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Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI - Off-Label-Use Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Myasthenia gravis Vom 20. März 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 20. März 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 22. Mai 2014 (BAnz AT 16.06.2014 B2), wie folgt zu ändern: I. In Teil A der Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie wird nach der Ziffer XVI eine Ziffer XVII wie folgt eingefügt: „XVII. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Myasthenia gravis 1. Hinweise zur Anwendung von Intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei Myasthenia gravis gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL a) Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation): Myasthene Krise/schwere Exazerbationen. b) Behandlungsziel: Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung, Verbesserung im Myasthenie-Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion. c) Folgende Wirkstoffe sind zur Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen: Prednisolon und Prednison Azathioprin Pyridostigminbromid Neostigminmetilsulfat Distigminbromid d) Spezielle Patientengruppe: Patienten mit einer Myasthenia gravis, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie. e) Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen: BAnz AT 10.07.2014 B4 2 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Dies gilt insbesondere für Patienten mit äußerst selten vorkommendem selektiven IgA-Mangel, wenn der Patient anti-IgA-Antikörper hat. f) Dosierung: Standarddosis: 0,4 g/kg Körpergewicht an fünf aufeinander folgenden, Tagen alternativ 1 g/kg Körpergewicht über zwei Tage. g) Behandlungsdauer: Bei primärer Wirkungslosigkeit ist ein positiver Effekt bei Wiederholungstherapie nicht ausreichend belegt. h) Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Bei beobachteter Wirkungslosigkeit nach 14 Tagen. i) Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Indikationen hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind: Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. j) Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers: Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Immunglobulin-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind: axicorp Pharma GmbH, Baxter Deutschland GmbH, Biotest AG, CSL Behring GmbH, Grifols Deutschland GmbH, KEDRION S.p.A. und Octapharma GmbH. Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Immunglobulin-haltigen Arzneimittel der Firmen CC-Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, EurimPharm Arzneimittel GmbH, HAEMATO PHARM GmbH, kohlpharma GmbH, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH und Pharma Westen GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt. 2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL: entfällt.“ BAnz AT 10.07.2014 B4 3 II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 10.07.2014 B4 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) Anlage VI - Off-Label-Use: Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Myasthenia gravis Vom 20. März 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 3 3. Bürokratiekostenermittlung ......................................................................................... 3 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 5. Bewertungsverfahren ................................................................................................... 6 5.1 Bewertungsgrundlage .................................................................................................. 6 5.2 Bewertungsentscheidung ............................................................................................ 7 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens ........................................................................................... 8 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens ............................................................... 10 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen ....................................................... 26 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG .................................................................................................................... 26 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35c Abs. 1 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der vom BMG berufenen Expertengruppen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie) festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Die Regelungen der Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) sind in Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) aufgeführt. Zum Zwecke der Konkretisierung dieses Abschnittes K ist eine Anlage VI angefügt. In § 30 Abs. 1 des Abschnittes K der AM-RL sind die Voraussetzungen für eine Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln im Off-Label-Use aufgeführt. Voraussetzungen sind 1. dass die Expertengruppen mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und 2. dass der G-BA die Empfehlung in Anlage VI Teil A übernommen hat. In Teil A der Anlage VI werden somit verordnungsfähige Arzneimittel in zulassungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) aufgelistet (gemäß § 30 Abs. 1 AM-RL), sowie die Angaben zur ggf. notwendigen Verlaufsdokumentation (gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL). Notwendige Voraussetzungen dafür sind die Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers sowie eine positive Empfehlung durch die Expertengruppe. Bei der Umsetzung der Empfehlungen der Expertengruppe prüft der Gemeinsame Bundesausschuss, ob die Anwendung des Wirkstoffes in der Off-Label-Indikation medizinisch notwendig und wirtschaftlich ist. § 30 Abs. 5 des Abschnitts K der AM-RL regelt, wann eine Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln im Off-Label-Use nicht gegeben ist. Für Arzneimittel, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, ist eine Verordnungsfähigkeit dementsprechend nicht gegeben. Diese werden in Anlage VI Teil B der AM-RL aufgeführt. 3 2. Eckpunkte der Entscheidung Mit Briefdatum vom 5. Dezember 2011 ist dem G-BA durch die Geschäftsstelle Kommissionen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine aktualisierte Bewertung (Stand: 1. Revision 21.11.2011) der Expertengruppe Off-Label im Bereich Neurologie/Psychiatrie nach § 35c Abs. 1 SGB V zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zur Anwendung von Intravenösen Immunglobulinen bei Myasthenia gravis zur Umsetzung in der Arzneimittel-Richtlinie zugeleitet worden. Mit Schreiben vom 2. August 2013 wurde ein Addendum zu dieser aktualisierten Bewertung an den G-BA übermittelt. Die entsprechende Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. Die vom Unterausschuss Arzneimittel eingesetzte Arbeitsgruppe „Off-Label-Use“ hat die Empfehlung der Expertengruppe zur Anwendung von Intravenösen Immunglobulinen bei Myasthenia gravis überprüft. Die Expertengruppe kommt zu folgendem Fazit: „Insgesamt ist der „Off-Label“-Einsatz von IVIG als Add-on-Therapie bei der MG für folgende Indikationen („rare occasions“) gerechtfertigt: myasthene Krise/schwere Exazerbation einer Myasthenia gravis bei Versagen der Basis- Therapie IVIG wird mit 0,4 g/kg KG an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht (GAJDOS 1997, IMBACH 1981), alternativ 1 g/kg KG an 2 Tagen (BAIN 1996, GAJDOS 2005, ZINMAN 2007;BARTH 2011). Eine adjuvante Langzeittherapie kann aufgrund einer nicht hinreichenden Evidenz derzeit nicht empfohlen werden (WOLFE 2002, SKEIE 2010, GAJDOS 2008).“ Der Unterausschuss Arzneimittel ist nach Würdigung der Bewertung der Expertengruppe einschließlich des Addendums und der Beratungen der Arbeitsgruppe „Off-Label-Use“ zu dem Ergebnis gekommen, dass die sachgerechte Bearbeitung des erteilten Auftrages plausibel ist und die Empfehlung durch folgende Ergänzung der Anlage VI in Teil A „XVII. Intravenöse Immunglobuline bei Myasthenia gravis“ umzusetzen. Aus dem Stellungnahmeverfahren haben sich keine Änderungs- oder Ergänzungshinweise ergeben, insofern stellen die vorliegenden Tragenden Gründe den aktuellen Stand der Zusammenfassenden Dokumentation dar. 3. Bürokratiekostenermittlung Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens sowie zur Auswertung der Stellungnahmen hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der 4 Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV-Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. In der Sitzung am 10. September 2013 wurde im Unterausschuss Arzneimittel die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Intravenösen Immunglobulinen bei Myasthenia gravis als Empfehlung angenommen und deren Umsetzung in die Arzneimittel-Richtlinie abschließend beraten und konsentiert. Der Unterausschuss hat in der Sitzung am 10. September 2013 nach Kapitel 1 § 10 Abs. 1 der Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Der Unterausschuss wurde in seiner Sitzung am 11. Februar 2014 über den Eingang der Stellungnahmen der Firma Octapharma GmbH und der Bundesärztekammer (BÄK) informiert. Da ausweislich ihrer Stellungnahmen weder die Firma Octapharma GmbH noch die BÄK Ergänzungs- oder Änderungshinweise zur geplanten Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe in die Arzneimittel-Richtlinie hatten, konnte von der Durchführung eines mündlichen Anhörungsverfahrens ausnahmsweise abgesehen werden. Der Unterausschuss „Arzneimittel“ hat die Beschlussvorlage in der Sitzung am 11. Februar 2014 ohne weitere Änderungen konsentiert. 5 Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand Übermittlung der aktualisierten Bewertung der Expertengruppe Off-Label mit Schreiben vom 5. Dezember 2011 AG Off-Label-Use 11. Januar 2012 Beratung der aktualisierten Bewertung UA Arzneimittel 6. März 2012 Beratung der aktualisierten Bewertung und Rückfrage an die Expertengruppe Übermittlung eines Addendums zur Bewertung der Expertengruppe Off-Label mit Schreiben vom 2. August 2012 AG Off-Label-Use 24. September 2012, 26. November 2012, 10. April 2013 Beratung der aktualisierten Bewertung und des Addendums UA Arzneimittel 10. September 2013 Annahme der Empfehlung, Beratung über die Einleitung des Stellungnahme- verfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI UA Arzneimittel 11. Februar 2014 Information über eingegangene Stellungnahmen Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI Plenum 20. März 2014 Beschlussfassung Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 6 5. Bewertungsverfahren Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Arzneimittel-Richtlinie festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Hierzu werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der Expertengruppen Off-Label zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. 5.1 Bewertungsgrundlage Die Expertengruppe Off-Label im Bereich Neurologie/Psychiatrie kommt in ihrer Bewertung (Empfehlung an den G-BA in der Fassung: 21.11.201) zur Anwendung von Intravenösen Immunglobulinen bei Myasthenia gravis zu folgendem Fazit als Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss: „13.1 „Off-label“-Indikation/Anwendungsgebiet myasthene Krise/schwerer Exazerbation einer Myasthenia gravis 13.2 Angabe des Behandlungsziels Vermeidung oder Verkürzung einer Intensivbehandlung, Verbesserung im Myasthenie-Muskel-Score, einschließlich der Atem- und Schluckfunktion 13.3 Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Prednisolon und Prednison Azathioprin Pyridostigminbromid Neostigminmetilsulfat Distigminbromid 13.4 Nennung der speziellen Patientengruppe (z.B. vorbehandelt – nicht vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.) Patienten mit einer MG, die eine myasthene Krise oder eine schwere Exazerbation entwickeln, auch unter einer laufenden immunsuppressiven Langzeittherapie 13.5 ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Dies gilt insbesondere für Patienten mit äußerst selten vorkommendem selektivem IgA- Mangel, wenn der Patient anti-IgA-Antikörper hat. (Fachinformation für Gamunex 10%, Talecris Biotherapeutics GmbH, Stand der Information Mai 2009) 13.6 Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie, gleichzeitig, zeitversetzt, Abstand usw.) Standarddosis : 0,4 g/kg KG an 5 aufeinander folgenden Tagen alternativ 1 g /kg KG über 2 Tage 13.7 Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen Bei primärer Wirkungslosigkeit ist ein positiver Effekt bei einer Wiederholungs- therapie nicht ausreichend belegt. 7 13.8 Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) Bei beobachteter Wirkungslosigkeit nach 14 Tagen 13.9 Nebenwirkungen / Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind entfällt 13.10 Weitere Besonderheiten Geltungsdauer 4 Jahre“ Die vollständige Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. 5.2 Bewertungsentscheidung Die Umsetzung der Empfehlung erfolgt durch Ergänzung der Anlage VI in Teil A um „XVII. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Myasthenia gravis”. Änderungen im Vergleich zum ergänzenden Fazit der Expertengruppe ergeben sich hinsichtlich der Angaben zur Nebenwirkungen/Wechselwirkungen. Hinsichtlich Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Indikationen hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind, wird darauf hingewiesen, dass nach der Berufsordnung der Ärzte Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der AkdÄ bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden sind und für Patienten die Möglichkeit besteht, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. 8 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens Gemäß § 92 Abs. 3a SGB V wird den Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie den für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der pharmazeutischen Unternehmer, den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern, den Berufsvertretungen der Apotheker und den maßgeblichen Dachverbänden der Ärztegesellschaften der besonderen Therapierichtungen auf Bundesebene Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Folgende Organisationen wurden angeschrieben: Organisation Straße Ort Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) Friedrichstr. 148 10117 Berlin Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin Deutscher Zentralverein Homöopathischer Ärzte e. V. Reinhardtstraße 37 10117 Berlin Bundesverband der Arzneimittel-Importeure e. V. (BAI) EurimPark 8 83416 Saaldorf- Surheim Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. (BAH) Ubierstraße 73 53173 Bonn Gesellschaft für Phytotherapie e. V. Postfach 10 08 88 18055 Rostock Pro Generika e. V. Unter den Linden 32 - 34 10117 Berlin Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte e. V. Roggenstraße 82 70794 Filderstadt Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) Deutsches Apothekerhaus Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Arzneimittelkommission der Deutschen Zahnärzteschaft (AK-Z) c/o Bundeszahnärztekammer Chausseestr. 13 10115 Berlin Gemäß § 91 Abs. 5 SGB V i. V. m. 1. Kapitel § 11 Abs. 2 der Verfahrensordnung des G-BA wurde zudem der Bundesärztekammer Gelegenheit zur Stellungnahme gegeben, da der Gegenstand des Beschlusses die Berufsausübung der Ärzte berührt. Darüber hinaus wurde die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger bekanntgemacht (BAnz AT 10.10.2013 B3). 9 10 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen Ausweislich ihrer Stellungnahmen haben weder die Firma Octapharm GmbH noch die BÄK Ergänzungs- oder Änderungshinweise. 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG Im Nachgang zum Stellungnahmeverfahren wurden auf Basis einer seitens der Geschäftsstelle Kommissionen des BfArM übermittelten Adressliste die pharmazeutischen Unternehmer, die eine Zulassung für ein Immunglobulin-haltiges Arzneimittel besitzen, angeschrieben und um Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Immunglobulin-haltigen Arzneimittel zur Anwendung bei Myasthenia gravis gebeten. Die pharmazeutischen Unternehmer, die schriftlich eine Anerkennung des be- stimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Arzneimittel nach § 84 AMG erklärt haben, werden in der Arzneimittel-Richtlinie entsprechend namentlich genannt. Organisation Eingangsdatum Octapharma GmbH 30. September 2013 Bundesärztekammer (BÄK) 11. November 2013 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf 5. Bewertungsverfahren 5.1 Bewertungsgrundlage 5.2 Bewertungsentscheidung 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI – Off-Label-Use Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) Vom 20. März 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 20. März 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 22. Mai 2014 (BAnz AT 16.06.2014 B2), wie folgt zu ändern: I. Der Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie wird in Teil A eine Ziffer XXII wie folgt angefügt: „XXII. Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) 1. Hinweise zur Anwendung von Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL a) Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation): Zentraler neuropathischer Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) (siehe Spezielle Patientengruppe). b) Angabe des Behandlungsziels: Klinisch relevante Schmerzreduktion. c) Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Für zentrale neuropathische Schmerzen nach Schlaganfall (post-stroke pain): Kein explizit für diesen Anwendungsbereich zugelassenes Medikament. d) Nennung der speziellen Patientengruppe: Erwachsene mit neuropathischen Schmerzen nach Schlaganfall, die mit den in der Indikation „neuropathische Schmerzen" oder „chronische Schmerzen" zugelassenen Medikamenten nicht zufriedenstellend behandelt werden können oder Kontraindikationen aufweisen. e) Dosierung: Aufdosierung auf 200 mg entsprechend dem besonderen Schema der Fachinformation (über ca. 12 Wochen). f) Behandlungsdauer: Mindestens 12 Wochen einschließlich Aufdosierung, um den Behandlungseffekt beurteilen zu können. Hierzu ist ein Schmerztagebuch durch den Patienten zu führen. BAnz AT 10.07.2014 B3 2 g) Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Wenn nach einer Gesamtbehandlungsdauer von 14 Wochen kein Effekt eingetreten ist. Bei Unverträglichkeit. h) Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind: Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. i) Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers: Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Lamotrigin-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind: 1 A Pharma GmbH, AAA-Pharma GmbH, AbZ-Pharma GmbH, Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, ALIUD PHARMA GmbH, Aristo Pharma GmbH, betapharm Arzneimittel GmbH, Desitin Arzneimittel GmbH, EurimPharm Arzneimittel GmbH, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG, Heunet Pharma GmbH, Hexal Aktiengesellschaft, neuraxpharm Arzneimittel GmbH, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Stadapharm GmbH, TEVA GmbH und Torrent Pharma GmbH. Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Lamotrigin-haltigen Arzneimittel der A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, A.Müller & Partner A.C.A.- Pharma GmbH & Co., A.S UNICARE Pharma-Vertriebs-GmbH, acis Arzneimittel GmbH, Apothekamed S.A., Aurobindo Pharma GmbH, axcount Generika GmbH, biomo pharma GmbH, CT Arzneimittel GmbH, Declimed GmbH, Dexcel Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, esparma GmbH, GPP Pharma Arzneimittelvertriebs GmbH, Hormosan Pharma GmbH, Juta Pharma GmbH, kohlpharma GmbH, MPA Pharma GmbH, MTK-PHARMA-Vertriebs-GmbH, Mylan dura GmbH, MZG-PHARMA Vertriebs-GmbH, Opti - Arznei GmbH, pharma service Grünewald GmbH, Pharma Westen GmbH, Q-Pharm AG, Servopharma GmbH, TAD Pharma GmbH, Winthrop Arzneimittel GmbH und Zentiva Pharma GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt. 2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL: entfällt.“ II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. BAnz AT 10.07.2014 B3 3 Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 10.07.2014 B3 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI – Off-Label-Use Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) Vom 20. März 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 3 3. Bürokratiekostenermittlung ......................................................................................... 3 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 4 5. Bewertungsverfahren ................................................................................................... 6 5.1 Bewertungsgrundlage .................................................................................................. 6 5.2 Bewertungsentscheidung ............................................................................................ 7 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens ........................................................................................... 8 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens ............................................................... 10 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen ....................................................... 25 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG .................................................................................................................... 25 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35c Abs. 1 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der vom BMG berufenen Expertengruppen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie) festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Die Regelungen der Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) sind in Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) aufgeführt. Zum Zwecke der Konkretisierung dieses Abschnittes K ist eine Anlage VI angefügt. In § 30 Abs. 1 des Abschnittes K der AM-RL sind die Voraussetzungen für eine Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln im Off-Label-Use aufgeführt. Voraussetzungen sind 1. dass die Expertengruppen mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und 2. dass der G-BA die Empfehlung in Anlage VI Teil A übernommen hat. In Teil A der Anlage VI werden somit verordnungsfähige Arzneimittel in zulassungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) aufgelistet (gemäß § 30 Abs. 1 AM-RL), sowie die Angaben zur ggf. notwendigen Verlaufsdokumentation (gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL). Notwendige Voraussetzungen dafür sind die Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers sowie eine positive Empfehlung durch die Expertengruppe. Bei der Umsetzung der Empfehlungen der Expertengruppe prüft der Gemeinsame Bundesausschuss, ob die Anwendung des Wirkstoffes in der Off-Label-Indikation medizinisch notwendig und wirtschaftlich ist. § 30 Abs. 5 des Abschnitts K der AM-RL regelt, wann eine Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln im Off-Label-Use nicht gegeben ist. Für Arzneimittel, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, ist eine Verordnungsfähigkeit dementsprechend nicht gegeben. Diese werden in Anlage VI Teil B der AM-RL aufgeführt. 3 2. Eckpunkte der Entscheidung Mit Briefdatum vom 14. Mai 2013 ist dem G-BA durch die Geschäftsstelle Kommissionen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Bewertung der Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Neurologie/Psychiatrie nach § 35c Abs. 1 SGB V zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zur Anwendung von Lamotrigin bei neuropathischem Schmerz zur Umsetzung in der Arzneimittel-Richtlinie zugeleitet worden. Die entsprechende Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. Die vom Unterausschuss Arzneimittel eingesetzte Arbeitsgruppe Off-Label-Use hat die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Lamotrigin bei neuropathischem Schmerz überprüft. Die Expertengruppe kommt zu folgendem Fazit: „Die einzige weitere Substanzgruppe mit in kontrollierten Studien nachgewiesener Wirkung sind die trizyklischen Antidepressiva. Für diese bestehen bei vielen Patienten mit Zustand nach Schlaganfall Kontraindikationen, so dass ein „medical need“ für alternative Medikamente besteht. Wie oben schon dargestellt, ist kein Medikament explizit für den Anwendungsbereich „zentrale neuropathische Schmerzen nach Schlaganfall (post-stroke pain)“ zugelassen. Für Pregabalin, welches für den Anwendungsbereich „zentrale neuropathische Schmerzen“ zugelassen ist, gibt es eine Studie zu Schmerzen nach Hirninfarkt, die in Bezug auf den Endpunkt Schmerz ein negatives Ergebnis erbrachte (23). Daher erscheint der off-label Einsatz von oralem Lamotrigin bei zentralen neuropathischen Schmerzen nach Schlaganfall (post-stroke pain) aufgrund fehlender Alternativen trotz der oben geschilderten Evidenzlage gerechtfertigt. Die hierfür geeignete Dosis von Lamotrigin liegt bei 200 mg mit langsamer Aufdosierung entsprechend den Empfehlungen im Anwendungsbereich Epilepsie. Die in der Indikation „neuropathischer Schmerz“ verwendeten Dosen zwischen 200 mg und 400 mg (meist 400 mg) sind im Vergleich zu den in der Behandlung der Epilepsie (Standard- Erhaltungsdosis 100mg-200 mg, Maximaldosis 400 mg) empfohlenen Dosen hoch.“ Der Unterausschuss Arzneimittel ist nach Würdigung der Bewertung der Expertengruppe und der Beratungen der Arbeitsgruppe Off-Label-Use zu dem Ergebnis gekommen, dass die sachgerechte Bearbeitung des erteilten Auftrages plausibel ist und die Empfehlung durch folgende Ergänzung der Anlage VI in Teil A „XXII. Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) umzusetzen. Aus dem Stellungnahmeverfahren haben sich keine Änderungs- oder Ergänzungshinweise ergeben, insofern stellen die vorliegenden Tragenden Gründe den aktuellen Stand der Zusammenfassenden Dokumentation dar. 3. Bürokratiekostenermittlung Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4 4. Verfahrensablauf Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV- Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. In der Sitzung am 5. November 2013 wurde im Unterausschuss Arzneimittel die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Lamotrigin bei neuropathischem Schmerz als Empfehlung angenommen und deren Umsetzung in die Arzneimittel-Richtlinie abschließend beraten und konsentiert. Der Unterausschuss hat in der Sitzung am 5. November 2013 nach § 10 Abs. 1, 1. Kapitel der Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Der Unterausschuss wurde in seiner Sitzung am 11. Februar 2014 über den Eingang der Stellungnahme der Bundesärztekammer (BÄK) informiert. Da die BÄK ausweislich ihrer eingereichten Stellungnahme keine Ergänzungs- oder Änderungshinweise zur geplanten Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe in die Arzneimittel-Richtlinie hatte, konnte von der Durchführung eines mündlichen Anhörungsverfahrens ausnahmsweise abgesehen werden. Der Unterausschuss „Arzneimittel“ hat die Beschlussvorlage in der Sitzung am 11. Februar 2014 ohne weitere Änderungen konsentiert. 5 Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand Übermittlung der Bewertung der Expertengruppe Off-Label mit Schreiben vom 14. Mai 2013 AG Off-Label-Use 30. September 2013 Beratung der Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe zur Anwendung von Lamotrigin bei neuropathischem Schmerz UA Arzneimittel 5. November 2013 Annahme der Empfehlung, Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI UA Arzneimittel 11. Februar 2014 Information über eingegangene Stellungnahmen Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI Plenum 20. März 2014 Beschlussfassung Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 6 5. Bewertungsverfahren Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Arzneimittel-Richtlinie festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Hierzu werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der Expertengruppen Off-Label zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. 5.1 Bewertungsgrundlage Die Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Neurologie/Psychiatrie kommt in ihrer Bewertung zur Anwendung von Lamotrigin bei neuropathischem Schmerz zu folgendem Fazit (Empfehlung an den G-BA); in der Fassung: 16. April 2013. „13. Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) 13.1 Off-Label Anwendungsgebiet Zentraler neuropathischer Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain). 13.2 Angabe des Behandlungsziels Klinisch relevante Schmerzreduktion 13.3 Welche Wirkstoffe sind für das entsprechende Anwendungsgebiet zugelassen? Für zentrale neuropathische Schmerzen nach Schlaganfall (post-stroke pain): Kein explizit für diesen Anwendungsbereich zugelassenes Medikament. 13.4 Nennung der speziellen Patientengruppe (z. B. vorbehandelt – nicht vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.) Erwachsene mit neuropathischen Schmerzen nach Schlaganfall, die mit den in der Indikation "neuropathische Schmerzen" oder "chronische Schmerzen" zugelassenen und nach Studienlage wirksamen Medikamenten nicht zufriedenstellend behandelt werden können oder Kontraindikationen aufweisen. 13.5 ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen Patienten mit Gegenanzeigen entsprechend Fachinformation. 13.6 Dosierung (z. B. Mono- oder Kombinationstherapie) Aufdosierung auf 200 mg entsprechend dem besonderen Schema der Fachinformation. 13.7 Behandlungsdauer Nach Aufdosierung 12 Wochen (15), um den Behandlungseffekt beurteilen zu können. 13.8 Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Bei Unverträglichkeit. Wenn nach einer Behandlungsdauer von 14 Wochen kein Effekt eingetreten ist. 13.8.1 Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind entfällt 13.9 Weitere Besonderheiten entfällt“ 7 Die vollständige Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. 5.2 Bewertungsentscheidung Die Umsetzung der Empfehlung erfolgt durch Ergänzung der Anlage VI in Teil A um „XXII. Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) Änderungen im Vergleich zum ergänzenden Fazit der Expertengruppe ergeben sich in Bezug auf die Off-Label-Indikation, die Nennung der speziellen Patientengruppe, die Angaben zur Dosierung und Behandlungsdauer sowie zum Abbruch der Behandlung. Im Einzelnen hierzu: Zur besseren Verständlichkeit wird die Angabe der Off-Label-Indikation um einen Verweis auf die Spezielle Patientengruppe ergänzt. Bei der Nennung der Speziellen Patientengruppe wird die Angabe „und nach Studienlage wirksamen“ gestrichen, da die Wirksamkeit durch die Zulassung belegt ist. Die Angaben zur Dosierung, zur Behandlungsdauer und zum Abbruch der Behandlung werden zur Klarstellung in Bezug auf die Behandlungsdauer, die eine Aufdosierung beinhaltet, angepasst. Die Verwendung eines Schmerztagesbuches durch den Patienten ist als geeignetes und übliches Mittel für die Beurteilung des Behandlungseffektes ergänzend vorgesehen. Hinsichtlich Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Indikationen hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind, wird darauf hingewiesen, dass nach der Berufsordnung der Ärzte Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der AkdÄ bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden sind und für Patienten die Möglichkeit besteht, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. 8 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens Gemäß § 92 Abs. 3a SGB V wird den Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie den für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der pharmazeutischen Unternehmer, den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern, den Berufsvertretungen der Apotheker und den maßgeblichen Dachverbänden der Ärztegesellschaften der besonderen Therapierichtungen auf Bundesebene Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Folgende Organisationen wurden angeschrieben: Organisation Straße Ort Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) Friedrichstr. 148 10117 Berlin Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin Deutscher Zentralverein Homöopathischer Ärzte e. V. Reinhardtstraße 37 10117 Berlin Bundesverband der Arzneimittel-Importeure e. V. (BAI) EurimPark 8 83416 Saaldorf- Surheim Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. (BAH) Ubierstraße 73 53173 Bonn Gesellschaft für Phytotherapie e. V. Postfach 10 08 88 18055 Rostock Pro Generika e. V. Unter den Linden 32 - 34 10117 Berlin Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte e. V. Roggenstraße 82 70794 Filderstadt Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) Deutsches Apothekerhaus Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Arzneimittelkommission der Deutschen Zahnärzteschaft (AK-Z) c/o Bundeszahnärztekammer Chausseestr. 13 10115 Berlin Gemäß § 91 Abs. 5 SGB V i. V. m. 1. Kapitel § 11 Abs. 2 der Verfahrensordnung des G-BA wurde zudem der Bundesärztekammer Gelegenheit zur Stellungnahme gegeben, da der Gegenstand des Beschlusses die Berufsausübung der Ärzte berührt. Darüber hinaus wurde die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger bekanntgemacht (BAnz AT 11.12.2013 B6). 9 10 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen Ausweislich ihrer Stellungnahme hat die BÄK keine Ergänzungs- oder Änderungshinweise. 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG Im Nachgang zum Stellungnahmeverfahren wurden auf Basis einer seitens der Geschäftsstelle Kommissionen des BfArM übermittelten Adressliste die pharmazeutischen Unternehmer, die eine Zulassung für ein Lamotrigin-haltiges Arzneimittel besitzen, angeschrieben und um Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Lamotriginhaltigen Arzneimittel zur Anwendung bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) gebeten. Die pharmazeutischen Unternehmer, die schriftlich eine Anerkennung des be- stimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Arzneimittel nach § 84 AMG erklärt haben, werden in der Arzneimittel-Richtlinie entsprechend namentlich genannt. Organisation Eingangsdatum Bundesärztekammer (BÄK) 13. Januar 2014 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf 5. Bewertungsverfahren 5.1 Bewertungsgrundlage 5.2 Bewertungsentscheidung 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI – Off-Label-Use Liposomales Doxorubicin bei kutanen T-Zell- Lymphomen Vom 20. März 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 20. März 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 22. Mai 2014 (BAnz AT 16.06.2014 B2), wie folgt zu ändern: I. Der Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie wird im Teil B eine Ziffer XIII wie folgt angefügt: „XIII. Liposomales Doxorubicin bei kutanen T-Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α, Chlorambucil)“ II. Die Änderung tritt am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 10.07.2014 B5 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI – Off-Label-Use Liposomales Doxorubicin bei kutanen T-Zell- Lymphomen Vom 20. März 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekostenermittlung ......................................................................................... 3 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 4 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35c Abs. 1 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der vom BMG berufenen Expertengruppen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie) festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Die Regelungen der Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) sind in Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) aufgeführt. Zum Zwecke der Konkretisierung dieses Abschnittes K ist eine Anlage VI angefügt. In § 30 Abs. 1 des Abschnittes K der AM-RL sind die Voraussetzungen für eine Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln im Off-Label-Use aufgeführt. Voraussetzungen sind 1. dass die Expertengruppen mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und 2. dass der G-BA die Empfehlung in Anlage VI Teil A übernommen hat. In Teil A der Anlage VI werden somit verordnungsfähige Arzneimittel in zulas- sungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) aufgelistet (gemäß § 30 Abs. 1 AM- RL), sowie die Angaben zur ggf. notwendigen Verlaufsdokumentation (gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL). Notwendige Voraussetzungen dafür sind die Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers sowie eine positive Empfehlung durch die Expertengruppe. Bei der Umsetzung der Empfehlungen der Expertengruppe prüft der Gemeinsame Bundesausschuss, ob die Anwendung des Wirkstoffes in der Off-Label-Indikation medizinisch notwendig und wirtschaftlich ist. § 30 Abs. 5 des Abschnitts K der AM-RL regelt, wann eine Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln im Off-Label-Use nicht gegeben ist. Für Arzneimittel, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, ist eine Verordnungsfähigkeit dementsprechend nicht gegeben. Diese werden in Anlage VI Teil B der AM-RL aufgeführt. 2. Eckpunkte der Entscheidung Mit Briefdatum vom 13. Mai 2013 ist dem G-BA durch die Geschäftsstelle Kommissionen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Bewertung der Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Onkologie nach § 35c Abs. 1 SGB V zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zur Anwendung von Liposomalem Doxorubicin bei kutanen T-Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α, Chlorambucil) zur Umsetzung in der Arzneimittel-Richtlinie zugeleitet worden. Die entsprechende Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. 3 Die vom Unterausschuss Arzneimittel eingesetzte Arbeitsgruppe Off-Label-Use hat die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Liposomalem Doxorubicin bei kutanen T-Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α, Chlorambucil) überprüft. Die Expertengruppe kommt zu folgendem Fazit: „Die vorgelegten Daten sind unzureichend, um eine zulassungsüberschreitende Anwendung von liposomalem Doxorubicin für Patienten mit rezidiviertem T-Zell-Lymphom, auch bei überwiegend kutaner Manifestation nach Ausschöpfen der lokalen Therapiemöglichkeiten wie Bestrahlung, PUVA oder topische Medikamentenanwendung, als neue Therapieoption empfehlen zu können. Im Einzelfall kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Gabe von liposomalem Doxorubicin bei Patienten mit T-Zell-NHL in Betracht gezogen werden muss. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Indikation für eine Doxorubicin- bzw. CHOP- Therapie, bei denen eine Kontraindikation für konventionelles Doxorubicin besteht, z. B. aufgrund einer kardialen Erkrankung.“ Zudem hat die Expertengruppe in ihre Bewertung folgende Bemerkung aufgenommen: „Es wird dringend empfohlen Patienten mit T-Zell-Lymphomen in klinischen Studien zu behandeln. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sind wichtige versorgungsrelevante Fragen zur optimalen Therapiestrategie noch unbeantwortet.“ Der Unterausschuss Arzneimittel ist nach Würdigung der Bewertung der Expertengruppe und der Beratungen der Arbeitsgruppe Off-Label-Use zu dem Ergebnis gekommen, dass die sachgerechte Bearbeitung des erteilten Auftrages plausibel ist und die Empfehlung durch folgende Ergänzung der Anlage VI in Teil B „XIII. Liposomales Doxorubicin bei kutanen T-Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α, Chlorambucil)“ umzusetzen. Aus der im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens eingegangenen Stellungnahme haben sich keine Änderungen zum Richtlinienentwurf ergeben. Dem Einwand eines pharmazeutischen Unternehmens, dass das Expertenfazit die eigentliche Bewertung des Off-Label Einsatzes von „Liposomalem Doxorubicin bei kutanen T-Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α)“ unbeantwortet ließe und die Expertengruppe lediglich den Einsatz nach Versagen lokaler Therapiemaßnahmen nicht empfehle, kann nicht gefolgt werden. Die Expertengruppe führt in ihrem ergänzenden Fazit an den G-BA eindeutig aus: „Die Expertengruppe empfiehlt dem G-BA nicht, die zulassungsüberschreitende Anwendung von liposomalem Doxorubicin bei Patienten mit T-Zell-Lymphom nach Versagen von PUVA, INF α und Chlorambucil als neue Indikation positiv zu bewerten. Wenngleich es Hinweise auf eine klinisch relevante Wirksamkeit gibt, ist die Datenlage für eine grundlegende, ausreichend sichere Bewertung unzureichend.“ Der von der Firma angeführte fehlende Nachweis eines Behandlungsnachteils stellt keine Grundlage für eine ausnahmsweise Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln nach Anlage VI der AM-RL dar. 3. Bürokratiekostenermittlung Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4 4. Verfahrensablauf Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV- Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. In der Sitzung am 6. August 2013 wurde im Unterausschuss Arzneimittel die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Liposomalem Doxorubicin bei kutanen T-Zell- Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α, Chlorambucil) als Empfehlung angenommen und deren Umsetzung in die Arzneimittel-Richtlinie abschließend beraten und konsentiert. Der Unterausschuss hat in der Sitzung am 6. August 2013 nach § 10 Abs. 1, 1. Kapitel der Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens ist eine Stellungnahme eingegangen. Eine mündliche Anhörung wurde jedoch nicht durchgeführt, da der stellungnahmeberechtigte pharmazeutische Unternehmer von seinem Recht auf Anhörung keinen Gebrauch gemacht hat. Der Unterausschuss Arzneimittel hat die Beschlussvorlage in der Sitzung am 11. Februar 2013 ohne weitere Änderungen konsentiert. 5 Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung der AG/ UA Datum Beratungsgegenstand Übermittlung der Bewertung der Expertengruppe Off-Label mit Schreiben vom 13. Mai 2013 AG Off-Label-Use 15. Juli 2013 Beratung der Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe zur Anwendung von Liposomalem Doxorubicin bei kutanen T- Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α, Chlorambucil) UA Arzneimittel 6. August 2013 Annahme der Empfehlung und Beratung der Beschlussvorlage zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI UA Arzneimittel 27. August 2013 Konsentierung der Beschlussvorlage und Beschluss zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI UA Arzneimittel 13. Januar 2014 Termin der mündlichen Anhörung (entfallen) UA Arzneimittel 11. Februar 2014 Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI Plenum 20. März 2014 Beschlussfassung Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI - Off-Label-Use Teil A Ziffer XVI Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis, Zustimmung eines pharmazeutischen Unternehmers Vom 20. März 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 20. März 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 22. Mai 2014 (BAnz AT 16.06.2014 B2), wie folgt zu ändern: I. Die Ziffer XVI der Anlage VI Teil A zur Arzneimittel-Richtlinie wird unter Nr. 1 lit. j) „Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers“ wie folgt geändert: Im zweiten Absatz wird nach der Angabe „1A Pharma GmbH,“ die Angabe „ALIUD PHARMA GmbH,“ eingefügt. II. Die Änderung tritt am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 10.07.2014 B1 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI - Off-Label-Use Teil A Ziffer XVI. Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis, Zustimmung eines pharmazeutischen Unternehmers Vom 20. März 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekostenermittlung ......................................................................................... 3 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35c Abs. 1 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der vom BMG berufenen Expertengruppen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie) festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Die Regelungen der Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) sind in Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) aufgeführt. Zum Zwecke der Konkretisierung dieses Abschnittes K ist eine Anlage VI angefügt. In § 30 Abs. 1 des Abschnittes K der AM-RL sind die Voraussetzungen für eine Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln im Off-Label-Use aufgeführt. Voraussetzungen sind 1. dass die Expertengruppen mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und 2. dass der G-BA die Empfehlung in Anlage VI Teil A übernommen hat. In Teil A der Anlage VI werden somit verordnungsfähige Arzneimittel in zulas- sungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) aufgelistet (gemäß § 30 Abs. 1 AM- RL), sowie die Angaben zur ggf. notwendigen Verlaufsdokumentation (gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL). Notwendige Voraussetzungen dafür sind die Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers sowie eine positive Empfehlung durch die Expertengruppe. Bei der Umsetzung der Empfehlungen der Expertengruppe prüft der Gemeinsame Bundesausschuss, ob die Anwendung des Wirkstoffes in der Off-Label-Indikation medizinisch notwendig und wirtschaftlich ist. § 30 Abs. 5 des Abschnitts K der AM-RL regelt, wann eine Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln im Off-Label-Use nicht gegeben ist. Für Arzneimittel, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, ist eine Verordnungsfähigkeit dementsprechend nicht gegeben. Diese werden in Anlage VI Teil B der AM-RL aufgeführt. 2. Eckpunkte der Entscheidung Die Firma ALIUD PHARMA GmbH hat nachträglich zur Beschlussfassung des G-BA vom 19. September 2013 über die Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe Off-Label zu „Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis“ die Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG ihrer Mycophenolat Mofetil -haltigen Arzneimittel zur Anwendung bei Myasthenia gravis erklärt. Die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Bezug auf die Wiedergabe der Zustimmungen pharmazeutischer Unternehmer zum Off-Label-Use von Mycophenolat Mofetil bei 3 Myasthenia gravis dient daher der Veröffentlichung der zustimmenden Erklärung des betroffenen Herstellers ALIUD PHARMA GmbH gemäß § 35c Abs. 1 Satz 7 SGB V. 3. Bürokratiekostenermittlung Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Mit Schreiben vom 16. Dezember 2013 hat die Firma ALIUD PHARMA GmbH die Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG ihrer Mycophenolat Mofetil -haltigen Arzneimittel zur Anwendung bei Myasthenia gravis erklärt. Über die Haftungsübernahmeerklärung wurde dahingehend beraten, dass dieser durch eine entsprechende Änderung der Anlage VI Teil A Rechnung zu tragen ist. Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand Haftungsübernahmeerklärung der Firma ALIUD PHARMA GmbH mit Schreiben vom 16. Dezember 2013 Unterausschuss Arzneimittel 11. März 2014 Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zu Änderung der Anlage VI in Teil A Ziffer XVI Plenum 20. März 2014 Beschlussfassung zu Änderung der Anlage VI in Teil A Ziffer XVI Für die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in diesem Punkt ist es nicht erforderlich, ein Stellungnahmeverfahren nach § 92 Abs. 3a SGB V durchzuführen. Sinn und Zweck der Regelung zur Durchführung von Stellungnahmeverfahren ist es in erster Linie, dass den anhörungsberechtigten Organisationen Gelegenheit gegeben wird, zu der Sachgerechtigkeit einer Richtlinienänderung Stellung nehmen zu können. Dies ist in Bezug auf die Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe Off-Label zu „Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravis“ in die AM-RL geschehen. Mit Schreiben vom 14. Mai 2013 wurde den Stellungnahmeberechtigten nach § 92 Abs. 3a SGB V bis zum 17. Juni 2013 Gelegenheit zur Stellungnahme zu der entsprechenden Richtlinienänderung gegeben. Zur Änderung der AM- RL hinsichtlich der Umsetzung der in Rede stehenden Empfehlung der Expertengruppe Off- Label wurde ein Stellungnahmeverfahren durchgeführt; Einwände inhaltlicher Art wurden von den betroffenen Herstellern nicht geltend gemacht. Auch die Firma ALIUD PHARMA GmbH erhebt keine Einwände dieser Art. Durch die Berücksichtigung ihrer zustimmenden Erklärung nach § 35c Abs. 1 Satz 7 SGB V will sie vielmehr erreichen, dass auch ihre Präparate nach den Bestimmungen der AM-RL zum zulässigen Off-Label-Use verordnungsfähig gestellt werden. Da es sich bei der Erklärung, dass das betreffende Anwendungsgebiet als bestimmungsgemäßer Gebrauch akzeptiert wird, um eine herstellerindividuelle Willenserklärung über den Umfang der den Hersteller nach dem AMG treffenden 4 Gefährdungshaftung handelt, deren Abgabe allein im Verantwortungsbereich des jeweiligen Herstellers liegt, ist eine erneute Anhörung auch der anderen Hersteller nicht erforderlich. Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI – Off-Label-Use Cotrimoxazol zur Prophylaxe von Pneumocystis- Pneumonien Vom 17. April 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 17. April 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 19. Juni 2014 BAnz AT 08.07.2014 B2, wie folgt zu ändern: I. Der Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie wird in Teil A eine Ziffer XXIII wie folgt eingefügt: „XXIII. Cotrimoxazol (Trimethoprim / Sulfamethoxazol) zur Prophylaxe von Pneumocystis-Pneumonien 1. Hinweise zur Anwendung von Cotrimoxazol (Trimethoprim / Sulfamethoxazol) zur Prophylaxe von Pneumocystis-Pneumonien gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL a) Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation): Primär- und Sekundärprophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) bei Patienten mit <200 CD4-Lymphozyten/μl b) Behandlungsziel: Verhinderung einer Pneumocystis-Pneumonie c) Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Pentamidin zur Inhalation d) Spezielle Patientengruppe: Alle HIV-Patienten mit CD4 < 200/μl (oder <14%) ohne bisherige PjP und alle Patienten mit Zustand nach PjP als Sekundärprophylaxe e) Patienten, die nicht behandelt werden sollen: Patienten mit Cotrimoxazol- Unverträglichkeit im Sinn einer allergischen Reaktion f) Dosierung: Für Erwachsene: 80mg/400mg oral einmal täglich oder 160mg/800mg dreimal wöchentlich (z.B. Montag / Mittwoch / Freitag). g) Behandlungsdauer: Behandlung bis die CD4-Zellen wenigstens 3 Monate lang oberhalb von 200/μl stabil sind. h) Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? a) wenn eine Unverträglichkeit auftritt (Exanthem, Leukopenie) b) wenn die CD4-Zellen wenigstens 3 Monate lang oberhalb von 200/μl stabil sind BAnz AT 29.07.2014 B2 2 i) Nebenwirkungen/Wechselwirkungen im Off-Label-Use, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind: Entfällt. Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label- Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. j) Weitere Besonderheiten: Entfällt. k) Zustimmung der pharmazeutischen Unternehmer: Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Cotrimoxazol- haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind: 1 A Pharma GmbH, ALIUD Pharma GmbH, Berlin Chemie AG, Fair-Med Healthcare GmbH und Stadapharm GmbH. Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Cotrimoxazol-haltigen Arzneimittel der Aspen Pharma Trading Limited International Financial Services Centre, CT Arzneimittel GmbH, Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Euro OTC Pharma GmbH, Hexal Aktiengesellschaft, MEDA Pharma GmbH & Co. KG, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, sigapharm GmbH und T&D Pharma GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt. 2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL: Entfällt.“ II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 17. April 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 29.07.2014 B2 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI – Off-Label-Use Cotrimoxazol zur Prophylaxe von Pneumocystis- Pneumonien Vom 17. April 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 3 3. Bürokratiekostenermittlung ......................................................................................... 4 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 4 5. Bewertungsverfahren ................................................................................................... 6 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens ........................................................................................... 7 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens ............................................................... 10 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen ....................................................... 26 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG .................................................................................................................... 26 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35c Abs. 1 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der vom BMG berufenen Expertengruppen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SG V (Arzneimittel-Richtlinie) festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Die Regelungen der Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) sind in Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) aufgeführt. Zum Zwecke der Konkretisierung dieses Abschnittes K ist eine Anlage VI angefügt. In § 30 Abs. 1 des Abschnittes K der AM-RL sind die Voraussetzungen für eine Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln im Off-Label-Use aufgeführt. Voraussetzungen sind 1. dass die Expertengruppen mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und 2. dass der G-BA die Empfehlung in Anlage VI Teil A übernommen hat. In Teil A der Anlage VI werden somit verordnungsfähige Arzneimittel in zulassungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) aufgelistet (gemäß § 30 Abs. 1 AM-RL), sowie die Angaben zur ggf. notwendigen Verlaufsdokumentation (gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL). Notwendige Voraussetzungen dafür sind die Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers sowie eine positive Empfehlung durch die Expertengruppe. Bei der Umsetzung der Empfehlungen der Expertengruppe prüft der Gemeinsame Bundesausschuss, ob die Anwendung des Wirkstoffes in der Off-Label-Indikation medizinisch notwendig und wirtschaftlich ist. § 30 Abs. 5 des Abschnitts K der AM-RL regelt, wann eine Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln im Off-Label-Use nicht gegeben ist. Für Arzneimittel, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, ist eine Verordnungsfähigkeit dementsprechend nicht gegeben. Diese werden in Anlage VI Teil B der AM-RL aufgeführt. 3 2. Eckpunkte der Entscheidung Mit Briefdatum vom 22. August 2013 ist dem G-BA durch die Geschäftsstelle Kommissionen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Bewertung der Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Infektiologie mit dem Schwerpunkt HIV/AIDS nach § 35c Abs. 1 SGB V zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zur Anwendung von Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) im Anwendungsgebiet „Prophylaxe von Pneumocystis Pneumonien““ zur Umsetzung in der Arzneimittel-Richtlinie zugeleitet worden. Die entsprechende Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. Die vom Unterausschuss Arzneimittel eingesetzte Arbeitsgruppe Off-Label-Use hat die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) im Anwendungsgebiet „Prophylaxe von Pneumocystis Pneumonien (PjP)“ überprüft. Die Expertengruppe kommt zu folgendem Fazit: „Nach Sichtung der relevanten Studien zur PjP Prophylaxe mit Cotrim kommt die Expertengruppe eindeutig zu dem Schluss, dass der der „Off-Label-Einsatz“ von Cotrim gerechtfertigt ist. Die Gründe sind kurz zusammengefasst: • Beleg der Wirksamkeit in einer placebokontrollierten Studie (nicht bei AIDS) und einer Studie im Vergleich mit einem prophylaxefreien Kontrollarm (bei AIDS) • Keine einzige Studie hat eine Unterlegenheit in der Wirksamkeit gegenüber Pentamidin- Inhalation oder Dapson gezeigt • In der Sekundärprophylaxe liegen zwei Studien vor, die eine Überlegenheit gegenüber der für die Indikation zugelassenen Prophylaxe mit Pentamidin – Inhalation zeigen • Eine Metaanalyse zeigt einen signifikanten Vorteil von Cotrim gegenüber Vergleichsschemata Weitere Präzisierungen betreffen die Prophylaxeart und die Dosierungen: Der Einsatz ist sowohl für die Primär- wie auch die Sekundärprophylaxe erforderlich. Die Wirkung ist sowohl bei Erwachsenen wie auch bei Kindern und Säuglingen belegt. Nach den Studienergebnissen ist für Erwachsene die beste Wirkungs-Nebenwirkungs- Relation zu finden bei den Dosisregimen 80mg/400mg oral einmal täglich und 160mg/800mg dreimal wöchentlich (z.B. Montag / Mittwoch / Freitag). Im Fall von Unverträglichkeitsreaktionen (Exanthem, Leukopenie) kann auf andere Prophylaxeregime ausgewichen werden.“ Der Unterausschuss Arzneimittel ist nach Würdigung der Bewertung der Expertengruppe und der Beratungen der Arbeitsgruppe Off-Label-Use zu dem Ergebnis gekommen, dass die sachgerechte Bearbeitung des erteilten Auftrages plausibel ist und die Empfehlung durch folgende Ergänzung der Anlage VI in Teil A „XXIII. Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) zur Prophylaxe von Pneumocystis Pneumonien“ umzusetzen. Aus dem Stellungnahmeverfahren haben sich keine Änderungs- oder Ergänzungshinweise ergeben, insofern stellen die vorliegenden Tragenden Gründe den aktuellen Stand der Zusammenfassenden Dokumentation dar. http://www.bfarm/ 4 Der Beschluss wird hinsichtlich der Dosierungsangaben dahingehend klargestellt, dass sich das angegebene Dosierungsregime allein auf die Anwendung bei Erwachsenen bezieht. Bereits dem Fazit der Expertengruppe, die der G-BA seiner Entscheidung zu Grunde gelegt hat, ist die Einschränkung zu entnehmen, dass „Nach den Studienergebnissen ist für Erwachsene die beste Wirkungs-Nebenwirkungs-Relation zu finden bei den Dosisregimen 80mg/400mg oral einmal täglich und 160mg/800mg dreimal wöchentlich (z.B. Montag / Mittwoch / Freitag)“ wenngleich die Wirkung sowohl bei Erwachsenen wie auch bei Kindern und Säuglingen belegt ist. Um einem Fehlverständnis des Beschlusses hinsichtlich der Reichweite der Empfehlung zur Dosierung vorzubeugen, erfolgt ein entsprechend redaktionell klarstellender Einschub „für Erwachsene“ unter j) Dosierung auch im Beschluss selbst, für den es keiner erneuten Durchführung eines Stellungnahmeverfahrens bedarf. Zudem wird der Beschluss hinsichtlich der Angaben von Nebenwirkungen im Off-Label-Use klarstellend geändert und der Halbsatz „,deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen,“ gestrichen. Damit soll möglichen Missverständnissen zur Meldepflicht von Nebenwirkungen vorgebeugt werden. Auch hierfür bedarf es keiner erneuten Durchführung eines Stellungnahmeverfahrens. 3. Bürokratiekostenermittlung Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV- Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. In der Sitzung am 10. Dezember 2013 wurde im Unterausschuss Arzneimittel die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) im Anwendungsgebiet „Prophylaxe von Pneumocystis Pneumonien“ als Empfehlung angenommen und deren Umsetzung in die Arzneimittel-Richtlinie abschließend beraten und konsentiert. Der Unterausschuss hat in der Sitzung am 10. Dezember 2013 nach § 10 Abs. 1, 1. Kapitel der Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Der Unterausschuss wurde in seiner Sitzung am 11. März 2014 über den Eingang der Stellungnahme der Bundesärztekammer (BÄK) informiert. Da die BÄK ausweislich ihrer eingereichten Stellungnahme keine Ergänzungs- oder Änderungshinweise zur geplanten Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe in die Arzneimittel-Richtlinie hatte, konnte von der Durchführung eines mündlichen Anhörungsverfahrens ausnahmsweise abgesehen werden. Der Unterausschuss „Arzneimittel“ hat die Beschlussvorlage in der Sitzung am 11. März 2014 einschließlich einer klarstellenden Ergänzung zur Dosierung konsentiert. In der Sitzung des Unterausschusses am 8. April 2014 wurde eine Klarstellung in Bezug auf die Formulierung der Verpflichtung zur Meldung von Nebenwirkungen konsentiert. 5 Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung der AG/ UA Datum Beratungsgegenstand Übermittlung der Bewertung der Expertengruppe Off-Label mit Schreiben vom 22. August 2013 AG Off-Label-Use 30. September 2013 Beratung der Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe zur Anwendung von Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) im Anwendungsgebiet „Prophylaxe von Pneumocystis Pneumonien“ UA Arzneimittel 10. Dezember 2013 Annahme der Empfehlung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI UA Arzneimittel 11. März 2014 Information über eingegangene Stellungnahmen Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI UA Arzneimittel 8. April 2014 Beratung und Konsentierung einer klarstellenden Änderung im Beschlussentwurf zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI Plenum 17. April 2014 Beschlussfassung Berlin, den 17. April 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 6 5. Bewertungsverfahren Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Arzneimittel-Richtlinie festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Hierzu werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der Expertengruppen Off-Label zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. 5.1 Bewertungsgrundlage Die Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Infektiologie mit dem Schwerpunkt HIV/AIDS kommt in ihrer Bewertung zur Anwendung von Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) im Anwendungsgebiet „Prophylaxe von Pneumocystis Pneumonien“ zu folgendem Fazit (Empfehlung an den G-BA); in der Fassung: 12. Juli 2013. „13. Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) 13.1 Off-label-Indikation/Anwendungsgebiet: Primär- und Sekundärprophylaxe der PjP bei Patienten mit <200 CD4-Lymphozyten/μl 13.2 Angabe des Behandlungsziels: Verhinderung einer Pneumocystis-Pneumonie 13.3 Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Pentamidin zur Inhalation 13.4 Nennung der speziellen Patientengruppe (z.B. vorbehandelt – nicht vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.) Alle HIV-Patienten mit CD4 < 200/μl (oder <14%) ohne bisherige PjP und alle Patienten mit Zustand nach PjP als Sekundärprophylaxe 13.5 ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen; Patienten mit Cotrim- Unverträglichkeit im Sinn einer allergischen Reaktion 13.6 Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie, gleichzeitig, zeitversetzt, Abstand usw.) Dosisregime: 80mg/400mg oral einmal täglich oder 160mg/800mg dreimal wöchentlich (z.B. Montag / Mittwoch / Freitag). 13.7 Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen Behandlung bis die CD4 Zellen wenigstens 3 Monate lang oberhalb von 200/μl stabil sind 13.8 Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? a) wenn eine Unverträglichkeit auftritt (Exanthem, Leukopenie) b) wenn die die CD4 Zellen wenigstens 3 Monate lang oberhalb von 200/μl stabil sind 13.9 Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind Entfällt; alle potenziellen NW sind erwähnt. 13.10. Weitere Besonderheiten; entfällt 7 Die vollständige Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. 5.2 Bewertungsentscheidung Die Umsetzung der Empfehlung erfolgt durch Ergänzung der Anlage VI in Teil A um „XXIII. Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) zur Prophylaxe von Pneumocystis- Pneumonien“. Änderungen im Vergleich zum ergänzenden Fazit der Expertengruppe ergeben sich allein hinsichtlich Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Indikationen hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind. In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass nach der Berufsordnung der Ärzte Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der AkdÄ bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden sind und für Patienten die Möglichkeit besteht, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. Der Beschluss wird hinsichtlich der Dosierungsangaben dahingehend klargestellt, dass sich das angegebene Dosierungsregime allein auf die Anwendung bei Erwachsenen bezieht. Bereits dem Fazit der Expertengruppe, die der G-BA seiner Entscheidung zu Grunde gelegt hat, ist die Einschränkung zu entnehmen, dass „Nach den Studienergebnissen ist für Erwachsene die beste Wirkungs-Nebenwirkungs-Relation zu finden bei den Dosisregimen 80mg/400mg oral einmal täglich und 160mg/800mg dreimal wöchentlich (z.B. Montag / Mittwoch / Freitag)“ wenngleich die Wirkung sowohl bei Erwachsenen wie auch bei Kindern und Säuglingen belegt ist. Um einem Fehlverständnis des Beschlusses hinsichtlich der Reichweite der Empfehlung zur Dosierung vorzubeugen, erfolgt ein entsprechend redaktionell klarstellender Einschub „für Erwachsene“ unter j) Dosierung auch im Beschluss selbst, für den es keiner erneuten Durchführung eines Stellungnahmeverfahrens bedarf. Zudem wird der Beschluss hinsichtlich der Angaben von Nebenwirkungen im Off-Label-Use klarstellend geändert und der Halbsatz „,deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen,“ gestrichen. Damit soll möglichen Missverständnissen zur Meldepflicht von Nebenwirkungen vorgebeugt werden. Auch hierfür bedarf es keiner erneuten Durchführung eines Stellungnahmeverfahrens. 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens Gemäß § 92 Abs. 3a SGB V wird den Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie den für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der pharmazeutischen Unternehmer, den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern, den Berufsvertretungen der Apotheker und den maßgeblichen Dachverbänden der Ärztegesellschaften der besonderen Therapierichtungen auf Bundesebene Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. 8 Folgende Organisationen wurden angeschrieben: Organisation Straße Ort Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) Friedrichstr. 148 10117 Berlin Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin Deutscher Zentralverein Homöopathischer Ärzte e. V. Reinhardtstraße 37 10117 Berlin Bundesverband der Arzneimittel-Importeure e. V. (BAI) EurimPark 8 83416 Saaldorf- Surheim Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. (BAH) Ubierstraße 73 53173 Bonn Gesellschaft für Phytotherapie e. V. Postfach 10 08 88 18055 Rostock Pro Generika e. V. Unter den Linden 32 - 34 10117 Berlin Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte e. V. Roggenstraße 82 70794 Filderstadt Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) Deutsches Apothekerhaus Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Arzneimittelkommission der Deutschen Zahnärzteschaft (AK-Z) c/o Bundeszahnärztekammer Chausseestr. 13 10115 Berlin Gemäß § 91 Abs. 5 SGB V i. V. m. 1. Kapitel § 11 Abs. 2 der Verfahrensordnung des G-BA wurde zudem der Bundesärztekammer Gelegenheit zur Stellungnahme gegeben, da der Gegenstand des Beschlusses die Berufsausübung der Ärzte berührt. Darüber hinaus wurde die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger bekanntgemacht (BAnz AT 16.01.2014 B8). 9 10 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen Ausweislich ihrer Stellungnahme hat die BÄK keine Ergänzungs- oder Änderungshinweise. 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG Im Nachgang zum Stellungnahmeverfahren wurden auf Basis einer seitens der Geschäftsstelle Kommissionen des BfArM übermittelten Adressliste die pharmazeutischen Unternehmer, die eine Zulassung für ein Cotrimoxazol-haltiges Arzneimittel besitzen, angeschrieben und um Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Cotrimoxazol-haltigen Arzneimittel zur Prophylaxe von Pneumocystis-Pneumonien gebeten. Die pharmazeutischen Unternehmer, die schriftlich eine Anerkennung des be- stimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Arzneimittel nach § 84 AMG erklärt haben, werden in der Arzneimittel-Richtlinie entsprechend namentlich genannt. Organisation Eingangsdatum Bundesärztekammer (BÄK) 13. Februar 2014 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf 5. Bewertungsverfahren 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG