Suche

7, avenue de Tervuren  B-1040 Brussels  Belgium  Tel.: + 32 (0)2 735 51 30  Fax: + 32 (0)2 735 52 22 E-mail: info@aesgp.be  http://www.aesgp.be Association Européenne des Spécialités Pharmaceutiques Grand Public Association of the European Self-Medication Industry Europäischer Verband der Arzneimittel-Hersteller DRAFT AESGP comments on the EC Concept Paper on the delegated act on the principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances in medicinal products for human use AESGP represents manufacturers of non-prescription medicines of either chemical or herbal origin at European level. It counts 29 national associations and 25 associate members. Through its national and associate members, it represents many small and medium-sized companies operating in the self-care sector. AESGP appreciates the opportunity to take part in this very important consultation. Overall we would prefer that the Directive is revised in a way to cover finished medicinal products and APIs in two distinct parts, one focusing on finished products, the second one focusing on APIs. We also think the specific case of atypical/non-traditional actives should be reflected in this revised Directive via a specific article defining this category of substances and referring to a specific annex (as it exists one for e.g. herbal medicines – cf. annex 7). We also would like to raise attention to specific challenges inherent to the manufacturing of herbal and homeopathic medicinal products as manufacturers are using a very large number of different herbal and homeopathic starting material. Herbal and homeopathic substances may be of different types. They may for instance be derived from plants (herbal and homeopathic products) or mineral, animal or chemical raw materials (homeopathic products) and they come from various geographical origins. Often, they are needed only in very small amounts and many of them are collected in the wild and immediately processed (starting from fresh plant material). This makes the evaluation of the impact particularly difficult with respect to guidelines applying to active substances. Manufacturers apply GMPs for the production of active substances (for instance in the production of mother tinctures) but consequences for rare substances or atypical actives are difficult to evaluate. In particular we fear extensive administrative burdens and possibly high costs (eg. costs linked to inspections) in view of the numerous herbal and homeopathic products and the numerous different types of substances used for our products. Consultation item No 1 – Proposal to extend the scope of Directive 2003/94/EC to active substances Do you agree with this appraisal and approach? Please comments We agree in principle with the objective to bring coherence into the regulatory setting for medicinal products and active substances. However, we have concerns with the approach to extend the scope of Directive 2003/94/EC to active substances without differentiation between the requirements applying to finished medicines vs. active pharmaceutical substances. The various differences in interpretation of 'drug product GMPs' vs. 'drug substance GMPs' may give rise to a lot of exemptions which, in total, would then complicate the GMP text and dilute the purpose of having clear guidance. 2 With the aim of having a clear and simple structure of the Directive, we suggest reorganizing Directive 2003/94/EC into two chapters: one for medicinal products and investigational medicinal products – this part which already exists could be grouped under a heading Chapter 1 Medicinal products – and a second one for active substances – chapter to be created under a heading Chapter 2 Active substances. We would agree to the extension of the scope of the Directive 2003/94/EC only under that condition of having two clear and distinct parts as outlined above. Alternatively a distinct Directive on GMP for APIs would also be agreeable. The part concerning APIs should be fully in line with GMP Part II i.e. ICH Q7A. Consultation item No 2 – Adaptation of regulatory requirements of Directive 2003/94/EC to active substances Are there other aspects which should be considered ? Please comment We welcome the explicit listing of provisions of Directive 2003/94/EC that would not apply to drug substances. However, as suggested under consultation item 1, we would prefer having two distinct sections on the Directive so as to ensure clarity. In addition to the aspects mentioned under 2.1. several other aspects need to be clarified, including, but not limited to the following examples: 1) Article 9(1) 2003/94/EC must not establish document retention times different from those stated in ICH Q7A, 6.13. 2) Article 11 2003/94/EC must not establish sample retain periods different from those in ICH Q7A, 11.71. In addition, we propose to consider also the aspect of non-traditional (atypical) active substances. Those are substances which are used in much greater quantities in other industries and for which manufacturers have little incentives to comply with full GMP part II. The following EMA acknowledged the existence of atypical actives and proposed a pragmatic solution concerning GMP compliance. It states that: “Full compliance with GMP for finished products and active substances is a legal obligation for Manufacturing Authorisation holders. It is recognised that for a small number of medicinal products the primary use of the active substance is not in a medicinal product and the producer may therefore not be aiming to meet the specific requirements of pharmaceutical customers that represent an insignificant volume of business. Alternative sources should normally be sought but in exceptional circumstances the manufacturing authorisation holder should assess and document to which extent GMP is complied with and provide a risk-based justification for the acceptance of any derogation. The declaration provided by the Qualified Person should set out in detail the basis for declaring that the standards applied provide the same level of assurance as GMP. The European Medicines Agency will collect experience with this approach which can be used as a basis for discussion on related amendments to guidelines in the future.” Some provisions are not applicable as such for these actives and as a consequence, appropriate measures should be foreseen for this type of active substances such as those sourced from nature. For instance, the manufacturer of the active substance could ascertain the appropriate good manufacturing practice on the basis of a formalised risk assessment taking into account compliance with other appropriate quality systems, the source, the intended use and previous instances of quality defects. 3 In particular the provisions stipulated particularly in Article 3 (Inspections), article 4 (Conformity with GMP) and article 6 (QA system) of Dir 2003/94/EC have to be fit to the specific situation of these active substances. As a principle, such inspections, manufacturing practices and QA systems must provide confidence that the atypical active in question is fit for purpose and will not negatively affect the safety and efficacy of the medicinal product. To achieve this aim the necessary measures for qualification of the atypical active manufacturer have to be evaluated on a scientific basis and a risk assessment on product specific basis. We would propose that the specific situation of atypical actives be reflected in the revised Directive 2003/94/EC and that further guidance is provided later on in a specific annex dedicated to atypical actives including recommendations on the risk-based approach. For example, the following elements could be mentioned for consideration and use, as appropriate, by applicants which cannot declare their API as fully GMP-compliant: 1. The dosage form manufacturer or MAH should perform a quality assessment of the atypical actives manufacturer against the requirements of Part II of the GMP Guide in order to identify gaps. These gaps should be subject to a risk assessment of deviations from GMP and the rationale documented for continued acceptance of material from that source, 1. Clear specification for the material being purchased, detailing both product critical chemical and physical attributes, as appropriate. This should be agreed between the supplier and the purchaser. 1. A quality agreement which includes a requirement to notify changes between the atypical active manufacturer and the dosage form manufacturer (and any other intermediaries) or MAH should be striven for. Consultation item No 3 – Provisions in Directive 2003/94/EC that would need to be amended: Article 1 (scope) and article (2) definitions. Do you consider this list complete? Please comment We refer to our first comment in which we expressed our preference for having two clear and distinct sections in the Directive (or a separate Directive covering GMP for APIs). Consultation item No 4 – Other provisions on active substances that could be added to Directive 2003/94/EC e.g. provisions specific to active substances, in particular an obligation could be placed on the manufacturer of the active substance to make ensure that the starting material is sourced from the premises claimed by the manufacturer of the starting material. Do you agree with this specific point? Do you consider that other provisions specific to active substances should be added? To our point of view, the addition of an obligation on the manufacturer of the active substances to make sure that the starting material is sourced from premises claimed by the manufacturer of the starting material largely exceeds the framework of the GMP for active substances. Indeed, current GMP part II applies to steps following the first introduction of the starting material in the process of 4 the manufacture of the active substance only. We refer in particular to the increasing uptake of GMP standards in manufacturing. For herbal substances/preparations, it is important to underline that the first steps are covered by GACP and not GMP. This essential nuance should not be jeopardized by the Directive. Consultation item No 5 – Other issues (Directive, transposition timeline and date of application of the delegated act) 6 April 2012

Commission européenne/Europese Commissie, 1049 Bruxelles/Brussel, BELGIQUE/BELGIË - Tel. +32 22991111 EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Health systems and products Medicinal products – quality, safety and efficacy Brussels, 20/01/2012 Sanco.ddg1.d.6(2012)73176 DELEGATED ACT ON THE PRINCIPLES AND GUIDELINES OF GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR ACTIVE SUBSTANCES IN MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE CONCEPT PAPER SUBMITTED FOR PUBLIC CONSULTATION 2 INTRODUCTION 1. On 1 July 2011, Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council of 8 June 2011 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use, as regards the prevention of the entry into the legal supply chain of falsified medicinal products was published.1 This Directive amends Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use.2 2. Directive 2011/62/EU places an obligation on Member States to take appropriate measures to ensure that manufacturers of active substances on their territory comply with good manufacturing practice ('GMP') for active substances.3 3. It also places an obligation on the Commission to adopt, by means of delegated acts,4 the principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances.5 4. This concept paper is being released for public consultation with a view to preparing the delegated act. 5. The adoption of the delegated act is planned for 2013. Stakeholders are invited to comment on this consultation paper, and especially on the boxed text, by 20 April 2012 at the latest. Responses should be sent preferably by e-mail to sanco-pharmaceuticals- d6@ec.europa.eu, or by post to Unit SANCO/D/6, DM24/028, BE-1049 Brussels. When sending your comments and responses, you should state whether you are a stakeholder association or a private individual. If you represent an association, please indicate clearly what type of association this is (patients, manufacturers, wholesale distributors, etc.). If you represent a company, please state whether it falls within the EU definition of a small and medium-sized enterprise (i.e. less than €50 million annual turnover and fewer than 250 employees). All comments and responses will be made publicly available on the 'Europa website' on pharmaceuticals once the consultation period is over. If you do not wish your contribution to be made public please indicate this clearly and specifically in the documentation you send us (i.e. not just in the covering letter or e-mail). In this case, only an indication of the contributor will be disclosed. Professional organisations are invited to register in the Union’s Register for Interest Representatives (http://ec.europa.eu/transparency/regrin/) set up as part of the European Transparency Initiative to provide the Commission and the public at large with information about the objectives, funding and structures of interest representatives. 1 OJ L 174, 1.7.2011, p. 74. 2 OJ L 311, 28.11.2001, p. 67. A consolidated version of Directive 2001/83/EC including the amendments made by Directive 2011/62/EU is available at http://eur- lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0083:20110721:EN:PDF. 3 Article 46b(1) of Directive 2001/83/EC. 4 The measures may be contained in one delegated act or several delegated acts. For the purpose of this document reference is made to 'delegated act'. 5 Third paragraph of Article 47 of Directive 2001/83/EC. mailto:sanco-pharmaceuticals-d6@ec.europa.eu mailto:sanco-pharmaceuticals-d6@ec.europa.eu http://ec.europa.eu/transparency/regrin http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0083:20110721:EN:PDF http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0083:20110721:EN:PDF 3 1. Extension of the Directive on GMP for medicinal products to active substances 6. The Commission has adopted, on 8 October 2003, Directive 2003/94/EC laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use.6 7. Directive 2003/94/EC lays down the principles and guidelines in a comparatively broad manner. The interpretation of these principles and guidelines provided in the detailed guidelines published by the Commission7 in EudraLex - Volume 4, Part I.8 8. Similarly, detailed guidelines on good manufacturing practices for active substances (ICH Q7) have been published by the Commission in EudraLex – Volume 4, Part II.9 9. Against this background it is therefore currently envisaged to extend the scope of Directive 2003/94/EC to active substances. Consequently, subject to certain modifications (see below), the provisions of Directive 2003/94/EC would also apply to the manufacturing of active substances. 10. This approach would bring coherence: • in terms of the regulatory setting (Commission Directive plus detailed Commission guidelines) for both medicinal products and active substances; and • in terms of substance: the principles and guidelines for GMP would be the same during the manufacturing of active substances as well as medicinal products. Moreover, this approach would allow relatively swift adoption of GMP for active substances, thus giving legal clarity to Member States and stakeholders. Consultation item No 1: Do you agree with this appraisal and approach? Please comment. 2. Adaptation of regulatory requirements of Directive 2003/94/EC to active substances 11. In line with the approach to extend the scope of Directive 2003/94/EC to active substances, all provisions in that Directive which currently address the manufacturing or manufacturer of medicinal products would also apply to the manufacturing and manufacturer of active substances. However, it is acknowledged that some of the current provisions in Directive 2003/94/EC either 6 OJ L 262, 14.10.2003, p. 22. The text is available at http://eur- lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32003L0094:EN:NOT. 7 Second subparagraph of Article 47 of Directive 2001/83/EC, Article 3(2) of Directive 2003/94/EC. 8 http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm. 9 http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2007_09_gmp_part2_en.pdf. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32003L0094:EN:NOT http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32003L0094:EN:NOT http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2007_09_gmp_part2_en.pdf http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2007_09_gmp_part2_en.pdf 4 cannot apply to active substances (see point 2.1) or will have to be amended (see point 2.2). Moreover, some further provisions specific to active substances could be added (see point 2.3). 2.1. Provisions in Directive 2003/94/EC that would not apply to active substances 12. As a general rule, the following provisions in Directive 2003/94/EC would not apply to active substances: • Provisions reflecting specific rules for medicinal products contained in Directive 2001/83/EC. This includes the rules in Directive 2003/94/EC that build on the following: – Marketing authorisations for medicinal products (the placing on the market of active substances per se is not subject to a marketing authorisation); – Qualified persons (the concept of 'qualified person' does not apply to active substances); and – Manufacturing authorisations for the manufacturing of medicinal products (the manufacturing of active substances is not subject to a manufacturing authorisation10). • Provisions addressing investigational medicinal products (these products are outside the scope of Directive 2001/83/EC11 and thus outside the scope of its rules on active substances). 13. Consequently, the following provisions in Directive 2003/94/EC would not apply to active substances: • Article 4(1) ('Conformity with good manufacturing practice') – insofar as it relates to the manufacturing authorisation: The manufacturing of active substances is not subject to an authorisation. • Article 4(2) ('Conformity with good manufacturing practice'): Regarding importation, Directive 2001/83/EC contains specific rules in Article 46b(2) to (4); • Article 7(2) ('Personnel') – insofar as it relates to the qualified person: The concept of 'qualified person' does not apply to active substances; • Article 9(1) second sub-paragraph ('Documentation') – insofar as it relates to Article 51(3) of Directive 2001/83/EC: The obligation in Article 51(3) of Directive 2001/83/EC does not apply to active substances; • Article 11(2) first sub-paragraph ('Quality control') – Article 20(b) of Directive 2001/83/EC does not apply to active substances; 10 Article 52a of Directive 2001/83/EC. 11 Article 3(3) of Directive 2001/83/EC. 5 • Article 12(2) ('Work contracted out') – insofar as it relates to the qualified person: The concept of 'qualified person' does not apply to active substances; • Article 13(1) second sub-paragraph ('Recalls'): Article 123 of Directive 2001/83/EC does not apply to active substances; • All provisions relating to investigational medicinal products, including the provision on unblinding and labelling of investigational medicinal products. Consultation item No 2: Are there other aspects which should be considered? Please comment. 2.2. Provisions in Directive 2003/94/EC that would need to be amended 14. In addition, the following provisions in Directive 2003/94/EC would need to be amended: • Article 1 ('Scope'): The scope would be extended to active substances; • Article 2 ('Definitions'): – The definition of 'active substance' contained in Article 1(3a) of Directive 2001/83/EC would be added; – The definition of 'manufacturer' contained in Article 46a(1) of Directive 2001/83/EC would be added. Consultation item No 3: Do you consider this list complete? Please comment. 2.3. Other provisions on active substances that could be added to Directive 2003/94/EC 15. Another point which could be considered is whether to add to Directive 2003/94/EC provisions specific for active substances. 16. In particular, an obligation could be placed on the manufacturer of the active substance to make ensure that the starting material12 is sourced from the premises claimed by the manufacturer of the starting material. Consultation item No 4: Do you agree with this specific point? Do you consider that other provisions specific to active substances should be added? 3. Other issues 3.1. Date of transposition of the delegated act 17. The delegated act would take the form of a Directive, which requires transposition into the national law of the Member States. 18. In line with the transposition timeline in Directive 2003/94/EC, the time limit for transposition would be 6 months after publication of the delegated act at the latest.13 12 In this context the definition of 'starting material' as contained in Part I, Section 3.2.11.b of Annex I to Directive 2001/83/EC would be used. http://eur-lex.europa.eu/Result.do?checktexts=checkbox&TypeAffichage=sort_key&page=1&idReq=1&Submit22=GO http://eur-lex.europa.eu/Result.do?checktexts=checkbox&TypeAffichage=sort_key&page=1&idReq=1&Submit22=GO http://eur-lex.europa.eu/Result.do?checktexts=checkbox&TypeAffichage=sort_key&page=1&idReq=1&Submit22=GO 6 3.2. Date of application of the delegated act 19. The date of application of the delegated act and the national laws transposing it would be set later than the date of transposition at nine months after publication of the delegated act. Consultation item No 5: Please comment on section 3. Please raise any other issues or add any other comments you wish to make which have not been addressed in the consultation items set out above. * * * 13 The delegated act is published after the right of opposition by the co-legislators in accordance with Article 121c of Directive 2001/83/EC has expired. For details on the procedural aspects for delegated acts see Commission Communication COM(2009) 673 – 'Implementation of Article 290 of the Treaty on the Functioning of the European Union' at http://eur- lex.europa.eu/Result.do?checktexts=checkbox&TypeAffichage=sort_key&page=1&idReq=1&Submit 22=GO. INTRODUCTION 1. Extension of the Directive on GMP for medicinal products to active substances 2. Adaptation of regulatory requirements of Directive 2003/94/EC to active substances 2.1. Provisions in Directive 2003/94/EC that would not apply to active substances 2.2. Provisions in Directive 2003/94/EC that would need to be amended 2.3. Other provisions on active substances that could be added to Directive 2003/94/EC 3. Other issues 3.1. Date of transposition of the delegated act 3.2. Date of application of the delegated act

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI - Off-Label-Use Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose Vom 23. Januar 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 23. Januar 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 20.02.2014 (BAnz AT 12.03.2014 B2), wie folgt zu ändern: I. Der Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie wird in Teil A eine Ziffer XX. wie folgt angefügt: „XX. Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose 1. Hinweise zur Anwendung von Gabapentin zur Behandlung der Spastik bei Multipler Sklerose gemäß § 30 Abs. 2 AM-RL a) Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation): Spastik bei Multipler Sklerose, wenn mit den dafür zugelassenen Substanzen bei angemessener Dosierung und Anwendungsdauer keine ausreichende Linderung erzielt werden konnte oder Unverträglichkeit vorliegt. b) Behandlungsziel: Linderung des gesteigerten, spastischen Muskeltonus und Reduktion der Häufigkeit schmerzhafter krampfartiger Muskeltonussteigerungen (Spasmen, Myoklonien). c) Folgende Wirkstoffe sind zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose zugelassen: Baclofen (oral), Baclofen (intrathekal), Tizanidinhydrochlorid, Nabiximols - Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) + Cannabidiol (CBD) d) Spezielle Patientengruppe: Patienten mit Multipler Sklerose und spastischer Bewegungsstörung (Tetra- oder Paraspastik) und/oder schmerzhafte Spasmen. Einschränkungen hinsichtlich anderer Begleiterkrankungen bestehen nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand (10/2012) nicht bzw. entsprechen der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Anwendungsgebiete. BAnz AT 27.03.2014 B3 2 e) Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen: Gegenanzeigen entsprechen denen der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Anwendungsgebiete. f) Dosierung: Gabapentin soll einschleichend mit einer Einzeldosis von 100 mg 3 bis 4 x täglich ein-dosiert werden. Die Aufdosierung erfolgt nach klinischer Wirkung. Die Wirkdosis liegt zwischen 1200 mg/die (Mueller et al. 1997) und 2700 mg/die (Cutter et al. 2000). g) Behandlungsdauer: Ein responder-Status kann 1 bis 2 Wochen nach Erreichen der Zieldosis von 1200 mg/die beurteilt werden. Die Behandlungsdauer richtet sich nach Erfordernis und klinischer Wirkung auf das Zielsymptom. Die Behandlung ist zu beenden, wenn keine Wirksamkeit erkennbar ist. Gabapentin sollte dabei ausschleichend reduziert werden, da bei plötzlichem Absetzen die Gefahr von Krampfanfällen besteht. h) Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Die Behandlung muss abgebrochen werden bei Unverträglichkeit (siehe aktuelle Fachinformation für die zugelassenen Anwendungsgebiete). i) Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Indikationen hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind: Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. j) Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers: Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Gabapentin-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind: 1 A Pharma GmbH, AAA-Pharma GmbH, AbZ-Pharma GmbH, Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, Actavis Group PTC ehf, ALIUD PHARMA GmbH, Aristo Pharma GmbH, betapharm Arzneimittel GmbH, CT Arzneimittel GmbH, EurimPharm Arzneimittel GmbH, Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG, Hexal AG, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Stadapharm GmbH, TEVA GmbH und Wörwag Pharma GmbH & Co. KG. Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Gabapentin-haltigen Arzneimittel der Firmen Accord Healthcare Limited, Aurobindo Pharma GmbH, Basics GmbH, biomo pharma GmbH, Brown & Burk UK Ltd., CC-Pharma GmbH, Desitin Arzneimittel GmbH, EMRAmed Arzneimittel GmbH, Genericon Pharma Ges.m.b.H., Glenmark Generics (Europe) Limited, kohlpharma GmbH, M.R. Pharma GmbH, Mylan dura GmbH, neuraxpharm Arzneimittel GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., SymPhar Sp. z o. o., TAD Pharma GmbH, Temmler Pharma GmbH & Co.KG und Winthrop Arzneimittel GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt. BAnz AT 27.03.2014 B3 3 2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL: entfällt“ II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 23. Januar 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 27.03.2014 B3 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) Anlage VI - Off-Label-Use: Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose Vom 23. Januar 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 3 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 4 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 4 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35c Abs. 1 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der vom BMG berufenen Expertengruppen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie) festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Die Regelungen der Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) sind in Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) aufgeführt. Zum Zwecke der Konkretisierung dieses Abschnittes K ist eine Anlage VI angefügt. In § 30 Abs. 1 des Abschnittes K der AM-RL sind die Voraussetzungen für eine Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln im Off-Label-Use aufgeführt. Voraussetzungen sind 1. dass die Expertengruppen mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und 2. dass der G-BA die Empfehlung in Anlage VI Teil A übernommen hat. In Teil A der Anlage VI werden somit verordnungsfähige Arzneimittel in zulassungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) aufgelistet (gemäß § 30 Abs. 1 AM-RL), sowie die Angaben zur ggf. notwendigen Verlaufsdokumentation (gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL). Notwendige Voraussetzungen dafür sind die Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers sowie eine positive Empfehlung durch die Expertengruppe. Bei der Umsetzung der Empfehlungen der Expertengruppe prüft der Gemeinsame Bundesausschuss, ob die Anwendung des Wirkstoffes in der Off-Label-Indikation medizinisch notwendig und wirtschaftlich ist. § 30 Abs. 5 des Abschnitts K der AM-RL regelt, wann eine Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln im Off-Label-Use nicht gegeben ist. Für Arzneimittel, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, ist eine Verordnungsfähigkeit dementsprechend nicht gegeben. Diese werden in Anlage VI Teil B der AM-RL aufgeführt. 3 2. Eckpunkte der Entscheidung Mit Briefdatum vom 6. Februar 2013 ist dem G-BA durch die Geschäftsstelle Kommissionen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine aktualisierte Bewertung (Stand: 1. Revision 11.12.2012) der Expertengruppe Off-Label im Bereich Neurologie/Psychiatrie nach § 35c Abs. 1 SGB V zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zur Anwendung von Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose zur Umsetzung in der Arzneimittel-Richtlinie zugeleitet worden. Die entsprechende Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. Die vom Unterausschuss Arzneimittel eingesetzte Arbeitsgruppe „Off-Label-Use“ hat die Empfehlung der Expertengruppe zur Anwendung von Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose überprüft. Die Expertengruppe kommt zu folgendem Fazit: „Der Off-Label-Einsatz von oralem Gabapentin zur Therapie der spastischen Bewegungsstörung (Tetra-, Paraspastik) und nächtlicher schmerzhafter Spasmen bei generalisierter Spastik bei MS des Erwachsenen ist gerechtfertigt, wenn für die Spastik bei MS zugelassene Antispastika wegen Unverträglichkeit, unerwünschter Wirkungen oder fehlender Wirksamkeit nicht angewendet werden können. Die niedrigste wirksame Dosis scheint nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis um 1200 mg /die zu liegen (Mueller et al. 1997); Dosisfindungsstudien zur Therapie der Spastik bei MS sind nicht veröffentlicht, allerdings wird der wirksame Dosisbereich von Cutter et al.(2000) mit 2700 mg/die angegeben. Formica et al. (2005) geben 2700 - 3600 mg als wirksame Tagesdosis an. Eine Kombination mit anderen Antispastika (Add-on-Therapie) ist fallindividuell möglich bei sorgfältiger Überwachung der klinischen Wirkung.“ Der Unterausschuss Arzneimittel ist nach Würdigung der Bewertung der Expertengruppe und der Beratungen der Arbeitsgruppe „Off-Label-Use“ zu dem Ergebnis gekommen, dass die sachgerechte Bearbeitung des erteilten Auftrages plausibel ist und die Empfehlung durch folgende Ergänzung der Anlage VI in Teil A „XX. Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose“ umzusetzen. Aus den im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens eingegangenen Stellungnahmen haben sich keine Änderungen zum Richtlinienentwurf ergeben. Insbesondere die Studien von Mueller et al. 1997 und Cutter et al 2000 sowie der Cochrane- Review von Shakespeare et al. 2003 wurden bereits in die Bewertung durch die Expertengruppe, inwieweit die Datenlage für die Anerkennung eines Off-Label-Use ausreicht, mit einbezogen. Auch die Aussagen zum Einsatz von Gabapentin bei MS-bedingter Spastik in dem zusätzlich angeführten HTA-Bericht „Treatments for spasticity and pain inmultiple sclerosis: a systematic review“ (Beard et al. 2003) basieren auf den Studien von Mueller et al. 1997 und Cutter et al 2000. Demnach wird die aus diesen Studien abgeleitete Evidenz für eine Wirksamkeit von Gabapentin bei MS-bedingter Spastik nicht Frage gestellt, wenngleich zusätzliche Langzeitdaten für erforderlich gehalten werden. („These two studies provide some evidence that gabapentin is effective in alleviating clinical measures of spasticity, at least in the short term. The longer term effect of the drug on spasticity is not established, but on the basis of these findings, warrants further investigation.” Ausweislich der Bewertung der Expertengruppe weisen Fallbeobachtungen und Fallserien ergänzend darauf hin, dass mit Gabapentin „eine alltagsrelevante Besserung einer Spastik bei einer geringen Nebenwirkungsrate über Wochen bis Monate erreicht werden kann“. Die Expertengruppe 4 geht deshalb davon aus, dass „ein längerfristiger Nutzen bei dauerhafter Therapie“ durch diese Untersuchungen nahe liegt. Bei der Studie von Starck et al. 2009 handelt es sich um eine vergleichende Untersuchung der Wirksamkeit von Memantine und Gabapentin an 11 MS-Patienten mit einem erworbenen Pendelnystagmus. Die dabei beobachteten Nebenwirkungen (Muskelschwäche, Zunahme der Ataxie, Ermüdung, gesteigerte Spastik, Schwindel und Ruhelosigkeit) werden in ähnlicher Weise auch im Abschnitt Nebenwirkungen der Fachinformation gelistet. Aufgrund der geringen Zahl untersuchter Patienten, die Gabapentin auch nicht aufgrund einer MS- bedingten Spastik sondern wegen eines Pendelnystagmus erhielten, lassen sich hieraus keine Rückschlüsse zu möglichen Nebenwirkungen von Gabapentin speziell bei der Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose, die über die Fachinformation für die zugelassenen Indikation hinausgehen, ableiten. 3. Bürokratiekosten Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens sowie zur Auswertung der Stellungnahmen hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV-Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. In der Sitzung am 9. Juli 2013 wurde im Unterausschuss Arzneimittel die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose als Empfehlung angenommen und deren Umsetzung in die Arzneimittel-Richtlinie abschließend beraten und konsentiert. Der Unterausschuss hat in der Sitzung am 9. Juli 2013 nach dem 1. Kapitel § 10 Abs. 1 der Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens sind zwei Stellungnahmen eingegangen. Eine mündliche Anhörung wurde jedoch nicht durchgeführt, da die Stellungnahmeberechtigten von ihrem Recht auf Anhörung keinen Gebrauch gemacht haben. Der Unterausschuss Arzneimittel hat die Beschlussvorlage in der Sitzung am 10. Dezember 2013 ohne weitere Änderungen konsentiert. 5 Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand Übermittlung der aktualisierten Bewertung der Expertengruppe Off-Label mit Schreiben vom 6.Februar 2013 Sitzung der AG Off-Label-Use 10. April 2013 Beratung der Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe zu Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose Sitzung des Unterausschuss Arzneimittel 9. Juli 2013 Annahme der Empfehlung, Konsentierung der Beschlussvorlage und Beschluss zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI Unterausschuss Arzneimittel 10. September 2013 Beratung über eingegangene Stellungnahmen; Terminierung der mündlichen Anhörung Unterausschuss Arzneimittel 8. Oktober 2013 Termin der mündlichen Anhörung (entfallen) Unterausschuss Arzneimittel 10. Dezember 2013 Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI Plenum 23. Januar 2014 Beschlussfassung Berlin, den 23. Januar 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI - Off-Label-Use Teil A Ziffer XII. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Polymyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf) und bei Dermatomyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf), Zustimmung eines pharmazeutischen Unternehmers Vom 20. Februar 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 20. Februar 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 20. Februar 2014 (BAnz AT 12.03.2014 B2), wie folgt zu ändern: I. Die Ziffer XII. der Anlage VI Teil A zur Arzneimittel-Richtlinie wird unter Nr. 1 lit. j) „Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers“ wie folgt geändert: 1. Im zweiten Absatz wird nach der Angabe „EMRAmed Arzneimittel GmbH,“ die Angabe „Grifols Deutschland GmbH,“ eingefügt. 2. Im dritten Absatz wird die Angabe „, Grifols Deutschland GmbH“ gestrichen. II. Die Änderungen treten am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. BAnz AT 27.03.2014 B4 2 Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 20. Februar 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 27.03.2014 B4 http://www.g-ba.de/

7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United Kingdom An agency of the European Union Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416 E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu 3 July 2013 Submission of comments on 'Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities' (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) Comments from: Name of organisation or individual AESGP Please note that these comments and the identity of the sender will be published unless a specific justified objection is received. When completed, this form should be sent to the European Medicines Agency electronically, in Word format (not PDF). 2/13 1. General comments Stakeholder number (To be completed by the Agency) General comment (if any) Outcome (if applicable) (To be completed by the Agency) We understand that this guideline has not been drafted to address cross-contamination issues which would have occurred in practice but rather to recommend a more scientific approach based on the pharmacological and toxicological profile of the substances. We believe that both the approach described in this guideline --which we will call “PDE approach” -- and the current widely accepted approach should co-exist and be considered as equivalent and equally acceptable approaches. Companies should be able to chose the approach they want to follow. We think it is appropriate to keep the current approach i.e. criterion (e.g. 10 ppm) concerning the risk evaluation as part of the cleaning validation process. On that basis it can be decided whether the manufacturing of the respective medicinal product should be executed in dedicated or in shared facilities. Particular APIs and corresponding medicines (penicilins, certain antibiotics, certain hormones, highly sensitizing substances etc.) may benefit from following the PDE- approach but again this decision to choose the current or the PDE approach should be left to the company. The PDE- approach should in any case not be required for all medicinal products and all active substances but should be an option for companies that chose to follow it e.g. by the producers of certain hazardous contaminants 3/13 Stakeholder number (To be completed by the Agency) General comment (if any) Outcome (if applicable) (To be completed by the Agency) such as highly sensitising materials (such as beta lactams), biological preparations (e.g. from live micro- organisms), certain hormones, cytotoxics, and other highly active materials. Applying the proposed guideline to all APIs and finished products would be excessive and would engender unnecessary high cost with minimum value added. The possibility of a dual approach would not be new as in another field the ICH Q8 guideline already offered the possibility for companies to choose between a so-called “traditional approach” and a more “enhanced approach”. More flexibility with the use of higher PDE values in specific cases should be possible. For example,  when compounds with the same mode of action (e.g. all cytotoxic anticancer drugs, or all ACE inhibitors), or when only veterinary products are produced on the facility;  or in the case that substances subsequently produced in the facility are for single/short term administration (see also comment above) and/or for use in specific subpopulations only (e.g. for early clinical studies in male subjects). We suggest that a transition period of 2 years for implementation of the guideline is inserted for companies deciding to follow the PDE approach. This should allow sufficient lead time for the implementation of the PDE 4/13 Stakeholder number (To be completed by the Agency) General comment (if any) Outcome (if applicable) (To be completed by the Agency) approach to future compounds, products and processes to companies. The setting of PDEs for concerned compounds/products and potential change of the processes will be a complex and resources-intensive exercise. Under the PDE- approach, we propose that a public database for PDEs on compendial products should be established to avoid the use of multiple PDEs for the same compounds. This would avoid that companies derive their „own‟ PDEs for the same compendial compounds or similar drug products, which may lead to different PDEs in different companies. The current draft guideline suggests that the final acceptability might only be given at cGMP inspections. As decisions regarding specific measures, such as containment or dedication, may be associated with significant investments an earlier agency feedback, e.g. during MAA review or at time of submission, is deemed preferable in the light of potentially required measures and resources that companies choosing to follow the PDE-approach will invest. 5/13 2. Specific comments on text Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) 1.Introduction Comment: With reference to our general comments, we consider the general application of this guideline to all APIs and medicines excessive. We strongly suggest that both the current approach and the PDE- approach coexist with companies being free to choose the approach that they want to follow. Proposed change (if any): We propose the following rewording: “Due to the perceived risk, certain classes of active substances have previously been required to be manufactured in dedicated or segregated self- contained facilities including, “certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxic and certain highly active drugs”. The current approach is as follows: Pharmaceuticals not considered to be covered under these criteria can be addressed by a cleaning validation process involving reduction of the concentration of residual active substance to a level where the maximum carryover from the total equipment train would result in no greater than 1/1000th of the lowest clinical dose of the contaminating substance in the maximum daily dosage of the next product to be manufactured. This criterion is applied concurrently with a maximum permitted contamination of 10 ppm of the previous active substance in the next product manufactured. Whichever of these criteria result in the lowest carryover, constitutes the limit applied for cleaning validation. However, a new PDE-approach may be followed that takes into account the available pharmacological and toxicological profile of the substance. 6/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) For particular products or particular substances (e.g. certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxics and certain highly active drugs) the current approach may be too restrictive. Hence, for those products and substances a more scientific case by case approach is warranted. for all classes of pharmaceutical substances. In order to accommodate a more scientific approach, Chapters 3 and 5 of the GMP guideline have been revised and refer to a “toxicological evaluation” for establishing threshold values for risk identification for particular medicinal products. The objective of this guideline is to present a new approach (so called PDE approach) to review and evaluate pharmacological and toxicological data of particular active substances and thus enable determination of safe threshold levels as referred to in the GMP guideline. Both current and PDE-approach are equally acceptable. In cases where scientific data does not support threshold values (e.g. allergenic potential from highly sensitizing materials) or where the risk cannot be adequately controlled by operational and/ or technical measures, dedicated facilities are required for manufacturing these high risk medicinal products. ” 2. Scope Comment: With reference to our general comments, we consider that both current approach and PDE-approach should coexist and companies should be able to chose the approach that they want to follow. Proposed change (if any): The guideline applies to all human and veterinary medicinal products, including investigational medicinal products, and all active substances that are intended for manufacture in 7/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) premises used for the manufacture of other products or active substances. Both current and PDE approach have the same aim i.e. to ensure the safety of human patients and target animals exposed to residual active substances via medicinal products as well as consumers potentially exposed to residual active substances in products derived from treated food producing animals. This document aims to present a new approach (so called PDE- approach) for deriving a scientifically based threshold value for individual active substances to be applied for risk identification. This guideline also outlines how the data on which the threshold value is derived should be presented in the risk assessment report in order to achieve a clear and harmonious approach across pharmaceutical companies choosing to follow the new PDE approach. Both current and PDE-approach are acceptable”. Line 102 Comment: Other synonyms for PDE are used by other authorities and in the public literature, such as “acceptable daily exposure” (ADE) and “acceptable daily intake” (ADI) … Proposed change: Include these synonyms for a better understanding. The use of other synonyms should be allowed, e.g. in already existing documents/risk assessment reports. 126 Comment: For a high percentage of substances the PDEs are expected to be in the µg/day range. Proposed change: The general convention of setting the PDEs on a µg/kg bw (or µg/day) basis should be considered 131-140 Comment: Of major importance for the risk assessment is also the pharmacokinetic/ADME data of the substance, including the comparison of human and animal PK/ADME data, when a 8/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) PDE calculation is based on animal data. Proposed change: Please include a respective statement. 134-137 Comment: Further data of relevance for hazard identification may exist, e.g. safety pharmacology data, or data on local tolerance or sensitization. Proposed change: Either “Data for hazard identification would include for example …” or mention safety pharmacology data, and data on local tolerance or sensitization in particular. 163 Comment on “F2”: A factor of 10 to account for variability between individuals”: For details on this factor Line 170 relates to ICH Q3C (R4), which says “A factor of 10 is generally given for all organic solvents, and 10 is used consistently in this guideline.” As this draft guideline is on pharmaceutical ingredients - with generally a lot of human/clinical data available, including on variability between individuals - and not on organic solvents with usually no human data, it should be possible to deviate from the default factor based on the actual data, if adequate. Some substances show a relatively small variability between individuals, while others show high variability particularly related to pharmacokinetic effects (e.g. due to genetic polymorphism in cytochrome P450 enzyme activity, or in case of renal or hepatic impairment) and adverse effects (idiosyncratic reactions etc.). This should be taken into account in the calculation of the PDE. See also the comment to Line 167. Proposed change: Allow for a data-driven setting of F2. 9/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) 164 Comment on “F3”: A factor 10 to account for repeat-dose toxicity studies of short duration, i.e., less than 4-weeks”. For details on this factor Line 170 relates to ICH Q3C (R4). However the factors in ICH Q3C (R4) are questionable. Several guidelines use different factors, and nowadays, no 7 year studies in non-rodents are performed any more. According to ICH S4 much shorter studies are sufficient for testing for chronic administration of medicinal products: “…the following studies are considered acceptable for submission in the 3 Regions: … Non-rodents: a study of nine months duration.” The typical safety/assessment factors for sub-acute (usually referring to a 28-day study) to chronic is 6 and sub-chronic (usually referring to a 90 day study) to chronic 2-3, see e.g. ECHA. Guidance on information requirements and chemical safety assessment Chapter R.8; German TRGS 901; ECETOC Technical Report No. 86; Naumann BD and Weidmann PA. Human and Ecol. Risk Assessment 1(5): 590-613 (1995) and literature cited therein; Batke et al. Toxicol Lett. (2011) 28;205(2):122-9. Proposed change: Please reconsider the F3 factors. 165 Comment on “F4”: A factor (1-10) that may be applied in cases of severe toxicity, e.g. non-genotoxic carcinogenicity …”: Non-genotoxic carcinogenicity is probably threshold related, or is not relevant to humans and therefore should have dose multiples to the human therapeutic dose for the initial compound. A factor of 1 can be used as default since it is highly unlikely to have any effects at all at the even lower doses as contaminant. 10/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) Proposed change: please delete non-genotoxic carcinogenicity. 167-168 Comment on “F5”: “When only an LOEL is available, a factor of up to 10 could be used depending on the severity of the toxicity.” For details on this factor Line 170 relates to ICH Q3C (R4). This approach from ICH Q3C (R4) is adequate for chemicals with generally no human data available. However, a more specific and more detailed approach for pharmaceutical substances would make sense, for which in many cases the pharmacodynamic effects are the critical effects in the calculation of the PDE. In many cases NOELs for the pharmacological effects are not available. Data from clinical studies (at effect levels) and dosing recommendations from prescribing information have to be used for the calculation of the PDE. When using the lowest clinical dose (with known effects) from this data as the LOEL, and the proposed factor of 10, this would clearly differ from the current approach or using 1/1000th of the lowest clinical dose. Both factors are arbitrary defaults that may be too high or too low for many compounds. However the adjustment factor to estimate the NOEL from the lowest clinical dose is the most critical in the calculation of the PDE. It is therefore suggested to give a more detailed guide on the adjustment factor to be used. This adjustment factor should be depending on the mode of action/therapeutic class, the desired pharmacological effects as well as undesired pharmacological effects, and the adverse effects typically observed in humans including their dose response and severity. When using the “lowest clinical dose” as starting dose for the 11/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) calculation of the PDE, a few aspects have also to be considered, e.g.:  Is a single dose or a daily dose used for the calculation?  Is the lowest usual clinical dose used (and e.g. an adjustment factor of 10 for variability between individuals) or should the lowest dose recommended for specific subpopulation (e.g. with renal or hepatic impairment, specific genotypes etc.) be used and therefore allow for the use of a lower adjustment factor for variability between individuals?  Which adjustment factors are adequate based on which effects? E.g. for a newer anti-hyperglycemic substance without the risk of hypoglycaemia at higher doses, a low adjustment factor is adequate (far below the currently used 1/1000th of the clinical dose), while e.g. for a hormonal acting compound or classical DNA-reactive anticancer drug much higher adjustment factors are needed. Proposed change: Please include a more detailed approach taking into account the pharmacological activity of the compounds and allow for a compound-specific, data-driven deviation of the default adjustment factors. 221-223 Comment: In case of mutagenic active substances with sufficient carcinogenicity data available to calculate a substance specific cancer risk, it should be possible, not to use the generic TTC of 0.15 µg/person/day (or 1.5 µg/kg/day), but to calculate a compound-specific exposure limit dose with a 10-6 (or 10-5) excess life time cancer risk. See ICH M7 Current Step 2 version dated 6 February 2013: “Compound-specific risk assessments to derive acceptable 12/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) intakes should be applied instead of the TTC-based acceptable intakes where sufficient carcinogenicity data exist. For a known mutagenic carcinogen, a compound-specific acceptable intake can be calculated based on carcinogenic potency and linear extrapolation as a default approach. Alternatively, other established risk assessment practices such as those used by international regulatory bodies may be applied either to calculate acceptable intakes or to use already existing values published by regulatory bodies”. Proposed change: Include the possibility of calculating a compound-specific exposure limit dose. 255-269 Comment: This paragraph suggests the need for dedicated facilities for all compounds “when insufficient data are available to establish a threshold value”, which would mean that facility dedication would have to be implemented in all situations where there are no reprotoxicity studies, e.g. all compounds in early development stages. This is not practicable. Although currently TTCs for reproductive and developmental toxicities have not yet been published for APIs in particular, several other concepts for estimating a threshold may be applied, e.g. by comparison to similar compounds or by using published TTC values that generally do include reprotoxicity endpoints. Proposed change: Please change paragraph accordingly. 302 Comment: The summary of the risk assessment report should list all relevant/critical data. The use of purely qualitative descriptors (“hazards identified”) without an indication at what doses these effect were observed may however be misleading. 13/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20-23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) Proposed change: A list/description of the most relevant effects instead of the checkboxes should be included. Also comparable other formats, e.g. from already existing risk assessment documents should be acceptable. Please add more rows if needed.

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI - Off-Label-Use Teil A Ziffer XII. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Polymyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf) und bei Dermatomyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf), Zustimmung eines pharmazeutischen Unternehmers Vom 20. Februar 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekostenermittlung ......................................................................................... 3 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35c Abs. 1 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der vom BMG berufenen Expertengruppen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie) festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Die Regelungen der Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) sind in Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) aufgeführt. Zum Zwecke der Konkretisierung dieses Abschnittes K ist eine Anlage VI angefügt. In § 30 Abs. 1 des Abschnittes K der AM-RL sind die Voraussetzungen für eine Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln im Off-Label-Use aufgeführt. Voraussetzungen sind 1. dass die Expertengruppen mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und 2. dass der G-BA die Empfehlung in Anlage VI Teil A übernommen hat. In Teil A der Anlage VI werden somit verordnungsfähige Arzneimittel in zulas- sungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) aufgelistet (gemäß § 30 Abs. 1 AM- RL), sowie die Angaben zur ggf. notwendigen Verlaufsdokumentation (gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL). Notwendige Voraussetzungen dafür sind die Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers sowie eine positive Empfehlung durch die Expertengruppe. Bei der Umsetzung der Empfehlungen der Expertengruppe prüft der Gemeinsame Bundesausschuss, ob die Anwendung des Wirkstoffes in der Off-Label-Indikation medizinisch notwendig und wirtschaftlich ist. § 30 Abs. 5 des Abschnitts K der AM-RL regelt, wann eine Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln im Off-Label-Use nicht gegeben ist. Für Arzneimittel, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, ist eine Verordnungsfähigkeit dementsprechend nicht gegeben. Diese werden in Anlage VI Teil B der AM-RL aufgeführt. 2. Eckpunkte der Entscheidung Die Firma Grifols Deutschland GmbH hat nachträglich zur Beschlussfassung des G-BA vom 18. April 2013 über die Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe Off-Label zu „Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Polymyositis und bei Dermatomyositis“ die Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG ihrer IVIG-haltigen Arzneimittel zur Anwendung bei Polymyositis und bei Dermatomyositis erklärt. Die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Bezug auf die Wiedergabe der Zustimmungen pharmazeutischer Unternehmer zum Off-Label-Use intravenöser Immunglobuline (IVIG) bei 3 Polymyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf) und bei Dermatomyositis im Erwachsenenalter (Add-on-Behandlung bei therapieresistentem Verlauf) dient daher der Veröffentlichung der zustimmenden Erklärung des betroffenen pharmazeutischen Unternehmers Grifols Deutschland GmbH gemäß § 35c Abs. 1 Satz 7 SGB V. 3. Bürokratiekostenermittlung Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Mit Schreiben vom 10. Dezember 2013 hat die Firma Grifols Deutschland GmbH die Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG ihrer IVIG-haltigen Arzneimittel zur Anwendung bei Polymyositis und bei Dermatomyositis erklärt. Über die Haftungsübernahmeerklärung wurde dahingehend beraten, dass dieser durch eine entsprechende Änderung der Anlage VI Teil A Rechnung zu tragen ist. Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand Haftungsübernahmeerklärung der Firma Grifols Deutschland GmbH mit Schreiben vom 10. Dezember 2013 Unterausschuss Arzneimittel 14. Januar 2014 Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zu Änderung der Anlage VI in Teil A Ziffer XII Plenum 20. Februar 2014 Beschlussfassung zu Änderung der Anlage VI in Teil A Ziffer XII Für die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in diesem Punkt ist es nicht erforderlich, ein Stellungnahmeverfahren nach § 92 Abs. 3a SGB V durchzuführen. Sinn und Zweck der Regelung zur Durchführung von Stellungnahmeverfahren ist es in erster Linie, dass den anhörungsberechtigten Organisationen Gelegenheit gegeben wird, zu der Sachgerechtigkeit einer Richtlinienänderung Stellung nehmen zu können. Dies ist in Bezug auf die Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe Off-Label zu „Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Polymyositis und bei Dermatomyositis“ in die AM-RL geschehen. Mit Schreiben vom 2. Oktober 2012 wurde den Stellungnahmeberechtigten nach § 92 Abs. 3a SGB V bis zum 5. November 2012 Gelegenheit zur Stellungnahme zu der entsprechenden Richtlinienänderung gegeben. Zur Änderung der AM-RL hinsichtlich der Umsetzung der in Rede stehenden Empfehlung der Expertengruppe Off-Label wurde ein Stellungnahmeverfahren durchgeführt; Einwände inhaltlicher Art wurden von den betroffenen Herstellern nicht geltend gemacht. Auch die Firma Grifols Deutschland GmbH erhebt keine Einwände dieser Art. Durch die Berücksichtigung ihrer zustimmenden Erklärung nach § 35c Abs. 1 Satz 7 SGB V will sie vielmehr erreichen, dass auch ihre Präparate nach den Bestimmungen der AM-RL zum zulässigen Off-Label-Use verordnungsfähig gestellt werden. Da es sich bei der Erklärung, dass das betreffende Anwendungsgebiet als 4 bestimmungsgemäßer Gebrauch akzeptiert wird, um eine herstellerindividuelle Willenserklärung über den Umfang der den Hersteller nach dem AMG treffenden Gefährdungshaftung handelt, deren Abgabe allein im Verantwortungsbereich des jeweiligen Herstellers liegt, ist eine erneute Anhörung auch der anderen Hersteller nicht erforderlich. Berlin, den 20. Februar 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI – Off-Label-Use Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege Vom 20. März 2014 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 20. März 2014 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 20. Mai 2014 (BAnz AT 16.06.2014 B2), wie folgt zu ändern: I. In Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie wird in Teil A nach der Ziffer XX eine Ziffer XXI wie folgt eingefügt: „XXI. Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege 1. Hinweise zur Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL a) Nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indikation): Systemische, medikamentöse Erstlinienchemotherapie mit Cisplatin plus Gemcitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen, rezidivierten oder metastasierten Karzinomen der Gallenblase und/oder Gallenwege. b) Angabe des Behandlungsziels: Verlängerung der Überlebenszeit. c) Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Keine d) Nennung der speziellen Patientengruppe: Medikamentöse palliative Erstlinienchemotherapie bei geeigneten Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen, rezidivierten oder metastasierten Karzinomen der Gallenblase und/oder Gallenwege bei einem Allgemeinzustand gemäß ECOG 0-2, ohne Hirnmetastasen und einer ausreichenden Funktion von Hämatopoese, Leber und Niere. Patienten mit Abstand von mindestens 6 Monaten zur vorherigen adjuvanten Chemotherapie und Patienten mit vorheriger niedrigdosierter radiosensibilisierender Chemotherapie in Kombination mit Radiotherapie können eingeschlossen werden. e) Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen: Die in den Fachinformationen von Cisplatin und Gemcitabin genannten Warnhinweise und Kontraindikationen sind zu beachten. BAnz AT 10.07.2014 B2 2 f) Dosierung: Cisplatin 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) i. v. in 1000 ml 0,9 % NaCl-Lösung als einstündige Infusion gefolgt von 500 ml 0,9 % NaCl-Lösung über 90 Minuten i. v.; Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF i. v. in 250-500 ml 0,9 % NaCl-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8; Zykluswiederholung am Tag 22. In Abhängigkeit von der Toxizität der Behandlung sind ggf. Intervallverlängerungen oder Dosisreduktionen erforderlich. Die zur Anwendung von Cisplatin und Gemcitabin in den Fachinformationen festgehaltenen Bedingungen bezüglich der Patienteneignung und der Medikamentenanwendung (u. a. bezüglich der Vorsichts-, Begleit- und Kontrollmaßnahmen vor, während und nach der Behandlung) sind zu gewährleisten. g) Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen: Geprüft für maximal 8 Zyklen bzw. 24 Wochen. h) Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Die Behandlung sollte abgebrochen werden bei Tumorprogress oder inakzeptabler Toxizität. i) Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind: Die Fachinformationen von Cisplatin und Gemcitabin sind zu beachten. Nach der Berufsordnung der Ärzte sind Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch für Arzneimittel, die im Off-Label-Use eingesetzt werden. Auch für Patienten besteht die Möglichkeit, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. j) Weitere Besonderheiten: Die Kombination Cisplatin/Gemcitabin ist mit erheblicher Toxizität verbunden und sollte nur von Fachärzten/innen für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie oder bei gastrointestinalen Karzinomen auch von Fachärzten/innen für Innere Medizin und Gastroenterologie mit ausreichender Erfahrung in der Anwendung dieser Medikamentenkombination angewandt werden. k) Zustimmung der pharmazeutischen Unternehmer: Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Cisplatin-haltigen und/oder Gemcitabin-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haftung des pharmazeutischen Unternehmers), sodass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind: Accord Healthcare GmbH, Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, APOCARE PHARMA GmbH, axios Pharma GmbH, betapharm Arzneimittel GmbH, Bhardwaj Pharma GmbH, Caduceus Pharma Ltd., Cancernova GmbH onkologische Arzneimittel, cell pharm GmbH, EurimPharm Arzneimittel GmbH, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Fresenius Kabi Oncology Plc, HAEMATO PHARM AG, Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG, Hexal AG, HIKMA Farmacêutica (Portugal), S.A., Hospira Deutschland GmbH, Lilly Deutschland GmbH, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, onkovis GmbH, Sigillata Ltd. und Venus Pharma GmbH. Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Cisplatin-haltigen und/oder Gemcitabin-haltigen Arzneimittel der A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, acadicPharm GmbH, AqVida GmbH, Bendalis GmbH, CC-Pharma GmbH, Cipla (EU) Limited, EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, Enia Lipotech, S.L., Fair-Med Healthcare GmbH Zweigniederlassung, BAnz AT 10.07.2014 B2 3 Glenmark Generics (Europe) Ltd, GP-Pharm S.A., kohlpharma GmbH, Medicopharm AG, Mylan dura GmbH, Novisis Pharma Ltd., ODS Pharma GmbH, OmniCare Pharma GmbH, PGD Profusio Haan GesundHeits GmbH Deutschland, PGD Profusio Leipzig Gesundheits GmbH Deutschland, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, Pharma Resources GmbH, Pharma Westen GmbH, ratiopharm GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Strides Arcolab International Ltd., Sun Pharmaceuticals Germany GmbH, TEVA GmbH, VIANEX S.A., Vipharm GmbH, WMC World Medical Care GmbH & Co. KG, Xellex AG und ZYO Pharma Trade GmbH & Co, da keine entsprechende Erklärung vorliegt. 2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß § 30 Absatz 4 AM-RL: entfällt.“ II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 10.07.2014 B2 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage VI – Off-Label-Use Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege Vom 20. März 2014 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 3 3. Bürokratiekostenermittlung ......................................................................................... 3 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 5. Bewertungsverfahren ................................................................................................... 5 5.1 Bewertungsgrundlage .................................................................................................. 5 5.2 Bewertungsentscheidung ............................................................................................ 6 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens ........................................................................................... 7 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens ................................................................. 9 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen ....................................................... 25 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG .................................................................................................................... 25 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 35c Abs. 1 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der vom BMG berufenen Expertengruppen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie) festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Die Regelungen der Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use) sind in Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) aufgeführt. Zum Zwecke der Konkretisierung dieses Abschnittes K ist eine Anlage VI angefügt. In § 30 Abs. 1 des Abschnittes K der AM-RL sind die Voraussetzungen für eine Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln im Off-Label-Use aufgeführt. Voraussetzungen sind 1. dass die Expertengruppen mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und 2. dass der G-BA die Empfehlung in Anlage VI Teil A übernommen hat. In Teil A der Anlage VI werden somit verordnungsfähige Arzneimittel in zulassungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) aufgelistet (gemäß § 30 Abs. 1 AM-RL), sowie die Angaben zur ggf. notwendigen Verlaufsdokumentation (gemäß § 30 Abs. 4 AM-RL). Notwendige Voraussetzungen dafür sind die Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers sowie eine positive Empfehlung durch die Expertengruppe. Bei der Umsetzung der Empfehlungen der Expertengruppe prüft der Gemeinsame Bundesausschuss, ob die Anwendung des Wirkstoffes in der Off-Label-Indikation medizinisch notwendig und wirtschaftlich ist. § 30 Abs. 5 des Abschnitts K der AM-RL regelt, wann eine Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln im Off-Label-Use nicht gegeben ist. Für Arzneimittel, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, ist eine Verordnungsfähigkeit dementsprechend nicht gegeben. Diese werden in Anlage VI Teil B der AM-RL aufgeführt. 3 2. Eckpunkte der Entscheidung Mit Briefdatum vom 17. Juli 2013 ist dem G-BA durch die Geschäftsstelle Kommissionen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Bewertung der Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Onkologie nach § 35c Abs. 1 SGB V zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zur Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege zur Umsetzung in der Arzneimittel-Richtlinie zugeleitet worden. Die entsprechende Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. Die vom Unterausschuss Arzneimittel eingesetzte Arbeitsgruppe Off-Label-Use hat die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege überprüft. Die Expertengruppe kommt zu folgendem Fazit: „Diese systemische Cisplatin/Gemcitabin-Kombination ist die bislang einzige medikamen- töse Phase-III-Studien-geprüfte, palliative Erstlinienchemotherapie, die bei geeigneten Patienten mit inoperablem bzw. metastasiertem Gallenblasen- bzw. -wegskarzinomen mit einer Verlängerung der Überlebenszeit verbunden ist. Im Kontrollarm erhielten die Patienten eine Monotherapie mit Gemcitabin. Der Unterausschuss Arzneimittel ist nach Würdigung der Bewertung der Expertengruppe und der Beratungen der Arbeitsgruppe Off-Label-Use zu dem Ergebnis gekommen, dass die sachgerechte Bearbeitung des erteilten Auftrages plausibel ist und die Empfehlung durch folgende Ergänzung der Anlage VI in Teil A „XXI. Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege umzusetzen. Aus dem Stellungnahmeverfahren haben sich keine Änderungs- oder Ergänzungshinweise ergeben, insofern stellen die vorliegenden Tragenden Gründe den aktuellen Stand der Zusammenfassenden Dokumentation dar. 3. Bürokratiekostenermittlung Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine neuen bzw. geänderten Informationspflichten für Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV- Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. In der Sitzung am 5. November 2013 wurde im Unterausschuss Arzneimittel die Bewertung der Expertengruppe zur Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege als Empfehlung angenommen und deren Umsetzung in die Arzneimittel-Richtlinie abschließend beraten und konsentiert. 4 Der Unterausschuss hat in der Sitzung am 5. November 2013 nach § 10 Abs. 1, 1. Kapitel der Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Der Unterausschuss wurde in seiner Sitzung am 11. Februar 2014 über den Eingang der Stellungnahme der Bundesärztekammer (BÄK) informiert. Da die BÄK ausweislich ihrer eingereichten Stellungnahme keine Ergänzungs- oder Änderungshinweise zur geplanten Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe in die Arzneimittel-Richtlinie hatte, konnte von der Durchführung eines mündlichen Anhörungsverfahrens ausnahmsweise abgesehen werden. Der Unterausschuss „Arzneimittel“ hat die Beschlussvorlage in der Sitzung am 11. Februar 2014 ohne weitere Änderungen konsentiert. Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung der AG/ UA Datum Beratungsgegenstand Übermittlung der Bewertung der Expertengruppe Off-Label mit Schreiben vom 17. Juli 2013 AG Off-Label-Use 30. September 2013 Beratung der Umsetzung der Empfehlung der Expertengruppe zur Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege UA Arzneimittel 5. November 2013 Annahme der Empfehlung, Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Einleitung des Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI UA Arzneimittel 11. Februar 2014 Information über eingegangene Stellungnahmen Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage VI Plenum 20. März 2014 Beschlussfassung Berlin, den 20. März 2014 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 5 5. Bewertungsverfahren Der Gemeinsame Bundesausschuss soll in der Arzneimittel-Richtlinie festlegen, welche zugelassenen Arzneimittel in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Hierzu werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die Empfehlungen der Expertengruppen Off-Label zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen oder Indikationsbereiche, für die sie nach dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz/AMG) nicht zugelassen sind, zur Beschlussfassung zugeleitet. 5.1 Bewertungsgrundlage Die Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Onkologie kommt in ihrer Bewertung zur Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege zu folgendem Fazit (Empfehlung an den G-BA); in der Fassung: 16. Juli 2013. „12. Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) 12.1 Off-Label Indikationen Systemische, medikamentöse Erstlinienchemotherapie mit Cisplatin plus Gemcitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen, rezidivierten oder metastasierten Karzinoms der Gallenblase und/oder Gallenwege 12.2 Angabe des Behandlungsziels Verlängerung der Überlebenszeit 12.3 Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Keine 12.4 Nennung der speziellen Patientengruppe Medikamentöse palliative Erstlinienchemotherapie bei geeigneten Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen, rezidivierten oder metastasierten Karzinomen der Gallenblase und/oder Gallenwege bei einem Allgemeinzustand gemäß ECOG 0 - 2, ohne Hirnmetastasen und einer ausreichenden Funktion von Hämatopoese, Leber und niere. Patienten mit Abstand von mindestens 6 Monaten zur vorherigen adjuvanten Chemo- therapie und Patienten mit vorheriger niedrig-dosierter radiosensiblisierender Chemo- therapie in Kombination mit Radiotherapie können eingeschlossen werden. 12.5 Ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen Die in den Fachinformationen von Cisplatin und Gemcitabin genannten Warnhinweise und Kontraindikationen sind zu beachten. 12.6 Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie, gleichzeitig, zeitversetzt, Abstand usw.) Dosierung: Cisplatin 25 mg/m2 KOF i. v. in 1000 ml 0,9 %NaCL-Lösung als einstündige Infusion gefolgt von 500 ml 0,9 % NaCl-Lösung über 90 Minuten i. v.; Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF i. v. in 250-500 ml 0,9 % NaCL-Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8; Zykluswiederholung am Tag 22. 6 In Abhängigkeit von der Toxizität der Behandlung sind ggf. Intervallverlängerungen oder Dosisreduktionen erforderlich. Die zur Anwendung von Cisplatin und Gemcitabin in den Fachinformationen festgehaltenen Bedingungen bezüglich der Patienteneignung und der Medikamentenanwendung (u. a. bezüglich der Vorsichts-, Begleit- und Kontrollmaßnahmen vor, während und nach der Behandlung) sind zu gewährleisten. 12.7 Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen Geprüft für maximal 8 Zyklen bzw. 24 Wochen 12.8 Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Die Behandlung sollte abgebrochen werden bei Tumorprogress oder inakzeptabler Toxizität. 12.9 Nebenwirkungen / Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind Die Fachinformationen von Cisplatin und Gemcitabin sind zu beachten. 12.10 Weitere Besonderheiten Die Kombination Cisplatin/Gemcitabin ist mit erheblicher Toxizität verbunden und sollte nur von Fachärzten/innen für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie oder bei gastrointestinalen Karzinomen auch von Fachärzten/innen für Innere Medizin und Gastroenterologie mit ausreichender Erfahrung in der Anwendung dieser Medikamentenkombination angewandt werden. 13. Bemerkungen Cisplatin / Gemcitabin ist eine Standardkombination in der internistischen Onkologie.“ Die vollständige Bewertung ist auch auf den Internetseiten des BfArM, www.bfarm.de, veröffentlicht. 5.2 Bewertungsentscheidung Die Umsetzung der Empfehlung erfolgt durch Ergänzung der Anlage VI in Teil A um „XXI. Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege. Im Vergleich zum ergänzenden Fazit der Expertengruppe wird hinsichtlich Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die der aktuellen Fachinformation für die zugelassenen Indikationen hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind, darauf hingewiesen, dass nach der Berufsordnung der Ärzte Verdachtsfälle von Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von den in der Fachinformation genannten abweichen, der AkdÄ bzw. der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden sind und für Patienten die Möglichkeit besteht, Nebenwirkungen direkt an die Bundesoberbehörden zu melden. 7 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens Gemäß § 92 Abs. 3a SGB V wird den Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie den für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der pharmazeutischen Unternehmer, den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern, den Berufsvertretungen der Apotheker und den maßgeblichen Dachverbänden der Ärztegesellschaften der besonderen Therapierichtungen auf Bundesebene Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Folgende Organisationen wurden angeschrieben: Organisation Straße Ort Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) Friedrichstr. 148 10117 Berlin Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin Deutscher Zentralverein Homöopathischer Ärzte e. V. Reinhardtstraße 37 10117 Berlin Bundesverband der Arzneimittel-Importeure e. V. (BAI) EurimPark 8 83416 Saaldorf- Surheim Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. (BAH) Ubierstraße 73 53173 Bonn Gesellschaft für Phytotherapie e. V. Postfach 10 08 88 18055 Rostock Pro Generika e. V. Unter den Linden 32 - 34 10117 Berlin Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte e. V. Roggenstraße 82 70794 Filderstadt Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) Deutsches Apothekerhaus Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Arzneimittelkommission der Deutschen Zahnärzteschaft (AK-Z) c/o Bundeszahnärztekammer Chausseestr. 13 10115 Berlin Gemäß § 91 Abs. 5 SGB V i. V. m. 1. Kapitel § 11 Abs. 2 der Verfahrensordnung des G-BA wurde zudem der Bundesärztekammer Gelegenheit zur Stellungnahme gegeben, da der Gegenstand des Beschlusses die Berufsausübung der Ärzte berührt. Darüber hinaus wurde die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger bekanntgemacht (BAnz AT 11.12.2013 B6). 8 9 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen Ausweislich ihrer Stellungnahme hat die BÄK keine Ergänzungs- oder Änderungshinweise. 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG Im Nachgang zum Stellungnahmeverfahren wurden auf Basis einer seitens der Geschäftsstelle Kommissionen des BfArM übermittelten Adressliste die pharmazeutischen Unternehmer, die eine Zulassung für ein Cisplatin- und / oder Gemcitabin-haltiges Arzneimittel besitzen, angeschrieben und um Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Cisplatin- und / oder Gemcitabin-haltigem Arzneimittel zur Anwendung bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und –wege gebeten. Die pharmazeutischen Unternehmer, die schriftlich eine Anerkennung des be- stimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Arzneimittel nach § 84 AMG erklärt haben, werden in der Arzneimittel-Richtlinie entsprechend namentlich genannt. Organisation Eingangsdatum Bundesärztekammer (BÄK) 13. Januar 2014 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf 5. Bewertungsverfahren 5.1 Bewertungsgrundlage 5.2 Bewertungsentscheidung 6. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens 6.1 Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 6.2 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen 7. Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs nach § 84 AMG