der Herstellung aseptische Bedingungen herrschten. Hierzu ist der Stichprobenumfang zu gering bzw. müssten die Ergebnisse der Umge- bungskontrollen herangezogen werden. 5 Die Durchführung von Inprozesskontrollen setzt kalibrierte Messsysteme voraus, deren Standardmessabweichung ¼ der erlaubten Standardabweichung des zu messenden Parameters nicht überschreiten soll, um ein statistisch signifikantes Messergebnis zu erhal- ten. 6 Beispiele: Für ein kritisches Qualitätskriterium wie der Sterilität wäre ein CpK > 1,67 (Fehlerwahrscheinlichkeit < 1ppm) zu fordern, wohingegen bezüglich des Füllvolumens eines Hustensaftes ein CpK von 1,0 - 1,33 ausreichend sein dürfte. Für die meisten Produkte kann ein CpK > 1,33 (Wirkstoffgehalt) vorausgesetzt werden. 7 z.B. Füllmengenkontrolle von Dragees in Tiefziehblistern über Kameras: Das System wird mit absichtlich unter- und überfüllten Blis- tern konfrontiert und muss diese erkennen. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 27 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 5.3.2. Prospektive Validierung Zur Bestätigung einer ordnungsgemäßen prospektiven Validierung wird die Herstellung und Un- tersuchung einer repräsentativen Anzahl von Chargen erwartet die ausreicht, um das normale Ausmaß an Variationen und Trends feststellen zu können und um genügend Daten für eine Be- wertung zu erhalten. Die Vorgehensweise und der Umfang der Prozessvalidierung kann auch da- von abhängig sein, ob und inwieweit eine kontinuierliche Prozessvalidierung durchgeführt wird (siehe Abschnitt 5.3.5) Die Chargengröße der Validierungschargen soll dem späteren Handelsmaßstab entsprechen. Die Untersuchung an kleineren Validierungschargen8 muss der Hersteller begründen und gleichzeitig nachweisen, dass die Ergebnisse auf den Handelsmaßstab übertragbar sind. Während der Her- stellung der Chargen sollen auf unterschiedlichen Herstellungsstufen intensive Qualitätskontrollen des Produktes durchgeführt werden. 5.3.3. Begleitende Validierung Die Validierung soll vor Beginn der Routineherstellung abgeschlossen sein. Von diesem Prinzip darf nur in begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden. Die begleitende Validierung bleibt eine Ausnahme, die im Einzelfall begründet, dokumentiert und von einer befugten Person genehmigt werden muss9. Neben der Anforderung, dass die zu validierenden Prozesse bereits gut beherrscht sind, ist eine begleitende Prozessvalidierung nur unter folgenden Voraussetzungen zulässig: a) Die für den Prozess bestimmten Räume und Einrichtungen sind abschließend qualifiziert. b) Es sollte eine sorgfältig durchgeführte Risikoanalyse vorliegen und bewertet worden sein. c) Die Durchführung der begleitenden Validierung wird in einem Validierungsplan beschrieben, der die bei der Risikoanalyse ermittelten kritischen Parameter ausreichend berücksichtigt und Akzeptanzkriterien festlegt. Eine begleitende Validierung ist z.B. in folgenden Fällen zulässig10: ▪ Der Transfer eines validierten Prozesses in eine andere Betriebsstätte (z.B. Lohnhersteller). ▪ Die Modifikation eines bestehenden Prozesses (z.B. Dosis-Variante eines validierten Verfah- rens oder andere Tablettenform). Die begleitende Validierung ist unzulässig bei allen „Nicht-Standard-Prozessen“11. Hierzu zählen z.B.: a) Die Herstellung besonderer Darreichungsformen, wie - Dosieraerosole - Disperse Systeme (Suspensionen, Emulsionen) - Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung - Darreichungsformen mit niedriger Wirkstoffdosis ( < 2%) - Parenterale Depotpräparate, wie z.B. abbaubare Polymere, Liposomen oder micellare Präparationen b) Die Verbindung einer neuen Technologie mit einem konventionellen Prozess, z.B. die Ein- führung eines neuen Trocknungsvorganges in einen Herstellungsprozess für Tablettengra- nulate. 8 z.B. bei sehr kostspieligen Ausgangsstoffen 9 vgl. Anhang 15 zum EG GMP-Leitfaden, Nr. 29 10 vgl. PIC/S Recommendations on ‚Validation Master Plan …’, Doc. PI 006-3, Kap. 6.4.1-6.4.2; anders lautende Zulassungsanforde- rungen sind ggf. zu beachten! 11 vgl. EMEA NfG on Process Validation, section 4.4 Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 28 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich c) (Hoch) spezialisierte Prozesse, die neue Technologien oder etablierte, bekanntermaßen o- der möglicherweise komplexe Prozesse beinhalten und daher besonderer Sorgfalt bedürfen. Hierzu zählen z.B. - Prozesse mit kritischen Teilschritten, wie Lyophilisation oder Mikroverkapselung - Prozesse, bei denen aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirk- stoffes oder wesentlicher Hilfsstoffe (z.B. Schmiermittel, Filmbildner) mit Herstellungs- oder Stabilitätsproblemen bei Änderung der Chargengröße zu rechnen ist d) Nicht-Standard-Sterilisationsmethoden, z.B. - Dampfsterilisationsverfahren, die von der Arzneibuchmethode abweichen - Strahlensterilisationsverfahren unter Verwendung von weniger als 25 KGy - Aseptische Prozesse, soweit nicht ausdrücklich begründet - Standard-Sterilisationsverfahren, die zur parametrischen Freigabe herangezogen wer- den Für die Durchführung und Dokumentation der begleitenden Validierung gelten die gleichen Anfor- derungen wie für die prospektive Validierung. 5.3.4. Retrospektive Validierung Verfahren und Prozesse sind grundsätzlich prospektiv zu validieren. Bereits bestehende Prozesse, die noch nicht prospektiv oder begleitend validiert wurden, können auf der Basis historischer Herstellungsdaten retrospektiv validiert werden. Diese Daten müssen eine Auswertung in Bezug auf die Prozesssicherheit innerhalb festzulegender Akzeptanzkriterien ermöglichen. Als Quellen kommen u. a. in Betracht: ▪ Herstellungsprotokolle inkl. der Ergebnisse der Inprozesskontrollen ▪ Gerätelogbücher (Maschineneinstellungen!) ▪ Ergebnisse der Qualitätskontrolle ▪ Stabilitätsdaten ▪ Ergebnisse der Umgebungskontrollen ▪ Trendanalysen Die retrospektive Validierung ist nur dann akzeptabel, wenn die zugrunde liegende Datenmenge ausreichend groß (10-30 Chargen) ist und im betrachteten Zeitraum keine Änderungen am Pro- zess, der Produktzusammensetzung, der Ausrüstung, oder der Prüfverfahren vorgenommen wur- den. 5.3.5. Kontinuierliche Validierung 5.3.5.1. Allgemeines Eine Definition des Begriffs „�kontinuierliche Validierung“ findet sich bisher noch in keinem Re- gelwerk. Der Begriff ‚continuous validation’ wird auf der Webseite der EMEA zu ‚PAT Questions and Answers’ (vgl. /16/) erwähnt: „We are prepared to accept that where a product is subject to enhanced process understanding and monitoring that a state of continuous validation could be achieved. The validation strategy should be adequately justified“. Kontinuierliche Validierung, die den ganzen Lebenszyklus eines Arzneimittels von der Entwicklung bis zur Einstellung des Vertriebs umfassen soll, basiert auf fundiertem Prozessverständnis und ei- ner fundierten Kontrollstrategie. Startpunkt für Prozessverständnis und Kontrollstrategie ist die Festlegung eines geeigneten Pro- zessdesigns im Rahmen der pharmazeutischen Entwicklung entsprechend dem „Quality by De- sign“-Konzept (/24/), das auf systematischer wissenschaftlicher Herangehensweise sowie Quali- Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 29 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich tätsrisiko-Management beruht. Die pharmazeutische Entwicklung dient also u. a. dazu, die kriti- schen Merkmale und Parameter des Herstellungsprozesses zu identifizieren sowie daraus abgeleitet die geeigneten Kontroll- und Steuermechanismen festzulegen. Dabei finden bereits Methoden Anwendung, die auch in späteren Phasen der Prozessvalidierung zum Einsatz kommen. Validierung basiert auf den Ergebnissen der Produktentwicklung. Prozessanalytische Technologien (PAT) und die statistische Prozesskontrolle (SPC) sind Werk- zeuge der kontinuierlichen Validierung. 5.3.5.2. Prozessanalytische Technologien (PAT) Prozessanalytische Technologien (Process Analytical Technology, PAT) sind Systeme für die Gestaltung, Analyse und Steuerung von Produktionsprozessen. Sie basieren auf zeitnahen Mes- sungen von kritischen Qualitäts- bzw. Leistungsattributen von Ausgangsstoffen, Zwischenproduk- ten und Prozessen. Dadurch soll gewährleistet werden, dass das Endprodukt nach dem Herstel- lungsprozess von angemessener Qualität ist. Das Hauptziel von PAT besteht darin, Herstellungsprozesse auf der Grundlage eines wissen- schaftlich basierten, sich ständig verbessernden Prozessverständnisses nicht nur zu überwachen, sondern auch zu steuern. Dieses Prozessverständnis lässt sich durch sinnvollen Einsatz einer Reihe von Hilfsmitteln vertie- fen: ▪ Multivariate Datenanalyse (MVA) ▪ Prozesskontrolle, z. B. chemometrische On-line-Messungen ▪ Design of Experiments (DoE) ▪ Statistik ▪ Prozessregelung Die Kontrolle der im Rahmen einer Risikobetrachtung ermittelten kritischen Parameter erfolgt durch zeitnahe Messungen (In-line, On-line, ggfs. auch At-line) mit Analysenmethoden, die so schnell Daten erzeugen und auswerten können, dass sie für die Kontrolle und Steuerung der ak- tuell laufenden Prozesse verwendet werden können. Dazu gehören beispielsweise: ▪ Temperaturmessung ▪ Messung des Energieeintrags ▪ Bestimmung der Leitfähigkeit ▪ ph-Messungen ▪ Spektroskopische Verfahren, z. B. UV-VIS, NIR, Raman, NMR,MS, Fluoreszens- Messungen ▪ Bildgebende Verfahren, z. B. Bestimmung von Partikeleigenschaften mit Hilfe von Kame- rasystemen ▪ Laserdiffraktometrie ▪ TOC-Messung etc. Beispiele für den Einsatz von PAT sind z.B. die In-line Messung von TOC und Leitfähigkeit bei der Herstellung von gereinigtem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 30 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 5.3.5.3. Statistische Prozesskontrolle (SPC) Die einfachste Anwendung der SPC sind Regelkarten. Regelkarten12 dienen der Darstellung von Streuungen und sind somit ein Instrument zur Steue- rung von Prozessen. Streuungen von Prozessen können zufällige und systematische Ursachen haben. Es können Regelkarten für quantitative (messbare Variablen) und qualitative Merkmale (attributive Eigenschaften) aufgestellt werden. Abbildung 4: Regelkarte Zufällige Einflüsse bedingen eine natürliche Streuung auf der Regelkarte. Sie sind in der Regel nicht vermeidbar, z.B. systembedingte Schwankungen der Temperatur, Dosiergenauigkeit. Systematische Einflüsse führen zu einer langsamen Verschiebung der Streuung, z.B. Störungen verursacht durch Anlagenfehlfunktion, Verschleiß oder Fehlbedienung. Beim Auftreten von syste- matischen Störeinflüssen muss korrigierend in den Prozess eingegriffen werden. Ziel der Anwendungen von Regelkarten ist das Erkennen systematischer Störeinflüsse und des Erfolges der eingeleiteten Maßnahmen. 12 Regelkarten können grundsätzlich auch für andere Zielgrößen als die Qualität (z.B. Kostenminimierung, Ausbeutemaximierung) ver- wendet werden; in dem hier beschriebenen Kontext ist mit dem Begriff ‚Regelkarte’ jedoch immer eine Qualitätsregelkarte gemeint. Sollwert Obere Warngrenze Obere Aktionsgrenze Untere Warngrenze Untere Aktionsgrenze Nr. der Messung M e s s w e rt 95,5% der Werte 99,7% der Werte Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 31 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Die Regelkarte ist eine grafische Darstellung des Verlaufs von Urwerten oder daraus berechneten statistischen Kenngrößen. In der Praxis haben sich folgende Regelkartentypen durchgesetzt: ▪ Mittelwertkarte ▪ Urwertkarte ▪ Standardabweichungskarte ▪ Mediankarte Zur Erstellung von Regelkarten werden z. B. dem laufenden Prozess in gleichen Zeitabständen Stichproben der Anzahl n nacheinander erzeugter Produkte entnommen und diese bezüglich be- stimmter qualitätsrelevanter Parameter untersucht. Die Ergebnisse werden direkt über der hori- zontal verlaufenden Zeitachse aufgetragen. Der Sollwert legt die gewünschte Lage des Prozesses fest. Neben der graphischen Darstellung des zeitlichen Streuverlaufes eines Prozesses werden in einer Regelkarte alle streuungsbeeinflus- senden Ursachen und Maßnahmen vermerkt (um rückwirkend Zusammenhänge zwischen Pro- zess und seiner Begleitumstände verstehen zu können). Diese Aufzeichnungen und Auswertung der Prozessdaten ermöglichen ein Verständnis über die Streuung und deren Beeinflussung. Die Regelkarte enthält Eingriffsgrenzen und Warngrenzen. Grundsätzlich können Eingriffs- und Warngrenzen auf zwei Wegen festgelegt werden: 1. Prozessregelkarte 2. Annahmeregelkarte Bei der Prozessregelkarte werden Aktions- und Warngrenzen nicht anhand vorgegebener Spezi- fikationen festgelegt, sondern aus der Kenntnis bereits bekannter und vorher durchgeführter Pro- zesse abgeleitet (und periodisch angepasst in dem Maße, wie neu hinzugekommene Daten An- lass dazu geben). Als Kenngrößen werden Lage- und / oder Streuwerte von qualitätsrelevanten Prozessparametern (z.B. Temperaturen, Drücke, Drehmomente) zugrunde gelegt. Bei der Annahmeregelkarte werden Aktions- und Warngrenzen anhand vorgegebener Toleranz- grenzwerte definiert (z.B. Zwischen- oder Endproduktspezifikationen wie Wassergehalt, Tablet- tenhärte, Verunreinigungslevel). Die Aktionsgrenzen werden in der Regel enger als die Toleranzgrenzwerte gesetzt, um sicherzu- stellen, dass der Eingriff rechtzeitig erfolgt, damit über den gesamten Prozessverlauf ein spezifika- tionskonformes Produkt erhalten wird. Neben Grenzwertverletzungen können auch andere Abweichungen im Kurvenverlauf beobachtet werden, die einen Eingriff in den Prozess notwendig machen: ▪ Datentrends (kontinuierlicher Anstieg oder Abfall einer Folge von Kenndaten) ▪ sog. ‚Runs’ (eine Folge von Kennwerten liegt ausschließlich über oder unter der Symmetrieli- nie der Regelkarte ▪ Nichtnormalverteilung (z.B. periodischer Verlauf) einer Folge von Kennwerten Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 32 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Abbildung 5: Trend X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X „Pattern“: Zyklisches Schwingen um den Mittelwert Abbildung 6: Pattern X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Trend : Sieben Messpunkte zeigen eine nahezu lineare Steigung in Richtung einer Grenze, z.B. bei fortschreitendem Werkzeugverschleiß Ein "Pattern " ist ein nicht zufälliger Kurvenverlauf, z.B. das periodische "Schwingen" um den vorgegebenen Mittelwert. Es kann z.B. auf Tem- peraturschwankungen zurückzuführen sein, die in der Fertigung mal größere, mal kleinere Teile verursachen. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 33 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X „Run“: 7 Werte ober- oder unterhalb des Mittelwertes Abbildung 7: Run 5.4. Dokumentation 5.4.1. Validierungsplan Vor Beginn der Prozessvalidierung ist ein Validierungsplan zu erstellen, der unter Beachtung von Kap. 3.3.3 mindestens folgende Punkte berücksichtigen soll: Angaben zum Produkt ▪ Spezifikationen des zu untersuchenden Produktes ▪ zu untersuchende Produkteigenschaften inkl. der analytischen Methoden ▪ Angaben zur Verpackung Angaben zum Prozess ▪ Beschreibung des Prozesses (Herstellungsanweisung) inkl. Fließschema ▪ Risikoanalyse und zu untersuchende kritische Parameter Angaben zu Räumen und Einrichtungen ▪ Zuordnung zu den Räumen und Einrichtungen, die verwendet werden sollen ▪ Status der Kalibrierung (Verweis auf entsprechende Dokumentation) ▪ Hygienestatus Angaben zur Prozessvalidierung ▪ Beschreibung durchzuführender Tests ▪ Angaben zum Probenzug (Art, Ort, Zeitpunkt, Anzahl), ggf. Querverweis auf SOP ▪ Akzeptanzkriterien ▪ Zeitplan ▪ Verantwortlichkeiten ▪ Angaben zur Aufzeichnung und Auswertung der Ergebnisse inkl. der anzuwendenden sta- tistischen Methoden Befinden sich 7 Messpunkte ober- bzw. unterhalb des vorgegebenen Mittelwerts, ist praktisch ein neuer realer Mittelwert entstanden. Hier wird von einem "Run " gespro- chen. Dieser kann z.B. anzeigen, dass ein Stempel einer Tablettenpresse einen Schaden erlitten hat und die Presslinge von nun an größer bzw. kleiner fertigt. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 34 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 5.4.2. Validierungsbericht Die Prozessvalidierung ist in einem Validierungsbericht vollständig zu dokumentieren, der min- destens folgende Punkte umfasst: ▪ Herstellungsprotokoll inkl. der Ergebnisse der Inprozesskontrollen ▪ Ergebnisse der durchgeführten Validierungstests inkl. festgestellter Abweichungen ▪ Aus- und Bewertung der Validierung inkl. Schlussfolgerungen für die Routineherstellung, die Änderungskontrolle und die Revalidierung ▪ Genehmigung/Freigabe durch verantwortliche Person 5.5. Revalidierung Prozesse sind periodisch zu bewerten13, ob sie sich noch in einem validierten Status befinden. Wenn in einem betrachteten Zeitraum keine kritischen Änderungen an einem Prozess durchge- führt wurden, kann eine Aus- und Bewertung von Prozess- und Produktdaten dieses Zeitraumes als Revalidierung des Prozesses akzeptiert werden. Eine Auswertung von Qualitätsregelkarten kann insbesondere dann als Revalidierung akzeptiert werden, wenn die Regelkarten die kritischen Produkt- bzw. Prozessparameter betrachten (vgl. auch Kapitel 5.3.5). Nach Kap. 1.4 des EG-GMP-Leitfadens sollten regelmäßige periodische oder wiederkehrende Qualitätsüberprüfungen aller zugelassenen Arzneimittel einschließlich der nur für den Export be- stimmten Produkte mit dem Ziel durchgeführt werden, die Beständigkeit des gegenwärtigen Pro- zesses und die Geeignetheit der aktuellen Spezifikationen sowohl für die Ausgangsstoffe als auch für das Fertigprodukt zu verifizieren, um Trends hervorzuheben sowie Verbesserungsmöglichkei- ten für Produkte und Abläufe zu identifizieren (Produktqualitätsüberprüfungen). Die Ergebnisse dieser Überprüfungen können für die Revalidierung herangezogen werden. Die Revalidierung ist im Validierungsrahmenplan (VMP) zu berücksichtigen. Der pharmazeutische Hersteller hat überdies im Rahmen seines Änderungskontrollsystems eigenverantwortlich alle Än- derungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Produktqualität oder Prozesssicherheit zu bewer- ten und ggf. eine Revalidierung durchzuführen. Die periodische Revalidierung umfasst eine kritische und nach wissenschaftlichen Prinzipien durchgeführte Bewertung der im Berichtszeitraum angefallenen Prozess- und Produktdaten. Soweit die Bewertung der Daten in einem anderen Kontext, z.B. im Rahmen der jährlichen Pro- duktqualitätsüberprüfungen, vorgenommen wurde, können die entsprechenden Dokumente he- rangezogen werden. Die Bewertung der Daten, die daraus gezogenen Schlussfolgerungen und ggf. die davon abgelei- teten Maßnahmen sind in einem Revalidierungsbericht zu dokumentieren. Die dabei zu erstellende Dokumentation soll den in Abschnitt 5.4.2 zum Validierungsbericht ausgeführten Anforderungen entsprechen. 13 EG-GMP-Leitfaden, Anhang 15, Nr. 45 Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 35 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 6. Inspektion der Reinigungsvalidierung 6.1. Anlagendesign Adäquate Reinigungsverfahren sind zu einem erheblichen Maße von der Reinigbarkeit der Pro- duktionsanlagen abhängig. Das hygienische Design von Produktionsanlagen wird dadurch zu ei- nem wichtigen Baustein bei der Sicherstellung geeigneter Reinigungsverfahren. Unter hygieni- schem Design (Hygienic Design) ist die reinigungsgerechte Gestaltung von Bauteilen, Komponen- ten und Produktionsanlagen zu verstehen. Bei der konstruktiven Gestaltung von Produktionsanlagen müssen die Anforderungen an die Rei- nigbarkeit berücksichtigt werden, so dass alle Bereiche vermieden werden, in denen sich Rück- stände ansammeln und eine Gefahr für das Produkt darstellen können. Weiterhin erfordert eine effektive und sichere Reinigung von Produktionsanlagen leicht zu reinigende Komponenten. Bereits in der Planung einer Produktionsanlage ist zu berücksichtigen, dass eine effektive Reini- gung möglich sein muss. Eine Anlage muss so konstruiert sein, dass die produktberührenden Tei- le für das Reinigungsmittel angemessen zugänglich und nach Reinigung leicht zu trocknen sind. Hierbei sind die speziellen Anforderungen zu berücksichtigen, die sich aus Produkt (z.B. che- misch-physikalische Eigenschaften) und Anlagen (Aufbau: z.B. Rohrleitungssysteme, Ansatzbe- hälter, Rundläufer, Siebe, Pressen, Dichtungen, Eigenschaften: z.B. Rauhigkeit) ergeben. Ein adäquates Anlagendesign ist insbesondere in der sterilen Verfahrenstechnik eine essentielle Voraussetzung für eine sichere sowie möglichst lange kontaminationsfreie Produktion. Für die erfolgreiche Durchführung einer Reinigungsvalidierung ist es erforderlich, alle Bauteile ei- ner Anlage hinsichtlich ihrer Reinigbarkeit einschätzen zu können. Für diese Risikoanalyse steht die Norm ISO 14159 „Sicherheit von Maschinen - Hygieneanforderungen an die Gestaltung von Maschinen“ zur Verfügung /8/, die für eine Einteilung von Einzelkomponenten in Hygieneklassen angewendet werden kann. Sie dient auch als Hilfsmittel zur richtigen Auswahl von Komponenten und Anlagen und kann im Rahmen einer Anlagenqualifizierung berücksichtigt werden. Bei der hygienegerechten Gestaltung von Produktionsanlagen spielen die Werkstoffe und die O- berflächenbeschaffenheit eine wichtige Rolle. Die richtige Wahl der Werkstoffe stellt sicher, dass keine nachteiligen Auswirkungen durch Reaktionen zwischen Werkstoff, Produkt und Reini- gungsmedien auf das Produkt erfolgen. Die geeignete Bearbeitung der Oberfläche unterstützt die Reinigbarkeit und ist daher mitentscheidend für die Reduzierung von Reinigungszeiten, -zyklen und -kosten. Erhebliche Probleme bei der Reinigung der Anlage entstehen z.B. durch ▪ mangelnde Oberflächenglätte, ▪ schlechte Ausführung von Schweißnähten, ▪ Stufen oder Rücksprünge durch fehlerhafte Zentrierungen oder ▪ mechanisch und chemisch ungeeignete Elastomere in Dichtungskonstruktionen. In Rohrleitungen finden sich häufig nachträgliche Einbauten (z.B. Sensoren) oder Erweiterungen (z.B. Stichleitungen). Diese können ein Strömungsproblem darstellen und die Reinigbarkeit er- schweren. Gleiches gilt für Rohrleitungsführungen mit häufigen Richtungsänderungen, da sich hierbei Bereiche mit Totwasserzonen bilden können, die nicht vollständig abgereinigt werden kön- nen. Ein zentraler Grundsatz des hygienischen Designs ist es auch, so weit wie möglich auf Dichtungen zu verzichten. Dichtungen führen zu Spaltbildungen, in denen sich Produktreste und Mikroorga- nismen ablagern können. Reinigungs- und Sterilisationsmaßnahmen können in Spalten nur unzu- reichend eindringen. Anlagen sollten grundsätzlich selbstentleerbar sein. Dies ist auch bei nachträglichem Einbau von Komponenten, wie z.B. Sensoren, zu berücksichtigen. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 36 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 6.2. Reinigungsverfahren 6.2.1. Manuelle Verfahren Manuelle Reinigungsverfahren sind stark von der jeweiligen Person abhängig, die die Reinigung durchführt. Ausführliche Verfahrensanweisungen, die die Reinigung beschreiben, regelmäßige Unterweisungen über kritische Aspekte bei der Reinigung sowie Planung und Überwachung der Reinigungsdurchführung sind die wesentlichen Voraussetzungen dafür, dass manuelle Reinigun- gen erfolgreich durchgeführt werden können. Um die Reproduzierbarkeit manueller Reinigungsverfahren zu gewährleisten, ist es erforderlich, im Rahmen von Schulungen ein Problembewusstsein für die kritischen Variablen einer Reinigung zu schaffen. Reinigung wird oft als niedrige oder lästige Tätigkeit innerhalb des Produktionsalltages angesehen. Daher sind für den Reinigungserfolg nicht nur das Wissen über eine ordnungsgemä- ße Reinigung, sondern auch die richtige Einstellung (Arbeitsmotivation) für den Erfolg der Reini- gung entscheidend. Die Tatsache, dass manuelle Reinigungen oft von Leasingfirmen mit häufig wechselndem Personal durchgeführt werden, gibt Anlass, der Schulung externen Personals be- sondere Beachtung zu schenken. Häufig muss vor der manuellen Reinigung die betreffende Ausrüstung in einzelne Bauteile zerlegt werden. Schematische Darstellungen/Zeichnungen sind bei der korrekten Demontage der Ausrüs- tung hilfreich und weisen gleichzeitig auf kritische Bereiche hin, in denen sich versteckt Rückstän- de ablagern können (z.B. Rohrstutzen oder Dichtungsmanschetten). Die Dauer der Reinigung und die Reihenfolge der einzelnen Schritte bei mehrstufigen Reinigungs- verfahren müssen unmissverständlich geregelt sein. Hilfsmittel, wie Tücher, Schwämme oder Bürsten, unterliegen einem Verschleiß. Sie dürfen, wenn nicht ohnehin Einmalprodukte, nur eine schriftlich begrenzte Zeit eingesetzt werden, damit sie nicht selbst ein Kontaminationsrisiko dar- stellen. Reinigungsmittel müssen exakt spezifiziert werden. Bei Verdünnungen von Reinigungsmitteln muss sichergestellt sein, dass die Herstellungsvorschrift des Herstellers beachtet wird. Die für die Reinigung verantwortliche Person sollte erkennen können, ob eine Reinigung erfolg- reich abgeschlossen wurde, entweder durch eigene optische Kontrolle oder weitergehende analy- tische Überprüfungen. In einer Vorwäsche wird nach der Demontage der gröbste Schmutz meistens unter einem Was- serstrahl so weit entfernt, dass keine größeren Rückstände mehr festzustellen sind. Diese Vorwä- sche ist von entscheidender Bedeutung für die darauf folgende Hauptwäsche, denn sie schafft einheitliche Ausgangsbedingungen und gewährleistet so die Reproduzierbarkeit der Hauptwäsche. In der Hauptwäsche kommen üblicherweise saure oder basische Reinigungssubstanzen zum Ein- satz, die vor Verwendung auf die erforderliche Konzentration verdünnt werden müssen. Hierfür müssen verständliche Herstellungsanweisungen sowie geeignete Hilfsmittel (Löffel, Spatel, Mess- becher) am Arbeitsplatz zur Verfügung stehen. Wenn die Wassertemperatur für die Reinigung ei- ne Rolle spielt, muss vor Ort auch eine diesbezügliche Messmöglichkeit bestehen. Die nach der Hauptwäsche auf der Oberfläche verbliebene Waschlösung enthält das Reinigungsmittel und Res- te des gelösten Produktrückstandes. Sie muss im Folgenden durch eine definierte Anzahl von Spülgängen entfernt werden. Ziel dieser Spülgänge ist es, durch zunehmende Verdünnung auf der Ausrüstungsoberfläche eine Rückstandskonzentration zu erreichen, die unterhalb des zulässi- gen Grenzwerts liegt. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 37 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Dabei zeigt die Erfahrung, dass mehrere Spülgänge mit weniger Spülwasser wirksamer sind als ein oder zwei Spülgänge mit viel Spülwasser. Bis auf den letzten Spülgang kann die gesamte Rei- nigung mit Trinkwasser durchgeführt werden. Der letzte Spülgang sollte mit der Wasserqualität durchgeführt werden, die auch in der Arzneimittelherstellung verwendet wird, also in der Regel ge- reinigtes Wasser (Aqua purificata) oder in der Sterilherstellung Wasser für Injektionszwecke, ggf. hochgereinigtes Wasser (Aqua ad iniectabilia / Aqua valde purificata). Die Temperatur des letzten Spülwassers ist in der Regel nicht kritisch, denn die Funktion des letzten Spülganges ist es, eine abschließende Verdünnung von bereits gelösten Rückständen vorzunehmen. Für Trocknungs- zwecke im Anschluss des Spülvorganges kann es aber von Vorteil sein, heißes Wasser einzuset- zen. 6.2.2. Automatische Verfahren Hinsichtlich der Standardisierbarkeit und der Reproduzierbarkeit des Verfahrens - beides wichtige Aspekte der Validierung - ist die automatisierte Reinigung gegenüber der manuellen Reinigung eindeutig im Vorteil. Verfahrensparameter wie die Dauer einer Reinigungsphase, Temperaturein- stellungen, Sprühdruck und Reinigungsmitteldosierungen sind im Programmablauf definiert und damit bei störungsfreiem Betrieb der Anlage auch reproduzierbar. Außerdem ist die Kontinuität der Reinigung gewährleistet. Allerdings ist zu bedenken, dass automatisierte Reinigungsverfahren für den Anwender von außen oft nur schlecht inspizierbar sind, da es sich in der Regel um größere und geschlossene Systeme handelt. Für automatisierte Reinigungsverfahren (CIP-Systeme) sind insbesondere die program- mierten Verfahrensparameter (z.B.: Druck, Temperatur, Zeit, Reihenfolgen) festzulegen. Das Rei- nigungsprogramm ist zu versionieren, vor unberechtigtem Zugriff zu schützen (z.B. über Pass- wortsicherung) und zu archivieren. Zu Inspektionszwecken muss ein lesbarer Ausdruck des Reini- gungsprogramms erstellt werden können. Änderungen an dem Reinigungsprogramm (z.B. Para- meter, Abläufe) müssen retrospektiv nachvollziehbar sein (Audit trail). Bei speicherprogrammier- baren Steuerungen (SPS) ist zu beachten, dass der geräteinterne Speicher oftmals nur Daten ei- ner begrenzten Zeitdauer archivieren kann, sodass es erforderlich ist, die Daten auf ein anderes Speichermedium zu übertragen. Vollautomatische Reinigungssysteme (CIP-Systeme) sind stationäre Anlagen, die fest in die Pro- duktionsanlage integriert sind. Dies erfordert, dass alle relevanten Prozesse und Produkte berück- sichtigt werden, damit die Reinigungsprogramme und die Ausrüstung des CIP-Systems darauf eingestellt werden können. Die Produktionsanlage selbst muss von vornherein so konstruiert sein, dass sie für CIP-Reinigungen geeignet ist. Ausfahrbare Reinigungsdüsen und wandständige Sen- soren sind dabei Stand der Technik. Notwendige Spalten, Bullaugen oder Stutzen müssen so ein- gebaut werden, dass sie vom CIP-System erreicht werden. Dadurch, dass das CIP-System nicht montiert und demontiert werden muss, ist ein Arbeiten im geschlossenen System möglich, was insbesondere aus Gründen der Arbeitssicherheit (Umgang mit starken Säuren/Laugen!) von Vor- teil ist. Dies bedeutet aber oft, dass der Reinigungsvorgang nicht mehr optisch verfolgt werden kann. Es müssen daher an geeigneten Stellen Probenahmemöglichkeiten für die Untersuchung des Waschwassers vorgesehen werden. Wo notwendig, sollte der Einbau von Bullaugen in Erwä- gung gezogen werden. In CIP-Systemen wird die Reinigungslösung automatisch hergestellt, ggf. filtriert, erhitzt und durch Pumpen mit erhöhtem Druck über Sprühdüsen auf der Anlagenoberfläche verteilt. Über verschie- dene Überwachungseinrichtungen werden u. a. Flussrate und Temperatur des Reinigungsmedi- ums, Konzentration der Detergentien und die Waschzeit kontrolliert und ggf. reguliert. Die Funkti- onstüchtigkeit aller kritischen Mess-, Steuer- und Regeleinrichtungen des CIP-Systems muss im Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 38 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Rahmen der Funktionsqualifizierung (OQ) überprüft werden. Kritische Messfühler sind regelmäßig zu rekalibrieren. Hauptaufgabe eines CIP-Reinigungssystems ist es, die Reinigungslösung mit dem richtigen Druck und der richtigen Durchflussmenge auf die gesamte Produktionsoberfläche zu leiten. Dabei kommt der oder den Sprühkugel(n) eine besondere Bedeutung zu. Sie können statisch oder dreh- bar ausgeführt sein. Das Hauptmerkmal der Sprühkugel entspricht einer festen Blende. Je mehr der Druck zunimmt, desto größer wird die Durchflussmenge. Wird jedoch der Druck über eine be- stimmt Grenze hinaus erhöht, hat dies die Zerstäubung des Reinigungsmediums zur Folge. An- stelle einer Strahlreinigungslösung, die an die Oberfläche der Anlage gelangt, entsteht nun eine feine Sprühwolke, die keine optimale Verteilung des Reinigungsmediums mehr zulässt. In größeren Gebäuden müssen die Reinigungsmedien große Entfernungen und Höhenunterschie- de über lange Leitungssysteme zurücklegen. Bei langer Standzeit und der warmen Umgebungs- temperatur der Technikräume kann besonders in Leitungen Keimwachstum auftreten, was im un- günstigsten Fall zu Kontaminationen in der Produktionsanlage führen kann. Je nach Größe und Lage der zu reinigenden Anlage treten statische und dynamische Druckverlus- te auf, die durch die Funktionssteuerung der Pumpe(n) der CIP-Anlage ausgeglichen werden müssen. Bei starken Unterschieden der Drücke zwischen einzelnen Reinigungsanlagen können falsch festgelegte Sollwerte für die Druckregelung entweder zu geringen Durchflussmengen, be- dingt durch niedrigen Einlassdruck am Reinigungsgerät oder zu hohen Durchflussmengen und damit zur oben beschriebenen Zerstäubung an der Sprühkugel führen. Die Sollregulierung der Pumpenleistung muss aus diesem Grunde die unterschiedlichen Reinigungswege und -anlagen berücksichtigen, d.h., sie muss variabel festgelegt werden. Auch ist sicherzustellen, dass die verwendeten CIP-Medien nicht unbeabsichtigt aus dem Reini- gungskreislauf in die Ansatzbehälter zurückfließen. Von mehreren Produktionsanlagen gemeinsam genutzte Reinigungskreisläufe sind stets kritisch zu hinterfragen. Gleiches gilt für sogenannte Stapelreinigungen, bei denen das Spülwasser in ei- nem isolierten Tank gesammelt und für eine weitere Reinigung, ggf. unter erneutem Zusatz von Detergentien, verwendet wird. Hierbei besteht das Risiko, dass Produktionsreste in einem Teil der CIP-Anlage zurückbleiben und bei der nächsten Reinigung in eine andere Anlage gelangen kön- nen. Besonders sollte auf eine Trennung der Schritte der Vor- und Hauptreinigung von dem letz- ten Spülgang, der üblicherweise mit gereinigtem Wasser durchgeführt wird, geachtet werden. Nachfolgend werden wesentliche Designaspekte bei CIP-Anlagen aufgelistet: � Vermeidung von Kreuzkontamination durch Trennung der Reinigungskreisläufe � Gewährleistung der Leckagesicherheit (Ausführung von Ventilen) � getrennt sterilisierbare Leitungsabschnitte � Onlineüberwachung der CIP-Medienherstellung und -verteilung � druckfeste, sterilisierbare Ausführung der Bereiche der Endreinigung � Ausnutzung der Restwärme nach der Sterilisation (Drying in Place) � variable Funktionssteuerung der Pumpen über Frequenzumformer � Durchflussmessung mittels Massedurchflussmess- und Ultraschallmessgeräten Eine Reinigungsvalidierung von automatisierten Reinigungsverfahren (CIP-Systeme) setzt eine Qualifizierung der einzelnen Teile des CIP-Reinigungssystems voraus. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 39 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Die Überprüfung der Funktionsfähigkeit des CIP-Systems sollte die nachfolgend aufgelisteten Punkte berücksichtigen: � Füllstandsmessung der Lagertanks � Kalibrierung der Temperatur- und Drucksensoren � korrekte Ansteuerung von Ventilen � Kontrolle auf Dichtigkeit des Systems � Kontrolle der Heizung � Kontrolle der Pumpenfunktionen � Bestimmung der Flussraten 6.2.3. Riboflavinbestimmung Die Bestimmung des Riboflavinrückstandes nach einer Reinigung kann aufgrund seiner Unbe- denklichkeit und guten Detektierbarkeit (fluoreszierenden Eigenschaften unter UV-Licht) im Rah- men der Qualifizierung von Waschmaschinen und CIP-Systemen angewandt werden. Um die grundsätzliche Reinigbarkeit von Geräten belegen zu können, werden die zu reinigenden Geräte mit einer Riboflavinlösung (5%ig) besprüht und dem Standard-Reinigungsprogramm unter- zogen. Anschließend erfolgt die Kontrolle mit einer UV-Lampe auf sichtbare Rückstände und/oder Untersuchung der entnommenen Proben (vgl. Kap. 6.5.1). Die Gehaltsbestimmung kann beispielsweise mittels Photometrie (spezifische Absorption bei 444 nm: A 1%/1cm= 328) erfolgen (siehe Monographie zu Riboflavin in Ph. Eur) 6.2.4. Reinigungsanweisung Für alle Anlagen sollen Reinigungsverfahren festgelegt werden. Dabei sind mindestens folgende Punkte schriftlich zu regeln: ▪ Verantwortlichkeiten für die Durchführung und Überwachung der Reinigung, ▪ Liste der Produkte und zu reinigende Anlagen/Anlagenteile, ▪ Anwendungsbereiche des Reinigungsverfahrens: z.B. wasser- oder nicht wasserlösliche Pro- duktrückstände, Reinigung zwischen gleichartigen oder verschiedenen Produkten, ▪ Reinigungsmittel und Hilfsmittel (z.B. Bürsten, Vliese, Pumpen), ▪ Reinigungs- und Einwirkzeiten, ▪ Art und Zeitdauer der Trocknung nach der Reinigung, ▪ Schutz vor äußeren Einflüssen nach der Reinigung (z.B. Abdecken durch Hauben), ▪ Häufigkeit der Reinigung und maximal zulässige Standzeiten: Produktionsende-Reinigungs- beginn bzw. Reinigungsende-Produktionsbeginn, ▪ Kontrolle der Reinigung ▪ Hinweise zur eventuellen Nachreinigung, ▪ Dokumentation der Reinigung. Für automatisierte Reinigungsverfahren (z.B. CIP-Systeme) sind die Verfahrensparameter festzu- legen. 6.3. Risikoanalyse Voraussetzung für die Risikoanalyse ist ein festgelegtes Reinigungsverfahren mit definiertem Rei- nigungsziel (Akzeptanzkriterien). Sie soll den Einfluss von produkt-, anlagen- und prozessbezoge- nen Parametern auf das Reinigungsziel bewerten: Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 40 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Produktbezogene Parameter ▪ Löslichkeiten von Inhaltsstoffen (inkl. Abbauprodukten aus der Herstellung) ▪ Neigung des Produktes zur Bildung von Verkrustungen ▪ Farbe Anlagenbezogene Parameter ▪ Zugänglichkeit produktberührender Oberflächen (Abwesenheit von Toträumen) ▪ Adsorptions- und Absorptionsphänomene an Oberflächen Parameter des Reinigungsverfahrens ▪ CIP-Verfahrensparameter (z.B. Temperatur, Sprühdruck, Zeit) ▪ Variablen manueller Reinigungsverfahren (z.B. Reinigungsdruck, Geschwindigkeit, Reihenfol- ge) Diese Aufzählung ist nicht abschließend. Als Ergebnis der Risikoanalyse ist es zulässig, Anlagen mit vergleichbarem Design und Produkte mit vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften jeweils in Gruppen zusammenzufas- sen (bracketing) und nach dem worst case-Prinzip einen Vertreter je Gruppe als Validierungsob- jekt zu bestimmen. Diese Auswahl ist zu begründen und zu dokumentieren. Bei Anwendung dieser Hilfsmittel muss gewährleistet sein, dass für jedes neue Produkt eine nachvollziehbare Beurteilung erfolgt, ob es durch die bisher vorhandenen Klassifizierungen und dementsprechend anzuwendenden Reinigungsschritte ausreichend erfasst wird. 6.4. Akzeptanzkriterien Vor Beginn der Validierung sind Akzeptanzkriterien zu definieren. Dabei müssen für folgende Pa- rameter Grenzwerte festgelegt werden: ▪ Rückstände aus dem Vorprodukt ▪ Rückstände der Reinigungsmittel ▪ Mikrobiologischer Status 6.4.1. Rückstände aus dem Vorprodukt Akzeptanzkriterien für die Rückstandsmenge aus dem Vorprodukt werden mit verschiedenen Me- thoden festgelegt: Sichtbare Reinheit (Visually Clean-Kriterium): Die Oberfläche der Anlage muss nach der Reinigung sichtbar sauber sein. Feststoffe auf Oberflä- chen sind bis zu einer gewissen flächenbezogenen Konzentration [µg/cm²] erkennbar. Die Festle- gung des Grenzwertes durch den Hersteller muss nachvollziehbar sein. Dosiskriterium: Es darf nicht mehr als ein Tausendstel (1/1000) der therapeutischen Tagesdosis des Vorproduk- tes als Rückstand in der maximalen therapeutischen Tagesdosis des Folgeproduktes zu finden sein. Mengenkriterium: Es dürfen nicht mehr als 10 ppm (m/m) des Wirkstoffs des Vorproduktes im Folgeprodukt enthal- ten sein. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 41 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 6.4.2. Rückstände der Reinigungsmittel Akzeptanzkriterium ist die maximal tolerierbare Verschleppung (maximal acceptable carry over, MACO) eines definierten Reinigungsmittels in die Charge des Folgeprodukts: Häufig ist die genaue Zusammensetzung des Reinigungsmittels dem Anwender nicht bekannt, da diese vom Hersteller des Reinigungsmittels geheim gehalten wird. In diesen Fällen soll der In- haltsstoff mit der höchsten Toxizität als Leitsubstanz inkl. seines LD50-Wertes [mg/kg Körperge- wicht] benannt werden. Man geht davon aus, dass bei 5/10000 der LD50-Dosis/Tag toxische Effekte nicht mehr zu beobachten sind. Aus der LD50 läßt sich demnach ein NOEL (no observed effect level) ableiten: NOEL = LD50 x 0,0005 [mg Rückstände aus Reinigungsmittel/kg Körpergewicht/Tag] Die maximal tolerierbare tägliche Einnahmemenge (acceptable daily intake, ADI) in peroralen Zu- bereitungen beträgt aus Sicherheitsgründen um 1/1000 des NOEL-Wertes: ADI = 0,001 x NOEL [mg Rückstände aus Reinigungsmittel/kg Körpergewicht/Tag] Der ADI-Wert bestimmt die Höhe der MACO der Rückstände aus Reinigungsmittel in die Charge des Folgeproduktes: 6.4.3. Mikrobiologischer Status Für die produktberührenden Oberflächen sind Grenzwerte [KBE/cm² Oberfläche] festzulegen. 6.5. Überprüfung des Reinigungserfolgs 6.5.1. Methoden der Probennahme Zwei Methoden der Probennahme sind je nach Anlage und Produkt üblich: ▪ Die direkte Probennahme (Swab-Test) und ▪ die indirekte Probennahme (Rinse-Test). Neben der Methode der Probennahme ist auch ihr Zeitpunkt von erheblicher Bedeutung für ihre Aussagekraft. Dies gilt insbesondere für solche Reinigungsverfahren, die in mehreren Stufen durchgeführt werden. Die Probennahme soll sicherstellen, dass die Effektivität jeder Reinigungs- stufe nachgewiesen wird. Nach ungenügenden Trocknungsvorgängen kann es zu vermehrtem Keimwachstum auf der Anla- ge kommen. Auch hierbei ist der Zeitpunkt der Probennahme für die Bestimmung der Oberflä- chenkeimzahl entscheidend. Die nach der Probennahme durchzuführende quantitative Bestimmung der Rückstände setzt vali- dierte analytische Methoden voraus. Die Produktion einer Placebo-Charge zum Nachweis von Rückständen im Folgeprodukt ist als ausschließliche Methode nicht akzeptabel: ▪ Es ist nicht gewährleistet, dass alle Rückstände von der Anlagenoberfläche auf die Placebo- Charge übertragen werden. ▪ Rückstände verteilen sich im Allgemeinen nicht gleichmäßig auf die Charge. ▪ Die Verdünnung der Rückstände in der Placebo-Charge kann zu analytischen Problemen füh- ren. ][ uktes Folgeproddes Tagesdosis maximale uktes Folgeproddes ßeChargengröx ADI mg=MACO Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 42 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 6.5.1.1. Direkte Probennahme (Swab-Test) Diese Methode ist generell geeignet, wenn die Anlagenteile wie Rührwerke, Abstreifer, Stempel etc. zugänglich sind. Mit einem geeigneten Material (z.B. Watte, Filtermaterial, Verbandstoff) wird eine definierte Oberfläche (z.B. 100 cm²), mit einem für die nachzuweisende Substanz geeigneten Lösungsmittel abgerieben. Nach Extraktion kann der Rückstand, bezogen auf eine bestimmte O- berfläche, berechnet werden. Der Vorteil der Methode ist, dass auch schwerlösliche Rückstände, wie Verkrustungen, erfasst werden. Die Nachteile liegen in ihrer geringen Reproduzierbarkeit. Das die Probennahme durch- führende Personal muss gut in die Technik eingewiesen werden, um die individuellen Einflussmöglichkeiten auf die Methode zu minimieren. Das Verfahren ist in einer Anweisung exakt zu beschreiben. 6.5.1.2. Indirekte Probennahme (Rinse-Test) Diese Methode ist besonders geeignet für nicht gut zugängliche Oberflächen, z. B. Ventile oder lange Leitungen. Voraussetzungen sind, dass sich das Produkt im Spülmedium gut löst (Löslich- keitsuntersuchungen!) und die Anlagenoberfläche mit dem Spülmedium vollständig benetzbar ist. Wenn nicht oder nicht ausreichend benetzbare Oberflächen (z.B. Flansche, Gewinde, Schweiß- nähte und Toträume) nicht auszuschließen sind, kann aus der Abwesenheit von Rückständen im letzten Spülmedium nicht zwingend geschlossen werden, dass die Anlagenoberfläche frei von Produktresten ist. 6.5.2. Spezifische Verfahren Geeignete analytische Methoden werden für die substanzgenaue Bestimmung von Rückständen und Kontaminanten eingesetzt. (Aufgrund der Vielfalt der spezifischen Verfahren wird darauf ver- zichtet, sie in diesem Dokument detailliert zu beschreiben.) Diese Analysenmethoden sollten zum einen geeignet sein, diese Substanzen spezifisch zu erfas- sen und eine Empfindlichkeit aufweisen, die den vom pharmazeutischen Hersteller festgelegten akzeptablen Grad an Sauberkeit entspricht. (Die in Kapitel 7 definierten Anforderungen gelten analog.) Spezifische Verfahren sind unspezifischen Verfahren vorzuziehen. 6.5.3. Unspezifische Bestimmungsverfahren 6.5.3.1. Allgemein Unspezifische Methoden können eingesetzt werden, wenn sichergestellt ist, dass die Zielverbin- dungen / Zielparameter sich in ausreichender Weise mit der Methode bestimmen lassen. Zwingend erforderlich für die Bewertung der Ergebnisse ist es daher, diese zu definieren und da- für entsprechende Toleranzgrenzen festzulegen. Für die unspezifischen Methoden ist der Nachweis zu erbringen, dass sie sowohl geeignet als auch empfindlich genug sind. Analog den spezifischen Methoden gelten die gleichen methodi- schen Anforderungen. Dazu gehören: ▪ Gewährleistung eines zuverlässigen Nachweises/Eignung der Methodik für die erwarteten Kontaminanten, ▪ Bestimmung der Wiederfindungsrate /Linearität, ▪ Bestimmung der Nachweisgrenze, ▪ Bestimmung der Selektivität, ▪ Bestimmung der Genauigkeit/Präzision Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 43 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Unspezifische Parameter, die häufig zur Bewertung von Methoden und Verfahren herangezogen werden, sind TOC, Oberflächenspannung und Leitfähigkeit. 6.5.3.2. Leitfähigkeit Die Bestimmung der Leitfähigkeit kann im Rahmen der Reinigungsvalidierung erfolgen, wenn die möglichen Verunreinigungen als Kationen bzw. Anionen (z.B.: Salze, Tenside, dissoziierte organi- sche Verbindungen) vorliegen. Die Messung der Leitfähigkeit (µS/cm) erfolgt mit einem Konduktometer (siehe 2.2.38 Ph. Eur., Widerstandsmessung einer Flüssigkeitssäule zwischen 2 Elektroden). Zu beachten ist, dass der Leitwert der Untersuchungsprobe auch durch den CO2-Gehalt des Spülwassers beeinflusst wird. 6.5.3.3. Messung der Oberflächenspannung Wenn Stoffe verwendet werden, welche die Oberflächenspannung herabsetzen (z. B. Tenside, Saponine), kann auch eine Messung dieses Parameters zum Nachweis für den Reinigungserfolg in Betracht gezogen werden. Die Messung der Oberflächenspannung (mN/m) kann mit einem Tensiometer oder der Kapillar- steigemethode erfolgen (vgl. auch /10/). Zu beachten ist jedoch, dass nur bei sehr geringer Konzentration der Leitsubstanz eine Korrelation mit der Oberflächenspannung zu beobachten ist. Nach Überschreiten der kritischen Mizell- konzentration (CMC) ändert sich die Oberflächenspannung mit zunehmender Konzentration der Leitsubstanz nicht mehr wesentlich. Da die CMC ein spezifisches Kriterium ist, das von der Zusammensetzung der Produkte abhängig ist, gehört eine Betrachtung dieses Kriteriums zum Nachweis der Geeignetheit dieser Methode. 6.5.3.4. Bestimmung des TOC-Wertes Die Bestimmung des TOC-Gehaltes wird sowohl im Zuge der Reinigungsvalidierung als auch zum routinemäßigen Monitoring von Rückständen eingesetzt. Um die Aussagekraft der Ergebnisse zu erhöhen, lässt sich diese Methode mit anderen konventi- onellen Verfahren, z.B. Messung der Leitfähigkeit oder der Oberflächenspannung, kombinieren. Bei der TOC-Bestimmung wird der gesamte in der Probe befindliche organische Kohlenstoff quan- titativ bestimmt (vgl. auch Ph. Eur. 2.2.44.). Somit lassen sich mit dieser Methode neben Rest- mengen der Reinigungs- und Desinfektionsmittel auch Rückstände aus dem Vorprodukt (Wirkstof- fe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel) bestimmen, auch wenn diese sich unter Reinigungsbedingungen zersetzen. Die Probennahme für die TOC-Bestimmung kann sowohl indirekt (Rinse-Test, letztes Spülwasser) oder direkt durch Beprobung der Oberfläche (Swab-Test mit und ohne Lösungsmittel) erfolgen. Die TOC-Bestimmung wird vorrangig für wasserlösliche Substanzen eingesetzt; es gibt jedoch be- reits Methoden zur lösungsmittelfreien Probennahme und TOC-Feststoffanalytik. /3/ Ergebnis der TOC-Bestimmung ist der Gesamtgehalt an organischen Kohlenstoff, ohne dabei ein- zelne Substanzbereiche (Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Reinigungsmittel) zu unterscheiden. Sowohl der TOC-Gehalt als auch die Toleranzgrenzen sind messsystemabhängig (bei Wischtests auch mitarbeiterabhängig). Die Festlegung der Vorgehensweise und der Grenzwerte sind nach- vollziehbar zu dokumentieren. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 44 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 6.6. Dokumentation 6.6.1. Validierungsplan Vor jeder Reinigungsvalidierung ist ein Validierungsplan zu erstellen, der unter Beachtung von Kap. 3.3.3 mindestens folgende Punkte enthalten soll: ▪ Beschreibung des Reinigungsverfahrens oder entsprechender Querverweis ▪ Risikoanalyse oder entsprechender Querverweis ▪ Validierungsumfang (z.B. Produkt- und Anlagengruppen, Vorgehensweise) ▪ Akzeptanzkriterien ▪ Probenahmeverfahren ▪ Prüfverfahren (oder entsprechender Verweis) ▪ Überprüfung von Zeitparametern (z.B. Standzeiten, Einwirkzeiten, Trocknungszeiten) ▪ Zeitplan für die Validierung ▪ Festlegung des erforderlichen Aufwandes (z.B. Personal, Material) ▪ Mitgeltende Anweisungen ▪ Anforderungen an die Dokumentation 6.6.2. Validierungsbericht Die Ergebnisse der Reinigungsvalidierung sind in einem Validierungsbericht zu dokumentieren. Der Bericht soll mindestens enthalten: ▪ Ergebnisse der durchgeführten Validierungsuntersuchungen ▪ Dokumentation von Abweichungen und deren Bewertung ▪ Bewertung der Untersuchungsergebnisse ▪ Konsequenzen aus der Bewertung ▪ bei erfolgreicher Validierung: formelle Freigabe des Reinigungsverfahrens durch den Verant- wortlichen 6.7. Revalidierung Revalidierungen sind regelmäßig durchzuführen. Änderungen der Reinigungsanweisungen (z.B. Zusammensetzung des Reinigungsmittels, Erweiterung der Produktpalette, zu reinigenden Anla- gen) sind hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf den Validierungsstatus zu bewerten. Ggf. ist eine er- neute Validierung durchzuführen. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 45 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 7. Inspektion der Validierung analytischer Methoden 7.1. Allgemeine Anforderungen Prüfverfahren müssen dem Stand von Wissenschaft und Technik entsprechen. Sie sind genau zu beschreiben und müssen vor der vorgesehenen Anwendung validiert sein. Soweit in der Zulassungsdokumentation keine Festlegungen getroffen sind, darf ein im Arzneibuch beschriebenes Prüfverfahren für eine Substanz durch ein anderes Prüfverfahren ersetzt werden. Es ist jedoch sicherzustellen, dass auch mit dem neuen Prüfverfahren eindeutig entschieden wer- den kann, ob die Substanz den Anforderungen des Arzneibuchs entsprechen würde, wenn die of- fiziellen Methoden angewendet würden. Gefordert werden ein Validierungsplan und ein Validierungsbericht für jedes Verfahren. 7.2. Akzeptanzkriterien Aufgrund der unterschiedlichen Problemstellungen (Matrix, Aufarbeitung, Wirkstoffgehalt) gelten die nachfolgend genannten Anforderungen an Kenngrößen analytischer Methoden als Richtwerte. Bei Prüfmethoden von zugelassenen Fertigarzneimitteln ist als Akzeptanzkriterium die Spezifikati- on zugrunde zu legen, welche die zuständige Behörde im Rahmen des Zulassungsverfahrens ak- zeptiert hat. 7.3. Musterziehung Das Verfahren der Musterziehung ist nicht notwendigerweise Bestandteil der analytischen Validie- rung. Ein analytisches Ergebnis kann jedoch nur verlässlich sein, wenn die Probe repräsentativ ist. Die Entnahme von Prüfmustern muss nach einer schriftlichen Anweisung erfolgen. Hierin sind die Art der Musterziehung sowie die Menge des Probenmaterials festzulegen. Zu beachten ist bei der Musterziehung: ▪ Die Probenmenge muss in einem repräsentativen Verhältnis zur Chargengröße stehen. ▪ Die Art des Probenmaterials (mögliche Inhomogenität) muss berücksichtigt werden. ▪ Die Menge der Probe muss für die Analytik ausreichend sein. ▪ Bei der Probenziehung muss eine Kontaminationsgefahr möglichst ausgeschlossen werden (gilt sowohl für die Probe als auch für das Gebinde, das bei der Probennahme verletzt wurde). ▪ Gebinde, aus denen Proben entnommen wurden, müssen entsprechend gekennzeichnet wer- den. Eine ausschließliche Zuordnung im Probenahmeprotokoll ist nur zulässig, wenn die be- troffenen Gebinde eindeutig (z.B. über eine entsprechende Nummerierung) identifizierbar sind. 7.4. Validierungsumfang 7.4.1. Überblick Abbildung 8 gibt an, welche analytischen Kenngrößen in Abhängigkeit der Art der Bestimmung re- levant sind. Werden bei der Validierung einer Prüfmethode weniger analytische Kenngrößen spezifiziert, muss dies angemessen begründet werden. Bei zugelassenen Fertigarzneimitteln kann davon ausge- Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 46 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich gangen werden, dass die zuständige Behörde im Rahmen des Zulassungsverfahrens den Validie- rungsumfang auf Vollständigkeit und sachliche Richtigkeit hin geprüft hat.14 Art der Bestim- mung / Kenn- größe Identifizierung Verunreinigungen, quantitativ Verunreinigungen, qualitativ Gehaltsbe- stimmung Richtigkeit nein ja nein ja Wiederholbar- keit nein ja nein ja Vergleichbarkeit nein ja2) nein ja2) Spezifität 1) ja ja ja ja Nachweisgrenze nein nein ja nein Bestimmungs- grenze nein ja nein nein Linearität nein ja nein ja Linearer Bereich (Arbeitsbereich) nein ja nein ja Robustheit nein ja ggf. ja 1) Bei fehlender Spezifität kann ein zweites geeignetes (z.B. selektives) Analysenverfahren ergänzend Anwendung finden 2) In Fällen, in denen die externe Vergleichbarkeit (reproducibility; Präzision zwischen Laboratorien) ermittelt wurde, kann die Ermittlung der internen Vergleichbarkeit (intermediate precision; Präzision innerhalb eines Labors bei Prüfung an verschiedenen Tagen, mit unter- schiedlichen Geräten und unterschiedlichen Analytikern etc.) entfallen Abbildung 8: Analytische Kenngrößen in Abhängigkeit der Art der Bestimmung 7.4.2. Anforderungen an die analytischen Kenngrößen Die Linearität eines Analyseverfahrens wird durch Messung einer Reihe von Standards mit we- nigstens 5 unterschiedlichen Konzentrationen bestimmt. Die Messergebnisse müssen linear zu den Konzentrationen der Standards sein (Korrelationskoeffizient i. d. R. > 0,99). Die Kalibriergera- de vom Typ y = a1 · x + ao wird durch lineare Regression mit dem y-Achsenabschnitt ao und der Steigung a1 berechnet. Der lineare Bereich muss die Spanne abdecken, in der ein Messwert erwartet wird; bei der übli- chen Gehaltsbestimmung wird ein Bereich von wenigstens 80 - 120% des Sollwertes, bei der Be- stimmung der Gleichförmigkeit des Gehaltes ein Bereich von 70 - 130% erwartet (bei manchen Darreichungsformen, z.B. Dosieraerosolen, ist ein noch größerer Bereich erforderlich). Die Ermittlung der Bestimmungsgrenze ist erforderlich, wenn Verunreinigungen / Abbauprodukte quantifiziert werden. Es muss vorab geklärt werden, welche Verunreinigungen zu erwarten sind und welches Analysenverfahren zur spezifischen Erfassung dieser Stoffe (neben den anderen In- haltsstoffen) geeignet ist. Dient ein Prüfverfahren lediglich zur Gehaltsbestimmung der (hoch dosierten) wirksamen Bestand- teile, so kann auf die Ermittlung der Bestimmungsgrenze verzichtet werden. Zur Bestimmung der Präzision ist ausgehend von derselben homogenen Probe (z.B. Mischmus- ter) mindestens die Wiederholpräzision des gesamten Analysenvorganges (Probenaufarbeitung und Messung) durch Mehrfachbestimmung (n > 6) zu belegen. Die alleinige Ermittlung der „Gerä- tepräzision“ (wiederholte Messung der aufgearbeiteten Probe bzw. eines Standards) ist zur Be- stimmung der Präzision nicht ausreichend (Referenz (8)). 14 Hiervon unberührt ist die grundsätzliche Verpflichtung (vgl. §14 Abs. 1 Nr. 6a AMG), dem Stand von Wissenschaft und Technik ent- sprechende Prüfmethoden einzusetzen und zu validieren. Insbesondere wenn die Prüfung der Validierung durch die Zulassungsbehör- de schon längere Zeit zurückliegt, liegt es in der Verantwortung des Herstellers, selbst eine Bewertung vorzunehmen (z.B. im Rahmen des Product Quality Review) Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 47 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich Aus der Dokumentation muss mindestens ersichtlich sein: Zahl der Messungen, Mittelwert, Ver- trauensbereich des Mittelwertes, Standardabweichung, Variationskoeffizient. Die Richtigkeit eines Verfahrens kann auf verschiedene Weise belegt werden. Die Überprüfung der Richtigkeit erfolgt z.B. durch Messung mit einer zweiten unabhängigen Prüfmethode (mit be- kannter Richtigkeit). Für die mit beiden Prüfverfahren ermittelten Analysenserien (n = mindestens 6) ist zu belegen, dass diese sich statistisch nicht signifikant unterscheiden (F-Test und t-Test; P = 95 %). Die Richtigkeit kann auch durch die Bestimmung der Wiederfindung nachgewiesen werden. Die Wiederfindung wird durch Aufstockversuche ermittelt („Spiked-Placebo-Methode“). Dabei ist die Dotierung (Zusatz von Standard) vor den kritischen Schritten der Probenaufarbeitung (z.B. Extrak- tionsverfahren, Belastung durch Temperatur, pH-Einfluss) zu fordern. Die Akzeptanzkriterien für die Richtigkeit hängen von verschiedenen Faktoren ab: Untersuchung von Wirkstoff oder Fertigprodukt, Gehaltsbestimmung oder Reinheitsprüfung, der Bestimmungs- methode etc. Beispielsweise wird für die Gehaltsbestimmung eines hochdotierten Wirkstoffs in ei- nem Fertigprodukt i.d.R. im Mittel eine Wiederfindung zwischen 97,5 und 102,5 % erwartet, für die Bestimmung einer Verunreinigung kann eine Wiederfindung zwischen 90 % und 110 % angemes- sen sein. Zur Prüfung der Robustheit empfehlen sich z.B. die Verwendung von Chromatographie-Säulen unterschiedlichen Alters oder Änderung von Variablen wie der Temperatur, des pH-Wertes der mobilen Phase (HPLC) und ggf. der Flussrate. Die Stabilität des Analyten über die Messzeit sowie der Ausschluss von Absorptions- und Adsorp- tionseffekten an Filtern, Gefäßwänden, Leitungen usw. sind zu belegen. Auch die Probenaufarbeitung muss auf Robustheit hin untersucht werden (z.B. Temperatur- und Zeiteinfluss bei Extraktions- oder Lösungsvorgängen). Zum Nachweis der Selektivität des Verfahrens ist der Zusatz von bekannten Verunreinigungen oder Begleitstoffen akzeptabel. Sind Verunreinigungen bzw. Begleitstoffe nicht bekannt, muss die Selektivität durch Stresstests (z.B. Einwirkung von Temperatur, Licht, Feuchtigkeit, Säure/Base und Sauerstoff etc. auf die zu prüfende Probe) oder das Zumischen von Synthesevorstufen nach- gewiesen werden. Zur Bestimmung der Wiederholbarkeit werden entweder 6 Einzelmessungen mit der erwarteten Sollkonzentration oder 9 Einzelmessungen innerhalb eines definierten Konzentrationsbereiches (i. d. R. je 3 Messungen bei 3 verschiedenen Konzentrationen) durchgeführt. Die Akzeptanzkrite- rien müssen vorab festgelegt werden. 7.5. Dokumentation 7.5.1. Validierungsplan Der Validierungsplan soll unter Beachtung von Kap. 3.3.3 mindestens folgende Punkte enthalten: ▪ Beschreibung der zu validierenden analytischen Kenngrößen ▪ Beschreibung des Probenmaterials (z.B. Matrix, sonstige Bestandteile), welches zur Validie- rung der Methode herangezogen wird ▪ Angabe der Spezifikation des Standards ▪ Auflistung der benötigten Chemikalien und Reagenzien (ggf. Spezifikation und Angaben zur Herstellung und Haltbarkeit) ▪ Auflistung der benötigten Geräte (u. a. auch zur Probenvorbereitung) und Beschreibung der Anforderungen bezüglich Qualifizierung/Kalibrierung. Es müssen die Anforderungen der gülti- gen Arzneibücher an die entsprechenden Geräte erfüllt sein. ▪ Beschreibung des Verfahrens der Probenaufarbeitung inkl. Zeitparameter ▪ Beschreibung des Messprinzips, Angaben zur Berechnung, ggf. Beispiel für eine Messung (Chromatogramm, Spektrum usw.) Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 48 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich ▪ Festlegung der Akzeptanzkriterien der Prüfmethode ▪ Vorgaben zu Art und Umfang des Validierungsberichtes. 7.5.2. Validierungsbericht Der Validierungsbericht soll mindestens folgende Angaben enthalten: ▪ Namen der beteiligen Laboranten/Analytiker ▪ Datum und ggf. Zeitintervall der Messung (separate Zeitangabe für die Probenaufarbeitung, wenn dies einen Einfluss auf das Ergebnis hat) ▪ alle für das Ergebnis relevanten Rohdaten ▪ genauer Berechnungsmodus für das Endergebnis ▪ Angabe des Endergebnisses ▪ Genehmigung durch die verantwortliche Person. ▪ Zumindest: Kenntnisnahme des Berichtes durch die Sachkundige Person 8. Inspektion von Änderungskontrollsystemen 8.1. Einführung Die für den Bereich der pharmazeutischen Industrie geltenden Anforderungen (Gesetze, Richtli- nien, Normen, Spezifikationen etc.) dienen der Sicherstellung einer ordnungsgemäßen und repro- duzierbaren Arzneimittelqualität. Die Verantwortlichen sollen daher alle Änderungen kritisch daraufhin überprüfen, ob eine geltende Anforderung betroffen ist bzw. die Arzneimittelqualität beeinflusst wird und welche Maßnahmen zum Erhalt der Arzneimittelqualität erforderlich sind. Qualitätsrelevante Anforderungen können aus unterschiedlichen Bereichen resultieren:15 ▪ Zulassung: Produktmerkmale (z.B. Zusammensetzung, Verpackung) ▪ Qualifizierung: Anforderungen an Räume und Einrichtungen (z.B. Material und Design) ▪ Validierung: Prozessmerkmale (z.B. Ablauf und Parameter) ▪ Qualitätssicherung: Dokumentation (z.B. Format, Inhalt, Genehmigungsverfahren) ▪ Organisation: z.B. Zuständigkeiten, Abläufe, Befugnisse. Diese Aufzählung möglicher Änderungen ist nicht abschließend. Sie soll dazu dienen, die Auf- merksamkeit auf bestimmte charakteristische Erscheinungsformen von Änderungen zu lenken, um auf diese Weise den Regelungsumfang zu verdeutlichen. Änderungen sollen erst nach gründlicher Planung umgesetzt werden. Zur Verhinderung negativer Auswirkungen einer Änderung auf Produktqualität oder Prozesssicherheit ist eine vorherige Be- wertung und Festlegung notwendiger Maßnahmen erforderlich. Es ist sicherzustellen, dass ungeplant vollzogene Änderungen als Abweichungen nach einem Maßnahmenplan behandelt werden, auch wenn diese u. U. später in geplante Änderungen über- führt werden. Ein entsprechendes Fehlermanagementsystem soll installiert sein. 15 Versuche, die zu temporären Veränderungen in den genannten Bereichen führen, die ggf. zu einem späteren Zeitpunkt zurückge- nommen werden können, sind ebenfalls Gegenstand eines Change Control Verfahrens. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 49 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 8.2. Änderungskontrollsysteme Da qualitätsrelevante Änderungen unterschiedliche Bereiche eines Betriebes betreffen können (z.B. Verfahrensentwicklung, Zulassung, Herstellung, Qualitätskontrolle, Technik), ist ihre Kontrol- le eine betriebsübergreifende Aufgabe. Sie setzt ein formalisiertes, schriftlich festgelegtes Verfahren (Änderungskontrollsystem) voraus, das mindestens folgende Punkte regeln soll: ▪ Art der Meldung/Beantragung von geplanten Änderungen ▪ Verantwortliche Personen (Überwachung, Durchführung, Mitwirkung/Beteiligung) ▪ Einstufung/Bewertung der Änderung ▪ Festlegung der für die Durchführung der Änderung erforderlichen Maßnahmen ▪ Art und Umfang der Dokumentation ▪ Genehmigung der Änderung Art und Umfang eines Änderungskontrollsystems müssen sich nach den individuellen betrieblichen Anforderungen richten. Je nach Regelungsbereich (z.B. Zulassungskonformität oder Validie- rungsstatus) kann es notwendig sein, unterschiedliche Einstufungskriterien und Änderungsabläufe zugrunde zu legen. In diesen Fällen sind die bestehenden Abläufe auf der Basis der zugrunde ge- legten Kriterien sorgfältig aufeinander abzustimmen. 8.3. Transfer von Prozessen und Methoden Als Transfer wird hier die teilweise oder komplette Verlagerung der Produktion und / oder der Qua- litätskontrolle eines Arzneimittels zu einer anderen Betriebsstätte verstanden. Die neue Betriebsstätte muss gewährleisten, dass die übertragenen Verfahren - z. B. Herstellung, Reinigung, Lagerung, Prüfung (ggf. inkl. Follow-up-/ On-going-Stabilitätsprüfungen), Transport - einer Revalidierung (siehe Kap. 5.5) unterzogen werden. Die in diesem Aide Memoire dargelegten Validierungsstandards - für Herstellprozesse siehe Kap. 5, für Reinigungsverfahren siehe Kap. 6, für Prüfmethoden siehe Kap. 7 - sind auch für transferierte Verfahren einzuhalten. Der Umfang der durchzuführenden Validierungsaktivitäten ist auf Basis einer Risikobewertung (siehe Kap. 3.2) festzulegen und richtet sich u. a. nach folgenden Aspekten: ▪ der Kritikalität des Verfahrens für die Patientensicherheit ▪ dem Qualifizierungsstatus der bisherigen Betriebsstätte ▪ ob / inwieweit im Zuge des Transfers Änderungen an den Verfahren, der dafür genutzten Räume und Anlagen, der eingesetzten Ausgangsmaterialien und / oder der Umgebungs- bedingungen vorgenommen werden sollen ▪ der Robustheit des Verfahrens an der bisherigen Betriebsstätte ▪ dem Prozessverständnis ▪ der Qualifikation der mit der Durchführung des Prozesses befassten Mitarbeiter ▪ ob / inwieweit durch die Einführung des neuen Prozesses Kreuzkontaminations-, Ver- wechslungs- oder andere Risiken von und für andere Produkte in der Betriebsstätte ent- stehen (z.B. Luft-/Medienversorgung, Material- Personalflüsse, Gerätereinigung) Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 50 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 8.4. Dokumentation Alle qualitätsrelevanten Änderungen sind vollständig und nachvollziehbar zu dokumentieren. Die Dokumentation soll mindestens umfassen: ▪ Antragsteller der Änderung ▪ Art der Einstufung/Bewertung der Änderung ▪ für die Einstufung/Bewertung verantwortliche Person(en) ▪ Zeitrahmen und Maßnahmen zur Durchführung der Änderung ▪ Dokumentation der Durchführung ▪ Genehmigungsvermerk der verantwortlichen Person Für die Aufbewahrung der Dokumentation gilt § 10 AMWHV analog. Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 51 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 9. Literatur Die Angaben zu den Fundstellen der elektronischen Dokumente waren zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des Dokumentes aktuell. Nachträgliche Änderungen können nicht ausgeschlossen werden. 1. Altenschmidt, W.; Häusler, H., Produktionsprozesse in der Pharmazie, Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 2004 2. Bruhn, M.; Qualitätsmanagement für Dienstleister: Grundlagen, Konzepte, Methoden, 2. überarb. und erw. Auflage, Springer-Verlag, Heidelberg 1997 3. Burghardt, R., A. Cwiklicki, M. Gluschke, Einsatz der TOC-Feststoffanalyse zur Quantifizierung schwer- löslicher Wirkstoffrückstände im Rahmen der Reinigungsvalidierung, Technische Fachhochschule Berlin, Poster zur Diplomarbeit vom 04.04.2006 Quelle: http://public.beuth-hochschule.de/~burghardt/Recourcen/POSTER.pdf 4. Buscalferri, F., S. Lorenzen, M. Schmidt, H.-M. Schwarm, E. Anhalt, R. Herzog, R. Ziegler, Bestimmung der Sichtbarkeitsgrenzen von pharmazeutischen Feststoffen auf Edelstahloberflächen, Pharm.Ind. 62, 411 (2000) 5. Doerffel, V.; Statistik in der analytischen Chemie, VEB Leipzig, 1990 6. EN ISO 12207 7. EN ISO 8258 8. EN ISO 14159 9. EN ISO 8402 10. EN DIN 53914 11. EG-Leitfaden einer guten Herstellungspraxis für Arzneimittel mit ergänzenden Leitlinien 12. EG-GMP-Leitfaden, Anhang 9, Quelle:, http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol4-en.htm 13. EG-GMP-Leitfaden, Anhang 15 „Qualifizierung und Validierung“, Quelle:, http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol4-en.htm 14. EG-GMP-Leitfaden , Anhang 20, Quelle: http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol4-en.htm 15. EMEA-Homepage, Quelle: http://www.emea.europa.eu/Inspections/PAThome.html 16. EMEA PAT Team zu ‘continuous validiation’; Quelle: http://www.emea.europa.eu/Inspections/PATQaA.html, Question 4 17. EMEA-Note for Guidance on Process Validation, Stand 01.03.2001 18. Fourmann, G.L. and M.V. Mullen, Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operation, Pharm. Technol. 17(4), 54-60 (1993) 19. Funk, M, V. Dammann, G. Donnevert: „Qualitätssicherung in der Analytischen Chemie“, Verlag Chemie Weinheim 1992 20. Hengst, M.; Einführung in die Mathematische Statistik und ihre Anwendung, B.I.-Wissenschaftsverlag, Mannheim 1967 Aide mémoire 07121105 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle Seite 52 von 52 Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten ZLG öffentlich 21. ICH Q1 D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products Quelle: www.ich.org 22. ICH Q2 (R1): Guideline on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology, , Quelle: www.ich.org 23. ICH Q3 B (R2): Note for Guidance on Impurities in New Drug Products, Quelle: www.ich.org 24. ICH Q 8, Quelle: http://www.ich.org 25. ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guides, Vol 5: Commissioning and Qualification Guide, (2001) 26. Kaiser, R., G. Gottschalk, „Elementare Tests zur Beurteilung von Messdaten, B.I.- Wissenschaftsverlag, Mannheim 1972 27. Miller, J.C. u. J.N. Miller, „Statistics for Analytical Chemistry“, Ellis Horwood PTR Prentice Hall, New York 1993 28. Note for Guidance on Process Validation, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, CPMP/QWP/848/96 (2001) 29. Pfeifer, T.; Qualitätsmanagement: Strategien, Methoden Techniken, Hanser Verlag München, 2001 30. PIC/S Dokument PI 006-3 “Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile Process Validation and Cleaning Validation”, Pharmaceutical Inspection Coope- ration Scheme, Quelle: http://www.picscheme.org 31. PIC/S Dokument PI 007-1, Quelle: http://www.picscheme.org 32. Ronald F. Tetzlaff, "Validation Documentation Inspection Guide", Food and Drug Administration, Division of Field Investigation (HFC-130) and Division of Manufacturing and Product Qualitiy (HFD-320) (1993) 33. Seyfarth, H. et al., Umgebungskontrollen in Produktionsräumen, Pharm.Ind. 58, 1135 (1996) 34. Seyfarth, H. et al., Mikrobiologische Umgebungskontrollen, Pharm.Ind. 60, 54 (1998) 35. Stephon D.M., „Designing the perfect Change Control System”, Journal of GXP Compliance 5, 6-19 (2001) 36. VDI 2519, Blatt-1, Vorgehensweise bei der Erstellung von Lasten-/Pflichtenheften (12/2001). 37. Verordnung (EG) Nr. 1234/2008der Kommission über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung von Human- und Tierarzneimitteln, Amtsblatt Nr. L 334 vom 12.12.2008. 38. WHO-Guidelines on the validation of manufacturing processes, WHO Technical Report Series, No. 863, (1996) 39. Wollenweber et al., Methoden zur Bestimmung der Nachweisgrenze pflanzlicher Urtinkturen auf Edel- stahloberflächen, Pharm. Ind. 64, 816-821 (2002)

Stellungnahme Umwelt und Technik Dokumenten Nr. D 0426 Datum 13. April 2011 Seite 1 von 6 Bundesverband der Deutschen Industrie e.V. Mitgliedsverband BUSINESSEUROPE Telekontakte T: 030 2028-1550 F: 030 2028-2550 Internet www.bdi.eu E-Mail T.Holtmann@bdi.eu BDI-Konzept zum Umgang der deutschen Industrie mit Lieferungen aus Japan Problemstellung und Zielsetzung Bedingt durch die tragischen Ereignisse in Japan besteht Klärungsbedarf, wie in der deutschen Industrie mit Lieferungen aus Japan zu verfahren ist, um die Sicherheit von Kunden, Verbrauchern und Mitarbeitern zuverlässig zu gewährleisten, und wie dies vertrauenswürdig kommuniziert werden kann. Der BDI hat daher eine branchenübergreifende Abstimmung zu industrie- seitig ggf. erforderlichen Maßnahmen initiiert und stimmt sich dazu auch mit den zuständigen staatlichen Stellen ab. Solche Maßnahmen müssen glaubwürdig, verlässlich und effizient sein, sich in das staatliche Maßnah- menkonzept nahtlos einfügen und auch zum Nutzen der von dem mehr- fachen Unglück betroffenen Menschen in Japan dazu dienen, die globalen Lieferketten aufrecht zu erhalten. Rahmenbedingungen Maßnahmen der Bundesregierung Die Bundesregierung und die deutschen Behörden zeichnen für die Grenz- kontrollen verantwortlich. Die Einfuhrkontrolle von Waren an den bundes- deutschen Grenzen einschließlich der Flughäfen und Häfen obliegt in erster Linie der Bundespolizei und dem Zoll. Güter, die aus Japan auf direktem Wege nach Deutschland kommen, werden bei der Einfuhr stichprobenartig auf Radioaktivität überprüft. An den Flughäfen erfolgt bereits eine nahezu vollständige Kontrolle. Der Zoll verfügt zur Einhaltung des Proliferations- verbots im Rahmen des Atomwaffensperrvertrags über die notwendige Messausstattung. Besteht nach dem Import einer Ware der begründete Ver- dacht auf eine mögliche Kontamination, leisten die Landesmessstellen der Bundesländer Hilfe bei der Messung und radiologischen Bewertung. Ein begründeter Verdacht wäre gegeben, wenn Güter oder Gegenstände unmit- telbar aus der von dem Reaktorunglück stark betroffenen Region um das Atomkraftwerk Fukushima Daiichi stammen. Die Strahlenschutzkommis- sion1 (SSK) hatte gleich nach dem Unglück empfohlen, dass Schiffe die Nähe von Fukushima Daiichi meiden und möglichst großräumig (ca. 50 sm 1 S. http://www.ssk.de/de/index.htm, Bundesamt für Strahlenschutz http://www.bfs.de/bfs, Gesellschaft für Anlagen- und Reaktorsicherheit http://www.grs.de/, WWW-Adressen zum Strahlenschutz: http://www.ssk.de/de/adress.htm Seite 2 von 6 bzw. ca. 100 km) umfahren. Aussagen über Kontrollen bei indirekten Im- porten über Drittländer sind mangels fehlender Regelungen nicht möglich. Für Fragen des Strahlenschutzes und der Strahlenschutzvorsorge ist inner- halb der Bundesregierung das Bundesumweltministerium2 zuständig. Der Vollzug liegt in der Hand der Länder und verschiedener Bundesbehörden. Bei Überschneidungen von Ressortzuständigkeiten, z. B. für Fragen des Schiffverkehrs, des Zolls oder der Lebensmittelüberwachung, werden Maß- nahmen in enger Abstimmung getroffen. Die Ressorts setzen sich bei der Europäischen Kommission für einheitliche Bewertungsmaßstäbe und Vor- gehensweisen in Europa ein. Maßnahmen der japanischen Regierung und Wirtschaft Derzeit ist noch nicht absehbar, welche Maßnahmen von japanischer Seite aus ergriffen werden. Mit Blick auf die Verzweigung der internationalen Lieferketten erscheint es zielführend, etwaige Kontrollen verlässlich mög- lichst nahe und zentralisiert am Ursprungsort der Lieferungen vorzuneh- men. Unternehmen in Japan können ihre Produkte durch unabhängige Institutionen, die auf der japanischen JETRO-Seite3 aufgeführt sind, auf Kontamination prüfen lassen. Nach der Prüfung stellt die jeweilige Institu- tion ein Dokument aus, mit dem sich das Unternehmen an die japanische Industrie- und Handelskammer wenden kann. Diese stellt dann wiederum Zertifikate aus. Ein sog. "Sign Shomei4" ist eine Zertifizierung der Unter- nehmensunterschrift von Seiten der japanischen Industrie- und Handels- kammer. Unternehmen müssen sich dort mit einer Unterschrift registrieren lassen, so dass die Kammer solch eine Unterschrift (wie sie z. B. auf einem "Certificate of Environmental Radioactivity Level" zu finden sein wird) als rechtskräftig bestätigen kann. Die Produkte werden wie folgt ausgewiesen: "Signature verified by the Tokyo Chamber of Commerce and Industry" und sind somit indirekt zertifiziert5. Die Eignung dieses Instruments ist noch eingehend zu prüfen, sobald weitere Informationen dazu vorliegen. Aus Sicht der deutschen Industrie sollten sämtliche Lieferungen aus Japan nur dann exportiert werden dürfen, wenn sie vollständig auf Kontaminati- onsfreiheit geprüft wurden. Hierfür ist eine neutrale Kontrolle erforderlich. Bis zur Etablierung eines solchen Systems sollten an den bundesdeutschen Grenzen einschließlich der Flughäfen und Häfen vollständige Kontrollen erfolgen, danach Stichproben. Transport und Logistik Nach derzeitigem Erkenntnisstand kann davon ausgegangen werden, dass außen an Flugzeugen und Containern keine Kontamination zu erwarten ist, da die äußeren Transportbedingungen (Fluggeschwindigkeit bzw. Seewas- serbeaufschlagung) etwaige Anhaftungen stark reduzieren dürften. Ferner ist davon auszugehen, dass kontaminationsfreie Produkte durch die feste Einschließung in Flugzeugen oder Containern (hier ggf. mit Einschränkun- 2 Siehe http://www.bmu.de/strahlenschutz/aktuell/1782.php 3 Japan External Trade Organization (JETRO): http://www.jetro.go.jp und http://www.jetro.go.jp/world/shinsai/20110318_11.html 4 www.tokyo- cci.or.jp/shomei/Business_Certificate_News/20110325_radioactivity_level_rev01.pdf 5 Siehe http://www.tokyo-cci.or.jp/shomei/IV_rev1.html#7 und http://www.kantei.go.jp/foreign/incident/110407_wefmessage.html Seite 3 von 6 gen betr. Dichtheit) auch nicht während des Transports kontaminiert werden können. Die Logistikunternehmen treffen vor Ort eigene Maßnahmen. Beispiels- weise testet die Lufthansa Cargo AG in Japan alle Frachtsendungen auf Radioaktivität. An den deutschen Flughäfen Frankfurt und München lässt beispielsweise Lufthansa Cargo zudem alle aus Japan ankommenden Flug- zeuge auf Radioaktivität überprüfen. Die niederländischen Behörden und Unternehmen bereiten für den Hafen Rotterdam eine gemeinsame Vorgehensweise vor. Die meisten Container werden schon seit Jahren mit großflächigen Detektoren automatisch auf Radioaktivität untersucht. Gleiches gilt für den Hafen von Antwerpen (System Megaports), aufgrund der aktuellen Ereignisse ist vorgesehen, Schiffe aus Japan besonders intensiv zu prüfen. Im Hamburger Hafen wurde die Voranmeldefrist für aus Japan kommende Schiffe von einem auf zwei Tage verlängert, zudem müssen Reedereien angeben, in welchen Häfen sie vorher kontrolliert wurden. Die Radioakti- vitätskontrollen in Hamburg erfolgen stichprobenartig mit Handmessgerä- ten und automatischen Anlagen. Hinzu kommen die vorherigen Kontrollen in Rotterdam und Antwerpen. Handlungsempfehlungen des BDI Der BDI rät dringend davon ab, innerhalb der deutschen Wirtschaft gegen- seitig Bestätigungen, Garantieerklärungen, etc. abzuverlangen, dass Pro- dukte keine Komponenten enthalten, die aus Japan oder einem bestimmten Radius um Fukushima Daiichi stammen oder radioaktiv kontaminiert sein könnten. Der Aufwand hierfür ist unvertretbar und überfordert nicht nur kleinere Unternehmen, zudem entsteht dadurch keine höhere Sicherheit. Rechtlich belastbar lässt sich eine solche Erklärung kaum darstellen. Grundsätzlich gilt: Einwandfreie Ware muss kontaminationsfrei sein. Das geltende Produktsicherheitsrecht wird grundsätzlich eingehalten, dies um- fasst auch eine etwaige radioaktive Kontamination. Zur Erfüllung dessen und im Hinblick auf die Öffentlichkeit können aber dennoch weitere indus- trieseitige Maßnahmen erforderlich werden, dies ist in jedem Unternehmen zu entscheiden, s. nachfolgende Handlungsoptionen. Grundsätzlich sollen Bürokratie und Beunruhigung in den Lieferketten weitestgehend vermieden werden. Eingehende Abfragen von Abnehmern sollten dementsprechend beantwor- tet werden, zudem sollte darauf hingewiesen werden, dass die Produkt- sicherheit ohnehin gemäß geltendem Recht gewährleistet ist. Die dazu erforderlichen Maßnahmen im Unternehmen werden den aktuellen Erfor- dernissen angepasst. Dies sollte um die jeweilige Unternehmenseinschät- zung ergänzt werden, die derzeit entweder keine eigenen Maßnahmen erfordert oder bereits zu Maßnahmen geführt hat, die aufgeführt werden können. Seite 4 von 6 Handlungsoptionen für Industrieunternehmen Im Folgenden werden Handlungsoptionen genannt, die unternehmensseitig in eigener Verantwortung über die staatlichen Maßnahmen hinaus ergriffen werden können, um Kontaminationsfreiheit sicherzustellen. Organisatorische Optionen Bestandsaufnahme - Produktionsort der Lieferungen in Japan feststellen einschließlich räumlicher Distanz zum Unglücksort. - Transportmittel und -wege ermitteln und klären, ob eine Kontamina- tion beim Transport möglich ist. - Klärung, ob Drittlandsprodukte Komponenten aus Japan enthalten können. Messungen an japanischen Importprodukten in der deutschen Industrie Messungen von Radioaktivität sollten angesichts der dafür erforderlichen umfassenden Fachkenntnis und des erheblichen Aufwandes nur vorge- nommen werden, wenn dies aus zwingenden Gründen geboten erscheint. Eine Vergabe an spezialisierte Unternehmen kann sinnvoll sein. Messgeräte, Messverfahren - Bei Kontaminationsmessungen mit Oberflächenkontaminations- messgeräten erfolgt die Anzeige vorzugsweise in Impulse/s, eine direkte Bestimmung in Bq/cm² ist ohne Vorkenntnisse nicht möglich (Einschränkung auf wenige Nuklide). Anhand dieses Messwertes kann eine Bewertung erfolgen, ob Ware akzeptabel ist oder nicht. Unabhängig vom Messverfahren sollte die Überschreitung des Schwellenwertes weitere Maßnahmen auslösen. Eine Messung in Bq/cm² kann messtechnisch nur mit großem Aufwand realisiert wer- den, insofern erscheint im Allgemeinen der Bezug auf die Impulsrate praktikabler. - Die Messung der Ortsdosisleistung in µSv/h ist zur Feststellung einer möglichen Kontamination ungeeignet. Dies ist nur bei massiver Kon- tamination zielführend, wie sie hier jedoch nicht zu erwarten ist. - Generell ermöglicht die Definition eines niedrigen Schwellenwertes wie des doppelten oder dreifachen Nulleffekts die sichere Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften auch bei eingeschränkten Messbedin- gungen (Untersuchung von Packstücken, Produktbeschaffenheit, usw.). Messorganisation - Falls Messungen vorgesehen werden, sollte damit umgehend begon- nen werden, um den orts- bzw. produktabhängigen Nulleffekt zu bestimmen und damit spätere Abweichungen ermitteln zu können. Beispielsweise können Produkte, die Naturkautschuk aus vulkani- schen Regionen enthalten, eine signifikante natürliche Strahlung auf- weisen. Wischproben werden empfohlen, um eine Belastung der Oberfläche von einer internen natürlichen Belastung abgrenzen zu können. Wischproben sollten jedoch ebenfalls nur von Spezialisten durchgeführt werden, um Fehlinterpretationen zu vermeiden. Seite 5 von 6 - Messungen sollten sich bei begründetem Verdacht bzw. Überschrei- tung des Schwellenwertes nicht auf die Außenfläche einer Warensen- dung beschränken, erforderlichenfalls ist auch der Inhalt zu messen. - In einem ersten Schritt sollten möglichst einfache Verfahren zur An- wendung kommen. Sollte sich ein Kontaminationsverdacht ergeben, wären genauere Messungen nachzuschalten. - Eine besondere Berücksichtigung von Alpha-Strahlern ist nach Auf- fassung des BMU nicht erforderlich. Ferner sieht das BMU eine nuk- lidspezifische Erfassung als nicht praktikabel für die vorliegende Problemstellung. Kontaminationswerte sollten daher im Sinne des zu erwartenden Nuklidspektrums repräsentativ festgelegt werden. Grenzwerte - Das BMU empfiehlt einen Höchstwert für die Kontamination von Schiffen und Waren (auch Luftfracht), die aus Japan nach Deutsch- land kommen. Diese Empfehlung wird allein aus Vorsorgegründen und zum Schutz der Bevölkerung abgegeben, es besteht keine unmit- telbare Gefährdung für die Menschen in Deutschland. Der Höchstwert bezieht sich auf Oberflächen, also die Außenhülle eines Schiffs oder einer Ware, aber nicht auf Lebens- und Futtermittel. Die Empfehlung richtet sich an die zuständigen Behörden einschließlich Zoll und Hafenbetreiber, könnte jedoch auch für industrieinterne Messungen als Bezugspunkt dienen. Die ersten Schiffe aus Japan werden derzeit in Europa erwartet. - Nach Ansicht von BMU und SSK soll der Höchstwert für Schiffe und Waren (auch Luftfracht) bei 4 Bq/cm² liegen6. Bei Unterschreitung dieses Höchstwertes ist von keiner Gefährdung auszugehen. Eine Kontamination von 4 Bq/cm² führt zu Strahlendosen, die deutlich unter dem international empfohlenen niedrigsten Referenzwert für Notfälle von 1 mSv/a liegen. Die Strahlung unterhalb dieses Wertes wird als gesundheitlich unbedenklich angesehen. Somit bedeutet ein Erreichen dieses Kontaminationswerts noch keine Gefährdung, löst aber Handlungsbedarf aus. Zum Vergleich: Die jährliche effektive Dosis der natürlichen Strahlenexposition beträgt bei durchschnitt- lichen Bedingungen in Deutschland 2,1 mSv. Der gleiche Wert von 4 Bq/cm² trifft auch nach ADR (Regelwerk zur Beförderung gefährli- cher Güter) auf feste Gegenstände zu betr. Beta- und Gammastrahler bei nicht fest anhaftender Kontamination. - Die Freigrenze bzw. Freigabegrenze aus der Strahlenschutzverord- nung erscheint hier nicht geeignet, Anlage III, Spalte 4 enthält zwar Angaben zu nuklidspezifischen Kontaminationswerten, aber dies ist in der Praxis nur unter erheblichem messtechnischem und zeitlichem Aufwand umsetzbar und stellt somit keinen pragmatischen Ansatz dar. Die Eilverordnung des BMU vom 22.03.2011 bezieht sich ledig- lich auf Luftfahrzeuge. 6 http://www.bmu.de/pressemitteilungen/aktuelle_pressemitteilungen/pm/47258.php Seite 6 von 6 Maßnahmen nach positiven Messungen - Bei festgestellter Grenzwertüberschreitung wird die Kontaktaufnahme mit den zuständigen Behörden empfohlen, um ggf. erforderliche wei- tere Maßnahmen abzustimmen. Dies gilt ganz besonders, wenn zu befürchten ist, dass bereits Menschen kontaminiert wurden. - Das BMU sieht bei Überschreitung von 4 Bq/cm2 auf der Haut einfa- ches Waschen als ausreichend für eine Dekontamination an. Bei vor allem mit kurzlebigem Jod-131 kontaminierter Kleidung kann die Kontamination beispielsweise durch dichte Verpackung über 2 Wo- chen soweit abklingen, dass sie nach normaler Reinigung wieder getragen werden kann. Nach der Lagerung sollte eine Kontrollmes- sung erfolgen. Dies kann auch bei kontaminierter Ware eine geeignete Maßnahme darstellen. - Zu klären bleibt, wer die Kosten für die Dekontamination oder Ent- sorgung eines kontaminierten Objektes zu tragen hat. Nach erster Ein- schätzung ist in diesem Kontext nicht von höherer Gewalt auszuge- hen. Zunächst dürften hier die Regelungen in den Lieferverträgen ausschlaggebend sein. Zertifikate für japanische Produkte bzw. Drittlandsprodukte mit Kompo- nenten aus japanischer Produktion - Die Eignung und Verwendbarkeit von Zertifikaten wird noch geklärt, insofern ist derzeit noch keine Bewertung möglich. Offene Fragen betreffen u. a. noch Zielsetzung, Aussteller und Verifikation, sowie Verlässlichkeit. Kommunikative Optionen - Den Kunden, Verbrauchern, Mitarbeitern und der Öffentlichkeit ins- gesamt muss glaubhaft vermittelt werden, dass deutsche Hersteller und Importeure das Mögliche tun, um eine radioaktive Kontamination ihrer Produkte auszuschließen. Dazu bedarf es verlässlicher organi- satorischer und technischer Vorkehrungen, um vertrauenswürdig kommunizieren zu können. In erster Linie ist hier Verlass auf die bereits getroffenen Maßnahmen der Bundesregierung und der Behör- den gegeben, insofern sind darüber hinausgehende Maßnahmen inner- halb der Wirtschaft nur in wenigen begründeten Fällen erforderlich. - Ferner empfiehlt sich die Botschaft, dass wir gerade jetzt die Men- schen in Japan nicht noch weiter dadurch belasten dürfen, dass wir pauschal ihre Produkte ablehnen. Die größte Hilfe, die wir geben können, ist, Japan beim wirtschaftlichen Wiederaufbau beizustehen und japanische Produkte nicht generell zu stigmatisieren.

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung Redaktionelle Anpassung der Bezeichnungen der Darreichungsformen an die „Standard Terms“ im Rahmen der Festbetrags-Anpassung für 44 Festbetragsgruppen der Stufen 1,2 und 3 Vom 23. Januar 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 9 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 9 5. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens ..........................................................................................11 5.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens ................................................................14 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35 Abs. 1 SGB V bestimmt der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V, für welche Gruppen von Arzneimitteln Festbeträge festgesetzt werden können. In den Gruppen sollen Arzneimittel mit (1) denselben Wirkstoffen, (2) pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, (3) therapeutisch vergleichbarer Wirkung, insbesondere Arzneimittelkombinationen zusammengefasst werden. Der Gemeinsame Bundesausschuss ermittelt auch die nach § 35 Abs. 3 SGB V notwendigen rechnerischen mittleren Tages- oder Einzeldosen oder andere geeignete Vergleichsgrößen. 2. Eckpunkte der Entscheidung Der Unterausschuss Arzneimittel hat die Beratungen zur redaktionellen Anpassung der Bezeichnungen der Darreichungsformen an die „Standard Terms“ im Rahmen der Festbetrags-Anpassung für 44 Festbetragsgruppen der Stufen 1, 2 und 3 abgeschlossen und ist dabei zu dem Ergebnis gekommen, dass die Anpassung der Bezeichnungen der Darreichungsformen an die „Standard Terms“ die Voraussetzungen nach § 35 Abs. 1 SGB V erfüllt. Für folgende Festbetragsgruppen der Stufe 1, 2 und 3 Festbetragsgruppen der Stufe 1: - 5-Fluorouracil, Gruppe 1 - Aciclovir, Gruppe 4 - Amoxicillin, Gruppe 2 - Betahistin, Gruppe 1 - Butylscopolamin, Gruppe 2 - Choriongonadotropin, Gruppe 1 - Ciclosporin, Gruppe 2 - Dexpanthenol, Gruppe 2 - Diclofenac, Gruppe 1 - Doxorubicin, Gruppe 1 - Erythromycin, Gruppe 2 - Fentanyl, Gruppe 1 - Folinsäure, Gruppe 2 - Heparin, Gruppe 1 - Indapamid, Gruppe 1 - Kaliumsalze, Gruppe 1 - Lactulose, Gruppe 1 - Lamotrigin, Gruppe 1 - Levodopa + Benserazid, Gruppe 1 - Magaldrat, Gruppe 1 - Mesalazin, Gruppe 1 - Mesalazin, Gruppe 2 - Metamizol, Gruppe 1 - Methylphenidat, Gruppe 1 - Pankreatin, Gruppe 1 3 - Sertralin, Gruppe 1 - Sulfasalazin, Gruppe 1 - Theophyllin, Gruppe 2 - Tramadol, Gruppe 4 - Ursodeoxycholsäure, Gruppe 1 Festbetragsgruppen der Stufe 2: - Aminochinoline, Gruppe 1 - Diuretika, weitere, Gruppe 1 - Herzglykoside, weitere, Gruppe 1 - Prostaglandin-Synthetase-Hemmer, Gruppe 4B Festbetragsgruppen der Stufe 3: - Antitussiva, Gruppe 1A - Antitussiva, Gruppe 2B - Filmbildner, Gruppe 1 - Filmbildner, Gruppe 2 - Glucocorticoide, topisch, Gruppe 2 - Glucocorticoide, topisch, Gruppe 3 - H1-Antagonisten, Gruppe 6B - Neuroleptika, Gruppe 5 - Neuroleptika, Gruppe 7 - Parkinsontherapeutika, Gruppe 2A erfolgt eine Anpassung der Darreichungsformen an die Standard Terms und damit an die zulassungskonforme Nomenklatur. Der G-BA legt zur Bezeichnung der Darreichungsformen die Standard Terms der Europäischen Arzneibuch-Kommission (nach European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care) in der zum gegenwärtigen Zeitpunkt aktuellen Fassung zugrunde. Die „List of Standard Terms“ ist Bestandteil des Europäischen Arzneibuchs. Das Arzneibuch ist nach der gesetzlichen Definition eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von Arzneimitteln (vgl. § 55 Abs. 1 AMG) und hat den Charakter einer Rechtsverordnung. Die Regeln des Europäischen Arzneibuchs sind von der europäischen sowie den nationalen europäischen Zulassungsbehörden sowie von den Arzneimittel- Herstellern zu beachten und einzuhalten (§ 55 Abs. 8 AMG). Im Einzelnen handelt es sich hierbei um die Anpassung der Bezeichnungen der Darreichungsformen an die „Standard Terms“ obig genannter Festbetragsgruppen in folgenden Punkten: 1. 5-Fluorouracil, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisher aufgeführten Begriffe „Ampullen, Injektionsflaschen, Durchstechflaschen“ stellen keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Der bestehende Standard Term „Injektionslösung“ wird um die Standard Terms „Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung“ und die kombinierte Darreichungsform „Injektions- und Infusionslösung“ (in Anlehnung an den englischen Standard Term „Solution for injection/infusion“, zu dem sich keine Übersetzung findet) ergänzt. 2. Aciclovir, Gruppe 4, Stufe 1 4 • Die bisherigen Begriffe „Durchstechflaschen, Infusionslösung und Trockensubstanz ohne Lösungsmittel“ stellen keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und werden durch die Standard Terms „Konzentrat / Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung“ ersetzt. 3. Aminochinoline, Gruppe 1, Stufe 2 • Der bisherige Begriff „Dragees“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Filmtabletten“ und „Tabletten“ werden um den Standard Term „überzogene Tablette“ ergänzt. 4. Amoxicillin, Gruppe 2, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Lösung, Saft, Suspension, Trockensaft, Tropfen“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden durch die Standard Terms „Granulat / Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Lösung zum Einnehmen“ ersetzt. 5. Antitussiva, Gruppe 1A, Stufe 3 • Die bisherigen Begriffe „Dragees, Kapseln, Retarddragees, Retardkapseln, Saft, Tropfen, Suspension“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die Streichung des bisherigen Standard Terms „Lutschpastillen“ erfolgt, da zurzeit keine Präparate am Markt verfügbar sind, die gemäß Fachinformation in dieser Darreichungsform vorliegen. Die bestehenden Standard Terms „Filmtabletten, Pastillen, Retardtabletten, Sirup, Tabletten“ werden um die Standard Terms „Flüssigkeit / Lösung /Suspension zum Einnehmen, Hartkapseln, retardierte Hartkapseln, Tropfen zum Einnehmen (Lösung), überzogene Tabletten, Weichkapseln“ ergänzt. 6. Antitussiva, Gruppe 2B, Stufe 3 • Die bestehenden Standard Terms „Filmtabletten, Lösung zum Einnehmen, Pastillen, Sirup, Tabletten, überzogene Tabletten“ und die bestehende Darreichungsform „Kapseln“ werden um die Standard Terms „Lutschpastillen“ ergänzt. Die bisherige Darreichungsform „Tropfen zum Einnehmen“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird durch den Standard Term „Tropfen zum Einnehmen (Lösung)“ ersetzt. 7. Betahistin, Gruppe 1, Stufe 1 • Der bisherige Begriff „Tropfen“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Tabletten, Retardtabletten“ werden um einen weiteren Standard Term „Lösung zum Einnehmen“ ergänzt. 8. Butylscopolamin, Gruppe 2, Stufe 1 • Die bestehende Darreichungsform „Suppositorien“ wird um den Standard Term „Zäpfchen“ ergänzt. 9. Choriongonadotropin, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Ampullen, Trockensubstanz, Trockenampulle“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Der aktuelle Standard Term lautet „Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung“. 10. Ciclosporin, Gruppe 2, Stufe 1 5 • Der bisherige Begriff „Lösung“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird durch den Standard Term „Lösung zum Einnehmen“ ersetzt. Die bestehende Darreichungsform „Kapseln“ wird um den Standard Term „Weichkapseln“ ergänzt. 11. Dexpanthenol, Gruppe 2, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Dosierspray“ und „Eindosispipetten“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die bisherige Darreichungsform „Nasenspray“ wird durch den Standard Term „Nasenspray (Lösung)“ ersetzt. Die bestehenden Standard Terms „Augengel, Augensalbe, Augentropfen, Nasencreme und Nasensalbe“ werden um die Darreichungsform „Augen- und Nasensalbe“ entsprechend den Angaben in Fachinformationen ergänzt. 12. Diclofenac, Gruppe 1, Stufe1 • Die bisherigen Begriffe „Dragees, Dragees magensaftresistent, Kapseln magensaftresistent, Lacktabletten, Trinktabletten und Tabs“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Brausetabletten, Filmtabletten, magensaftresistente Tabletten, Tabletten“ und die Darreichungsform „Kapseln“ werden um die Standard Terms „Hartkapseln, Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung, magensaftresistente Hartkapseln, retardierte Hartkapseln, Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, überzogene Tabletten“ ergänzt. 13. Diuretika, weitere, Gruppe 1, Stufe 2 • Der bisherige Begriff „Dragees“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Der bestehende Standard Term „Tabletten“ und die Darreichungsform „Kapseln“ werden um den Standard Term „überzogene Tabletten“ ergänzt. 14. Doxorubicin, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Ampullen, Durchstechflaschen, Injektionsflaschen, Trockensubstanz, Set“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Der bestehende Standard Term „Injektionslösung“ wird um die Standard Terms „Infusionslösung, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung“ sowie die kombinierte Darreichungsform „Injektions- und Infusionslösung“ (in Anlehnung an den englischen Standard Term „Solution for injection/infusion“, zu dem sich keine Übersetzung findet) ergänzt. 15. Erythromycin, Gruppe 2, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Tropfen, Saft, Trockensaft und Suspension“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die aktuell gelisteten Darreichungsformen „Granulat / Pulver zu Herstellung einer Suspension zum Einnehmen“ entsprechen den Standard Terms. 16. Fentanyl, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Pflaster, Matrix-Pflaster, T-Pflaster“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden ersetzt durch den Standard Term „transdermales Pflaster“. 17. Filmbilder, Gruppe 1, Stufe 3 6 • Der bisherige Begriff „Augentropfen / Augensalbe-Kombipackung“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Die bestehenden Standard Terms lauten „Augengel, Augentropfen“. 18. Filmbilder, Gruppe 2, Stufe 3 • Der bisherige Begriff „Eindosispipetten“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Augengel, Augensalbe“ werden um den Standard Term „Augentropfen“ ergänzt. 19. Folinsäure, Gruppe 2, Stufe 1 • Die bestehenden Standard Terms „Injektionslösung, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung“ werden um die kombinierte Darreichungsform „Injektions- und Infusionslösung“ (in Anlehnung an den englischen Standard Term „Solution for injection/infusion“, zu dem sich keine Übersetzung findet) ergänzt. 20. Glucocorticoide, topisch, Gruppe 2, Stufe 3 • Die bisherigen Begriffe „Liquidum, Lotion, Paste, Cremesalbe, Fettsalbe, Haftsalbe, Schaum, Spray, Tinktur“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die bestehenden Darreichungsformen „Creme, Salbe“ werden um die Standard Terms „Emulsion / Lösung / Paste / Spray zur Anwendung auf der Haut“ und um die Darreichungsformen „Creme / Salbe zur Anwendung auf der Haut“ ergänzt. 21. Glucocorticoide, topisch, Gruppe 3, Stufe 3 • Die bisherigen Begriffe „Lotion, Milch, Fettsalbe, Schaum, Spray“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die bestehenden Darreichungsformen „Creme, Gel, Salbe“ werden um die Standard Terms „Emulsion / Flüssigkeit / Lösung / Schaum zur Anwendung auf der Haut“ und um die Darreichungsformen „Creme / Salbe zur Anwendung auf der Haut“ entsprechend den Angaben in Fachinformationen ergänzt. 22. H1-Antagonisten, Gruppe 6B, Stufe 3 • Die bisherigen Begriffe „Suspension, Saft, Tropfen“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Der bestehende Standard Term „Sirup“ wird um die Standard Terms „Lösung zum Einnehmen, Tropfen zum Einnehmen (Lösung)“ ergänzt. 23. Heparin, Gruppe 1, Stufe 1 • Der bisherige Begriff „Gel Roll on“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Creme, Salbe, Gel“ werden um die Darreichungsformen „Creme / Gel / Salbe zur Anwendung auf der Haut“ entsprechend den Angaben in Fachinformationen ergänzt. 24. Herglykoside, weitere, Gruppe 1, Stufe 2 • Der bisherige Begriff „Liquidum“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Der bestehende Standard Term „Tabletten“ wird um den Standard Term „Tropfen zum Einnehmen (Lösung)“ ergänzt. 25. Indapamid, Gruppe 1, Stufe 1 • Der bisherige Begriff „Dragees“ wird gestrichen, „Dragees“ stellen keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar. Der bestehende Standard Term 7 „Filmtabletten“ und die Darreichungsform „Kapseln“ werden um die beiden Standard Terms „Hartkapseln, überzogene Tabletten“ ergänzt. 26. Kaliumsalze, Gruppe 1, Stufe 1 • Der bisherige Begriff „Beutel“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Brausetabletten, Filmtabletten, Granulat, Tabletten“ und die Darreichungsform „Kapseln“ werden um die Standard Terms „Granulat / Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung“ ergänzt. 27. Lactulose, Gruppe 1, Stufe 1 • Der bisherige Begriff „Flüssigkeit zum Einnehmen“ wird wie die Ergänzung „z.B. Beutel“ zu der Darreichungsform „Sirup“ gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Gel / Pulver zum Einnehmen, Granulat / Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen, Kautabletten, Sirup, Tabletten“ werden um den Standard Term „Lösung zum Einnehmen“ ergänzt. 28. Lamotrigin, Gruppe 1, Stufe 1 • Der bisherige Begriff „Trinktablette“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Der bestehende Standard Term „Tabletten“ wird um den Standard Term „Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen“ ergänzt. 29. Levodopa + Benserazid, Gruppe 1, Stufe 1 • Der bestehende Standard Term „Tabletten“ und die bestehende Darreichungsform „Kapseln“ werden um den Standard Term „Hartkapseln“ ergänzt. 30. Magaldrat, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Suspension, Beutel, Gel“ stellen keine oralen Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Kautabletten, Lutschtabletten, Tabletten“ werden um die Standard Terms „Gel / Suspension zum Einnehmen“ und um die Darreichungsform „Kau- und Lutschtabletten“ entsprechend den Fachinformationen ergänzt. 31. Mesalazin, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bestehenden Darreichungsformen „magensaftresistente Retardtabletten / Tabletten, magensaftresistentes Retardgranulat, Retardgranulat, Retardtabletten“ werden um den Standard Term „magensaftresistentes Granulat“ ergänzt. 32. Mesalazin, Gruppe 2, Stufe 1 • Die bisherige Darreichungsform „Suppositorien“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird ersetzt durch den Standard Term „Zäpfchen“. 33. Metamizol, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Dragees, Lösung und Tropfen“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Brausetabletten, Filmtabletten, Sirup, Tabletten“ werden um die Standard Terms „Lösung zum Einnehmen, Tropfen zum Einnehmen (Lösung), überzogene Tabletten“ ergänzt. 34. Methylphenidat, Gruppe1, Stufe 1 8 • Die bestehenden Standard Terms „Tabletten, Retardtabletten“ und die bestehenden Darreichungsformen „Kapseln, Retardkapseln“ werden um die Standard Terms „Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung, retardierte Hartkapseln“ ergänzt. 35. Neuroleptika, Gruppe 5, Stufe 3 • Der bisherige Begriff „Dragees“ stellt keine Darreichungsform nach den Standard Terms dar und wird gestrichen. Bestehen bleiben die Standard Terms „Tabletten, Filmtabletten, überzogene Tabletten“. 36. Neuroleptika, Gruppe 7, Stufe 3 • Die bisherigen Begriffe „Liquidum, Lösung, Saft, Suspension, Tropfen“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die aktuellen Standard Terms für diese Gruppe lauten „Lösung / Suspension zum Einnehmen, Tropfen zum Einnehmen (Lösung)“. 37. Pankreatin, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Mikrotabletten, Beutel, Mikropellets, Kapseln magensaftresistent“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die bestehende Darreichungsform „Kapseln“ und der bestehende Standard Term „Granulat“ werden um die Standard Terms „magensaftresistente Hartkapseln, magensaftresistentes Granulat“ sowie um zwei weitere Darreichungsformen „Hartkapseln mit magensaftresistenten Pellets und magensaftresistente Mikrotabletten“ entsprechend den Angaben der Fachinformationen ergänzt. 38. Parkinsontherapeutika, Gruppe 2A, Stufe 3 • Die bisherigen Begriffe „Dragees, Bitabs, Manteltabletten“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Der bestehende Standard Term „Tabletten“ und die bestehenden Darreichungsform „Retardkapseln“ werden um den Standard Term „überzogene Tabletten“ ergänzt. 39. Prostaglandin-Synthetase-Hemmer, Gruppe 4B, Stufe 2 • Die bisherigen Begriffe „Dragees, Lacktabletten, Tabs, Saft, Beutel“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Die bestehenden Standard Terms „Filmtabletten, magensaftresistente Tabletten, Tabletten“ und die bestehende Darreichungsform „Kapseln" werden um den Standard Term „überzogene Tablette“ ergänzt. 40. Sertralin, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisherigen Standard Terms „Filmtabletten und Lösung zum Einnehmen“ werden ergänzt um den Standard Term „Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen“. 41. Sulfasalazin, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bisherigen Standard Terms „Filmtabletten und Tabletten“ werden ergänzt um die Darreichungsform „magensaftresistente Filmtablette“ entsprechend den Angaben in Fachinformationen. 42. Theophyllin, Gruppe 2, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Retarddragees und Retardfilmtabletten“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Der 9 bestehende Standard Term „Retardtablette“ und die bestehende Darreichungsform „Retardkapseln“ werden um den Standard Term „retardierte Hartkapseln“ ergänzt. 43. Tramadol, Gruppe 4, Stufe 1 • Die bisherigen Begriffe „Ampullen und Fertigspritzen“ stellen keine Darreichungsformen nach den Standard Terms dar und werden gestrichen. Der bestehende Standard Term „Injektionslösung“ wird durch die kombinierte Darreichungsform „Injektions- und Infusionslösung“ “ (in Anlehnung an den englischen Standard Term „Solution for injection/infusion“, zu dem sich keine Übersetzung findet) ergänzt. 44. Ursodeoxycholsäure, Gruppe 1, Stufe 1 • Die bestehenden Standard Terms „Filmtabletten und Tabletten“ sowie die bestehende Darreichungsform „Kapseln“ werden um den Standard Term „Hartkapseln“ ergänzt. Ergänzend wird der Klarstellung halber für den Wirkstoff „Loratadin“ in der Festbetragsgruppe „H1-Antagonisten, Gruppe 6B“ in Stufe 3 und den Wirkstoff „Benzatropin“ in der Festbetragsgruppe „Parkinsontherapeutika, Gruppe 2A“ in Stufe 3 der Hinweis „zurzeit nicht besetzt“ aufgenommen und entsprechend keine Vergleichsgröße ausgewiesen. Für den Wirkstoff „Loratadin“ befinden sich derzeit keine flüssigen Darreichungsformen im Handel und der Wirkstoff „Benzatropin“ ist außer Vertrieb. Insgesamt liegt der Aktualisierung der Festbetragsgruppen eine rein redaktionelle Anpassung an die aktuelle Nomenklatur für Darreichungsformen zugrunde. Mit den Änderungen der Gruppenbeschreibung ist keine Änderung dergestalt verbunden, dass erstmalig neue Darreichungsformen eingruppiert würden und demzufolge Arzneimittel erstmalig von der Gruppenbeschreibung erfasst würden. Die Voraussetzungen der Festbetragsgruppenbildung sind weiterhin als erfüllt anzusehen. Im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens sind keine Stellungnahmen eingegangen, insofern stellen die vorliegenden Tragenden Gründe den aktuellen Stand der Zusammenfassenden Dokumentation dar. 3. Bürokratiekosten Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Redaktionellen Anpassung der Bezeichnungen der Darreichungsformen an die „Standard Terms“ im Rahmen der Festbetrags-Anpassung für 44 Festbetragsgruppen der Stufen 1,2 und 3 (Tranche 2013-10) wurde im Unterausschuss Arzneimittel am 10. September 2013 beraten und konsentiert. Der Unterausschuss hat in der Sitzung am 10. September 2013 nach 1. Kapitel § 10 Abs. 1 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Im schriftlichen Stellungnahmeverfahren sind keine Stellungnahmen eingegangen. 10 Demzufolge war eine mündliche Anhörung nach § 91 Abs. 9 Satz 1 SGB V i. V. m. 1. Kapitel § 12 Abs. 1 der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses nicht durchzuführen. Die Beschlussvorlage zur Redaktionellen Anpassung der Bezeichnungen der Darreichungsformen an die „Standard Terms“ im Rahmen der Festbetrags-Anpassung für 44 Festbetragsgruppen der Stufen 1,2 und 3 (Tranche 2013-10) wurde in der Sitzung des Unterausschusses am 14. Januar 2014 konsentiert. Zeitlicher Beratungsverlauf: Berlin, den 23. Januar 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken Sitzung Datum Beratungsgegenstand Unterausschuss Arzneimittel 10.09.2013 Beratung, Konsentierung und Beschlussfassung zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens hinsichtlich der Änderung der AM-RL in Anlage IX Unterausschuss Arzneimittel 05.11.2013 Information, dass keine Stellungnahmen eingegangen sind Unterausschuss Arzneimittel 14.01.2014 Konsentierung der Beschlussvorlage Plenum 23.01.2014 Beschlussfassung 11 5. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens Nach § 35 Abs. 2 SGB V ist Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie der Arzneimittelhersteller und der Berufsvertretungen der Apotheker vor der Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Zu diesem Zweck wurden die entsprechenden Entwürfe den folgenden Organisationen sowie den Verbänden der pharmazeutischen Unternehmen mit der Bitte um Weiterleitung zugesendet. Folgende Organisationen wurden angeschrieben: Stellungnahmeberechtigte Organisation Adresse Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) Deutsches Apothekerhaus Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH) Ubierstraße 73 53173 Bonn Bundesverband der Arzneimittelimporteure e. V. (BAI) EurimPark 8 83416 Saaldorf-Surheim Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) Friedrichstraße 148 10117 Berlin Pro Generika e. V. Unter den Linden 32-34 10117 Berlin Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin Prof. Dr. med. Reinhard Saller Gloriastraße 18a CH – 8091 Zürich Dr. Dr. Peter Schlüter Bahnhofstraße 2c 69502 Hemsbach Darüber hinaus wurde die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger bekanntgegeben (BAnz AT 16.09.2013 B3). 12 13 14 5.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf 5. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens 5.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens

Sechste Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung1 2 Vom 17. Juli 2014 Auf Grund – des § 8 Absatz 2 Satz 1, des § 10 Absatz 1 Nummer 3 und Absatz 2 Nummer 1 und 9, des § 16 Satz 1, des § 24 Nummer 1, 2, 6 und 7 sowie des § 25 Absatz 1 Nummer 2 bis 5 und Absatz 2 Nummer 1 des Kreislaufwirt- schaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) nach Anhörung der beteiligten Kreise sowie – des § 65 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) hinsichtlich des § 8 Absatz 2 Satz 1, des § 24 Nummer 1, 2, 6 und 7, des § 25 Absatz 1 Nummer 2 bis 5 und Absatz 2 Nummer 1 und des § 65 jeweils in Verbindung mit § 67 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) unter Wahrung der Rechte des Bundestages verordnet die Bundesregierung: Artikel 1 Die Verpackungsverordnung vom 21. August 1998 (BGBl. I S. 2379), die zuletzt durch Artikel 5 Absatz 19 des Gesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) geändert worden ist, wird wie folgt geändert: 1. Dem § 3 Absatz 1 Nummer 4 wird folgender Satz angefügt: „Container für den Straßen-, Schienen-, Schiffs- oder Lufttransport sind keine Transportverpackungen.“ 2. Anhang V Nummer 2 wird wie folgt gefasst: „2. Beispiele für die genannten Kriterien Beispiele für Kriterium Buchstabe a G e g e n s t ä n d e , d i e a l s V e r p a c k u n g e n g e l t e n : – Schachteln für Süßigkeiten – Klarsichtfolie um CD-Hüllen – Versandhüllen, die Kataloge und Magazine enthalten – Backförmchen für kleineres Backwerk, die mit dem Backwerk verkauft werden – Rollen, Röhren und Zylinder, um die flexibles Material aufgespult ist (z. B. Kunststofffolie, Aluminium, Papier), ausgenommen Rollen, Röhren und Zylinder, die Teile einer Produktionsanlage sind und nicht zur Aufmachung eines Produkts als Verkaufseinheit verwendet werden – Blumentöpfe, die nur für den Verkauf und den Transport von Pflanzen bestimmt sind und in denen die Pflanze nicht während ihrer Lebenszeit verbleiben soll – Glasflaschen für Injektionslösungen – CD-Spindeln, die mit CDs verkauft werden und nicht zur Lagerung verwendet werden sollen – Kleiderbügel, die mit einem Kleidungsstück verkauft werden 1 Diese Verordnung dient der Umsetzung der Richtlinie 94/62/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 20. Dezember 1994 über Verpackungen und Verpackungsabfälle (ABl. L 365 vom 31.12.1994, S. 10), die zuletzt durch die Richtlinie 2013/2/EU der Kommission vom 7. Februar 2013 (ABl. L 37 vom 8.2.2013, S. 10) geändert wurde. 2 Notifiziert gemäß der Richtlinie 98/34/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 22. Juni 1998 über ein Informationsverfahren auf dem Gebiet der Normen und technischen Vorschriften und der Vorschriften für die Dienste der Informationsgesellschaft (ABl. L 204 vom 21.07.1998, S. 37), zuletzt geändert durch Artikel 26 Absatz 2 der Verordnung (EU) Nr. 1025/2012 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 25. Ok- tober 2012 (ABl. L 316 vom 14.11.2012, S. 12). 1058 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141058 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141058 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141058 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de – Streichholzschachteln – Sterilbarrieresysteme (Beutel, Trays und Materialien, die zur Erhaltung der Sterilität des Produkts erforderlich sind) – Getränkesystemkapseln (z. B. für Kaffee, Kakao, Milch), die nach Gebrauch leer sind – wiederbefüllbare Stahlflaschen für verschiedene Arten von Gasen, ausgenommen Feuerlöscher G e g e n s t ä n d e , d i e n i c h t a l s Ve r p a c k u n g e n g e l t e n : – Blumentöpfe, in denen die Pflanze während ihrer Lebenszeit verbleibt – Werkzeugkästen – Teebeutel – Wachsschichten um Käse – Wursthäute – Kleiderbügel, die getrennt verkauft werden – Getränkesystemkapseln, Kaffee-Folienbeutel und Kaffeepads aus Filterpapier, die zusammen mit dem ver- wendeten Kaffeeprodukt entsorgt werden – Tonerkartuschen – CD-, DVD- und Videohüllen, die jeweils zusammen mit einer CD, DVD oder einem Video verkauft werden – CD-Spindeln, die leer verkauft werden und zur Lagerung verwendet werden sollen – Beutel aus wasserlöslicher Folie für Geschirrspülmittel – Grablichtbecher (Behälter für Kerzen) – mechanisches Mahlwerk, das in einem wiederbefüllbaren Behältnis integriert ist (z. B. in einer wiederbefüll- baren Pfeffermühle) Beispiele für Kriterium Buchstabe b G e g e n s t ä n d e , d i e a l s Ve r p a c k u n g e n g e l t e n , w e n n s i e d a f ü r k o n z i p i e r t u n d b e - s t i mm t s i n d , i n d e r Ve r k a u f s s t e l l e g e f ü l l t z u w e r d e n : – Tragetaschen aus Papier oder Kunststoff – Einwegteller und -tassen – Frischhaltefolie – Frühstücksbeutel – Aluminiumfolie – Kunststofffolie für gereinigte Kleidung in Wäschereien G e g e n s t ä n d e , d i e n i c h t a l s Ve r p a c k u n g e n g e l t e n : – Rührgerät – Einwegbestecke – Einpack- und Geschenkpapier, das getrennt verkauft wird – Papierbackformen für größeres Backwerk, die leer verkauft werden – Backförmchen für kleineres Backwerk, die leer verkauft werden Beispiele für Kriterium Buchstabe c G e g e n s t ä n d e , d i e a l s Ve r p a c k u n g e n g e l t e n : – Etiketten, die unmittelbar am Produkt hängen oder befestigt sind G e g e n s t ä n d e , d i e a l s Te i l d e r Ve r p a c k u n g g e l t e n : – Wimperntuschebürste als Bestandteil des Packungsverschlusses – Aufkleber, die an einem anderen Verpackungsobjekt befestigt sind – Heftklammern – Kunststoffumhüllung – Dosierhilfe als Bestandteil des Verpackungsverschlusses von Waschmitteln – mechanisches Mahlwerk, das in einem nicht wiederbefüllbaren Behältnis integriert ist (z. B. in einer mit Pfeffer gefüllten Pfeffermühle) G e g e n s t ä n d e , d i e n i c h t a l s Ve r p a c k u n g e n g e l t e n : – RFID-Tags für die Funkfrequenzkennzeichnung“. 1059Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 1059Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 1059Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 1059Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de Artikel 2 Diese Verordnung tritt am Tag nach der Verkündung in Kraft. Der Bundesrat hat zugestimmt. Berlin, den 17. Juli 2014 D i e B u n d e s k a n z l e r i n Dr. A n g e l a M e r k e l D i e B u n d e sm i n i s t e r i n f ü r Umw e l t , N a t u r s c h u t z , B a u u n d R e a k t o r s i c h e r h e i t B a r b a r a H e n d r i c k s 1060 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141060 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141060 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141060 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de

Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung1 Vom 17. Juli 2014 Auf Grund – des § 10 Absatz 1 Nummer 3 und Absatz 2 Nummer 1 und 9, des § 16 Satz 1 des Kreislaufwirtschaftsge- setzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) sowie – des § 8 Absatz 2 Satz 1 und des § 25 Absatz 1 Num- mer 2 bis 5 und Absatz 2 Nummer 1, jeweils in Ver- bindung mit § 67 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) unter Wahrung der Rechte des Bundestages, verordnet die Bundesregierung nach Anhörung der be- teiligten Kreise: Artikel 1 Die Verpackungsverordnung vom 21. August 1998 (BGBl. I S. 2379), die zuletzt durch Artikel 1 der Verord- nung vom 17. Juli 2014 (BGBl. I S. 1058) geändert worden ist, wird wie folgt geändert: 1. § 6 wird wie folgt geändert: a) Absatz 1 Satz 5 bis 7 wird aufgehoben. b) Absatz 2 wird wie folgt gefasst: „(2) Die Pflicht der Hersteller und Vertreiber nach Absatz 1 zur Beteiligung an einem System nach Absatz 3 entfällt, soweit sie die von ihnen in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackungen bei nach § 3 Absatz 11 Satz 2 und 3 den privaten Haushaltungen gleichgestellten Anfallstellen, die von ihnen entweder selbst oder durch zwischen- geschaltete Vertreiber in nachprüfbarer Weise be- liefert werden, entsprechend Absatz 8 Satz 1 zu- rücknehmen und einer Verwertung zuführen. Der Hersteller oder Vertreiber muss durch Bescheini- gung eines der in Anhang I Nummer 2 Absatz 4 genannten Sachverständigen nachweisen, dass er oder ein von ihm hierfür beauftragter Dritter 1. bei allen von ihm nach Satz 1 belieferten An- fallstellen eine geeignete branchenbezogene Erfassungsstruktur eingerichtet hat, die eine regelmäßige kostenlose Rücknahme aller von ihm dort in den Verkehr gebrachten Verkaufs- verpackungen entsprechend Absatz 8 Satz 1 gewährleistet, 2. schriftliche Bestätigungen aller von ihm nach Satz 1 belieferten Anfallstellen über deren Ein- bindung in diese Erfassungsstruktur vorliegen hat, 3. die Verwertung der Verkaufsverpackungen entsprechend den Anforderungen des An- hangs I Nummer 1 und 4 gewährleistet. Die Bescheinigung ist zusammen mit den Be- stätigungen nach Satz 2 Nummer 2 mindestens einen Monat vor Beginn der Rücknahme der zu- ständigen obersten Landesbehörde oder der von ihr bestimmten Behörde vorzulegen. Der Beginn der Rücknahme sowie jede Änderung des Rück- nahmesystems sind schriftlich anzuzeigen. Ab- satz 5 Satz 3 und Anhang I Nummer 1, Nummer 2 Absatz 4 und Nummer 4 gelten entsprechend. In dem jährlichen Nachweis nach Anhang I Num- mer 4 sind zusätzlich die Anfallstellen nach Satz 1 adressgenau zu bezeichnen; außerdem sind schriftliche Nachweise aller Anfallstellen nach Satz 1 über die bei ihnen angelieferten Mengen an Verkaufsverpackungen des jeweiligen Her- stellers oder Vertreibers beizufügen.“ 2. § 15 Absatz 2 wird wie folgt geändert: a) Nummer 1 wird wie folgt gefasst: „1. entgegen § 6 Absatz 2 Satz 5 in Verbindung mit Anhang I Nummer 4 Satz 2 oder Satz 3, jeweils in Verbindung mit § 6 Absatz 2 Satz 6, eine Dokumentation nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig erstellt,“. b) Nummer 3 wird wie folgt gefasst: „3. entgegen § 6 Absatz 2 Satz 5 in Verbindung mit Anhang I Nummer 4 Satz 11, jeweils in 1 Notifiziert gemäß der Richtlinie 98/34/EG des Europäischen Parla- ments und des Rates vom 22. Juni 1998 über ein Informationsverfah- ren auf dem Gebiet der Normen und technischen Vorschriften und der Vorschriften für die Dienste der Informationsgesellschaft (ABl. L 204 vom 21.07.1998, S. 37), zuletzt geändert durch Artikel 26 Absatz 2 der Verordnung (EU) Nr. 1025/2012 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 25. Oktober 2012 (ABl. L 316 vom 14.11.2012, S. 12). 1061Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 1061Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 1061Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 1061Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de Verbindung mit § 6 Absatz 2 Satz 6, eine Dokumentation nicht oder nicht rechtzeitig vorlegt,“. 3. § 16 Absatz 2 wird wie folgt gefasst: „(2) Bescheinigungen und Anzeigen, die der zu- ständigen Behörde gemäß § 6 Absatz 2 in der bis zum 31. Dezember 2014 geltenden Fassung vorge- legt worden sind, gelten nicht als Bescheinigungen oder Anzeigen im Sinne von § 6 Absatz 2 in der ab dem 1. Januar 2015 geltenden Fassung.“ Artikel 2 Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a tritt am 1. Oktober 2014 in Kraft. Im Übrigen tritt diese Verordnung am 1. Januar 2015 in Kraft. Der Bundesrat hat zugestimmt. Berlin, den 17. Juli 2014 D i e B u n d e s k a n z l e r i n Dr. A n g e l a M e r k e l D i e B u n d e sm i n i s t e r i n f ü r Umw e l t , N a t u r s c h u t z , B a u u n d R e a k t o r s i c h e r h e i t B a r b a r a H e n d r i c k s 1062 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141062 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141062 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 20141062 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2014 Teil I Nr. 32, ausgegeben zu Bonn am 23. Juli 2014 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung Anlage X – Aktualisierung von Vergleichsgrößen Cholinesterasehemmer, Gruppe 1, in Stufe 3 nach § 35 Abs. 1 SGB V Vom 14. Januar 2014 Der Unterausschuss Arzneimittel hat in seiner Sitzung am 14. Januar 2014 die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am T. Monat JJJJ BAnz AT TT.MM.JJJJ V [V-Nr], beschlossen: I. Die Arzneimittel-Richtlinie wird wie folgt geändert: 1. In Anlage IX wird folgende Festbetragsgruppe „Cholinesterasehemmer, Gruppe 1“ in Stufe 3 eingefügt: „Stufe: 3 Wirkstoffgruppe: Cholinesterasehemmer Festbetragsgruppe Nr.: 1 Status: verschreibungspflichtig Wirkstoffe und Vergleichsgrößen: Wirkstoff Vergleichsgrößen Donepezil Donepezil hydrochlorid Donepezil hydrochlorid-x-Wasser 7,1 Galantamin Galantamin hydrobromid 14,7 Rivastigmin Rivastigmin (R,R)-tartrat 6,2 Gruppenbeschreibung: feste, orale Darreichungsformen Darreichungsformen: Filmtabletten, Hartkapseln, retardierte Hartkapseln, Schmelzfilm, Schmelztabletten“ 2 2. Der Anlage X wird unter dem Abschnitt „Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 2 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO“ die Angabe „Cholinesterasehemmer, Gruppe 1“ angefügt. II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 14. Januar 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken I. Die Arzneimittel-Richtlinie wird wie folgt geändert: II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.

Vertrieb: Bundesanzeiger Verlagsgesellschaft mbH, Postfach 10 05 34, 50445 Köln Telefon (02 21) 97 66 83 40, Fax (02 21) 97 66 83 44, www.betrifft-gesetze.de ISSN 0720-2946 Bundesrat Drucksache 244/14 06.06.14 U - Wi Verordnung der Bundesregierung Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung A. Problem und Ziel Die Verpackungsverordnung regelt unter anderem die Rücknahme und Verwertung von Verpackungsabfällen bei privaten Haushalten und bei den privaten Haushalten gleichgestellten Anfallstellen. Auf der Grundlage dieser Regelung haben duale Systeme eine flächendeckende haushaltsnahe Erfassung von Verpackungsabfällen eingerichtet, die eine anspruchsvolle Verwertung dieser Verpackungsabfälle im Wettbewerb gewährleistet. Der Wettbewerb auf der Ebene der dualen Systeme ist jedoch teilweise durch Missbrauch und Umgehung einzelner Regelungen der Verpackungsverordnung verzerrt. Die offenbar zunehmende Nutzung von Schlupflöchern im Bereich der so genannten Eigen- rücknahmen und Branchenlösungen droht das Erfassungssystem insgesamt zu destabilisieren. Ziel der Änderungsverordnung ist es, die flächendeckende haushaltsnahe Entsorgung von Verkaufsverpackungen unter Beibehaltung der Produkt- verantwortung der Inverkehrbringer dauerhaft zu sichern und faire Wettbewerbs- bedingungen zwischen den Wirtschaftsbeteiligten zu schaffen. B. Lösung Änderung der Verpackungsverordnung. C. Alternativen Keine. D. Haushaltsausgaben ohne Erfüllungsaufwand Keine. E. Erfüllungsaufwand E.1 Erfüllungsaufwand für Bürgerinnen und Bürger Keiner. Drucksache 244/14 -2- E.2 Erfüllungsaufwand für die Wirtschaft Den Erfüllungsaufwand für die Wirtschaft zu schätzen, ist angesichts der Tatsache, dass im Wesentlichen Anforderungen konkretisiert werden, die bei regelkonformer Umsetzung der Verpackungsverordnung bereits bisher hätten beachtet werden müssen, und angesichts der „Dunkelziffer“ bei offenbar vorliegenden Rechtsverstößen, ausgesprochen schwierig. Einem zusätzlichen Erfüllungsaufwand bei Teilen der betroffenen Unternehmen stehen mit hoher Wahrscheinlichkeit sinkende Lizenzentgelte für die Beteiligung an dualen Systemen gegenüber. Eine grobe Schätzung wird auf der Grundlage vorliegender Erkenntnisse sowie Aussagen der Wirtschaftsbeteiligten in der Begründung vorgenommen und erläutert. Eine belastbare Schätzung wird frühestens im Sommer des Jahres 2016 möglich sein. Das Bundesumweltministerium wird die dann vorliegenden Informationen evaluieren und den Normenkontrollrat anschließend über die Ergebnisse der Evaluierung im Hinblick auf den Erfüllungsaufwand unterrichten. Davon Bürokratiekosten aus Informationspflichten Die Verordnung begründet mit der Pflicht zur erneuten Anzeige und Vorlage einer neuen Sachverständigenbescheinigung bei bereits bestehenden Branchen- lösungen eine einmalige ergänzende Informationspflicht. Auf der Grundlage der oben genannten groben Kostenschätzung wird zunächst von einmaligen Kosten aus dieser Informationspflicht in Höhe von rund 2,4 Mio. Euro ausgegangen. Ansonsten werden durch die Verordnung keine neuen Informationspflichten eingeführt, teilweise jedoch bestehende Informationspflichten um zusätzliche Aspekte erweitert und dadurch konkretisiert. Zugleich entfallen Informations- pflichten durch die Abschaffung der Eigenrücknahme. Nennenswerte zusätzliche Bürokratiekosten sind insoweit nicht zu erwarten. E.3 Erfüllungsaufwand der Verwaltung Dem Bund und den Kommunen entsteht durch die Verordnung kein Erfüllungs- aufwand. Für die Länder ergibt sich durch den erweiterten Bußgeldkatalog ggf. geringfügiger zusätzlicher Vollzugsaufwand. Dieser Aufwand wird jedoch kompensiert durch die erleichterte Überwachbarkeit von Branchenlösungen. F. Weitere Kosten Keine. Bundesrat Drucksache 244/14 06.06.14 U - Wi Verordnung der Bundesregierung Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung Bundesrepublik Deutschland Die Bundeskanzlerin Berlin, 6. Juni 2014 An den Präsidenten des Bundesrates Herrn Ministerpräsidenten Stephan Weil Sehr geehrter Herr Präsident, hiermit übersende ich die von der Bundesregierung beschlossene Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung mit Begründung und Vorblatt. Ich bitte, die Zustimmung des Bundesrates aufgrund des Artikels 80 Absatz 2 des Grundgesetzes herbeizuführen. Federführend ist das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz, Bau und Reaktorsicherheit. Der Deutsche Bundestag hat in seiner 39. Sitzung am 5. Juni 2014 der Verordnung zugestimmt. Die Stellungnahme des Nationalen Normenkontrollrates gemäß § 6 Absatz 1 NKRG ist als Anlage beigefügt. Mit freundlichen Grüßen Dr. Angela Merkel Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung1) Vom ... Auf Grund – des § 10 Absatz 1 Nummer 3 und Absatz 2 Nummer 1 und 9, des § 16 Satz 1 des Kreis- laufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) sowie – des § 8 Absatz 2 Satz 1 und des § 25 Absatz 1 Nummer 2 bis 5 und Absatz 2 Nummer 1, jeweils in Verbindung mit § 67 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) unter Wahrung der Rechte des Bundestages, verordnet die Bundesregierung nach Anhörung der beteiligten Kreise: Artikel 1 Die Verpackungsverordnung vom 21. August 1998 (BGBl. I S. 2379), die zuletzt durch […] geändert worden ist, wird wie folgt geändert: [wird zu geg. Zeit aktualisiert] 1. § 6 wird wie folgt geändert: a) Absatz 1 Satz 5 bis 7 wird aufgehoben. b) Absatz 2 wird wie folgt gefasst: „(2) Die Pflicht der Hersteller und Vertreiber nach Absatz 1 zur Beteiligung an einem System nach Absatz 3 entfällt, soweit sie die von ihnen in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackungen bei nach § 3 Absatz 11 Satz 2 und 3 den privaten Haushal- tungen gleichgestellten Anfallstellen, die von ihnen entweder selbst oder durch zwi- schengeschaltete Vertreiber in nachprüfbarer Weise beliefert werden, entsprechend Absatz 8 Satz 1 zurücknehmen und einer Verwertung zuführen. Der Hersteller oder Vertreiber muss durch Bescheinigung eines der in Anhang I Nummer 2 Absatz 4 genannten Sachverständigen nachweisen, dass er oder ein von ihm hierfür beauf- tragter Dritter 1. bei allen von ihm nach Satz 1 belieferten Anfallstellen eine geeignete bran- chenbezogene Erfassungsstruktur eingerichtet hat, die eine regelmäßige kos- tenlose Rücknahme aller von ihm dort in den Verkehr gebrachten Verkaufsver- packungen entsprechend Absatz 8 Satz 1 gewährleistet, 2. schriftliche Bestätigungen aller von ihm nach Satz 1 belieferten Anfallstellen über deren Einbindung in diese Erfassungsstruktur vorliegen hat, 1 ) Notifiziert gemäß der Richtlinie 98/34/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 22. Juni 1998 über ein Informationsverfahren auf dem Gebiet der Normen und technischen Vorschriften und der Vor- schriften für die Dienste der Informationsgesellschaft (ABl. L 204 vom 21.7.1998, S. 37), zuletzt geändert durch Artikel 26 Absatz 2 der Verordnung (EU) Nr. 1025/2012 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 25. Oktober 2012 (ABl. L 316 vom 14.11.2012, S. 12). Drucksache 244/14 3. die Verwertung der Verkaufsverpackungen entsprechend den Anforderungen des Anhangs I Nummer 1 und 4 gewährleistet. Die Bescheinigung ist zusammen mit den Bestätigungen nach Satz 2 Nummer 2 mindestens einen Monat vor Beginn der Rücknahme der zuständigen obersten Lan- desbehörde oder der von ihr bestimmten Behörde vorzulegen. Der Beginn der Rücknahme sowie jede Änderung des Rücknahmesystems sind schriftlich anzuzei- gen. Absatz 5 Satz 3 und Anhang I Nummer 1, Nummer 2 Absatz 4 und Nummer 4 gelten entsprechend. In dem jährlichen Nachweis nach Anhang I Nummer 4 sind zusätzlich die Anfallstellen nach Satz 1 adressgenau zu bezeichnen; außerdem sind schriftliche Nachweise aller Anfallstellen nach Satz 1 über die bei ihnen angeliefer- ten Mengen an Verkaufsverpackungen des jeweiligen Herstellers oder Vertreibers beizufügen.“ 2. § 15 Absatz 2 wird wie folgt geändert: a) Nummer 1 wird wie folgt gefasst: „1. entgegen § 6 Absatz 2 Satz 5 in Verbindung mit Anhang I Nummer 4 Satz 2 oder Satz 3, jeweils in Verbindung mit § 6 Absatz 2 Satz 6, eine Dokumentation nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig erstellt,“ b) Nummer 3 wird wie folgt gefasst: „3. entgegen § 6 Absatz 2 Satz 5 in Verbindung mit Anhang I Nummer 4 Satz 11, jeweils in Verbindung mit § 6 Absatz 2 Satz 6, eine Dokumentation nicht oder nicht rechtzeitig vorlegt,“ 3. § 16 Absatz 2 wird wie folgt gefasst: „(2) Bescheinigungen und Anzeigen, die der zuständigen Behörde gemäß § 6 Absatz 2 in der bis zum 31. Dezember 2014 geltenden Fassung vorgelegt worden sind, gelten nicht als Bescheinigungen oder Anzeigen im Sinne von § 6 Absatz 2 in der ab dem 1. Januar 2015 geltenden Fassung.“ Artikel 2 Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a tritt am [einsetzen: Datum des ersten Tages des dritten auf die Verkündung folgenden Monats] in Kraft. Im Übrigen tritt diese Verordnung am 1. Januar 2015 in Kraft. ___________________ Der Bundesrat hat zugestimmt. Drucksache 244/14 -2- Berlin, den D ie Bu nd esk an z le r in D r . Ang e la Merk e l D ie Bu nd esm in is t e r i n f ü r Um we l t , Na t u rsc hu t z , Bau un d Reak to r s i ch e rh e i t Dr . Barb ara He ndr i ck s Drucksache 244/14-3- Begründung A. Allgemeiner Teil Zielsetzung und Notwendigkeit der Regelungen Die Verpackungsverordnung regelt unter anderem die Rücknahme und Verwertung von Ver- packungsabfällen bei privaten Haushalten und bei den privaten Haushalten gleichgestellten Anfallstellen. Auf Grundlage dieser Regelung haben duale Systeme eine flächendeckende haushaltsnahe Erfassung eingerichtet, die eine anspruchsvolle Verwertung der Verpa- ckungsabfälle im Wettbewerb gewährleistet. Der Wettbewerb auf der Ebene der dualen Sys- teme ist jedoch teilweise durch offenkundigen Missbrauch und Umgehung einzelner Rege- lungen der Verpackungsverordnung verzerrt. Das offenbar zunehmende Nutzen von Schlupf- löchern im Bereich der so genannten Eigenrücknahme und Branchenlösungen droht das Erfassungssystem insgesamt zu destabilisieren. Ziel der Änderungsverordnung ist es, die teilweise bestehenden Missbrauchs- und Umge- hungsmöglichkeiten im Zusammenhang mit der Lizenzierung von Verkaufsverpackungen zu beenden und dadurch faire Wettbewerbsbedingungen zwischen den Wirtschaftsbeteiligten zu schaffen. Diese Maßnahme ist dringend erforderlich, um die flächendeckende haushalts- nahe Entsorgung von Verkaufsverpackungen unter Beibehaltung der Produktverantwortung der Inverkehrbringer dauerhaft zu sichern. Wesentlicher Inhalt des Entwurfs Mit der Änderungsverordnung werden Ausnahmeregelungen geändert, die bei der Entsor- gung von Verpackungsabfällen zu Wettbewerbsverzerrungen auf der Ebene der haushalts- nahen Erfassung geführt haben. Die Möglichkeit für Inverkehrbringer, die für die Beteiligung an einem dualen System geleisteten Entgelte zurückzuverlangen, soweit sie nachweislich die von ihnen in den Verkehr gebrachten und an private Endverbraucher abgegebenen Ver- kaufsverpackungen am Ort der Abgabe zurückgenommen und auf eigene Kosten einer Ver- wertung entsprechend den Anforderungen der Verpackungsverordnung zugeführt haben, wird gestrichen. Außerdem werden die formalen Anforderungen an so genannte Branchenlö- sungen deutlich erhöht, um auch an dieser Stelle Missbrauch und Umgehungen einzudäm- men. Alternativen Keine. Verordnungsermächtigung Gemäß § 25 Absatz 1 Nummer 2 bis 5 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) wird die Bundesregierung ermächtigt, zur Festlegung von Anforderun- gen an die Produktverantwortung durch Rechtsverordnung zu bestimmen, dass Hersteller oder Vertreiber bestimmte Erzeugnisse zurückzunehmen und die Rückgabe durch geeignete Maßnahmen sicherzustellen haben. Außerdem kann die Bundesregierung in diesem Zu- sammenhang konkrete Nachweis- und Dokumentationspflichten bestimmen. Da durch die Änderungsverordnung die bisherige Eigenrücknahme abgeschafft und das Rücknahmesys- tem der so genannten Branchenlösung modifiziert wird, stützt sich die Verordnung primär auf Drucksache 244/14 -4- diese Ermächtigungsgrundlagen. Darüber hinaus geht mit der Modifikation der Rücknahme- pflicht auch eine entsprechend modifizierte Kostenzuordnung einher, weshalb auch die Er- mächtigungsgrundlage des § 25 Absatz 2 Nummer 1 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes her- angezogen wird. Daneben sind außerdem die Ermächtigungsgrundlagen des § 8 Absatz 2 Satz 1, § 10 Ab- satz 1 Nummer 3 und 9 und Absatz 2 Nummer 1 sowie des § 16 Satz 1 des Kreislaufwirt- schaftsgesetzes einschlägig, da in dem neuen § 6 Absatz 2, insbesondere durch den Ver- weis auf die Nummer 1 und 4 des Anhangs I, Anforderungen an die Sammlung, die Verwer- tung und die Nachweispflichten bei der Branchenlösung festgelegt werden. Gemäß § 8 Absatz 2 Satz 1, § 10 Absatz 1, § 16 Satz 1 und § 25 Absatz 1 des Kreislaufwirt- schaftsgesetzes sind die beteiligten Kreise nach § 68 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes an- zuhören und die Zustimmung des Bundesrates einzuholen. Gemäß § 8 Absatz 2 und § 25 jeweils in Verbindung mit § 67 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes ist die Rechtsverordnung außerdem dem Bundestag zuzuleiten. Haushaltsausgaben ohne Erfüllungsaufwand Es sind bei Bund, Ländern und Kommunen keine zusätzlichen Haushaltsausgaben ohne Erfüllungsaufwand zu erwarten. Erfüllungsaufwand für Bürgerinnen und Bürger Für Bürgerinnen und Bürger entsteht durch die Änderungsverordnung kein Erfüllungsauf- wand. Erfüllungsaufwand für die Wirtschaft Die Änderungsverordnung enthält Regelungen, die sowohl die Hersteller und Vertreiber von Verpackungen als auch die Entsorgungswirtschaft betreffen. Zu Artikel 1 Nr. 1 a) Mit der Änderungsverordnung wird zunächst die bisher in § 6 Abs. 1 Satz 5 bis 7 vorgesehe- ne Möglichkeit eines Vertreibers, die für die Beteiligung an einem dualen System geleisteten Entgelte zurückzuverlangen, soweit er nachweislich die von ihm in den Verkehr gebrachten und an private Endverbraucher abgegebenen Verkaufsverpackungen am Ort der Abgabe zurückgenommen und auf eigene Kosten einer Verwertung entsprechend den Anforderun- gen der VerpackV zugeführt hat, ersatzlos gestrichen. Die der Bundesregierung hierzu vor- liegenden Erkenntnisse und die jüngsten Entwicklungen der geltend gemachten Eigenrück- nahmen (vgl. Besonderer Teil dieser Begründung) von Vollzugsbehörden und von Experten belegen, dass diese Eigenrücknahmen zum allergrößten Teil zur Umgehung der grundsätzli- chen Pflicht einer Systembeteiligung missbraucht werden. Es handelt sich dabei um Verpa- ckungen, die in der Praxis durch die dualen Systeme oder – in geringerem Umfang – durch die Restmüllerfassung entsorgt werden. Im Falle der bislang rechtsmissbräuchlichen Umgehung entsteht somit kein zusätzlicher Er- füllungsaufwand. Vielmehr wird lediglich die Einhaltung bestehender Vorschriften sicherge- stellt. Ungerechtfertigte Begünstigungen werden beseitigt. Zudem ist davon auszugehen, Drucksache 244/14-5- dass die bei dualen Systemen lizenzierten Verpackungsmengen steigen werden, während die entsorgten Mengen konstant bleiben. Die spezifischen Kosten pro Mengeneinheit lizen- zierter Verpackungen werden mithin im Wettbewerb sinken. Tatsächliche Eigenrücknahmen im Sinne der geltenden Verordnung werden im Bereich der Verkaufsverpackungen, die bei privaten Haushalten anfallen, offenbar nur in sehr geringem Umfang umgesetzt. Nach Erkenntnissen des Bundesumweltministeriums beziffern sie sich auf höchstens 3 % der von den jeweiligen Vertreibern in Verkehr gebrachten Verpackungen. In diesen Fällen einer realen Eigenrücknahme von Verpackungen, die zur Verkaufsstelle zurückgebracht werden, steigen die Entsorgungskosten aufgrund einer Lizenzierung nicht wesentlich an. Für eine Schätzung des in diesen Fällen tatsächlich entstehenden zusätzli- chen Erfüllungsaufwands können lediglich eine „Sektoruntersuchung duale Systeme“ des Bundeskartellamts vom Dezember 2012 und – nicht verifizierbare – Aussagen von Marktteil- nehmern herangezogen werden. Mit hoher Wahrscheinlichkeit kann davon ausgegangen werden, dass die in diesen Fällen zunächst – wegen zusätzlicher Entsorgungskosten bei den wenigen bisher tatsächlich selbst zurückgenommenen Verpackungen - zusätzlich belasteten Vertreiber letztlich durch sinkende Lizenzentgelte der dualen Systeme bei der weit größeren Menge der nicht selbst zurückgenommenen Verpackungen profitieren werden. Anders verhält es sich im Bereich der Verkaufsverpackungen, die bei so genannten gleich- gestellten Anfallstellen im Sinne des § 3 Absatz 11 anfallen. In diesem Bereich sind in eini- gen Fällen tatsächlich Eigenrücknahmelösungen im Sinne des § 6 Absatz 1 Satz 5 bis 7 ein- gerichtet. Das gilt offenbar für die Systemgastronomie. Solche Lösungen können zukünftig - zumindest allergrößtenteils - auf der Grundlage des neu gefassten § 6 Absatz 2 weiterge- führt werden. Zusätzlicher Erfüllungsaufwand wird hiermit nicht verbunden sein, da die Auf- wendungen für die Entsorgung unverändert sein werden. Allerdings ergeben sich in diesen Fällen Kostenerhöhungen aus Informationspflichten (s.u.). Zu Artikel 1 Nr. 1 b) Mit der Neufassung des § 6 Absatz 2 werden die Anforderungen an so genannte Branchen- lösungen erhöht, um Missbrauchsmöglichkeiten zu beenden. Erkenntnisse der Vollzugsbe- hörden sowie die rapide Zunahme der so genannten Branchenmengen, der keinerlei er- kennbare zusätzliche Entsorgungsinfrastruktur gegenüber steht, zeigen, dass die bestehen- de Regelung zu Lasten des Wettbewerbs missbraucht wird und damit die etablierte haus- haltsnahe Erfassung von Verkaufsverpackungen erheblich destabilisiert. Mit Blick auf die offenbar erheblichen so genannten Branchenmengen, die tatsächlich durch duale Systeme bzw. – in wesentlich geringerem Umfang – mit dem kommunalen Restmüll entsorgt werden, entsteht durch die Neuregelung keinerlei Erfüllungsaufwand. Zwar werden Unternehmen, die durch Beteiligung an solchen Modellen bisher Lizenzentgelte „sparen“ konnten, zukünftig durch Beteiligung an dualen Systemen höhere Kosten tragen. Diese Kos- ten hätten sie jedoch bei regelkonformer Umsetzung der VerpackV bereits bisher realisieren müssen. Die Kosten für die Wirtschaft insgesamt werden durch diese Kostenverlagerung nicht erhöht, sondern gerechter verteilt. Teilweise weisen Wirtschaftsbeteiligte allerdings darauf hin, dass die von ihnen derzeit tat- sächlich betriebenen Branchenlösungen auf der Grundlage der vorgesehenen Neuregelung nicht mehr oder nur mit nicht unwesentlichem zusätzlichen Aufwand betrieben werden könn- Drucksache 244/14 -6- ten. Inwieweit sich Teilnehmer bisher tatsächlich regelkonform praktizierter Branchenlösun- gen in Abwägung der erhöhten Anforderungen an zukünftige Branchenlösungen entscheiden werden, Verpackungen bei dualen Systemen zu lizenzieren, ist derzeit nicht prognostizier- bar. Dies ist insbesondere der – auch von den Vollzugsbehörden massiv beklagten – In- transparenz in diesem Segment geschuldet. Für eine „Worst-Case-Betrachtung“ kann als Ausgangspunkt die Branchenmenge zunächst bei so genannten Leichtverpackungen (LVP) in Höhe von rd. 240.000 Tonnen pro Jahr (Quelle: beim DIHK hinterlegte Vollständigkeitserklärungen für das Jahr 2012) zugrunde ge- legt werden. Nach Aussagen von Marktbeteiligten kann davon ausgegangen werden, dass die Kosten einer Branchenentsorgung bei ungefähr der Hälfte der Kosten einer Entsorgung durch duale Systeme liegen. Die Kostendifferenz zwischen Branchenlösung und den derzei- tigen Systemkosten (geschätzt auf der Grundlage der Sektoruntersuchung duale Systeme des Bundeskartellamts aus dem Jahr 2012 für das Jahr 2011) läge bei einer solchen groben Abschätzung für LVP bei rd. 276 Euro/t. Würde des Weiteren davon ausgegangen, dass zu- künftig lediglich 10 % der Branchenlösungen erhalten blieben, so würden die Vertreiber von rd. 216.000 Tonnen LVP jährlich mit insgesamt rd. 60 Mio. Euro zusätzlich belastet. Im Be- reich Glas wurde im Jahr 2012 eine „Branchenmenge“ von rd. 95.000 Tonnen gemeldet. Geht man auch hier in der „Worst-Case-Betrachtung“ methodisch gleich vor wie bei LVP, so führt dies zu Mehrkosten in Höhe von rd. 1,8 Mio. Euro jährlich (85.500 Tonnen x 21 Euro). Bei Papier (PPK) wurden 2012 rund 286.000 Tonnen Verpackungen in Branchenlösungen gemeldet. Dort führt die dargestellte „Worst-Case-Betrachtung“ zu einer Kostensteigerung in Höhe von rund 10 Mio. Euro jährlich (257.400 Tonnen x 39 Euro). Diese „Worst-Case-Betrachtung“ geht jedoch davon aus, dass es sich bei den gesamten Branchenmengen um tatsächlich im Rahmen des geltenden Rechts in Branchenlösungen entsorgte Mengen handelt. Das entspricht nicht der Realität. Außerdem geht sie davon aus, dass nach Inkrafttreten der vorliegenden Neuregelung lediglich 10 % der bisher insgesamt betriebenen Branchenlösungen weiter existieren würden. Auch das ist bei realistischer Be- trachtung äußerst unwahrscheinlich. Unterstellt man demgegenüber, dass nur rund die Hälf- te der im Jahr 2012 gemeldeten „Branchenmengen“ tatsächlich regelkonform über eine Branchenlösung entsorgt worden sind und dass unter den zukünftig geltenden Bedingungen 80 % der bisherigen regelkonformen Branchenlösungen erhalten bleiben, so reduziert sich der geschätzte zusätzliche Erfüllungsaufwand deutlich. Der Anteil, der bisher nicht regelkon- form über eine Branchenlösung entsorgt worden ist, hätte ohnehin bei einem dualen System lizenziert werden müssen. Somit wäre nur der Branchenmengenanteil, der bisher über eine Branchenlösung regelkonform entsorgt worden ist, die nicht fortgeführt werden kann, zukünf- tig bei einem dualen System zu lizenzieren. Dieser Anteil läge unter den hier zugrunde ge- legten Annahmen nicht – wie im dargestellten „Worst-Case-Szenario“ – bei 90 % der bisheri- gen Branchenmenge, sondern bei rund 10 % der bisherigen Branchenmenge. Der zusätzli- che Erfüllungsaufwand läge bei dieser Schätzung bei rund 7,9 Mio. Euro. Im Übrigen ist nochmals darauf hinzuweisen, dass die derzeitige Praxis der Umsetzung des § 6 Abs. 2 VerpackV nicht der Vorstellung des Verordnungsgebers bei der Verabschiedung der 5. Novelle VerpackV entspricht. Seinerzeit wurde davon ausgegangen, dass Herstellern und Vertreibern, die Branchenlösungen betreiben, bekannt ist, welche Mengen ihrer Verpa- ckungen bei den angeschlossenen Anfallstellen anfallen. Diesem Konzept trägt die Neurege- lung Rechnung. Drucksache 244/14-7- Zu Artikel 1 Nr. 3 Artikel 1 Nr. 3 bringt keinen zusätzlichen Erfüllungsaufwand mit sich. Er führt jedoch zu ein- maligen Bürokratiekosten im Zusammenhang mit den Informationspflichten, die sich aus Nr. 1 b) ergeben (s.u.). Zu Artikel 2 Artikel 2 regelt das Inkrafttreten. Er bringt keinen zusätzliche Erfüllungsaufwand mit sich. Bürokratiekosten Zu Artikel 1 Nr. 1 a) Durch Artikel 1 Nr. 1 a) entfallen bestehende Informationspflichten für die Wirtschaft, so dass durch die Regelung Bürokratiekosten reduziert werden. Es handelt sich um die im bisherigen § 6 Absatz 1 Satz 7 geforderten so genannten Mengenstromnachweise, in diesem Fall für die am Ort der Übergabe selbst zurückgenommenen und einer Verwertung zugeführten Ver- packungen. Belastbare Informationen über die Zahl der betroffenen Unternehmen liegen nicht vor. Es kann jedoch auf die Schätzung der Bürokratiekosten zurückgegriffen werden, die im Jahr 2008 im Zusammenhang mit der Einführung der nun wegfallenden Informations- pflicht durchgeführt wurde. Seinerzeit wurden die – nun entfallenden - Bürokratiekosten, die sich aus dieser Informationspflicht ergaben, bei einer Fallzahl von höchstens 100 Unterneh- men auf insgesamt 3,8 Mio. Euro geschätzt. Zu Artikel 1 Nr. 1 b) Durch Artikel 1 Nr. 1 b) wird die bestehende Informationspflicht aus § 6 Absatz 2 Satz 1 um einen zusätzlichen Aspekt erweitert. Die bereits nach geltendem Recht erforderliche Sach- verständigenbescheinigung muss zukünftig schriftliche Bestätigungen aller in die angezeigte Rücknahmelösung eingebundenen Anfallstellen über deren Einbindung in die jeweilige Er- fassungsstruktur enthalten. Da auch nach bisher geltendem Recht hohe Anforderungen an die Einrichtung einer geeigneten Rücknahmestruktur bei allen eingebundenen Anfallstellen verlangt wird und die für den Vollzug zuständigen Länder in der Mitteilung 37 der Bund- /Länder-Arbeitsgemeinschaft Abfall (LAGA), welche Anforderungen an Hersteller und Ver- treiber im Rahmen der Rücknahme von Verkaufsverpackungen festlegt, bei Branchenlösun- gen ausdrücklich eine Dokumentation der „Anfallstellen mit Name und Adresse“ verlangt, dürfte der zusätzliche – einmalige - Aufwand vernachlässigbar sein. Die Bürokratiekosten, die sich aus der Pflicht zur Anzeige und zur Vorlage von Sachverstän- digenbescheinigungen ergeben, können somit grundsätzlich auf der Grundlage der diesbe- züglichen Schätzungen im Zusammenhang mit der 5. Novelle der VerpackV unter Berück- sichtigung von Marktentwicklungen in den vergangenen Jahren geschätzt werden. Da beste- hende Bescheinigungen und Anzeigen zukünftig nicht weiter gelten werden (s.u.), fallen die- se Bürokratiekosten für alle weiter betriebenen und ggf. für neue Branchenlösungen jeweils einmalig an. Aus der Schätzung zur 5. Novelle VerpackV ergeben sich durchschnittliche Kos- Drucksache 244/14 -8- ten in Höhe von jeweils 45.300 Euro für die Anzeige und Vorlage einer Bescheinigung je Branchenlösung. Aufgrund der derzeit angezeigten Branchenlösungen kann von einer Fall- zahl von rd. 135 solcher Lösungen ausgegangen werden. Dies würde zunächst zu einmali- gen Bürokratiekosten in Höhe von insgesamt 6,12 Mio. Euro führen, wenn tatsächlich alle bestehenden Branchenlösungen weitergeführt würden. Diese Annahme ist jedoch nicht realistisch. Es ist vielmehr – wie bereits erläutert - zu erwar- ten, dass sich die Zahl der Branchenlösungen deutlich reduzieren wird. Entsprechend niedri- ger wären dann die durch die vorliegende Informationspflicht verursachten Bürokratiekosten. Eine vertretbare Schätzung auf der Grundlage einer realistischen Prognose ist nach derzeiti- gem Kenntnisstand schwierig. Geht man in einer konservativen Betrachtung (s.o.) davon aus, dass rund 60 % der derzeit angezeigten Branchenlösungen künftig nicht weiter betrie- ben würde, gelangt man auf dieser Schätzungsgrundlage zu zusätzlichen einmaligen Büro- kratiekosten in Höhe von rund 2,4 Mio. Euro (40 % von 6,12 Mio. Euro). In § 6 Absatz 2 Satz 6 wird die bestehende Informationspflicht aus dem bisherigen § 6 Ab- satz 2 Satz 5 um zusätzliche Anforderungen erweitert. Die nunmehr konkret formulierte Pflicht, die Anfallstellen adressgenau zu bezeichnen bestand bereits in der Umsetzung der geltenden Regelung. Hinzu kommt jedoch die ausdrückliche Pflicht, die an die Anfallstellen gelieferten Verpackungsmengen zu dokumentieren. Eine belastbare Schätzung der sich hie- raus ergebenden Bürokratiekosten ist nicht möglich, da die Zahl der zukünftig in Branchenlö- sungen eingebundenen Anfallstellen nicht prognostizierbar ist und der jeweilige Aufwand der Anfallstellen – in Abhängigkeit von den Lieferstrukturen – sehr unterschiedlich ausfallen wird. Es ist allerdings anzumerken, dass eine seriöse Dokumentation, die den Anforderungen der bisher geltenden Regelung entspräche, in aller Regel einer solchen Angabe der Liefermenge gleichfalls bedurft hätte. Zu Artikel 1 Nr. 3 Mit dem neuen § 16 Absatz 2 wird geregelt, dass bisher vorliegende Anzeigen und Beschei- nigungen auf der Grundlage des bisherigen § 6 Absatz 2 zukünftig nicht mehr gelten. Dem- nach müssen auch für eingerichtete und weiterhin betriebene Rücknahmelösungen nach § 6 Absatz 2 neue Bescheinigungen im Sinne des neuen § 6 Absatz 2 Satz 2 vorgelegt werden. Die sich hieraus ergebenden Bürokratiekosten sind in den Erläuterungen zu Artikel 1 Nr. 1 b) berücksichtigt. Zu Artikel 2 Durch Artikel 2 werden keine Informationspflichten für die Wirtschaft eingeführt, so dass durch die Regelung keine Bürokratiekosten entstehen. Zusammenfassend ist mit Blick auf Erfüllungsaufwand und Informationspflichten für die Wirt- schaft festzustellen, dass eine konkrete Prognose aufgrund der hohen Dunkelziffer bei Miss- brauch und Umgehung ausgesprochen schwierig ist. Im Lichte der oben stehenden Ausfüh- rungen kann nach Auffassung des Bundesumweltministeriums zunächst davon ausgegan- gen werden, dass durch die Umstellung tatsächlich bisher rechtskonform betriebener Bran- Drucksache 244/14-9- chenlösungen auf eine Beteiligung an dualen Systemen ein zusätzlicher Erfüllungsaufwand in Höhe von höchstens 7,9 Mio. Euro entsteht und durch die neuerliche Informationspflicht – unter Berücksichtigung der ggf. wegfallenden Branchenlösungen – einmalige Kosten in Höhe von rund 2,4 Mio. Euro (vgl. Ausführungen zu Informationspflichten im Zusammenhang mit Artikel 1 Nr. 1 b). Diese Schätzungen sind – wie bereits ausführlich erläutert – mit großer Unsicherheit behaf- tet. Eine belastbare Schätzung der Auswirkungen der Änderungsverordnung auf die Wirt- schaft wird voraussichtlich im Sommer des Jahres 2016, nach Vorliegen der ersten Mengen- stromnachweise auf der Grundlage der Neuregelung möglich sein. Das Bundesumweltminis- terium wird die dann vorliegenden Informationen evaluieren und den Normenkontrollrat an- schließend über die Ergebnisse der Evaluierung im Hinblick auf den Erfüllungsaufwand un- terrichten. Erfüllungsaufwand für die Verwaltung Die Neuregelung dient insbesondere auch der Verbesserung der Vollziehbarkeit der Verpa- ckungsverordnung. Sie entspricht Forderungen, die insbesondere auch von Seiten der Län- der vorgetragen wurden. Die Überprüfbarkeit von Branchenlösungen wird durch die geänder- ten Anforderungen deutlich erhöht. Außerdem wird die Anzahl von Branchenlösungen nach aller Voraussicht verringert. Für die Länder ergibt sich ggf. im Fall von Verstößen gegen die erweiterten Nachweispflichten zusätzlicher Vollzugsaufwand durch die Bearbeitung von Bußgeldverfahren. Dieser wird jedoch kompensiert durch die erleichterte Überwachbarkeit. Für die Kommunen ergibt sich kein Erfüllungsaufwand. Weitere Kosten Keine. Nachhaltigkeitsaspekte Der Verordnungsentwurf selbst besitzt keine unmittelbare Nachhaltigkeitsrelevanz. Aller- dings bewirkt er eine Stabilisierung der dualen Systeme und somit der haushaltsnahen Er- fassung von Verpackungsabfällen. Das durch die Verpackungsverordnung eingeführte Sys- tem der haushaltsnahen Erfassung von Verpackungsabfällen hat in den letzten 20 Jahren durch eine effektive und effiziente Sammlung, Sortierung und Verwertung von Verpackungs- abfällen wesentlich zur Ressourcenschonung sowie zur Reduktion von Treibhausgasemissi- onen bei der Primärrohstoffgewinnung beigetragen. Insofern steht der Entwurf insbesondere mit den Nachhaltigkeitspostulaten der Ressourcenschonung (Indikator 1) und des Klima- schutzes (Indikator 2) im Einklang. Geschlechterspezifische Auswirkungen Der Verordnungsentwurf hat keine Auswirkungen auf die Gleichstellung von Frauen und Männern. B. Besonderer Teil Drucksache 244/14 -10- Zu Artikel 1 – Nummer 1 Buchstabe a Gemäß § 6 Absatz 1 Satz 5 kann ein Vertreiber, soweit er nachweislich die von ihm in den Verkehr gebrachten und an private Endverbraucher abgegebenen Verkaufsverpackungen am Ort der Abgabe zurückgenommen und auf eigene Kosten einer Verwertung entspre- chend den Anforderungen der Verpackungsverordnung zugeführt hat, die für die Beteiligung dieser Verpackungen an einem dualen System geleisteten Entgelte zurückverlangen. Dies gilt gemäß Satz 6 auch für zurückgenommene Verkaufsverpackungen, die von einem ande- ren Vertreiber in den Verkehr gebracht wurden, wenn es sich um Verpackungen derselben Art, Form und Größe und solcher Waren handelt, wie sie der Vertreiber in seinem Sortiment führt. Diese Form der Rücknahme von Verkaufsverpackungen am „Point of Sale“ war ursprünglich der Regelfall, bevor sie im Zuge der 5. Novelle durch die generelle Systembeteiligungspflicht nach § 6 Absatz 1 Satz 1 abgelöst wurde. Seitdem besteht die Eigenrücknahme mit einem daraus folgenden Anspruch auf Erstattung der Lizenzentgelte zwar als Ausnahmevorschrift in Satz 5 bis 7 fort, hat sich jedoch in ihrer praktischen Umsetzung nicht bewährt. Insbeson- dere die von den dualen Systemen in letzter Zeit als Eigenrücknahme gemeldeten Mengen entsprechen nicht mehr der Lebenswirklichkeit. So hat sich beispielsweise die Menge der zurückgenommenen Leichtverpackungen zwischen dem 1. Quartal 2013 und dem 1. Quartal 2014, also innerhalb eines Jahres, nahezu verdoppelt, während die Lizenzmenge im glei- chen Zeitraum um ca. 20 % zurückgegangen ist. Demnach würde mittlerweile fast jede fünfte Verkaufsverpackung zum Ort der Abgabe zurückgebracht und dort entsorgt. Eine Ursache für diese unglaubwürdige Entwicklung liegt darin, dass die Eigenrücknahme regelmäßig von Betreibern dualer Systeme organisiert wird, die aufgrund von teilweise frag- würdigen Prognosen Eigenrücknahmemengen schon im Voraus mit den Lizenzgebühren verrechnen, um sich so einen Wettbewerbsvorteil zu sichern. In der Praxis erfolgt zudem des Öfteren eine Vermengung der zurückgenommen Verkaufsverpackungen mit Transport- und Umverpackungen. Eine sachgerechte Überprüfung dieser Erfassungs- und Berechnungsmethoden und der da- raus resultierenden Mengenentwicklung durch die Vollzugsbehörden ist faktisch nicht mög- lich. Da die Mengen aus derartigen „Eigenrücknahmen“ bei den Meldungen an die Gemein- same Stelle der dualen Systeme nicht berücksichtigt beziehungsweise nicht gesondert aus- gewiesen werden, führen sie im Ergebnis zu erheblichen Wettbewerbsverzerrungen. Angesichts der – bei realistischer Betrachtung – geringen praktischen und wirtschaftlichen Bedeutung der Eigenrücknahme erscheint eine ersatzlose Streichung dieser Ausnahmevor- schrift notwendig, um wieder faire Wettbewerbsbedingungen zwischen den produktverant- wortlichen Erstinverkehrbringern sowie zwischen den dualen Systemen herzustellen. Eine Erhöhung der Dokumentationsanforderungen oder der behördlichen Kontrolltiefe würde demgegenüber unverhältnismäßig hohe Bürokratiekosten verursachen, ohne die vielseitigen praktischen Umgehungsmöglichkeiten im Zusammenhang mit der Eigenrücknahme in gleich geeigneter Weise zu beenden. Die Nachteile eines Wegfalls der Eigenrücknahme dürften sich für die Betroffenen in Gren- zen halten. Soweit die Eigenrücknahme bisher an einer den privaten Haushalten gleichge- stellten Anfallstelle, zum Beispiel der Systemgastronomie, durchgeführt wurde, kommt eine Umstellung auf eine Branchenlösung nach Absatz 2 in Betracht. Bereits bestehende Rück- Drucksache 244/14-11- nahme- und Entsorgungsstrukturen am Abgabeort können zudem weiterhin für die nach § 5 Absatz 1 bestehende Pflicht zur Rücknahme von Umverpackungen genutzt werden. Zu Artikel 1 – Nummer 1 Buchstabe b Gemäß § 6 Absatz 2 in der bisherigen Fassung entfällt die Pflicht der Hersteller und Vertrei- ber, sich an einem oder mehreren dualen Systemen zu beteiligen, wenn sie die von ihnen bei gleichgestellten Anfallstellen nach § 3 Absatz 11 Satz 2 und 3 in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackungen zurücknehmen und einer Verwertung zuführen. Zusätzlich muss nachgewiesen werden, dass geeignete branchenbezogene Erfassungsstrukturen eingerich- tet sind und die Verwertung der Verkaufsverpackungen entsprechend den Anforderungen der Verpackungsverordnung gewährleistet ist. Verkaufsverpackungen anderer als der inner- halb der jeweiligen Branche von den jeweils teilnehmenden Herstellern und Vertreibern in den Verkehr gebrachten Verpackungen sowie Transport- und Umverpackungen dürfen dabei nicht in den Mengenstromnachweis einbezogen werden. Die praktische Umsetzung dieser so genannten Branchenlösung hat sich jedoch weit von dem entfernt, was der Verordnungsgeber mit der 5. Novelle der Verpackungsverordnung ursprünglich beabsichtigt hatte. In der Praxis haben sich zahlreiche Branchenlösungen ent- wickelt, bei denen allein über Schätzungen der Branchenanteil der von den Teilnehmern in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackungen ermittelt wird. Die gegenüber den prüfenden Behörden geltend gemachten Branchenmengen sind dabei offenbar vielfach zu hoch ange- setzt und in vielen Fällen nicht nachvollziehbar. Soweit die Anfallstellen nicht bekannt sind, bedienen sich einzelne Anbieter von Branchenlösungen bei der Ermittlung der abzugsfähi- gen Branchenmengen verschiedener Studien und Gutachten von Marktforschern. Aus dieser Praxis ergeben sich zum Teil erhebliche Kostenvorteile für die Betreiber solcher Konzepte. Die aus den Studien abgeleiteten Branchenmengen haben häufig aber weder einen nach- vollziehbaren Bezug zu den konkreten Vertriebswegen einzelner Hersteller und Vertreiber noch sind sie behördlicherseits ohne Einschaltung sachverständiger Dritter auf Plausibilität überprüfbar. Insoweit sind auch die auf dieser Grundlage geltend gemachten Abzüge von der Gesamtlizenzmenge eines Systembetreibers nicht mit vertretbarem Aufwand, insbeson- dere nicht ohne Durchführung einer Betriebsprüfung nachvollziehbar. Die mit der 5. Novelle der Verpackungsverordnung angestrebte Transparenz konnte daher insoweit nicht erreicht werden. Im Rahmen der behördlichen Überwachung weisen die Vollzugsbehörden außerdem darauf hin, dass die angegebenen Anfallstellen mit den tatsächlichen Vertriebswegen der die Bran- chenlösung nutzenden Hersteller und Vertreiber häufig nicht übereinstimmen. Dabei hat sich gezeigt, dass den betroffenen Anfallstellen offenbar gar nicht bekannt ist, dass sie an einer Branchenlösung beteiligt sein sollen, und dass sie stattdessen ihre gebrauchten Verpackun- gen über die Erfassungsbehälter der dualen Systeme entsorgen. Die bisherige Regelung des § 6 Absatz 2 wird daher so weit angepasst, wie es erforderlich ist, um dem ursprünglich vom Verordnungsgeber intendierten Ansatz gerecht zu werden und zugleich eine sachgerechte Kontrolle durch die Vollzugsbehörden zu ermöglichen. Dabei wird darauf geachtet, bereits bestehende und funktionierende, insbesondere herstellergetra- gene Branchenlösungen nicht mehr als zwingend notwendig zu beschränken. Der neue § 6 Absatz 2 ermöglicht daher weiterhin eine Befreiung der Hersteller und Vertreiber von mit Wa- re befüllten Verkaufsverpackungen von der Systembeteiligungspflicht nach Absatz 1, soweit Drucksache 244/14 -12- sie die ihnen bekannten gleichgestellten Anfallstellen entweder unmittelbar selbst oder mit- tels zwischengeschalteter Vertreiber, zum Beispiel Großhändler, beliefern und die restent- leerten Verkaufsverpackungen im Rahmen einer branchenspezifischen Erfassungsstruktur wieder an der Anfallstelle zurücknehmen und ordnungsgemäß verwerten. Ausgeschlossen von einer Branchenlösung sind damit lediglich die Fälle, in denen gleichgestellte Anfallstellen nicht beliefert werden, sondern die Waren selbst in Handelsgeschäften erwerben, zum Bei- spiel im Großmarkt. Diese Einschränkung ist nötig, da solche Anfallstellen, die nicht im Wege einer Belieferung versorgt werden, aufgrund des geringeren Umsatzes ihre Verpackungsab- fälle in der Praxis regelmäßig über die dualen Systeme entsorgen. Außerdem wäre in diesen Fällen eine Überprüfung der einzelnen Kaufbelege nur unter erheblichem Mehraufwand möglich, abgesehen davon, dass den Herstellern und Vertreibern solche Selbstversorger- Anfallstellen in aller Regel ohnehin nicht bekannt sein dürften, weshalb auch aus diesem Grund die Einbindung in eine seriöse Branchenlösung ausscheidet. Der Nachweis über die bei gleichgestellten Anfallstellen in den Verkehr gebrachten Verpa- ckungsmengen kann nicht mehr durch ein allgemeines Marktgutachten geführt werden. Stattdessen hat nun jede in die Branchenlösung eingebundene Anfallstelle die von dem je- weiligen Hersteller oder Vertreiber stammenden Verpackungsmengen eigenständig zu do- kumentieren, zum Beispiel anhand von Lieferbelegen. Auf diese Weise kann die tatsächliche Branchenmenge jedes Herstellers oder Vertreibers genau berechnet und im Einzelfall mit den Angaben des Herstellers oder Vertreibers abgeglichen werden, ohne dass zugleich die einzelnen Lieferwege und -strukturen offengelegt werden müssen. Bereits vor der erstmaligen Aufnahme der Branchenlösung ist die zuständige Behörde über die Erfassungsstruktur einschließlich aller beteiligten Anfallstellen zu informieren. Dazu wer- den die Anforderungen an die Bescheinigungen nach Satz 2 erhöht. Der Hersteller oder Ver- treiber muss durch Bescheinigung eines unabhängigen Sachverständigen nach Anhang I Nummer 2 Absatz 4 nachweisen, dass er bei allen von ihm belieferten Anfallstellen, die er in die Branchenlösung einbeziehen möchte, eine geeignete branchenbezogene Erfassungs- struktur eingerichtet hat, die eine regelmäßige kostenlose Rücknahme aller von ihm oder einem zwischengeschalteten Vertreiber dort in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackun- gen entsprechend Absatz 8 Satz 1 gewährleistet. Außerdem muss er die Verwertung der Verkaufsverpackungen entsprechend den Anforderungen des Anhangs I Nummer 1 und 4 gewährleisten. Er kann sich dabei nur die von ihm selbst in den Verkehr gebrachten Ver- kaufsverpackungen anrechnen lassen. Eine Anrechnung von Verkaufsverpackungen, die von anderen Herstellern oder Vertreibern in den Verkehr gebracht wurden, kommt ebenso wenig in Betracht wie eine Anrechnung von Transportverpackungen (§ 4), Umverpackungen (§ 5) und solchen Verkaufsverpackungen, die regelmäßig nicht beim privaten Endverbrau- cher anfallen (§ 7). Es besteht aber weiterhin die Möglichkeit eines Zusammenwirkens meh- rerer Hersteller und Vertreiber entsprechend Anhang I Nummer 4. Als zusätzliches Erfordernis muss eine schriftliche Bestätigung aller belieferten Anfallstellen über deren Einbindung in die Erfassungsstruktur vorliegen. Damit soll der bisherigen Praxis entgegengewirkt werden, nach der häufig gleichgestellte Anfallstellen benannt wurden, die selbst gar nicht über ihre Teilnahme an der Branchenlösung informiert waren und dement- sprechend ihre Verkaufsverpackungen weiterhin über die dualen Systeme entsorgten. Die nunmehr erforderlichen vorherigen Bestätigungen der Anfallstellen sind der zuständigen Be- hörde zusammen mit der Bescheinigung des Sachverständigen vorzulegen. Drucksache 244/14-13- Die Pflicht zur rechtzeitigen Vorlage der Sachverständigen-Bescheinigung und der Bestäti- gungen der in die Branchenlösung eingebundenen Anfallstellen gemäß Satz 3 gilt auch für eine Änderung in der Erfassungsstruktur, zum Beispiel durch Hinzunahme neuer Anfallstel- len. Nur so kann die zuständige Behörde bereits im Voraus prüfen, ob eine entsprechende Befreiung von der Systembeteiligungspflicht gerechtfertigt ist. Um die nach Satz 1 geforderte Nachprüfbarkeit sicherzustellen, muss der jährlich zu erstel- lende Mengenstromnachweis nach Anhang I Nummer 4 nun zusätzlich die gleichgestellten Anfallstellen adressgenau bezeichnen und die jeweils dorthin gelieferten Verpackungsmen- gen anfallstellenbezogen angeben. Als Grundlage hierfür sind von den eingebundenen An- fallstellen Nachweise zu erstellen, welche die jährlich gelieferte Verpackungsmenge doku- mentieren, aufgeschlüsselt nach den jeweiligen Herstellern oder Vertreibern. Diese Nach- weise sind dem Mengenstromnachweis nach Anhang I Nummer 4 beizufügen. Auf diese Weise kann die Behörde nachträglich überprüfen, ob die von einem bestimmten Hersteller oder Vertreiber angegebene Branchenmenge auch tatsächlich bei den gleichgestellten An- fallstellen in den Verkehr gebracht und anschließend wieder zurückgenommen wurde. Stim- men die angegebenen Mengen nicht überein, ist gegebenenfalls eine Nachlizenzierung er- forderlich. Soweit sich die Hersteller und Vertreiber einschließlich der in die Branchenlösung eingebundenen Anfallstellen nicht in der Lage sehen, diese Dokumentationsanforderungen zu erfüllen, kommt die Inanspruchnahme des Ausnahmetatbestandes nicht in Betracht und es bleibt bei der Beteiligungspflicht nach § 6 Absatz 1. Die Neuregelung des Absatzes 2 erhöht sowohl auf Seiten der Branchenlösungsbetreiber als auch auf Seiten der Anfallstellen den Dokumentationsaufwand. Viele der geforderten Infor- mationen dürften aber ohnehin bereits bekannt sein, so dass sich der zusätzliche Aufwand insgesamt in Grenzen hält. Demgegenüber wird nunmehr die notwendige Transparenz ge- schaffen, um Missbrauch effektiv verhindern zu können. Die Regelung ist somit erforderlich und angemessen. Mildere Mittel sind nicht erkennbar. Vor allem die bisher häufig verwende- ten Marktforschungsgutachten sind zu pauschal und überdies in der Praxis nur schwer nachprüfbar und somit besonders anfällig für Manipulationen. Zu Artikel 1 – Nummer 2 § 15 Absatz 2 enthält verschiedene Ordnungswidrigkeitstatbestände. Durch die Änderungen soll klargestellt werden, dass die Ordnungswidrigkeitstatbestände der Nummern 1 und 3 auch die durch § 6 Absatz 2 Satz 6 neu hinzugefügten Dokumentationsanforderungen um- fassen. Danach handelt also ebenfalls ordnungswidrig, wer die nach § 6 Absatz 2 Satz 6 erforderlichen Angaben nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig in die Do- kumentation entsprechend Anhang I Nummer 4 Satz 2 und 3 aufnimmt oder die zugrunde liegenden Dokumente der Behörde auf deren Verlangen nicht oder nicht rechtzeitig vorlegt. Zu Artikel 1 – Nummer 3 § 16 Absatz 2 enthält zahlreiche Übergangsregelungen, die mittlerweile obsolet geworden sind. Mit der stattdessen neu eingefügten Regelung soll klargestellt werden, dass die bishe- rigen Branchenlösungen mit Inkrafttreten dieser Änderungsverordnung nicht einfach fortbe- trieben werden dürfen, sondern der zuständigen Behörde mit einer neuen Bescheinigung Drucksache 244/14 -14- nach § 6 Absatz 2 Satz 3 erneut anzuzeigen sind. Diese Maßnahme ist erforderlich, da sich die formellen und materiellen Anforderungen gegenüber der bisherigen Branchenlösung ver- ändert haben und deshalb die zuständige Behörde vorher die Möglichkeit zur erneuten Prü- fung haben muss. Bei der Anzeige kann jedoch gegebenenfalls auf bereits der zuständigen Behörde im Zusammenhang mit einer früheren Bescheinigung vorgelegte Dokumente ver- wiesen werden. Zu Artikel 2 Artikel 2 regelt das Inkrafttreten. Die in Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a vorgesehene Strei- chung der Möglichkeit, für am Ort der Übergabe zurückgenommene Verpackungsmengen geleistete Lizenzentgelte zurückzuverlangen, kann kurzfristig umgesetzt werden, da die be- stehenden Verträge aufgrund der Änderung des rechtlichen Rahmens kurzfristig angepasst werden können. Soweit in diesem Bereich schützenswerte Rücknahmestrukturen eingerich- tet sind, können diese auf der Grundlage des neu gefassten § 6 Absatz 2 weitergeführt wer- den. Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe b, Nummer 2 und 3 treten zum 1. Januar 2015 in Kraft. Damit erhalten die Wirtschaftsbeteiligten ausreichend Zeit, um sich auf die Umsetzung der Ände- rungen einzustellen. Da diese Änderungen vor allem eine Erhöhung der Dokumentationsan- forderungen beinhalten, ohne die Branchenlösung in ihrer gesamten Struktur zu verändern, dürfte eine Anpassung innerhalb der Umsetzungsfrist ohne weiteres möglich sein, zumal der erste Mengenstromnachweis nach dem neuen § 6 Absatz 2 erst bis zum 1. Mai des Folge- jahres, also 2016, vorzulegen ist. Drucksache 244/14-15- Drucksache 244/14 Anlage Stellungnahme des Nationalen Normenkontrollrates gem. § 6 Abs. 1 NKRG: Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung (NKR-Nr. 2885) Der Nationale Normenkontrollrat (NKR) hat den Entwurf des oben genannten Regelungsvorhabens geprüft. 1. Zusammenfassung Bürgerinnen und Bürger Keine Auswirkungen Verwaltung Keine Auswirkungen Wirtschaft Die Verordnung normiert eine Anzeigepflicht, die bei den betroffenen Unternehmen einmalig zu zusätzlichen (Bürokratie-) Kosten in Höhe von rd. 6,12 Mio. Euro führt (45.300 Euro pro Anzeige). Das Ressort geht jedoch davon aus, dass viele Unternehmen die Rechtsänderungen zum Anlass nehmen werden, um ihre Verpackungen bei einem dualen System lizenzieren zu lassen. Der damit einhergehende Aufwand ist nicht valide abschätzbar, dürfte jedoch die Kosten für die Anzeigepflicht um ein Vielfaches übersteigen. Nach grober Schätzung der unmittelbaren und mittelbaren Effekte durch Anzeigepflicht bzw. Marktverschiebung ist von Gesamtkosten in Höhe von 10,3 Mio. Euro auszugehen. Darüber hinaus wird eine Informationspflicht abgeschafft. Damit entfallen Bürokratiekosten in Höhe von rund 3,8 Mio. Euro. Das Ressort hat die unmittelbaren und mittelbaren Auswirkungen auf die Kosten ausführlich und schlüssig dargestellt sowie auf die Unwägbarkeiten im Hinblick auf die Kostenschätzung hingewiesen. Um diesem Umstand Rechnung zu tragen, hat das Ressort auf Empfehlung des Nationalen Normenkontrollrates (NKR) im Entwurf vorgesehen, die Kostenauswirkungen nach 2 Jahren näher zu untersuchen und die Bilanz entsprechend anzupassen, da es voraussichtlich im Frühsommer 2016 über eine fundierte Datenbasis verfügen wird. Über das Ergebnis der Überprüfung des Erfüllungsaufwands wird es den NKR unterrichten. Der Nationale Normenkontrollrat macht daher im Rahmen seines gesetzlichen Prüfauftrages keine Einwände gegen die Darstellung der Gesetzesfolgen im vorliegenden Regelungsvorhaben geltend. Darüber hinaus fordert der NKR das Ressort auf, ihn künftig ordnungsgemäß zu beteiligen und insbesondere die in der gemeinsamen Geschäftsordnung der Bundesministerien vorgesehen Fristen einzuhalten. Drucksache 244/14 -2- 2. Im Einzelnen 2.1 Regelungsinhalt Die Verpackungsverordnung regelt unter anderem die Rücknahme und Verwertung von Verpackungsabfällen bei privaten Haushalten und bei den privaten Haushalten gleichgestellten Anfallstellen. Auf Grundlage dieser Regelung haben duale Systeme eine flächendeckende haushaltsnahe Erfassung eingerichtet, die eine wettbewerbsbasierte Verwertung der Verpackungsabfälle gewährleisten sollte. Nach Erkenntnissen des Ressorts führen jedoch Missbrauch und Umgehung einzelner Regelungen der Verpackungsverordnung zu einer Verzerrung des Wettbewerbs auf der Ebene der dualen Systeme. Die eingetretene Entwicklung droht das Erfassungssystem insgesamt zu destabilisieren. Mit der vorliegenden Verordnung sollen nun die bestehenden Schlupflöcher geschlossen werden, indem die so genannten Eigenrücknahmen abgeschafft und für die Branchenlösungen eine Anzeigepflicht eingeführt sowie die bestehenden Informationspflichten konkretisiert werden. 2.2 Erfüllungsaufwand/sonstige Kosten Durch die Abschaffung der Möglichkeit der Eigenrücknahme entfallen die damit einhergehenden Informationspflichten. Diese wurden vom Statistischen Bundesamt im Rahmen der Bestandsmessung ermittelt und belaufen sich auf rund 3,8 Mio. Euro. Darüber hinaus wird im Bereich der Branchenlösungen eine Pflicht zur Anzeige und zur Vorlage einer Sachverständigenbescheinigung eingeführt bzw. konkretisiert. Das Ressort weist darauf hin, dass die Auswirkungen aufgrund des Marktverhaltens der betroffenen Unternehmen eine belastbare Schätzung kaum möglich ist. Es hat vor diesem Hintergrund in einem ersten Schritt den unmittelbar anfallenden Erfüllungsaufwand nach dem Leitfaden ermittelt: Unter der Annahme, dass alle bestehenden Branchenlösungen beibehalten werden, ist von ca. 135 Fällen auszugehen. Als Grundlage für die Schätzung der Einzelfallkosten der Anzeigepflicht hat das Ressort auf die im Rahmen der 5. Novelle der Verpackungsverordnung1 zugrunde gelegten Parameter zurückgegriffen und geht von 1 Der NKR hatte zur 5. Novelle der Verpackungsverordnung am 24. Januar 2008 eine Stellungnahme abgegeben (NKR-Nr. 60). -3- Drucksache 244/14 Kosten in Höhe von jeweils 45.300 Euro aus. Es kommt damit auf Bürokratiekosten in Höhe von einmalig 6,12 Mio. Euro. Aufgrund der Einlassungen der Verbände im Rahmen der Anhörung geht das Ressort jedoch davon aus, dass eine Vielzahl der Unternehmen die geplanten Rechtsänderungen zum Anlass nehmen werden, um aus der sog. „Branchenlösung“ auszusteigen und ihre Verpackungen bei einem dualen System lizenzieren lassen. Das Ressort hat dies zum Anlass genommen, die o.g. Abschätzung der unmittelbaren Kosteneffekte um eine Darstellung der mittelbaren Effekte zu ergänzen, um insgesamt ein realitätsnäheres Bild der künftigen Belastungen zeichnen zu können. Deshalb geht es zusätzlich von einer 60- prozentigen Wechselquote aus. Es schätzt, dass dies – gestützt auf Ergebnisse einer Untersuchung des Bundeskartellamts sowie auf Daten des DIHK jeweils aus dem Jahr 2012 – bei den betroffenen Unternehmen insgesamt zu einem Anstieg der Entsorgungskosten von rund 7,9 Mio. Euro führen wird. Bei diesen Unternehmen entfiele der Erfüllungsaufwand für die oben genannte Anzeigepflicht. Die einmaligen Kosten beliefen sich mithin auf rund 2,4 Mio. Euro (40% von 6,12 Mio. Euro), so dass das BMU insgesamt von einem Anstieg der Kosten für die Wirtschaft in Höhe von 10,3 Mio. Euro ausgeht. 2.2 Evaluation der Kostenschätzung Das Ressort weist an verschiedenen Stellen des Entwurfs explizit darauf hin, dass das Marktverhalten und der Aufwand u.a. aufgrund der hohen Quote rechtswidriger Entsorger nur sehr schwer abschätzbar seien, so dass es sich bei der Darstellung der Kostenwirkungen allenfalls um eine grobe Abschätzung handeln kann. Da das Ressort in zwei Jahren über eine deutlich aussagekräftigere Datenbasis verfügen wird, hat es auf Anregung des NKR zugesagt, den Erfüllungsaufwand erneut abzuschätzen und ggf. die Bilanz anzupassen. Das Regelungsvorhaben hat darüber hinaus keine Auswirkungen auf den Erfüllungsaufwand für Bürgerinnen und Bürger sowie die Verwaltung. 3. Bewertung Der NKR erkennt die Schwierigkeiten bei der Abschätzung der Kosten an und macht im Rahmen seines gesetzlichen Prüfauftrages keine Einwände gegen die Darstellung der Gesetzesfolgen im vorliegenden Regelungsvorhaben geltend. Der NKR begrüßt es, dass das Ressort seiner Aufforderung nachgekommen ist und im Entwurf eine Kostenevaluierung und die Unterrichtung des NKR über das Ergebnis der Überprüfung des Erfüllungsaufwands vorgesehen hat. Er weist darauf hin, dass die Ressorts die im Beschluss des Staatssekretärs-Ausschusses Bürokratieabbau vom 23.01.2013 Drucksache 244/14 -4- „Konzeption zur Evaluierung neuer Regelungsvorhaben“ festgelegten Anforderungen zu erfüllen haben. Darüber hinaus fordert der NKR das Ressort auf, künftig die in der gemeinsamen Geschäftsordnung der Bundesministerien vorgesehen Fristen einzuhalten. Catenhusen Prof. Dr. Versteyl Stellv. Vorsitzender Berichterstatterin 0244-14.pdf leerseite.pdf 244text.pdf leerseite.pdf 0244-14_Anlage.pdf

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung Anlage X – Aktualisierung von Vergleichsgrößen Cholinesterasehemmer, Gruppe 1, in Stufe 3 nach § 35 Absatz 1 SGB V Vom 14. Januar 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 4. Anlage ........................................................................................................................... 6 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35 Abs. 1 SGB V bestimmt der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V, für welche Gruppen von Arzneimitteln Festbeträge festgesetzt werden können. In den Gruppen sollen Arzneimittel mit (1) denselben Wirkstoffen, (2) pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, (3) therapeutisch vergleichbarer Wirkung, insbesondere Arzneimittelkombinationen zusammengefasst werden. Der Gemeinsame Bundesausschuss ermittelt auch die nach § 35 Abs. 3 SGB V notwendigen rechnerischen mittleren Tages- oder Einzeldosen oder andere geeignete Vergleichsgrößen. 2. Eckpunkte der Entscheidung Der Unterausschuss Arzneimittel hat in seiner Sitzung am 14. Januar 2014 beschlossen, ein Stellungnahmeverfahren zur Neubildung der Festbetragsgruppe „Cholinesterasehemmer, Gruppe 1“ in Stufe 3 einzuleiten. In Anlage IX der Arzneimittel-Richtlinie wird folgende Festbetragsgruppe „Cholinesterasehemmer, Gruppe 1“ in Stufe 3 eingefügt: „Stufe: 3 Wirkstoffgruppe: Cholinesterasehemmer Festbetragsgruppe Nr.: 1 Status: verschreibungspflichtig Wirkstoffe und Vergleichsgrößen: Wirkstoff Vergleichsgrößen Donepezil Donepezil hydrochlorid Donepezil hydrochlorid-x-Wasser 7,1 Galantamin Galantamin hydrobromid 14,7 Rivastigmin Rivastigmin (R,R)-tartrat 6,2 Gruppenbeschreibung: feste, orale Darreichungsformen Darreichungsformen: Filmtabletten, Hartkapseln, retardierte Hartkapseln, Schmelzfilm, Schmelztabletten“ Die der Neubildung der vorliegenden Festbetragsgruppe zugrundeliegenden Dokumente sind den Tragenden Gründen als Anlage beigefügt. 3 Danach erweisen sich die in die vorliegende Festbetragsgruppe einbezogenen Wirkstoffe als therapeutisch vergleichbar. Das gemeinsame Anwendungsgebiet, aus dem sich die therapeutische Vergleichbarkeit ergibt, ist die Behandlung der Alzheimer-Demenz. Therapiemöglichkeiten werden nicht eingeschränkt und medizinisch notwendige Verordnungsalternativen stehen zur Verfügung. Die arzneimittelrechtliche Zulassung erlaubt keinen Rückschluss darauf, dass eines der einbezogenen Fertigarzneimittel über ein singuläres Anwendungsgebiet verfügt. Nach 4. Kapitel § 29 Verfahrensordnung (VerfO) des G-BA ist als geeignete Vergleichsgröße im Sinne des § 35 Abs. 1 Satz 5 SGB V die verordnungsgewichtete durchschnittliche Einzel- bzw. Gesamtwirkstärke je Wirkstoff nach Maßgabe der in § 2 Anlage I zum 4. Kapitel VerfO des G-BA beschriebenen Methodik bestimmt. Nach § 43 AM-RL sind die vom G-BA ermittelten Vergleichsgrößen auf der Grundlage der Verordnungsdaten nach § 35 Abs. 5 Satz 7 SGB V gemäß § 35 Abs. 5 Satz 3 SGB V zu aktualisieren. Daher wird die Anlage X der AM-RL unter der einschlägigen Methodik zur Ermittlung der Vergleichsgröße (Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO) um die Festbetragsgruppe „Cholinesterasehemmer, Gruppe 1“ ergänzt. 3. Verfahrensablauf In seiner Sitzung am 14. Januar 2014 hat der Unterausschuss Arzneimittel über die Neubildung der betreffenden Festbetragsgruppe beraten. Der Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens wurde zugestimmt und der Beschlussentwurf zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens konsentiert. Der Unterausschuss hat nach 1. Kapitel § 10 Abs. 1 VerfO die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Zeitlicher Beratungsverlauf: Zum Zeitpunkt der Einleitung des Stellungnahmeverfahrens stellen die vorliegenden Tragenden Gründe den aktuellen Stand der Zusammenfassenden Dokumentation dar, welche den stellungnahmeberechtigten Organisationen zur Verfügung zu stellen sind (1. Kapitel § 10 Abs. 2 VerfO). Als Frist zur Stellungnahme wird ein Zeitraum von 4 Wochen vorgesehen. Eine Stellungnahme zur Richtlinienänderung ist durch Literatur (z. B. relevante Studien) zu begründen. Die zitierte Literatur ist obligat im Volltext inklusive einem standardisierten und vollständigen Literatur- bzw. Anlagenverzeichnis der Stellungnahme beizufügen. Nur Literatur, die im Volltext beigefügt ist, kann berücksichtigt werden. Mit Abgabe einer Stellungnahme erklärt sich der Stellungnehmer einverstanden, dass diese in den Tragenden Gründen bzw. in der Zusammenfassenden Dokumentation wiedergegeben werden kann. Diese Dokumente werden jeweils mit Abschluss der Beratungen im Gemeinsamen Bundesausschuss erstellt und in der Regel der Öffentlichkeit via Internet zugänglich gemacht. Sitzung Datum Beratungsgegenstand Unterausschuss Arzneimittel 14. Januar 2014 Beratung, Konsentierung und Beschlussfassung zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens hinsichtlich der Änderung der AM-RL in Anlage IX und X 4 Stellungnahmeberechtigte nach § 35 Abs. 2 SGB V Nach § 35 Abs. 2 SGB V ist Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie der Arzneimittelhersteller und der Berufsvertretungen der Apotheker vor der Entscheidung des G-BA Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Zu diesem Zweck werden die entsprechenden Entwürfe den folgenden Organisationen sowie den Verbänden der pharmazeutischen Unternehmen mit der Bitte um Weiterleitung zugesendet: 5 Stellungnahmeberechtigte Organisation Adresse Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) Deutsches Apothekerhaus Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH) Ubierstraße 73 53173 Bonn Bundesverband der Arzneimittelimporteure e. V. (BAI) EurimPark 8 83416 Saaldorf-Surheim Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) Friedrichstraße 148 10117 Berlin Pro Generika e. V. Unter den Linden 32-34 10117 Berlin Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin Prof. Dr. med. Reinhard Saller Gloriastraße 18a CH – 8091 Zürich Dr. Dr. Peter Schlüter Bahnhofstraße 2c 69502 Hemsbach Darüber hinaus wird die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger bekannt gemacht. Berlin, den 14. Januar 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 6 4. Anlage 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung In Anlage IX der Arzneimittel-Richtlinie wird folgende Festbetragsgruppe „Cholinesterasehemmer, Gruppe 1“ in Stufe 3 eingefügt: 3. Verfahrensablauf Stellungnahmeberechtigte nach § 35 Abs. 2 SGB V 4. Anlage

Vertrieb: Bundesanzeiger Verlagsgesellschaft mbH, Postfach 10 05 34, 50445 Köln Telefon (02 21) 97 66 83 40, Fax (02 21) 97 66 83 44, www.betrifft-gesetze.de ISSN 0720-2946 Bundesrat Drucksache 244/14 06.06.14 U - Wi Verordnung der Bundesregierung Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung A. Problem und Ziel Die Verpackungsverordnung regelt unter anderem die Rücknahme und Verwertung von Verpackungsabfällen bei privaten Haushalten und bei den privaten Haushalten gleichgestellten Anfallstellen. Auf der Grundlage dieser Regelung haben duale Systeme eine flächendeckende haushaltsnahe Erfassung von Verpackungsabfällen eingerichtet, die eine anspruchsvolle Verwertung dieser Verpackungsabfälle im Wettbewerb gewährleistet. Der Wettbewerb auf der Ebene der dualen Systeme ist jedoch teilweise durch Missbrauch und Umgehung einzelner Regelungen der Verpackungsverordnung verzerrt. Die offenbar zunehmende Nutzung von Schlupflöchern im Bereich der so genannten Eigen- rücknahmen und Branchenlösungen droht das Erfassungssystem insgesamt zu destabilisieren. Ziel der Änderungsverordnung ist es, die flächendeckende haushaltsnahe Entsorgung von Verkaufsverpackungen unter Beibehaltung der Produkt- verantwortung der Inverkehrbringer dauerhaft zu sichern und faire Wettbewerbs- bedingungen zwischen den Wirtschaftsbeteiligten zu schaffen. B. Lösung Änderung der Verpackungsverordnung. C. Alternativen Keine. D. Haushaltsausgaben ohne Erfüllungsaufwand Keine. E. Erfüllungsaufwand E.1 Erfüllungsaufwand für Bürgerinnen und Bürger Keiner. Drucksache 244/14 -2- E.2 Erfüllungsaufwand für die Wirtschaft Den Erfüllungsaufwand für die Wirtschaft zu schätzen, ist angesichts der Tatsache, dass im Wesentlichen Anforderungen konkretisiert werden, die bei regelkonformer Umsetzung der Verpackungsverordnung bereits bisher hätten beachtet werden müssen, und angesichts der „Dunkelziffer“ bei offenbar vorliegenden Rechtsverstößen, ausgesprochen schwierig. Einem zusätzlichen Erfüllungsaufwand bei Teilen der betroffenen Unternehmen stehen mit hoher Wahrscheinlichkeit sinkende Lizenzentgelte für die Beteiligung an dualen Systemen gegenüber. Eine grobe Schätzung wird auf der Grundlage vorliegender Erkenntnisse sowie Aussagen der Wirtschaftsbeteiligten in der Begründung vorgenommen und erläutert. Eine belastbare Schätzung wird frühestens im Sommer des Jahres 2016 möglich sein. Das Bundesumweltministerium wird die dann vorliegenden Informationen evaluieren und den Normenkontrollrat anschließend über die Ergebnisse der Evaluierung im Hinblick auf den Erfüllungsaufwand unterrichten. Davon Bürokratiekosten aus Informationspflichten Die Verordnung begründet mit der Pflicht zur erneuten Anzeige und Vorlage einer neuen Sachverständigenbescheinigung bei bereits bestehenden Branchen- lösungen eine einmalige ergänzende Informationspflicht. Auf der Grundlage der oben genannten groben Kostenschätzung wird zunächst von einmaligen Kosten aus dieser Informationspflicht in Höhe von rund 2,4 Mio. Euro ausgegangen. Ansonsten werden durch die Verordnung keine neuen Informationspflichten eingeführt, teilweise jedoch bestehende Informationspflichten um zusätzliche Aspekte erweitert und dadurch konkretisiert. Zugleich entfallen Informations- pflichten durch die Abschaffung der Eigenrücknahme. Nennenswerte zusätzliche Bürokratiekosten sind insoweit nicht zu erwarten. E.3 Erfüllungsaufwand der Verwaltung Dem Bund und den Kommunen entsteht durch die Verordnung kein Erfüllungs- aufwand. Für die Länder ergibt sich durch den erweiterten Bußgeldkatalog ggf. geringfügiger zusätzlicher Vollzugsaufwand. Dieser Aufwand wird jedoch kompensiert durch die erleichterte Überwachbarkeit von Branchenlösungen. F. Weitere Kosten Keine. Bundesrat Drucksache 244/14 06.06.14 U - Wi Verordnung der Bundesregierung Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung Bundesrepublik Deutschland Die Bundeskanzlerin Berlin, 6. Juni 2014 An den Präsidenten des Bundesrates Herrn Ministerpräsidenten Stephan Weil Sehr geehrter Herr Präsident, hiermit übersende ich die von der Bundesregierung beschlossene Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung mit Begründung und Vorblatt. Ich bitte, die Zustimmung des Bundesrates aufgrund des Artikels 80 Absatz 2 des Grundgesetzes herbeizuführen. Federführend ist das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz, Bau und Reaktorsicherheit. Der Deutsche Bundestag hat in seiner 39. Sitzung am 5. Juni 2014 der Verordnung zugestimmt. Die Stellungnahme des Nationalen Normenkontrollrates gemäß § 6 Absatz 1 NKRG ist als Anlage beigefügt. Mit freundlichen Grüßen Dr. Angela Merkel Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung1) Vom ... Auf Grund – des § 10 Absatz 1 Nummer 3 und Absatz 2 Nummer 1 und 9, des § 16 Satz 1 des Kreis- laufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) sowie – des § 8 Absatz 2 Satz 1 und des § 25 Absatz 1 Nummer 2 bis 5 und Absatz 2 Nummer 1, jeweils in Verbindung mit § 67 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) unter Wahrung der Rechte des Bundestages, verordnet die Bundesregierung nach Anhörung der beteiligten Kreise: Artikel 1 Die Verpackungsverordnung vom 21. August 1998 (BGBl. I S. 2379), die zuletzt durch […] geändert worden ist, wird wie folgt geändert: [wird zu geg. Zeit aktualisiert] 1. § 6 wird wie folgt geändert: a) Absatz 1 Satz 5 bis 7 wird aufgehoben. b) Absatz 2 wird wie folgt gefasst: „(2) Die Pflicht der Hersteller und Vertreiber nach Absatz 1 zur Beteiligung an einem System nach Absatz 3 entfällt, soweit sie die von ihnen in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackungen bei nach § 3 Absatz 11 Satz 2 und 3 den privaten Haushal- tungen gleichgestellten Anfallstellen, die von ihnen entweder selbst oder durch zwi- schengeschaltete Vertreiber in nachprüfbarer Weise beliefert werden, entsprechend Absatz 8 Satz 1 zurücknehmen und einer Verwertung zuführen. Der Hersteller oder Vertreiber muss durch Bescheinigung eines der in Anhang I Nummer 2 Absatz 4 genannten Sachverständigen nachweisen, dass er oder ein von ihm hierfür beauf- tragter Dritter 1. bei allen von ihm nach Satz 1 belieferten Anfallstellen eine geeignete bran- chenbezogene Erfassungsstruktur eingerichtet hat, die eine regelmäßige kos- tenlose Rücknahme aller von ihm dort in den Verkehr gebrachten Verkaufsver- packungen entsprechend Absatz 8 Satz 1 gewährleistet, 2. schriftliche Bestätigungen aller von ihm nach Satz 1 belieferten Anfallstellen über deren Einbindung in diese Erfassungsstruktur vorliegen hat, 1 ) Notifiziert gemäß der Richtlinie 98/34/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 22. Juni 1998 über ein Informationsverfahren auf dem Gebiet der Normen und technischen Vorschriften und der Vor- schriften für die Dienste der Informationsgesellschaft (ABl. L 204 vom 21.7.1998, S. 37), zuletzt geändert durch Artikel 26 Absatz 2 der Verordnung (EU) Nr. 1025/2012 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 25. Oktober 2012 (ABl. L 316 vom 14.11.2012, S. 12). Drucksache 244/14 3. die Verwertung der Verkaufsverpackungen entsprechend den Anforderungen des Anhangs I Nummer 1 und 4 gewährleistet. Die Bescheinigung ist zusammen mit den Bestätigungen nach Satz 2 Nummer 2 mindestens einen Monat vor Beginn der Rücknahme der zuständigen obersten Lan- desbehörde oder der von ihr bestimmten Behörde vorzulegen. Der Beginn der Rücknahme sowie jede Änderung des Rücknahmesystems sind schriftlich anzuzei- gen. Absatz 5 Satz 3 und Anhang I Nummer 1, Nummer 2 Absatz 4 und Nummer 4 gelten entsprechend. In dem jährlichen Nachweis nach Anhang I Nummer 4 sind zusätzlich die Anfallstellen nach Satz 1 adressgenau zu bezeichnen; außerdem sind schriftliche Nachweise aller Anfallstellen nach Satz 1 über die bei ihnen angeliefer- ten Mengen an Verkaufsverpackungen des jeweiligen Herstellers oder Vertreibers beizufügen.“ 2. § 15 Absatz 2 wird wie folgt geändert: a) Nummer 1 wird wie folgt gefasst: „1. entgegen § 6 Absatz 2 Satz 5 in Verbindung mit Anhang I Nummer 4 Satz 2 oder Satz 3, jeweils in Verbindung mit § 6 Absatz 2 Satz 6, eine Dokumentation nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig erstellt,“ b) Nummer 3 wird wie folgt gefasst: „3. entgegen § 6 Absatz 2 Satz 5 in Verbindung mit Anhang I Nummer 4 Satz 11, jeweils in Verbindung mit § 6 Absatz 2 Satz 6, eine Dokumentation nicht oder nicht rechtzeitig vorlegt,“ 3. § 16 Absatz 2 wird wie folgt gefasst: „(2) Bescheinigungen und Anzeigen, die der zuständigen Behörde gemäß § 6 Absatz 2 in der bis zum 31. Dezember 2014 geltenden Fassung vorgelegt worden sind, gelten nicht als Bescheinigungen oder Anzeigen im Sinne von § 6 Absatz 2 in der ab dem 1. Januar 2015 geltenden Fassung.“ Artikel 2 Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a tritt am [einsetzen: Datum des ersten Tages des dritten auf die Verkündung folgenden Monats] in Kraft. Im Übrigen tritt diese Verordnung am 1. Januar 2015 in Kraft. ___________________ Der Bundesrat hat zugestimmt. Drucksache 244/14 -2- Berlin, den D ie Bu nd esk an z le r in D r . Ang e la Merk e l D ie Bu nd esm in is t e r i n f ü r Um we l t , Na t u rsc hu t z , Bau un d Reak to r s i ch e rh e i t Dr . Barb ara He ndr i ck s Drucksache 244/14-3- Begründung A. Allgemeiner Teil Zielsetzung und Notwendigkeit der Regelungen Die Verpackungsverordnung regelt unter anderem die Rücknahme und Verwertung von Ver- packungsabfällen bei privaten Haushalten und bei den privaten Haushalten gleichgestellten Anfallstellen. Auf Grundlage dieser Regelung haben duale Systeme eine flächendeckende haushaltsnahe Erfassung eingerichtet, die eine anspruchsvolle Verwertung der Verpa- ckungsabfälle im Wettbewerb gewährleistet. Der Wettbewerb auf der Ebene der dualen Sys- teme ist jedoch teilweise durch offenkundigen Missbrauch und Umgehung einzelner Rege- lungen der Verpackungsverordnung verzerrt. Das offenbar zunehmende Nutzen von Schlupf- löchern im Bereich der so genannten Eigenrücknahme und Branchenlösungen droht das Erfassungssystem insgesamt zu destabilisieren. Ziel der Änderungsverordnung ist es, die teilweise bestehenden Missbrauchs- und Umge- hungsmöglichkeiten im Zusammenhang mit der Lizenzierung von Verkaufsverpackungen zu beenden und dadurch faire Wettbewerbsbedingungen zwischen den Wirtschaftsbeteiligten zu schaffen. Diese Maßnahme ist dringend erforderlich, um die flächendeckende haushalts- nahe Entsorgung von Verkaufsverpackungen unter Beibehaltung der Produktverantwortung der Inverkehrbringer dauerhaft zu sichern. Wesentlicher Inhalt des Entwurfs Mit der Änderungsverordnung werden Ausnahmeregelungen geändert, die bei der Entsor- gung von Verpackungsabfällen zu Wettbewerbsverzerrungen auf der Ebene der haushalts- nahen Erfassung geführt haben. Die Möglichkeit für Inverkehrbringer, die für die Beteiligung an einem dualen System geleisteten Entgelte zurückzuverlangen, soweit sie nachweislich die von ihnen in den Verkehr gebrachten und an private Endverbraucher abgegebenen Ver- kaufsverpackungen am Ort der Abgabe zurückgenommen und auf eigene Kosten einer Ver- wertung entsprechend den Anforderungen der Verpackungsverordnung zugeführt haben, wird gestrichen. Außerdem werden die formalen Anforderungen an so genannte Branchenlö- sungen deutlich erhöht, um auch an dieser Stelle Missbrauch und Umgehungen einzudäm- men. Alternativen Keine. Verordnungsermächtigung Gemäß § 25 Absatz 1 Nummer 2 bis 5 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes vom 24. Februar 2012 (BGBl. I S. 212) wird die Bundesregierung ermächtigt, zur Festlegung von Anforderun- gen an die Produktverantwortung durch Rechtsverordnung zu bestimmen, dass Hersteller oder Vertreiber bestimmte Erzeugnisse zurückzunehmen und die Rückgabe durch geeignete Maßnahmen sicherzustellen haben. Außerdem kann die Bundesregierung in diesem Zu- sammenhang konkrete Nachweis- und Dokumentationspflichten bestimmen. Da durch die Änderungsverordnung die bisherige Eigenrücknahme abgeschafft und das Rücknahmesys- tem der so genannten Branchenlösung modifiziert wird, stützt sich die Verordnung primär auf Drucksache 244/14 -4- diese Ermächtigungsgrundlagen. Darüber hinaus geht mit der Modifikation der Rücknahme- pflicht auch eine entsprechend modifizierte Kostenzuordnung einher, weshalb auch die Er- mächtigungsgrundlage des § 25 Absatz 2 Nummer 1 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes her- angezogen wird. Daneben sind außerdem die Ermächtigungsgrundlagen des § 8 Absatz 2 Satz 1, § 10 Ab- satz 1 Nummer 3 und 9 und Absatz 2 Nummer 1 sowie des § 16 Satz 1 des Kreislaufwirt- schaftsgesetzes einschlägig, da in dem neuen § 6 Absatz 2, insbesondere durch den Ver- weis auf die Nummer 1 und 4 des Anhangs I, Anforderungen an die Sammlung, die Verwer- tung und die Nachweispflichten bei der Branchenlösung festgelegt werden. Gemäß § 8 Absatz 2 Satz 1, § 10 Absatz 1, § 16 Satz 1 und § 25 Absatz 1 des Kreislaufwirt- schaftsgesetzes sind die beteiligten Kreise nach § 68 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes an- zuhören und die Zustimmung des Bundesrates einzuholen. Gemäß § 8 Absatz 2 und § 25 jeweils in Verbindung mit § 67 des Kreislaufwirtschaftsgesetzes ist die Rechtsverordnung außerdem dem Bundestag zuzuleiten. Haushaltsausgaben ohne Erfüllungsaufwand Es sind bei Bund, Ländern und Kommunen keine zusätzlichen Haushaltsausgaben ohne Erfüllungsaufwand zu erwarten. Erfüllungsaufwand für Bürgerinnen und Bürger Für Bürgerinnen und Bürger entsteht durch die Änderungsverordnung kein Erfüllungsauf- wand. Erfüllungsaufwand für die Wirtschaft Die Änderungsverordnung enthält Regelungen, die sowohl die Hersteller und Vertreiber von Verpackungen als auch die Entsorgungswirtschaft betreffen. Zu Artikel 1 Nr. 1 a) Mit der Änderungsverordnung wird zunächst die bisher in § 6 Abs. 1 Satz 5 bis 7 vorgesehe- ne Möglichkeit eines Vertreibers, die für die Beteiligung an einem dualen System geleisteten Entgelte zurückzuverlangen, soweit er nachweislich die von ihm in den Verkehr gebrachten und an private Endverbraucher abgegebenen Verkaufsverpackungen am Ort der Abgabe zurückgenommen und auf eigene Kosten einer Verwertung entsprechend den Anforderun- gen der VerpackV zugeführt hat, ersatzlos gestrichen. Die der Bundesregierung hierzu vor- liegenden Erkenntnisse und die jüngsten Entwicklungen der geltend gemachten Eigenrück- nahmen (vgl. Besonderer Teil dieser Begründung) von Vollzugsbehörden und von Experten belegen, dass diese Eigenrücknahmen zum allergrößten Teil zur Umgehung der grundsätzli- chen Pflicht einer Systembeteiligung missbraucht werden. Es handelt sich dabei um Verpa- ckungen, die in der Praxis durch die dualen Systeme oder – in geringerem Umfang – durch die Restmüllerfassung entsorgt werden. Im Falle der bislang rechtsmissbräuchlichen Umgehung entsteht somit kein zusätzlicher Er- füllungsaufwand. Vielmehr wird lediglich die Einhaltung bestehender Vorschriften sicherge- stellt. Ungerechtfertigte Begünstigungen werden beseitigt. Zudem ist davon auszugehen, Drucksache 244/14-5- dass die bei dualen Systemen lizenzierten Verpackungsmengen steigen werden, während die entsorgten Mengen konstant bleiben. Die spezifischen Kosten pro Mengeneinheit lizen- zierter Verpackungen werden mithin im Wettbewerb sinken. Tatsächliche Eigenrücknahmen im Sinne der geltenden Verordnung werden im Bereich der Verkaufsverpackungen, die bei privaten Haushalten anfallen, offenbar nur in sehr geringem Umfang umgesetzt. Nach Erkenntnissen des Bundesumweltministeriums beziffern sie sich auf höchstens 3 % der von den jeweiligen Vertreibern in Verkehr gebrachten Verpackungen. In diesen Fällen einer realen Eigenrücknahme von Verpackungen, die zur Verkaufsstelle zurückgebracht werden, steigen die Entsorgungskosten aufgrund einer Lizenzierung nicht wesentlich an. Für eine Schätzung des in diesen Fällen tatsächlich entstehenden zusätzli- chen Erfüllungsaufwands können lediglich eine „Sektoruntersuchung duale Systeme“ des Bundeskartellamts vom Dezember 2012 und – nicht verifizierbare – Aussagen von Marktteil- nehmern herangezogen werden. Mit hoher Wahrscheinlichkeit kann davon ausgegangen werden, dass die in diesen Fällen zunächst – wegen zusätzlicher Entsorgungskosten bei den wenigen bisher tatsächlich selbst zurückgenommenen Verpackungen - zusätzlich belasteten Vertreiber letztlich durch sinkende Lizenzentgelte der dualen Systeme bei der weit größeren Menge der nicht selbst zurückgenommenen Verpackungen profitieren werden. Anders verhält es sich im Bereich der Verkaufsverpackungen, die bei so genannten gleich- gestellten Anfallstellen im Sinne des § 3 Absatz 11 anfallen. In diesem Bereich sind in eini- gen Fällen tatsächlich Eigenrücknahmelösungen im Sinne des § 6 Absatz 1 Satz 5 bis 7 ein- gerichtet. Das gilt offenbar für die Systemgastronomie. Solche Lösungen können zukünftig - zumindest allergrößtenteils - auf der Grundlage des neu gefassten § 6 Absatz 2 weiterge- führt werden. Zusätzlicher Erfüllungsaufwand wird hiermit nicht verbunden sein, da die Auf- wendungen für die Entsorgung unverändert sein werden. Allerdings ergeben sich in diesen Fällen Kostenerhöhungen aus Informationspflichten (s.u.). Zu Artikel 1 Nr. 1 b) Mit der Neufassung des § 6 Absatz 2 werden die Anforderungen an so genannte Branchen- lösungen erhöht, um Missbrauchsmöglichkeiten zu beenden. Erkenntnisse der Vollzugsbe- hörden sowie die rapide Zunahme der so genannten Branchenmengen, der keinerlei er- kennbare zusätzliche Entsorgungsinfrastruktur gegenüber steht, zeigen, dass die bestehen- de Regelung zu Lasten des Wettbewerbs missbraucht wird und damit die etablierte haus- haltsnahe Erfassung von Verkaufsverpackungen erheblich destabilisiert. Mit Blick auf die offenbar erheblichen so genannten Branchenmengen, die tatsächlich durch duale Systeme bzw. – in wesentlich geringerem Umfang – mit dem kommunalen Restmüll entsorgt werden, entsteht durch die Neuregelung keinerlei Erfüllungsaufwand. Zwar werden Unternehmen, die durch Beteiligung an solchen Modellen bisher Lizenzentgelte „sparen“ konnten, zukünftig durch Beteiligung an dualen Systemen höhere Kosten tragen. Diese Kos- ten hätten sie jedoch bei regelkonformer Umsetzung der VerpackV bereits bisher realisieren müssen. Die Kosten für die Wirtschaft insgesamt werden durch diese Kostenverlagerung nicht erhöht, sondern gerechter verteilt. Teilweise weisen Wirtschaftsbeteiligte allerdings darauf hin, dass die von ihnen derzeit tat- sächlich betriebenen Branchenlösungen auf der Grundlage der vorgesehenen Neuregelung nicht mehr oder nur mit nicht unwesentlichem zusätzlichen Aufwand betrieben werden könn- Drucksache 244/14 -6- ten. Inwieweit sich Teilnehmer bisher tatsächlich regelkonform praktizierter Branchenlösun- gen in Abwägung der erhöhten Anforderungen an zukünftige Branchenlösungen entscheiden werden, Verpackungen bei dualen Systemen zu lizenzieren, ist derzeit nicht prognostizier- bar. Dies ist insbesondere der – auch von den Vollzugsbehörden massiv beklagten – In- transparenz in diesem Segment geschuldet. Für eine „Worst-Case-Betrachtung“ kann als Ausgangspunkt die Branchenmenge zunächst bei so genannten Leichtverpackungen (LVP) in Höhe von rd. 240.000 Tonnen pro Jahr (Quelle: beim DIHK hinterlegte Vollständigkeitserklärungen für das Jahr 2012) zugrunde ge- legt werden. Nach Aussagen von Marktbeteiligten kann davon ausgegangen werden, dass die Kosten einer Branchenentsorgung bei ungefähr der Hälfte der Kosten einer Entsorgung durch duale Systeme liegen. Die Kostendifferenz zwischen Branchenlösung und den derzei- tigen Systemkosten (geschätzt auf der Grundlage der Sektoruntersuchung duale Systeme des Bundeskartellamts aus dem Jahr 2012 für das Jahr 2011) läge bei einer solchen groben Abschätzung für LVP bei rd. 276 Euro/t. Würde des Weiteren davon ausgegangen, dass zu- künftig lediglich 10 % der Branchenlösungen erhalten blieben, so würden die Vertreiber von rd. 216.000 Tonnen LVP jährlich mit insgesamt rd. 60 Mio. Euro zusätzlich belastet. Im Be- reich Glas wurde im Jahr 2012 eine „Branchenmenge“ von rd. 95.000 Tonnen gemeldet. Geht man auch hier in der „Worst-Case-Betrachtung“ methodisch gleich vor wie bei LVP, so führt dies zu Mehrkosten in Höhe von rd. 1,8 Mio. Euro jährlich (85.500 Tonnen x 21 Euro). Bei Papier (PPK) wurden 2012 rund 286.000 Tonnen Verpackungen in Branchenlösungen gemeldet. Dort führt die dargestellte „Worst-Case-Betrachtung“ zu einer Kostensteigerung in Höhe von rund 10 Mio. Euro jährlich (257.400 Tonnen x 39 Euro). Diese „Worst-Case-Betrachtung“ geht jedoch davon aus, dass es sich bei den gesamten Branchenmengen um tatsächlich im Rahmen des geltenden Rechts in Branchenlösungen entsorgte Mengen handelt. Das entspricht nicht der Realität. Außerdem geht sie davon aus, dass nach Inkrafttreten der vorliegenden Neuregelung lediglich 10 % der bisher insgesamt betriebenen Branchenlösungen weiter existieren würden. Auch das ist bei realistischer Be- trachtung äußerst unwahrscheinlich. Unterstellt man demgegenüber, dass nur rund die Hälf- te der im Jahr 2012 gemeldeten „Branchenmengen“ tatsächlich regelkonform über eine Branchenlösung entsorgt worden sind und dass unter den zukünftig geltenden Bedingungen 80 % der bisherigen regelkonformen Branchenlösungen erhalten bleiben, so reduziert sich der geschätzte zusätzliche Erfüllungsaufwand deutlich. Der Anteil, der bisher nicht regelkon- form über eine Branchenlösung entsorgt worden ist, hätte ohnehin bei einem dualen System lizenziert werden müssen. Somit wäre nur der Branchenmengenanteil, der bisher über eine Branchenlösung regelkonform entsorgt worden ist, die nicht fortgeführt werden kann, zukünf- tig bei einem dualen System zu lizenzieren. Dieser Anteil läge unter den hier zugrunde ge- legten Annahmen nicht – wie im dargestellten „Worst-Case-Szenario“ – bei 90 % der bisheri- gen Branchenmenge, sondern bei rund 10 % der bisherigen Branchenmenge. Der zusätzli- che Erfüllungsaufwand läge bei dieser Schätzung bei rund 7,9 Mio. Euro. Im Übrigen ist nochmals darauf hinzuweisen, dass die derzeitige Praxis der Umsetzung des § 6 Abs. 2 VerpackV nicht der Vorstellung des Verordnungsgebers bei der Verabschiedung der 5. Novelle VerpackV entspricht. Seinerzeit wurde davon ausgegangen, dass Herstellern und Vertreibern, die Branchenlösungen betreiben, bekannt ist, welche Mengen ihrer Verpa- ckungen bei den angeschlossenen Anfallstellen anfallen. Diesem Konzept trägt die Neurege- lung Rechnung. Drucksache 244/14-7- Zu Artikel 1 Nr. 3 Artikel 1 Nr. 3 bringt keinen zusätzlichen Erfüllungsaufwand mit sich. Er führt jedoch zu ein- maligen Bürokratiekosten im Zusammenhang mit den Informationspflichten, die sich aus Nr. 1 b) ergeben (s.u.). Zu Artikel 2 Artikel 2 regelt das Inkrafttreten. Er bringt keinen zusätzliche Erfüllungsaufwand mit sich. Bürokratiekosten Zu Artikel 1 Nr. 1 a) Durch Artikel 1 Nr. 1 a) entfallen bestehende Informationspflichten für die Wirtschaft, so dass durch die Regelung Bürokratiekosten reduziert werden. Es handelt sich um die im bisherigen § 6 Absatz 1 Satz 7 geforderten so genannten Mengenstromnachweise, in diesem Fall für die am Ort der Übergabe selbst zurückgenommenen und einer Verwertung zugeführten Ver- packungen. Belastbare Informationen über die Zahl der betroffenen Unternehmen liegen nicht vor. Es kann jedoch auf die Schätzung der Bürokratiekosten zurückgegriffen werden, die im Jahr 2008 im Zusammenhang mit der Einführung der nun wegfallenden Informations- pflicht durchgeführt wurde. Seinerzeit wurden die – nun entfallenden - Bürokratiekosten, die sich aus dieser Informationspflicht ergaben, bei einer Fallzahl von höchstens 100 Unterneh- men auf insgesamt 3,8 Mio. Euro geschätzt. Zu Artikel 1 Nr. 1 b) Durch Artikel 1 Nr. 1 b) wird die bestehende Informationspflicht aus § 6 Absatz 2 Satz 1 um einen zusätzlichen Aspekt erweitert. Die bereits nach geltendem Recht erforderliche Sach- verständigenbescheinigung muss zukünftig schriftliche Bestätigungen aller in die angezeigte Rücknahmelösung eingebundenen Anfallstellen über deren Einbindung in die jeweilige Er- fassungsstruktur enthalten. Da auch nach bisher geltendem Recht hohe Anforderungen an die Einrichtung einer geeigneten Rücknahmestruktur bei allen eingebundenen Anfallstellen verlangt wird und die für den Vollzug zuständigen Länder in der Mitteilung 37 der Bund- /Länder-Arbeitsgemeinschaft Abfall (LAGA), welche Anforderungen an Hersteller und Ver- treiber im Rahmen der Rücknahme von Verkaufsverpackungen festlegt, bei Branchenlösun- gen ausdrücklich eine Dokumentation der „Anfallstellen mit Name und Adresse“ verlangt, dürfte der zusätzliche – einmalige - Aufwand vernachlässigbar sein. Die Bürokratiekosten, die sich aus der Pflicht zur Anzeige und zur Vorlage von Sachverstän- digenbescheinigungen ergeben, können somit grundsätzlich auf der Grundlage der diesbe- züglichen Schätzungen im Zusammenhang mit der 5. Novelle der VerpackV unter Berück- sichtigung von Marktentwicklungen in den vergangenen Jahren geschätzt werden. Da beste- hende Bescheinigungen und Anzeigen zukünftig nicht weiter gelten werden (s.u.), fallen die- se Bürokratiekosten für alle weiter betriebenen und ggf. für neue Branchenlösungen jeweils einmalig an. Aus der Schätzung zur 5. Novelle VerpackV ergeben sich durchschnittliche Kos- Drucksache 244/14 -8- ten in Höhe von jeweils 45.300 Euro für die Anzeige und Vorlage einer Bescheinigung je Branchenlösung. Aufgrund der derzeit angezeigten Branchenlösungen kann von einer Fall- zahl von rd. 135 solcher Lösungen ausgegangen werden. Dies würde zunächst zu einmali- gen Bürokratiekosten in Höhe von insgesamt 6,12 Mio. Euro führen, wenn tatsächlich alle bestehenden Branchenlösungen weitergeführt würden. Diese Annahme ist jedoch nicht realistisch. Es ist vielmehr – wie bereits erläutert - zu erwar- ten, dass sich die Zahl der Branchenlösungen deutlich reduzieren wird. Entsprechend niedri- ger wären dann die durch die vorliegende Informationspflicht verursachten Bürokratiekosten. Eine vertretbare Schätzung auf der Grundlage einer realistischen Prognose ist nach derzeiti- gem Kenntnisstand schwierig. Geht man in einer konservativen Betrachtung (s.o.) davon aus, dass rund 60 % der derzeit angezeigten Branchenlösungen künftig nicht weiter betrie- ben würde, gelangt man auf dieser Schätzungsgrundlage zu zusätzlichen einmaligen Büro- kratiekosten in Höhe von rund 2,4 Mio. Euro (40 % von 6,12 Mio. Euro). In § 6 Absatz 2 Satz 6 wird die bestehende Informationspflicht aus dem bisherigen § 6 Ab- satz 2 Satz 5 um zusätzliche Anforderungen erweitert. Die nunmehr konkret formulierte Pflicht, die Anfallstellen adressgenau zu bezeichnen bestand bereits in der Umsetzung der geltenden Regelung. Hinzu kommt jedoch die ausdrückliche Pflicht, die an die Anfallstellen gelieferten Verpackungsmengen zu dokumentieren. Eine belastbare Schätzung der sich hie- raus ergebenden Bürokratiekosten ist nicht möglich, da die Zahl der zukünftig in Branchenlö- sungen eingebundenen Anfallstellen nicht prognostizierbar ist und der jeweilige Aufwand der Anfallstellen – in Abhängigkeit von den Lieferstrukturen – sehr unterschiedlich ausfallen wird. Es ist allerdings anzumerken, dass eine seriöse Dokumentation, die den Anforderungen der bisher geltenden Regelung entspräche, in aller Regel einer solchen Angabe der Liefermenge gleichfalls bedurft hätte. Zu Artikel 1 Nr. 3 Mit dem neuen § 16 Absatz 2 wird geregelt, dass bisher vorliegende Anzeigen und Beschei- nigungen auf der Grundlage des bisherigen § 6 Absatz 2 zukünftig nicht mehr gelten. Dem- nach müssen auch für eingerichtete und weiterhin betriebene Rücknahmelösungen nach § 6 Absatz 2 neue Bescheinigungen im Sinne des neuen § 6 Absatz 2 Satz 2 vorgelegt werden. Die sich hieraus ergebenden Bürokratiekosten sind in den Erläuterungen zu Artikel 1 Nr. 1 b) berücksichtigt. Zu Artikel 2 Durch Artikel 2 werden keine Informationspflichten für die Wirtschaft eingeführt, so dass durch die Regelung keine Bürokratiekosten entstehen. Zusammenfassend ist mit Blick auf Erfüllungsaufwand und Informationspflichten für die Wirt- schaft festzustellen, dass eine konkrete Prognose aufgrund der hohen Dunkelziffer bei Miss- brauch und Umgehung ausgesprochen schwierig ist. Im Lichte der oben stehenden Ausfüh- rungen kann nach Auffassung des Bundesumweltministeriums zunächst davon ausgegan- gen werden, dass durch die Umstellung tatsächlich bisher rechtskonform betriebener Bran- Drucksache 244/14-9- chenlösungen auf eine Beteiligung an dualen Systemen ein zusätzlicher Erfüllungsaufwand in Höhe von höchstens 7,9 Mio. Euro entsteht und durch die neuerliche Informationspflicht – unter Berücksichtigung der ggf. wegfallenden Branchenlösungen – einmalige Kosten in Höhe von rund 2,4 Mio. Euro (vgl. Ausführungen zu Informationspflichten im Zusammenhang mit Artikel 1 Nr. 1 b). Diese Schätzungen sind – wie bereits ausführlich erläutert – mit großer Unsicherheit behaf- tet. Eine belastbare Schätzung der Auswirkungen der Änderungsverordnung auf die Wirt- schaft wird voraussichtlich im Sommer des Jahres 2016, nach Vorliegen der ersten Mengen- stromnachweise auf der Grundlage der Neuregelung möglich sein. Das Bundesumweltminis- terium wird die dann vorliegenden Informationen evaluieren und den Normenkontrollrat an- schließend über die Ergebnisse der Evaluierung im Hinblick auf den Erfüllungsaufwand un- terrichten. Erfüllungsaufwand für die Verwaltung Die Neuregelung dient insbesondere auch der Verbesserung der Vollziehbarkeit der Verpa- ckungsverordnung. Sie entspricht Forderungen, die insbesondere auch von Seiten der Län- der vorgetragen wurden. Die Überprüfbarkeit von Branchenlösungen wird durch die geänder- ten Anforderungen deutlich erhöht. Außerdem wird die Anzahl von Branchenlösungen nach aller Voraussicht verringert. Für die Länder ergibt sich ggf. im Fall von Verstößen gegen die erweiterten Nachweispflichten zusätzlicher Vollzugsaufwand durch die Bearbeitung von Bußgeldverfahren. Dieser wird jedoch kompensiert durch die erleichterte Überwachbarkeit. Für die Kommunen ergibt sich kein Erfüllungsaufwand. Weitere Kosten Keine. Nachhaltigkeitsaspekte Der Verordnungsentwurf selbst besitzt keine unmittelbare Nachhaltigkeitsrelevanz. Aller- dings bewirkt er eine Stabilisierung der dualen Systeme und somit der haushaltsnahen Er- fassung von Verpackungsabfällen. Das durch die Verpackungsverordnung eingeführte Sys- tem der haushaltsnahen Erfassung von Verpackungsabfällen hat in den letzten 20 Jahren durch eine effektive und effiziente Sammlung, Sortierung und Verwertung von Verpackungs- abfällen wesentlich zur Ressourcenschonung sowie zur Reduktion von Treibhausgasemissi- onen bei der Primärrohstoffgewinnung beigetragen. Insofern steht der Entwurf insbesondere mit den Nachhaltigkeitspostulaten der Ressourcenschonung (Indikator 1) und des Klima- schutzes (Indikator 2) im Einklang. Geschlechterspezifische Auswirkungen Der Verordnungsentwurf hat keine Auswirkungen auf die Gleichstellung von Frauen und Männern. B. Besonderer Teil Drucksache 244/14 -10- Zu Artikel 1 – Nummer 1 Buchstabe a Gemäß § 6 Absatz 1 Satz 5 kann ein Vertreiber, soweit er nachweislich die von ihm in den Verkehr gebrachten und an private Endverbraucher abgegebenen Verkaufsverpackungen am Ort der Abgabe zurückgenommen und auf eigene Kosten einer Verwertung entspre- chend den Anforderungen der Verpackungsverordnung zugeführt hat, die für die Beteiligung dieser Verpackungen an einem dualen System geleisteten Entgelte zurückverlangen. Dies gilt gemäß Satz 6 auch für zurückgenommene Verkaufsverpackungen, die von einem ande- ren Vertreiber in den Verkehr gebracht wurden, wenn es sich um Verpackungen derselben Art, Form und Größe und solcher Waren handelt, wie sie der Vertreiber in seinem Sortiment führt. Diese Form der Rücknahme von Verkaufsverpackungen am „Point of Sale“ war ursprünglich der Regelfall, bevor sie im Zuge der 5. Novelle durch die generelle Systembeteiligungspflicht nach § 6 Absatz 1 Satz 1 abgelöst wurde. Seitdem besteht die Eigenrücknahme mit einem daraus folgenden Anspruch auf Erstattung der Lizenzentgelte zwar als Ausnahmevorschrift in Satz 5 bis 7 fort, hat sich jedoch in ihrer praktischen Umsetzung nicht bewährt. Insbeson- dere die von den dualen Systemen in letzter Zeit als Eigenrücknahme gemeldeten Mengen entsprechen nicht mehr der Lebenswirklichkeit. So hat sich beispielsweise die Menge der zurückgenommenen Leichtverpackungen zwischen dem 1. Quartal 2013 und dem 1. Quartal 2014, also innerhalb eines Jahres, nahezu verdoppelt, während die Lizenzmenge im glei- chen Zeitraum um ca. 20 % zurückgegangen ist. Demnach würde mittlerweile fast jede fünfte Verkaufsverpackung zum Ort der Abgabe zurückgebracht und dort entsorgt. Eine Ursache für diese unglaubwürdige Entwicklung liegt darin, dass die Eigenrücknahme regelmäßig von Betreibern dualer Systeme organisiert wird, die aufgrund von teilweise frag- würdigen Prognosen Eigenrücknahmemengen schon im Voraus mit den Lizenzgebühren verrechnen, um sich so einen Wettbewerbsvorteil zu sichern. In der Praxis erfolgt zudem des Öfteren eine Vermengung der zurückgenommen Verkaufsverpackungen mit Transport- und Umverpackungen. Eine sachgerechte Überprüfung dieser Erfassungs- und Berechnungsmethoden und der da- raus resultierenden Mengenentwicklung durch die Vollzugsbehörden ist faktisch nicht mög- lich. Da die Mengen aus derartigen „Eigenrücknahmen“ bei den Meldungen an die Gemein- same Stelle der dualen Systeme nicht berücksichtigt beziehungsweise nicht gesondert aus- gewiesen werden, führen sie im Ergebnis zu erheblichen Wettbewerbsverzerrungen. Angesichts der – bei realistischer Betrachtung – geringen praktischen und wirtschaftlichen Bedeutung der Eigenrücknahme erscheint eine ersatzlose Streichung dieser Ausnahmevor- schrift notwendig, um wieder faire Wettbewerbsbedingungen zwischen den produktverant- wortlichen Erstinverkehrbringern sowie zwischen den dualen Systemen herzustellen. Eine Erhöhung der Dokumentationsanforderungen oder der behördlichen Kontrolltiefe würde demgegenüber unverhältnismäßig hohe Bürokratiekosten verursachen, ohne die vielseitigen praktischen Umgehungsmöglichkeiten im Zusammenhang mit der Eigenrücknahme in gleich geeigneter Weise zu beenden. Die Nachteile eines Wegfalls der Eigenrücknahme dürften sich für die Betroffenen in Gren- zen halten. Soweit die Eigenrücknahme bisher an einer den privaten Haushalten gleichge- stellten Anfallstelle, zum Beispiel der Systemgastronomie, durchgeführt wurde, kommt eine Umstellung auf eine Branchenlösung nach Absatz 2 in Betracht. Bereits bestehende Rück- Drucksache 244/14-11- nahme- und Entsorgungsstrukturen am Abgabeort können zudem weiterhin für die nach § 5 Absatz 1 bestehende Pflicht zur Rücknahme von Umverpackungen genutzt werden. Zu Artikel 1 – Nummer 1 Buchstabe b Gemäß § 6 Absatz 2 in der bisherigen Fassung entfällt die Pflicht der Hersteller und Vertrei- ber, sich an einem oder mehreren dualen Systemen zu beteiligen, wenn sie die von ihnen bei gleichgestellten Anfallstellen nach § 3 Absatz 11 Satz 2 und 3 in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackungen zurücknehmen und einer Verwertung zuführen. Zusätzlich muss nachgewiesen werden, dass geeignete branchenbezogene Erfassungsstrukturen eingerich- tet sind und die Verwertung der Verkaufsverpackungen entsprechend den Anforderungen der Verpackungsverordnung gewährleistet ist. Verkaufsverpackungen anderer als der inner- halb der jeweiligen Branche von den jeweils teilnehmenden Herstellern und Vertreibern in den Verkehr gebrachten Verpackungen sowie Transport- und Umverpackungen dürfen dabei nicht in den Mengenstromnachweis einbezogen werden. Die praktische Umsetzung dieser so genannten Branchenlösung hat sich jedoch weit von dem entfernt, was der Verordnungsgeber mit der 5. Novelle der Verpackungsverordnung ursprünglich beabsichtigt hatte. In der Praxis haben sich zahlreiche Branchenlösungen ent- wickelt, bei denen allein über Schätzungen der Branchenanteil der von den Teilnehmern in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackungen ermittelt wird. Die gegenüber den prüfenden Behörden geltend gemachten Branchenmengen sind dabei offenbar vielfach zu hoch ange- setzt und in vielen Fällen nicht nachvollziehbar. Soweit die Anfallstellen nicht bekannt sind, bedienen sich einzelne Anbieter von Branchenlösungen bei der Ermittlung der abzugsfähi- gen Branchenmengen verschiedener Studien und Gutachten von Marktforschern. Aus dieser Praxis ergeben sich zum Teil erhebliche Kostenvorteile für die Betreiber solcher Konzepte. Die aus den Studien abgeleiteten Branchenmengen haben häufig aber weder einen nach- vollziehbaren Bezug zu den konkreten Vertriebswegen einzelner Hersteller und Vertreiber noch sind sie behördlicherseits ohne Einschaltung sachverständiger Dritter auf Plausibilität überprüfbar. Insoweit sind auch die auf dieser Grundlage geltend gemachten Abzüge von der Gesamtlizenzmenge eines Systembetreibers nicht mit vertretbarem Aufwand, insbeson- dere nicht ohne Durchführung einer Betriebsprüfung nachvollziehbar. Die mit der 5. Novelle der Verpackungsverordnung angestrebte Transparenz konnte daher insoweit nicht erreicht werden. Im Rahmen der behördlichen Überwachung weisen die Vollzugsbehörden außerdem darauf hin, dass die angegebenen Anfallstellen mit den tatsächlichen Vertriebswegen der die Bran- chenlösung nutzenden Hersteller und Vertreiber häufig nicht übereinstimmen. Dabei hat sich gezeigt, dass den betroffenen Anfallstellen offenbar gar nicht bekannt ist, dass sie an einer Branchenlösung beteiligt sein sollen, und dass sie stattdessen ihre gebrauchten Verpackun- gen über die Erfassungsbehälter der dualen Systeme entsorgen. Die bisherige Regelung des § 6 Absatz 2 wird daher so weit angepasst, wie es erforderlich ist, um dem ursprünglich vom Verordnungsgeber intendierten Ansatz gerecht zu werden und zugleich eine sachgerechte Kontrolle durch die Vollzugsbehörden zu ermöglichen. Dabei wird darauf geachtet, bereits bestehende und funktionierende, insbesondere herstellergetra- gene Branchenlösungen nicht mehr als zwingend notwendig zu beschränken. Der neue § 6 Absatz 2 ermöglicht daher weiterhin eine Befreiung der Hersteller und Vertreiber von mit Wa- re befüllten Verkaufsverpackungen von der Systembeteiligungspflicht nach Absatz 1, soweit Drucksache 244/14 -12- sie die ihnen bekannten gleichgestellten Anfallstellen entweder unmittelbar selbst oder mit- tels zwischengeschalteter Vertreiber, zum Beispiel Großhändler, beliefern und die restent- leerten Verkaufsverpackungen im Rahmen einer branchenspezifischen Erfassungsstruktur wieder an der Anfallstelle zurücknehmen und ordnungsgemäß verwerten. Ausgeschlossen von einer Branchenlösung sind damit lediglich die Fälle, in denen gleichgestellte Anfallstellen nicht beliefert werden, sondern die Waren selbst in Handelsgeschäften erwerben, zum Bei- spiel im Großmarkt. Diese Einschränkung ist nötig, da solche Anfallstellen, die nicht im Wege einer Belieferung versorgt werden, aufgrund des geringeren Umsatzes ihre Verpackungsab- fälle in der Praxis regelmäßig über die dualen Systeme entsorgen. Außerdem wäre in diesen Fällen eine Überprüfung der einzelnen Kaufbelege nur unter erheblichem Mehraufwand möglich, abgesehen davon, dass den Herstellern und Vertreibern solche Selbstversorger- Anfallstellen in aller Regel ohnehin nicht bekannt sein dürften, weshalb auch aus diesem Grund die Einbindung in eine seriöse Branchenlösung ausscheidet. Der Nachweis über die bei gleichgestellten Anfallstellen in den Verkehr gebrachten Verpa- ckungsmengen kann nicht mehr durch ein allgemeines Marktgutachten geführt werden. Stattdessen hat nun jede in die Branchenlösung eingebundene Anfallstelle die von dem je- weiligen Hersteller oder Vertreiber stammenden Verpackungsmengen eigenständig zu do- kumentieren, zum Beispiel anhand von Lieferbelegen. Auf diese Weise kann die tatsächliche Branchenmenge jedes Herstellers oder Vertreibers genau berechnet und im Einzelfall mit den Angaben des Herstellers oder Vertreibers abgeglichen werden, ohne dass zugleich die einzelnen Lieferwege und -strukturen offengelegt werden müssen. Bereits vor der erstmaligen Aufnahme der Branchenlösung ist die zuständige Behörde über die Erfassungsstruktur einschließlich aller beteiligten Anfallstellen zu informieren. Dazu wer- den die Anforderungen an die Bescheinigungen nach Satz 2 erhöht. Der Hersteller oder Ver- treiber muss durch Bescheinigung eines unabhängigen Sachverständigen nach Anhang I Nummer 2 Absatz 4 nachweisen, dass er bei allen von ihm belieferten Anfallstellen, die er in die Branchenlösung einbeziehen möchte, eine geeignete branchenbezogene Erfassungs- struktur eingerichtet hat, die eine regelmäßige kostenlose Rücknahme aller von ihm oder einem zwischengeschalteten Vertreiber dort in den Verkehr gebrachten Verkaufsverpackun- gen entsprechend Absatz 8 Satz 1 gewährleistet. Außerdem muss er die Verwertung der Verkaufsverpackungen entsprechend den Anforderungen des Anhangs I Nummer 1 und 4 gewährleisten. Er kann sich dabei nur die von ihm selbst in den Verkehr gebrachten Ver- kaufsverpackungen anrechnen lassen. Eine Anrechnung von Verkaufsverpackungen, die von anderen Herstellern oder Vertreibern in den Verkehr gebracht wurden, kommt ebenso wenig in Betracht wie eine Anrechnung von Transportverpackungen (§ 4), Umverpackungen (§ 5) und solchen Verkaufsverpackungen, die regelmäßig nicht beim privaten Endverbrau- cher anfallen (§ 7). Es besteht aber weiterhin die Möglichkeit eines Zusammenwirkens meh- rerer Hersteller und Vertreiber entsprechend Anhang I Nummer 4. Als zusätzliches Erfordernis muss eine schriftliche Bestätigung aller belieferten Anfallstellen über deren Einbindung in die Erfassungsstruktur vorliegen. Damit soll der bisherigen Praxis entgegengewirkt werden, nach der häufig gleichgestellte Anfallstellen benannt wurden, die selbst gar nicht über ihre Teilnahme an der Branchenlösung informiert waren und dement- sprechend ihre Verkaufsverpackungen weiterhin über die dualen Systeme entsorgten. Die nunmehr erforderlichen vorherigen Bestätigungen der Anfallstellen sind der zuständigen Be- hörde zusammen mit der Bescheinigung des Sachverständigen vorzulegen. Drucksache 244/14-13- Die Pflicht zur rechtzeitigen Vorlage der Sachverständigen-Bescheinigung und der Bestäti- gungen der in die Branchenlösung eingebundenen Anfallstellen gemäß Satz 3 gilt auch für eine Änderung in der Erfassungsstruktur, zum Beispiel durch Hinzunahme neuer Anfallstel- len. Nur so kann die zuständige Behörde bereits im Voraus prüfen, ob eine entsprechende Befreiung von der Systembeteiligungspflicht gerechtfertigt ist. Um die nach Satz 1 geforderte Nachprüfbarkeit sicherzustellen, muss der jährlich zu erstel- lende Mengenstromnachweis nach Anhang I Nummer 4 nun zusätzlich die gleichgestellten Anfallstellen adressgenau bezeichnen und die jeweils dorthin gelieferten Verpackungsmen- gen anfallstellenbezogen angeben. Als Grundlage hierfür sind von den eingebundenen An- fallstellen Nachweise zu erstellen, welche die jährlich gelieferte Verpackungsmenge doku- mentieren, aufgeschlüsselt nach den jeweiligen Herstellern oder Vertreibern. Diese Nach- weise sind dem Mengenstromnachweis nach Anhang I Nummer 4 beizufügen. Auf diese Weise kann die Behörde nachträglich überprüfen, ob die von einem bestimmten Hersteller oder Vertreiber angegebene Branchenmenge auch tatsächlich bei den gleichgestellten An- fallstellen in den Verkehr gebracht und anschließend wieder zurückgenommen wurde. Stim- men die angegebenen Mengen nicht überein, ist gegebenenfalls eine Nachlizenzierung er- forderlich. Soweit sich die Hersteller und Vertreiber einschließlich der in die Branchenlösung eingebundenen Anfallstellen nicht in der Lage sehen, diese Dokumentationsanforderungen zu erfüllen, kommt die Inanspruchnahme des Ausnahmetatbestandes nicht in Betracht und es bleibt bei der Beteiligungspflicht nach § 6 Absatz 1. Die Neuregelung des Absatzes 2 erhöht sowohl auf Seiten der Branchenlösungsbetreiber als auch auf Seiten der Anfallstellen den Dokumentationsaufwand. Viele der geforderten Infor- mationen dürften aber ohnehin bereits bekannt sein, so dass sich der zusätzliche Aufwand insgesamt in Grenzen hält. Demgegenüber wird nunmehr die notwendige Transparenz ge- schaffen, um Missbrauch effektiv verhindern zu können. Die Regelung ist somit erforderlich und angemessen. Mildere Mittel sind nicht erkennbar. Vor allem die bisher häufig verwende- ten Marktforschungsgutachten sind zu pauschal und überdies in der Praxis nur schwer nachprüfbar und somit besonders anfällig für Manipulationen. Zu Artikel 1 – Nummer 2 § 15 Absatz 2 enthält verschiedene Ordnungswidrigkeitstatbestände. Durch die Änderungen soll klargestellt werden, dass die Ordnungswidrigkeitstatbestände der Nummern 1 und 3 auch die durch § 6 Absatz 2 Satz 6 neu hinzugefügten Dokumentationsanforderungen um- fassen. Danach handelt also ebenfalls ordnungswidrig, wer die nach § 6 Absatz 2 Satz 6 erforderlichen Angaben nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig in die Do- kumentation entsprechend Anhang I Nummer 4 Satz 2 und 3 aufnimmt oder die zugrunde liegenden Dokumente der Behörde auf deren Verlangen nicht oder nicht rechtzeitig vorlegt. Zu Artikel 1 – Nummer 3 § 16 Absatz 2 enthält zahlreiche Übergangsregelungen, die mittlerweile obsolet geworden sind. Mit der stattdessen neu eingefügten Regelung soll klargestellt werden, dass die bishe- rigen Branchenlösungen mit Inkrafttreten dieser Änderungsverordnung nicht einfach fortbe- trieben werden dürfen, sondern der zuständigen Behörde mit einer neuen Bescheinigung Drucksache 244/14 -14- nach § 6 Absatz 2 Satz 3 erneut anzuzeigen sind. Diese Maßnahme ist erforderlich, da sich die formellen und materiellen Anforderungen gegenüber der bisherigen Branchenlösung ver- ändert haben und deshalb die zuständige Behörde vorher die Möglichkeit zur erneuten Prü- fung haben muss. Bei der Anzeige kann jedoch gegebenenfalls auf bereits der zuständigen Behörde im Zusammenhang mit einer früheren Bescheinigung vorgelegte Dokumente ver- wiesen werden. Zu Artikel 2 Artikel 2 regelt das Inkrafttreten. Die in Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a vorgesehene Strei- chung der Möglichkeit, für am Ort der Übergabe zurückgenommene Verpackungsmengen geleistete Lizenzentgelte zurückzuverlangen, kann kurzfristig umgesetzt werden, da die be- stehenden Verträge aufgrund der Änderung des rechtlichen Rahmens kurzfristig angepasst werden können. Soweit in diesem Bereich schützenswerte Rücknahmestrukturen eingerich- tet sind, können diese auf der Grundlage des neu gefassten § 6 Absatz 2 weitergeführt wer- den. Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe b, Nummer 2 und 3 treten zum 1. Januar 2015 in Kraft. Damit erhalten die Wirtschaftsbeteiligten ausreichend Zeit, um sich auf die Umsetzung der Ände- rungen einzustellen. Da diese Änderungen vor allem eine Erhöhung der Dokumentationsan- forderungen beinhalten, ohne die Branchenlösung in ihrer gesamten Struktur zu verändern, dürfte eine Anpassung innerhalb der Umsetzungsfrist ohne weiteres möglich sein, zumal der erste Mengenstromnachweis nach dem neuen § 6 Absatz 2 erst bis zum 1. Mai des Folge- jahres, also 2016, vorzulegen ist. Drucksache 244/14-15- Drucksache 244/14 Anlage Stellungnahme des Nationalen Normenkontrollrates gem. § 6 Abs. 1 NKRG: Siebte Verordnung zur Änderung der Verpackungsverordnung (NKR-Nr. 2885) Der Nationale Normenkontrollrat (NKR) hat den Entwurf des oben genannten Regelungsvorhabens geprüft. 1. Zusammenfassung Bürgerinnen und Bürger Keine Auswirkungen Verwaltung Keine Auswirkungen Wirtschaft Die Verordnung normiert eine Anzeigepflicht, die bei den betroffenen Unternehmen einmalig zu zusätzlichen (Bürokratie-) Kosten in Höhe von rd. 6,12 Mio. Euro führt (45.300 Euro pro Anzeige). Das Ressort geht jedoch davon aus, dass viele Unternehmen die Rechtsänderungen zum Anlass nehmen werden, um ihre Verpackungen bei einem dualen System lizenzieren zu lassen. Der damit einhergehende Aufwand ist nicht valide abschätzbar, dürfte jedoch die Kosten für die Anzeigepflicht um ein Vielfaches übersteigen. Nach grober Schätzung der unmittelbaren und mittelbaren Effekte durch Anzeigepflicht bzw. Marktverschiebung ist von Gesamtkosten in Höhe von 10,3 Mio. Euro auszugehen. Darüber hinaus wird eine Informationspflicht abgeschafft. Damit entfallen Bürokratiekosten in Höhe von rund 3,8 Mio. Euro. Das Ressort hat die unmittelbaren und mittelbaren Auswirkungen auf die Kosten ausführlich und schlüssig dargestellt sowie auf die Unwägbarkeiten im Hinblick auf die Kostenschätzung hingewiesen. Um diesem Umstand Rechnung zu tragen, hat das Ressort auf Empfehlung des Nationalen Normenkontrollrates (NKR) im Entwurf vorgesehen, die Kostenauswirkungen nach 2 Jahren näher zu untersuchen und die Bilanz entsprechend anzupassen, da es voraussichtlich im Frühsommer 2016 über eine fundierte Datenbasis verfügen wird. Über das Ergebnis der Überprüfung des Erfüllungsaufwands wird es den NKR unterrichten. Der Nationale Normenkontrollrat macht daher im Rahmen seines gesetzlichen Prüfauftrages keine Einwände gegen die Darstellung der Gesetzesfolgen im vorliegenden Regelungsvorhaben geltend. Darüber hinaus fordert der NKR das Ressort auf, ihn künftig ordnungsgemäß zu beteiligen und insbesondere die in der gemeinsamen Geschäftsordnung der Bundesministerien vorgesehen Fristen einzuhalten. Drucksache 244/14 -2- 2. Im Einzelnen 2.1 Regelungsinhalt Die Verpackungsverordnung regelt unter anderem die Rücknahme und Verwertung von Verpackungsabfällen bei privaten Haushalten und bei den privaten Haushalten gleichgestellten Anfallstellen. Auf Grundlage dieser Regelung haben duale Systeme eine flächendeckende haushaltsnahe Erfassung eingerichtet, die eine wettbewerbsbasierte Verwertung der Verpackungsabfälle gewährleisten sollte. Nach Erkenntnissen des Ressorts führen jedoch Missbrauch und Umgehung einzelner Regelungen der Verpackungsverordnung zu einer Verzerrung des Wettbewerbs auf der Ebene der dualen Systeme. Die eingetretene Entwicklung droht das Erfassungssystem insgesamt zu destabilisieren. Mit der vorliegenden Verordnung sollen nun die bestehenden Schlupflöcher geschlossen werden, indem die so genannten Eigenrücknahmen abgeschafft und für die Branchenlösungen eine Anzeigepflicht eingeführt sowie die bestehenden Informationspflichten konkretisiert werden. 2.2 Erfüllungsaufwand/sonstige Kosten Durch die Abschaffung der Möglichkeit der Eigenrücknahme entfallen die damit einhergehenden Informationspflichten. Diese wurden vom Statistischen Bundesamt im Rahmen der Bestandsmessung ermittelt und belaufen sich auf rund 3,8 Mio. Euro. Darüber hinaus wird im Bereich der Branchenlösungen eine Pflicht zur Anzeige und zur Vorlage einer Sachverständigenbescheinigung eingeführt bzw. konkretisiert. Das Ressort weist darauf hin, dass die Auswirkungen aufgrund des Marktverhaltens der betroffenen Unternehmen eine belastbare Schätzung kaum möglich ist. Es hat vor diesem Hintergrund in einem ersten Schritt den unmittelbar anfallenden Erfüllungsaufwand nach dem Leitfaden ermittelt: Unter der Annahme, dass alle bestehenden Branchenlösungen beibehalten werden, ist von ca. 135 Fällen auszugehen. Als Grundlage für die Schätzung der Einzelfallkosten der Anzeigepflicht hat das Ressort auf die im Rahmen der 5. Novelle der Verpackungsverordnung1 zugrunde gelegten Parameter zurückgegriffen und geht von 1 Der NKR hatte zur 5. Novelle der Verpackungsverordnung am 24. Januar 2008 eine Stellungnahme abgegeben (NKR-Nr. 60). -3- Drucksache 244/14 Kosten in Höhe von jeweils 45.300 Euro aus. Es kommt damit auf Bürokratiekosten in Höhe von einmalig 6,12 Mio. Euro. Aufgrund der Einlassungen der Verbände im Rahmen der Anhörung geht das Ressort jedoch davon aus, dass eine Vielzahl der Unternehmen die geplanten Rechtsänderungen zum Anlass nehmen werden, um aus der sog. „Branchenlösung“ auszusteigen und ihre Verpackungen bei einem dualen System lizenzieren lassen. Das Ressort hat dies zum Anlass genommen, die o.g. Abschätzung der unmittelbaren Kosteneffekte um eine Darstellung der mittelbaren Effekte zu ergänzen, um insgesamt ein realitätsnäheres Bild der künftigen Belastungen zeichnen zu können. Deshalb geht es zusätzlich von einer 60- prozentigen Wechselquote aus. Es schätzt, dass dies – gestützt auf Ergebnisse einer Untersuchung des Bundeskartellamts sowie auf Daten des DIHK jeweils aus dem Jahr 2012 – bei den betroffenen Unternehmen insgesamt zu einem Anstieg der Entsorgungskosten von rund 7,9 Mio. Euro führen wird. Bei diesen Unternehmen entfiele der Erfüllungsaufwand für die oben genannte Anzeigepflicht. Die einmaligen Kosten beliefen sich mithin auf rund 2,4 Mio. Euro (40% von 6,12 Mio. Euro), so dass das BMU insgesamt von einem Anstieg der Kosten für die Wirtschaft in Höhe von 10,3 Mio. Euro ausgeht. 2.2 Evaluation der Kostenschätzung Das Ressort weist an verschiedenen Stellen des Entwurfs explizit darauf hin, dass das Marktverhalten und der Aufwand u.a. aufgrund der hohen Quote rechtswidriger Entsorger nur sehr schwer abschätzbar seien, so dass es sich bei der Darstellung der Kostenwirkungen allenfalls um eine grobe Abschätzung handeln kann. Da das Ressort in zwei Jahren über eine deutlich aussagekräftigere Datenbasis verfügen wird, hat es auf Anregung des NKR zugesagt, den Erfüllungsaufwand erneut abzuschätzen und ggf. die Bilanz anzupassen. Das Regelungsvorhaben hat darüber hinaus keine Auswirkungen auf den Erfüllungsaufwand für Bürgerinnen und Bürger sowie die Verwaltung. 3. Bewertung Der NKR erkennt die Schwierigkeiten bei der Abschätzung der Kosten an und macht im Rahmen seines gesetzlichen Prüfauftrages keine Einwände gegen die Darstellung der Gesetzesfolgen im vorliegenden Regelungsvorhaben geltend. Der NKR begrüßt es, dass das Ressort seiner Aufforderung nachgekommen ist und im Entwurf eine Kostenevaluierung und die Unterrichtung des NKR über das Ergebnis der Überprüfung des Erfüllungsaufwands vorgesehen hat. Er weist darauf hin, dass die Ressorts die im Beschluss des Staatssekretärs-Ausschusses Bürokratieabbau vom 23.01.2013 Drucksache 244/14 -4- „Konzeption zur Evaluierung neuer Regelungsvorhaben“ festgelegten Anforderungen zu erfüllen haben. Darüber hinaus fordert der NKR das Ressort auf, künftig die in der gemeinsamen Geschäftsordnung der Bundesministerien vorgesehen Fristen einzuhalten. Catenhusen Prof. Dr. Versteyl Stellv. Vorsitzender Berichterstatterin 0244-14.pdf leerseite.pdf 244text.pdf leerseite.pdf 0244-14_Anlage.pdf

letzte Änderung in Kraft getreten am: 03.09.2013 1 „Anlage X zum Abschnitt M der Arzneimittel-Richtlinie Weitere Regelungen zur wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung Festbetragsgruppen von Arzneimitteln, bei denen die Ver- gleichsgrößen nach dem in § 43 festgelegten Verfahren aktualisiert werden Folgende Festbetragsgruppen werden nach dem in § 43 der Arzneimittel-Richtlinie fest- gelegten Verfahren aktualisiert: letzte Änderung in Kraft getreten am: 03.09.2013 2 - Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 1 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO: • Benzodiazepin-verwandte Mittel, Gruppe 1 • Beta2-sympathomimetische Antiasthmatika, Gruppe 6 • HMG-CoA-Reduktasehemmer, Gruppe 1 • Protonenpumpenhemmer, Gruppe 1 • Selektive Serotonin-5HT1-Agonisten, Gruppe 1 • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Gruppe 1 • Testosteron-5-alpha-Reduktasehemmer, Gruppe 1 letzte Änderung in Kraft getreten am: 03.09.2013 3 - Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 2 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO: • ACE-Hemmer, Gruppe 1 • Angiotensin-II-Antagonisten, Gruppe 1 • Alpha-Rezeptorenblocker, Gruppe 1 • Alpha-Rezeptorenblocker, Gruppe 2 • Antidiabetika vom Sulfonylharnstofftyp, Gruppe 1 • Antipsychotika, andere, Gruppe 1 • Beta2-sympathomimetische Antiasthmatika, Gruppe 1 • Beta2-Sympathomimetika, inhalativ oral, Gruppe 1 • Beta-Rezeptorenblocker, Gruppe 1 • Beta-Rezeptorenblocker, Gruppe 3 • Calcium-Antagonisten, Gruppe 1 • Glucocorticoide, inhalativ, nasal, Gruppe 1 • Glucocorticoide, inhalativ, oral, Gruppe 1 • Heparine, niedermolekular, Gruppe 1 • Prostaglandin-Synthetase-Hemmer, Gruppe 2 • Prostaglandin-Synthetase-Hemmer, Gruppe 9 • Prostaglandin-Synthetase-Hemmer, Gruppe 10 letzte Änderung in Kraft getreten am: 03.09.2013 4 - Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 3 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO: • Cefalosporine, Gruppe 1 • Cefalosporine, Gruppe 2 • Cefalosporine, Gruppe 3 • Fluorchinolone, Gruppe 1 • Fluorchinolone, Gruppe 2 • Makrolide, neuere, Gruppe 1 • Serotonin-5HT3-Antagonisten, Gruppe 1 • Triazole, Gruppe 1 letzte Änderung in Kraft getreten am: 03.09.2013 5 - Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 4 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO: • Antianämika, andere, Gruppe 1 • Bisphosphonate und Kombinationen von Bisphosphonaten mit Additiva, Gruppe 1 letzte Änderung in Kraft getreten am: 03.09.2013 6 - Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 5 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO: • Kombinationen von ACE-Hemmern mit Hydrochlorothiazid, Gruppe 1 • Kombinationen von ACE-Hemmern mit weiteren Diuretika, Gruppe 1 • Kombinationen von ACE-Hemmern mit Calciumkanalblockern, Gruppe 1 • Kombinationen von Angiotensin-II-Antagonisten mit Hydrochlorothiazid, Gruppe 1 • Kombinationen von Beta-Rezeptorenblockern, nicht selektiv, mit weiteren Diuretika, Gruppe 1 letzte Änderung in Kraft getreten am: 03.09.2013 7 - Festbetragsgruppen mit Vergleichsgrößenermittlung nach § 6 der Anlage I zum 4. Kapitel der VerfO: • Kombinationen von Glucocorticoiden mit langwirksamen Beta2- Sympathomimetika, Gruppe 1