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BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 1 1. BfArM: Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht Am heutigen Dienstag, 1. Juli 2014, tagte der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). 2. Überarbeitung der Guideline on Excipients: EMA veröffentlicht Q&As zu Benzalkoniumchlorid Die Leitlinie der Kommission "Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use" wird derzeit überarbeitet. In diesem Zusammenhang veröffentlichte die EMA ein weiteres Q&A-Dokument mit der Möglichkeit zur Kommentierung. Es betrifft Benzalkoniumchlorid. 3. 28. Ausgabe des „SME Office Newsletter“ vom Juli 2014 veröffentlicht Die Europäische Arzneimittelagentur EMA informiert mit dem „SME Office Newsletter“ quartalsweise über die Aktivitäten der Agentur. Der neueste Newsletter wurde kürzlich veröffentlicht. 4. G-BA: Stellungnahmeverfahren zur Änderung der Anlagen IX und X der AM-RL zur Festbetragsgruppenbildung begonnen: Tranche 2014- 05 Der G-BA hat folgende Stellungnahmeverfahren zur Änderung der Anlage IX und X der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) eingeleitet. Die Frist zur Stellungnahme läuft bis zum 1. August 2014. 5. G-BA-Stellungnahmeverfahren zu den Richtlinien über die Früherkennung von Krankheiten (hier: Mukoviscidose) bei Kindern bis zur Vollendung des 6. Lebensjahres Der G-BA gibt den maßgeblichen Spitzenorganisationen der Medizinproduktehersteller die Gelegenheit zur Stellungnahme zum Screening auf Mukoviscidose (Zystische Fibrose) 6. EMA: Agenda des HMPC-Meetings veröffentlicht Die EMA hat die Agenda des HMPC-Meetings vom 30. Juni und 1. Juli 2014 publiziert. BAH UM VIER 111 1. Juli 2014 BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 2 7. Pharmeuropa: Neue Monografie-Entwürfe für das Europäische Arzneibuch In der Ausgabe 26.3 der Pharmeuropa sind neue Monografie-Entwürfe für das Europäische Arzneibuch veröffentlicht worden. ________________________________________________________________________ 1. BfArM: Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht Am heutigen Dienstag, 1. Juli 2014, tagte der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Der Ausschuss ist nach § 48 AMG vor geplanten Umstufungen in der Verschreibungspflicht (Entlassung oder Unterstellung) anzuhören. Der Entwurf einer Geschäftsordnung des Ausschusses wurde vorgelegt und kann in den kommenden Monaten kommentiert werden. Folgende wesentliche Empfehlungen wurden verabschiedet:  Fluticason und seine Ester Der Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG für Fluticason und seine Ester  ausgenommen Fluticasonpropionat zur intranasalen Anwendung zur Prophylaxe und Behandlung der allergischen Rhinitis in Packungsgrößen bis zu 3,0 mg Fluticasonpropionat, sofern auf Behältnissen und äußeren Umhüllungen angegeben ist, dass die Anwendung auf Erwachsene beschränkt ist wurde mehrheitlich angenommen.  Racecadotril Der Antrag auf ergänzende Entlassung aus der Verschreibungspflicht nach § 48 für Racecadotril  bei Kindern ab 5 Jahren und Jugendlichen gemeinsam mit oraler Rehydratation in Konzentrationen von 30 mg je abgeteilter Form und in einer Gesamtmenge von bis zu 540 mg je Packung wurde mehrheitlich abgelehnt. BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 3  Famciclovir Der Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG für Famciclovir  ausgenommen zur oralen Behandlung von rezidivierenden Episoden eines Herpes labialis bei immunkompetenten Erwachsenen mit einer Einmaldosis von 1500 mg und einer darauf begrenzten Packungsgröße wurde abgelehnt  Racecadotril Der Antrag auf ergänzende Entlassung aus der Verschreibungspflicht nach § 48 für Racecadotril  bei Kindern ab 5 Jahren und Jugendlichen gemeinsam mit oraler Rehydratation in Konzentrationen von 30 mg je abgeteilter Form und in einer Gesamtmenge von bis zu 540 mg je Packung für eine maximale Anwendungsdauer von drei Tagen wurde mehrheitlich abgelehnt.  Praziquantel Der Antrag auf Rücknahme der Freistellung a) bei Hunden und Katzen b) bei Zierfischen der Ordnung Karpfenartige, Barschartige, Welsartige und Zahnkärpflinge mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 20 g je Packung wurde angenommen. Formal sind die Beschlüsse des Sachverständigenausschusses lediglich Empfehlungen an den Verordnungsgeber, das Bundesministerium für Gesundheit (BMG), welches für die Umsetzung der Empfehlungen im Rahmen der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) zuständig ist. Über die Einleitung des entsprechenden Änderungsverfahrens und die damit verbundene Möglichkeit zur Stellungnahme für die Arzneimittel-Hersteller wird der BAH unverzüglich berichten. Die Änderungsverordnung bedarf der Zustimmung des Bundesrats. Der BAH steht mit den beteiligten Firmen in direktem Kontakt und für weitere Fragen jederzeit zur Verfügung. Die 73. Sitzung des Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht findet am 13. Januar 2015 statt. (Dr. Elmar Kroth – kroth@bah-bonn.de) BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 4 2. Überarbeitung der Guideline on Excipients: EMA veröffentlicht Q&As zu Benzalkoniumchlorid Die "Guideline on excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use" aus dem Jahr 2003 gibt einen Überblick über Hilfsstoffe in Arzneimitteln und über sicherheitsrelevante Hinweise zu Hilfsstoffen, die sich an den Verbraucher bzw. Patienten richten und die in die Gebrauchsinformation und ggf. in die Kennzeichnung zu übernehmen sind. Die Guideline wird derzeit überarbeitet, die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat im Februar 2014 die ersten Ergebnisse der Neubewertung einzelner Hilfsstoffe in Form von Questions and Answers-Dokumenten veröffentlicht. Gegenstand eines weiteren aktuellen Q&A-Dokuments ist Benzalkoniumchlorid. Zu dem Papier kann Stellung genommen werden; Anmerkungen werden bis 1. September 2014 an die BAH-Geschäftsstelle erbeten. Die Q&As zu Benzalkoniumchlorid finden sich auf den Internetseiten der EMA (www.ema.europa.eu) in der Rubrik "What's New", 30. Juni 2014. (Dr. Rose Schraitle – schraitle@bah-bonn.de) 3. 28. Ausgabe des „SME Office Newsletter“ vom Juli 2014 veröffentlicht Die EMA hat die 28. Ausgabe des „SME Office Newsletter“ des SME-Büros vom Juli 2014 veröffentlicht. Er erscheint viermal jährlich und ist an kleine und mittlere Unternehmen gerichtet. Er gibt einen guten Überblick über Dokumente und Aktivitäten aus dem regulatorischen Bereich, die auf europäischer Ebene in den vergangenen Monaten verabschiedet wurden bzw. stattfanden. Der aktuelle SME Office Newsletter umfasst folgende Abschnitte:  Pharmaceutical development guidance  Non-clinical and clinical development guidance  Guidance for veterinary medicines  Guidance on pharmacovigilance (human medicines)  Launch of adaptive licensing (AL) pilot  Regulatory and procedural guidance  EU news  Meetings  Registered SMEs  The Agency is moving  Contact Details BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 5 Derzeit sind 1.163 Unternehmen mit SME-Status registriert. Der SME Office Newsletter vom Juli 2014 ist unter folgendem Link zu finden: http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?web ContentId=WC500169483 (Dr. Rose Schraitle – schraitle@bah-bonn.de) 4. G-BA: Stellungnahmeverfahren zur Änderung der Anlagen IX und X der AM-RL zur Festbetragsgruppenbildung begonnen: Tranche 2014-05 Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte in seiner Sitzung am 10. Juni 2014 die Einleitung folgender Stellungnahmeverfahren zur Änderung der Anlagen IX und X der AM- RL beschlossen. Die AM-RL soll wie folgt geändert werden: Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage IX - Festbetragsgruppenbildung o Memantin, Gruppe 1, in Stufe 1 (Neubildung) o Quetiapin, Gruppe 1, in Stufe 1 (Neubildung) Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage IX und X - Festbetragsgruppenbildung o Urologische Spasmolytika, Gruppe 1, in Stufe 3 (Neubildung) o Aufhebung der Festbetragsgruppen „Oxybutynin, Gruppe 1“ in Stufe 1 und „Trospiumchlorid, Gruppe 1“ in Stufe 1 Der G-BA weist darauf hin, dass die Bezeichnung der Darreichungsformen unter Verwendung der zum Preis-/Produktstand (01.04.2014 bzw. 01.05.2014) aktuellen Liste der „Standard Terms" der Europäischen Arzneibuchkommission (EDQM = European Directorate for the Quality of Medicines) erfolgt. Im Rahmen des Stellungnahmerechts nach § 35 Abs. 2 SGB V besteht die Möglichkeit zur Stellungnahme bis zum 1. August 2014. Die Stellungnahmen sind – soweit nicht ausdrücklich im Original angefordert – einschließlich Literatur in elektronischer Form (per E-Mail oder per CD/DVD) als Worddatei bzw. PDF-Dateien (Literatur) zu richten an: Gemeinsamer Bundesausschuss Unterausschuss „Arzneimittel“ Wegelystr. 8 10623 Berlin festbetragsgruppen@g-ba.de mailto:off-label-use@g-ba.de BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 6 BAH-Mitgliedsunternehmen können ihre Stellungnahmen bis spätestens Freitag, den 25. Juli 2014 in elektronischer Form an stellungnahme@bah-bonn.de senden. Die Stellungnahmen zu den Richtlinienentwürfen sollten durch wissenschaftliche Literatur im Volltext und durch standardisierte und vollständige Literatur- bzw. Anlagenverzeichnisse ergänzt werden. Der G-BA weist darauf hin, dass nur Literatur, die im Volltext beigefügt ist, bei der Auswertung der Stellungnahmen berücksichtigt werden kann. Der G-BA weist ferner darauf hin, dass mit der Abgabe einer Stellungnahme das Einverständnis verbunden ist, dass diese in den Tragenden Gründen wiedergegeben werden kann, die mit Abschluss der Beratungen im G-BA im Internet zugänglich gemacht werden. Bitte geben Sie in der Betreffzeile Ihrer E-Mail die oben genannte Tranche sowie die Wirkstoffgruppe an. Die Unterlagen zu den Stellungnahmeverfahren stehen im BAH-Mitgliederbereich in der folgenden Rubrik zur Verfügung:  GKV  Arzneimittel-Richtlinie  Festbetragsgruppen (RAin Anna Wierzchowski – wierzchowski@bah-bonn.de) 5. G-BA-Stellungnahmeverfahren zu den Richtlinien über die Früherkennung von Krankheiten (hier: Mukoviscidose) bei Kindern bis zur Vollendung des 6. Lebensjahres Der Unterausschuss Methodenbewertung (UA) hat seine Beratungen zum Thema „Screening auf Mukoviscidose (Zystische Fibrose)“ mit einem nunmehr vorgelegten Beschlussentwurf weitestgehend abgeschlossen. Gem. § 92 Abs. 7 d Satz 1 Halbsatz 2 SGB V haben nunmehr die maßgeblichen Spitzenorganisationen der Medizinprodukte- hersteller ein Stellungnahmerecht. Mit dem Beschlussentwurf wird der o.g. Richtlinie eine Anlage 2a beigefügt, in der die Erstattung des Screenings auf Mucoviscidose zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen geregelt ist. Nach derzeitiger Evidenzlage − so der G-BA in seinen vorgelegten Dokumenten − könne ein Screening auf Mukoviszidose zu einem frühen Zeitpunkt die körperliche Entwicklung betroffener Kinder positiv beeinflussen. Aus einer indirekten Verknüpfung von Studienergebnissen gebe es einen Hinweis darauf, dass der Ernährungszustand ein prognostischer Faktor für das Langzeitüberleben ist. Das Schadenpotential des BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 7 Screenings, beispielsweise durch falsch-positive Befunde, Identifikation von milden Verlaufsformen oder Carrier, soll durch eine entsprechende Ausgestaltung des Screenings soweit als möglich minimiert werden. Das Screening auf Mukoviszidose soll allen Neugeborenen angeboten werden. Eine zuverlässige und frühe Diagnosestellung nur anhand der Symptome kann bei Mukoviszidose aufgrund der großen Variationsbreite in der Ausprägung der Symptomatik unsicher sein. Mit einem Screening soll der Diagnosezeitpunkt vorverlegt werden, damit möglichst früh mit einer Therapie begonnen werden kann. Eine kausale (heilende) Therapie gibt es derzeit für Mukoviszidose nicht. Wesentliche Elemente der Therapie sind die Vermeidung und Therapie häufiger Atemwegsinfektionen, die ausreichende Zufuhr von Energie, Verdauungsenzymen und Vitaminen sowie sekretmobilisierende Maßnahmen. Durch verschiedene Therapieeinsätze können Symptome verbessert oder gelindert, d.h. wirksam behandelt werden, so dass die Lebenserwartung der Betroffenen in den letzten Jahren kontinuierlich gestiegen ist. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse wird vom G-BA ein dreistufiges Screening empfohlen. Das Mukoviszidose-Screening kann grundsätzlich auf verschiedene Arten durchgeführt werden. Durch die serielle dreistufige Kombination von zwei biochemischen Tests (IRT und PAP) mit einer DNA-Mutationsanalyse, so der G-BA, sei bei hoher Sensitivität die Anzahl der erforderlichen Bestätigungstests sowie die Anzahl der identifizierten heterozygoten Träger gering. Das Screening auf Mukoviszidose erfolgt aus derselben Blutprobe, die für das Erweiterte Neugeborenen-Screening abgenommen wurde. Die Stellungnahmefrist endet am 24. Juli 2014. Sollten BAH-Mitgliedsfirmen betroffen sein, bittet der BAH um Rückmeldung in der Geschäftsstelle. (RAin Dr. Angela Graf – graf@bah-bonn.de) 6. EMA: Agenda des HMPC-Meetings veröffentlicht Die EMA hat auf ihrer Homepage (www.ema.europa.eu) mit Datum vom 1. Juli 2014 die Tagesordnungspunkte der Sitzung des Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) vom 30. Juni und 1. Juli 2014 veröffentlicht. Erwähnenswert ist insbesondere, dass die Monografie zu Kamillenblüten zur Vorpublikation verabschiedet werden soll. Die Agenda ist unter dem folgenden Link abrufbar: http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?web ContentId=WC500169491 http://www.ema.europa.eu/ http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500169491 http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500169491 BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 8 Das Protokoll der Sitzung wird die EMA nach der Verabschiedung bei der nächsten Sitzung Ende September 2014 publizieren. (Dr. Barbara Steinhoff – steinhoff@bah-bonn.de) 7. Pharmeuropa: Neue Monografie-Entwürfe für das Europäische Arzneibuch Folgende Monografie-Entwürfe für das Europäische Arzneibuch (Ph.Eur.) sind in der Ausgabe 26.3 der Pharmeuropa publiziert worden: Dienogest Sitagliptin phosphate monohydrate tablets 5.3. Statistical analysis of results of biological assays and tests Fentanyl Mandarin epicarp and mesocarp Phenoxyethanol Purple coneflower herb expressed juice, stabilised with ethanol Purple coneflower herb expressed juice, stabilised without ethanol Pyrantel embonate Tamoxifen citrate Trimipramine maleate Allergen products Animal epithelia and outgrowths for allergen products Aujeszky’s disease vaccine (inactivated) for pigs Bovine viral diarrhoea vaccine (inactivated) Calf coronavirus diarrhoea vaccine (inactivated) Calf rotavirus diarrhoea vaccine (inactivated) Clomipramine hydrochloride Estradiol valerate Feline calicivirosis vaccine (inactivated) Feline leukaemia vaccine (inactivated) Furunculosis vaccine (inactivated, oil-adjuvanted, injectable) for salmonids Gefitinib Hymenoptera venoms for allergen products Mannheimia vaccine (inactivated) for cattle Mannheimia vaccine (inactivated) for sheep Methylprednisolone Mites for allergen products Moulds for allergen products Neonatal piglet colibacillosis vaccine (inactivated) Neonatal ruminant colibacillosis vaccine (inactivated) BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 9 Newcastle disease vaccine (inactivated) Nortriptyline hydrochloride Pasteurella vaccine (inactivated) for sheep Pollens for allergen products Rabbit haemorrhagic disease vaccine (inactivated) Rabies vaccine (inactivated) for veterinary use Salmonella Enteritidis vaccine (inactivated) for chickens Salmonella Typhimurium vaccine (inactivated) for chickens Sumatriptan succinate Vibriosis (cold-water) vaccine (inactivated) for salmonids Vibriosis vaccine (inactivated) for salmonids Yersiniosis vaccine (inactivated) for salmonids Methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:1) Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer (1:1) Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer (1:1) dispersion 30 per cent Methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:2) Methyltestosterone Pregabalin Bovine leptospirosis vaccine (inactivated) Canine leptospirosis vaccine (inactivated) Feline chlamydiosis vaccine (inactivated) Feline infectious enteritis (feline panleucopenia) vaccine (inactivated) Feline viral rhinotracheitis vaccine (inactivated) Foot-and-mouth disease (ruminants) vaccine (inactivated) Infectious bovine rhinotracheitis vaccine (inactivated) Porcine enzootic pneumonia vaccine (inactivated) Vaccines for veterinary use Chemical precursors for radiopharmaceutical preparations Avian infectious bronchitis vaccine (inactivated) Avian infectious bursal disease vaccine (inactivated) Avian paramyxovirus 3 vaccine (inactivated) for turkeys Egg drop syndrome '76 vaccine (inactivated) Equine herpesvirus vaccine (inactivated) Equine influenza vaccine (inactivated) Fowl cholera vaccine (inactivated) Porcine influenza vaccine (inactivated) Porcine parvovirosis vaccine (inactivated) Thiocolchicoside crystallised from ethanol Thiocolchicoside hydrate Zopiclone Canine adenovirus vaccine (inactivated) BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 10 Canine parvovirosis vaccine (inactivated) Immunosera for veterinary use Mycoplasma gallisepticum vaccine (inactivated) Swine erysipelas vaccine (inactivated) Horse-chestnut Horse-chestnut dry extract, standardised 2.2.3. Potentiometric determination of pH Albendazole Andrographis herb Introduction of the Production section in the monograph Sultamicillin tosilate dihydrate Introduction of the Production section in the monographs for besilate salts Review of the Production section in the monographs for diisetionate salts Salbutamol Salbutamol sulfate Tylosin phosphate bulk solution for veterinary use 2.2.48. Raman spectroscopy Acidum picrinicum for homoeopathic preparations Histaminum for homoeopathic preparations Rabeprazole sodium Rabeprazole sodium hydrate Haemophilus type b and meningococcal group C conjugate vaccine Haemophilus type b conjugate vaccine Meningococcal group C conjugate vaccine Meningococcal polysaccharide vaccine Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine (adsorbed) Pneumococcal polysaccharide vaccine Typhoid polysaccharide vaccine Zu den aufgeführten Monografie-Entwürfen kann bis zum 30. September 2014 eine Stellungnahme gegenüber der Geschäftsstelle der Deutschen Arzneibuch-(DAB- )Kommission abgegeben werden. BAH-Mitgliedsfirmen, die Anmerkungen zu den Monografie-Entwürfen haben, werden um Übersendung bis zum 10. September 2014 an die BAH-Geschäftsstelle (steinhoff@bah-bonn.de) gebeten. Aufgrund des Termins des Ausschusses Pharmazeutische Biologie der DAB-Kommission bitten wir Sie uns Anmerkungen zu den Entwürfen zu pflanzlichen Zubereitungen bereits bis zum 15. August 2014 zuzusenden. Die Entwürfe aus Pharmeuropa können unter dem nachfolgenden Link http://pharmeuropa.edqm.eu/TextsforComment/ problemlos und kostenfrei abgerufen werden. Es ist lediglich erforderlich, dass man sich als Benutzer registriert und mit einem BAH UM VIER BAH UM VIER – Ausgabe 111 – 1. Juli 2014 • 11 Passwort einloggt. Danach kann man auf der linken Seite die „Pharmeuropa texts for comment“ als Liste bzw. einzelne Texte abrufen oder aber mit der Suchfunktion auf der rechten Seite in Pharmeuropa gezielt nach einzelnen Monografien suchen. (Dr. Barbara Steinhoff – steinhoff@bah-bonn.de)

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung Memantin, Gruppe 1, in Stufe 1 nach § 35 Abs. 1 SGB V Vom 10. Juni 2014 Der Unterausschuss Arzneimittel hat in seiner Sitzung am 10. Juni 2014 die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am T. Monat JJJJ BAnz AT TT.MM.JJJJ V [V-Nr], beschlossen: I. In Anlage IX der Arzneimittel-Richtlinie wird folgende Festbetragsgruppe „Memantin, Gruppe 1“ in Stufe 1 eingefügt: „Stufe: 1 Wirkstoff: Memantin Festbetragsgruppe Nr.: 1 Status: verschreibungspflichtig Gruppenbeschreibung: orale Darreichungsform Darreichungsformen: Filmtabletten, Lösung zum Einnehmen, Schmelztabletten, Tropfen zum Einnehmen (Lösung)“ II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. http://www.g-ba.de/ 2 Berlin, den 10. Juni 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken I. In Anlage IX der Arzneimittel-Richtlinie wird folgende Festbetragsgruppe „Memantin, Gruppe 1“ in Stufe 1 eingefügt: II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung Memantin, Gruppe 1, in Stufe 1 nach § 35 Absatz 1 SGB V Vom 10. Juni 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 4. Anlage ........................................................................................................................... 5 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35 Abs. 1 SGB V bestimmt der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V, für welche Gruppen von Arzneimitteln Festbeträge festgesetzt werden können. In den Gruppen sollen Arzneimittel mit (1) denselben Wirkstoffen, (2) pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, (3) therapeutisch vergleichbarer Wirkung, insbesondere Arzneimittelkombinationen zusammengefasst werden. Der Gemeinsame Bundesausschuss ermittelt auch die nach § 35 Abs. 3 SGB V notwendigen rechnerischen mittleren Tages- oder Einzeldosen oder andere geeignete Vergleichsgrößen. 2. Eckpunkte der Entscheidung Der Unterausschuss Arzneimittel hat in seiner Sitzung am 10. Juni 2014 beschlossen, ein Stellungnahmeverfahren zur Neubildung der Festbetragsgruppe „Memantin, Gruppe 1“ in Stufe 1 einzuleiten. Die Anlage IX wird um folgende Festbetragsgruppe „Memantin, Gruppe 1“ in Stufe 1 ergänzt: „Stufe: 1 Wirkstoff: Memantin Festbetragsgruppe Nr.: 1 Status: verschreibungspflichtig Gruppenbeschreibung: orale Darreichungsform Darreichungsformen: Filmtabletten, Lösung zum Einnehmen, Schmelztabletten, Tropfen zum Einnehmen (Lösung)“ Die der Neubildung der vorliegenden Festbetragsgruppe zugrundeliegenden Dokumente sind den Tragenden Gründen als Anlage beigefügt. Alle von der Festbetragsgruppe „Memantin, Gruppe 1“ umfassten Arzneimittel enthalten den Wirkstoff Memantin, wobei keine hinreichenden Belege für unterschiedliche, für die Therapie bedeutsame Bioverfügbarkeiten vorliegen, die gegen die Festbetragsgruppe in der vorliegenden Form sprechen. Als geeignete Vergleichsgröße im Sinne des § 35 Abs. 1 Satz 5 SGB V wird für die vorliegende Festbetragsgruppe der Stufe 1 gemäß 4. Kapitel § 18 Satz 1 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) die reale Wirkstärke je abgeteilter Einheit bestimmt. 3 3. Verfahrensablauf In seiner Sitzung am 10. Juni 2014 hat der Unterausschuss Arzneimittel über die Neubildung der betreffenden Festbetragsgruppe beraten. Der Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens wurde zugestimmt und der Beschlussentwurf zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens konsentiert. Der Unterausschuss hat nach 1. Kapitel § 10 Abs. 1 VerfO die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Zeitlicher Beratungsverlauf: Zum Zeitpunkt der Einleitung des Stellungnahmeverfahrens stellen die vorliegenden Tragenden Gründe den aktuellen Stand der Zusammenfassenden Dokumentation dar, welche den stellungnahmeberechtigten Organisationen zur Verfügung zu stellen sind (1. Kapitel § 10 Abs. 2 VerfO). Als Frist zur Stellungnahme wird ein Zeitraum von 4 Wochen vorgesehen. Eine Stellungnahme zur Richtlinienänderung ist durch Literatur (z. B. relevante Studien) zu begründen. Die zitierte Literatur ist obligat im Volltext inklusive einem standardisierten und vollständigen Literatur- bzw. Anlagenverzeichnis der Stellungnahme beizufügen. Nur Literatur, die im Volltext beigefügt ist, kann berücksichtigt werden. Mit Abgabe einer Stellungnahme erklärt sich der Stellungnehmer einverstanden, dass diese in den Tragenden Gründen bzw. in der Zusammenfassenden Dokumentation wiedergegeben werden kann. Diese Dokumente werden jeweils mit Abschluss der Beratungen im Gemeinsamen Bundesausschuss erstellt und in der Regel der Öffentlichkeit via Internet zugänglich gemacht. Stellungnahmeberechtigte nach § 35 Abs. 2 SGB V Nach § 35 Abs. 2 SGB V ist Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie der Arzneimittelhersteller und der Berufsvertretungen der Apotheker vor der Entscheidung des G-BA Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Zu diesem Zweck werden die entsprechenden Entwürfe den folgenden Organisationen sowie den Verbänden der pharmazeutischen Unternehmen mit der Bitte um Weiterleitung zugesendet. Sitzung Datum Beratungsgegenstand Unterausschuss Arzneimittel 10.06.2014 Beratung, Konsentierung und Beschlussfassung zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens hinsichtlich der Änderung der AM-RL in Anlage IX 4 Folgende Organisationen werden angeschrieben: Stellungnahmeberechtigte Organisation Adresse Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) Deutsches Apothekerhaus Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH) Ubierstraße 73 53173 Bonn Bundesverband der Arzneimittelimporteure e. V. (BAI) EurimPark 8 83416 Saaldorf-Surheim Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) Friedrichstraße 148 10117 Berlin Pro Generika e. V. Unter den Linden 32-34 10117 Berlin Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin Prof. Dr. med. Reinhard Saller Gloriastraße 18a CH – 8091 Zürich Dr. Dr. Peter Schlüter Bahnhofstraße 2c 69502 Hemsbach Darüber hinaus wird die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger bekannt gemacht. Berlin, den 10. Juni 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 5 4. Anlage 6 7 8 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Verfahrensablauf Stellungnahmeberechtigte nach § 35 Abs. 2 SGB V 4. Anlage

- 2 - Entwurfsstand: 22.07.14 Vorblatt Verordnung zur Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung, der Apothekenbetriebsordnung und der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel A. Problem und Ziel Da Arzneimittel mit bestimmten Stoffen oder mit Zubereitungen aus bestimmten Stoffen besonders hohe Anwendungsrisiken haben, gilt für sie die Verschreibungspflicht. Die entsprechenden, in Anlage 1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) auf Grund des § 48 Absatz 1 und 2 des Arzneimittel- gesetzes (AMG) genannten Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen weisen Wirkungen auf, die in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt sind, oder sie können die Gesundheit auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch gefährden, wenn sie ohne ärztliche, zahnärztliche oder tierärztliche Überwachung angewendet werden, oder sie werden häufig in erheblichem Umfang nicht bestimmungs- gemäß angewandt. Insbesondere auf Grund des wissenschaftlichen Fortschritts ist Anlage 1 der AMVV regelmäßig anzupassen. Arzneimittel mit den Wirkstoffen Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid dürfen auf Grund von § 3a Absatz 1 AMVV nur auf gesonderten, vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ausgegebenen Vordrucken ("T-Rezepte") verschrieben werden. Im Hinblick auf die Optimierung der Anwendungssicherheit dieser Arzneimittel werden drei neue Regelungen geschaffen. Ferner erfolgt in Zuständigkeit des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft eine Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel. Im Einzelnen ergeben sich folgende Neuregelungen: Arzneimittelverschreibungsverordnung (Artikel 1) a) Die verschreibende Person hat auf Rezepten, die in Deutschland eingelöst werden sollen, künftig aa) die Telefonnummer und, soweit vorhanden, die Telefaxnummer zur Kontaktaufnahme, und bb) soweit nicht ansonsten schriftlich mitgeteilt, die Dosierung der verschriebenen Arzneimittel anzugeben. b) Apotheken haben die Durchschriften von T-Rezepten künftig wöchentlich an das BfArM zu übermitteln (bisher vierteljährlich). c) Der Wirkstoff Chinin wird zur Anwendung beim Menschen vollständig der Verschreibungspflicht unterstellt, der Wirkstoff Carbetocin wird auch im Hinblick auf Humanarzneimittel der Verschreibungspflicht unterstellt. d) Die Wirkstoffe Esomeprazol und Ketotifen werden partiell aus der Verschreibungspflicht entlassen, der Wirkstoff Flurbiprofen wird zur Anwendung im Mund- und Rachenraum vollständig aus der Ver- schreibungspflicht entlassen. e) Ferner wird die Verschreibungspflicht für den Wirkstoff Dibotermin alfa auf den Bereich der Human- arzneimittel ausgeweitet; infolge dessen kann in Anlage 1 die Position „Bone morphogenetic protein-2, recombinant human“ gestrichen werden. f) In Anlage 1 werden achtundvierzig neue Positionen eingefügt. - 2 - - 3 - Apothekenbetriebsordnung (Artikel 2) a) Auch auf den Durchschriften von T-Rezepten haben Apotheken künftig die nach § 17 Absatz 6 Satz 1 geforderten Angaben zu machen (u.a. zur Bezeichnung der abgebenden Apotheke sowie zum abge- gebenen Arzneimittel) (Änderung des § 17 Absatz 6 Satz 1), und b) Apotheken haben jedes Datum zu dokumentieren, zu dem ein Versand der Durchschriften von T- Rezepten an das BfArM erfolgt ist (Änderung des § 17 Absatz 6b). Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel (Artikel 3) Arzneimittel mit dem Wirkstoff Thymol (Tierarzneimittel) werden aus der Apothekenpflicht entlassen. B. Lösung Erlass der Rechtsverordnung. C. Alternativen Keine. D. Haushaltsausgaben ohne Vollzugsaufwand Keine. E. Erfüllungsaufwand E.1 Erfüllungsaufwand für Bürgerinnen und Bürger Keiner. E 2. Erfüllungsaufwand für die Wirtschaft ● Pharmazeutische Unternehmer: ca. 15 Tausend Euro einmaliger Umstellungsaufwand. ● Verschreibende Personen: ca. 3,3 Mio. Euro einmaliger Umstellungsaufwand sowie marginaler wiederkehrender Erfüllungsaufwand (zugleich Bürokratiekosten). ● Apotheken: ca. 0,51 Mio. Euro einmaliger Umstellungsaufwand sowie ca. 0,1 Mio. Euro jährlich wiederkehrender Erfüllungsaufwand (zugleich Bürokratiekosten). E 3. Erfüllungsaufwand für die Verwaltung: Keiner. F. Weitere Kosten Auf Grund der ausnahmslosen Unterstellung des Wirkstoffes Chinin unter die Verschreibungspflicht (zur Anwendung beim Menschen) und der (partiellen) Entlassung des Wirkstoffs Ketotifen aus der Verschrei- bungspflicht ergibt sich auf Grund von dem BMG vorliegenden Informationen für das Jahr 2013 für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) im Saldo künftig eine jährliche Entlastung von ca. 1,5 Mio. Euro; für die Versicherten der GKV ergibt sich eine jährliche zusätzliche Belastung in der gleichen Höhe. Für die Unternehmen der privaten Krankenversicherung, für Kliniken, pharmazeutische Unternehmer, Arzt- praxen oder Apotheken entstehen durch den Erlass dieser Verordnung keine weiteren Kosten. Auswirkun- gen auf das allgemeine Preisniveau, insbesondere auf das Verbraucherpreisniveau, sind nicht zu erwarten. - 3 - - 4 - Verordnung zur Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung, der Apothekenbetriebsordnung und der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel Vom ……… Es verordnen – das Bundesministerium für Gesundheit auf Grund des § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1, 2 Buchstabe a und 7 in Verbindung mit Absatz 2 Satz 2 und 3 und Absatz 3 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes, von denen § 48 Absatz 2 Satz 1 durch Artikel 1 Nummer 48 Buchstabe b Doppelbuchstabe aa des Gesetzes vom 17. Juli 2009 (BGBI. l S. 1990) geändert und § 48 Absatz 2 Satz 2 zuletzt durch Artikel 1 Nummer 40 des Gesetzes vom 19. Oktober 2012 (BGBl. I S. 2192) geändert worden ist, im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Wirtschaft und Energie und nach Anhörung von Sachverständigen, – das Bundesministerium für Gesundheit auf Grund des § 21 Absatz 1 in Verbindung mit Absatz 2 des Apothekengesetzes, von denen Absatz 1 zuletzt durch Artikel 34 der Verordnung vom 31. Oktober 2006 (BGBl. I S. 2407) und Absatz 2 durch Artikel 20 Nummer 12 Buchstabe b des Gesetzes vom 14. November 2003 (BGBl. I S. 2190) geändert worden ist, – das Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft auf Grund des § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 und 2 in Verbindung mit Absatz 2 Satz 2, Absatz 3 Satz 1, Absatz 4 und 6 des Arzneimittelgesetzes, von denen § 48 Absatz 2 Satz 1 durch Artikel 1 Nummer 48 Buchstabe b Doppelbuchstabe aa des Gesetzes vom 17. Juli 2009 (BGBI. l S. 1990) geändert und § 48 Absatz 2 Satz 2 zuletzt durch Artikel 1 Nummer 40 des Gesetzes vom 19. Oktober 2012 (BGBl. I S. 2192) geändert worden ist, im Einvernehmen mit dem Bundes- ministerium für Gesundheit und dem Bundesministerium für Wirtschaft und Energie und nach Anhörung von Sachverständigen, - das Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft auf Grund des § 45 Absatz 1 Satz 2 in Verbin- dung mit Satz 1 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBI. l S. 3394), im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Gesundheit und dem Bundesmini- sterium für Wirtschaft und Energie und nach Anhörung von Sachverständigen sowie - jeweils in Verbindung mit § 1 Absatz 2 des Zuständigkeitsanpassungsgesetzes vom 16. August 2002 (BGBl. I S. 3165) und dem Organisationserlass vom 17. Dezember 2013 (BGBl. I S. 4310): Artikel 1 Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung Die Arzneimittelverschreibungsverordnung vom 21. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3632), die zuletzt durch Artikel 1 der Verordnung vom 26. Mai 2014 (BGBl. I S. 598) geändert worden ist, wird wie folgt geändert: 1. § 2 Absatz 1 wird wie folgt geändert: a) Nummer 1 wird wie folgt gefasst: „1. Name, Vorname, Berufsbezeichnung und Anschrift der Praxis oder der Klinik der verschreibenden ärztlichen, tierärztlichen oder zahnärztlichen Person (verschreibende Person) einschließlich einer Telefonnummer und, soweit vorhanden, der Telefaxnummer zur Kontaktaufnahme,“. - 4 - - 5 - b) Nummer 10 wird wie folgt gefasst: „10. bei zur Anwendung beim Menschen bestimmten Arzneimitteln Dosierungsangaben, es sei denn, es liegt dem Patienten oder der Patientin ein ärztlicher Medikationsplan, der das verordnete Arzneimittel umfasst, oder eine entsprechende schriftliche Dosierungsanweisung der ärztlichen Person vor,“. c) Nach Nummer 10 wird folgende Nummer 11 eingefügt: „11. die eigenhändige Unterschrift der verschreibenden Person oder, bei Verschreibungen in elektronischer Form, deren qualifizierte elektronische Signatur nach dem Signaturgesetz“. 2. In § 3a Absatz 7 wird das Wort „vierteljährlich“ ersetzt durch das Wort „wöchentlich“. 3. Die Anlage 1 wird wie folgt geändert: a) Die Position „Bone morphogenetic protein-2, recombinant human“ wird gestrichen. b) Die Position „Carbetocin – zur Anwendung bei Tieren –“ wird wie folgt gefasst: „Carbetocin“. c) Die Position „Chinin – zur Anwendung bei Malaria – “ wird wie folgt gefasst: „Chinin – zur Anwendung beim Menschen –“. d) Die Position „Dibotermin alfa – zur Anwendung bei Tieren –“ wird wie folgt gefasst: „Dibotermin alfa“. e) Die Position „Esomeprazol“ wird wie folgt gefasst: „Esomeprazol – ausgenommen zur Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen in einer Einzeldosis von 20 mg und in einer Tageshöchstdosis von 20 mg für eine maximale Anwendungsdauer von 14 Tagen und in einer maximalen Packungsgröße von 280 mg Wirkstoff –“. f) Die Position „Flurbiprofen – ausgenommen als Lutschtablette zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Rachenschleimhaut und in einer Tageshöchstdosis von 50 mg –“ wird wie folgt gefasst: „Flurbiprofen – ausgenommen zur Anwendung im Mund- und Rachenraum zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Mund- und Rachenschleimhaut in einer Tageshöchstdosis von 50 mg –“. g) Die Position „Ketotifen“ wird wie folgt gefasst: „Ketotifen – ausgenommen Anwendung am Auge in einer Konzentration von bis zu 0,025% –“. h) In Anlage 1 werden die folgenden Positionen jeweils alphabetisch in die bestehende Reihenfolge eingefügt: - 5 - - 6 - „Afatinib“, „Aflibercept“, „Alipogen Tiparvovec“, „Alogliptin“, „Avanafil“, „Axitinib“, „Bosutinib“, „Bromelain-Proteasen-Konzentrat“, „Canagliflozin und seine Derivate“, „Cefalonium – zur Anwendung bei Tieren –“, „Ceftarolinfosamil und seine Ester“, „Chloroprocain“, „Cholsäure“, „Cobicistat“, „Colestilan“, „Colistimethat-Natrium und andere Colistimethat-Salze“, „Crizotinib“, „Dabrafenib“, „Dapagliflozin und seine Ester“, „Decitabin und seine Ester“, „Defibrotid“, „Elvitegravir und seine Ester“, „Enzalutamid“, „Ferumoxytol“, „Imepitoin – zur Anwendung bei Tieren –“, „Ingenolmebutat und seine Ester“, „Insulin degludec“, „Levosimendan“, „Linaclotid“, „Lipegfilgrastim“, „Lixisenatid“, „Lomitapid“, „Loxapin“, „MACI (matrix-induced autologous chondrocyte implantation)“, „Mirabegron und seine Derivate“, „Nalmefen und seine Ester“, „Olacitinib – zur Anwendung bei Tieren –“, „Olodaterol“, „Pegloticase“, - 6 - - 7 - „Ponatinib“, „Regorafenib“, „Ruxolitinib“, „Sipuleucel-T“, „Teduglutid“, „Teriflunomid“, „Vilanterol“, „Vismodegib“, „Zubereitung aus Lidocain und Procain – zur Behandlung von primärer vorzeitiger Ejakulation bei erwachsenen Männern –“. Artikel 2 Änderung der Apothekenbetriebsordnung Die Apothekenbetriebsordnung in der Fassung der Bekanntmachung vom 26. September 1995 (BGBl. I S. 1195), die zuletzt durch Artikel 1a der Verordnung vom 19. Februar 2013 (BGBl. I S. 312) geändert worden ist, wird wie folgt geändert: 1. In § 17 Absatz 6 Satz 1 werden im Satzteil vor der Aufzählung nach dem Wort "Verschreibung" folgende Worte eingefügt: „und, falls es sich um eine Verschreibung nach § 3a Absatz 1 Satz 1 der Arzneimittelverschreibungs- verordnung handelt, auf der Durchschrift der Verschreibung,". 2. § 17 Absatz 6b wird wie folgt geändert: a) In Nummer 6 wird das Wort "und" durch ein Komma ersetzt. b) In Nummer 7 wird der Punkt gestrichen und das Wort "und" angefügt. c) Nach Nummer 7 wird folgende Nummer 8 angefügt: „8. Datum des Versands der Durchschriften von Vordrucken nach § 3a Absatz 1 Satz 1 der Arz- neimittelverschreibungsverordnung an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte.“ Artikel 3 Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel In der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel vom 24. November 1988 (BGBl. I S. 2150; 1989 I S. 254), die zuletzt durch Artikel 1 der Verordnung vom 21. Februar 2011 (BGBl. I S. 314) geändert worden ist, wird in Anlage 1a nach der Position „Thymianöl, ätherisches" die Position „Thymol zur Anwendung bei Bienen" eingefügt. - 7 - - 8 - Artikel 4 Inkrafttreten (1) Diese Verordnung tritt vorbehaltlich des Absatzes 2 am [einsetzen: Datum des ersten Tages des ersten auf die Verkündung folgenden Kalendermonats] in Kraft. (2) Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a tritt am [einsetzen: Datum des ersten Tages des siebten auf die Verkündung folgenden Kalendermonats] in Kraft. __________________________ Der Bundesrat hat zugestimmt. Der Bundesminister für Gesundheit Hermann Gröhe Der Bundesminister für Ernährung und Landwirtschaft Christian Schmidt - 8 - - 9 - Begründung A. Allgemeiner Teil I. Ziele und wesentliche Regelungen Da Arzneimittel mit bestimmten Stoffen oder mit Zubereitungen aus bestimmten Stoffen besonders hohe Anwendungsrisiken haben, gilt für sie die Verschreibungspflicht. Die entsprechenden, in Anlage 1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) auf Grund des § 48 Absatz 1 und 2 des Arzneimittel- gesetzes (AMG) genannten Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen weisen Wirkungen auf, die in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt sind oder sie können die Gesundheit auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch gefährden, wenn sie ohne ärztliche, zahnärztliche oder tierärztliche Überwachung angewendet werden, oder sie werden häufig in erheblichem Umfang nicht bestimmungs- gemäß angewandt. Insbesondere auf Grund des wissenschaftlichen Fortschritts ist Anlage 1 der AMVV regelmäßig anzupassen. Arzneimittel mit den Wirkstoffen Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid dürfen auf Grund von § 3a Absatz 1 AMVV nur auf gesonderten, vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ausgegebenen Vordrucken ("T-Rezepte") verschrieben werden. Im Hinblick auf die Optimierung der Anwendungssicherheit dieser Arzneimittel werden drei neue Regelungen geschaffen. Ferner erfolgt in Zuständigkeit des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft eine Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel. Im Einzelnen ergeben sich folgende Neuregelungen: Arzneimittelverschreibungsverordnung a) Die verschreibende Person hat auf Rezepten, die in Deutschland eingelöst werden sollen, künftig aa) die Telefonnummer und, soweit vorhanden, die Telefaxnummer zur Kontaktaufnahme, und bb) die Dosierung der verschriebenen Arzneimittel anzugeben. b) Apotheken haben die Durchschläge von T-Rezepten künftig wöchentlich an das BfArM zu übermitteln (bisher vierteljährlich). c) Der Wirkstoff Chinin wird zur Anwendung beim Menschen vollständig der Verschreibungspflicht unterstellt, der Wirkstoff Carbetocin wird auch im Hinblick auf Humanarzneimittel der Verschreibungspflicht unterstellt. d) Die Wirkstoffe Esomeprazol und Ketotifen werden partiell aus der Verschreibungspflicht entlassen, der Wirkstoff Flurbiprofen wird zur Anwendung im Mund- und Rachenraum vollständig aus der Ver- schreibungspflicht entlassen. e) Ferner wird die Verschreibungspflicht für den Wirkstoff Dibotermin alfa auf den Bereich der Human- arzneimittel ausgeweitet; infolge dessen kann in Anlage 1 die Position „Bone morphogenetic protein-2, recombinant human“ gestrichen werden. f) In Anlage 1 werden achtundvierzig neue Positionen eingefügt. - 9 - - 10 - Apothekenbetriebsordnung a) Auch auf den Durchschriften von T-Rezepten haben Apotheken künftig die nach § 17 Absatz 6 Satz 1 geforderten Angaben zu machen (u.a. zur Bezeichnung der abgebenden Apotheke sowie zum abgege- benen Arzneimittel) (Änderung des § 17 Absatz 6 Satz 1), und b) Apotheken haben jedes Datum zu dokumentieren, zu dem ein Versand der Durchschriften von T- Rezepten an das BfArM erfolgt ist (Änderung des § 17 Absatz 6b). Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel Mit Artikel 3 werden im Rahmen der Zuständigkeit des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirt- schaft Arzneimittel mit dem Wirkstoff Thymol (zur Anwendung bei Bienen) aus der Apothekenpflicht entlassen. II. Notwendigkeit staatlicher Maßnahmen Um ein einheitliches Verbraucherschutzniveau sicherzustellen, ist es nicht vertretbar, Regelungen zur Verschreibungspflicht bzw. der Apothekenpflicht von Arzneimitteln den pharmazeutischen Unterneh- mern zu überlassen. Deshalb sind einheitliche staatliche Festlegungen erforderlich. III. Erfüllungsaufwand und weitere Kosten Erfüllungsaufwand Für pharmazeutische Unternehmer Für pharmazeutische Unternehmer entsteht ein geringer einmaliger Erfüllungsaufwand in Höhe von ca. 15 Tausend Euro (Entlassung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Ketotifen aus der Verschreibungs- pflicht, Unterstellung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Chinin unter die Verschreibungspflicht (zur Anwendung beim Menschen), Entlassung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Thymol – zur Anwen- dung bei Bienen – aus der Apothekenpflicht). Den pharmazeutischen Unternehmern, die seit dem Inkrafttreten der 13. AMVV-Änderungsverordnung neu zugelassene und von dieser Verordnung betroffene Arzneimittel vermarkten, entstehen keine neuen Informationspflichten; diese Arzneimittel unterliegen schon seit der Zulassung auf Grund von § 48 Absatz 1 Satz 1 Nummer 3 AMG oder, bei von der EU-Kommission zugelassenen Arzneimitteln, auf Grund der Entscheidung der EU-Kommission der Verschreibungspflicht ("neue" Arzneimittel mit in der Wissenschaft unbekannten Wirkungen). Für verschreibende Personen Den ca. 360 Tausend berufstätigen Ärztinnen und Ärzten entsteht ein einmaliger Erfüllungsaufwand in Höhe von ca. 3,3 Mio. Euro im Hinblick auf die Kenntnisnahme neuer Vorgaben. Sie sind künftig verpflichtet, auf inländischen Verschreibungen anzugeben a) ihre Telefonnummer und, soweit vorhanden, ihre Telefaxnummer sowie b) die Dosierung der verschriebenen Arzneimittel, sofern sie dem Patienten bzw. der Patientin keinen Medikationsplan oder eine entsprechende schriftliche Dosierungsanweisung zur Verfügung gestellt haben. - 10 - - 11 - Diese Neuregelungen für Rezepte, die in D ausgestellt und eingelöst werden, erfolgen in Anlehnung an die Regelungen für grenzüberschreitende Verschreibungen nach Art. 11 Abs. 1 der Richtlinie 2011/24/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 9. März 2011 über die Ausübung der Patientenrechte in der grenzüberschreitenden Gesundheitsversorgung (ABl. L 88 vom 4.4.2011, S. 45) und der Durchführungs- richtlinie 2012/52/EU der Kommission vom 20. Dezember 2012 mit Maßnahmen zur Erleichterung der Anerkennung von in einem anderen Mitgliedstaat ausgestellten ärztlichen Verschreibungen (ABl. L 356 vom 22.12.2012, S. 68). Es ist davon auszugehen, dass ein Großteil der verschreibenden Personen a) die o.g. zusätzlichen Kontaktdaten bereits auf ihren Rezepten vorhält, und b) den Patientinnen und Patienten die Dosierung verschriebener Arzneimittel bereits derzeit regelmäßig mitteilt, sei es auf dem Rezept, auf Handzetteln oder in Form von Medikationsplänen. Zahlen liegen zu beiden Sachverhalten nicht vor. Es kann aber unterstellt werden, dass der für diese beiden neuen Vorgaben entstehende Erfüllungsaufwand (zugleich Bürokratiekosten) marginal ist. Die Kosten für ggf. neu anzufertigende Rezeptformulare werden darüber hinaus dadurch minimiert, dass die Regelung zur Aufbringung weiterer Kontaktdaten ein halbes Jahr später in Kraft treten soll als die übrigen Regelungen. Für Apotheken Für öffentliche Apotheken und Klinik-Apotheken ergibt sich ein Erfüllungsaufwand in Form eines einmaligen Umstellungsaufwandes in Höhe von ca. 510 Tausend Euro. Dieser geht darauf zurück, dass die Apotheken zur Steigerung der Arzneimittelsicherheit im Hinblick auf die Behandlung von T-Rezepten neue Vorgaben erhalten. Danach haben Apotheken künftig: a) auf den Durchschlägen von T-Rezepten zusätzliche Angaben zu machen (u.a. zum Arzneimittel und zur abgebenden Apotheke) und das Datum jedes Versands der Durchschrift von T-Rezepten an das BfArM zu dokumentieren, und b) die Durchschriften von T-Rezepten wöchentlich an das BfArM zu versenden. Zusätzlich ergibt sich für die Apotheken ein jährlich wiederkehrender Erfüllungsaufwand (zugleich Bürokratiekosten) in Höhe von ca. 100 Tausend Euro. Dieser geht zurück auf die Änderung des § 17 Absatz 6 Satz 1 ApBetrO, wonach die Apotheken künftig auf den Durchschriften der T-Rezepte zusätzliche Angaben zu machen haben sowie auf die Änderung von § 17 Abs. 6b ApBetrO, wonach künftig zu dokumentieren ist, wann der Versand der Durchschriften von T-Rezepten an das BfArM erfolgt ist. Für Bürgerinnen und Bürger sowie für die Verwaltung entsteht kein Erfüllungsaufwand. Weitere Kosten für die GKV sowie für Patientinnen und Patienten Basierend auf den dem Bundesministerium für Gesundheit vorliegenden Informationen zum Verschreibungsgeschehen für das Jahr 2013 ergeben sich auf Grund dieser Verordnung für die GKV künftig folgende finanzielle Folgen: - 11 - - 12 - a) Unterstellung von Chinin unter die Verschreibungspflicht/Entlassung von Ketotifen aus der Verschreibungspflicht Die vollständige Unterstellung von Chinin unter die Verschreibungspflicht dürfte für die GKV zu geringen Mehrausgaben führen. Diese setzen sich zusammen aus dem Herstellerabgabepreis des Arz- neimittels sowie den Zuschlägen von Großhandel und Apotheken und der Mehrwertsteuer abzüglich der Zuzahlung der Versicherten und des Apothekenabschlags nach § 130 SGB V. Da Absatzzahlen über einzelne nicht verschreibungspflichtige Fertigarzneimittel nicht vorliegen und auch eine Einschät- zung über das künftige Verschreibungsverhalten der Ärzte nicht möglich ist, können Angaben zu künftigen GKV-Mehrausgaben nicht valide dargestellt werden, zumal die Anwendungsrisiken des Wirkstoffs Chinin eine Rolle bei der künftigen Verschreibung spielen dürften. Im Jahr 2013 wurden Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Chinin ca. 3.700 mal zu Lasten der GKV verschrieben. Andererseits erfolgt durch die partielle Entlassung von Ketotifen aus der Verschreibungspflicht zuzah- lungsbereinigt eine GKV-Entlastung in Höhe von ca. 2 Mio. Euro. Für die Unternehmen der PKV lie- gen keine Zahlen vor. Insgesamt dürfte sich danach für Arzneimittel mit den Wirkstoffen Chinin und Ketotifen (zur Anwen- dung am Auge) eine GKV-Entlastung in Höhe von etwa 1,5 Mio. Euro ergeben. Käme es jedoch bei der Ver schreibung von Chinin-haltigen Arzneimitteln zu einem Anstieg auf das Niveau vor dem grund- sätzlichen Ausschluss nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der GKV-Erstattung durch das GKV-Modernisierungsgesetz (Inkrafttreten 1. Januar 2004), dann ergäben sich für die GKV Mehraus- gaben von insgesamt ca. 5 bis 10 Mio. Euro. b) Weitere Entlassung von Flurbiprofen aus der Verschreibungspflicht Diese weitere Entlassung aus der Verschreibungspflicht bezieht sich auf Arzneimittel zur Anwendung im Mund- und Rachenraum mit anderen Darreichungsformen als derjenigen der Lutschtablette; diese Arzneimittel in Form der Lutschtablette unterliegen bereits jetzt schon nicht mehr der Verschrei- bungspflicht. Jedoch sind im Hinblick auf diesen Wirkstoff derzeit keine Arzneimittel mit anderen Darreichungsformen zur Anwendung im Mund- und Rachenraum am Markt verfügbar. Solche Arzneimittel werden vermutlich erst am Markt platziert, nachdem diese Verordnung erlassen wurde. Vor dem Hintergrund der Preise für entsprechende Arzneimittel in Form von Lutschtabletten wird geschätzt, dass sich der Preis dieser künftig angebotenen Arzneimittel pro Packung bei etwa 10 Euro bewegen wird. Auf Grund von Bestimmungen des Fünften Buches Sozialgesetzbuch werden GKV- Patientinnen und -Patienten die Kosten für diese Arzneimittel selbst tragen müssen; dies gilt jedoch schon bisher für die Kosten von Flurbiprofen-haltigen Arzneimitteln in Form von Lutschtabletten. c) Entlassung von Esomeprazol aus der Verschreibungspflicht Die partielle Entlassung des Wirkstoffs Esomeprazol aus der Verschreibungspflicht bedingt keine finanziellen Mehraufwendungen für Patientinnen bzw. Patienten, pharmazeutische Unternehmer - 12 - - 13 - und Kostenträger, weil ein solches, nicht verschreibungspflichtiges Arzneimittel in Deutschland derzeit noch nicht verfügbar ist. Solche Arzneimittel werden vermutlich erst am Markt platziert, nachdem diese Verordnung erlassen wurde. Sonstige Marktbeteiligte Für Kliniken, pharmazeutische Unternehmer, verschreibende Personen und Apotheken entstehen durch den Erlass dieser Verordnung keine weiteren Kosten. Auswirkungen auf das allgemeine Preisniveau, insbesondere auf das Verbraucherpreisniveau, sind nicht zu erwarten. IV. Nachhaltigkeit Mit dieser Verordnung wird vor allem das Ziel verfolgt, für die betroffenen Arzneimittel ein hohes Maß an Anwendungssicherheit zu gewährleisten; die vorgesehenen Entlassungen aus der Verschreibungs- bzw. Apothekenpflicht sind im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit vertretbar. Die große Mehrheit der geplanten Neuregelungen dient dem Gesundheitsschutz und somit dem Zweck der Managementregel 4 der nationalen Nachhaltigkeitsstrategie. V. Gleichstellungspolitische Bedeutung Die Verordnung hat keine Relevanz für die Gleichstellung von Frau und Mann. VI. Befristung Im Interesse der Arzneimittelsicherheit ist es nicht vertretbar, die mit dieser Änderungsverordnung verbundenen Regelungen zur Verschreibungspflicht zu befristen; auch die Entlassung von Thymol (zur Anwendung bei Bienen) aus der Apothekenpflicht bedarf keiner Befristung. VII. Vereinbarkeit mit EU-Recht Artikel 1 (Änderung der AMVV) ist mit EU-Recht vereinbar, da die EU-Mitgliedstaaten befugt sind, in Umsetzung der Artikel 70 bis 75 der Richtlinie 2001/83/EG bzw. Artikel 67 der Richtlinie 2001/82/EG die Verschreibungspflicht für Arzneimittel jeweils in eigener Kompetenz zu regeln; davon ausgenommen sind nur die nach der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 von der EU-Kommission zugelassenen Arzneimittel sowie die EU-weit verschreibungspflichtigen Tierarzneimittel für Lebensmittel liefernde Tiere. Artikel 2 (Änderungen der Apothekenbetriebsordnung) ist mit EU-Recht vereinbar. Artikel 3 (Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel) ist mit EU-Recht vereinbar, weil die EU-Vorschriften keine Regelungen zur Frage der Apothekenpflicht von Arzneimitteln enthalten. - 13 - - 14 - VIII. Zustimmungsbedürftigkeit und Einvernehmen Die Rechtsverordnung wird erlassen auf Grund von § 48 Absatz 2 Satz 1 und Absatz 4 und § 45 Absatz 1 AMG sowie § 21 Absatz 1 in Verbindung mit Absatz 2 des Apothekengesetzes mit Zustimmung des Bundesrates und, da auch Neuregelungen zu Tierarzneimitteln erfolgen, gemeinsam mit dem Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft sowie im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Wirtschaft und Energie. Die Sachverständigenausschüsse für Verschreibungspflicht und Apothekenpflicht wurden gehört. - 14 - - 15 - B. Besonderer Teil Zu Artikel 1 (Änderung der AMVV) Zu Nummer 1 (§ 2 Absatz 1) Zu Buchstabe a § 2 Absatz 1 Nummer 1 AMVV wird erweitert. Es wird neu geregelt, dass verschreibende Personen auf Rezepten, die dazu gedacht sind, in Deutschland eingelöst zu werden, eine Telefonnummer und, soweit vorhanden, eine Telefaxnummer anzugeben haben. Die Neuregelung dient dazu, den Apotheken die Kontaktaufnahme mit verschreibenden Personen zu erleichtern, wenn auf Grund von Unklarheiten bei Verschreibungen Anlass zur Rücksprache besteht. Zu diesem Zweck wird die Angabe einer Telefonnum- mer, und, soweit vorhanden, einer Telefaxnummer der Praxis bzw. der Organisationseinheit des Kran- kenhauses oder eines medizinischen Versorgungszentrums vorgeschrieben. Zu Buchstabe b Die Regelung beinhaltet die künftige Verpflichtung für verschreibende Personen, auf Rezepten, die dazu gedacht sind, in Deutschland eingelöst zu werden, grundsätzlich die Dosierung der verschriebenen Arzneimittel anzugeben und wird in § 2 Absatz 1 als neue Nummer 10 eingefügt. Von der Verpflichtung ausgenommen sind die Fälle, in denen die verschreibende Person dem Patienten bzw. der Patientin einen Medikationsplan, der das bzw. die jeweils verordnete(n) Arzneimittel umfasst, oder eine entsprechende schriftliche Dosierungsanweisung zur Verfügung gestellt hat. Zu Buchstabe c Es handelt sich um eine Folgeänderung zu Buchstabe b. Die bisherige Nummer 10 wird zu Nummer 11. Zu Nummer 2 (Änderung § 3a Absatz 7) Auf Grund der bisherigen Regelung, die für die Apotheken den vierteljährlichen Versand der Durch- schriften von T-Rezepten an das BfArM vorsah, war nach Angaben des BfArM ein zeitnahes Eingreifen zum Schutz des gefährdeten Personenkreises in vielen Fällen nicht möglich. Auf Grund der teilweise bereits mehrere Monate zurückliegenden Verschreibungen und Abgaben von Arzneimitteln mit Wirk- stoffen nach § 3a Absatz 1 Satz 1 AMVV konnte das BfArM nur mit erheblicher Verzögerung nachvoll- ziehen, ob die Bestimmungen des § 3a AMVV eingehalten wurden. Die wöchentliche Vorlage der Rezept- Durchschriften durch Apotheken bietet dem BfArM die Möglichkeit zu einer zeitnahen Prüfung der Verschreibungspraxis und gegebenenfalls zu einem unmittelbaren Eingreifen bei offensichtlichen Unstimmigkeiten. Der insgesamt geringfügige zusätzliche Aufwand für Apotheken ist vertretbar. Zu Nummer 3 (Änderung Anlage 1) Zu den Buchstaben a und d (Positionen „Bone morphogenetic protein-2, recombinant human“ und „Dibotermin alfa – zur Anwendung bei Tieren –“) - 15 - - 16 - Bisher hat Anlage 1 die beiden o.g. Positionen für denselben Wirkstoff enthalten. Die erste Bezeichnung dieses Stoffes lautet „Dibotermin alfa“; daher wird die Position „Bone morphogenetic protein-2, recom- binant human“ gestrichen. Da aber entsprechende Human- und Tierarzneimittel am Markt verfügbar sind, wird zur Klarstellung bei der Position „Dibotermin alfa – zur Anwendung bei Tieren –“ der Zusatz gestrichen. Zu Buchstabe b (Position „Carbetocin – zur Anwendung bei Tieren –“) Für die humanmedizinische Anwendung wurde Carbetocin in Form des Fertigarzneimittels Pabal® im Jahr 2006 zugelassen und auf Grund der Anwendungsrisiken als verschreibungspflichtig eingestuft. Es ist seither mit dieser Verkaufsabgrenzung in Verkehr. Aufgrund eines Formfehlers unterblieb seinerzeit die Anpassung der entsprechenden Position. Dies wird hiermit nachgeholt. Zu Buchstabe c (Position „Chinin – zur Anwendung bei Malaria –“) Mit dieser Neuregelung wird ein entsprechendes Votum des Sachverständigenausschusses für Verschrei- bungspflicht vom 14. Januar 2014 umgesetzt: Arzneimittel mit dem Wirkstoff Chinin werden zur Anwen- dung beim Menschen ausnahmslos der Verschreibungspflicht unterstellt. Bisher waren entsprechende Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfen nicht verschreibungspflichtig. Die Unterstellung von Chinin unter die Verschreibungspflicht erfolgt auf Grund von Risikoerwägungen: Chinin kann dosisunabhängig zu schweren Blutbildveränderungen, insbesondere Thrombozytopenien, führen. Außerdem sind u.a. Überempfindlichkeitsreaktionen mit z.T. schwerem Verlauf, immunologisch vermittelte Hepatitis oder Nephritis, kardiale Reizleitungsstörungen einschließlich QT-Verlängerung sowie zentralnervöse und Hör- und Sehstörungen beschrieben. Insbesondere QT-Verlängerungen stellen für den Patienten bzw. die Patientin ein ernstes Risiko dar, weil sie zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Herzrhythmusstörungen führen können. Patienten und Patientinnen haben selbst keine Möglichkeit zu erkennen, ob diese Risiken bei ihnen bestehen: Hypokaliämien, vorbestehende QT-Verlängerungen im EKG und die gleichzeitige Anwendung anderer, ebenfalls QT-verlängernder Arzneimittel sind Gegenanzeigen für Anwendung von Chinin, die nur ein Arzt bzw. eine Ärztin durch entsprechende Untersuchungen ausschließen kann. Der Ausschluss von Kontraindikationen und Wechselwirkungen sowie das Potenzial von Nebenwirkungen auch im niedrigen Dosisbereich erfordern eine Verschreibung und Überwachung der Anwendung durch ärztliche Personen. Auch in anderen Nationen wurden regulatorische Maßnahmen im Hinblick auf die Anwendung von Chinin bei nächtlichen Wadenkrämpfen ergriffen: Chinin zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe ist in Australien seit 2004 und in Neuseeland seit 2007 nicht mehr zugelassen. Zu diesen Zeitpunkten waren in Neuseeland 45 Fälle von - 16 - - 17 - Thrombozytopenie beobachtet worden, darunter zwei Todesfälle, und in Australien 228 Fälle von Thrombozytopenie, darunter sechs Todesfälle. In den USA hat die Zulassungsbehörde FDA vor nicht zugelassenen Indikationen für Chinin gewarnt, nachdem dort zwischen 2005 und 2008 unter Chinin 22 Fälle von hämatologischen Nebenwirkungen, darunter 2 Todesfälle, beobachtet worden waren. Ähnliche Warnungen vor Off-Label-Gebrauch gab es auch 2011 in Australien und Kanada. In den USA und in Neuseeland wurde zudem die Wirksamkeit bei nächtlichen Wadenkrämpfen als nicht ausreichend belegt angesehen. Die englische Arzneimittelbehörde hat 2010 in einer Veröffentlichung darauf hingewiesen, dass Chinin nicht zur Routinebehandlung von nächtlichen Wadenkrämpfen angewendet werden soll und nur nach sorgfältiger Risikoabwägung und unter regelmäßiger Beurteilung des Nutzens eingesetzt werden sollte. Frankreich schränkte 2012 auf ähnliche Weise die Anwendung von Chinin ein. In Frankreich und Großbritannien ist Chinin zur Behandlung von nächtlichen Wadenkrämpfen verschreibungspflichtig. Zu Buchstabe e (Position „Esomeprazol“) Mit der Maßnahme wird der Wirkstoff Esomeprazol partiell (Packungen mit bis zu 14 Tabletten bzw. Kapseln) aus der Verschreibungspflicht entlassen. Esomeprazol und das bereits in analoger Weise aus der Verschreibungspflicht entlassene Omeprazol sind Enantiomere mit sehr ähnlichen pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften. Die Europäische Kommission hat das Arzneimittel Nexium control© mit dem Wirkstoff Esomeprazol zur Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen in einer Einzeldosis von 20 mg und in einer Tages- höchstdosis von 20 mg für eine maximale Anwendungsdauer von 14 Tagen und in einer maximalen Packungsgröße von 280 mg als nicht verschreibungspflichtiges Arzneimittel zugelassen. Diese Zulassungs- entscheidung gilt in den EU-Mitgliedstaaten unmittelbar. Daher wird die AMVV insofern angepasst. Zu Buchstabe f (Position „Flurbiprofen – ausgenommen als Lutschtablette zur kurzzeitigen symptoma- tischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Rachenschleimhaut und in einer Tages- höchstdosis von 50 mg –“) Mit dieser Neuregelung wird ein entsprechendes Votum des Sachverständigenausschusses für Verschrei- bungspflicht vom 25. Juni 2013 umgesetzt. Arzneimittel mit diesem Wirkstoff zur Anwendung im Mund- und Rachenraum, die nicht die Darreichungsform der Lutschtablette haben, werden aus der Verschrei- bungspflicht entlassen. Bereits im Jahr 2004 wurden Arzneimittel mit dem Wirkstoff Flurbiprofen in Form von Lutschtabletten aus der Verschreibungspflicht entlassen. Die weitere (partielle) Entlassung des Wirk- stoffes Flurbiprofen aus der Verschreibungspflicht ist im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit ver- tretbar. - 17 - - 18 - Am häufigsten treten bei der Anwendung solcher Arzneimittel (im Mund- und Rachenraum) gastro- intestinale Störungen auf, die in den Produktinformationen von flurbiprofenhaltigen Arzneimitteln genannt werden (u.a. Nausea, Abdominalschmerzen, Diarrhö). Dort wird der Patient bzw. die Patientin außerdem auf die Möglichkeit allergischer Reaktionen wie Asthma, Schwellungen im Gesicht und Hautreaktionen hingewiesen. Bei Einnahme der empfohlenen Maximaldosis liegt die Tagesdosis (43,75 mg) unterhalb der vorgesehenen Grenze von 50 mg. Auch bei Überdosierungen ist auf Grund des geringen Wirkstoffgehaltes pro abgeteilter Form nicht mit ernsthaften Komplikationen zu rechnen. Ein Abhängig- keitspotential ist nicht bekannt. Flurbiprofen zur lokalen Anwendung ist in Deutschland bereits seit 2001 in Form von Lutschtabletten zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Rachenschleimhaut für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zugelassen, wobei die empfohlene maximale Anwendungsdauer 3 Tage beträgt. Die kurzzeitige Behandlung von Entzündungen der Rachenschleimhaut ist ein klassischer Bereich der Selbstmedikation. Die akute virale Pharyngitis weist eine hohe Spontanheilungsrate auf. Das Risiko, dass Patienten bzw. Patientinnen die Symptomatik verkennen und eine schwerwiegendere Erkran- kung unerkannt bleibt, ist als gering einzuschätzen. Zu Buchstabe g (Position „Ketotifen“) Mit dieser Neuregelung wird ein entsprechendes Votum des Sachverständigenausschusses für Verschrei- bungspflicht vom 14. Januar 2014 umgesetzt. In Form von Augentropfen sind Arzneimittel mit dem Wirkstoff Ketotifen in Deutschland für die symptomatische Behandlung einer jahreszeitlich bedingten allergischen Konjunktivitis zugelassen. Die Anwendung erfolgt zweimal täglich und ist für Kinder ab dem dritten Lebensjahr vorgesehen. Die Selbstdiagnose der saisonalen allergischen Konjunktivitis beruht primär auf der typischen Anamnese und dem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild der Erkrankung. Nach einer initialen Diagnose durch einen Arzt bzw. eine Ärztin und dem Ansprechen auf die verordnete Behandlung können die Patienten bzw. die Patientinnen das erneute Auftreten der Symptome leicht erkennen. In der Regel erfordern die Symptome der saisonalen allergischen Konjunktivitis deshalb keinen Arztbesuch. Die Verfügbarkeit und häufige Anwendung verschiedener Antihistaminika und Mastzellstabilisatoren im Rahmen der Selbstmedikation zeigen, dass die Selbstdiagnose der saisonalen allergischen Konjunktivitis durch den Patienten oder die Patientin möglich und die Anwendung von Ketotifen ohne direkte Über- wachung durch einen Arzt oder eine Ärztin sicher ist. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei bestim- mungsgemäßer Anwendung von der Selbstmedikation mit diesem Wirkstoff direkte oder indirekte Gefahren für den Patienten bzw. die Patientin ausgehen oder dass eine nicht bestimmungsgemäße Anwendung in größerem Umfang erfolgt. - 18 - - 19 - Meldungen zu systemischen Nebenwirkungen betreffen überwiegend Überempfindlichkeitsreaktionen, Geschmacksstörungen und Kopfschmerzen. Schwerwiegende systemische Nebenwirkungen sind auf Grund der sehr geringen systemischen Verfügbarkeit nach lokaler Applikation am Auge unwahrscheinlich. In der nationalen Datenbank zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind für Ketotifen in der ophthalmologischen Anwendung lediglich zwei Fallberichte verzeichnet. Zu Buchstabe h (Einfügung neuer Positionen in Anlage 1) Zur Position „Afatinib“ Anwendung Afatinib ist als Monotherapie zugelassen zur Behandlung von EGFR-TKI-naiven erwachsenen Patienten und Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungen- karzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Afatinib in der Europäischen Union (EU) Zur Position „Aflibercept“ Anwendung Aflibercept ist zugelassen zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makula- degeneration (AMD) bei Erwachsenen. Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Aflibercept in der EU Zur Position „Alipogen Tiparvovec“ Anwendung Alipogen Tiparvovec ist zugelassen zur Anwendung bei Erwachsenen mit familiärer Lipoproteinlipa- sedefizienz (LPLD), bei denen schwere oder multiple Pankreatitis-Schübe trotz fettarmer Ernährung aufgetreten sind. Vor Anwendung von Alipogen Tiparvovec muss die Diagnose LPLD durch einen Gentest abgesichert sein. Die Anwendung ist beschränkt auf Patienten und Patientinnen mit nachweisbaren Mengen an LPL-Protein. - 19 - - 20 - Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung / Injektion intramuskulär Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Alipogen Tiparvovec in der EU Zur Position „Alogliptin“ Anwendung Alogliptin ist zugelassen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus bei Erwachsenen ab 18 Jahren, um die Blutzuckerkontrolle in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung, darunter Insulin, zu verbessern, wenn diese, zusammen mit Diät und körperlicher Betätigung, für keine ausreichen- de Blutzuckerkontrolle sorgen. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Alogliptin in der EU Zur Position „Avanafil“ Anwendung Avanafil ist zugelassen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern. Für die Wirksamkeit von Avanafil ist eine sexuelle Stimulation erforderlich. Darreichungsform / Art der Anwendung Tablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Avanafil in der EU Zur Position „Axitinib“ Anwendung Axitinib ist zugelassen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell cancer, RCC) bei erwachsenen Patienten und Patientinnen nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette - 20 - - 21 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Axitinib in der EU Zur Position „Bosutinib“ Anwendung Bosutinib ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase und der Blastenkrise, die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Bosutinib in der EU Zur Position „Bromelain-Proteasen-Konzentrat“ Anwendung Das Bromelain-Proteasen-Konzentrat ist zugelassen zur Entfernung des Verbrennungsschorfs (Eschar) bei Erwachsenen mit tiefen thermischen Verletzungen (Grad IIb – III; „deep partial“ und „full thickness“). Darreichungsform / Art der Anwendung Pulver und Gel zur Herstellung eines Gels Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Bromelain-Proteasen-Konzentrat in der EU Zur Position „Canagliflozin und seine Derivate“ Anwendung Canagliflozin ist zugelassen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes-mellitus bei Erwachsenen im Alter ab 18 Jahren als: Monotherapie Bei Patienten und Patientinnen , bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin auf Grund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen als ungeeignet erachtet wird. - 21 - - 22 - Kombinationstherapie Zusammen mit anderen Blutzucker senkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn diese den Blutzucker, zusammen mit Diät und Bewegung, nicht ausreichend kontrollieren. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Canagliflozin und seiner Derivate in der EU Zur Position „Cefalonium – zur Anwendung bei Tieren –“ Anwendung Cefalonium ist zugelassen zur Anwendung bei Rindern zur Behandlung subklinischer Mastitiden zum Zeitpunkt des Trockenstellens und zur Verhinderung bakterieller Neuinfektionen des Euters durch Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus uberis, Arcanobacterium pyogenes, Escherichia coli und Klebsiella spp. während der Trockenstehzeit. Darreichungsform / Art der Anwendung Suspension zur intramammären Anwendung Begründung Cefalonium wurde im Rahmen eines dezentralen Zulassungsverfahrens erstmalig zugelassen; insofern wurde die Verschreibungspflicht festgelegt. Die erstmalige Zulassung des Stoffes Cefalonium bei Tieren im Geltungsbereich des AMG erfordert die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 AMG. Zur Position „Ceftarolinfosamil und seine Ester“ Anwendung Ceftarolinfosamil ist zugelassen zur Anwendung bei Erwachsenen zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen sowie zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie. Darreichungsform / Art der Anwendung Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Infusionslösung Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Ceftarolinfosamil und seiner Ester in der EU - 22 - - 23 - Zur Position „Chloroprocain” Anwendung Chloroprocain ist zugelassen zur Spinalanästhesie bei Erwachsenen, wobei die Dauer des geplanten chirurgischen Eingriffs 40 Minuten nicht überschreiten sollte. Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Chloroprocain im Geltungsbereich des AMG Zur Position „Cholsäure” Anwendung Cholsäure ist zugelassen zur Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese aufgrund eines 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid-Oxidoreductase-Mangels oder eines Δ4-3-Oxosteroid-5β- Reductase-Mangels bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von einem Monat bis 18 Jahren und bei Erwachsenen. Darreichungsform/ Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Cholsäure in der EU zur Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese auf Grund • 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid-Oxidoreductase-Mangel • Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel Zu den Positionen „Cobicistat“ und „Elvitegravir und seine Ester“ Anwendung Das Kombinationsarzneimittel Stribild® enthält u.a. die Wirkstoffe Cobicistat und Elvitegravir und ist zugelassen zur Behandlung von Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) bei Erwachsenen im Alter ab 18 Jahren. Die Patienten bzw. Patientinnen dürfen nicht antiretroviral vorbehandelt sein und bei ihnen darf HIV-1 keine Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen einen der antiretroviralen Wirkstoffe von Stribild® assoziiert sind. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette - 23 - - 24 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen der Wirkstoffe Cobicistat sowie Elvitegravir in der EU Zur Position „Colestilan“ Anwendung Colestilan ist zugelassen zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease, CKD) im Stadium 5, die sich einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse unterziehen. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette und Granulat Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Colestilan in der EU Zur Position „Colistimethat-Natrium und andere Colistimethat-Salze“ Bei Colistimethat-Salzen handelt es sich nicht um neuartige Substanzen. Sie können jedoch ebenso wie der verwandte Wirkstoff Colistin die Gesundheit auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch gefährden, wenn sie ohne ärztliche, zahnärztliche oder tierärztliche Überwachung angewendet werden. Sie sind daher ge- mäß AMG § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 Buchstabe a AMG ebenso der Verschreibungspflicht zu unter- stellen. Colistimethat-Salze sind aus chemischer Sicht keine Colistin-Salze und unterstehen folglich nicht automatisch gemäß Anlage 1 (Einleitung, Satz 2) der für Colistin bereits geltenden Verschreibungspflicht, sondern sind als gesonderte Position in der Anlage 1 aufzuführen. Zur Position „Crizotinib“ Anwendung Crizotinib ist zugelassen zur Anwendung bei Erwachsenen zur Behandlung des vorbehandelten Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchial- karzinoms (non small cell lung cancer, NSCLC). Darreichungsform / Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Crizotinib in der EU - 24 - - 25 - Zur Position „Dabrafenib“ Anwendung Dabrafenib ist zugelassen zur Monotherapie von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit BRAF- V600-Mutation-positivem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Darreichungsform / Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Dabrafenib in der EU Zur Position „Dapagliflozin und seine Ester“ Anwendung Dapagliflozin ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen ab einem Alter von 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als: Monotherapie Wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren bei Patienten und Patien- tinnen, bei denen die Anwendung von Metformin auf Grund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erach- tet wird. Add-on-Kombinationstherapie In Kombination mit anderen Antidiabetika einschließlich Insulin, wenn diese den Blutzucker, zusammen mit einer Diät und Bewegung, nicht ausreichend kontrollieren können. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Dapagliflozin und seiner Ester in der EU Zur Position „Decitabin und seine Ester“ Anwendung Decitabin ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten und Patientinnen ab einem Alter von 65 Jahren mit neu diagnostizierter oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation) und für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt. Darreichungsform / Art der Anwendung Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - 25 - - 26 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Decitabin und seiner Ester in der EU Zur Position „Defibrotid“ Anwendung Defibrotid ist zugelassen für die Behandlung von schwerer hepatischer venookklusiver Erkrankung (VOD), die auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) bezeichnet wird, bei hämatopoetischer Stammzell- transplantation (HSCT). Es wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter ab 1 Monat. Darreichungsform/ Art der Anwendung Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Defibrotid in der EU Zur Position „Enzalutamid“ Anwendung Enzalutamid ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem kastrationsresisten- tem Prostatakarzinom, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fort- schreitet. Darreichungsform / Art der Anwendung Weichkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Enzalutamid in der EU Zur Position „Ferumoxytol“ Anwendung Ferumoxytol ist zugelassen zur intravenösen Behandlung von Eisenmangel-Anämie bei erwachsenen Patienten und Patientinnen mit chronischer Nierenerkrankung. Die Diagnose eines Eisenmangels muss auf entsprechenden Laborbefunden basieren. Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Ferumoxytol in der EU - 26 - - 27 - Zur Position „Imepitoin – zur Anwendung bei Tieren –“ Anwendung Imepitoin ist zugelassen zur Behandlung der idiopathischen Epilepsie bei Hunden. Darreichungsform/Art der Anwendung Tabletten zur oralen Anwendung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Imepitoin in der EU Zur Position „Ingenolmebutat und seine Ester“ Anwendung Ingenolmebutat ist zugelassen für die topische Behandlung von nicht-hyperkeratotischen, nicht-hyper- trophen aktinischen Keratosen bei Erwachsenen. Darreichungsform/ Art der Anwendung Gel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Ingenolmebutat und seiner Ester in der EU Zur Position „Insulin degludec“ Anwendung Insulin degludec ist zugelassen zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen. Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Insulin degludec in der EU Zur Position „Levosimendan“ Anwendung Levosimendan ist zugelassen zur Kurzzeit-Behandlung von Erwachsenen mit akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz (ADHF), wenn eine konventionelle Therapie nicht ausreichend ist, sowie in Fällen, in denen die Verabreichung von Inotropika als geeignet betrachtet wird. Darreichungsform/ Art der Anwendung Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - 27 - - 28 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Levosimendan im Geltungsbereich des AMG Zur Position „Linaclotid“ Anwendung Linaclotid ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarm- syndroms mit Obstipation (RDS-O) bei Erwachsenen. Darreichungsform/ Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Linaclotid in der EU Zur Position „Lipegfilgrastim“ Anwendung Lipegfilgrastim ist zugelassen zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien und zur Verminderung der Inzidenz von febriler Neutropenie bei erwachsenen Patienten und Patientinnen, die wegen einer malignen Erkrankung eine zytotoxische Chemotherapie erhalten (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischen Syndromen). Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Lipegfilgrastim in der EU Zur Position „Lixisenatid“ Anwendung Lixisenatid ist bei Erwachsenen zugelassen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln und/oder Basalinsulin, wenn diese bei Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senken. Darreichungsform/Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Lixisenatid in der EU - 28 - - 29 - Zur Position „Lomitapid“ Anwendung Lomitapid ist zugelassen - begleitend zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln mit oder ohne Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese) - bei erwachsenen Patienten und Patientinnen zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH). Die Diagnose HoFH sollte, wenn möglich, genetisch bestätigt werden. Andere Formen primärer Hyperlipoproteinämien sowie sekundäre Ursachen von Hypercholesterinämien (z. B. nephrotisches Syndrom oder Hypothyreose) müssen ausgeschlossen werden. Darreichungsform/ Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Lomitapid in der EU Zur Position „Loxapin“ Anwendung Loxapin ist zugelassen zur schnellen Kontrolle von leichter bis mittelschwerer Agitiertheit bei erwach- senen Patienten und Patientinnen mit Schizophrenie oder bipolarer Störung. Darreichungsform/ Art der Anwendung Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Loxapin in der EU Zur Position „MACI (matrix-induced autologous chondrocyte implantation)“ Anwendung MACI ist zugelassen für die Wiederherstellung symptomatischer Vollschicht-Knorpeldefekte des Knies (Grad 3 und 4 auf der modifizierten Outerbridge-Skala) mit einer Größe von 3-20 cm² bei erwachsenen Patienten und Patientinnen mit geschlossener Wachstumsfuge. Darreichungsform/ Art der Anwendung Matrix zur Implantation Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen von MACI in der EU - 29 - - 30 - Zur Position „Mirabegron und seine Derivate“ Anwendung Mirabegron ist zugelassen zur symptomatischen Therapie von imperativem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz, die bei Erwachsenen mit überaktiver Blase auftreten können. Darreichungsform/ Art der Anwendung Retardtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Mirabegron in der EU Zur Position „Nalmefen“ Anwendung Nalmefen ist zugelassen zur Reduktion des Alkoholkonsums bei erwachsenen alkoholabhängigen Patienten und Patientinnen, deren Alkoholkonsum sich auf einem hohen Risikoniveau befindet, bei denen keine körperlichen Entzugserscheinungen vorliegen und für die keine sofortige Entgiftung erforderlich ist. Dieses Arzneimittel sollte nur in Verbindung mit kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung, die auf Therapieadhärenz und eine Reduktion des Alkoholkonsums zielt, verschrieben werden. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte nur bei Patienten und Patientinnen eingeleitet werden, deren Alkohol- konsum sich zwei Wochen nach einer initialen Untersuchung weiterhin auf einem hohen Risikoniveau befindet. Darreichungsform/ Art der Anwendung Filmtabletten Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Nalmefen in der EU Zur Position „Olacitinib“ Anwendung Olacitinib ist bei Hunden zugelassen zur Behandlung einer atopischen Dermatitis und von bei allergischer Dermatitis auftretendem Juckreiz. Darreichungsform/ Art der Anwendung Tabletten zur oralen Anwendung - 30 - - 31 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Olacitinib im Geltungsbereich des AMG Zur Position „Olodaterol“ Anwendung Olodaterol ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Darreichungsform/ Art der Anwendung Lösung zur Inhalation Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Olodaterol im Geltungsbereich des AMG Zur Position „Pegloticase“ Anwendung Pegloticase ist zugelassen zur Behandlung der schwer einschränkenden chronischen Gicht mit Bildung von Gichtknoten bei erwachsenen Patienten und Patientinnen, die auch erosive Gelenkveränderungen aufweisen können und die auf eine Behandlung mit der medizinisch angemessenen Höchstdosis von Xanthinoxidase-Inhibitoren zur Normalisierung des Serum-Harnsäurespiegels nicht ansprechen oder bei denen diese Arzneimittel kontraindiziert sind. Darreichungsform/ Art der Anwendung Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Pegloticase in der EU Zur Position „Ponatinib“ Anwendung Ponatinib ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten und Patientinnen mit • chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise, die gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib behandlungsresistent sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315l-Mutation vorliegt, • Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die gegenüber Dasatinib behandlungsresistent sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315l-Mutation vorliegt. - 31 - - 32 - Darreichungsform/ Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Ponatinib in der EU Zur Position „Regorafenib“ Anwendung Regorafenib ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit metasta- siertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit anderen Therapien behandelt wurden und die für diese Patienten und Patientinnen nicht geeignet sind (Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti- VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie). Darreichungsform/ Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Regorafenib in der EU Zur Position „Ruxolitinib“ Anwendung Ruxolitinib ist zugelassen für die Behandlung der krankheitsbedingten Splenomegalie oder krankheits- bedingter Symptome bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopa- thische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie- Myelofibrose. Darreichungsform/ Art der Anwendung Tablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Ruxolitinib in der EU Zur Position „Sipuleucel-T“ Anwendung Sipuleucel-T ist zugelassen für die Behandlung von asymptomatischem oder minimal symptomatischem, metastasierendem (nicht viszeral), kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Erwachsenen, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist. - 32 - - 33 - Darreichungsform / Art der Anwendung Infusionsdispersion Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Sipuleucel-T in der EU Zur Position „Teduglutid“ Anwendung Teduglutid ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom. Nach einem chirur- gischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden und die Patienten bzw. Patientinnen sollten sich in einer stabilen Phase befinden. Darreichungsform/ Art der Anwendung Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Teduglutid in der EU Zur Position „Teriflunomid“ Anwendung Teriflunomid ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten und Patientinnen mit schubförmig- remittierender Multipler Sklerose (MS). Darreichungsform/ Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Teriflunomid in der EU Zur Position „Vilanterol“ Anwendung Der Wirkstoff Vilanterol ist zugelassen zur Behandlung von: Asthma Vilanterol in Kombination mit Fluticason und seinen Estern ist zugelassen für die regelmäßige Behand- lung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen ein Kombinationspräparat (langwirksamer Beta-2-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist (Patienten und Patientinnen, die mit inhalativen Kortikosteroiden und einer Bedarfsmedikation mit inhalativen kurzwirksamen Beta-2- Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind). - 33 - - 34 - COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) Vilanterol in Kombination mit Fluticason und seinen Estern ist angezeigt für die symptomatische Behand- lung von Erwachsenen mit COPD mit einem FEV1< 70% des Normwerts (nach Anwendung eines Broncho- dilatators), die trotz regelmäßiger bronchodilatatorischer Therapie Exazerbationen in der Vorgeschichte aufweisen. Darreichungsform/ Art der Anwendung Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Vilanterol im Kombinationsarzneimittels Relvar® Ellipta® in der EU; der Kombinationspartner Fluticason einschliesslich seiner Ester untersteht bereits der Verschrei- bungspflicht. Zur Position „Vismodegib“ Anwendung Vismodegib ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten und Patientinnen mit: • symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom, • lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist. Darreichungsform/ Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Vismodegib in der EU Zur Position „Zubereitung aus Lidocain und Procain – zur Behandlung von primärer vorzeitiger Ejakula- tion bei erwachsenen Männern –“ Anwendung Die Zubereitung aus Lidocain und Procain ist zugelassen zur Behandlung der primären vorzeitigen Ejakulation bei erwachsenen Männern. Darreichungsform/ Art der Anwendung Spray zur Anwendung auf der Haut - 34 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen der Zubereitung aus Lidocain und Procain zur Behandlung der primären vorzeitigen Ejakulation bei erwachsenen Männern in der EU Zu Artikel 2 (Änderung der Apothekenbetriebsordnung) Zu Nummer 1 (§ 17 Absatz 6 Satz 1) Zu den Buchstaben a, b und c Die Apotheken werden mit dieser Regelung verpflichtet, auch auf der Durchschrift von T-Rezepten die nach § 17 Absatz 6 Satz 1 geforderten Angaben zu machen (u.a. zur abgebenden Apotheke sowie zum abgegebenen Arzneimittel). Dies ermöglicht dem BfArM eine verbesserte Zuordnung der Durchschriften zu den abgebenden Apotheken. Eine Ermittlung der abgebenden Apotheke bei Unstimmigkeiten auf den Durchschriften der T-Rezepte war in der Vergangenheit mangels entsprechender Angaben oft erschwert. Zu Nummer 2 (§ 17 Absatz 6b) Die Apotheken werden damit verpflichtet, das Versanddatum der Durchschriften von T-Rezepten zu dokumentieren. Die Regelung dient dem Nachweis, dass die Durchschrift fristgerecht an das BfArM versendet wurde. Seit lnkrafttreten des § 3a AMVV hat die Erfahrung gezeigt, dass ungefähr 4 - 8 % der Durchschriften der Verschreibungen zu thalidomid- und lenalidomidhaltigen Arzneimitteln verspätet an das BfArM zurückgesandt werden. Überdies ist nicht bekannt, ob in Einzelfällen Durchschriften gar nicht zurückgeschickt werden. Da die Apotheken bereits bisher verpflichtet sind, die Belieferung von Verschrei- bungen zu pomalidomid, lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln zu dokumentieren, stellt es für sie lediglich einen geringfügigen Mehraufwand dar, den Versand an das BfArM in der bereits vorhan- denen Dokumentation mit Datum zu erfassen. Zu Artikel 3 (Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel) Es handelt sich um die Umsetzung eines Votums des Sachverständigenausschusses für Apothekenpflicht. Die Entlassung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Thymol (zur Anwendung bei Bienen) aus der Apo- thekenpflicht ist aus Gründen der Arzneimittelsicherheit vertretbar, weil die Anwendung von Thymol bei Bienen keine bzw. nur geringe Risiken für die Gesundheit von Mensch oder Tier birgt. Die Aufrechterhal- tung der Apothekenpflicht für diese Arzneimittel ist nicht notwendig. Zu Artikel 4 (Inkrafttreten) Zu Absatz 1 Die Vorschrift regelt das grundsätzliche Inkrafttreten der Verordnung. Zu Absatz 2 Die Regelung nach Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a tritt 6 Monate nach den übrigen Regelungen dieser Verordnung in Kraft. Damit sollen für die verschreibenden Personen die Kosten für die Beschaffung neuer Rezeptformulare minimiert werden.

- 2 - Entwurfsstand: 22.07.14 Vorblatt Verordnung zur Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung, der Apothekenbetriebsordnung und der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel A. Problem und Ziel Da Arzneimittel mit bestimmten Stoffen oder mit Zubereitungen aus bestimmten Stoffen besonders hohe Anwendungsrisiken haben, gilt für sie die Verschreibungspflicht. Die entsprechenden, in Anlage 1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) auf Grund des § 48 Absatz 1 und 2 des Arzneimittel- gesetzes (AMG) genannten Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen weisen Wirkungen auf, die in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt sind, oder sie können die Gesundheit auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch gefährden, wenn sie ohne ärztliche, zahnärztliche oder tierärztliche Überwachung angewendet werden, oder sie werden häufig in erheblichem Umfang nicht bestimmungs- gemäß angewandt. Insbesondere auf Grund des wissenschaftlichen Fortschritts ist Anlage 1 der AMVV regelmäßig anzupassen. Arzneimittel mit den Wirkstoffen Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid dürfen auf Grund von § 3a Absatz 1 AMVV nur auf gesonderten, vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ausgegebenen Vordrucken ("T-Rezepte") verschrieben werden. Im Hinblick auf die Optimierung der Anwendungssicherheit dieser Arzneimittel werden drei neue Regelungen geschaffen. Ferner erfolgt in Zuständigkeit des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft eine Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel. Im Einzelnen ergeben sich folgende Neuregelungen: Arzneimittelverschreibungsverordnung (Artikel 1) a) Die verschreibende Person hat auf Rezepten, die in Deutschland eingelöst werden sollen, künftig aa) die Telefonnummer und, soweit vorhanden, die Telefaxnummer zur Kontaktaufnahme, und bb) soweit nicht ansonsten schriftlich mitgeteilt, die Dosierung der verschriebenen Arzneimittel anzugeben. b) Apotheken haben die Durchschriften von T-Rezepten künftig wöchentlich an das BfArM zu übermitteln (bisher vierteljährlich). c) Der Wirkstoff Chinin wird zur Anwendung beim Menschen vollständig der Verschreibungspflicht unterstellt, der Wirkstoff Carbetocin wird auch im Hinblick auf Humanarzneimittel der Verschreibungspflicht unterstellt. d) Die Wirkstoffe Esomeprazol und Ketotifen werden partiell aus der Verschreibungspflicht entlassen, der Wirkstoff Flurbiprofen wird zur Anwendung im Mund- und Rachenraum vollständig aus der Ver- schreibungspflicht entlassen. e) Ferner wird die Verschreibungspflicht für den Wirkstoff Dibotermin alfa auf den Bereich der Human- arzneimittel ausgeweitet; infolge dessen kann in Anlage 1 die Position „Bone morphogenetic protein-2, recombinant human“ gestrichen werden. f) In Anlage 1 werden achtundvierzig neue Positionen eingefügt. - 2 - - 3 - Apothekenbetriebsordnung (Artikel 2) a) Auch auf den Durchschriften von T-Rezepten haben Apotheken künftig die nach § 17 Absatz 6 Satz 1 geforderten Angaben zu machen (u.a. zur Bezeichnung der abgebenden Apotheke sowie zum abge- gebenen Arzneimittel) (Änderung des § 17 Absatz 6 Satz 1), und b) Apotheken haben jedes Datum zu dokumentieren, zu dem ein Versand der Durchschriften von T- Rezepten an das BfArM erfolgt ist (Änderung des § 17 Absatz 6b). Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel (Artikel 3) Arzneimittel mit dem Wirkstoff Thymol (Tierarzneimittel) werden aus der Apothekenpflicht entlassen. B. Lösung Erlass der Rechtsverordnung. C. Alternativen Keine. D. Haushaltsausgaben ohne Vollzugsaufwand Keine. E. Erfüllungsaufwand E.1 Erfüllungsaufwand für Bürgerinnen und Bürger Keiner. E 2. Erfüllungsaufwand für die Wirtschaft ● Pharmazeutische Unternehmer: ca. 15 Tausend Euro einmaliger Umstellungsaufwand. ● Verschreibende Personen: ca. 3,3 Mio. Euro einmaliger Umstellungsaufwand sowie marginaler wiederkehrender Erfüllungsaufwand (zugleich Bürokratiekosten). ● Apotheken: ca. 0,51 Mio. Euro einmaliger Umstellungsaufwand sowie ca. 0,1 Mio. Euro jährlich wiederkehrender Erfüllungsaufwand (zugleich Bürokratiekosten). E 3. Erfüllungsaufwand für die Verwaltung: Keiner. F. Weitere Kosten Auf Grund der ausnahmslosen Unterstellung des Wirkstoffes Chinin unter die Verschreibungspflicht (zur Anwendung beim Menschen) und der (partiellen) Entlassung des Wirkstoffs Ketotifen aus der Verschrei- bungspflicht ergibt sich auf Grund von dem BMG vorliegenden Informationen für das Jahr 2013 für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) im Saldo künftig eine jährliche Entlastung von ca. 1,5 Mio. Euro; für die Versicherten der GKV ergibt sich eine jährliche zusätzliche Belastung in der gleichen Höhe. Für die Unternehmen der privaten Krankenversicherung, für Kliniken, pharmazeutische Unternehmer, Arzt- praxen oder Apotheken entstehen durch den Erlass dieser Verordnung keine weiteren Kosten. Auswirkun- gen auf das allgemeine Preisniveau, insbesondere auf das Verbraucherpreisniveau, sind nicht zu erwarten. - 3 - - 4 - Verordnung zur Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung, der Apothekenbetriebsordnung und der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel Vom ……… Es verordnen – das Bundesministerium für Gesundheit auf Grund des § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1, 2 Buchstabe a und 7 in Verbindung mit Absatz 2 Satz 2 und 3 und Absatz 3 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes, von denen § 48 Absatz 2 Satz 1 durch Artikel 1 Nummer 48 Buchstabe b Doppelbuchstabe aa des Gesetzes vom 17. Juli 2009 (BGBI. l S. 1990) geändert und § 48 Absatz 2 Satz 2 zuletzt durch Artikel 1 Nummer 40 des Gesetzes vom 19. Oktober 2012 (BGBl. I S. 2192) geändert worden ist, im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Wirtschaft und Energie und nach Anhörung von Sachverständigen, – das Bundesministerium für Gesundheit auf Grund des § 21 Absatz 1 in Verbindung mit Absatz 2 des Apothekengesetzes, von denen Absatz 1 zuletzt durch Artikel 34 der Verordnung vom 31. Oktober 2006 (BGBl. I S. 2407) und Absatz 2 durch Artikel 20 Nummer 12 Buchstabe b des Gesetzes vom 14. November 2003 (BGBl. I S. 2190) geändert worden ist, – das Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft auf Grund des § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 und 2 in Verbindung mit Absatz 2 Satz 2, Absatz 3 Satz 1, Absatz 4 und 6 des Arzneimittelgesetzes, von denen § 48 Absatz 2 Satz 1 durch Artikel 1 Nummer 48 Buchstabe b Doppelbuchstabe aa des Gesetzes vom 17. Juli 2009 (BGBI. l S. 1990) geändert und § 48 Absatz 2 Satz 2 zuletzt durch Artikel 1 Nummer 40 des Gesetzes vom 19. Oktober 2012 (BGBl. I S. 2192) geändert worden ist, im Einvernehmen mit dem Bundes- ministerium für Gesundheit und dem Bundesministerium für Wirtschaft und Energie und nach Anhörung von Sachverständigen, - das Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft auf Grund des § 45 Absatz 1 Satz 2 in Verbin- dung mit Satz 1 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBI. l S. 3394), im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Gesundheit und dem Bundesmini- sterium für Wirtschaft und Energie und nach Anhörung von Sachverständigen sowie - jeweils in Verbindung mit § 1 Absatz 2 des Zuständigkeitsanpassungsgesetzes vom 16. August 2002 (BGBl. I S. 3165) und dem Organisationserlass vom 17. Dezember 2013 (BGBl. I S. 4310): Artikel 1 Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung Die Arzneimittelverschreibungsverordnung vom 21. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3632), die zuletzt durch Artikel 1 der Verordnung vom 26. Mai 2014 (BGBl. I S. 598) geändert worden ist, wird wie folgt geändert: 1. § 2 Absatz 1 wird wie folgt geändert: a) Nummer 1 wird wie folgt gefasst: „1. Name, Vorname, Berufsbezeichnung und Anschrift der Praxis oder der Klinik der verschreibenden ärztlichen, tierärztlichen oder zahnärztlichen Person (verschreibende Person) einschließlich einer Telefonnummer und, soweit vorhanden, der Telefaxnummer zur Kontaktaufnahme,“. - 4 - - 5 - b) Nummer 10 wird wie folgt gefasst: „10. bei zur Anwendung beim Menschen bestimmten Arzneimitteln Dosierungsangaben, es sei denn, es liegt dem Patienten oder der Patientin ein ärztlicher Medikationsplan, der das verordnete Arzneimittel umfasst, oder eine entsprechende schriftliche Dosierungsanweisung der ärztlichen Person vor,“. c) Nach Nummer 10 wird folgende Nummer 11 eingefügt: „11. die eigenhändige Unterschrift der verschreibenden Person oder, bei Verschreibungen in elektronischer Form, deren qualifizierte elektronische Signatur nach dem Signaturgesetz“. 2. In § 3a Absatz 7 wird das Wort „vierteljährlich“ ersetzt durch das Wort „wöchentlich“. 3. Die Anlage 1 wird wie folgt geändert: a) Die Position „Bone morphogenetic protein-2, recombinant human“ wird gestrichen. b) Die Position „Carbetocin – zur Anwendung bei Tieren –“ wird wie folgt gefasst: „Carbetocin“. c) Die Position „Chinin – zur Anwendung bei Malaria – “ wird wie folgt gefasst: „Chinin – zur Anwendung beim Menschen –“. d) Die Position „Dibotermin alfa – zur Anwendung bei Tieren –“ wird wie folgt gefasst: „Dibotermin alfa“. e) Die Position „Esomeprazol“ wird wie folgt gefasst: „Esomeprazol – ausgenommen zur Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen in einer Einzeldosis von 20 mg und in einer Tageshöchstdosis von 20 mg für eine maximale Anwendungsdauer von 14 Tagen und in einer maximalen Packungsgröße von 280 mg Wirkstoff –“. f) Die Position „Flurbiprofen – ausgenommen als Lutschtablette zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Rachenschleimhaut und in einer Tageshöchstdosis von 50 mg –“ wird wie folgt gefasst: „Flurbiprofen – ausgenommen zur Anwendung im Mund- und Rachenraum zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Mund- und Rachenschleimhaut in einer Tageshöchstdosis von 50 mg –“. g) Die Position „Ketotifen“ wird wie folgt gefasst: „Ketotifen – ausgenommen Anwendung am Auge in einer Konzentration von bis zu 0,025% –“. h) In Anlage 1 werden die folgenden Positionen jeweils alphabetisch in die bestehende Reihenfolge eingefügt: - 5 - - 6 - „Afatinib“, „Aflibercept“, „Alipogen Tiparvovec“, „Alogliptin“, „Avanafil“, „Axitinib“, „Bosutinib“, „Bromelain-Proteasen-Konzentrat“, „Canagliflozin und seine Derivate“, „Cefalonium – zur Anwendung bei Tieren –“, „Ceftarolinfosamil und seine Ester“, „Chloroprocain“, „Cholsäure“, „Cobicistat“, „Colestilan“, „Colistimethat-Natrium und andere Colistimethat-Salze“, „Crizotinib“, „Dabrafenib“, „Dapagliflozin und seine Ester“, „Decitabin und seine Ester“, „Defibrotid“, „Elvitegravir und seine Ester“, „Enzalutamid“, „Ferumoxytol“, „Imepitoin – zur Anwendung bei Tieren –“, „Ingenolmebutat und seine Ester“, „Insulin degludec“, „Levosimendan“, „Linaclotid“, „Lipegfilgrastim“, „Lixisenatid“, „Lomitapid“, „Loxapin“, „MACI (matrix-induced autologous chondrocyte implantation)“, „Mirabegron und seine Derivate“, „Nalmefen und seine Ester“, „Olacitinib – zur Anwendung bei Tieren –“, „Olodaterol“, „Pegloticase“, - 6 - - 7 - „Ponatinib“, „Regorafenib“, „Ruxolitinib“, „Sipuleucel-T“, „Teduglutid“, „Teriflunomid“, „Vilanterol“, „Vismodegib“, „Zubereitung aus Lidocain und Procain – zur Behandlung von primärer vorzeitiger Ejakulation bei erwachsenen Männern –“. Artikel 2 Änderung der Apothekenbetriebsordnung Die Apothekenbetriebsordnung in der Fassung der Bekanntmachung vom 26. September 1995 (BGBl. I S. 1195), die zuletzt durch Artikel 1a der Verordnung vom 19. Februar 2013 (BGBl. I S. 312) geändert worden ist, wird wie folgt geändert: 1. In § 17 Absatz 6 Satz 1 werden im Satzteil vor der Aufzählung nach dem Wort "Verschreibung" folgende Worte eingefügt: „und, falls es sich um eine Verschreibung nach § 3a Absatz 1 Satz 1 der Arzneimittelverschreibungs- verordnung handelt, auf der Durchschrift der Verschreibung,". 2. § 17 Absatz 6b wird wie folgt geändert: a) In Nummer 6 wird das Wort "und" durch ein Komma ersetzt. b) In Nummer 7 wird der Punkt gestrichen und das Wort "und" angefügt. c) Nach Nummer 7 wird folgende Nummer 8 angefügt: „8. Datum des Versands der Durchschriften von Vordrucken nach § 3a Absatz 1 Satz 1 der Arz- neimittelverschreibungsverordnung an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte.“ Artikel 3 Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel In der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel vom 24. November 1988 (BGBl. I S. 2150; 1989 I S. 254), die zuletzt durch Artikel 1 der Verordnung vom 21. Februar 2011 (BGBl. I S. 314) geändert worden ist, wird in Anlage 1a nach der Position „Thymianöl, ätherisches" die Position „Thymol zur Anwendung bei Bienen" eingefügt. - 7 - - 8 - Artikel 4 Inkrafttreten (1) Diese Verordnung tritt vorbehaltlich des Absatzes 2 am [einsetzen: Datum des ersten Tages des ersten auf die Verkündung folgenden Kalendermonats] in Kraft. (2) Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a tritt am [einsetzen: Datum des ersten Tages des siebten auf die Verkündung folgenden Kalendermonats] in Kraft. __________________________ Der Bundesrat hat zugestimmt. Der Bundesminister für Gesundheit Hermann Gröhe Der Bundesminister für Ernährung und Landwirtschaft Christian Schmidt - 8 - - 9 - Begründung A. Allgemeiner Teil I. Ziele und wesentliche Regelungen Da Arzneimittel mit bestimmten Stoffen oder mit Zubereitungen aus bestimmten Stoffen besonders hohe Anwendungsrisiken haben, gilt für sie die Verschreibungspflicht. Die entsprechenden, in Anlage 1 der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) auf Grund des § 48 Absatz 1 und 2 des Arzneimittel- gesetzes (AMG) genannten Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen weisen Wirkungen auf, die in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt sind oder sie können die Gesundheit auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch gefährden, wenn sie ohne ärztliche, zahnärztliche oder tierärztliche Überwachung angewendet werden, oder sie werden häufig in erheblichem Umfang nicht bestimmungs- gemäß angewandt. Insbesondere auf Grund des wissenschaftlichen Fortschritts ist Anlage 1 der AMVV regelmäßig anzupassen. Arzneimittel mit den Wirkstoffen Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid dürfen auf Grund von § 3a Absatz 1 AMVV nur auf gesonderten, vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ausgegebenen Vordrucken ("T-Rezepte") verschrieben werden. Im Hinblick auf die Optimierung der Anwendungssicherheit dieser Arzneimittel werden drei neue Regelungen geschaffen. Ferner erfolgt in Zuständigkeit des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft eine Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel. Im Einzelnen ergeben sich folgende Neuregelungen: Arzneimittelverschreibungsverordnung a) Die verschreibende Person hat auf Rezepten, die in Deutschland eingelöst werden sollen, künftig aa) die Telefonnummer und, soweit vorhanden, die Telefaxnummer zur Kontaktaufnahme, und bb) die Dosierung der verschriebenen Arzneimittel anzugeben. b) Apotheken haben die Durchschläge von T-Rezepten künftig wöchentlich an das BfArM zu übermitteln (bisher vierteljährlich). c) Der Wirkstoff Chinin wird zur Anwendung beim Menschen vollständig der Verschreibungspflicht unterstellt, der Wirkstoff Carbetocin wird auch im Hinblick auf Humanarzneimittel der Verschreibungspflicht unterstellt. d) Die Wirkstoffe Esomeprazol und Ketotifen werden partiell aus der Verschreibungspflicht entlassen, der Wirkstoff Flurbiprofen wird zur Anwendung im Mund- und Rachenraum vollständig aus der Ver- schreibungspflicht entlassen. e) Ferner wird die Verschreibungspflicht für den Wirkstoff Dibotermin alfa auf den Bereich der Human- arzneimittel ausgeweitet; infolge dessen kann in Anlage 1 die Position „Bone morphogenetic protein-2, recombinant human“ gestrichen werden. f) In Anlage 1 werden achtundvierzig neue Positionen eingefügt. - 9 - - 10 - Apothekenbetriebsordnung a) Auch auf den Durchschriften von T-Rezepten haben Apotheken künftig die nach § 17 Absatz 6 Satz 1 geforderten Angaben zu machen (u.a. zur Bezeichnung der abgebenden Apotheke sowie zum abgege- benen Arzneimittel) (Änderung des § 17 Absatz 6 Satz 1), und b) Apotheken haben jedes Datum zu dokumentieren, zu dem ein Versand der Durchschriften von T- Rezepten an das BfArM erfolgt ist (Änderung des § 17 Absatz 6b). Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel Mit Artikel 3 werden im Rahmen der Zuständigkeit des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirt- schaft Arzneimittel mit dem Wirkstoff Thymol (zur Anwendung bei Bienen) aus der Apothekenpflicht entlassen. II. Notwendigkeit staatlicher Maßnahmen Um ein einheitliches Verbraucherschutzniveau sicherzustellen, ist es nicht vertretbar, Regelungen zur Verschreibungspflicht bzw. der Apothekenpflicht von Arzneimitteln den pharmazeutischen Unterneh- mern zu überlassen. Deshalb sind einheitliche staatliche Festlegungen erforderlich. III. Erfüllungsaufwand und weitere Kosten Erfüllungsaufwand Für pharmazeutische Unternehmer Für pharmazeutische Unternehmer entsteht ein geringer einmaliger Erfüllungsaufwand in Höhe von ca. 15 Tausend Euro (Entlassung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Ketotifen aus der Verschreibungs- pflicht, Unterstellung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Chinin unter die Verschreibungspflicht (zur Anwendung beim Menschen), Entlassung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Thymol – zur Anwen- dung bei Bienen – aus der Apothekenpflicht). Den pharmazeutischen Unternehmern, die seit dem Inkrafttreten der 13. AMVV-Änderungsverordnung neu zugelassene und von dieser Verordnung betroffene Arzneimittel vermarkten, entstehen keine neuen Informationspflichten; diese Arzneimittel unterliegen schon seit der Zulassung auf Grund von § 48 Absatz 1 Satz 1 Nummer 3 AMG oder, bei von der EU-Kommission zugelassenen Arzneimitteln, auf Grund der Entscheidung der EU-Kommission der Verschreibungspflicht ("neue" Arzneimittel mit in der Wissenschaft unbekannten Wirkungen). Für verschreibende Personen Den ca. 360 Tausend berufstätigen Ärztinnen und Ärzten entsteht ein einmaliger Erfüllungsaufwand in Höhe von ca. 3,3 Mio. Euro im Hinblick auf die Kenntnisnahme neuer Vorgaben. Sie sind künftig verpflichtet, auf inländischen Verschreibungen anzugeben a) ihre Telefonnummer und, soweit vorhanden, ihre Telefaxnummer sowie b) die Dosierung der verschriebenen Arzneimittel, sofern sie dem Patienten bzw. der Patientin keinen Medikationsplan oder eine entsprechende schriftliche Dosierungsanweisung zur Verfügung gestellt haben. - 10 - - 11 - Diese Neuregelungen für Rezepte, die in D ausgestellt und eingelöst werden, erfolgen in Anlehnung an die Regelungen für grenzüberschreitende Verschreibungen nach Art. 11 Abs. 1 der Richtlinie 2011/24/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 9. März 2011 über die Ausübung der Patientenrechte in der grenzüberschreitenden Gesundheitsversorgung (ABl. L 88 vom 4.4.2011, S. 45) und der Durchführungs- richtlinie 2012/52/EU der Kommission vom 20. Dezember 2012 mit Maßnahmen zur Erleichterung der Anerkennung von in einem anderen Mitgliedstaat ausgestellten ärztlichen Verschreibungen (ABl. L 356 vom 22.12.2012, S. 68). Es ist davon auszugehen, dass ein Großteil der verschreibenden Personen a) die o.g. zusätzlichen Kontaktdaten bereits auf ihren Rezepten vorhält, und b) den Patientinnen und Patienten die Dosierung verschriebener Arzneimittel bereits derzeit regelmäßig mitteilt, sei es auf dem Rezept, auf Handzetteln oder in Form von Medikationsplänen. Zahlen liegen zu beiden Sachverhalten nicht vor. Es kann aber unterstellt werden, dass der für diese beiden neuen Vorgaben entstehende Erfüllungsaufwand (zugleich Bürokratiekosten) marginal ist. Die Kosten für ggf. neu anzufertigende Rezeptformulare werden darüber hinaus dadurch minimiert, dass die Regelung zur Aufbringung weiterer Kontaktdaten ein halbes Jahr später in Kraft treten soll als die übrigen Regelungen. Für Apotheken Für öffentliche Apotheken und Klinik-Apotheken ergibt sich ein Erfüllungsaufwand in Form eines einmaligen Umstellungsaufwandes in Höhe von ca. 510 Tausend Euro. Dieser geht darauf zurück, dass die Apotheken zur Steigerung der Arzneimittelsicherheit im Hinblick auf die Behandlung von T-Rezepten neue Vorgaben erhalten. Danach haben Apotheken künftig: a) auf den Durchschlägen von T-Rezepten zusätzliche Angaben zu machen (u.a. zum Arzneimittel und zur abgebenden Apotheke) und das Datum jedes Versands der Durchschrift von T-Rezepten an das BfArM zu dokumentieren, und b) die Durchschriften von T-Rezepten wöchentlich an das BfArM zu versenden. Zusätzlich ergibt sich für die Apotheken ein jährlich wiederkehrender Erfüllungsaufwand (zugleich Bürokratiekosten) in Höhe von ca. 100 Tausend Euro. Dieser geht zurück auf die Änderung des § 17 Absatz 6 Satz 1 ApBetrO, wonach die Apotheken künftig auf den Durchschriften der T-Rezepte zusätzliche Angaben zu machen haben sowie auf die Änderung von § 17 Abs. 6b ApBetrO, wonach künftig zu dokumentieren ist, wann der Versand der Durchschriften von T-Rezepten an das BfArM erfolgt ist. Für Bürgerinnen und Bürger sowie für die Verwaltung entsteht kein Erfüllungsaufwand. Weitere Kosten für die GKV sowie für Patientinnen und Patienten Basierend auf den dem Bundesministerium für Gesundheit vorliegenden Informationen zum Verschreibungsgeschehen für das Jahr 2013 ergeben sich auf Grund dieser Verordnung für die GKV künftig folgende finanzielle Folgen: - 11 - - 12 - a) Unterstellung von Chinin unter die Verschreibungspflicht/Entlassung von Ketotifen aus der Verschreibungspflicht Die vollständige Unterstellung von Chinin unter die Verschreibungspflicht dürfte für die GKV zu geringen Mehrausgaben führen. Diese setzen sich zusammen aus dem Herstellerabgabepreis des Arz- neimittels sowie den Zuschlägen von Großhandel und Apotheken und der Mehrwertsteuer abzüglich der Zuzahlung der Versicherten und des Apothekenabschlags nach § 130 SGB V. Da Absatzzahlen über einzelne nicht verschreibungspflichtige Fertigarzneimittel nicht vorliegen und auch eine Einschät- zung über das künftige Verschreibungsverhalten der Ärzte nicht möglich ist, können Angaben zu künftigen GKV-Mehrausgaben nicht valide dargestellt werden, zumal die Anwendungsrisiken des Wirkstoffs Chinin eine Rolle bei der künftigen Verschreibung spielen dürften. Im Jahr 2013 wurden Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Chinin ca. 3.700 mal zu Lasten der GKV verschrieben. Andererseits erfolgt durch die partielle Entlassung von Ketotifen aus der Verschreibungspflicht zuzah- lungsbereinigt eine GKV-Entlastung in Höhe von ca. 2 Mio. Euro. Für die Unternehmen der PKV lie- gen keine Zahlen vor. Insgesamt dürfte sich danach für Arzneimittel mit den Wirkstoffen Chinin und Ketotifen (zur Anwen- dung am Auge) eine GKV-Entlastung in Höhe von etwa 1,5 Mio. Euro ergeben. Käme es jedoch bei der Ver schreibung von Chinin-haltigen Arzneimitteln zu einem Anstieg auf das Niveau vor dem grund- sätzlichen Ausschluss nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der GKV-Erstattung durch das GKV-Modernisierungsgesetz (Inkrafttreten 1. Januar 2004), dann ergäben sich für die GKV Mehraus- gaben von insgesamt ca. 5 bis 10 Mio. Euro. b) Weitere Entlassung von Flurbiprofen aus der Verschreibungspflicht Diese weitere Entlassung aus der Verschreibungspflicht bezieht sich auf Arzneimittel zur Anwendung im Mund- und Rachenraum mit anderen Darreichungsformen als derjenigen der Lutschtablette; diese Arzneimittel in Form der Lutschtablette unterliegen bereits jetzt schon nicht mehr der Verschrei- bungspflicht. Jedoch sind im Hinblick auf diesen Wirkstoff derzeit keine Arzneimittel mit anderen Darreichungsformen zur Anwendung im Mund- und Rachenraum am Markt verfügbar. Solche Arzneimittel werden vermutlich erst am Markt platziert, nachdem diese Verordnung erlassen wurde. Vor dem Hintergrund der Preise für entsprechende Arzneimittel in Form von Lutschtabletten wird geschätzt, dass sich der Preis dieser künftig angebotenen Arzneimittel pro Packung bei etwa 10 Euro bewegen wird. Auf Grund von Bestimmungen des Fünften Buches Sozialgesetzbuch werden GKV- Patientinnen und -Patienten die Kosten für diese Arzneimittel selbst tragen müssen; dies gilt jedoch schon bisher für die Kosten von Flurbiprofen-haltigen Arzneimitteln in Form von Lutschtabletten. c) Entlassung von Esomeprazol aus der Verschreibungspflicht Die partielle Entlassung des Wirkstoffs Esomeprazol aus der Verschreibungspflicht bedingt keine finanziellen Mehraufwendungen für Patientinnen bzw. Patienten, pharmazeutische Unternehmer - 12 - - 13 - und Kostenträger, weil ein solches, nicht verschreibungspflichtiges Arzneimittel in Deutschland derzeit noch nicht verfügbar ist. Solche Arzneimittel werden vermutlich erst am Markt platziert, nachdem diese Verordnung erlassen wurde. Sonstige Marktbeteiligte Für Kliniken, pharmazeutische Unternehmer, verschreibende Personen und Apotheken entstehen durch den Erlass dieser Verordnung keine weiteren Kosten. Auswirkungen auf das allgemeine Preisniveau, insbesondere auf das Verbraucherpreisniveau, sind nicht zu erwarten. IV. Nachhaltigkeit Mit dieser Verordnung wird vor allem das Ziel verfolgt, für die betroffenen Arzneimittel ein hohes Maß an Anwendungssicherheit zu gewährleisten; die vorgesehenen Entlassungen aus der Verschreibungs- bzw. Apothekenpflicht sind im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit vertretbar. Die große Mehrheit der geplanten Neuregelungen dient dem Gesundheitsschutz und somit dem Zweck der Managementregel 4 der nationalen Nachhaltigkeitsstrategie. V. Gleichstellungspolitische Bedeutung Die Verordnung hat keine Relevanz für die Gleichstellung von Frau und Mann. VI. Befristung Im Interesse der Arzneimittelsicherheit ist es nicht vertretbar, die mit dieser Änderungsverordnung verbundenen Regelungen zur Verschreibungspflicht zu befristen; auch die Entlassung von Thymol (zur Anwendung bei Bienen) aus der Apothekenpflicht bedarf keiner Befristung. VII. Vereinbarkeit mit EU-Recht Artikel 1 (Änderung der AMVV) ist mit EU-Recht vereinbar, da die EU-Mitgliedstaaten befugt sind, in Umsetzung der Artikel 70 bis 75 der Richtlinie 2001/83/EG bzw. Artikel 67 der Richtlinie 2001/82/EG die Verschreibungspflicht für Arzneimittel jeweils in eigener Kompetenz zu regeln; davon ausgenommen sind nur die nach der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 von der EU-Kommission zugelassenen Arzneimittel sowie die EU-weit verschreibungspflichtigen Tierarzneimittel für Lebensmittel liefernde Tiere. Artikel 2 (Änderungen der Apothekenbetriebsordnung) ist mit EU-Recht vereinbar. Artikel 3 (Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel) ist mit EU-Recht vereinbar, weil die EU-Vorschriften keine Regelungen zur Frage der Apothekenpflicht von Arzneimitteln enthalten. - 13 - - 14 - VIII. Zustimmungsbedürftigkeit und Einvernehmen Die Rechtsverordnung wird erlassen auf Grund von § 48 Absatz 2 Satz 1 und Absatz 4 und § 45 Absatz 1 AMG sowie § 21 Absatz 1 in Verbindung mit Absatz 2 des Apothekengesetzes mit Zustimmung des Bundesrates und, da auch Neuregelungen zu Tierarzneimitteln erfolgen, gemeinsam mit dem Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft sowie im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Wirtschaft und Energie. Die Sachverständigenausschüsse für Verschreibungspflicht und Apothekenpflicht wurden gehört. - 14 - - 15 - B. Besonderer Teil Zu Artikel 1 (Änderung der AMVV) Zu Nummer 1 (§ 2 Absatz 1) Zu Buchstabe a § 2 Absatz 1 Nummer 1 AMVV wird erweitert. Es wird neu geregelt, dass verschreibende Personen auf Rezepten, die dazu gedacht sind, in Deutschland eingelöst zu werden, eine Telefonnummer und, soweit vorhanden, eine Telefaxnummer anzugeben haben. Die Neuregelung dient dazu, den Apotheken die Kontaktaufnahme mit verschreibenden Personen zu erleichtern, wenn auf Grund von Unklarheiten bei Verschreibungen Anlass zur Rücksprache besteht. Zu diesem Zweck wird die Angabe einer Telefonnum- mer, und, soweit vorhanden, einer Telefaxnummer der Praxis bzw. der Organisationseinheit des Kran- kenhauses oder eines medizinischen Versorgungszentrums vorgeschrieben. Zu Buchstabe b Die Regelung beinhaltet die künftige Verpflichtung für verschreibende Personen, auf Rezepten, die dazu gedacht sind, in Deutschland eingelöst zu werden, grundsätzlich die Dosierung der verschriebenen Arzneimittel anzugeben und wird in § 2 Absatz 1 als neue Nummer 10 eingefügt. Von der Verpflichtung ausgenommen sind die Fälle, in denen die verschreibende Person dem Patienten bzw. der Patientin einen Medikationsplan, der das bzw. die jeweils verordnete(n) Arzneimittel umfasst, oder eine entsprechende schriftliche Dosierungsanweisung zur Verfügung gestellt hat. Zu Buchstabe c Es handelt sich um eine Folgeänderung zu Buchstabe b. Die bisherige Nummer 10 wird zu Nummer 11. Zu Nummer 2 (Änderung § 3a Absatz 7) Auf Grund der bisherigen Regelung, die für die Apotheken den vierteljährlichen Versand der Durch- schriften von T-Rezepten an das BfArM vorsah, war nach Angaben des BfArM ein zeitnahes Eingreifen zum Schutz des gefährdeten Personenkreises in vielen Fällen nicht möglich. Auf Grund der teilweise bereits mehrere Monate zurückliegenden Verschreibungen und Abgaben von Arzneimitteln mit Wirk- stoffen nach § 3a Absatz 1 Satz 1 AMVV konnte das BfArM nur mit erheblicher Verzögerung nachvoll- ziehen, ob die Bestimmungen des § 3a AMVV eingehalten wurden. Die wöchentliche Vorlage der Rezept- Durchschriften durch Apotheken bietet dem BfArM die Möglichkeit zu einer zeitnahen Prüfung der Verschreibungspraxis und gegebenenfalls zu einem unmittelbaren Eingreifen bei offensichtlichen Unstimmigkeiten. Der insgesamt geringfügige zusätzliche Aufwand für Apotheken ist vertretbar. Zu Nummer 3 (Änderung Anlage 1) Zu den Buchstaben a und d (Positionen „Bone morphogenetic protein-2, recombinant human“ und „Dibotermin alfa – zur Anwendung bei Tieren –“) - 15 - - 16 - Bisher hat Anlage 1 die beiden o.g. Positionen für denselben Wirkstoff enthalten. Die erste Bezeichnung dieses Stoffes lautet „Dibotermin alfa“; daher wird die Position „Bone morphogenetic protein-2, recom- binant human“ gestrichen. Da aber entsprechende Human- und Tierarzneimittel am Markt verfügbar sind, wird zur Klarstellung bei der Position „Dibotermin alfa – zur Anwendung bei Tieren –“ der Zusatz gestrichen. Zu Buchstabe b (Position „Carbetocin – zur Anwendung bei Tieren –“) Für die humanmedizinische Anwendung wurde Carbetocin in Form des Fertigarzneimittels Pabal® im Jahr 2006 zugelassen und auf Grund der Anwendungsrisiken als verschreibungspflichtig eingestuft. Es ist seither mit dieser Verkaufsabgrenzung in Verkehr. Aufgrund eines Formfehlers unterblieb seinerzeit die Anpassung der entsprechenden Position. Dies wird hiermit nachgeholt. Zu Buchstabe c (Position „Chinin – zur Anwendung bei Malaria –“) Mit dieser Neuregelung wird ein entsprechendes Votum des Sachverständigenausschusses für Verschrei- bungspflicht vom 14. Januar 2014 umgesetzt: Arzneimittel mit dem Wirkstoff Chinin werden zur Anwen- dung beim Menschen ausnahmslos der Verschreibungspflicht unterstellt. Bisher waren entsprechende Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfen nicht verschreibungspflichtig. Die Unterstellung von Chinin unter die Verschreibungspflicht erfolgt auf Grund von Risikoerwägungen: Chinin kann dosisunabhängig zu schweren Blutbildveränderungen, insbesondere Thrombozytopenien, führen. Außerdem sind u.a. Überempfindlichkeitsreaktionen mit z.T. schwerem Verlauf, immunologisch vermittelte Hepatitis oder Nephritis, kardiale Reizleitungsstörungen einschließlich QT-Verlängerung sowie zentralnervöse und Hör- und Sehstörungen beschrieben. Insbesondere QT-Verlängerungen stellen für den Patienten bzw. die Patientin ein ernstes Risiko dar, weil sie zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Herzrhythmusstörungen führen können. Patienten und Patientinnen haben selbst keine Möglichkeit zu erkennen, ob diese Risiken bei ihnen bestehen: Hypokaliämien, vorbestehende QT-Verlängerungen im EKG und die gleichzeitige Anwendung anderer, ebenfalls QT-verlängernder Arzneimittel sind Gegenanzeigen für Anwendung von Chinin, die nur ein Arzt bzw. eine Ärztin durch entsprechende Untersuchungen ausschließen kann. Der Ausschluss von Kontraindikationen und Wechselwirkungen sowie das Potenzial von Nebenwirkungen auch im niedrigen Dosisbereich erfordern eine Verschreibung und Überwachung der Anwendung durch ärztliche Personen. Auch in anderen Nationen wurden regulatorische Maßnahmen im Hinblick auf die Anwendung von Chinin bei nächtlichen Wadenkrämpfen ergriffen: Chinin zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe ist in Australien seit 2004 und in Neuseeland seit 2007 nicht mehr zugelassen. Zu diesen Zeitpunkten waren in Neuseeland 45 Fälle von - 16 - - 17 - Thrombozytopenie beobachtet worden, darunter zwei Todesfälle, und in Australien 228 Fälle von Thrombozytopenie, darunter sechs Todesfälle. In den USA hat die Zulassungsbehörde FDA vor nicht zugelassenen Indikationen für Chinin gewarnt, nachdem dort zwischen 2005 und 2008 unter Chinin 22 Fälle von hämatologischen Nebenwirkungen, darunter 2 Todesfälle, beobachtet worden waren. Ähnliche Warnungen vor Off-Label-Gebrauch gab es auch 2011 in Australien und Kanada. In den USA und in Neuseeland wurde zudem die Wirksamkeit bei nächtlichen Wadenkrämpfen als nicht ausreichend belegt angesehen. Die englische Arzneimittelbehörde hat 2010 in einer Veröffentlichung darauf hingewiesen, dass Chinin nicht zur Routinebehandlung von nächtlichen Wadenkrämpfen angewendet werden soll und nur nach sorgfältiger Risikoabwägung und unter regelmäßiger Beurteilung des Nutzens eingesetzt werden sollte. Frankreich schränkte 2012 auf ähnliche Weise die Anwendung von Chinin ein. In Frankreich und Großbritannien ist Chinin zur Behandlung von nächtlichen Wadenkrämpfen verschreibungspflichtig. Zu Buchstabe e (Position „Esomeprazol“) Mit der Maßnahme wird der Wirkstoff Esomeprazol partiell (Packungen mit bis zu 14 Tabletten bzw. Kapseln) aus der Verschreibungspflicht entlassen. Esomeprazol und das bereits in analoger Weise aus der Verschreibungspflicht entlassene Omeprazol sind Enantiomere mit sehr ähnlichen pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften. Die Europäische Kommission hat das Arzneimittel Nexium control© mit dem Wirkstoff Esomeprazol zur Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen in einer Einzeldosis von 20 mg und in einer Tages- höchstdosis von 20 mg für eine maximale Anwendungsdauer von 14 Tagen und in einer maximalen Packungsgröße von 280 mg als nicht verschreibungspflichtiges Arzneimittel zugelassen. Diese Zulassungs- entscheidung gilt in den EU-Mitgliedstaaten unmittelbar. Daher wird die AMVV insofern angepasst. Zu Buchstabe f (Position „Flurbiprofen – ausgenommen als Lutschtablette zur kurzzeitigen symptoma- tischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Rachenschleimhaut und in einer Tages- höchstdosis von 50 mg –“) Mit dieser Neuregelung wird ein entsprechendes Votum des Sachverständigenausschusses für Verschrei- bungspflicht vom 25. Juni 2013 umgesetzt. Arzneimittel mit diesem Wirkstoff zur Anwendung im Mund- und Rachenraum, die nicht die Darreichungsform der Lutschtablette haben, werden aus der Verschrei- bungspflicht entlassen. Bereits im Jahr 2004 wurden Arzneimittel mit dem Wirkstoff Flurbiprofen in Form von Lutschtabletten aus der Verschreibungspflicht entlassen. Die weitere (partielle) Entlassung des Wirk- stoffes Flurbiprofen aus der Verschreibungspflicht ist im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit ver- tretbar. - 17 - - 18 - Am häufigsten treten bei der Anwendung solcher Arzneimittel (im Mund- und Rachenraum) gastro- intestinale Störungen auf, die in den Produktinformationen von flurbiprofenhaltigen Arzneimitteln genannt werden (u.a. Nausea, Abdominalschmerzen, Diarrhö). Dort wird der Patient bzw. die Patientin außerdem auf die Möglichkeit allergischer Reaktionen wie Asthma, Schwellungen im Gesicht und Hautreaktionen hingewiesen. Bei Einnahme der empfohlenen Maximaldosis liegt die Tagesdosis (43,75 mg) unterhalb der vorgesehenen Grenze von 50 mg. Auch bei Überdosierungen ist auf Grund des geringen Wirkstoffgehaltes pro abgeteilter Form nicht mit ernsthaften Komplikationen zu rechnen. Ein Abhängig- keitspotential ist nicht bekannt. Flurbiprofen zur lokalen Anwendung ist in Deutschland bereits seit 2001 in Form von Lutschtabletten zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Rachenschleimhaut für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zugelassen, wobei die empfohlene maximale Anwendungsdauer 3 Tage beträgt. Die kurzzeitige Behandlung von Entzündungen der Rachenschleimhaut ist ein klassischer Bereich der Selbstmedikation. Die akute virale Pharyngitis weist eine hohe Spontanheilungsrate auf. Das Risiko, dass Patienten bzw. Patientinnen die Symptomatik verkennen und eine schwerwiegendere Erkran- kung unerkannt bleibt, ist als gering einzuschätzen. Zu Buchstabe g (Position „Ketotifen“) Mit dieser Neuregelung wird ein entsprechendes Votum des Sachverständigenausschusses für Verschrei- bungspflicht vom 14. Januar 2014 umgesetzt. In Form von Augentropfen sind Arzneimittel mit dem Wirkstoff Ketotifen in Deutschland für die symptomatische Behandlung einer jahreszeitlich bedingten allergischen Konjunktivitis zugelassen. Die Anwendung erfolgt zweimal täglich und ist für Kinder ab dem dritten Lebensjahr vorgesehen. Die Selbstdiagnose der saisonalen allergischen Konjunktivitis beruht primär auf der typischen Anamnese und dem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild der Erkrankung. Nach einer initialen Diagnose durch einen Arzt bzw. eine Ärztin und dem Ansprechen auf die verordnete Behandlung können die Patienten bzw. die Patientinnen das erneute Auftreten der Symptome leicht erkennen. In der Regel erfordern die Symptome der saisonalen allergischen Konjunktivitis deshalb keinen Arztbesuch. Die Verfügbarkeit und häufige Anwendung verschiedener Antihistaminika und Mastzellstabilisatoren im Rahmen der Selbstmedikation zeigen, dass die Selbstdiagnose der saisonalen allergischen Konjunktivitis durch den Patienten oder die Patientin möglich und die Anwendung von Ketotifen ohne direkte Über- wachung durch einen Arzt oder eine Ärztin sicher ist. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei bestim- mungsgemäßer Anwendung von der Selbstmedikation mit diesem Wirkstoff direkte oder indirekte Gefahren für den Patienten bzw. die Patientin ausgehen oder dass eine nicht bestimmungsgemäße Anwendung in größerem Umfang erfolgt. - 18 - - 19 - Meldungen zu systemischen Nebenwirkungen betreffen überwiegend Überempfindlichkeitsreaktionen, Geschmacksstörungen und Kopfschmerzen. Schwerwiegende systemische Nebenwirkungen sind auf Grund der sehr geringen systemischen Verfügbarkeit nach lokaler Applikation am Auge unwahrscheinlich. In der nationalen Datenbank zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind für Ketotifen in der ophthalmologischen Anwendung lediglich zwei Fallberichte verzeichnet. Zu Buchstabe h (Einfügung neuer Positionen in Anlage 1) Zur Position „Afatinib“ Anwendung Afatinib ist als Monotherapie zugelassen zur Behandlung von EGFR-TKI-naiven erwachsenen Patienten und Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungen- karzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Afatinib in der Europäischen Union (EU) Zur Position „Aflibercept“ Anwendung Aflibercept ist zugelassen zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makula- degeneration (AMD) bei Erwachsenen. Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Aflibercept in der EU Zur Position „Alipogen Tiparvovec“ Anwendung Alipogen Tiparvovec ist zugelassen zur Anwendung bei Erwachsenen mit familiärer Lipoproteinlipa- sedefizienz (LPLD), bei denen schwere oder multiple Pankreatitis-Schübe trotz fettarmer Ernährung aufgetreten sind. Vor Anwendung von Alipogen Tiparvovec muss die Diagnose LPLD durch einen Gentest abgesichert sein. Die Anwendung ist beschränkt auf Patienten und Patientinnen mit nachweisbaren Mengen an LPL-Protein. - 19 - - 20 - Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung / Injektion intramuskulär Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Alipogen Tiparvovec in der EU Zur Position „Alogliptin“ Anwendung Alogliptin ist zugelassen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus bei Erwachsenen ab 18 Jahren, um die Blutzuckerkontrolle in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung, darunter Insulin, zu verbessern, wenn diese, zusammen mit Diät und körperlicher Betätigung, für keine ausreichen- de Blutzuckerkontrolle sorgen. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Alogliptin in der EU Zur Position „Avanafil“ Anwendung Avanafil ist zugelassen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern. Für die Wirksamkeit von Avanafil ist eine sexuelle Stimulation erforderlich. Darreichungsform / Art der Anwendung Tablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Avanafil in der EU Zur Position „Axitinib“ Anwendung Axitinib ist zugelassen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell cancer, RCC) bei erwachsenen Patienten und Patientinnen nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette - 20 - - 21 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Axitinib in der EU Zur Position „Bosutinib“ Anwendung Bosutinib ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase und der Blastenkrise, die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Bosutinib in der EU Zur Position „Bromelain-Proteasen-Konzentrat“ Anwendung Das Bromelain-Proteasen-Konzentrat ist zugelassen zur Entfernung des Verbrennungsschorfs (Eschar) bei Erwachsenen mit tiefen thermischen Verletzungen (Grad IIb – III; „deep partial“ und „full thickness“). Darreichungsform / Art der Anwendung Pulver und Gel zur Herstellung eines Gels Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Bromelain-Proteasen-Konzentrat in der EU Zur Position „Canagliflozin und seine Derivate“ Anwendung Canagliflozin ist zugelassen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes-mellitus bei Erwachsenen im Alter ab 18 Jahren als: Monotherapie Bei Patienten und Patientinnen , bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin auf Grund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen als ungeeignet erachtet wird. - 21 - - 22 - Kombinationstherapie Zusammen mit anderen Blutzucker senkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn diese den Blutzucker, zusammen mit Diät und Bewegung, nicht ausreichend kontrollieren. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Canagliflozin und seiner Derivate in der EU Zur Position „Cefalonium – zur Anwendung bei Tieren –“ Anwendung Cefalonium ist zugelassen zur Anwendung bei Rindern zur Behandlung subklinischer Mastitiden zum Zeitpunkt des Trockenstellens und zur Verhinderung bakterieller Neuinfektionen des Euters durch Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus uberis, Arcanobacterium pyogenes, Escherichia coli und Klebsiella spp. während der Trockenstehzeit. Darreichungsform / Art der Anwendung Suspension zur intramammären Anwendung Begründung Cefalonium wurde im Rahmen eines dezentralen Zulassungsverfahrens erstmalig zugelassen; insofern wurde die Verschreibungspflicht festgelegt. Die erstmalige Zulassung des Stoffes Cefalonium bei Tieren im Geltungsbereich des AMG erfordert die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht nach § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 1 AMG. Zur Position „Ceftarolinfosamil und seine Ester“ Anwendung Ceftarolinfosamil ist zugelassen zur Anwendung bei Erwachsenen zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen sowie zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie. Darreichungsform / Art der Anwendung Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Infusionslösung Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Ceftarolinfosamil und seiner Ester in der EU - 22 - - 23 - Zur Position „Chloroprocain” Anwendung Chloroprocain ist zugelassen zur Spinalanästhesie bei Erwachsenen, wobei die Dauer des geplanten chirurgischen Eingriffs 40 Minuten nicht überschreiten sollte. Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Chloroprocain im Geltungsbereich des AMG Zur Position „Cholsäure” Anwendung Cholsäure ist zugelassen zur Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese aufgrund eines 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid-Oxidoreductase-Mangels oder eines Δ4-3-Oxosteroid-5β- Reductase-Mangels bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von einem Monat bis 18 Jahren und bei Erwachsenen. Darreichungsform/ Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Cholsäure in der EU zur Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese auf Grund • 3β-Hydroxy-Δ5-C27-steroid-Oxidoreductase-Mangel • Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel Zu den Positionen „Cobicistat“ und „Elvitegravir und seine Ester“ Anwendung Das Kombinationsarzneimittel Stribild® enthält u.a. die Wirkstoffe Cobicistat und Elvitegravir und ist zugelassen zur Behandlung von Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) bei Erwachsenen im Alter ab 18 Jahren. Die Patienten bzw. Patientinnen dürfen nicht antiretroviral vorbehandelt sein und bei ihnen darf HIV-1 keine Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen einen der antiretroviralen Wirkstoffe von Stribild® assoziiert sind. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette - 23 - - 24 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen der Wirkstoffe Cobicistat sowie Elvitegravir in der EU Zur Position „Colestilan“ Anwendung Colestilan ist zugelassen zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease, CKD) im Stadium 5, die sich einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse unterziehen. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette und Granulat Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Colestilan in der EU Zur Position „Colistimethat-Natrium und andere Colistimethat-Salze“ Bei Colistimethat-Salzen handelt es sich nicht um neuartige Substanzen. Sie können jedoch ebenso wie der verwandte Wirkstoff Colistin die Gesundheit auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch gefährden, wenn sie ohne ärztliche, zahnärztliche oder tierärztliche Überwachung angewendet werden. Sie sind daher ge- mäß AMG § 48 Absatz 2 Satz 1 Nummer 2 Buchstabe a AMG ebenso der Verschreibungspflicht zu unter- stellen. Colistimethat-Salze sind aus chemischer Sicht keine Colistin-Salze und unterstehen folglich nicht automatisch gemäß Anlage 1 (Einleitung, Satz 2) der für Colistin bereits geltenden Verschreibungspflicht, sondern sind als gesonderte Position in der Anlage 1 aufzuführen. Zur Position „Crizotinib“ Anwendung Crizotinib ist zugelassen zur Anwendung bei Erwachsenen zur Behandlung des vorbehandelten Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchial- karzinoms (non small cell lung cancer, NSCLC). Darreichungsform / Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Crizotinib in der EU - 24 - - 25 - Zur Position „Dabrafenib“ Anwendung Dabrafenib ist zugelassen zur Monotherapie von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit BRAF- V600-Mutation-positivem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Darreichungsform / Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Dabrafenib in der EU Zur Position „Dapagliflozin und seine Ester“ Anwendung Dapagliflozin ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen ab einem Alter von 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als: Monotherapie Wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren bei Patienten und Patien- tinnen, bei denen die Anwendung von Metformin auf Grund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erach- tet wird. Add-on-Kombinationstherapie In Kombination mit anderen Antidiabetika einschließlich Insulin, wenn diese den Blutzucker, zusammen mit einer Diät und Bewegung, nicht ausreichend kontrollieren können. Darreichungsform / Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Dapagliflozin und seiner Ester in der EU Zur Position „Decitabin und seine Ester“ Anwendung Decitabin ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten und Patientinnen ab einem Alter von 65 Jahren mit neu diagnostizierter oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation) und für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt. Darreichungsform / Art der Anwendung Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - 25 - - 26 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Decitabin und seiner Ester in der EU Zur Position „Defibrotid“ Anwendung Defibrotid ist zugelassen für die Behandlung von schwerer hepatischer venookklusiver Erkrankung (VOD), die auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) bezeichnet wird, bei hämatopoetischer Stammzell- transplantation (HSCT). Es wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter ab 1 Monat. Darreichungsform/ Art der Anwendung Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Defibrotid in der EU Zur Position „Enzalutamid“ Anwendung Enzalutamid ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem kastrationsresisten- tem Prostatakarzinom, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fort- schreitet. Darreichungsform / Art der Anwendung Weichkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Enzalutamid in der EU Zur Position „Ferumoxytol“ Anwendung Ferumoxytol ist zugelassen zur intravenösen Behandlung von Eisenmangel-Anämie bei erwachsenen Patienten und Patientinnen mit chronischer Nierenerkrankung. Die Diagnose eines Eisenmangels muss auf entsprechenden Laborbefunden basieren. Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmalige Zulassung des Wirkstoffes Ferumoxytol in der EU - 26 - - 27 - Zur Position „Imepitoin – zur Anwendung bei Tieren –“ Anwendung Imepitoin ist zugelassen zur Behandlung der idiopathischen Epilepsie bei Hunden. Darreichungsform/Art der Anwendung Tabletten zur oralen Anwendung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Imepitoin in der EU Zur Position „Ingenolmebutat und seine Ester“ Anwendung Ingenolmebutat ist zugelassen für die topische Behandlung von nicht-hyperkeratotischen, nicht-hyper- trophen aktinischen Keratosen bei Erwachsenen. Darreichungsform/ Art der Anwendung Gel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Ingenolmebutat und seiner Ester in der EU Zur Position „Insulin degludec“ Anwendung Insulin degludec ist zugelassen zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen. Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Insulin degludec in der EU Zur Position „Levosimendan“ Anwendung Levosimendan ist zugelassen zur Kurzzeit-Behandlung von Erwachsenen mit akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz (ADHF), wenn eine konventionelle Therapie nicht ausreichend ist, sowie in Fällen, in denen die Verabreichung von Inotropika als geeignet betrachtet wird. Darreichungsform/ Art der Anwendung Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - 27 - - 28 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Levosimendan im Geltungsbereich des AMG Zur Position „Linaclotid“ Anwendung Linaclotid ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarm- syndroms mit Obstipation (RDS-O) bei Erwachsenen. Darreichungsform/ Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Linaclotid in der EU Zur Position „Lipegfilgrastim“ Anwendung Lipegfilgrastim ist zugelassen zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien und zur Verminderung der Inzidenz von febriler Neutropenie bei erwachsenen Patienten und Patientinnen, die wegen einer malignen Erkrankung eine zytotoxische Chemotherapie erhalten (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischen Syndromen). Darreichungsform / Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Lipegfilgrastim in der EU Zur Position „Lixisenatid“ Anwendung Lixisenatid ist bei Erwachsenen zugelassen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln und/oder Basalinsulin, wenn diese bei Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senken. Darreichungsform/Art der Anwendung Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Lixisenatid in der EU - 28 - - 29 - Zur Position „Lomitapid“ Anwendung Lomitapid ist zugelassen - begleitend zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln mit oder ohne Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese) - bei erwachsenen Patienten und Patientinnen zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH). Die Diagnose HoFH sollte, wenn möglich, genetisch bestätigt werden. Andere Formen primärer Hyperlipoproteinämien sowie sekundäre Ursachen von Hypercholesterinämien (z. B. nephrotisches Syndrom oder Hypothyreose) müssen ausgeschlossen werden. Darreichungsform/ Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Lomitapid in der EU Zur Position „Loxapin“ Anwendung Loxapin ist zugelassen zur schnellen Kontrolle von leichter bis mittelschwerer Agitiertheit bei erwach- senen Patienten und Patientinnen mit Schizophrenie oder bipolarer Störung. Darreichungsform/ Art der Anwendung Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Loxapin in der EU Zur Position „MACI (matrix-induced autologous chondrocyte implantation)“ Anwendung MACI ist zugelassen für die Wiederherstellung symptomatischer Vollschicht-Knorpeldefekte des Knies (Grad 3 und 4 auf der modifizierten Outerbridge-Skala) mit einer Größe von 3-20 cm² bei erwachsenen Patienten und Patientinnen mit geschlossener Wachstumsfuge. Darreichungsform/ Art der Anwendung Matrix zur Implantation Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen von MACI in der EU - 29 - - 30 - Zur Position „Mirabegron und seine Derivate“ Anwendung Mirabegron ist zugelassen zur symptomatischen Therapie von imperativem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz, die bei Erwachsenen mit überaktiver Blase auftreten können. Darreichungsform/ Art der Anwendung Retardtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Mirabegron in der EU Zur Position „Nalmefen“ Anwendung Nalmefen ist zugelassen zur Reduktion des Alkoholkonsums bei erwachsenen alkoholabhängigen Patienten und Patientinnen, deren Alkoholkonsum sich auf einem hohen Risikoniveau befindet, bei denen keine körperlichen Entzugserscheinungen vorliegen und für die keine sofortige Entgiftung erforderlich ist. Dieses Arzneimittel sollte nur in Verbindung mit kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung, die auf Therapieadhärenz und eine Reduktion des Alkoholkonsums zielt, verschrieben werden. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte nur bei Patienten und Patientinnen eingeleitet werden, deren Alkohol- konsum sich zwei Wochen nach einer initialen Untersuchung weiterhin auf einem hohen Risikoniveau befindet. Darreichungsform/ Art der Anwendung Filmtabletten Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Nalmefen in der EU Zur Position „Olacitinib“ Anwendung Olacitinib ist bei Hunden zugelassen zur Behandlung einer atopischen Dermatitis und von bei allergischer Dermatitis auftretendem Juckreiz. Darreichungsform/ Art der Anwendung Tabletten zur oralen Anwendung - 30 - - 31 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Olacitinib im Geltungsbereich des AMG Zur Position „Olodaterol“ Anwendung Olodaterol ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Darreichungsform/ Art der Anwendung Lösung zur Inhalation Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Olodaterol im Geltungsbereich des AMG Zur Position „Pegloticase“ Anwendung Pegloticase ist zugelassen zur Behandlung der schwer einschränkenden chronischen Gicht mit Bildung von Gichtknoten bei erwachsenen Patienten und Patientinnen, die auch erosive Gelenkveränderungen aufweisen können und die auf eine Behandlung mit der medizinisch angemessenen Höchstdosis von Xanthinoxidase-Inhibitoren zur Normalisierung des Serum-Harnsäurespiegels nicht ansprechen oder bei denen diese Arzneimittel kontraindiziert sind. Darreichungsform/ Art der Anwendung Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Pegloticase in der EU Zur Position „Ponatinib“ Anwendung Ponatinib ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten und Patientinnen mit • chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise, die gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib behandlungsresistent sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315l-Mutation vorliegt, • Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die gegenüber Dasatinib behandlungsresistent sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315l-Mutation vorliegt. - 31 - - 32 - Darreichungsform/ Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Ponatinib in der EU Zur Position „Regorafenib“ Anwendung Regorafenib ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit metasta- siertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit anderen Therapien behandelt wurden und die für diese Patienten und Patientinnen nicht geeignet sind (Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti- VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie). Darreichungsform/ Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Regorafenib in der EU Zur Position „Ruxolitinib“ Anwendung Ruxolitinib ist zugelassen für die Behandlung der krankheitsbedingten Splenomegalie oder krankheits- bedingter Symptome bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopa- thische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie- Myelofibrose. Darreichungsform/ Art der Anwendung Tablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Ruxolitinib in der EU Zur Position „Sipuleucel-T“ Anwendung Sipuleucel-T ist zugelassen für die Behandlung von asymptomatischem oder minimal symptomatischem, metastasierendem (nicht viszeral), kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Erwachsenen, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist. - 32 - - 33 - Darreichungsform / Art der Anwendung Infusionsdispersion Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Sipuleucel-T in der EU Zur Position „Teduglutid“ Anwendung Teduglutid ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom. Nach einem chirur- gischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden und die Patienten bzw. Patientinnen sollten sich in einer stabilen Phase befinden. Darreichungsform/ Art der Anwendung Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Teduglutid in der EU Zur Position „Teriflunomid“ Anwendung Teriflunomid ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten und Patientinnen mit schubförmig- remittierender Multipler Sklerose (MS). Darreichungsform/ Art der Anwendung Filmtablette Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Teriflunomid in der EU Zur Position „Vilanterol“ Anwendung Der Wirkstoff Vilanterol ist zugelassen zur Behandlung von: Asthma Vilanterol in Kombination mit Fluticason und seinen Estern ist zugelassen für die regelmäßige Behand- lung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen ein Kombinationspräparat (langwirksamer Beta-2-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist (Patienten und Patientinnen, die mit inhalativen Kortikosteroiden und einer Bedarfsmedikation mit inhalativen kurzwirksamen Beta-2- Agonisten nicht ausreichend eingestellt sind). - 33 - - 34 - COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) Vilanterol in Kombination mit Fluticason und seinen Estern ist angezeigt für die symptomatische Behand- lung von Erwachsenen mit COPD mit einem FEV1< 70% des Normwerts (nach Anwendung eines Broncho- dilatators), die trotz regelmäßiger bronchodilatatorischer Therapie Exazerbationen in der Vorgeschichte aufweisen. Darreichungsform/ Art der Anwendung Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Vilanterol im Kombinationsarzneimittels Relvar® Ellipta® in der EU; der Kombinationspartner Fluticason einschliesslich seiner Ester untersteht bereits der Verschrei- bungspflicht. Zur Position „Vismodegib“ Anwendung Vismodegib ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten und Patientinnen mit: • symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom, • lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist. Darreichungsform/ Art der Anwendung Hartkapsel Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen des Wirkstoffes Vismodegib in der EU Zur Position „Zubereitung aus Lidocain und Procain – zur Behandlung von primärer vorzeitiger Ejakula- tion bei erwachsenen Männern –“ Anwendung Die Zubereitung aus Lidocain und Procain ist zugelassen zur Behandlung der primären vorzeitigen Ejakulation bei erwachsenen Männern. Darreichungsform/ Art der Anwendung Spray zur Anwendung auf der Haut - 34 - Begründung Erstmaliges Inverkehrbringen der Zubereitung aus Lidocain und Procain zur Behandlung der primären vorzeitigen Ejakulation bei erwachsenen Männern in der EU Zu Artikel 2 (Änderung der Apothekenbetriebsordnung) Zu Nummer 1 (§ 17 Absatz 6 Satz 1) Zu den Buchstaben a, b und c Die Apotheken werden mit dieser Regelung verpflichtet, auch auf der Durchschrift von T-Rezepten die nach § 17 Absatz 6 Satz 1 geforderten Angaben zu machen (u.a. zur abgebenden Apotheke sowie zum abgegebenen Arzneimittel). Dies ermöglicht dem BfArM eine verbesserte Zuordnung der Durchschriften zu den abgebenden Apotheken. Eine Ermittlung der abgebenden Apotheke bei Unstimmigkeiten auf den Durchschriften der T-Rezepte war in der Vergangenheit mangels entsprechender Angaben oft erschwert. Zu Nummer 2 (§ 17 Absatz 6b) Die Apotheken werden damit verpflichtet, das Versanddatum der Durchschriften von T-Rezepten zu dokumentieren. Die Regelung dient dem Nachweis, dass die Durchschrift fristgerecht an das BfArM versendet wurde. Seit lnkrafttreten des § 3a AMVV hat die Erfahrung gezeigt, dass ungefähr 4 - 8 % der Durchschriften der Verschreibungen zu thalidomid- und lenalidomidhaltigen Arzneimitteln verspätet an das BfArM zurückgesandt werden. Überdies ist nicht bekannt, ob in Einzelfällen Durchschriften gar nicht zurückgeschickt werden. Da die Apotheken bereits bisher verpflichtet sind, die Belieferung von Verschrei- bungen zu pomalidomid, lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln zu dokumentieren, stellt es für sie lediglich einen geringfügigen Mehraufwand dar, den Versand an das BfArM in der bereits vorhan- denen Dokumentation mit Datum zu erfassen. Zu Artikel 3 (Änderung der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel) Es handelt sich um die Umsetzung eines Votums des Sachverständigenausschusses für Apothekenpflicht. Die Entlassung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Thymol (zur Anwendung bei Bienen) aus der Apo- thekenpflicht ist aus Gründen der Arzneimittelsicherheit vertretbar, weil die Anwendung von Thymol bei Bienen keine bzw. nur geringe Risiken für die Gesundheit von Mensch oder Tier birgt. Die Aufrechterhal- tung der Apothekenpflicht für diese Arzneimittel ist nicht notwendig. Zu Artikel 4 (Inkrafttreten) Zu Absatz 1 Die Vorschrift regelt das grundsätzliche Inkrafttreten der Verordnung. Zu Absatz 2 Die Regelung nach Artikel 1 Nummer 1 Buchstabe a tritt 6 Monate nach den übrigen Regelungen dieser Verordnung in Kraft. Damit sollen für die verschreibenden Personen die Kosten für die Beschaffung neuer Rezeptformulare minimiert werden.

Working document QAS/13.517 January 2013 RESTRICTED PROPOSED UPDATED TEXT FOR WHO GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS: MAIN PRINCIPLES (JANUARY 2013) DRAFT FOR COMMENTS © World Health Organization 2013 All rights reserved. This draft is intended for a restricted audience only, i.e. the individuals and organizations having received this draft. The draft may not be reviewed, abstracted, quoted, reproduced, transmitted, distributed, translated or adapted, in part or in whole, in any form or by any means outside these individuals and organizations (including the organizations' concerned staff and member organizations) without the permission of the World Health Organization. The draft should not be displayed on any web site. Please send any request for permission to: Dr Sabine Kopp, Medicines Quality Assurance Programme, Quality Assurance and Safety: Medicines, Department of Essential Medicines and Health Products, World Health Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. Fax: (41-22) 791 4730; e-mail: kopps@who.int. The designations employed and the presentation of the material in this draft do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not imply that they are endorsed or recommended by the World Health Organization in preference to others of a similar nature that are not mentioned. Errors and omissions excepted, the names of proprietary products are distinguished by initial capital letters. All reasonable precautions have been taken by the World Health Organization to verify the information contained in this draft. However, the printed material is being distributed without warranty of any kind, either expressed or implied. The responsibility for the interpretation and use of the material lies with the reader. In no event shall the World Health Organization be liable for damages arising from its use. This draft does not necessarily represent the decisions or the stated policy of the World Health Organization. Please address any comments on this proposal by 29 March 2013 to Dr S. Kopp, Medicines Quality Assurance Programme, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, fax: (+41 22) 791 4730 or e-mail: kopps@who.int with a copy to gaspardm@who.int. We are sending out our working documents electronically only and they are also laced on the Medicines web site for comment. If you do not already receive our documents please let us have your e-mail address (to bonnyw@who.int) and we will add it to our electronic mailing list. Working document QAS/13.517 page 2 SCHEDULE FOR THE PROPOSED ADOPTION PROCESS OF DOCUMENT QAS/13.517: PROPOSED UPDATED TEXT FOR WHO GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS: MAIN PRINCIPLES WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations recommended update of good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles 8-12 October 2012 Drafting of newly updated paragraphs by Dr A.J. van Zyl, South Africa. November-December 2012 Working document sent out for comment January 2013 Compilation of feedback April 2013 Discussion with expert group/inspectors May-June 2013 Recirculation, if necessary Presentation to forty-eighth meeting of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations October 2013 Any further action as necessary … Working document QAS/13.517 page 3 1. INTRODUCTION During 2012 the Secretariat was made aware that the current good manufacturing practices (GMP) for pharmaceutical products: main principles published as Annex 3 in the WHO Technical Report Series, No. 961, 2011, would need updating. (http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.ht ml → Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines and related materials) The WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations discussed the need for an update during its forty-seventh meeting and agreed to pursue this accordingly. Attached please find a table with the current and newly proposed text. The paragraphs that would need to be updated have been identified as being in the following sections: Section 1 Section 2 Section 7 Section 17 Working document QAS/13.517 page 4 Proposed updated text for WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles 1. Pharmaceutical quality system Current WHO good manufacturing practices (GMP) text as published in WHO Technical Report Series, No. 961, 2001, Annex 3. Proposed WHO text – 2013 1. Quality assurance 1.1 Principle. QA is a wide-ranging concept covering all matters that individually or collectively influence the quality of a product. It is the totality of the arrangements made with the object of ensuring that pharmaceutical products are of the quality required for their intended use. QA, therefore, incorporates GMP and other factors, including those outside the scope of this guide such as product design and development. 1.2 The system of QA appropriate to the manufacture of pharmaceutical products should ensure that: (a) pharmaceutical products are designed and developed in a way that takes account of the requirements of GMP and other associated codes such as those of good laboratory practice (GLP)7and good clinical practice (GCP); (b) production and control operations are clearly specified in a written form and GMP requirements are adopted; (c) managerial responsibilities are clearly specified in job descriptions; (d) arrangements are made for the manufacture, supply and use of the correct starting and packaging materials; (e) all necessary controls on starting materials, intermediate products, and bulk products and other in-process controls, calibrations, and validations are carried out; (f) the finished product is correctly processed and checked, according to the defined procedures; (g) pharmaceutical products are not sold or 1. Pharmaceutical quality system 1.1 Principle. Quality management is a wide- ranging concept covering all matters that individually or collectively influence the quality of a product. It is the totality of the arrangements made with the object of ensuring that pharmaceutical products are of the quality required for their intended use. Quality management, therefore, incorporates good manufacturing practices (GMP) and other factors, including those outside the scope of this guide such as product design and development. 1.2 GMP applies to the life-cycle stages from the manufacture of investigational medicinal products, technology transfer, commercial manufacturing through to product discontinuation. The pharmaceutical quality system (PQS) can extend to the pharmaceutical development life-cycle stage and should facilitate innovation and continual improvement and strengthen the link between pharmaceutical development and manufacturing activities. All parts of the PQS should be adequately staffed with competent personnel, and should have suitable and sufficient premises, equipment and facilities. 1.3 The PQS appropriate to the manufacture of pharmaceutical products should ensure that: (a) product realization is achieved by designing, planning, implementing, maintaining and continuously improving a system that allows the consistent delivery of products with appropriate quality attributes; (b) product and process knowledge is managed throughout all life-cycle stages; Working document QAS/13.517 page 5 supplied before the authorized persons (see also sections 9.11 & 9.12) have certified that each production batch has been produced and controlled in accordance with the requirements of the marketing authorization and any other regulations relevant to the production, control and release of pharmaceutical products; (h) satisfactory arrangements exist to ensure, as far as possible, that the pharmaceutical products are stored by the manufacturer, distributed, and subsequently handled so that quality is maintained throughout their shelf- life; (i) here is a procedure for self-inspection and/or quality audit that regularly appraises the effectiveness and applicability of the QA system; (j) deviations are reported, investigated and recorded; (k) there is a system for approving changes that may have an impact on product quality; (l) regular evaluations of the quality of pharmaceutical products should be conducted with the objective of verifying the consistency of the process and ensuring its continuous improvement; and (m) there is a system for QRM. 1.3 The manufacturer must assume responsibility for the quality of the pharmaceutical products to ensure that they are fit for their intended use, comply with the requirements of the marketing authorization and do not place patients at risk due to inadequate safety, quality or efficacy. The attainment of this quality objective is the responsibility of senior management and requires the participation and commitment of staff in many different departments and at all levels within the company, the company’s suppliers, and the distributors. To achieve the quality objective reliably there must be a comprehensively designed and correctly implemented system of QA incorporating GMP and QC. It should be fully documented and its effectiveness monitored. All parts of the QA system should be adequately staffed with competent (c) pharmaceutical products are designed and developed in a way that takes account of the requirements of GMP and other associated codes such as those of good laboratory practice (GLP) and good clinical practice (GCP); (d) production and control operations are clearly specified in a written form and GMP requirements are adopted; (e) managerial responsibilities are clearly specified in job descriptions; (f) arrangements are made for the manufacture, supply and use of the correct starting and packaging materials, the selection and monitoring of suppliers and for verifying that each delivery is from the approved supply chain; (g) all necessary controls on starting materials, intermediate products, and bulk products and other in-process controls, calibrations and validations are carried out; (h) the finished product is correctly processed and checked, according to the defined procedures; (i) pharmaceutical products are not sold or supplied before the authorized persons (see also sections 9.11 & 9.12) have certified that each production batch has been produced and controlled in accordance with the requirements of the marketing authorization and any other regulations relevant to the production, control and release of pharmaceutical products; (j) processes are in place to assure the management of outsourced activities; (k) satisfactory arrangements exist to ensure, as far as possible, that the pharmaceutical products are stored by the manufacturer, distributed and subsequently handled so that quality is maintained throughout their shelf- life; (l) there is a procedure for self-inspection and/or quality audit that regularly appraises the effectiveness and applicability of the PQS; (m) products and processes are monitored with a view to taking preventive action to avoid potential deviations occurring in the future. Deviations are reported, investigated and recorded; Working document QAS/13.517 page 6 personnel, and should have suitable and sufficient premises, equipment and facilities. 1.4 QRM is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the medicinal product. It can be applied both proactively and retrospectively. 1.5 QRM should ensure that: — the evaluation of the risk to quality is based on scientific knowledge, experience with the process and ultimately links to the protection of the patient; and — the level of effort, formality and documentation of the QRM process is commensurate with the level of risk. (n) arrangements are in place for the prospective evaluation and approving of planned changes and their approval prior to implementation taking into account regulatory notification and approval where required. After implementation of any change, an evaluation is undertaken to confirm the quality objectives were achieved and that there was no unintended deleterious impact on product quality; (o) regular evaluations of the quality of pharmaceutical products should be conducted with the objective of verifying the consistency of the process and ensuring its continuous improvement; (p) a state of control is established and maintained by developing and using effective monitoring and control systems for process performance and product quality; (q) continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge; (r) there is a system for quality risk management (QRM); (s) an appropriate level of root cause analysis is applied during the investigation of deviations, suspected product defects and other problems. Most likely root cause(s) should be identified and appropriate corrective actions and/or preventative actions (CAPAs) should be identified and taken. The effectiveness of CAPAs should be monitored and assessed. 1.3 The manufacturer must assume responsibility for the quality of the pharmaceutical products to ensure that they are fit for their intended use, comply with the requirements of the marketing authorization and do not place patients at risk due to inadequate safety, quality or efficacy. The attainment of this quality objective is the responsibility of senior management and requires the participation and commitment of staff in many different departments and at all levels within the company, the company’s suppliers and the distributors. Working document QAS/13.517 page 7 1.4 Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective PQS is in place, adequately resourced and that roles, responsibilities, and authorities are defined, communicated and implemented throughout the organization. Senior management’s leadership and active participation in the PQS is essential. This leadership should ensure the support and commitment of staff at all levels and sites within the organization to the PQS. 1.5 There should be periodic management review, with the involvement of senior management, of the operation of the PQS to identify opportunities for continual improvement of products, processes and the system itself. 1.6 The PQS should be defined and documented. A quality manual or equivalent documentation should be established and should contain a description of the quality management system including management responsibilities. Quality risk management 1.7 QRM is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the medicinal product. It can be applied both proactively and retrospectively. 1.8 QRM should ensure that: — the evaluation of the risk to quality is based on scientific knowledge, experience with the process and ultimately links to the protection of the patient; — the level of effort, formality and documentation of the QRM process is commensurate with the level of risk. Product quality review 1.6 Regular, periodic or rolling quality reviews of all medicinal products, including export-only products, should be conducted Product quality review 1.6 Regular, periodic or rolling quality reviews of all medicinal products, including export-only products, should be conducted Working document QAS/13.517 page 8 with the objective of verifying the consistency of the existing process, the appropriateness of current specifications for both starting materials and finished product to highlight any trends and to identify product and process improvements. Such reviews should normally be conducted and documented annually, taking into account previous reviews, and should include at least: (i) a review of starting materials and packaging materials used for the product, especially those from new sources; (ii) a review of critical in-process controls and finished product results; (iii) a review of all batches that failed to meet established specification(s) and their investigation; (iv) a review of all significant deviations or non-conformances, the related investigations and the effectiveness of resultant corrective and preventive actions taken; (v) a review of all changes made to the processes or analytical methods; (vi) a review of dossier variations submitted, granted or refused; (vii) a review of the results of the stability monitoring programme and any adverse trends; (viii) a review of all quality-related returns, complaints and recalls and the investigations performed at the time; (ix) a review of adequacy of any other previous corrective actions on product process or equipment; (x) for new dossiers and variations to the dossiers, a review of postmarketing commitments; (xi) the qualification status of relevant equipment and utilities, e.g. heating, ventilation and air-conditioning (HVAC), water, or compressed gases; and (xii) a review of technical agreements to ensure that they are up to date. The manufacturer and marketing authorization holder, where different, should evaluate the results of this review and an assessment should be made whether with the objective of verifying the consistency of the existing process, the appropriateness of current specifications for both starting materials and finished product to highlight any trends and to identify product and process improvements. Such reviews should normally be conducted and documented annually, taking into account previous reviews, and should include at least: (i) a review of starting materials and packaging materials used for the product, especially those from new sources; (ii) a review of critical in-process controls and finished product results; (iii) a review of all batches that failed to meet established specification(s) and their investigation; (iv) a review of all significant deviations or non-conformances, the related investigations and the effectiveness of resultant corrective and preventive actions taken; (v) a review of all changes made to the processes or analytical methods; (vi) a review of dossier variations submitted, granted or refused; (vii) a review of the results of the stability monitoring programme and any adverse trends; (viii) a review of all quality-related returns, complaints and recalls and the investigations performed at the time; (ix) a review of adequacy of any other previous corrective actions on product process or equipment; (x) for new dossiers and variations to the dossiers, a review of post-marketing commitments; (xi) the qualification status of relevant equipment and utilities, e.g. heating, ventilation and air-conditioning (HVAC), water or compressed gases; (xii) a review of technical agreements to ensure that they are up to date. The manufacturer and marketing authorization holder, where different, should evaluate the results of this review and an assessment should be made as to whether corrective and preventive action or any revalidation should Working document QAS/13.517 page 9 corrective and preventive action or any revalidation should be undertaken. Reasons for such corrective actions should be documented. Agreed corrective and preventive actions should be completed in a timely and effective manner. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures should be verified during self-inspection. Quality reviews may be grouped by product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, or sterile products, where scientifically justified. Where the marketing authorization holder is not the manufacturer, there should be a technical agreement in place between the various parties that defines their respective responsibilities in producing the quality review. The authorized person responsible for final batch certification, together with the marketing authorization holder, should ensure that the quality review is performed in a timely manner and is accurate. be undertaken. Reasons for such corrective actions should be documented. Agreed corrective and preventive actions should be completed in a timely and effective manner. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures should be verified during self-inspection. Quality reviews may be grouped by product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, or sterile products, where scientifically justified. Where the marketing authorization holder is not the manufacturer, there should be a technical agreement in place between the various parties that defines their respective responsibilities in producing the quality review. The authorized person responsible for final batch certification, together with the marketing authorization holder, should ensure that the quality review is performed in a timely manner and is accurate. Working document QAS/13.517 page 10 2. Good manufacturing practices for pharmaceutical products 2.1 GMP is that part of QA which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization. GMP are aimed primarily at diminishing the risks inherent in any pharmaceutical production. Such risks are essentially of two types: cross-contamination (in particular of unexpected contaminants) and mix ups (confusion) caused by, for example, false labels being put on containers. Under GMP: (a) all manufacturing processes are clearly defined, systematically reviewed in the light of experience, and shown to be capable of consistently manufacturing pharmaceutical products of the required quality that comply with their specifications; (b) qualification and validation are performed; (c) all necessary resources are provided, including: (i) appropriately qualified and trained personnel; (ii) adequate premises and space; (iii) suitable equipment and services; (iv) appropriate materials, containers and labels; (v) approved procedures and instructions; (vi) suitable storage and transport; (vii) adequate personnel, laboratories and equipment for in-process controls; (d) instructions and procedures are written in clear and unambiguous language, specifically applicable to the facilities provided; (e) operators are trained to carry out procedures correctly; (f) records are made (manually and/or by recording instruments) during manufacture to show that all the steps required by the defined procedures and instructions have in fact been taken and that the quantity and 2. Good manufacturing practices for pharmaceutical products 2.1 GMP is that part of quality management which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization. GMP is concerned with both production and quality control. GMP are aimed primarily at diminishing the risks inherent in any pharmaceutical production. Such risks are essentially of two types: cross-contamination (in particular of unexpected contaminants) and mix ups (confusion) caused by, for example, false labels being put on containers. Under GMP: (a) all manufacturing processes are clearly defined, systematically reviewed in the light of experience, and shown to be capable of consistently manufacturing pharmaceutical products of the required quality that comply with their specifications; (b) qualification and validation are performed; (c) all necessary resources are provided, including: (i) appropriately qualified and trained personnel, (ii) adequate premises and space, (iii) suitable equipment and services, (iv) appropriate materials, containers and labels, (v) approved procedures and instructions, (vi) suitable storage and transport, (vii) adequate personnel, laboratories and equipment for in-process controls; (d) instructions and procedures are written in clear and unambiguous language, specifically applicable to the facilities provided; (e) procedures are carried out correctly and operators are trained to do so; (f) records are made (manually and/or by recording instruments) during manufacture to show that all the steps required by the defined procedures and instructions have in fact been taken and that the quantity and quality of the product are as expected. Any significant deviations are fully recorded and investigated Working document QAS/13.517 page 11 quality of the product are as expected; any significant deviations are fully recorded and investigated; (g) records covering manufacture and distribution, which enable the complete history of a batch to be traced, are retained in a comprehensible and accessible form; (h) the proper storage and distribution of the products minimizes any risk to their quality; (i) a system is available to recall any batch of product from sale or supply; (j) complaints about marketed products are examined, the causes of quality defects investigated, and appropriate measures taken in respect of the defective products to prevent recurrence. with the objective of determining the root cause and appropriate corrective and preventive action implemented; (g) records covering manufacture and distribution, which enable the complete history of a batch to be traced, are retained in a comprehensible and accessible form; (h) the proper storage and distribution of the products minimizes any risk to their quality and takes account of good distribution practice (GDP); (i) a system is available to recall any batch of product from sale or supply; (j) complaints about marketed products are examined, the causes of quality defects investigated and appropriate measures taken in respect of the defective products to prevent recurrence. Working document QAS/13.517 page 12 Proposed updated text for WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles 7. Contract production and analysis Current WHO good manufacturing practices (GMP) text as published in WHO Technical Report Series, No. 961, 2001, Annex 3. Proposed WHO text 7.1 Principle. Contract production and analysis must be correctly defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings that could result in a product or work or analysis of unsatisfactory quality. General 7.2 All arrangements for contract production and analysis, including any proposed changes in technical or other arrangements, should be in accordance with the marketing authorization for the product concerned. 7.3 The contract should permit the contract giver to audit the facilities of the contract acceptor. 7.4 In the case of contract analysis, the final approval for release must be given by the authorized person. 7.1 Principle. Contract production and analysis must be correctly defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings that could result in a product or work or analysis of unsatisfactory quality. General 7.2 All arrangements for contract production and analysis, including any proposed changes in technical or other arrangements, should be in accordance with the marketing authorization for the product concerned. 7.3 The contract should permit the contract giver to audit the facilities and activities of the contract acceptor or mutually agreed subcontractors. 7.4 In the case of contract analysis, the final approval for release must be given by the authorized person. The contract giver 7.5 The contract giver is responsible for assessing the competence of the contract acceptor in successfully carrying out the work or tests required, for approval for contract activities, and for ensuring by means of the contract that the principles of GMP described in this guide are followed. 7.6 The contract giver should provide the contract acceptor with all the information necessary to carry out the contracted operations correctly in accordance with the The contract giver 7.5 The PQS of the contract giver should include the control and review of any outsourced activities. The contract giver is responsible for assessing the legality, suitability and competence of the contract acceptor to successfully carry out the work or tests required, for approval for contract activities, and for ensuring by means of the contract that the principles of GMP incorporating QRM principles are followed. Working document QAS/13.517 page 13 marketing authorization and any other legal requirements. The contract giver should ensure that the contract acceptor is fully aware of any problems associated with the product, work or tests that might pose a hazard to premises, equipment, personnel, other materials or other products. 7.7 The contract giver should ensure that all processed products and materials delivered by the contract acceptor comply with their specifications or that the product has been released by the authorized person. 7.6 The contract giver should provide the contract acceptor with all the information necessary to carry out the contracted operations correctly in accordance with the marketing authorization and any other legal requirements. The contract giver should ensure that the contract acceptor is fully aware of any problems associated with the product, work or tests that might pose a hazard to premises, equipment, personnel, other materials or other products. 7.7 The contract giver should review and assess the records and the results related to the outsourced activities. The contract giver should ensure that all processed products and materials delivered by the contract acceptor have been processed in accordance with GMP and the marketing authorization; comply with their specifications and that the product has been released by the authorized person. 7.8 The contract giver should monitor and review the performance of the contract acceptor including the implementation of any needed improvement. The contract acceptor 7.8 The contract acceptor must have adequate premises, equipment, knowledge, and experience and competent personnel to carry out satisfactorily the work ordered by the contract giver. Contract manufacture may be undertaken only by a manufacturer who holds a manufacturing authorization. 7.9 The contract acceptor should not pass to a third party any of the work entrusted to him or her under the contract without the contract giver’s prior evaluation and approval of the arrangements. Arrangements made between the contract acceptor and any third party should ensure that the manufacturing and analytical information is made available in the same way as between the original contract giver and contract acceptor. The contract acceptor 7.8 The contract acceptor must have adequate premises, equipment, knowledge, experience and competent personnel to carry out satisfactorily the work ordered by the contract giver. Contract manufacture may be undertaken only by a manufacturer who holds a manufacturing authorization. 7.9 The contract acceptor should not pass to a third party any of the work entrusted to him or her under the contract without the contract giver’s prior evaluation and approval of the arrangements. Arrangements made between the contract acceptor and any third party should ensure that the manufacturing and analytical information is made available in the same way as between the original contract giver and contract acceptor. Working document QAS/13.517 page 14 7.10 The contract acceptor should refrain from any activity that may adversely affect the quality of the product manufactured and/or analysed for the contract giver. 7.10 The contract acceptor should refrain from any activity (including unauthorized changes outside the terms of the contract) that may adversely affect the quality of the product manufactured and/or analysed for the contract giver. 7.12 The contract acceptor should understand that his or her activities may be subject to inspection by competent authorities. The contract 7.11 There must be a written contract between the contract giver and the contract acceptor which clearly establishes the responsibilities of each party. 7.12 The contract must clearly state the way in which the authorized person, in releasing each batch of product for sale or issuing the certificate of analysis, exercises his or her full responsibility and ensures that each batch has been manufactured in, and checked for, compliance with the requirements of the marketing authorization. 7.13 Technical aspects of the contract should be drawn up by competent persons suitably knowledgeable in pharmaceutical technology, analysis and GMP. 7.14 All arrangements for production and analysis must be in accordance with the marketing authorization and agreed by both parties. 7.15 The contract should describe clearly who is responsible for purchasing, testing and releasing materials and for undertaking production and QC, including in-process controls, and who has responsibility for sampling and analysis. In the case of contract analysis, the contract should state whether or not the contract acceptor should take samples at the premises of the manufacturer. 7.16 Manufacturing, analytical, distribution records and reference samples should be kept The contract 7.11 There must be a written contract between the contract giver and the contract acceptor which clearly establishes the responsibilities of each party, covering the outsourced activities, the products or operations to which they are related, communication processes relating to the outsourced activities and any technical arrangements made in connection with it. 7.12 The contract must clearly state the way in which the authorized person, in releasing each batch of product for sale or issuing the certificate of analysis, exercises his or her full responsibility and ensures that each batch has been manufactured in, and checked for, compliance with the requirements of the marketing authorization. 7.13 Technical aspects of the contract should be drawn up by competent persons suitably knowledgeable in pharmaceutical technology, analysis and GMP. 7.14 All arrangements for production and analysis must be in accordance with the marketing authorization and agreed by both parties. 7.15 The contract should describe clearly who is responsible for contracted activities, e.g. knowledge management, technology transfer, supply chain, subcontracting, testing and releasing materials and, undertaking production and quality control (QC), including in-process controls, and who has Working document QAS/13.517 page 15 by, or be available to, the contract giver. Any records relevant to assessing the quality of a product in the event of complaints or a suspected defect must be accessible and specified in the defect/recall procedures of the contract giver. 7.17 The contract should describe the handling of starting materials, intermediate and bulk products and finished products if they are rejected. It should also describe the procedure to be followed if the contract analysis shows that the tested product must be rejected. responsibility for sampling and analysis. In the case of contract analysis, the contract should state whether or not the contract acceptor should take samples at the premises of the manufacturer. 7.16 Manufacturing, analytical, distribution records and reference samples should be kept by, or be available to, the contract giver. Any records relevant to assessing the quality of a product in the event of complaints or a suspected defect or to investigating in the case of a suspected falsified product must be accessible and specified in the procedures of the contract giver. 7.17 The contract should describe the handling of starting materials, intermediate and bulk products and finished products if they are rejected. It should also describe the procedure to be followed if the contract analysis shows that the tested product must be rejected. Working document QAS/13.517 page 16 WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles 17. Good practices in quality control Current WHO good manufacturing practices (GMP) text as published in WHO Technical Report Series, No. 961, 2001, Annex 3. Proposed WHO text 17.1 QC is the part of GMP concerned with sampling, specifications and testing, and with the organization and documentation which ensure that the necessary and relevant tests are actually carried out and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged to be satisfactory. QC is not confined to laboratory operations, but may be involved in many decisions concerning the quality of the product. 17.2 The independence of QC from production is considered fundamental. 17.3 Each manufacturer should have a QC function. The QC function should be independent of other departments and under the authority of a person with appropriate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at his or her disposal. Adequate resources must be available to ensure that all the QC arrangements are effectively and reliably carried out. The basic requirements for QC are as follows: (a) adequate facilities, trained personnel and approved procedures must be available for sampling, inspecting, and testing starting materials, packaging materials, and intermediate, bulk, and finished products, and where appropriate for monitoring environmental conditions for GMP purposes; (b) samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products must be taken by methods and personnel approved of by the QC department; (c) qualification and validation; (d) records must be made (manually and/or by recording instruments) demonstrating that 17.1 QC is the part of GMP concerned with sampling, specifications and testing, and with the organization and documentation which ensure that the necessary and relevant tests are actually carried out and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged to be satisfactory. QC is not confined to laboratory operations, but may be involved in many decisions concerning the quality of the product. 17.2 The independence of QC from production is considered fundamental. 17.3 Each manufacturer should have a QC function. The QC function should be independent of other departments and under the authority of a person with appropriate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at his or her disposal. Adequate resources must be available to ensure that all the QC arrangements are effectively and reliably carried out. The basic requirements for QC are as follows: (a) adequate facilities, trained personnel and approved procedures must be available for sampling, inspecting, and testing starting materials, packaging materials, and intermediate, bulk, and finished products, and where appropriate for monitoring environmental conditions for GMP purposes; (b) samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products must be taken by methods and personnel approved of by the QC department; (c) qualification and validation; (d) records must be made (manually and/or Working document QAS/13.517 page 17 all the required sampling, inspecting and testing procedures have actually been carried out and that any deviations have been fully recorded and investigated; (e) the finished products must contain ingredients complying with the qualitative and quantitative composition of the product described in the marketing authorization; the ingredients must be of the required purity, in their proper container and correctly labelled; (f) records must be made of the results of inspecting and testing the materials and intermediate, bulk and finished products against specifications; product assessment must include a review and evaluation of the relevant production documentation and an assessment of deviations from specified procedures; (g) sufficient samples of starting materials and products must be retained to permit future examination of the product if necessary; the retained product must be kept in its final pack unless the pack is exceptionally large. 17.4 QC as a whole will also have other duties, such as to establish, validate and implement all QC procedures, to evaluate, maintain, and store the reference standards for substances, to ensure the correct labelling of containers of materials and products, to ensure that the stability of the active pharmaceutical ingredients (APIs) and products is monitored, to participate in the investigation of complaints related to the quality of the product, and to participate in environmental monitoring. All these operations should be carried out in accordance with written procedures and, where necessary, recorded. 17.5 QC personnel must have access to production areas for sampling and investigation as appropriate. by recording instruments) demonstrating that all the required sampling, inspecting and testing procedures have actually been carried out and that any deviations have been fully recorded and investigated; (e) the finished products must contain ingredients complying with the qualitative and quantitative composition of the product described in the marketing authorization; the ingredients must be of the required purity, in their proper container and correctly labelled; (f) records must be made of the results of inspecting and testing the materials and intermediate, bulk and finished products against specifications; product assessment must include a review and evaluation of the relevant production documentation and an assessment of deviations from specified procedures; (g) sufficient reference samples of starting materials and products must be retained to permit future examination of the product if necessary; the retained product must be kept in its final pack unless the pack is exceptionally large. 17.4 QC as a whole will also have other duties such as to establish, validate and implement all QC procedures, to evaluate, maintain, and store the reference standards for substances, to ensure the correct labelling of containers of materials and products, to ensure that the stability of the active pharmaceutical ingredients (APIs) and products is monitored, to participate in the investigation of complaints related to the quality of the product and to participate in environmental monitoring. All these operations should be carried out in accordance with written procedures and, where necessary, recorded. 17.5 QC personnel must have access to production areas for sampling and investigation as appropriate. ***

Working document QAS/13.521 February 2013 RESTRICTED GENERAL GUIDANCE FOR INSPECTORS ON “HOLD-TIME” STUDIES DRAFT FOR COMMENT ___________________________________________________________________________ © World Health Organization 2013 All rights reserved. This draft is intended for a restricted audience only, i.e. the individuals and organizations having received this draft. The draft may not be reviewed, abstracted, quoted, reproduced, transmitted, distributed, translated or adapted, in part or in whole, in any form or by any means outside these individuals and organizations (including the organizations' concerned staff and member organizations) without the permission of the World Health Organization. The draft should not be displayed on any web site. Please send any request for permission to: Dr Matthias Stahl, Prequalification of Medicines Programme, Medicines Quality Assurance Programme, Quality Assurance and Safety: Medicines, Department of Essential Medicines and Pharmaceutical Policies, World Health Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland; e-mail: stahlm@who.int. The designations employed and the presentation of the material in this draft do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not imply that they are endorsed or recommended by the World Health Organization in preference to others of a similar nature that are not mentioned. Errors and omissions excepted, the names of proprietary products are distinguished by initial capital letters. All reasonable precautions have been taken by the World Health Organization to verify the information contained in this draft. However, the printed material is being distributed without warranty of any kind, either expressed or implied. The responsibility for the interpretation and use of the material lies with the reader. In no event shall the World Health Organization be liable for damages arising from its use. This draft does not necessarily represent the decisions or the stated policy of the World Health Organization. Should you have any comments on the attached text, please send these to Dr Sabine Kopp, Manager, Medicines Quality Assurance Programme, Quality Assurance and Safety: Medicines, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland; e-mail: kopps@who.int; fax: (+41 22) 791 4730 (kopps@who.int) and to Ms Marie Gaspard (gaspardm@who.int), by 12 April 2013. Working documents are sent out electronically and they will also be placed on the Medicines web site for comment. If you do not already receive directly our draft guidelines please let us have your e-mail address (to bonnyw@who.int) and we will add it to our electronic mailing list. Working document QAS/13.521 page 2 SCHEDULE FOR THE ADOPTION PROCESS OF DOCUMENT QAS/13.521 GENERAL GUIDANCE FOR INSPECTORS ON “HOLD-TIME” STUDIES Date Preparation of draft by Dr A.J. van Zyl, South Africa, based on need identified by the WHO Prequalification Programme inspectors November-December 2012 Preliminary internal review of draft January 2013 Draft mailed for comments February 2013 Collation of comments April 2013 Review by inspectors collaborating with the WHO Prequalification Programme May 2013 Recirculation for comments June 2013 Collation of comments September 2013 Presentation to forty-eighth meeting of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations 14-18 October 2013 Further follow-up action as required Working document QAS/13.521 page 3 CONTENTS Introduction and background Scope Introduction and background Manufacturers should ensure that the products that they manufacture are safe, effective and of the quality required for their intended use. Products should be consistently manufactured to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization. Systems should ensure that pharmaceutical products are produced according to defined procedures that are validated and monitored. Manufacturing processes should be shown to be capable of consistently manufacturing pharmaceutical products of the required quality that comply with their specifications. Arrangements should exist to ensure that the materials used, intermediate products, bulk and finished products are stored under appropriate conditions. Storage should not have any negative effect on the processing, stability, safety, efficacy or quality of the materials, intermediate products, bulk and finished products. Good manufacturing practices require that the maximum allowable hold time should be established to ensure that in-process and bulk product can be held, pending the next processing step, without any adverse effect to the quality of the material. These time periods must be supported by adequate data to demonstrate that the product will be stable throughout the approved shelf-life. Normally bulk products should not be stored for a period of 25% or more of the approved shelf-life (prior to packing into the final containers) unless these are tested, with stability- indicating methods, prior to packaging. Working document QAS/13.521 page 4 Scope This document does not intend to prescribe a process for establishing hold times, but reflects aspects that should be considered in the design of the hold-time study. Manufacturers should gather sufficient data to demonstrate that a product: - remains stable before processing to the next stage; - meets the acceptance criteria for the finished product; - meets its stability specifications. The quality and stability of starting materials, intermediate products, bulk and finished products should be ensured at all stages of manufacture. Maximum allowable hold times should therefore be established for starting materials, intermediate products, bulk and finished products on the basis of tests related to storage conditions. Data to justify the hold time can be collected during development on pilot scale batches, during process validation, or as part of a deviation with appropriate testing. Hold-time studies establish the time limits of holding the materials at different stages of production by assuring that the quality of the product does not deteriorate during the hold time. To validate the hold time under the specified hold-time condition, results obtained should be within the limits of acceptance criteria throughout the hold time. Hold times should be determined prior to marketing of a product and following any significant changes in processes, equipment, packaging materials, etc. Manufacturers may use a flow chart to review the manufacturing procedure of a product and then break up the critical stages of manufacturing process on the basis of time duration required for the particular processing stage and the impact of time period with reference to environmental conditions and storage conditions. Working document QAS/13.521 page 5 Generally, for oral solid dosage forms, the following stages should be considered: - binder preparation to granulation; - wet granulation to drying; - dried granules to lubrication/blending; - lubrication/blending to compression; - compression to coating; - aqueous coating solution preparation to coating; - coating to packing. A written protocol, procedure or programme should be followed which includes elements and test parameters appropriate to the material or product under test. The protocol and report should include a title, reference number, version, date, objective, scope, responsibility, procedure, description of the material/product, sample quantities, sampling method and criteria, acceptance limits, frequency for sampling, sampling locations, pooling of samples, storage conditions, type of container, methods of analysis, results, conclusion, recommendation, signatures, dates, etc. Typically one or more batches of a material, intermediate or product can be used for determining hold times. A representative sample of the batch of material or product subjected to the hold-time study should be held for the defined hold period. The maximum storage period for each category of material should be established on the basis of the study by keeping the material in a simulated container used in production. The containers used in which hold-time samples are stored should be of the same material of construction as those used in manufacturing/quarantine. Hold-time samples should have head space in proportion to bulk stored in manufacturing/quarantine. The sample storage environmental conditions should be same as that of the quarantine area/manufacture stage. (Note: Where appropriate, a sampling plan should be established and followed for taking samples for testing at the different intervals. The required sample amount should Working document QAS/13.521 page 6 be calculated based on the intervals and tests to be performed.) At the test points a sample should be taken from the storage container and tested. Results obtained should be compared with the initial baseline data of the control sample results. Samples may be pooled for analysis where appropriate. Where necessary, individual samples may be tested and compared statistically. Statistical calculations should be done and trends identified and discussed to prove a reliable hold time. Batches of products subjected to a hold-time study should also be subjected to long-term stability testing. Risk assessment In general the following table provides examples of generally accepted hold times for materials, intermediate, bulk or finished products packed and stored in suitable containers, based on product knowledge. However, specific cases may necessitate other storage periods based on data. Table 1. Example of maximum storage times without hold-time data Stage Suggested maximum storage period Dispensed materials storage 5 to 30 days 1 Solutions prepared (including granulating pastes, coating solutions and coating suspensions) 8 to 24 hours Granules 2 to 30 days Blend 1 to 2 days Core tablets – uncoated (in bulk containers) 30 days Coated tablets (in bulk containers) 30 days 1 Dispensed materials stored in containers similar to those in which material was supplied from the original manufacturer and under the same controlled conditions. Working document QAS/13.521 page 7 Hold times should be established where materials, intermediate, bulk or finished products are stored for extended periods. Risk assessment (product specific) may further assist manufacturers to determine which stage, tests, intervals and storage periods should be considered for a hold time study. Table 2 below provides examples of stages and tests that may be considered. Table 2. Examples of stages and tests that may be considered, based on risk assessment and specific product needs Stage Examples of tests to be considered 2 Dispensed materials storage Microbial test Solutions prepared (including granulating pastes, coating solutions and coating suspensions) Physical appearance Specific gravity Viscosity Sedimentation pH Microbial test Granules Description Assay Loss on drying Water content Particle size distribution Bulk density Tap density Angle of repose Blend Microbial test Moisture content Blend uniformity Particle size Bulk/tapped density Core tablets – uncoated (In bulk containers) Description Hardness Thickness Friability Appearance 2 These parameters are examples. Manufacturers have to identify and justify the selection of stages and parameters selected or excluded from a hold-time study. Working document QAS/13.521 page 8 Dissolution Disintegration Assay Degradation products/related substances (where applicable) Uniformity of dosage Units Microbial test Coated tablets (in bulk containers) Description Hardness Thickness Friability Appearance Dissolution/dissolution profile Disintegration Assay Degradation products/related substances (where applicable) Uniformity of dosage units Moisture content Microbial test Hold-time data under specified conditions should demonstrate comparable stability to the dosage form in the marketed package. Interim storage of the dosage form in bulk containers should generally not exceed six months. ***

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte in seiner Sitzung am 10. Juni 2014 die Einleitung folgender Stellungnahmeverfahren zur Änderung der Anlagen IX und X der AM-RL beschlossen. Die AM-RL soll wie folgt geändert werden: Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage IX - Festbetragsgruppenbildung o Memantin, Gruppe 1, in Stufe 1 (Neubildung) o Quetiapin, Gruppe 1, in Stufe 1 (Neubildung ) Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage IX und X - Festbetragsgruppenbildung o Urologische Spasmolytika, Gruppe 1, in Stufe 3 (Neubildung) o Aufhebung der Festbetragsgruppen „Oxybutynin, Gruppe 1“ in Stufe 1 und „Trospiumchlorid, Gruppe 1“ in Stufe 1 Der G-BA weist darauf hin, dass die Bezeichnung der Darreichungsformen unter Verwendung der zum Preis-/Produktstand (01.04.2014 bzw. 01.05.2014) aktuellen Liste der „Standard Terms" der Europäischen Arzneibuchkommission (EDQM = European Directorate for the Quality of Medicines) erfolgt. Im Rahmen des Stellungnahmerechts nach § 35 Abs. 2 SGB V besteht die Möglichkeit zur Stellungnahme bis zum 1. August 2014 . Die Stellungnahmen sind – soweit nicht ausdrücklich im Original angefordert – einschließlich Literatur in elektronischer Form (per E-Mail oder per CD/DVD) als Worddatei bzw. PDF-Dateien (Literatur) zu richten an: Gemeinsamer Bundesau sschuss - Unterausschuss „Arzneimittel“ - Wegelystr. 8 - 10623 Berlin - festbetragsgruppen@g-ba.de BAH-Mitgliedsunternehmen können ihre Stellungnahmen bis spätestens Freitag, den 25. Juli 2014 in elektronischer Form an stellungnahme@bah-bonn.de senden. Die Stellungnahmen zu den Richtlinienentwürfen sollten durch wissenschaftliche Literatur im Volltext und durch standardisierte und vollständige Literatur- bzw. Anlagenverzeichnisse ergänzt werden. Der G-BA weist darauf hin, dass nur Literatur, die im Volltext beigefügt ist, bei der Auswertung der Stellungnahmen berücksichtigt werden kann. Der G-BA weist ferner darauf hin, dass mit der Abgabe einer Stellungnahme das Einverständnis verbunden ist, dass diese in den Tragenden Gründen wiedergegeben werden kann, die mit Abschluss der Beratungen im G-BA im Internet zugänglich gemacht werden. Bitte geben Sie in der Betreffzeile Ihrer E-Mail die oben genannte Tranche sowie die Wirkstoffgruppe an.

Verordnung zur Änderung der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung*) Vom 26. März 2008 Auf Grund des § 12 Abs. 1 und 1b, des § 54 Abs. 1 Satz 1 und Abs. 2 in Verbindung mit Abs. 3 und 4 und des § 83 Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes in der Fas- sung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), von denen § 54 Abs. 1 Satz 1 durch Artikel 2 Nr. 15 des Gesetzes vom 20. Juli 2007 (BGBl. I S. 1574) geändert wurde, verordnet das Bundes- ministerium für Gesundheit im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie: Artikel 1 Die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverord- nung vom 3. November 2006 (BGBl. I S. 2523) wird wie folgt geändert: 1. Die Inhaltsübersicht wird wie folgt geändert: a) Nach Abschnitt 5 wird folgende Angabe einge- fügt: „Abschnitt 5a Sondervorschriften für Entnahme- und Gewebeeinrichtungen sowie für Gewebespenderlabore § 32 Ergänzende allgemeine Anforderungen § 33 Feststellung der Spendereignung und für die Gewinnung erforderliche Laborunter- suchungen § 34 Gewinnung von Gewebe durch die Ent- nahmeeinrichtung § 35 Transport zur Be- oder Verarbeitung und Entgegennahme in der Gewebeeinrich- tung § 36 Be- oder Verarbeitung und Lagerung durch die Gewebeeinrichtung § 37 Prüfung von Gewebe und Gewebezube- reitungen § 38 Freigabe durch die Gewebeeinrichtung § 39 Inverkehrbringen, Einfuhr und Transport durch die Gewebeeinrichtung § 40 Meldung schwerwiegender unerwünschter Reaktionen und schwerwiegender Zwi- schenfälle und Rückruf § 41 Aufbewahrung der Dokumentation“. b) Die bisherigen §§ 32 und 33 werden die §§ 42 und 43. 2. § 1 wird wie folgt geändert: a) Nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 2 wird folgende Num- mer 2a eingefügt: „2a. Gewebe im Sinne von § 1a Nr. 4 des Trans- plantationsgesetzes in der Fassung der Be- kanntmachung vom 4. September 2007 (BGBl. I S. 2206),“. b) Nach Absatz 1 wird folgender Absatz 1a einge- fügt: „(1a) Auf Entnahme- und Gewebeeinrichtun- gen sowie Gewebespenderlabore findet Ab- schnitt 3 dieser Verordnung keine Anwendung.“ 3. § 2 wird wie folgt geändert: a) In Nummer 1 werden die Wörter „vom 1. Juli 1998 (BGBl. I S. 1752), das zuletzt durch Artikel 1 des Gesetzes vom 10. Februar 2005 (BGBl. I S. 234) geändert worden ist, und andere Blutbe- standteile, sofern das Blut nicht zur Aufbereitung oder Vermehrung von autologen Körperzellen im Rahmen der Gewebezüchtung zur Gewebege- neration entnommen wird“ durch die Wörter „in der Fassung der Bekanntmachung vom 28. Au- gust 2007 (BGBl. I S. 2169) und andere Blutbe- standteile“ ersetzt. b) In Nummer 5 wird nach dem Wort „Wirkstoffe“ ein Komma eingefügt und die Wörter „oder Arz- neimittel“ durch die Wörter „Arzneimittel oder Gewebe“ ersetzt. c) Die Nummern 10 und 11 werden wie folgt ge- fasst: „10. ist Gewebeeinrichtung eine Einrichtung, die die in § 20c Abs. 1 oder § 72b Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes aufgeführten Tätigkei- *) Diese Verordnung dient zur Umsetzung der – Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbe- standteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. EU Nr. L 33 S. 30), – Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Ver- arbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von mensch- lichen Geweben und Zellen (ABl. EU Nr. L 102 S. 48), – Richtlinie 2005/61/EG der Kommission vom 30. September 2005 zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates in Bezug auf die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit und die Meldung ernster Zwischenfälle und ernster unerwünschter Reaktionen (ABl. EU Nr. L 256 S. 32), – Richtlinie 2005/62/EG der Kommission vom 30. September 2005 zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates in Bezug auf gemeinschaftliche Stan- dards und Spezifikationen für ein Qualitätssystem für Blutspende- einrichtungen (ABl. EU Nr. L 256 S. 41), – Richtlinie 2006/17/EG der Kommission vom 8. Februar 2006 zur Durchführung der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parla- ments und des Rates hinsichtlich technischer Vorschriften für die Spende, Beschaffung und Testung von menschlichen Geweben und Zellen (ABl. EU Nr. L 38 S. 40), – Richtlinie 2006/86/EG der Kommission vom 24. Oktober 2006 zur Umsetzung der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parla- ments und des Rates hinsichtlich der Anforderungen an die Rück- verfolgbarkeit, der Meldung schwerwiegender Zwischenfälle und unerwünschter Reaktionen sowie bestimmter technischer Anfor- derungen an die Kodierung, Verarbeitung, Konservierung, Lage- rung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (ABl. EU Nr. L 294 S. 32). 521Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de ten ausübt oder die Gewebe oder Gewe- bezubereitungen aus Mitgliedstaaten der Europäischen Union oder anderer Vertrags- staaten des Abkommens über den Europäi- schen Wirtschaftsraum in den oder aus dem Geltungsbereich des Arzneimittelge- setzes verbringt oder ausführt; sofern die Gewebeeinrichtung auch Gewebe gewinnt, ist sie auch eine Entnahmeeinrichtung im Sinne von Nummer 11; sofern die Gewebe- einrichtung auch die für die Gewinnung er- forderlichen Laboruntersuchungen durch- führt, ist sie auch ein Gewebespenderlabor im Sinne von Nummer 13, 11. ist Entnahmeeinrichtung eine Einrichtung, die zur Verwendung bei Menschen be- stimmte Gewebe im Sinne von § 1a Nr. 4 des Transplantationsgesetzes gewinnt, ein- schließlich aller Maßnahmen, die dazu be- stimmt sind, das Gewebe in einem be- oder verarbeitungsfähigen Zustand zu erhalten, eindeutig zu identifizieren und zu transpor- tieren,“. d) In Nummer 12 werden die Wörter „sonstige Spende in oder durch Gewebeeinrichtungen“ durch das Wort „Gewebespende“ ersetzt. e) Folgende Nummern 13 bis 19 werden angefügt: „13. ist Gewebespenderlabor ein Labor, das die für die Gewebegewinnung erforderlichen Laboruntersuchungen durchführt, 14. sind Arbeitsplatzbeschreibungen schrift- liche Festlegungen über die spezifischen Aufgaben, Zuständigkeiten und Verant- wortlichkeiten, die den einzelnen Mitarbei- tern oder Mitarbeiterinnen eines Betriebs oder einer Einrichtung von ihren jeweiligen Leitungen zugewiesen wurden, 15. ist Standardarbeitsanweisung (SOP) eine schriftliche Anweisung zur Beschreibung der einzelnen Schritte wiederkehrender Ar- beitsgänge (Standardarbeitsverfahren), ein- schließlich der zu verwendenden Materia- lien und Methoden, 16. ist Validierung das Erbringen eines doku- mentierten Nachweises, der mit hoher Sicherheit belegt, dass durch einen spezi- fischen Prozess oder ein Standardarbeits- verfahren ein Produkt hergestellt wird, das den vorher festgelegten Spezifikationen und Qualitätsmerkmalen entspricht, 17. ist Qualifizierung das Erbringen eines doku- mentierten Nachweises, der mit hoher Sicherheit belegt, dass ein spezifischer Ausrüstungsgegenstand oder eine spezi- fische Umgebungsbedingung für die Her- stellung eines Produktes, das den vorher festgelegten Spezifikationen und Qualitäts- merkmalen entspricht, geeignet ist, 18. sind kritische Herstellungs- oder Prüfver- fahren Verfahren, die einen signifikanten Einfluss auf die Qualität oder Sicherheit der Produkte haben können, und kritische Zusatzstoffe Materialien, die einen solchen Einfluss haben können, 19. sind kritische Ausrüstungsgegenstände oder Geräte solche, die mit den Produkten in Berührung kommen oder einen anderen Einfluss auf die Qualität oder Sicherheit der Produkte haben können.“ 4. § 3 wird wie folgt geändert: a) In der Überschrift und in Absatz 1 Satz 2 werden jeweils die Wörter „Gute fachliche Praxis“ durch die Wörter „gute fachliche Praxis“ ersetzt. b) Absatz 3 wird wie folgt gefasst: „(3) Absatz 2 findet keine Anwendung auf Entnahme- und Gewebeeinrichtungen sowie Ge- webespenderlabore, die ihre Tätigkeiten nach den Standards der guten fachlichen Praxis aus- üben.“ 5. In § 12 Abs. 1 Satz 5 wird die Angabe „und 2b“ gestrichen. 6. Dem § 13 Abs. 2 wird folgender Satz angefügt: „Bei Blutstammzellzubereitungen, die nach § 21a des Arzneimittelgesetzes genehmigt worden sind, muss die Herstellungsanweisung den Genehmi- gungsunterlagen entsprechen.“ 7. Dem § 14 Abs. 2 wird folgender Satz angefügt: „Bei Blutstammzellzubereitungen, die nach § 21a des Arzneimittelgesetzes genehmigt worden sind, muss die Prüfanweisung den Genehmigungsunter- lagen entsprechen.“ 8. § 20 wird wie folgt geändert: a) In Absatz 1 Satz 1 werden die Wörter „der mit dem Stufenplan beauftragten“ durch die Wörter „der oder des Stufenplanbeauftragten“ ersetzt. b) Absatz 2 Satz 1 wird wie folgt geändert: aa) In Nummer 2 werden die Wörter „des Spen- ders“ durch die Wörter „der spendenden Person“ ersetzt. bb) In dem Satzteil nach Nummer 7 werden nach dem Wort „Jahre“ die Wörter „und die ande- ren Aufzeichnungen über die Spendenent- nahme und die damit verbundenen Maßnah- men gemäß § 11 Abs. 1 des Transfusions- gesetzes mindestens 15 Jahre“ eingefügt. c) Absatz 3 wird aufgehoben. 8a. In § 25 Abs. 2 Satz 1 wird die Angabe „§ 16 Abs. 1, 4, 5 und 7“ durch die Angabe „§ 16 Abs. 1 und 4 bis 7“ ersetzt. 8b. In § 25 Abs. 4 Satz 3 wird die Angabe „Satz 1 Nr. 1 und 3 bis 5“ durch die Angabe „Satz 1 Nr. 3 bis 5“ ersetzt. 9. § 31 wird wie folgt geändert: a) In Absatz 1 Satz 1 Nr. 2 werden vor dem Wort „beinhalten“ die Wörter „und bei Blutzubereitun- gen im Sinne von § 63b Abs. 2 Satz 3 des Arz- neimittelgesetzes zur Meldung schwerwiegender Zwischenfälle, schwerwiegender unerwünschter Reaktionen und zu deren Verdachtsfällen“ einge- fügt. 522 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de b) In Absatz 5 Satz 1 Nr. 1 werden nach dem Wort „erfolgt“ ein Komma und die Wörter „die Labor- proben vor der Testung ordnungsgemäß ge- lagert werden“ eingefügt. c) Folgende Absätze 12 und 13 werden angefügt: „(12) Unbeschadet des § 19 ist der oder die Stufenplanbeauftragte dafür verantwortlich, dass alle Meldungen über schwerwiegende un- erwünschte Reaktionen, die die Qualität und Sicherheit der Blutzubereitungen beeinflussen oder auf diese zurückgeführt werden können, nach schriftlich festgelegtem Verfahren gesam- melt, bewertet und der zuständigen Bundes- oberbehörde oder der zuständigen Behörde ent- sprechend § 63c des Arzneimittelgesetzes ge- meldet werden. Satz 1 gilt auch für Verdachts- fälle solcher Reaktionen. Dabei muss 1. die Erstmeldung alle notwendigen Angaben enthalten, insbesondere zur Identifizierung der Blutspendeeinrichtung, der betroffenen spendenden Person und der Spende, zum Meldedatum und der Spende, zum Transfu- sionsdatum, zur Art der vermuteten Reaktion nach Maßgabe von Anhang II der Richtlinie 2005/61/EG der Kommission vom 30. Sep- tember 2005 zur Durchführung der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates in Bezug auf die Anforderun- gen an die Rückverfolgbarkeit und die Mel- dung ernster Zwischenfälle und ernster uner- wünschter Reaktionen (ABl. EU Nr. L 256 S. 32); sie muss auch den Grad der Wahr- scheinlichkeit für einen Zusammenhang zwi- schen Verabreichung der Blutzubereitung und der Empfängerreaktion (Zuordnungsstufe) an- geben, 2. die Erstmeldung konkretisiert werden, sobald ausreichende Erkenntnisse dafür vorliegen; insbesondere ist anzugeben, ob die Erstmel- dung und ihre Zuordnungsstufe hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit für einen Zusammen- hang zu bestätigen oder ob und gegebenen- falls in welcher Weise eine Änderung der ers- ten Einstufung zu vermelden ist; soweit be- kannt, ist dabei auch der klinische Verlauf beim Empfänger anzugeben. Bei der Zuord- nungsstufe soll insbesondere unterschieden werden, ob ein Zusammenhang ausgeschlos- sen, unwahrscheinlich, möglich, wahrschein- lich oder sicher ist oder nicht bewertet wer- den kann. Die näheren Einzelheiten, insbesondere zu den technischen Spezifikationen und Formaten der Meldungen an die zuständige Bundesoberbe- hörde, können in einer Bekanntmachung der zu- ständigen Bundesoberbehörde geregelt werden. (13) Absatz 12 Satz 1 bis 3 gilt entsprechend für schwerwiegende Zwischenfälle: 1. Die Erstmeldung muss alle notwendigen An- gaben enthalten, insbesondere, ob es sich um Produktfehler, defekte Ausrüstung oder um menschliches Versagen handelt, und ob der Fehler bei der Gewinnung, Verarbeitung, Testung, Lagerung, dem Transport, dem In- verkehrbringen oder einer anderen Tätigkeit oder bei Materialien, die bei der Gewinnung, Testung oder Verarbeitung eingesetzt wur- den, aufgetreten ist. 2. Die Erstmeldung ist zu konkretisieren, sobald ausreichende Erkenntnisse dafür vorliegen. Insbesondere ist die Hauptursache zu analy- sieren und über getroffene Korrekturmaßnah- men zu berichten.“ 10. Nach § 31 wird folgender Abschnitt 5a eingefügt: „Abschnitt 5a Sondervorschriften für Entnahme- und Gewebeeinrichtungen sowie für Gewebespenderlabore § 32 Ergänzende allgemeine Anforderungen (1) Das QM-System nach § 3 Abs. 1 muss für Gewebeeinrichtungen unter Verantwortung der ver- antwortlichen Person nach § 20c des Arzneimittel- gesetzes insbesondere 1. gewährleisten, dass alle Arbeitsabläufe, die die Qualität und Sicherheit der Gewebe und Gewe- bezubereitungen berühren, sowie die Standard- arbeitsverfahren in geeigneten Standardarbeits- anweisungen festgelegt, unter kontrollierten Be- dingungen durchgeführt und dokumentiert wer- den, 2. sicherstellen, dass die verwendete Ausrüstung, die Arbeitsumgebung sowie die Bedingungen für die Be- oder Verarbeitung sowie der Lage- rung der Gewebe und Gewebezubereitungen geeignet sind und regelmäßig kontrolliert wer- den, 3. ausreichende Verfahren zur Aussonderung und zum Umgang mit verworfenen Gewebe oder Ge- webezubereitungen und zur Abfallentsorgung beinhalten, 4. ausreichende Verfahren zur Rückverfolgbarkeit sowie zur unverzüglichen Meldung schwerwie- gender Zwischenfälle, schwerwiegender uner- wünschter Reaktionen und zu deren Verdachts- fällen beinhalten, 5. sicherstellen, dass verwendungsfähige Gewebe und Gewebezubereitungen oder für deren Sicherheit oder das Rückverfolgungsverfahren relevante Unterlagen von einer Einrichtung, die ihre Tätigkeit beendet, an andere Einrichtungen, die über eine Erlaubnis im Sinne von § 20c des Arzneimittelgesetzes verfügen, übergeben wer- den und 6. regelmäßig im Hinblick auf kontinuierliche und systematische Verbesserungen überprüft und er- forderlichenfalls angepasst werden. Wenn Gewebe oder Gewebezubereitungen aus Ein- richtungen in Ländern bezogen werden, die nicht Mitgliedstaaten der Europäischen Union oder an- dere Vertragsstaaten über den Europäischen Wirt- schaftsraum sind, muss sich die verantwortliche Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes rück- versichern, dass diese Einrichtungen über ein Qua- litätssystem verfügen, das nach Standards einge- 523Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de richtet ist, die den von der Europäischen Gemein- schaft festgelegten Standards zumindest gleich- wertig sind. Abweichend von § 3 Abs. 1 Satz 1 müssen Entnahmeeinrichtungen und Gewebespen- derlabore über ein an ihre Tätigkeiten angepasstes System der Qualitätssicherung nach den Grund- sätzen der guten fachlichen Praxis verfügen. Damit muss insbesondere die Einhaltung der unter den Nummern 1, 3 und 4 aufgeführten Anforderungen gewährleistet werden. (2) Der Vertrag nach § 9 Abs. 1 einer Gewebeein- richtung mit der Entnahmeeinrichtung muss insbe- sondere Einzelheiten über die Spenderauswahl- kriterien und die Gewebeentnahme und mit dem Gewebespenderlabor und, soweit verwendet, an- deren Laboren, die durchzuführenden Laborunter- suchungen und Prüfungen sowie die erforderliche Dokumentation nach dieser Verordnung und nach § 3 oder § 6 der TPG-Gewebeverordnung beinhal- ten. Satz 1 gilt entsprechend für die Verfahren zur unverzüglichen Meldung über Verdachtsfälle schwerwiegender unerwünschter Reaktionen und schwerwiegender Zwischenfälle. Die Verträge sind in der be- oder verarbeitenden Gewebeeinrichtung in einer vollständigen Liste zu führen und auf Ver- langen der zuständigen Behörde vorzulegen. (3) Unbeschadet des § 10 muss durch das Dokumentationssystem einer Gewebeeinrichtung mindestens sichergestellt werden, dass 1. die sichere Identifizierung jeder Spende und jedes daraus hervorgegangenen Gewebes oder jeder daraus hervorgegangenen Gewebezube- reitung in jeder Verarbeitungsphase möglich ist und alle Schritte nachvollziehbar sind, 2. für jede kritische Tätigkeit die entsprechenden Materialien und Ausrüstungen sowie das aus- führende Personal identifiziert werden können, 3. die Gewebe oder Gewebezubereitungen nur dann für die Be- oder Verarbeitung weiterge- geben oder zum Inverkehrbringen freigegeben werden, wenn sie allen Anforderungen in den je- weiligen Spezifikationen entsprochen haben, 4. die Aufzeichnungen zuverlässig sind und nur Unterlagen Verwendung finden, die von dafür autorisierten Personen genehmigt wurden, und die versehentliche Verwendung überholter Fas- sungen eines Dokuments durch geeignete Maß- nahmen verhindert wird. Das Dokumentationssystem muss von der verant- wortlichen Person nach § 20c des Arzneimittelge- setzes regelmäßig auf Aktualität und Effizienz über- prüft werden. (4) Die Selbstinspektionen nach § 11 Abs. 1 sind in Gewebeeinrichtungen mindestens alle zwei Jahre von dafür geschulten und kompetenten Personen durchzuführen, § 11 Abs. 2 findet keine Anwen- dung. § 33 Feststellung der Spendereignung und für die Gewinnung erforderliche Laboruntersuchungen (1) Die Feststellung der Spendereignung in der Entnahmeeinrichtung und die für die Gewinnung er- forderlichen Laboruntersuchungen in dem Gewebe- spenderlabor sind nach vorher erstellten Standard- arbeitsanweisungen in Übereinstimmung mit der guten fachlichen Praxis durchzuführen. Dabei sind insbesondere die Anforderungen nach den §§ 3 bis 6 der TPG-Gewebeverordnung zu beachten. (2) Die Standardarbeitsanweisungen nach Ab- satz 1 müssen bei Gewebezubereitungen, die nach § 21a des Arzneimittelgesetzes genehmigt wurden, den Genehmigungsunterlagen entsprechen. (3) Die für die Laboruntersuchungen angewand- ten Verfahren sind nach dem Stand von Wissen- schaft und Technik zu validieren. Kritische Prüfver- fahren müssen regelmäßig dahingehend bewertet werden, ob sie noch valide sind und erforderlichen- falls revalidiert werden. Die Qualität der in Satz 2 genannten Prüfverfahren ist durch regelmäßige Teil- nahme an einem formalen Leistungstestsystem zu überprüfen. Für die Laboruntersuchung dürfen nur Reagenzien und andere Materialien von betriebsin- tern akzeptierten Lieferanten verwendet werden. Die Laborreagenzien müssen für ihre Zwecke ge- eignet sein und vor ihrer Verwendung von einer da- für qualifizierten Person freigegeben werden. (4) Die Laboruntersuchungen sind gemäß den Standardarbeitsanweisungen nach Absatz 1 (Prüfanweisung) durchzuführen und vollständig zu protokollieren (Prüfprotokoll). Die für die Laborer- gebnisse im Gewebespenderlabor verantwortliche Person hat im Prüfprotokoll mit Datum und Unter- schrift zu bestätigen, dass die Laboruntersuchun- gen entsprechend der Prüfanweisung durchgeführt worden sind und die Prüfergebnisse richtig sind. § 34 Gewinnung von Gewebe durch die Entnahmeeinrichtung (1) § 4 findet für Entnahmeeinrichtungen keine Anwendung. Das Personal, das das Gewebe ent- nimmt, muss vor der Ausführung dieser Tätigkeit erfolgreich eine Schulung nach vorgegebenem Pro- gramm absolviert haben, an dessen Erstellung ein klinisches Team, welches sich auf die zu entneh- menden Gewebe spezialisiert hat und im Falle des § 20b Abs. 2 des Arzneimittelgesetzes auch die je- weilige be- oder verarbeitende Gewebeeinrichtung oder der Inhaber einer Erlaubnis nach § 13 des Arz- neimittelgesetzes beteiligt war. Die Schulung muss auch den Umgang mit den Medizinprodukten für die Gewebeentnahme beinhalten. (2) Die §§ 5 und 6 finden für Entnahmeeinrich- tungen mit der Maßgabe Anwendung, dass die Be- triebsräume und Ausrüstungen sowie die Hygiene- maßnahmen geeignet sein müssen, die Eigenschaf- ten des Gewebes zu schützen, die für seine Ver- wendung erforderlich sind und das Risiko einer mi- krobiellen Verunreinigung während der Entnahme minimieren: 1. Für die Gewebeentnahme sind sterile Medizin- produkte zu verwenden. Soweit Medizinpro- dukte erneut angewendet werden, muss deren Aufbereitung nach § 4 Abs. 2 der Medizinpro- dukte-Betreiberverordnung erfolgt sein. 524 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de 2. Die Entnahme bei lebenden Spendern muss in einer Umgebung erfolgen, die dem Ausmaß und dem Gefährdungsgrad der Eingriffe ange- passt ist. Die Räume gelten grundsätzlich als ge- eignet, wenn diese für eine vergleichbare medizi- nische Behandlung unter Einhaltung der dort üblichen Anforderungen einschließlich der Hygienemaßnahmen eingesetzt werden. 3. Die Spendeentnahme bei verstorbenen Spen- dern soll in sauberen Räumen erfolgen, in denen der Entnahmebereich mit sterilen Tüchern abge- deckt wird. 4. Sofern die Gewebeentnahme durch von der Ent- nahmeeinrichtung entsandtes Personal (mobile Teams) außerhalb der von der Erlaubnis nach § 20b des Arzneimittelgesetzes erfassten Räume erfolgen muss und die Möglichkeit der Ent- nahme durch mobile Teams grundsätzlich in der Erlaubnis vorgesehen ist, finden die Nummern 1 und 3 entsprechende Anwendung. (3) Die Gewebeentnahme einschließlich aller Maßnahmen, die dazu bestimmt sind, das Gewebe in einem be- oder verarbeitungsfähigen Zustand zu erhalten, zu kennzeichnen und zu transportieren, ist nach vorher erstellter Standardarbeitsanweisung (Entnahmeanweisung) unter Beachtung der Anfor- derungen des § 2 der TPG-Gewebeverordnung und in Übereinstimmung mit der guten fachlichen Praxis durchzuführen. (4) Bei Gewebezubereitungen, die nach § 21a des Arzneimittelgesetzes genehmigt wurden, muss die Entnahmeanweisung nach Absatz 3 den Ge- nehmigungsunterlagen entsprechen. (5) Die Entnahmeanweisung nach Absatz 3 muss mindestens folgende Regelungen enthalten: 1. zur Überprüfung der Identität und Feststellung der Spendereignung, 2. zur Entnahme der Spenden und der Proben für die Laboruntersuchung sowie zum Umgang mit dem entnommenen Material, einschließlich a) der einzusetzenden Ausrüstung, b) des Verfahrens zur Entnahme und zur Verhin- derung einer bakteriellen oder sonstigen Kon- tamination bei der Entnahme, sowie erforder- lichenfalls weiterer Maßnahmen zur Minimie- rung von Kontaminationen der Gewebe, c) zur Angabe des Entnahmeortes, soweit die- ser außerhalb der von der Erlaubnis erfassten Räume liegt, und dort erforderlichenfalls ein- zuhaltender Bedingungen, sowie bei verstor- benen Spendern zur Dokumentation des Zeit- raums zwischen Eintritt des Todes und der Entnahme der Spende, 3. zu Anforderungen an die Spenden- und Proben- behältnisse sowie an die verwendeten Aufbe- wahrungs- und Transportlösungen und anderen Produkte und Materialien, die mit den Spenden in Berührung kommen und Auswirkungen auf ihre Qualität und Sicherheit haben können, 4. zur Kennzeichnung der Spenden und der Proben nach Absatz 6, 5. zu Bedingungen einer Zwischenlagerung der Spenden oder der Proben bis zu ihrem Transport zur Be- oder Verarbeitung oder zur Laborunter- suchung, die geeignet ist, deren Merkmale und biologischen Funktionen zu erhalten. Das Entnahmeverfahren muss der spendenden Per- son und der Art der Spende angemessen sein, die für ihre Verwendung erforderlichen Eigenschaften der Gewebe bewahren sowie das Risiko einer mi- krobiellen Verunreinigung der Spende minimieren. (6) Die Gewebespenden sind zum Zeitpunkt ihrer Entnahme mindestens mit folgenden Angaben zu versehen: 1. Art der Spende und Spenderidentität oder, so- weit zuerkannt, die von der Entnahmeeinrich- tung für die spendende Person vergebene Zu- ordnungsnummer, 2. Tag und, sofern möglich, Uhrzeit der Entnahme, 3. Warnung vor einem möglichen Gefährdungspo- tenzial, 4. sofern vorhanden, Art der verwendeten Zusätze, 5. bei autologen Spenden der Hinweis „Nur zur au- tologen Verwendung“ und bei gerichteten Spen- den die Angaben zum Empfänger. Sofern die Angaben nach Satz 1 Nr. 2 bis 5 nicht auf dem Behältnis gemacht werden können, sind sie in einem Begleitdokument aufzuführen, das dem Behältnis beigefügt wird. Aus der Kennzeich- nung der Proben für die Laboruntersuchung müs- sen insbesondere die Zuordnung zur spendenden Person zweifelsfrei möglich sein und Angaben über Ort und Zeit der Probenahme hervorgehen. (7) Die Gewebeentnahme und die Probenahme sind gemäß der Entnahmeanweisung nach Absatz 3 durchzuführen und unbeschadet der ärztlichen Do- kumentationspflichten nach § 8d Abs. 2 des Trans- plantationsgesetzes vollständig aufzuzeichnen (Entnahmebericht). Der Entnahmebericht muss mindestens folgende Angaben enthalten: 1. Name und Anschrift der Gewebeeinrichtung, die das Gewebe erhalten soll; 2. Spenderidentität mit Angaben zu Familienname, Vorname, Geschlecht, Tag der Geburt und bei lebenden Spendern Anschrift oder, soweit zuer- kannt, die von der Entnahmeeinrichtung für den Gewebespender vergebene Zuordnungsnum- mer; 3. Beschreibung und Kennzeichnungscode des entnommenen Gewebes; 4. Familienname, Vorname und Anschrift des für die Entnahme verantwortlichen Arztes; 5. Tag, Uhrzeit und Ort der Entnahme sowie die Art und Weise der Entnahme und einer eventuellen Zwischenlagerung; 6. bei verstorbenen Spendern Zeitpunkt des Todes, Beschreibung der Bedingungen, unter denen die Leiche aufbewahrt wird; sofern eine Kühlung durchgeführt wird, Zeitpunkt des Beginns und des Endes der Kühlung; 7. Identifizierung/Chargennummer der verwende- ten Aufbewahrungs- und Transportlösungen. 525Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de Alle Abweichungen im Prozess und von der Fest- legung der Spezifikation sind zu dokumentieren und gründlich zu untersuchen. Gegebenenfalls während der Entnahme aufgetretene Zwischenfälle sind einschließlich der daraufhin erfolgten Unter- suchungen ebenfalls zu dokumentieren. Die für die Entnahme verantwortliche Person hat im Entnah- mebericht mit Datum und Unterschrift zu bestäti- gen, dass die Entnahme entsprechend der Entnah- meanweisung durchgeführt worden ist und die Ge- webe für die Aufbereitung, Be- oder Verarbeitung, Konservierung oder Aufbewahrung im Sinne des § 8d Abs. 1 Satz 2 Nr. 4 des Transplantationsgeset- zes freigegeben sind. Der Entnahmebericht ist der Gewebeeinrichtung, die das entnommene Gewebe be- oder verarbeitet, zu übermitteln. Die Anforde- rungen an die Spenderakte gemäß § 5 der TPG-Ge- webeverordnung bleiben unberührt. § 35 Transport zur Be- oder Verarbeitung und Entgegennahme in der Gewebeeinrichtung (1) Der Transport ist nach vorher erstellter Standardarbeitsanweisung durchzuführen. Das Ver- fahren muss der Spende angemessen sein und die Eigenschaften der Gewebe schützen, die für ihre Verwendung erforderlich sind, sowie das Risiko einer mikrobiellen Verunreinigung der Spende mini- mieren. Es muss die Art des Transportbehältnisses und dessen Kennzeichnung nach Absatz 2, die Mit- gabe eventueller Proben sowie des Entnahmebe- richts nach § 34 Abs. 7 an die be- oder verarbei- tende Gewebeeinrichtung festlegen. (2) Unbeschadet des § 7 Abs. 3 sind die Behält- nisse für den Transport des Gewebes zur Be- oder Verarbeitung mindestens mit folgenden Angaben zu versehen: 1. „Vorsicht“ und „Gewebe und Zellen“, 2. Anschriften und Telefonnummern der Entnahme- einrichtung und der Gewebeeinrichtung, die die Gewebe oder Gewebezubereitungen zur Be- oder Verarbeitung erhalten soll, sowie die Na- men der jeweiligen Ansprechpartner, 3. Datum und Uhrzeit des Transportbeginns, relevante Transport- und Lagerungsbedingun- gen, 4. Vorsichtsmaßnahmen und Hinweise für die Handhabung und die Verwendung. (3) Die Entgegennahme in der Gewebeeinrich- tung zur Be- oder Verarbeitung der Gewebe einschließlich der zugehörigen Unterlagen und Pro- ben aus den Entnahmeeinrichtungen ist nach vor- her erstellter Standardarbeitsanweisung durchzu- führen. Das Verfahren muss insbesondere die Über- prüfung der 1. Unversehrtheit der Verpackung, 2. Kennzeichnung, 3. Einhaltung der Transportbedingungen sowie 4. der mitgelieferten Dokumentation und, soweit zutreffend, mitgelieferter Proben erfassen. Die Gewebe sind in Quarantäne zu halten, bis über ihre Verwendungsfähigkeit entschieden worden ist. Soweit sie den Anforderungen nicht entsprechen, sind sie zu verwerfen. Die Annahme oder Ablehnung entgegengenommener Gewebe ist zu dokumentieren. § 36 Be- oder Verarbeitung und Lagerung durch die Gewebeeinrichtung (1) Unbeschadet des § 4 Abs. 1 muss das Per- sonal unter Verantwortung der verantwortlichen Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes über den rechtlichen und ethischen Zusammenhang sei- ner Tätigkeit unterrichtet werden. Abweichend von § 4 Abs. 2 Satz 1 sind Arbeitsplatzbeschreibungen für das gesamte Personal vorzuhalten. (2) Die Betriebsräume und Ausrüstungen nach § 5 und die Hygienemaßnahmen nach § 6 müssen geeignet sein, die Eigenschaften des Gewebes zu schützen, die für seine Verwendung erforderlich sind und das Risiko einer mikrobiellen Verunreini- gung während der Be- oder Verarbeitung minimie- ren: 1. Soweit die Gewebe während ihrer Be- oder Ver- arbeitung der Umgebung ausgesetzt werden, muss dies in einer Umgebung mit festgelegter Luftqualität und Sauberkeit erfolgen. Die Wirk- samkeit dieser Maßnahmen ist zu validieren und zu überwachen. 2. Sofern die Gewebe nach Nummer 1 keinem In- aktivierungs- oder Sterilisationsverfahren unter- zogen werden, ist während der Be- oder Ver- arbeitung ein Luftreinheitsgrad für Keimzahl und Partikelzahl entsprechend Klasse A der De- finition des EG-GMP Leitfadens, Anhang 1 (Be- kanntmachung vom 12. März 2008, BAnz. S. 1217), mit einer für die Be- oder Verarbeitung des Gewebes geeigneten Hintergrundumge- bung, die in Bezug auf Partikel- und Keimzahl mindestens der Klasse D des Anhangs 1 des Leitfadens entspricht, erforderlich. Von den An- forderungen an die Umgebung kann abgewichen werden, wenn a) ein validiertes Verfahren zur Inaktivierung der Keime oder zur Endsterilisation angewendet wird oder b) nachgewiesen wird, dass die Exposition ge- genüber einer Umgebung der Klasse A schädliche Auswirkungen auf die erforder- lichen Eigenschaften der Gewebe hat, oder c) nachgewiesen wird, dass mit der Art und Weise der Verwendung der Gewebe beim Empfänger oder bei der Empfängerin ein er- heblich geringeres Risiko der Übertragung einer bakteriellen oder Pilzinfektion auf den Empfänger oder die Empfängerin einhergeht als bei der Gewebetransplantation, oder d) es technisch nicht möglich ist, das erforder- liche Verfahren in einer Umgebung der Klasse A durchzuführen. Es ist nachzuweisen und zu dokumentieren, dass mit der gewählten Umgebung die erforderliche Qualität und Sicherheit des Gewebes oder der Ge- webezubereitung erreicht wird, mindestens unter 526 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de Berücksichtigung des Bestimmungszwecks, der Art der Verwendung und des Immunstatus des Emp- fängers oder der Empfängerin. (3) Alle kritischen Ausrüstungen und Geräte sind nach vorher erstellten Standardarbeitsanweisun- gen, die auch Maßnahmen bei eventuellen Fehl- funktionen festlegen, zu qualifizieren sowie regel- mäßigen Inspektionen zu unterziehen. Sie sind nach den Anweisungen des Herstellers vorbeugend zu warten. Ausrüstungen mit einer kritischen Mess- funktion sind zu kalibrieren. Neue und reparierte Ausrüstungen sind bei der Installation zu testen und vor Gebrauch freizugeben. Die durchgeführten Tätigkeiten sind zu dokumentieren. (4) Die Be- oder Verarbeitung, einschließlich eventueller Inaktivierungsmaßnahmen sowie der Kennzeichnung und Verpackung, ist nach einer vor- her erstellten Standardarbeitsanweisung (Be- oder Verarbeitungsanweisung), die auch kritische Zu- satzstoffe festlegt, in Übereinstimmung mit der guten fachlichen Praxis durchzuführen. (5) Bei Gewebezubereitungen, die nach § 21a des Arzneimittelgesetzes genehmigt wurden, muss die Be- oder Verarbeitungsanweisung nach Ab- satz 4 den Genehmigungsunterlagen entsprechen. (6) Die Be- oder Verarbeitungsverfahren sind re- gelmäßig zu bewerten, um sicherzustellen, dass sie weiterhin die angestrebten Ergebnisse erzielen. Kri- tische Be- oder Verarbeitungsverfahren einschließ- lich eventueller Inaktivierungsmaßnahmen sind nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik zu validieren und dürfen die Gewebe oder Gewebezubereitungen nicht klinisch unwirksam oder schädlich für die Empfänger werden lassen. (7) Während aller Be- oder Verarbeitungsstufen muss aus der Kennzeichnung die Identifizierung und der jeweilige Status des Gewebes oder der Ge- webezubereitung sowie die Rückverfolgbarkeit zur spendenden Person hervorgehen, soweit dies nicht durch andere Maßnahmen sichergestellt wird. So- fern es sich um eine autologe oder gerichtete Ge- webezubereitung handelt, ist auch dies anzugeben. Gewebe oder Gewebezubereitungen von spenden- den Personen, die auf Infektionen positiv getestet wurden oder deren Laboruntersuchungsergebnisse noch nicht verfügbar sind, sind entsprechend zu kennzeichnen. (8) Unbeschadet der Anforderungen des § 10 Abs. 8 Satz 5 und 6 des Arzneimittelgesetzes müs- sen Gewebe und Gewebezubereitungen vor ihrem Inverkehrbringen mit folgenden Angaben und Infor- mationen auf dem äußeren Behältnis und, soweit verwendet, auf den äußeren Umhüllungen oder in einem Begleitdokument versehen werden: 1. Beschreibung und, soweit erforderlich, Maße des Gewebes, Morphologie und funktionelle Da- ten, 2. Ergebnisse der für die Gewinnung erforderlichen Laboruntersuchungen, 3. Datum der Abgabe, 4. Lagerungsempfehlungen, 5. Anleitung zum Öffnen des Behälters, der Verpa- ckung und, soweit erforderlich, zur Handhabung, 6. Verfalldatum nach Öffnung oder nach der vorge- gebenen Handhabung, 7. soweit zutreffend, Vorliegen potenziell schädli- cher Rückstände. Darüber hinaus ist für die Empfänger der Gewebe oder Gewebezubereitungen eine Anleitung zur Mel- dung schwerwiegender unerwünschter Reaktionen oder schwerwiegender Zwischenfälle entsprechend § 40 beizufügen. (9) Die Be- oder Verarbeitung ist gemäß der An- weisung nach Absatz 4 durchzuführen und voll- ständig zu protokollieren (Be- oder Verarbeitungs- protokoll). Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung der Spezifikation sind zu dokumen- tieren und gründlich zu untersuchen. Die für die Be- oder Verarbeitung verantwortliche Person hat im Protokoll mit Datum und Unterschrift zu bestätigen, dass die Be- oder Verarbeitung entsprechend der Anweisung durchgeführt worden ist. Das Be- oder Verarbeitungsprotokoll muss eine vollständige Rückverfolgbarkeit zwischen spendender Person und Spende sowie daraus gewonnener Zwischen- und Endprodukte einschließlich der dafür einge- setzten Materialien und deren Chargenbezeichnun- gen sowie der jeweiligen Testergebnisse sicherstel- len, soweit diese Auswirkungen auf die Qualität und Sicherheit der Gewebe oder Gewebezubereitungen haben. (10) Unbeschadet des § 7 muss die Lagerung nach vorher erstellter Standardarbeitsanweisung unter kontrollierten Bedingungen erfolgen und ge- eignet sein, die Qualität der Gewebe und Gewebe- zubereitungen aufrechtzuerhalten. Für jede Art der Lagerbedingungen ist die Höchstlagerdauer festzu- legen. Vor der Freigabe nach § 38 sind die Gewebe und Gewebezubereitungen verwaltungsmäßig oder physisch in Quarantäne und von freigegebenen Ge- weben und Gewebezubereitungen getrennt zu la- gern. Sofern Gewebe oder Gewebezubereitungen verworfen wurden, sind diese gesondert zu lagern, um Verwechslungen und Kreuzkontaminationen zu vermeiden. § 37 Prüfung von Gewebe und Gewebezubereitungen (1) Die Prüfung auf Einhaltung der festgelegten Spezifikation ist nach vorher erstellter Standardar- beitsanweisung (Prüfanweisung) in Übereinstim- mung mit der guten fachlichen Praxis durchzufüh- ren. § 33 Abs. 3 gilt entsprechend. (2) Bei Gewebezubereitungen, die nach § 21a des Arzneimittelgesetzes genehmigt wurden, muss die Prüfanweisung den Unterlagen über die Geneh- migung entsprechen. (3) Die Prüfung ist gemäß der Prüfanweisung nach Absatz 1 durchzuführen und vollständig zu protokollieren. Alle Abweichungen im Prozess und von den Festlegungen der Spezifikation sind zu do- kumentieren und gründlich zu untersuchen. Die für die Prüfung verantwortliche Person hat im Prüfpro- tokoll mit Datum und Unterschrift zu bestätigen, 527Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de dass die Prüfung entsprechend der Prüfanweisung durchgeführt worden ist und die Ergebnisse richtig sind. § 38 Freigabe durch die Gewebeeinrichtung (1) Die Freigabe von Gewebe oder Gewebezube- reitungen darf nur von der verantwortlichen Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes und nur nach von ihr vorher genehmigter Standardarbeitsanwei- sung vorgenommen werden. Das Verfahren muss die versehentliche Freigabe der Gewebe oder Ge- webezubereitungen verhindern, wenn die Voraus- setzungen nach Absatz 2 nicht erfüllt sind. (2) Die Freigabe darf nur erfolgen, wenn die Überprüfung aller dafür erforderlichen Unterlagen die Übereinstimmung der Gewebe oder Gewebezu- bereitungen mit ihren Spezifikationen, einschließ- lich der Endverpackung, bestätigt hat und bei Ge- webezubereitungen, die der Genehmigungspflicht nach § 21a des Arzneimittelgesetzes unterliegen, die Übereinstimmung mit den Genehmigungsunter- lagen vorliegt. (3) Die verantwortliche Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes kann sich nur von Personen vertreten lassen, die über die Sachkenntnis nach § 20c Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes verfügen. Aus den Aufzeichnungen muss klar hervorgehen, wer die Freigabe durchgeführt hat. (4) Die verantwortliche Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes muss eine Risikobewertung für solche Gewebe und Gewebezubereitungen vor- nehmen, die nach ihrer Freigabe noch nicht ausge- liefert wurden und deren Verfalldatum noch nicht abgelaufen ist, wenn nachträgliche Erkenntnisse zu einer Änderung der Gewinnungs-, Be- oder Ver- arbeitungs- oder der Testverfahren oder der Spen- derauswahlkriterien oder der Laboruntersuchungs- verfahren mit dem Ziel einer Qualitätsverbesserung geführt haben. Die Gewebe und Gewebezuberei- tungen dürfen nur nach positivem Abschluss der Risikobewertung und schriftlicher Bestätigung der Freigabe ausgeliefert werden. Die Risikobewertung ist zu dokumentieren. Bereits ausgelieferte Gewebe und Gewebezubereitungen dürfen nur wieder in den Bestand zurückgenommen werden, wenn sie nach schriftlich festgelegtem Verfahren beurteilt und als übereinstimmend mit der Spezifikation eingestuft wurden. § 39 Inverkehrbringen, Einfuhr und Transport durch die Gewebeeinrichtung (1) Gewebe und Gewebezubereitungen dürfen nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sie ge- mäß § 38 freigegeben wurden. (2) Bei einem Verbringen der Gewebezubereitun- gen aus einem Mitgliedstaat der Europäischen Union oder einem anderen Vertragsstaat des Ab- kommens über den Europäischen Wirtschaftsraum in den Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes muss sich die verantwortliche Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes vor der Freigabe nach § 38 insbesondere rückversichern, dass die Voraus- setzungen nach § 21a Abs. 9 des Arzneimittelge- setzes erfüllt sind. (3) Bei einer Einfuhr von Gewebe oder Gewebe- zubereitungen aus Ländern, die nicht Mitgliedstaa- ten der Europäischen Union oder andere Vertrags- staaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum sind, muss sich die verantwortli- che Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes vor der Freigabe nach § 38 insbesondere rückver- sichern, dass die Voraussetzungen nach § 72b Abs. 1 und 2 des Arzneimittelgesetzes erfüllt sind. § 32 Abs. 1 Satz 2 bleibt unberührt. (4) Der Transport ist nach vorher festgelegter Standardarbeitsanweisung durchzuführen. Das Ver- fahren muss dem Gewebe oder der Gewebezube- reitung angemessen sein und die Eigenschaften des Gewebes oder der Gewebezubereitung schüt- zen, die für ihre Verwendung erforderlich sind sowie das Risiko einer mikrobiellen Verunreinigung des Gewebes oder der Gewebezubereitung minimieren. (5) Unbeschadet des § 7 Abs. 3 sind die Trans- portbehältnisse mindestens mit folgenden Angaben zu versehen: 1. „Vorsicht“ und „Gewebe und Zellen“, 2. Kennung der Gewebeeinrichtung, die die Ge- webe oder Gewebezubereitungen be- oder ver- arbeitet hat, sowie der Einrichtung, die die Ge- webe oder Gewebezubereitungen erhalten soll, einschließlich ihrer Anschriften und Telefonnum- mern, sowie 3. relevante Transport- und Lagerungsbedingun- gen sowie erforderlichenfalls weitere Vorsichts- maßnahmen und Hinweise für die Handhabung. § 40 Meldung schwerwiegender unerwünschter Reaktionen und schwerwiegender Zwischenfälle und Rückruf (1) Unbeschadet des § 13c des Transplantati- onsgesetzes ist in Entnahmeeinrichtungen im Sinne des § 20b Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes die dort in Satz 3 Nr. 1 genannte Person verantwortlich, dass die betroffenen Gewebeeinrichtungen nach vorher erstellter Standardarbeitsanweisung über alle bekannt gewordenen schwerwiegenden uner- wünschten Reaktionen im Sinne von § 63c Abs. 7 des Arzneimittelgesetzes und entsprechende Ver- dachtsfälle, die die Qualität und Sicherheit der Ge- webe oder Gewebezubereitungen beeinflussen oder auf diese zurückgeführt werden können, un- verzüglich in Kenntnis gesetzt werden. Absatz 3 Satz 2 gilt entsprechend. (2) Absatz 1 gilt entsprechend für Entnahmeein- richtungen und für Gewebespenderlabore im Falle von schwerwiegenden Zwischenfällen im Sinne von § 63c Abs. 6 des Arzneimittelgesetzes und entspre- chenden Verdachtsfällen, die im Zusammenhang mit der Gewinnung oder den für die Gewinnung er- forderlichen Laboruntersuchungen aufgetreten sind. Absatz 3 Satz 2 gilt entsprechend. 528 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de (3) In Gewebeeinrichtungen ist die verantwort- liche Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes dafür verantwortlich, dass alle bekannt gewordenen Meldungen über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen nach Absatz 1 nach vorher erstellter Standardarbeitsanweisung gesammelt und bewer- tet werden. Die Meldungen sind der zuständigen Bundesoberbehörde oder der zuständigen Behörde entsprechend § 63c Abs. 2 oder Abs. 3 des Arznei- mittelgesetzes unverzüglich zu übermitteln. Satz 1 gilt auch für Verdachtsfälle solcher Reaktionen. Dabei muss 1. die Erstmeldung alle notwendigen Angaben ent- halten, insbesondere zur Identifizierung der Ent- nahme- und der Gewebeeinrichtung, des Gewe- bespenderlabors, der betroffenen spendenden Person und der Spende, zum Meldedatum sowie zum Datum der Spendengewinnung und der ver- muteten Reaktion, zur Art der an der vermuteten Reaktion beteiligten Gewebe oder Gewebezube- reitung und der vermuteten Reaktion sowie den Grad der Wahrscheinlichkeit für einen Zusam- menhang zwischen Verabreichung des Gewebes oder der Gewebezubereitung und der Empfän- gerreaktion, 2. die Erstmeldung konkretisiert werden, sobald ausreichende Erkenntnisse dafür vorliegen; ins- besondere ist anzugeben, ob die Erstmeldung zu bestätigen oder ob und gegebenenfalls in welcher Weise eine Änderung der ersten Einstu- fung zu vermelden ist; soweit bekannt, sind da- bei auch der klinische Verlauf beim Empfänger oder bei der Empfängerin und eventuelle weitere Schlussfolgerungen anzugeben, einschließlich eventueller Korrekturmaßnahmen und Maßnah- men, die in Bezug auf andere betroffene, zur Ver- wendung beim Menschen ausgelieferte Gewebe und Gewebezubereitungen ergriffen wurden. (4) Absatz 3 Satz 1 bis 3 findet auf schwerwie- gende Zwischenfälle im Sinne von § 63c Abs. 6 des Arzneimittelgesetzes entsprechende Anwendung. Dabei muss: 1. die Erstmeldung alle notwendigen Angaben ent- halten, insbesondere zur Identifizierung der Ent- nahme- und der Gewebeeinrichtung, des Gewe- bespenderlabors, der betroffenen Spende, zum Meldedatum und zum Datum des schwerwie- genden Zwischenfalls, ob es sich um Defekte bei dem Gewebe oder der Gewebezubereitung, defekte Ausrüstung oder um menschliches Ver- sagen handelt, und ob der Fehler bei der Gewin- nung, der für die Gewinnung erforderlichen La- boruntersuchung, dem Transport zur be- oder verarbeitenden Gewebeeinrichtung, der Be- oder Verarbeitung, der Testung, der Freigabe, der Lagerung, dem Transport, dem Inverkehr- bringen oder einer anderen Tätigkeit aufgetreten ist, 2. die Erstmeldung konkretisiert werden, sobald ausreichende Erkenntnisse dafür vorliegen. Ins- besondere ist die Hauptursache zu analysieren und über getroffene Korrekturmaßnahmen zu berichten. (5) Die verantwortliche Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes ist dafür verantwortlich, dass Gewebe und Gewebezubereitungen, die von Mel- dungen nach den Absätzen 1 bis 4 betroffen sind oder betroffen sein könnten, identifiziert, ausgeson- dert und zurückgerufen werden können. Sie hat nach schriftlich festgelegtem Verfahren die Not- wendigkeit eines Rückrufs zu bewerten und die nö- tigen Maßnahmen innerhalb vorher festgelegter Zeiträume zu koordinieren sowie die zuständige Behörde über jeden Rückruf unverzüglich zu unter- richten und dabei auch mitzuteilen, an welche Ein- richtungen die Gewebe oder Gewebezubereitungen ausgeliefert wurden und welche Maßnahmen sie in Bezug auf andere möglicherweise betroffene Ge- webe und Gewebezubereitungen ergriffen hat. Die Wirksamkeit der Verfahren ist regelmäßig zu über- prüfen. (6) Die näheren Einzelheiten, insbesondere zu den technischen Spezifikationen und Formaten der Meldungen nach den Absätzen 3 und 4 an die zuständige Bundesoberbehörde, können in einer Bekanntmachung der zuständigen Bundesoberbe- hörde geregelt werden. (7) Über den Inhalt der Meldungen, die Art der Überprüfung und die dabei gewonnenen Erkennt- nisse, das Ergebnis der Bewertung, die koordinier- ten Maßnahmen und die Benachrichtigungen sowie den Umgang mit zurückgegebenen Gewebe oder Gewebezubereitungen hat die verantwortliche Per- son nach § 20c des Arzneimittelgesetzes Aufzeich- nungen zu führen. Satz 1 gilt für die Personen nach § 20b Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 des Arzneimittelgesetzes entsprechend. § 41 Aufbewahrung der Dokumentation (1) Für die Aufbewahrung von Aufzeichnungen über die Gewinnung, Laboruntersuchung, Be- oder Verarbeitung, Prüfung, Freigabe, Lagerung, das Verbringen in den oder aus dem Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes, die Einfuhr oder die Aus- fuhr, das Inverkehrbringen einschließlich der Auslie- ferung und der endgültigen Bestimmung des Ge- webes oder der Gewebezubereitung sowie von Auf- zeichnungen der verantwortlichen Person nach § 20c des Arzneimittelgesetzes findet § 15 des Transplantationsgesetzes Anwendung. (2) Die Aufbewahrung muss unbeschadet des § 14 des Transplantationsgesetzes in einem geeig- neten Bereich der von der Genehmigung nach § 20b oder § 20c des Arzneimittelgesetzes erfass- ten Räume erfolgen. Die Zugriffsberechtigung zu den Aufzeichnungen nach Absatz 1 ist durch geeig- nete Maßnahmen auf dazu befugte Personen ein- zuschränken. (3) Für den Fall einer Schließung der Entnahme- oder Gewebeeinrichtungen oder der Gewebespen- derlabore, in denen die Aufbewahrung der Doku- mentation nach Absatz 1 erfolgt, hat der pharma- zeutische Unternehmer Vorsorge zu treffen, dass die Dokumentation während der gesamten Aufbe- wahrungszeit vorgehalten wird.“ 529Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de 11. Die bisherigen §§ 32 und 33 werden die §§ 42 und 43. Artikel 2 Das Bundesministerium für Gesundheit kann den Wortlaut der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsver- ordnung in der vom Inkrafttreten dieser Verordnung an geltenden Fassung im Bundesgesetzblatt bekannt ma- chen. Artikel 3 Diese Verordnung tritt am Tag nach der Verkündung in Kraft. Der Bundesrat hat zugestimmt. Bonn, den 26. März 2008 D i e B u n d e sm i n i s t e r i n f ü r G e s u n d h e i t In Vertretung K . T. S c h r ö d e r 530 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 12, ausgegeben zu Bonn am 4. April 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de

Working document QAS/10.376/Rev.2 August 2012 RESTRICTED WHO GUIDELINE ON QUALITY RISK MANAGEMENT REVISED DRAFT FOR COMMENT © World Health Organization 2012 All rights reserved. This draft is intended for a restricted audience only, i.e. the individuals and organizations having received this draft. The draft may not be reviewed, abstracted, quoted, reproduced, transmitted, distributed, translated or adapted, in part or in whole, in any form or by any means outside these individuals and organizations (including the organizations' concerned staff and member organizations) without the permission of the World Health Organization. The draft should not be displayed on any web site. Please send any request for permission to: Dr Sabine Kopp, Medicines Quality Assurance Programme, Quality Assurance and Safety: Medicines, Department of Essential Medicines and Health Products, World Health Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. Fax: (41-22) 791 4730; e-mail: kopps@who.int. The designations employed and the presentation of the material in this draft do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not imply that they are endorsed or recommended by the World Health Organization in preference to others of a similar nature that are not mentioned. Errors and omissions excepted, the names of proprietary products are distinguished by initial capital letters. All reasonable precautions have been taken by the World Health Organization to verify the information contained in this draft. However, the printed material is being distributed without warranty of any kind, either expressed or implied. The responsibility for the interpretation and use of the material lies with the reader. In no event shall the World Health Organization be liable for damages arising from its use. This draft does not necessarily represent the decisions or the stated policy of the World Health Organization. Please address any comments on this proposal, by 5 October 2012 to Dr S. Kopp, Medicines Quality Assurance Programme, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, fax: (+41 22) 791 4730 or e-mail: kopps@who.int with a copy to gaspardm@who.int. We will now send out our working documents electronically and they will also be placed on the Medicines web site for comment. If you do not already receive our draft specifications please let us have your e-mail address (to bonnyw@who.int) and we will add it to our electronic mailing list. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 2 SCHEDULE FOR THE PROPOSED ADOPTION PROCESS OF DOCUMENT QAS/10.376: WHO GUIDELINE ON QUALITY RISK MANAGEMENT First draft points for consideration prepared by Dr Simon Mills, UK May 2010 Review of initial draft points in informal consultation on quality assurance systems, medicines and risk analysis 4-6 May 2010 Preparation by Dr Mills of more elaborated draft for circulation August 2010 Circulation for comments August 2010 Presentation to 45th meeting of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations 18-22 October 2010 Collation of comments received November-December 2010 Discussion during informal consultation on WHO quality risk management and quality guidelines 28-30 June 2011 Restructuring and inclusion of all suggestions from the consultation August 2011 Contact with experts for additional parts September 2011- August 2012 Presentation to 46th meeting of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations 10-14 October 2011 Provision of assessment section by Lynda Paleshnuik, Canada and Simon Mills, United Kingdom February 2012 Provision of industrial section by Georges France, IFPMA March 2012 Writing and rewriting of sections on inspection by André van Zyl, South Africa August 2012 Circulation of revision for comments August 2012 Collation of comments received October 2012 Presentation to 47th meeting of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations 9-12 October 2012 Any further action as necessary Working document QAS/10.376/Rev.2 page 3 [Note from the Secretariat: During the informal consultation held on 28-30 June 2011, it was suggested that the WHO Expert Committee members should consider that the implementation of the general principles included in this guideline could be rather short; however, regarding the full implementation of the system and the application of the related tools, this would necessitate a longer timeframe. The QRM approach was considered by all experts to be a very important part of quality assurance in the future. Subsequent to the meeting the document was completely restructured, based on the comments and advice received prior to and during this consultation.] CONTENTS page 1. INTRODUCTION 1.1 Background and scope 1.2 Principles of quality risk management 2. QRM PROCESS 2.1 Initiating a QRM process 2.2 Personnel involved in QRM 2.3 Knowledge of the product and process 2.4 Risk assessment 2.5 Risk control 2.6 Risk review 2.7 Verification of QRM process and methodologies 2.8 Risk communication and documentation 3. QRM APPLICATION FOR PHARMACEUTICALS 3.1 Training and education 3.2 Responsibilities 3.3 QRM application during product development 3.4 QRM application during validation and qualification 3.5 QRM application during commercial manufacturing 3.5.1 QRM integration with key quality system elements 3.5.2 QRM application in product manufacturing operations 4. QRM CONSIDERATIONS FOR MEDICINES REGULATORY AUTHORITIES 4.1 Introduction 4.2 QRM application to inspection strategy 4.2.1 Risk management in inspections 4.2.2 Inspection planning and conduct 4.2.3 Corrective action and preventive action review, and scheduling of routine inspections 4.2.4 Complaint handling and investigation 4.3 Inspection of QRM at a manufacturing site 4.3.1 Inspection of the QRM methodologies 4.3.2 Inspection of individual risk-based decisions 4.4 QRM applied to dossier review (assessment) Working document QAS/10.376/Rev.2 page 4 5. RISK MANAGEMENT TOOLS 6. GLOSSARY 7. REFERENCES ANNEXES 1. INTRODUCTION 1.1 Background and scope In most countries compliance with good manufacturing practices (GMP) (1, 2) (including validation), drug regulatory activities and inspections, together with supply chain controls throughout the product life-cycle, provide good assurance that risks are largely controlled. However, where control is less effective, patients may be put at risk through the production of medicines of inadequate quality. The assessment of individual risks related to specific products and starting materials and the recognition of hazards at specific stages of production or distribution should permit regulatory authorities to improve control of medicines by increasing the effectiveness of their activities within the limits of the available resources. Quality risk management (QRM) is a process that is relevant to all countries and should provide a rationale to understand risk and mitigate it via appropriate and robust controls. The aim of this guideline is to assist the development and implementation of effective QRM covering activities such as research and development, sourcing of materials, manufacturing, packaging, testing, storage and distribution. In the past, hazard analysis and critical control point (HACCP) methodology, traditionally a food safety management system but subsequently applied to other industries, has been the basis of WHO risk management guidance to the pharmaceutical industry (3). Since then international guidance has emerged (2, 4-8) that is of specific relevance to the pharmaceutical industry and which addresses the full scope of pharmaceutical industry QRM more effectively than HACCP principles, including how to structure regulatory filings using a risk-based approach. Consequently, this WHO guideline has been developed as an update of WHO advice to the pharmaceutical industry, taking account of this new guidance. In order to protect patients, in terms of quality, safety and efficacy, international medicines regulatory authorities (MRAs) are recommending pharmaceutical manufacturers to adopt a risk- based approach to the life-cycle of a pharmaceutical product. Some MRAs are requiring the adoption of a risk-based approach for certain specific areas in the life-cycle of a pharmaceutical product, e.g. for environmental monitoring for sterile products manufacturing. While the choice of the tools to support the QRM approach is optional and may vary, they need to be appropriate for the intended use. In return for using this approach, there are potential opportunities for both MRAs and pharmaceutical manufacturers (9) as summarized in the following sections. a) Quality risk management (QRM) principles can be applied to both MRAs and pharmaceutical manufacturers: Working document QAS/10.376/Rev.2 page 5 • MRAs: systematic and structured planning of reviews and inspections that are risk- based. The submission review and inspection programmes can also operate in a coordinated and synergistic manner. • Manufacturers: design, development, manufacture and distribution, i.e. the life-cycle of a pharmaceutical product. QRM should be an integral element of the pharmaceutical quality system (QRS). b) Science-based decision-making can be embedded into QRM processes: • MRAs: decisions regarding review, inspection or inspection frequency should consider product risk and GMP compliance of the manufacturer. The MRA accepts residual risks through understanding the QRM decisions involved. • Manufacturers: quality decisions and filing commitments can be based on science- based process understanding and QRM (when utilizing the quality by design approach). Its effective application should offer manufacturers greater freedom on how to meet principles of GMP, and this, therefore, should encourage innovation. The control strategy for the process focuses on critical quality attributes and critical process parameters. Uncertainty can be addressed explicitly. c) Resources can be focused on risks to patients: • MRAs: QRM can be used to determine best allocation of inspection resource, both in terms of product types and for specific areas of focus for a given inspection. This enables the most efficient and effective scrutiny of the most significant health risks. Those manufacturers with poor histories of GMP compliance can also be more closely and frequently evaluated by on-site inspection than those manufacturers with better records. • Manufacturers: evaluation of quality risk through science-based decisions can be linked ultimately to protection of the patient by ensuring the quality, safety and efficacy of the product. A corporate culture is supported to produce cost-effective medicines, without compromising quality, while maintaining focus on the patient as a primary stakeholder in all activities. d) Restrictive and unnecessary practices can be avoided: • MRAs: regulatory scrutiny adjusted to level of risk to patients. Improvement and innovation by manufacturers should be encouraged. • Manufacturers: instead of having systems designed to inhibit change and minimize business risk, changes can be managed within a company’s quality management system. Innovation and the adoption of the latest scientific advances in manufacturing and technology are supported. Unnecessary testing can be eliminated, for example, with real-time release testing. e) Communication and transparency are facilitated: • MRAs: facilitate dialogue with pharmaceutical manufacturers and clarify to the industry and the public on how the inspection programme may be adjusted based on Working document QAS/10.376/Rev.2 page 6 the risk to patients. Information-sharing between MRAs will contribute to a better risk management approach globally. • Manufacturers: matrix team approach, stakeholders kept informed via science-based decisions. Culture of trust and “one-team” mindset with focus on product and patient. QRM is the overall and continuing process of appropriately managing risks to product quality throughout its life-cycle in order to optimize its benefit/risk balance. It is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the medicinal product. It can be applied both proactively and retrospectively. This guideline will align with the general framework described within other current international guidance on this subject. 1.2 Principles of quality risk management The two primary principles of QRM are: • evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately linked to the protection of the patient; and • the level of effort, formality and documentation of the QRM process should be commensurate with the level of risk. Beside these the following principles are also part of the QRM methodology: • when applied, processes using QRM methodologies should be dynamic, iterative and responsive to change; and • the capability for continual improvement should be embedded in the QRM process. This guidance describes the WHO approach to QRM, using the concepts described in ICH Q9 and illustrated in Figure 1 (reproduced from ICH Q9). The emphasis on each component of the framework might differ from case to case but a robust process will incorporate consideration of all the elements at a level of detail that is commensurate with the specific risk. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 7 Figure 1. Overview of a typical quality risk management process Risk Review R is k C o m m u n ic a ti o n Risk Assessment Risk Evaluation unacceptable Risk Control Risk Analysis Risk Reduction Risk Identification Review Events Risk Acceptance Initiate Quality Risk Management Process Output / Result of the Quality Risk Management Process R is k M a n a g e m e n t to o ls Taken from reference 6: ICH Q9: Quality Risk Management. This figure is also available on the ICH website www.ich.org. Decision points are not shown in the diagram above because decisions can occur at any point in the process. These decisions might be to return to the previous step and seek further information, to adjust the risk models or even to terminate the risk management process based upon information that supports such a decision. Note: “unacceptable” in the flowchart does not only refer to statutory, legislative or regulatory requirements, but also indicates that the risk assessment process should be revisited. The approach described in this guideline should be used to: • systematically analyse products and processes to ensure the best scientific rationale is in place to improve the probability of success; • identify important knowledge gaps associated with processes that need to be understood to properly identify risks; • provide a communication process that will best interface with all relevant parties involved in the QRM activities ; • facilitate the transfer of process knowledge and product development history to ease product progression along the life-cycle and to supplement already available knowledge about the product; • enable the pharmaceutical industry to adopt a risk-based approach to development as described in external regulatory guidance (4-7). The QRM outputs will potentially serve as reference documents to support product development and control strategy discussions in regulatory filings. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 8 Early in development, the purpose of the QRM process is to acquire sufficient product and process knowledge to assess risks associated with formulation development of the finished pharmaceutical product (FPP) according to the quality target product profile (QTPP). In recognizing risks and knowledge gaps, the QRM process plays a significant role in proactively enabling the prioritization and mitigation of risks. The objective is to develop the FPP through maximizing product and process knowledge and risk mitigation. As FPP development progresses, in addition to supporting that development, the purpose of the QRM process is to determine and manage risks to bioavailability, safety, efficacy and product quality. QRM in development should differentiate process parameters (PPs) and quality attributes (QAs) from critical process parameters (CPPs) and critical quality attributes (CQAs), thereby contributing to the defining and refining of the control strategy. The long process of product development is inevitably complex and requires the continual exchange of data, decisions and updates both internally within companies and, where required with external stakeholders, such as MRAs. A very important aspect of product development and QRM is the maintenance of an effective and secure knowledge management and documentation system. Such a system must facilitate transparent communication and the highlighting of key issues to stakeholders and also possess a well-structured archive. Clearly, the ability to organize diverse data and information effectively and then retrieve it as required for updating and further evaluation, for the purposes of process validation as an example, would be hugely beneficial. Finally, it should be noted that QRM activities are focused on the product/process development and product manufacturing, ultimately to ensure a robust, safe and effective FPP. The existence and effectiveness of the relevant aspects of good clinical practices (GCP), good laboratory practices (GLP) and GMP should also be assessed when performing QRM activities. 2. QRM PROCESS 2.1 Initiating a QRM process QRM activities should be performed using systematic processes designed to coordinate, facilitate and improve science-based decision-making with respect to risk. Possible steps used to initiate and plan a QRM process might include the following (Ref. ICH Q9): • define the problem and/or risk question, including pertinent assumptions identifying the potential for risk; • assemble background information and/or data on the potential hazard, harm or human health impact relevant to the risk assessment; • identify a leader and necessary resources; and • specify a timeline, deliverables and appropriate level of decision-making for the risk management process. 2.2 Personnel involved in QRM The implementing party, i.e. pharmaceutical manufacturer or regulatory authority, should assure that personnel with appropriate product-specific knowledge and expertise are available to ensure effective planning and completion of QRM activities. This may be best accomplished by assembling a multidisciplinary team according to guidance in section 3.2. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 9 The personnel should be able to: (a) conduct a risk analysis; (b) identify and analyse potential risks; (c) identify, evaluate risks and determine which ones should be controlled and which ones can be accepted; (d) recommend and implement adequate risk control measures; (e) devise procedures for risk review, monitoring and verification. The objectives and scope of the QRM activities should be clearly defined. The scope should describe the segment of the process involved. 2.3 Knowledge of the product and process Any activity of QRM would need to be based on knowledge of the product or processes concerned, according to the stage of the product life-cycle. Where necessary, a flow diagram may be helpful, covering all operations and controls in the process under evaluation. When applying QRM to a given operation, the steps preceding and following that operation should also be considered. A block-type diagram may be sufficiently descriptive. Amendments to the flow diagram may be made where appropriate, and should be documented. 2.4 Risk assessment When risk assessment is conducted safety and efficacy need to be considered in addition to the quality concerns. During the assessment all the risks that may be reasonably expected to occur in the activity under evaluation should be listed. This is usually applied during its initiation when there is a change or a concern and may also be applied to existing processes. An analysis should be conducted to identify which risks are of such a nature that their elimination or reduction to acceptable levels is essential. A thorough risk analysis is required to ensure an effective risk control. It should review the materials, activities, equipment, storage, distribution and intended use of the product. Typically a list of the potential risks (biological, chemical and physical) which may be introduced, increased or controlled in each step should be drawn up. In the risk analysis the following basic questions should be addressed: - What is the nature of possible risks? - What is the probability of their occurrence and how easy is it to detect them? - What are the consequences (the severity)? It should then be decided which potential risks should be addressed by the QRM activities and what control measures, if any, should be implemented for each risk. If a risk has been identified at a step where control is necessary for safety, and no control measure exists at that step or at any other, the product or process should be modified at that step, or at an earlier or later stage, to include such a control measure. More than one control measure may be required to control a specific risk and more than one risk may be controlled by a specified control measure. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 10 Options for risk assessment methodologies are described in section 5. Risk assessment can be facilitated by the use of a decision-tree, which facilitates a logical approach. The way that a decision-tree is used will depend on the operation concerned, e.g. production, packing, reprocessing, storage or distribution. The best use of QRM tools is discussed further in section 5 of this guidance. Normally, potential risks in relation to the following should be considered: – materials and ingredients; – physical characteristics and composition of the product; – processing procedures; – microbial limits, where applicable; – premises; – equipment; – packaging; – sanitation and hygiene; – personnel – human error; – utilities; – supply chain. The output of a risk assessment is either a quantitative estimate of risk (numeric probability) or a qualitative description of a range of risk (e.g. high/medium/low) and may be related to a risk matrix (see section 5). The scoring system and trigger points for mitigating action are subjective so the rationale for score categorization should be defined in as much detail as possible. If supported by factual evidence it should be more obvious what mitigating action is required – the mitigating action is as important as the score assigned. Professional judgement should be used in interpretation of factual evidence but must be subject to justification. Records of risk assessments should be maintained according to the document management system (see also 2.8). The expectation of QRM is to assess risks to the product quality and to the patient and then manage these risks to an acceptable level. It is appropriate for companies to assess their control systems to implement the optimum controls to ensure product quality and patient safety. Risk assessment and mitigation in order to achieve cost savings but which could be to the detriment of the patient is an unacceptable practice (10). 2.5 Risk control Risk control is a decision-making activity designed to reduce and/or accept risks. It usually occurs after risk assessment, and at a fundamental level its purpose is to reduce the risk to an acceptable level. During risk control activities the following key questions should be asked: • What can be done to reduce or eliminate risks? • What is the appropriate balance among benefits, risks and resources? • Are new risks introduced as a result of the identified risks being controlled? Working document QAS/10.376/Rev.2 page 11 Risk control activities usually involve identifying controls and measures which may reduce or control the risk associated with a failure mode or negative event. Risk control activities can serve to determine critical process parameters for certain controls, how they will be monitored, and the level of qualification and validation which may be required, if any, for such controls. If risk assessments are conducted and risk controls are employed they should be documented, subject to change control. If conducted for an ongoing activity it should be subject to periodic review and the frequency of review should be appropriate for the nature of the activity. Specific corrective actions should be developed to prevent recurrence of instances where there have been deviations from established risk control measures, especially for high risks. These actions should ensure that the risk is brought under control as soon as possible in compliance with the established deviation handling procedures. Specific corrective actions should be developed in advance for each identified risk including what is to be done when a deviation occurs, who is responsible for implementing the corrective actions, and that a record will be kept and maintained of the actions taken. 2.6 Risk review Appropriate systems should be in place to ensure that the output of the QRM process is periodically monitored and reviewed, as appropriate, to assess new information that may impact on the original QRM decision. Examples of such changes include changes to control systems, changes to equipment and processes, changes in suppliers or contractors and organizational restructuring. Monitoring is the scheduled measurement or observation of a specific risk control measure relative to its acceptance limits. Monitoring should be recorded. All records and documents associated with risk review should be signed and dated by the person(s) carrying out the review and by a responsible official(s) of the quality unit of the company. 2.7 Verification of QRM process and methodologies The established QRM process and methodologies need to be verified. Verification and auditing methods, procedures and tests, including random sampling and analysis, can be used to determine whether the QRM is working appropriately. The frequency of verification should be sufficient to confirm the proper functioning of the QRM process. Verification activities include: (a) review of the QRM process and its records; (b) review of deviations and product dispositions; (c) confirmation that identified risks are kept under control. Initial verification of the planned QRM activities is necessary to determine whether it is scientifically and technically sound, that all risks have been identified and that, if the QRM activities are properly completed, these risks will be effectively controlled. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 12 Information reviewed to verify the QRM process should include: (a) expert advice and scientific studies; (b) in-plant observations, measurements and evaluations. Subsequent verifications should be performed and documented by a QRM team or an independent expert, as needed. For example, verifications may be conducted when there is an unexplained system failure, a significant change in product, process or packaging occurs or new risks are recognized. Where possible verification should include actions to confirm the efficacy of all elements of the QRM activities. In addition, a comprehensive review of the QRM process and specific instances of QRM application by an independent third party may be useful. This would include a technical evaluation of the risk analysis and each element of the QRM process and its application as well as an on-site review of all flow diagrams and appropriate records of the operation of the QRM activity. Such a comprehensive verification is independent of other verification procedures and should be performed in order to ensure that the QRM process is resulting in the control of the risks. If the results of the comprehensive verification identify deficiencies the QRM process should be modified as necessary. Individuals doing verification should have appropriate technical expertise to perform this function. 2.8 Risk communication and documentation Communication of the QRM process should include key stakeholders. By ensuring that key stakeholders are engaged in both the data collection process for the risk assessment and the decision-making for risk control, this will ensure commitment and support for the QRM. The output of the QRM process and associated risk analysis justifying the approach should be documented and endorsed by the organization’s quality unit and management. Additionally, this information should be communicated to stakeholders for their information and to ensure their support. There should be a report for every risk assessment, but the level of effort, formality and documentation will commensurate with the level of risk (2). Regarding conclusions to a risk assessment the mitigation controls should minimize the likelihood of risk to patient safety to an acceptable level of assurance, on the understanding that no risk whatsoever is unlikely in reality. The degree of risk tolerated very much depends on the circumstances, the proximity to the patient and other controls that might follow the process being assessed before the product reaches the patient (2). It is expected that risk mitigation plans are identified and implemented where any risk to patient safety is posed. Companies should take the holistic view and be mindful that critical issues often arise where multiple failures in systems occur together so mitigation plans should be sufficiently robust to cover this scenario. Inspectors will assess if risk assessments underrate the likelihood of occurrence and consequences of overrating detection such that the patient risk is underestimated. The factual evidence behind statements should be robust to challenge by inspectors. All risk assessments performed by an organization should be documented for the purposes of inspection. This should list and track all key risks as perceived by the organization and summarize how these have been mitigated. There should be a clear reference to risk assessments Working document QAS/10.376/Rev.2 page 13 and a list of risk assessments conducted should be maintained. A management process should be in place to review QRM – this may be incorporated into the quality management review process. 3. QRM APPLICATION FOR PHARMACEUTICALS 3.1 Training and education Training of relevant personnel in industry, MRAs and universities in QRM principles and applications is essential for its effective implementation. Industry employees should understand what QRM is, possess the skills necessary to apply it properly, and be appropriately resourced to enable the effective practice of the QRM principles. In developing the training programme to support QRM activities, working instructions and procedures should be drawn up which clarify the strategy and define the tasks of all involved in these activities. Specific training should be provided as required to enhance awareness. Staff which has responsibility for managing and reviewing risks should receive formal training in the relevant procedures. Cooperation between producers, traders and responsible authorities is of vital importance. Opportunities should be provided for the joint training of industrial staff and MRAs to encourage and maintain a continuous dialogue and create a climate of understanding in the practical application of QRM. The success of QRM depends on educating and training of management and employees in the importance of QRM in producing and supplying safe pharmaceuticals. 3.2 Responsibilities Successful application of QRM is dependent on a clear understanding of responsibilities for all staff involved in the QRM activities. It is recommended that a cross-functional matrix of assigned responsibilities and accountabilities is drawn up and shared with all relevant personnel. For example, one may consider the use of techniques such as RACI (responsibility/accountability/consulted/informed) grids to illustrate a more complete picture of the communication pathways. The pharmaceutical manufacturer should assure that appropriate knowledge and expertise are available for the effective planning and completion of QRM activities. QRM activities are usually, but not always, undertaken by a matrix of interdisciplinary teams. When teams are formed they should include experts from the appropriate areas (e.g. quality unit, product development, engineering, regulatory affairs, production operations, statistics, clinical and others, such as sales, marketing or legal, as applicable), in addition to individuals who are knowledgeable about the QRM process. In this respect it is acceptable for external consultants to participate in the QRM matrix team where they can provide specific expertise or knowledge. Their role should be justifiable and clearly defined and resultant accountability must be understood. A technical agreement or other equivalent document with the consultant may be appropriate where a GMP responsibility is assumed. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 14 Similarly, contract staff may become involved to lead or participate in risk assessments, e.g. a contract authorized person. The extent of involvement and responsibility/accountability must be documented in a technical agreement or other equivalent document between the individual and the pharmaceutical company. Regarding the authorized person it is important that a company’s internal procedures are clear on where the responsibility lies for final approval of risk acceptance documents. Effective matrix team leadership is required to take responsibility for coordinating QRM across various functions and departments of their organization and ensuring that the QRM activities are adequately defined, planned, resourced, deployed and reviewed. The leader and team will need to identify critical resources to progress the QRM activities, and also specify a timeline, deliverables and appropriate levels of decision-making for the QRM process. 3.3 QRM application during product development The application of QRM procedures evolves through the various stages in development of a product. It is important, where possible, to identify risks in the early phases of product development that could challenge the achievement of the QTPP. The first QRM exercise should be performed once the QTPP is defined and preformulation work on the drug candidate is complete. For this stage of a project there may be significant gaps in knowledge. Therefore, it will be important to apply risk tools that are appropriate for such a situation. These might include: • cause and effect diagrams (also known as Ishikawa or Fishbone diagrams); • flowcharts (e.g. input-process-output (IPO)); • decision-trees; • fault-tree analysis; and • relationship matrices. As the product progresses to later stage development, a more detailed analysis of the risks associated with both the API and FPP becomes a requirement. Risks would cover concerns associated with stability, bioavailability and patient safety including any challenges to these resulting from the manufacturing process (including, for example, API form conversion under certain conditions of processing). As product knowledge advances more detailed QRM exercises can be considered, concentrating on areas considered to be higher priority risk. As the product’s critical quality attributes (CQAs) become defined, the potential risks arising from each input material (API, excipients, any device or pack components) and each secondary product unit operation can be investigated. Eventually, for the developed FPP the increasingly comprehensive risk assessment will support a thorough understanding of the product and will enable all key variables to be identified, understood and controlled. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 15 3.4 QRM application during validation and qualification In keeping with the principles of QRM, this guideline recommends that process validation embraces the product life cycle concept already mentioned. Accordingly, process validation activities should involve the generation and evaluation of data throughout the development process into full-scale production that will provide a science-based assurance of consistent delivery of quality product in the production operation (10, 11, 12). An important emphasis is that the building of scientific assurance begins early in development. It is obtained through rational design of experiments and robust evaluation of data during product/process development through to the commercial production phase at which time the API and drug product CQAs are well understood and controlled. In this scenario, validation or (perhaps more appropriately termed) conformance batches just serve to reinforce the science- or risk-based decisions that have been made as product development has advanced and should demonstrate good control of all identified critical sources of variability. Any unplanned variations within a batch or between batches should be evaluated accordingly, employing suitable statistical tools, e.g. trend analysis, to check on process control. A potential advantage of this approach is that there can be flexibility in the number of validation or conformance batches required for regulatory scrutiny prior to approval. The traditional number of batches required for validation has been three but, with QRM embedded in a product’s development process, the number of conformance batches that needs to be made depends on the depth of knowledge about the process. For very low-volume products, e.g. orphan drugs, this may preclude the need to manufacture multiple batches. It would be beneficial for decisions of this nature regarding conformance batches to have an effective company/MRA dialogue to agree on requirements for a regulatory submission. Until new approaches to demonstrate validation mature and become widely used, the traditional three- batch approach to validate a process is still acceptable. When applicable the principles of QRM should also be applied for qualification activities. Qualification includes four stages (design qualification (DQ), installation qualification (IQ), operational qualification (OQ) and performance qualification (PQ)) but most frequently, only IQ, OQ and PQ are performed by manufacturers. QRM principles can be used to narrow the scope of IQ, OQ and PQ to cover only the essential elements that can affect product quality. It can also be used to determine the optimal schedule for maintenance, monitoring, calibration and requalification. Most importantly, by the time that a product is ready for commercialization, the manufacturing company will be expected to have derived sufficient knowledge of the commercial production process to support that commercialization to the optimized benefit of and minimized risk to the patient. 3.5 QRM application during commercial manufacturing QRM principles applied as a process supports science-based and practical decisions when integrated into commercial manufacturing. In general implementing QRM should not obviate a manufacturer’s obligation to comply with regulatory expectations (e.g. regulatory requirements, regulatory filings, inspection commitments, etc.). All QRM activities should be Working document QAS/10.376/Rev.2 page 16 structured in a way that allows escalation of risks to the appropriate management level within the organization. Special focus can be on the risk assessment and risk control of, e.g.: • product quality risks; • adverse impact to patient health based on product quality defects; • product supply interruption to patients; • GMP and regulatory compliance risks; • multisite risks; • multiproduct risks; • new facility and changes to existing facility, e.g. start-ups, new commercial manufacturing processes, technology transfers and product discontinuation. After completion of the risk assessment and risk control activities the outcomes must be summarized and communicated. The results may be documented in a new or existing report or they may be included as part of another document approved by appropriate decision- makers (e.g. site or functional management, system owner, quality unit, etc.). A risk review is important if new risks or changes to existing risk levels are identified through planned or unplanned events such as routine operation, changes, complaints, product returns, discrepancies/deviations, data monitoring, trends, inspections/audits, changes in regulatory environment, etc. Risk review may also include evaluation of, e.g.: • effectiveness of risk control activities and actions; • changes in observed risk levels or existing controls. In principal there are two focuses when implementing QRM in commercial manufacturing: a system focus and a product focus. 3.5.1 QRM integration with key quality system elements Effective QRM can facilitate the “What to do?” and, therefore, support better and more informed decisions. QRM should be integrated into existing quality system elements and related business processes and documented appropriately. Situations in which the use of the QRM process might provide information are beneficial in a variety of operations, e.g.: • integrated quality management: documentation; training and education; quality defects; auditing/inspection; change management/change control (includes equipment, facilities, utilities, control and IT systems); continual improvement/corrective and preventive actions (CAPA); • facilities, equipment and utilities: e.g. design; qualification; maintenance and decommissioning of facility/equipment; hygiene aspects; cleaning of equipment and environmental control; calibration/preventive maintenance; computer systems and computer-controlled equipment; • supplier, materials and contract service management: e.g. assessment and evaluation of suppliers and contract manufacturers; starting material; use of materials; storage; logistics and distribution conditions; • technology transfer: e.g. from development to manufacturing; during commercial manufacturing between sites; from commercial manufacturing to product discontinuation. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 17 3.5.2 QRM application in product manufacturing operations Effective QRM can facilitate the “How to do?” and, therefore, ensure products will meet acceptable standards for safety, quality, and compliance. QRM methodology can support, beside others, the following events to assess and control quality risks, e.g.: • production: e.g. manufacturing process risks; validation; in-process sampling and testing controls; production planning; deviation and investigation management; change management; • laboratory control and stability studies: e.g. out-of-specification results; retest period/expiration date; method transfers; • packaging and labelling: e.g. design of packages; selection of container-closure system; label controls; • storage, transport and distribution: e.g. cold chain. 4. QRM CONSIDERATIONS FOR MEDICINES REGULATORY AUTHORITIES (2, 9) 4.1 Introduction A key principle of this guideline is that all MRAs, developing country manufacturing sites and API manufacturers should demonstrate, wherever appropriate, application of QRM throughout the product life-cycle for development and manufacturing facilities. Inspectors will review this QRM system as part of the quality systems section of the inspection (along with complaints, recalls, deviations, product quality reviews, etc.). Equally, it is recommended that QRM be applied by the MRAs themselves (reviewers and inspectorates) as there are clear benefits of a QRM-based review and inspection plan. For example, inspectors can allocate time and resource commensurate with their perceived significance of risk in any given situation and can be pragmatic regarding the level of scrutiny and degree of formality required. 4.2 QRM application to inspection strategy 4.2.1 Risk management in inspections The inspection section or unit of a medicines regulatory authority should operate within a written, implemented quality management system (13). Standard operating procedures (SOPs) should be followed for activities including (but not limited to) inspection planning, review of corrective and preventive actions after inspections and complaint handling and investigation. Where appropriate, the procedures and activities during inspection should be in line with the principles of QRM. The unit should have a risk management plan (RMP) that describes the philosophy, approach, procedures and implementation of risk management. The risk management plan should be reviewed and updated on a rolling basis, or at least annually and should cover all types of inspections (including GMP, GCP, GLP) and other activities. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 18 Appropriate risk assessment tools should be used in the process, and the risk assessment for a site to be inspected should be documented in a risk assessment worksheet. Records should be maintained. A metric system should be used for risk ratings, e.g. on a scale from 1 to 3. 4.2.2 Inspection planning and conduct The frequency and scope of inspections should be determined based on risk assessment that covers product risk and patient risk. Risk rating should normally be done only for sites that had been previously inspected. The risk assessment worksheet should be completed after every inspection. Inspection of a site that had not been inspected previously may be waived only in cases where a recognition procedure exists between regulatory inspection units, and where in addition appropriate evidence of GXP compliance is available that indicates that there is no or acceptable low risk to products and patients. Various factors should be considered in the risk assessment exercise, and may be different for the different types of GXP inspections. Risk factors to be considered depend on the type of inspection, and may include: (a) outcome of inspection by another regulatory authority; (b) outcome of the previous inspection; (c) complexity of the site (e.g. buildings, utilities); (d) complexity of the product (e.g. sterile, non-sterile); (e) type of product (e.g. biological, low dose); (f) complaints and recalls; (g) significance of changes (e.g. equipment, key personnel); (h) results of product testing; (i) risk to the patient; (j) complex route of synthesis (API); (k) polymorphism (API); (l) biopharmaceutical classification of the product; The number of inspectors and number of days required for the inspection, as well as the scope of the inspection, should be determined based on the risk rating of the site inspection. Inspection reports should contain findings and observations. Departures from GXP should be classified where appropriate, as “critical, major or minor”. The unit should have an SOP that describes the classification process. Classification should be based on risk assessment. The level of risk assigned should be in relation to the nature of the observation as well as the number of occurrences. 4.2.3 Corrective action and preventive action review, and scheduling of routine inspections Corrective actions and preventive actions (CAPA) should be requested from a site, following an inspection. The CAPAs should address the observations included in an inspection report. Based on the inspection outcome and the acceptability of the CAPA, the risk rating of the site should be reviewed and recorded. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 19 Inspection frequency should be defined based on the risk rating. For example, a frequency can be defined as every 6, 12, 18 or 24 months. (The maximum time interval should be no more than every 36 months.) 4.2.4 Complaint handling and investigation Handling and investigation of quality complaints should be done in accordance with a written SOP. The scope and depth of the investigation (including whether a desk review or on-site inspection will be done) should be based on risk assessment. 4.3 Inspection of QRM at a manufacturing site Note. During inspections, inspectors should assess whether a manufacturer has appropriate skills, scientific knowledge as well as product and process knowledge for the QRM procedure being inspected. This is also relevant where a company has made use of contracted parties. The company’s QRM procedure should be appropriately detailed and should be integrated into the company’s quality management system. It should cover at least the following areas: (a) general approach to both planned and unplanned risk assessment – and include scope, responsibilities, controls, approvals, management systems, applicability and exclusions; (b) personnel with appropriate qualifications, experience and training. Their responsibilities with regard to QRM should be clearly defined; (c) senior management should be involved in the identification and implementation of QRM principles within the company; (d) the risk management procedure(s) for each area of application should be clearly defined; (e) quality assurance principles should be applied to QRM-related documentation, e.g. review, approval, implementation and archiving. QRM policies and procedures should be clear and the workflow should be systematic and conducted in a logical order. The procedure for risk management should be implemented. Manufacturers should identify significant risks and consider all the relevant data from reliable sources. Personnel should be trained and assessed in the principles of QRM. Where appropriate, a team of members of personnel should participate in the QRM processes. The level of effort and resources used in risk assessment should be appropriate to the importance of the identified problem. Critical issues should be addressed with appropriate urgency and formality. There should be a logical selection of tools for risk assessment. Risk acceptance criteria should be appropriate. Risk assessments should not underrate the severity, nor overrate detection of occurrences resulting in underestimating patient risk. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 20 The risk acceptance criteria should be appropriate for the specific situation in question. Risk controls should be effective. The company should have a review programme to measure the efficiency of the measures taken. Risk-based decision(s) should be science-based and concordant with the predefined acceptance criteria. All documentation related to the QRM activities should be completed in a reasonable time frame and should be accessible. Risk assessments performed should be reviewed when appropriate, and additional controls implemented when required. 4.4 QRM applied to dossier review (assessment) NMRA assessment processes rely on QRM principles in the management of resources (time and assessors), as well as in the management of product-related risk factors. Efficient management of resources minimizes the risk that limited resources are not used to best effect, and ultimately ensures that important products are available in a timely manner. Key factors to be considered include the prioritization of dossiers, the screening process, identification of the specific risk factors inherent for a given dossier or dosage form, and allocation of resources to the various sections of a dossier for a given product. In addition, product-related risk factors must be managed throughout the lifecycle of the product, for example through effective communication between assessors and inspectors, and by establishing systems for dealing with the products after approval. The prioritization of dossiers should consider the therapeutic needs of the regional population (disease occurrence, the need for paediatric formulations, combination products, etc.) and the availability of medicines on the market. Prioritization should be a dynamic process in order to accommodate emerging issues such as pandemics. Other considerations related to prioritization based on medical need may include fixed-dose combinations versus single- ingredient or co-packaged products, extended release products versus twice or thrice daily dosing products, second-line versus first-line products, flexible dosage forms such as dispersible tablets and variable dose products such as oral liquids. The screening process examines the completeness of a dossier. Screening ensures that only those dossiers that meet minimum standards for completeness are entered into the full assessment process. Insufficient screening processes allow a lower standard of quality of dossiers to be accepted for review, significantly increasing assessment time. Identification of dossier related and product related risk factors allows for the allocation of proper resources to specific dossiers. Possible risk factors include the experience and track record of the manufacturer, narrow therapeutic range products, sterile versus non-sterile APIs and products, API related considerations such as semi-synthetic and fermentation products, complex routes of synthesis, polymorphism, isomerism and potential genotoxic impurities, and product related considerations such as the use of novel excipients, the complexity of the formulation, single-ingredient versus fixed-dose combinations, and special delivery systems (modified release, transdermal products, inhalation products, etc.). Once risk factors are identified, resources should be allocated to minimize risk, for example assessors with expertise related to the identified product-related risk should be assigned to assess the dossier Working document QAS/10.376/Rev.2 page 21 whenever possible. When resources allow, organization of assessors may be done according to specialization, assigning assessors into various product categories (e.g. generic products, sterile products, solid oral dosage forms, special delivery systems, etc.). This can facilitate the development of expertise in key areas and promote consistency of review, as well as ensuring that products requiring specialized knowledge are identified and directed to the appropriate expertise. Where a high level of risk is identified for a dossier, assignment of more experienced assessors is required, at minimum on a consultative basis. The risk level associated with a dossier may change during the course of assessment, for example rejection of the bioequivalence study will result in additional time required to conduct and assess additional studies and associated additional quality information. In such a scenario the risk relates both to the use of additional resources and to increased risk that the overall product quality may be poor. Allocation of resources to various aspects/sections of the dossier is an important QRM consideration, in order to ensure that the resources used are commensurate to the associated risk level. An understanding of the relative criticality of dossier sections or aspects is necessary for efficient use of resources. All aspects of the dossier are important to achieve overall quality, safety and efficacy, however some areas are inherently more critical from a risk perspective and warrant more time in the assessment process. Examples include the clinical/bioavailability reviews, API synthesis, specifications and stability studies, FPP manufacturing details, pharmaceutical development studies including biowaiver justification, process validation, specifications and stability studies. An example for most simple solid oral products is that more time should be allocated to the review of manufacturing steps prior to packaging, compared to the time allotted to review the packaging process. During the assessment process there should be a standard procedure to communicate to inspectors those identified issues which may require consideration during inspection. After approval of a product, QRM principles should be applied to evaluate the impact of proposed variations or changes. A clear guideline that outlines possible post-approval changes and assigns an associated risk level is an effective means to achieve this. 5. RISK MANAGEMENT TOOLS A variety of tools can be used for the purposes of QRM, either alone or in combination. It is important to note that no single tool or combination of tools is applicable to every situation in which a QRM procedure is used. Examples of tools are listed in regulatory guidance (6, 8); neither list is exhaustive. The important criterion for acceptability is that the tool or tools are used effectively to support the key attributes of a good risk assessment. The Product Quality Research Institute (PQRI) Manufacturing Technology Committee (MTC) has produced a summary (10) of common RM principles and best practices, several working tools to foster consistency in the use of ICH Q9 (6) in day-to-day RM decision- making, and a series of examples of RM applications currently in use by major pharmaceutical firms. They have also produced very helpful risk tool training modules for risk ranking and filtering, failure modes effects analysis (FMEA) (14, 15, 16), hazard operability analysis (HAZOP) (17) and HACCP (3) One aspect worth highlighting is the development of a risk matrix to facilitate categorization of identified risks during the risk assessment phase. In order to prioritize a risk, it is essential to agree upon its significance. The risk associated with any situation or event can be Working document QAS/10.376/Rev.2 page 22 represented as the impact of that event multiplied by the probability of its occurrence; in other words, how likely is it to happen and how severe would it be if it did happen. Impact and probability can each be classified, e.g. into 5 levels (1-5) or with a weighting towards the higher probability and impact ratings (e.g. 1,3,5,7,10, etc.), so that a grid or matrix can be constructed. Table 1. An example of a probability versus impact matrix Impact Probability Negligible Marginal Moderate Critical Catastrophic Almost certain 5 10 15 20 25 Likely 4 8 12 16 20 Possible 3 6 9 12 15 Unlikely 2 4 6 8 10 Rare 1 2 3 4 5 The shading in the table represents an example of how the risk values (sometimes called composite risk indices or risk index values) can be assigned a high, medium or low status. The definition for each status should be predetermined in the QRM process after consideration of the specific consequences for the process undergoing risk assessment. These consequences can be split according to the probability and impact scores, as exemplified in Table 2. Table 2. Example of a consequences table for probability and impact Score Probability Example Score Impact Consequence 1 Rare • Seen every 10-30 years 1 Negligible • No regulatory issue • No effect on and not noticeable by patient 2 Unlikely • Seen every 5-10 years 2 Marginal • May require MRA notification • Decision to release product not compromised 3 Possible • Seen every 1-5 years 3 Moderate • MRA inspection may identify a major concern but deficiency quite easily resolved • Limited product recall possible 4 Likely • Seen to occur more than once a year 4 Critical • MRA inspection may conclude serious non- compliance • Likely product recall from one or more markets 5 Almost certain • Seen several times a year 5 Catastrophic • Enforcement action by MRA such as consent decree, product seizure • Global product recall Working document QAS/10.376/Rev.2 page 23 This table is just a very basic example and would need to be customized for the specific process in question to enable better and practical definition of the consequence categories. It should be cautioned that the value of a risk matrix does very much rely upon input information and should only be used by staff with a good understanding of the embedded judgements and, as such, the resolution of low/medium/high categorization. As a summary of the common, well-recognized QRM tool options available for the purposes of this guideline, the following table has been based on the one from the PQRI-MTC report (10). The list is not comprehensive but it does include some of the more frequently used approaches. Table 3. Examples of common risk management tools (based on 10) Risk management tool Description/attributes Potential applications Basic tools Diagram analysis • Flowcharts • Check sheets • Process mapping • Cause/effect diagrams • Simple techniques that are commonly used to gather and organize data, structure RM processes and facilitate decision-making • Compilation of observations, trends or other empirical information to support a variety of less complex deviations, complaints, defaults or other circumstances Risk ranking and filtering • Method to compare and rank risks • Typically involves evaluation of multiple diverse quantitative and qualitative factors for each risk, and weighting factors and risk score • Prioritize operating areas or sites for audit/assessment • Useful for situations when the risks and underlying consequences are diverse and difficult to compare using a single tool Advanced tools Fault tree analysis (FTA) • Method used to identify all root causes of an assumed failure or problem • Used to evaluate system or subsystem failures one at a time, but can combine multiple causes of failure by identifying causal chains • Relies heavily on full process understanding to identify causal factors • Investigate product complaints • Evaluate deviations Hazard operability analysis (HAZOP) • Tool assumes that risk events are caused by deviations from the design and operating intentions • Uses a systematic technique to help identify potential deviations from normal use or design intentions • Access manufacturing processes, suppliers, facilities and equipment • Commonly used to evaluate process safety hazards Hazards analysis and critical control points (HACCP) • Identify and implement process controls that consistently and effectively prevent hazard conditions from occurring • Bottom-up approach that considers how to prevent hazards from occurring and/or propagating • Emphasizes strength of preventative controls rather than ability to detect • Better for preventative applications rather than reactive • Great precursor or complement to process validation • Assessment of the efficacy of CPPs and the ability to consistently execute them for any process Working document QAS/10.376/Rev.2 page 24 Risk management tool Description/attributes Potential applications Basic tools Failure modes effects analysis (FMEA) • Assumes comprehensive under- standing of the process and that critical process parameters (CPPs) have been defined prior to initiating the assessment. Tool ensures that CPPs will be met. • Assesses potential failure modes for processes, and the probable effect on outcomes and/or product performance • Once failure modes are known, risk reduction actions can be applied to eliminate, reduce or control potential failures • Highly dependent upon strong understanding of product, process and/or facility under evaluation • Output is a relative “risk score” for each failure mode • Evaluate equipment and facilities; analyse a manufacturing process to identify high risk steps and/or critical parameters [Note from the Secretariat: the authors will be contacted regarding copyright of the above table.] Another general overview of and references for some of the risk tools that might be brought to bear in QRM by industry and regulators is provided in Annex 20 (Annex I) of the EU GMP guideline (2). 6. GLOSSARY [Note from the secretariat: Glossary will be double-checked against the most up-to-date definitions in the final version.] Control strategy (source: ICH Q8) A planned set of controls, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to drug substance and pharmaceutical product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control (ICH Q10). Critical quality attribute (CQA) (source: ICH Q8) A physical, chemical, biological or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality. Finished pharmaceutical product (FPP) The finished pharmaceutical product always represents a pharmaceutical product after final release (manufacturing control release, quality control release, packaging control release). Working document QAS/10.376/Rev.2 page 25 Formal experimental design (source: ICH Q8) A structured, organized method for determining the relationship between factors affecting a process and the output of that process. Also known as “design of experiments”. Pharmaceutical product Any preparation for human or veterinary use that is intended to modify or explore physiological systems or pathological states for the benefit of the recipient. Pharmaceutical product target profile (PPTP) A definition of the target properties of the FPP, including dosage form and strength(s), route of administration and relevant drug release and pharmacokinetic requirements Planned risk assessment An assessment that is conducted in advance of an activity, either before any work is conducted or before further work is conducted. This enables quality to be built into activities and risk reduced, e.g. design of high containment facilities for manufacture of cytotoxic products. Process robustness (source: ICH Q8) Ability of a process to tolerate variability of materials and changes of the process and equipment without negative impact on quality. Product quality research institute (PQRI) A collaborative process involving the United States Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER), industry and academia. The mission of PQRI is to conduct research to generate specific scientific information that should be submitted in a regulatory filing to CDER (but which will be worth consideration for all MRAs). PQRI member organizations, representing industry, academia, and government, cover a wide array of scientific issues related to pharmaceutical products. Through its working groups and technical committees, PQRI tackles projects to ensure the quality, safety and performance of drug products and produces publications for the public domain based upon the output of those projects. Qualification Action of proving and documenting that any premises, systems and equipment are properly installed and/or work correctly and lead to the expected results. Qualification is often a part (the initial stage) of validation, but the individual qualification steps alone do not constitute process validation. Quality critical process parameter (source: ICH Q8) A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and, therefore, should be monitored or controlled to ensure the process produces the desired quality. Stakeholder Any individual, group or organization that can affect, be affected by, or perceive itself to be affected by a risk. Primary stakeholders are the patient, healthcare professional, MRAs and the pharmaceutical industry. Unplanned risk assessment An assessment that is conducted to assess the impact of a situation that has already occurred, e.g. impact of a deviation from normal ways of working. Working document QAS/10.376/Rev.2 page 26 Validation The collection and evaluation of data, beginning at the process development stage and continuing through the production phase, which ensure that the manufacturing processes- including equipment, buildings, personnel and materials are capable of achieving the intended results on a consistent and continuous basis. Validation is the establishment of documented evidence that a system does what it is supposed to do. Verification The application of methods, procedures, tests and other evaluations, in addition to monitoring, to determine compliance with the quality risk management activities. 7. REFERENCES 1. Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2, Second updated edition. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007; Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. World Health Organization, 2011 (CD-ROM) (http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/). 2. EudraLex - Volume 4, Good manufacturing practice (GMP) Guidelines; http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm. 3. Application of hazard analysis and critical control point (HACCP) methodology to pharmaceuticals. In: Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2, Second updated edition. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007; Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. World Health Organization, 2011 (CD-ROM) (http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/). 4. FDA News – GMPs for the 21st Century; M Anisfeld; Industrial Pharmacy, Dec 2004, I4, P20. 5. ICH Harmonised Tripartite Guideline. ICH Q8(R2): Pharmaceutical Development. August 2008; http://www.ich.org. 6. ICH Harmonised Tripartite Guideline. 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In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992. Annex 5 (WHO Technical Report Series, No. 823); Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2, Second updated edition. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007; Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. World Health Organization, 2011 (CD-ROM) (http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/). ***