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EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Public Health and Risk Assessment Medicinal products – quality, safety and efficacy Brussels, <date> EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part 1 Chapter 6: Quality Control Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use. Status of the document: Revision Reasons for changes: Inclusion of a new section on Technical transfer of testing methods and other items such as out of specification results. Deadline for coming into operation: <6 months from publication> Commission Européenne, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-1049 Brussel – Belgium. Telephone: (32-2) 299 11 11 Principle This chapter should be read in conjunction with all relevant sections of the GMP guide Quality Control is concerned with sampling, specifications and testing as well as the organisation, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are carried out, and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged satisfactory. Quality Control is not confined to laboratory operations, but must be involved in all decisions which may concern the quality of the product. The independence of Quality Control from Production is considered fundamental to the satisfactory operation of Quality Control. General 6.1 Each holder of a manufacturing authorisation should have a Quality Control Department. This department should be independent from other departments, and under the authority of a person with appropriate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at his disposal. Adequate resources must be available to ensure that all the Quality Control arrangements are effectively and reliably carried out. 6.2 The principal duties of the head of Quality Control are summarised in Chapter 2. The Quality Control Department as a whole will also have other duties, such as to establish, validate and implement all quality control procedures, oversee the control of the reference and/or retention samples of materials and products when applicable, ensure the correct labelling of containers of materials and products, ensure the monitoring of the stability of the products, participate in the investigation of complaints related to the quality of the product, etc. All these operations should be carried out in accordance with written procedures and, where necessary, recorded. 6.3 Finished product assessment should embrace all relevant factors, including production conditions, results of in-process testing, a review of manufacturing (including packaging) documentation, compliance with Finished Product Specification and examination of the final finished pack. 6.4 Quality Control personnel should have access to production areas for sampling and investigation as appropriate. Good Quality Control Laboratory Practice 6.5 Control laboratory premises and equipment should meet the general and specific requirements for Quality Control areas given in Chapter 3. In particular, the microbiological laboratory should be arranged so as to minimize risk of cross-contamination. Laboratory equipment should not be routinely moved between high risk areas to avoid accidental cross-contamination. 6.6 The personnel, premises, and equipment in the laboratories should be appropriate to the tasks imposed by the nature and the scale of the manufacturing operations. The use of outside laboratories, in conformity with the principles detailed in Chapter 7, Contract Analysis, can be accepted for particular reasons, but this should be stated in the Quality Control records. Documentation 6.7 Laboratory documentation should follow the principles given in Chapter 4. An important part of this documentation deals with Quality Control and the following details should be readily available to the Quality Control Department: • specifications; • procedures describing sampling, testing, records (including test worksheets and/or laboratory notebooks), recording and verifying; • a procedure for the investigation of Out Of Specification and anomalous results and Out Of Trend results; • procedures for and records of the calibration/qualification of instruments and maintenance of equipment; • testing reports and/or certificates of analysis; • data from environmental (air, water and others utilities) monitoring, where required; • validation records of test methods, where applicable 6.8 Any Quality Control documentation relating to a batch record should be retained following the principles given in chapter 4 on retention of batch documentation. 6.9 Some kinds of data (e.g. tests results, yields, environmental controls) should be recorded in a manner permitting trend evaluation. Any out of trend or out of specification data should be addressed and subject to investigation. 6.10 In addition to the information which is part of the batch documentation, other raw data such as laboratory notebooks and/or records should be retained and readily available Sampling 6.11 The sample taking should be done and recorded in accordance with approved written procedures that describe: • the method of sampling; • the equipment to be used; • the amount of the sample to be taken; • instructions for any required sub-division of the sample; • the type and condition of the sample container to be used; • the identification of containers sampled; • any special precautions to be observed, especially with regard to the sampling of sterile or noxious materials; • the storage conditions; • instructions for the cleaning and storage of sampling equipment. 6.12 Samples should be representative of the batch of materials or products from which they are taken. Other samples may also be taken to monitor the most stressed part of a process (e.g. beginning or end of a process). The sampling plan used should be appropriately justified. 6.13 Sample containers should bear a label indicating the contents, with the batch number, the date of sampling and the containers from which samples have been drawn. They should be managed in a manner to minimize the risk of mix-up and to protect the samples from adverse storage conditions. 6.14 Further guidance on reference and retention samples is given in Annex 19. Testing 6.15 Testing methods should be validated. A laboratory that is using a testing method and which did not perform the original validation (e.g. the use of a compendial method), should verify the appropriateness of the testing method. All testing operations described in the marketing authorisation or technical dossier should be carried out according to the approved methods. 6.16 The results obtained should be recorded, trended and checked to make sure that they are consistent with each other. Any calculations should be critically examined. 6.17 The tests performed should be recorded and the records should include at least the following data: a) name of the material or product and, where applicable, dosage form; b) batch number and, where appropriate, the manufacturer and/or supplier; c) references to the relevant specifications and testing procedures; d) test results, including observations and calculations, and reference to any certificates of analysis; e) dates of testing; f) initials of the persons who performed the testing; g) initials of the persons who verified the testing and the calculations, where appropriate; h) a clear statement of approval or rejection (or other status decision) and the dated signature of the designated responsible person. 6.18 All the in-process controls, including those made in the production area by production personnel, should be performed according to methods approved by Quality Control and the results recorded. 6.19 Special attention should be given to the quality of laboratory reagents, solutions, glassware, reference standards and culture media. They should be prepared and controlled in accordance with written procedures. 6.20 Reference standards should be certified, qualified and verified as suitable for its intended use. 6.21 Culture media should be prepared in accordance with the manufacturer’s requirements unless scientifically justified. The performance of all culture media should be verified prior to use. 6.22 Laboratory reagents, solutions, reference standards and culture media should be marked with the preparation and opening date and the signature of the person who prepared them. Their in-use shelf life should be established / documented and scientifically justified. The expiry date of unstable reagents and culture media should be indicated on the label, together with specific storage conditions. In addition, for volumetric solutions, the last date of standardisation and the last current factor should be indicated. 6.23 Where necessary, the date of receipt of any substance used for testing operations (e.g. reagents, solutions and reference standards) should be indicated on the container. Instructions for use and storage should be followed. In certain cases it may be necessary to carry out an identification test and/or other testing of reagent materials upon receipt or before use. 6.24 Animals used for testing components, materials or products, should, where appropriate, be quarantined before use. They should be maintained and controlled in a manner that assures their suitability for the intended use. They should be identified, and adequate records should be maintained, showing the history of their use. 6.25 Microbiological media and strains should be decontaminated and disposed of in a manner to prevent the cross-contamination and retention of residues. The in-use shelf life of microbiological media should be established, and documented and scientifically justified. On-going stability programme 6.26 After marketing, the stability of the medicinal product should be monitored according to a continuous appropriate programme that will permit the detection of any stability issue (e.g. changes in levels of impurities or dissolution profile) associated with the formulation in the marketed package. 6.27 The purpose of the on-going stability programme is to monitor the product over its shelf life and to determine that the product remains, and can be expected to remain, within specifications under the labelled storage conditions. 6.28 This mainly applies to the medicinal product in the package in which it is sold, but consideration should also be given to the inclusion in the programme of bulk product. For example, when the bulk product is stored for a long period before being packaged and/or shipped from a manufacturing site to a packaging site, the impact on the stability of the packaged product should be evaluated and studied under ambient conditions. In addition, consideration should be given to intermediates that are stored and used over prolonged periods. Stability studies on reconstituted product are performed during product development and need not be monitored on an on-going basis. However, when relevant, the stability of reconstituted product can also be monitored. 6.29 The on-going stability programme should be described in a written protocol following the general rules of Chapter 4 and results formalised as a report. The equipment used for the on-going stability programme (stability chambers among others) should be qualified and maintained following the general rules of Chapter 3 and annex 15. 6.30 The protocol for an on-going stability programme should extend to the end of the shelf life period and should include, but not be limited to, the following parameters: • number of batch(es) per strength and different batch sizes, if applicable • relevant physical, chemical, microbiological and biological test methods • acceptance criteria • reference to test methods • description of the container closure system(s) • testing intervals (time points) • description of the conditions of storage (standardised ICH/VICH conditions for long term testing, consistent with the product labelling, should be used) • other applicable parameters specific to the medicinal product. 6.31 The protocol for the on-going stability programme can be different from that of the initial long- term stability study as submitted in the marketing authorisation dossier provided that this is justified and documented in the protocol (for example the frequency of testing, or when updating to ICH/VICH recommendations). 6.32 The number of batches and frequency of testing should provide a sufficient amount of data to allow for trend analysis. Unless otherwise justified, at least one batch per year of product manufactured in every strength and every primary packaging type, if relevant, should be included in the stability programme (unless none are produced during that year). For products where on-going stability monitoring would normally require testing using animals and no appropriate alternative, validated techniques are available, the frequency of testing may take account of a risk-benefit approach. The principle of bracketing and matrixing designs may be applied if scientifically justified in the protocol. 6.33 In certain situations, additional batches should be included in the on-going stability programme. For example, an on-going stability study should be conducted after any significant change or significant deviation to the process or package. Any reworking, reprocessing or recovery operation should also be considered for inclusion. 6.34 Results of on-going stability studies should be made available to key personnel and, in particular, to the Qualified Person(s). Where on-going stability studies are carried out at a site other than the site of manufacture of the bulk or finished product, there should be a written agreement between the parties concerned. Results of on-going stability studies should be available at the site of manufacture for review by the competent authority. 6.35 Out of specification or significant atypical trends should be investigated. Any confirmed out of specification result, or significant negative trend, should be reported to the relevant competent authorities. The possible impact on batches on the market should be considered in accordance with Chapter 8 of the GMP Guide and in consultation with the relevant competent authorities. 6.36 A summary of all the data generated, including any interim conclusions on the programme, should be written and maintained. This summary should be subjected to periodic review. Technical transfer of testing methods 6.37 Prior to transferring a test method, the transferring site should verify that the test method(s) comply with those as described in the Marketing Authorisation or the relevant technical dossier. The original validation of the test method(s) should be reviewed to ensure compliance with current ICH/VICH requirements. A gap analysis should be performed and documented to identify any supplementary validation that should be performed, prior to commencing the technical transfer process. 6.38 The transfer of test methodology from one laboratory (transferring laboratory) to another laboratory (receiving laboratory) should be described in a written protocol. 6.39 The protocol should include, but not be limited to, the following parameters: • identification of the relevant test method(s) undergoing transfer • Identification of the additional training requirements • identification of standards and samples to be tested by both laboratories • identification of any special transport and storage conditions of test items • identification of the testing to be performed • the acceptance criteria which should be based upon the current validation study of the methodology and with respect to ICH/VICH requirements 6.40 Deviations from the protocol should be investigated prior to closure of the technical transfer process. The technical transfer report should document the comparative outcome of the process and should identify areas requiring further test method revalidation, if applicable. 6.41 Where appropriate, specific requirements described in others European Guidelines, should be addressed for the transfer of particular testing methods (e.g Near Infrared Spectroscopy).

9 July 2013 Draft Chapter 8 EU GMP Guide: Complaints, Quality Defects and Product Recalls Comments from: Name of organisation or individual AESGP Please note that these comments and the identity of the sender will be published unless a specific justified objection is received. When completed, this form should be sent to the European Medicines Agency electronically, in Word format (not PDF). 2/3 1. General comments Stakeholder number (To be completed by the Agency) General comment (if any) Outcome (if applicable) (To be completed by the Agency) 3/3 2. Specific comments on text Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) Principle, 2nd paragraph Comment: Faulty manufacture is a very general term and should be explained, if used. Critical GMP failures are not referenced, but may be (as well as non-compliance with the marketing authorization) a relevant source for serious quality defects. Proposed change (if any): Delete faulty manufacture or further explain, add critical GMP failures Item 8.30 Comment: ”out-of-office hours....”: Availability in out-of-office hours must be clearly defined by the companies and should be checked via Mock recall. However, a blind attempt to reach everybody during out-of-the office hours is not considered productive. Proposed change (if any): Add “Out-of –the office hours are included to check whether the established emergency system works or needs to be improved”. Please add more rows if needed.

EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Public Health and Risk Assessment Medicinal products – quality, safety and efficacy Brussels, <date> EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part 1 Chapter 8: Complaints, Quality Defects and Product Recalls Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use. Status of the document: Revision Reasons for changes: - To reflect Quality Risk Management principles to be applied when investigating quality defects/complaints and when making decisions in relation to product recalls or other risk- mitigating actions. - To emphasise the need for the cause(s) of quality defects/complaints to be investigated and determined, and that appropriate preventative actions are put in place to guard against a recurrence of the issue. - To clarify expectations and responsibilities in relation to the reporting of quality defects to the Supervisory Authority. Deadline for coming into operation: <6 months from publication> Commission Européenne, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-1049 Brussel – Belgium. Telephone: (32-2) 299 11 11 Table of Contents Principle Personnel and Organisation Procedures for handling and investigating complaints including possible quality defects Investigation and Decision Making Root Cause Analysis and Corrective and Preventative Actions Product Recalls and other potential risk-reducing actions Principle In order to protect public and animal health, a system and appropriate procedures should be in place to record, investigate and review complaints including potential quality defects, and if necessary, to effectively and promptly recall medicinal products for human or veterinary use and investigational medicinal products from the distribution network. Quality Risk Management principles should be applied to the investigation and assessment of quality defects and to the decision-making process in relation to product recalls and other risk-reducing actions. Guidance in relation to these principles is provided in Chapter 1. All concerned competent authorities should be informed in case of a quality defect (faulty manufacture, product deterioration, detection of falsification, non-compliance with the marketing authorisation or product specification file, or any other serious quality problems) with a medicinal or investigational medicinal product which may result in the recall of the product or an abnormal restriction in the supply. In case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the Marketing Authorisation Holder and/or Sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product. Guidance in relation to contracts is provided in Chapter 7. Personnel and Organisation 8.1 Appropriately trained and experienced personnel should be responsible for managing complaint and quality defect investigations and for deciding the measures to be taken to manage any potential risk(s) presented by those issues, including recalls. These persons should be independent of the sales and marketing organisation, unless otherwise justified. If these persons do not include the Qualified Person who is involved in the certification for release of the concerned product, the latter should be made formally aware of any investigations, any risk- reducing actions and any recall operations, in a timely manner. 8.2 Sufficient personnel and resources should be made available for the handling, reviewing and investigation of complaints and quality defects and for implementing any risk-reducing actions. Sufficient personnel and resources should also be available for the management of interactions with competent authorities. 8.3 The use of inter-disciplinary teams should be considered, including appropriately trained Quality Management personnel. 8.4 In situations in which complaint and quality defect handling is managed centrally within an organisation, the relative roles and responsibilities of the concerned parties should be documented. Central management should not, however, result in delays in the investigation and management of the issue. Procedures for handling and investigating complaints including possible quality defects 8.5 There should be written procedures describing the actions to be taken upon receipt of a complaint. All complaints should be documented and assessed to establish if they represent a potential quality defect or other issue. 8.6 As all complaints received by a company may not represent actual quality defect issues, complaints which do not indicate a potential quality defect should be documented appropriately and communicated to the relevant group or person responsible for the investigation and management of complaints of that nature, such as suspected adverse events. 8.7 There should be procedures in place to facilitate a request to investigate the quality of a batch of a medicinal product to support an investigation into a reported suspected adverse event. 8.8 When a quality defect investigation is initiated, procedures should be in place to address at least the following: i. The description of the reported quality defect. ii. The determination of the extent of the quality defect. The checking or testing of reference and/or retention samples should be considered as part of this, and in certain cases, a review of the batch production record should be performed. iii. The need to request a sample of the defective product from the complainant and, where a sample is provided, the need for an appropriate evaluation to be carried out. The distribution information for the batch(es) in question. The assessment of the risk(s) posed by the quality defect. iv. The decision making process that is to be used concerning the potential need for risk- reducing actions to be taken in the distribution network, such as batch or product recalls, or other actions. v. The assessment of the impact that any recall action may have on the availability of the medicinal product to patients/animals in any affected market and the need to notify any such impacts to the relevant authorities. vi. The internal and external communications that should be made in relation to a quality defect and its investigation. vii. The identification of the potential root cause(s) of the quality defect. viii. The need for appropriate Corrective and Preventative Actions (CAPAs) to be identified and implemented for the issue, and for the assessment of the effectiveness of those CAPAs. Investigation and Decision Making 8.9 The information reported in relation to possible quality defects should be recorded, including all the original details. The validity and extent of all reported quality defects should be documented and assessed in accordance with quality risk management principles in order to support decisions regarding the degree of investigation and action taken. 8.10 If a quality defect is discovered or suspected in a batch, consideration should be given to checking other batches and in some cases other products, in order to determine whether they are also affected. In particular, other batches which may contain portions of the defective batch or defective components should be investigated. 8.11 Quality defect investigations should include a review of previous quality defect reports or any other relevant information for any indication of specific or recurring problems requiring attention and possibly further regulatory action. 8.12 The decisions that are made during and following quality defect investigations should reflect the level of risk that is presented by the quality defect as well as the seriousness of any non-compliance with respect to the requirements of the marketing authorisation/ product specification file or GMP. Such decisions should ensure that patient and animal safety is maintained in a timely manner, in a way that is commensurate with the level of risk that is presented by those issues. 8.13 As comprehensive information on the nature and extent of the quality defect may not always be available at the early stages of an investigation, the decision-making processes should still ensure that appropriate risk-reducing actions are taken at an appropriate time-point during such investigations. All the decisions and measures taken as a result of a quality defect should be documented. 8.14 Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the Marketing Authorisation Holder/Sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product. Root Cause Analysis and Corrective and Preventative Actions 8.15 An appropriate level of root cause analysis work should be applied during the investigation of quality defects. In cases where the true root cause(s) of the quality defect cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to addressing those. 8.16 Special attention should be given to establishing whether a quality defect relates to falsification. 8.17 Where human error is suspected or identified as the cause of a quality defect, this should be formally justified and care should be exercised so as to ensure that process, procedural or system-based errors or problems are not overlooked, if present. 8.18 Appropriate corrective and/or preventative actions (CAPAs) should be identified and taken in response to a quality defect. The effectiveness of such actions should be monitored and assessed. 8.19 Quality defect records should be reviewed and trend analyses should be performed regularly for any indication of specific or recurring problems requiring attention. Product Recalls and other potential risk-reducing actions 8.20 There should be established written procedures, regularly reviewed and updated when necessary, in order to undertake any recall activity or implement any other risk-reducing actions. 8.21 Any retrieval of product from the distribution network as a result of a quality defect should be regarded and managed as a recall. 8.22 Recall operations should be capable of being initiated promptly and at any time. In certain cases recall operations may need to be initiated to protect public or animal health prior to establishing the root cause(s) and full extent of the quality defect 8.23 The batch/product distribution records should be readily available to the persons responsible for recalls, and should contain sufficient information on wholesalers and directly supplied customers (with addresses, phone and/or fax numbers inside and outside working hours, batches and amounts delivered), including those for exported products and medical samples. 8.24 In the case of investigational medicinal products, all trial sites should be identified and the countries of destination should be indicated. In the case of an investigational medicinal product for which a marketing authorisation has been issued, the manufacturer of the investigational medicinal product should, in cooperation with the sponsor, inform the marketing authorisation holder of any quality defect that could be related to the authorised medicinal product. The sponsor should implement a procedure for the rapid unblinding of blinded products, where this is necessary for a prompt recall. The sponsor should ensure that the procedure discloses the identity of the blinded product only in so far as is necessary. 8.25 Consideration should be given following consultation with the concerned Competent Authorities, as to how far into the distribution network a recall action should extend, taking into account the potential risk to public or animal health and any impact that the proposed recall action may have. The Competent Authority should also be informed in situations in which no recall action is being proposed for a defective batch because the batch has expired (such as with short shelf-life products.) 8.26 All concerned Competent Authorities should be informed in advance in cases where products are intended to be recalled. For very serious issue (i.e. those with the potential to seriously impact upon patient or animal health), rapid risk-reducing actions (such as a product recall) may have to be taken in advance of notifying the Competent Authorities. Wherever possible, attempts should be made to agree these in advance of their execution with the concerned Competent Authorities 8.27 It should also be considered whether the proposed recall action may affect different markets in different ways, and if this is the case, appropriate market-specific risk-reducing actions should be developed and discussed with the concerned competent authorities. The risk of shortage of an essential medicinal product which has no authorised alternative should be considered before deciding on a risk-reducing action such as a recall. Any decisions not to execute a risk-reducing action which would otherwise be required should be agreed with the competent authority in advance. 8.28 Recalled products should be identified and stored separately in a secure area while awaiting a decision on their fate. A formal disposition of all recalled batches should be made and documented and the rationale for the disposition of recalled products (or any reworked versions of them) should be documented and discussed with the relevant competent authority. The extent of shelf-life remaining for any reworked batches that are being considered for placement onto the market should also be considered. 8.29 The progress of the recall process should be recorded and a final report issued, including a reconciliation between the delivered and recovered quantities of the concerned products/batches. 8.30 The effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use. Such evaluations should extend to both within office-hour situations as well as out-of-office hour situations and, when performing such evaluations, consideration should be given as to whether mock-recall actions should be performed. This evaluation should be documented and justified. 8.31 In addition to recalls, there are other potential risk-reducing actions that may be considered in order to manage the risks presented by quality defects. Such actions may include the issuance of cautionary communications to healthcare professionals in relation to their use of a batch that is potentially defective. These should be considered on a case-by-case basis and discussed with the concerned competent authorities.

■ Bundesministerium für Gesundheit Bekanntmachung zu §2 Nr. 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung – AMWHV1) Vom 12. März 2008 Gemäß §2 Nr. 3 der AMWHV macht das Bundesministerium für Gesundheit die jeweils aktuelle Fassung des EG-GMP Leitfadens in deutscher Sprache im Bundesanzeiger oder im elektronischen Bundesanzeiger bekannt. Der EG-GMP Leitfaden ist der Leitfaden für die Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel und Prüfpräpa- rate einschließlich seiner Anhänge, mit dem die Kommission der Europäischen Gemeinschaften die ausführlichen Leitlinien nach Artikel 47 der Richtlinie 2001/83/EG2) und nach Artikel 51 der Richtlinie 2001/82/EG3) veröffentlicht hat. Die Teile I und II des Leitfadens wurden mit der Bekanntma- chung des Bundesministeriums für Gesundheit vom 27. Oktober 2006 (BAnz. S. 6887) veröffentlicht. Der Anhang 1 zu diesem Leitfaden ist am 14. Februar 2008 in einer überarbeiteten Fas- sung von der europäischen Kommission veröffentlicht worden. Dieser Anhang beinhaltet Leitlinien für die Herstellung steriler Arzneimittel und wird hiermit gemäß §2 Nr. 3 AMWHV als An- lage 1 zu dieser Bekanntmachung veröffentlicht. Der Anhang 1 in seiner überarbeiteten Form findet für Gewebe- einrichtungen mit dem Datum des Inkrafttretens der Verordnung zur Änderung der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsver- ordnung (BGBl. I S. 521) Anwendung. Für das Verbördeln von lyophilisierten Vials findet er ab dem 1. März 2010 Anwendung. Im Übrigen findet er ab dem 1. März 2009 Anwendung. Der Leitfaden und die bekanntgemachten Anhänge sind auch auf der Website des Bundesministeriums für Gesundheit www.bmg.bund.de abrufbar. Bonn, den 12. März 2008 114 - 5191 - 21/1 Bundesministerium für Gesundheit Im Auftrag Dr. Dagmar K r ü g e r 1) Artikel 1 der Verordnung vom 3. November 2006 (BGBl. I S. 2523) 2) Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarz- neimittel (ABl. EG Nr. L 311 S. 67), geändert durch die Richtlinie 2004/27/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 (ABl. EU Nr. L 136 S. 34) 3) Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarznei- mittel (ABl. EG Nr. L 311 S. 1), geändert durch die Richtlinie 2004/28/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 (ABl. EU Nr. L 136 S. 58) Anlage Anhang 1 Herstellung steriler Arzneimittel Grundsatz Für die Herstellung steriler Produkte gelten besondere Anforde- rungen, um das Risiko einer Kontamination mit Mikroorganis- men, Partikeln und Pyrogenen möglichst gering zu halten. Vie- les hängt von der Fertigkeit, Schulung und dem Verhalten des betreffenden Personals ab. Die Qualitätssicherung ist hier von besonderer Bedeutung und die Herstellung muss streng nach sorgfältig festgelegten und validierten Methoden und Verfahren erfolgen. Die Sterilität oder andere Qualitätsaspekte dürfen sich nicht alleine auf den letzten Herstellungsschritt oder die Prü- fung des Endproduktes stützen. A n m e r k u n g : Dieser Leitfaden enthält keine detaillierten Methoden zur Be- stimmung der mikrobiologischen und Partikelreinheit der Luft, Oberflächen usw. Es wird auf andere Kompendien wie EN/ISO Standards verwiesen. Allgemeine Anforderungen 1. Die Herstellung steriler Produkte sollte in reinen Bereichen erfolgen, in die das Personal und/oder Geräte und Materia- lien nur über Schleusen gelangen können. In den reinen Be- reichen sollte ein geeigneter Reinheitsgrad aufrechterhalten werden; die Belüftung sollte über Filter angemessener Wirk- samkeit erfolgen. 2. Die verschiedenen Arbeitsgänge, wie die Vorbereitung von Bestandteilen, die Zubereitung des Produktes und die Ab- füllung sollten in getrennten Zonen innerhalb des reinen Bereichs durchgeführt werden. Die Herstellungsvorgänge sind in zwei Kategorien zu unterteilen: erstens diejenigen, bei denen das Produkt im Endbehältnis sterilisiert wird und zweitens diejenigen, die in einigen oder allen Stadien asep- tisch durchgeführt werden. 3. Reine Bereiche für die Herstellung steriler Produkte werden gemäß den geforderten Umgebungsmerkmalen eingestuft. Jeder Herstellungsvorgang erfordert einen angemessenen Reinheitsgrad der Umgebung im Betriebszustand, um das Risiko einer Kontamination des betreffenden Produktes oder Materials mit Partikeln oder Mikroorganismen möglichst ge- ring zu halten. Um den Bedingungen im Betriebszustand zu entsprechen, müssen diese Bereiche so ausgelegt sein, dass bestimmte Luftreinheitsgrade im Ruhezustand erreicht werden. Der „Ruhezustand“ ist der Zustand, in dem die Produktionsaus- rüstung installiert und ohne Anwesenheit des Bedienungsper- sonals in Betrieb ist. Der „Betriebszustand“ ist der Zustand, in dem die Anlage in der vorgesehenen Art mit der festgeleg- ten Personenzahl betrieben wird. Der „Betriebs-“ und „Ruhezustand“ sollte für jeden Rein- raum oder Reinraumbereich definiert werden. Für die Herstellung steriler Arzneimittel können vier Klas- sen unterschieden werden: Klasse A: Die lokale Zone für Arbeitsvorgänge mit ho- hem Risiko, zum Beispiel Abfüllbereich, Stop- fenbehälter, offene Ampullen und Fläschchen, Herstellung aseptischer Verbindungen. Nor- malerweise werden solche Bedingungen durch ein laminares Luftströmungssystem sicher- gestellt. Laminare Luftströmungssysteme soll- ten für eine gleichmäßige Luftströmungsge- schwindigkeit von 0,36 bis 0,54 m/s (Richt- wert) am Arbeitsplatz sorgen. Die Aufrechter- haltung der Laminarität sollte nachgewiesen und validiert sein. Gerichtete Luftströmung und geringere Geschwindigkeiten können in geschlossenen Isolatoren und Handschuhboxen verwendet werden. Klasse B: für aseptische Zubereitung und Abfüllung; dies ist die Hintergrundumgebung für eine Zone der Klasse A. Klassen C und D: Reine Bereiche für die weniger kritischen Schritte bei der Herstellung steriler Produkte. Klassifizierung der Reinräume und Reinluftanlagen 4. Reinräume und Reinluftanlagen sollten in Übereinstimmung mit der Norm EN ISO 14644-1 eingeteilt werden. Die Klassi- fizierung sollte deutlich von der Überwachung der Umge- bung im Betriebszustand abgegrenzt werden. Die maximal erlaubte Zahl von Partikeln in der Umgebungsluft für jede Reinheitsklasse zeigt die folgende Tabelle: maximal erlaubte Partikelzahl pro m3 (gleich oder größer als die aufgeführte Größe) Ruhezustand Betriebszustand Klasse 0.5 μm 5.0 μm 0.5 μm 5.0 μm A 3520 20 3520 20 B 3520 29 352000 2900 C 352000 2900 3520000 29000 D 3520000 29000 nicht nicht festgelegt festgelegt 5. Für Klassifizierungszwecke von Klasse A-Bereichen sollte ein Probevolumen von mindestens 1 m3 je Entnahmestelle gewählt werden. Bestimmt durch den Grenzwert für Parti- kel ≥ 5.0 μm ergibt sich für die Klasse A die Klassifizierung 4.8 nach ISO. Für Klasse B (im Ruhezustand) ergibt sich für die Partikelreinheit der Luft die Klassifikation ISO 5.0 für beide betrachteten Partikelgrößen. Klasse C (im Ruhezustand und im Betriebszustand) entspricht ISO 7 beziehungsweise ISO 8; Klasse D (im Ruhezustand) entspricht der Klasse ISO 8. Zur Klassifizierung definiert die Methodik der EN/ISO 14644-1 sowohl die Mindestanzahl der Probenahmeorte und das Probevolumen auf der Basis der bei der Klassengrenze größten betrachteten Partikelgröße als auch die Methode zur Bewertung der gesammelten Daten. 6. Für Zwecke der Klassifizierung sollten tragbare Partikel- zähler mit kurzen Probenahmerohren eingesetzt werden wegen einer relativ höheren Niederschlagsrate von Parti- keln ≥ 5.0 μm in fest installierten Probesystemen mit lan- gen Rohren. In Bereichen mit gerichteter Luftströmung soll- ten isokinetische Probenahmesonden verwendet werden. 7. Die Klassifizierung im Betriebszustand kann während des normalen Betriebs, simulierten Arbeitsabläufen oder wäh- rend einer Prozesssimulation mit Nährmedien dargelegt wer- den, soweit worst-case-Situationen berücksichtigt werden. EN ISO 14644-2 liefert Informationen über die Prüfung zum Nachweis der andauernden Übereinstimmung mit der fest- gelegten Reinraumklassifizierung. Überwachung der Reinräume und Reinluftanlagen 8. Reinräume und Reinluftanlagen sollten routinemäßig im Be- triebszustand überwacht werden. Die Überwachungspunk- te sollten auf einer formalen Risikoanalyse und den Ergeb- nissen, die bei der Klassifizierung der Räume und/oder Rein- luftanlagen erhalten wurden, basieren. 9. Klasse A-Bereiche sollten während der gesamten Dauer kri- tischer Fertigung einschließlich des Einrüstens der Anlage überwacht werden, es sei denn, es wird nachgewiesen, dass im Prozessverlauf Verunreinigungen den Partikelzähler be- schädigen könnten oder eine Gefährdung darstellen, z. B. durch lebende Organismen oder radioaktive Gefährdung. In solchen Fällen sollte die Überwachung während der Anlagen- einrüstung durchgeführt werden, bevor dieses Risiko ein- treten kann. Die Überwachung während simulierter Abläu- fe sollte ebenfalls durchgeführt werden. Klasse A-Bereiche sollten so häufig und mit angemessener Probengröße über- wacht werden, dass alle Eingriffe, kurzzeitigen Ereignisse und jede Verschlechterung des Systems erfasst werden und Alarm ausgelöst wird, wenn die Warngrenzen überschritten werden. Als Folge der Generation von Partikeln oder Tröpf- chen durch das Produkt ist es anerkannt, dass es nicht im- mer möglich ist, einen niedrigen Level von ≥ 5.0 μm Parti- keln nachzuweisen. 10. Die Verwendung eines gleichwertigen Systems für Klasse B- Bereiche wird empfohlen, auch wenn die Probenfrequenz herabgesetzt werden kann. Die Bedeutung des Partikel- überwachungssystems sollte über die Abgrenzung der benach- barten Klasse A- und B-Bereiche festgelegt werden. Der Klas- se B-Bereich sollte so häufig und mit angemessenem Probe- volumen überwacht werden, dass Änderungen im Level der Kontamination und jede Verschlechterung des Systems er- fasst wird und Alarm ausgelöst wird, wenn die Warngren- zen überschritten werden. 11. Anlagen zur Überwachung von Partikeln können aus von- einander unabhängigen Partikelzählgeräten, aus einem Sys- tem von nacheinander zugänglichen Probensonden, die über einen Verteiler mit einem Partikelzähler verbunden sind oder aus einer Kombination beider bestehen. Das ausgewähl- te System muss für die erwartete Partikelgröße geeignet sein. Wenn fest installierte Probenahmesysteme verwendet wer- den, muss im Hinblick auf Partikel, die im Leitungssystem verloren gehen, die Länge der Verbindungen und der Durch- messer aller Krümmungen in Erwägung gezogen werden. Bei der Auswahl des Überwachungssystems sollten alle gegenwärtigen Risiken der bei den Herstellungsschritten verwendeten Stoffe in Betracht gezogen werden, zum Bei- spiel solche mit lebenden Organismen oder Radiopharmaka. 12. Das Probevolumen bei der Überwachung mittels vollautoma- tisierter Systeme hängt üblicherweise von der Probenahme- rate des verwendeten Systems ab. Das Probevolumen bei der Überwachung muss nicht notwendigerweise das gleiche wie im Falle der formalen Klassifizierung der Reinräume und Reinluftanlagen betragen. 13. In Bereichen der Klassen A und B hat die Überwachung der Zahl der Partikel ≥ 5.0 μm eine besondere Bedeutung, da diese ein wichtiges Nachweisinstrument für die frühzeitige Aufdeckung von Fehlern ist. Eine gelegentliche Anzeige von gezählten Partikeln ≥ 5.0 μm kann aufgrund elektronischer Einflüsse, Streulicht, Zufall, etc. fehlerhaft sein. In jedem Fall ist eine aufeinander folgende oder regelmäßige niedri- ge Zählrate ein Anzeichen einer möglichen Kontamination und sollte untersucht werden. Solche Ereignisse könnten frühzeitig Fehler im HVAC-System oder bei der Abfüllaus- rüstung anzeigen oder können Anzeichen eines mangelhaf- ten Vorgehens bei der Maschineneinrüstung oder im Routine- betrieb darstellen. 14. Die Partikelgrenzwerte der Tabelle für den Ruhezustand soll- ten nach einer kurzen „clean up“-Phase von 15 bis 20 Mi- nuten (Richtwert) in einem unbemannten Zustand nach Be- endigung der Arbeitsvorgänge erreicht werden. 15. Die Überwachung der Bereiche der Klasse C und D im Be- triebszustand sollte in Übereinstimmung mit den Grund- sätzen des Qualitätsrisikomanagements durchgeführt wer- den. Die Anforderungen und die Warn-/Eingriffsgrenzen hängen von der Art der durchgeführten Tätigkeiten ab, aber die empfohlene „clean up“-Zeit sollte erreicht werden. 16. Weitere Charakteristika wie Temperatur und relative Feuch- te hängen vom Produkt und von der Art der durchgeführ- ten Arbeitsvorgänge ab. Diese Parameter sollten die festge- legten Grenzwerte der Reinheitsklassen nicht störend be- einflussen. 17. Die folgende Tabelle enthält Beispiele von in den verschie- denen Reinheitsklassen auszuführenden Arbeiten (siehe auch Absätze 28 bis 35): Beispiele von Arbeitsschritten für im Endbehältnis Klasse sterilisierte Produkte (siehe Abschnitte 28 bis 30) A Abfüllung von Produkten, wenn ein ungewöhn- liches Risiko vorliegt C Zubereitung von Lösungen, wenn ein ungewöhn- liches Risiko vorliegt. Abfüllung von Produkten D Zubereitung von Lösungen und Bestandteilen für anschließende Abfüllung Beispiele von Arbeitsschritten für aseptische Zuberei- Klasse tungen (siehe Abschnitte 31 bis 35) A Aseptische Zubereitung und Abfüllung C Zubereitung von Lösungen, die filtriert werden D Handhabung von Bestandteilen nach dem Waschen 18. Wo aseptische Herstellungsvorgänge durchgeführt werden, sollten häufige Kontrollen, beispielsweise unter Verwen- dung von Sedimentationsplatten, und Entnahmen von vo- lumetrischen Luft- und Oberflächenproben durchgeführt werden (z. B. Tupfer und Kontaktplatten). Die Probenahme- verfahren während der Arbeit sollten den Schutz der Be- reiche nicht beeinträchtigen. Die Überwachungsergebnisse sollten bei der Überprüfung der Chargenunterlagen für die Freigabe des Fertigproduktes berücksichtigt werden. Ober- flächen und das Personal sollten nach kritischen Arbeits- gängen überwacht werden. Zusätzliche mikrobiologische Überwachung ist auch außerhalb der Produktionsvorgänge erforderlich, z. B. nach Validierung von Systemen, Reini- gung und Desinfektion. 19. Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiologische Überwa- chung reiner Bereiche im Betriebszustand: Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiologische Kontamination (a) Sedimentations- Kontakt- Handschuh- platten platten abdruck (Durchmesser (Durchmesser 5 Finger Luftprobe 90 mm) 55 mm) KBE/Hand- Klasse KBE/m3 KBE/4 Stunden (b) KBE/Platte schuh A < 1 < 1 < 1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 – D 200 100 50 – A n m e r k u n g e n : (a) Hierbei handelt es sich um Durchschnittswerte. (b) Einzelne Sedimentationsplatten können weniger als 4 Stun- den exponiert werden. 20. Für die Ergebnisse der Partikel- und mikrobiologischen Über- wachung sind geeignete Warn- und Aktionslimits festzule- gen. Für den Fall, dass diese Grenzen überschritten werden, sind Verfahren für Korrekturmaßnahmen anzugeben. Isolatortechnologie 21. Die Anwendung der Isolatortechnologie, um menschliches Eingreifen in die Arbeitsbereiche möglichst gering zu hal- ten, kann zu einer erheblichen Reduzierung des Risikos um- gebungsbedingter mikrobiologischer Kontamination von aseptisch hergestellten Produkten führen. Es gibt zahlrei- che Modelle von Isolatoren und Transfersystemen. Der Isola- tor und die Umgebung sollten so ausgelegt sein, dass die für die jeweiligen Zonen geforderte Luftqualität erreicht wer- den kann. Isolatoren werden aus unterschiedlichen mehr oder weniger stichfesten und leckdichten Materialien herge- stellt. Transfersysteme gibt es als ein- oder doppeltürige Mo- delle bis hin zu völlig versiegelten Systemen mit Sterilisa- tionsmechanismen. 22. Der Transfer von Materialien in und aus dem Isolator stellt eine der größten potenziellen Kontaminierungsquellen dar. Das Innere des Isolators ist im Allgemeinen der Bereich für Arbeiten mit hohem Kontaminationsrisiko. Es wird zuge- standen, dass im Arbeitsbereich innerhalb der Isolatoren nicht bei allen Modellen eine laminare Luftströmung erwar- tet werden kann. 23. Die für die Umgebung geforderte Klassifizierung der Luft hängt von der Auslegung des Isolators und seiner Anwen- dung ab. Die Luftqualität sollte überwacht werden und für aseptische Verfahren zumindest der Klasse D entsprechen. 24. Die Isolatoren sollten erst nach geeigneter Validierung ein- geführt werden. Bei der Validierung sind alle kritischen Fak- toren der Isolatortechnologie zu berücksichtigen, z. B. Luft- qualität innerhalb und außerhalb (Umgebung) des Isolators, Desinfizierung, Transfervorgang und Unversehrtheit des Iso- lators. 25. Die Überwachung sollte routinemäßig durchgeführt werden und häufige Tests auf Leckdichte des Isolators und des Hand- schuh/Ärmel-Systems einschließen. Blas-/Füll-/Verschlusstechnologie (blow/fill/seal technology) 26. Blas-/Füll-/Verschlussanlagen sind Maschinen, in denen in einem kontinuierlichen Arbeitsgang Behältnisse aus einem thermoplastischen Granulat geformt, gefüllt und versiegelt werden. Blas-/Füll-/Verschluss-Ausrüstung, das zur asepti- schen Herstellung verwendet wird und mit einer effizien- ten Luftdusche der Luftqualität Klasse A ausgestattet ist, kann in einer Umgebung von mindestens Klasse C instal- liert werden, sofern Schutzkleidung der Klasse A/B getra- gen wird. Die Umgebung sollte im Ruhezustand den Grenz- werten für Mikroorganismen und Partikel und während der Arbeit lediglich den Grenzwerten für Mikroorganismen ent- sprechen. Blas-/Füll-/Verschlussanlagen, die zur Herstel- lung von im verschlossenen Endbehältnis sterilisierten Pro- dukten verwendet werden, sollten in einer Umgebung von mindestens Klasse D installiert werden. 27. Wegen dieser speziellen Technologie ist zumindest besonders auf folgende Einzelheiten zu achten: – Auslegung und Qualifikation der Anlagen – Validierung und Reproduzierbarkeit der Reinigung und Sterilisierung vor Ort – Umgebung des reinen Bereiches, in dem sich die Anlage befindet – Schulung und Bekleidung der Bediener – Eingreifen in die kritische Zone der Anlage, einschließ- lich jeder aseptischen Montage vor Beginn der Abfüllung. Im Endbehältnis sterilisierte Produkte 28. Die Zubereitung der Bestandteile und der meisten Produk- te sollte zumindest in einer Umgebung der Reinheitsklasse D erfolgen, um das Risiko der Kontamination mit Mikroor- ganismen und Partikeln gering zu halten und eine geeigne- te Umgebung für die Filtration und Sterilisation zu schaf- fen. Bei Produkten, die ein ungewöhnliches Risiko einer Kontamination durch Mikroorganismen aufweisen, weil sie beispielsweise das Wachstum der Mikroorganismen aktiv fördern, oder vor der Sterilisation lange Zeit aufbewahrt wer- den müssen oder notwendigerweise nicht vorwiegend in ge- schlossenen Gefäßen hergestellt werden, sollte die Zube- reitung in einer Umgebung der Reinheitsklasse C erfolgen. 29. Das Abfüllen von im Endbehältnis sterilisierten Produkten sollte zumindest in einer Umgebung der Reinheitsklasse C erfolgen. 30. Wenn das Produkt ein ungewöhnliches Risiko für eine um- gebungsbedingte Kontamination aufweist, weil beispiels- weise der Füllvorgang langsam ist oder weithalsige Behält- nisse verwendet werden bzw. das Produkt notwendigerweise für mehr als einige Sekunden vor dem Verschließen expo- niert ist, sollte der Füllvorgang in einer Zone der Reinheits- klasse A mit einer Umgebung von mindestens Klasse C erfol- gen. Die Zubereitung und Abfüllung von Salben, Cremes, Suspensionen und Emulsionen sollte vor der Sterilisation im verschlossenen Endbehältnis in der Regel unter Bedin- gungen der Reinheitsklasse C erfolgen. Aseptische Zubereitung 31. Die Bestandteile sollten nach dem Waschen in einer Umge- bung von mindestens Klasse D gehandhabt werden. Die Handhabung von sterilen Ausgangsmaterialien und Be- standteilen sollte, außer wenn diese später einer Sterilisie- rung oder Filtration mit einem Mikroorganismen zurück- haltenden Filter unterzogen werden, in einem Bereich der Reinheitsklasse A mit einer Umgebung der Reinheitsklasse B erfolgen. 32. Die Zubereitung von Lösungen, die während des Prozesses steril filtriert werden müssen, sollte in einem Bereich der Reinheitsklasse C erfolgen. Wenn keine Filtration erfolgt, sollte die Zubereitung von Materialien und Produkten in ei- nem Bereich der Reinheitsklasse A mit einer Umgebung der Klasse B erfolgen. 33. Handhabung und Abfüllung aseptisch zubereiteter Produk- te sollten in einem Bereich der Reinheitsklasse A mit einer Umgebung der Reinheitsklasse B erfolgen. 34. Vor dem endgültigen Verschließen sollte der Transfer von partiell verschlossenen Behältnissen, wie sie beim Gefrier- trocknen verwendet werden, entweder in einem Bereich der Reinheitsklasse A mit einem Umgebungsbereich der Klas- se B oder in geschlossenen Transfersystemen in einem Be- reich der Reinheitsklasse B erfolgen. 35. Die Zubereitung und Abfüllung von Salben, Cremes, Sus- pensionen und Emulsionen sollte in einem Bereich der Rein- heitsklasse A mit einer Umgebung der Reinheitsklasse B er- folgen, wenn das Produkt exponiert ist und anschließend nicht filtriert wird. Personal 36. In reinen Bereichen sollte nur die unbedingt nötige Zahl von Personen anwesend sein; dies gilt besonders für aseptische Arbeitsvorgänge. Inspektionen und Kontrollen sollten so weit wie möglich von außen erfolgen. 37. Das gesamte in reinen Bereichen tätige Personal (ein- schließlich des Reinigungs- und Wartungspersonals) sollte regelmäßig in den für die sachgemäße Herstellung steriler Produkte wichtigen Disziplinen geschult werden. Die Schu- lung sollte auch Hygiene und Grundlagen der Mikrobiolo- gie umfassen. Wenn nicht entsprechend geschulte betriebs- fremde Personen (z. B. solche, die mit Bau- oder Wartungs- arbeiten beauftragt sind) reine Bereiche betreten müssen, sollten diese sehr sorgfältig angewiesen und beaufsichtigt werden. 38. Personal, das mit anderen als den im laufenden Herstellungs- prozess eingesetzten tierischen Geweben oder Kulturen von Mikroorganismen arbeitet, sollte Herstellungsbereiche für sterile Produkte nicht betreten, es sei denn, dass strenge und klar definierte Zugangsanweisungen eingehalten werden. 39. Ein hoher Standard an persönlicher Hygiene und Sauber- keit ist unerlässlich. Das mit der Herstellung von sterilen Zubereitungen befasste Personal sollte angewiesen werden, alle Umstände zu melden, die zu einer Freisetzung von nach Zahl oder Art ungewöhnlichen Verunreinigungen führen können. Regelmäßige Gesundheitskontrollen in dieser Hin- sicht sind wünschenswert. Eine hierfür benannte zuständi- ge Person sollte entscheiden, welche Maßnahmen in Bezug auf Mitarbeiter ergriffen werden müssen, von denen ein nicht vertretbares mikrobiologisches Risiko ausgehen könnte. 40. Armbanduhren, Make-up und Schmuck sollten in reinen Bereichen nicht getragen werden. 41. Umkleiden und Waschen sollten nach schriftlich festgeleg- ten Verfahren erfolgen, um die Kontamination der für reine Bereiche bestimmten Kleidung oder das Einschleusen von Verunreinigungen in die reinen Bereiche möglichst gering zu halten. 42. Die Kleidung und deren Qualität müssen dem Arbeitsvor- gang und der Reinheitsklasse des Arbeitsbereichs angepasst sein. Sie ist so zu tragen, dass das Produkt vor Kontamina- tion geschützt ist. 43. Nachfolgend wird die in den einzelnen Reinheitsklassen er- forderliche Kleidung beschrieben: – Reinheitsklasse D: Haar und gegebenenfalls Bart sollten bedeckt sein. Es sollten allgemein übliche Schutzkleidung und geeig- nete Schuhe oder Überschuhe getra- gen werden. Geeignete Maßnahmen sollten ergriffen werden, um jegliche Kontamination von außerhalb des reinen Bereichs zu vermeiden. – Reinheitsklasse C: Haar und gegebenenfalls Bart bzw. Schnurrbart sollten bedeckt sein. Es sollten ein ein- oder zweiteiliger An- zug mit geschlossenem Bund an den Handgelenken und hohem Kragen sowie geeignete Schuhe oder Über- schuhe getragen werden. Die Klei- dungsstücke sollten nahezu keine Fa- sern oder Partikel abgeben. – Reinheitsklasse A/B: Eine Kopfbedeckung sollte Haar und gegebenenfalls Bart bzw. Schnurrbart vollständig abdecken. Sie sollte in den Kragen des Anzugs gesteckt wer- den. Eine Gesichtsmaske sollte ge- tragen werden, um eine Abgabe von Tröpfchen zu verhindern. Es sollten geeignete sterilisierte, nicht gepu- derte Gummi- oder Plastikhand- schuhe und sterilisiertes oder des- infiziertes Schuhwerk getragen wer- den. Die Hosenbeine sollten in das Schuhwerk und die Ärmel in die Handschuhe gesteckt werden. Die Schutzkleidung sollte nahezu keine Fasern oder Partikel abgeben und vom Körper abgegebene Partikel zu- rückhalten. 44. Straßenkleidung sollte nicht in Umkleideräume gebracht werden, die zu Räumen der Reinheitsklassen B und C füh- ren. Jedem Mitarbeiter in einem Raum der Reinheitsklasse A/B sollte für jede Arbeitsperiode saubere sterile (sterili- sierte oder angemessen desinfizierte) Schutzkleidung zur Verfügung gestellt werden. Handschuhe sollten während der Arbeit regelmäßig desinfiziert werden. Gesichtsmasken und Handschuhe sollten zumindest für jede Arbeitsperio- de gewechselt werden. 45. Reinraumkleidung sollte so gewaschen oder gereinigt und gehandhabt werden, dass sie keine zusätzlichen Verunreini- gungen aufnimmt, die später wieder abgegeben werden kön- nen. Diese Verfahren sollten nach schriftlich festgelegten Anweisungen durchgeführt werden. Für diese Kleidung sind separate Wasch- und Reinigungsmöglichkeiten wün- schenswert. Ungeeignete Behandlung der Kleidung kann die Fasern angreifen und die Gefahr erhöhen, dass Partikel abgegeben werden. Räumlichkeiten 46. In reinen Bereichen sollten alle exponierten Oberflächen glatt, undurchlässig und ohne Risse sein, um eine Abgabe oder Ansammlung von Partikeln oder Mikroorganismen möglichst gering zu halten und die wiederholte Anwendung von Reinigungs- und gegebenenfalls Desinfektionsmitteln zu ermöglichen. 47. Um die Ansammlung von Staub zu vermindern und das Rei- nigen zu erleichtern, sollten keine unzugänglichen Nischen und möglichst wenig vorstehende Leisten, Regale, Schrän- ke und Ausrüstungsgegenstände vorhanden sein. Türen soll- ten so konstruiert sein, dass für die Reinigung unzugängli- che Stellen vermieden werden. Schiebetüren sind aus die- sem Grund unerwünscht. 48. Eingezogene Decken sollten versiegelt sein, um Verunrei- nigungen aus dem darüberliegenden Raum zu verhindern. 49. Rohre und Leitungen sollten so verlegt sein, dass keine schwer zu reinigenden Nischen, unversiegelte Öffnungen und Oberflächen entstehen. 50. Ausgüsse und Abflüsse sollten in für die aseptische Her- stellung benutzten Bereichen der Reinheitsklassen A/B ver- boten sein. In anderen Bereichen sollten Geruchsverschlüsse zwischen der Maschine oder dem Ausguss und den Ab- flüssen eingebaut sein. Im Fußboden befindliche Abflüsse in Räumen einer niedrigeren Reinheitsklasse sollten mit Rückstauklappen oder Verschlüssen ausgestattet sein, um eine Rückströmung zu verhindern. 51. Umkleideräume sollten als Schleusen ausgelegt sein und so genutzt werden, dass die einzelnen Umkleidevorgänge von- einander getrennt erfolgen und auf diese Weise die Konta- mination der Schutzkleidung mit Mikroorganismen und Par- tikeln möglichst gering ist. Sie sollten von gefilterter Luft wirksam durchströmt werden. Die letzte Zone des Umklei- deraums sollte im Ruhezustand dieselbe Reinheitsklasse aufweisen wie der anschließende Bereich. Zuweilen sind separate Umkleideräume zum Betreten und Verlassen der reinen Bereiche wünschenswert. Handwaschbecken sollten im Allgemeinen nur im ersten Teil der Umkleideräume vor- handen sein. 52. Schleusentüren sollten nicht gleichzeitig geöffnet werden. Das gleichzeitige Öffnen von mehr als einer Tür sollte durch eine Sperre oder ein visuelles und/oder akustisches Warn- system verhindert werden. 53. Die Versorgung mit gefilterter Luft sollte so sein, dass unter allen Betriebsbedingungen gegenüber angrenzenden Berei- chen mit niedrigerem Reinheitsgrad ein Überdruck aufrecht- erhalten und der Bereich wirksam durchströmt wird. An- grenzende Räume unterschiedlicher Reinheitsgrade sollten einen Druckunterschied von 10 bis 15 Pascal (Richtwert) aufweisen. Besonders zu achten ist auf den Schutz der Zo- ne des höchsten Risikos, das heißt die unmittelbare Umge- bung, der ein Produkt und gereinigte Bestandteile, die mit dem Produkt in Berührung kommen, ausgesetzt sind. Die verschiedenen Empfehlungen zu Luftzufuhr und Druck- unterschieden müssen gegebenenfalls angepasst werden, wenn die Verbreitung beispielsweise pathogener, hochgifti- ger, radioaktiver oder lebender viraler bzw. bakterieller Ma- terialien oder Produkte verhindert werden muss. Bei be- stimmten Arbeitsvorgängen kann eine Dekontamination der Anlagen und eine Aufbereitung der Abluft aus einem rei- nen Bereich erforderlich sein. 54. Es sollte nachgewiesen werden, dass die Luftführung kein Kontaminationsrisiko darstellt; z. B. sollte sichergestellt sein, dass die Luftströmung Partikel, die von einer Person ab- gegeben werden oder bei einer Tätigkeit bzw. an einer Ma- schine anfallen, nicht in eine Zone mit höherem Risiko hineinträgt. 55. Es sollte ein Warnsystem vorhanden sein, das Störungen in der Luftzufuhr meldet. Soweit ein Druckunterschied zwi- schen verschiedenen Bereichen wichtig ist, sollte zwischen diesen Bereichen ein Druckmessgerät angebracht sein. Die- se Druckunterschiede sollten regelmäßig aufgezeichnet oder dokumentiert werden. Ausrüstung 56. Durch die Trennwand zwischen einem Bereich der Rein- heitsklasse A oder B und einem Arbeitsbereich mit nied- rigerem Luftreinheitsgrad sollte kein Förderband laufen, es sei denn, das Band selbst wird kontinuierlich sterilisiert (z. B. in einem Sterilisiertunnel). 57. Soweit möglich sollten Ausrüstung, Armaturen und Bedie- nungselemente so ausgelegt und installiert sein, dass Be- dienungsvorgänge, Wartungs- und Reparaturarbeiten außer- halb des reinen Bereichs vorgenommen werden können. Wenn eine Sterilisation erforderlich ist, sollte dies möglichst erst nach vollständiger Installation erfolgen. 58. Wenn eine Wartung der Ausrüstung innerhalb des reinen Bereichs durchgeführt wurde, sollte der Raum gereinigt, des- infiziert und/oder gegebenenfalls sterilisiert werden, bevor der Betrieb wieder aufgenommen wird, wenn die geforder- ten Standards hinsichtlich Sauberkeit und/oder Asepsis während der Wartungsarbeiten nicht aufrechterhalten wur- den. 59. Wasseraufbereitungs- und Verteilungsanlagen sollten so aus- gelegt, konstruiert und gewartet werden, dass Wasser von geeigneter Qualität zuverlässig erzeugt wird. Sie sollten nicht über die vorgesehene Kapazität hinaus betrieben werden. Wasser für Injektionszwecke sollte so aufbereitet, gelagert und verteilt werden, dass mikrobielles Wachstum verhin- dert wird. Dies wird z. B. durch konstante Zirkulation bei Temperaturen über 70° C erreicht. 60. Die gesamte Ausrüstung, einschließlich der Sterilisatoren, der Systeme zur Luftaufbereitung und Filtration der Abluft und der Gasfilter sowie Systeme zur Wasserbehandlung, Wasseraufbereitung, Wasserlagerung und Verteilung sollten nach Plan gewartet und validiert werden. Ihre Wiederinbe- triebnahme sollte genehmigt werden. Betriebshygiene 61. Die Betriebshygiene in reinen Bereichen ist besonders wich- tig. Diese sollten gründlich nach einem schriftlich festge- legten Programm gereinigt werden. Wenn Desinfektions- mittel verwendet werden, sollten mehrere Typen eingesetzt werden. Es sollten regelmäßige mikrobiologische Kontrol- len erfolgen, um die Entwicklung resistenter Stämme aufzu- decken. 62. Desinfektionsmittel und Detergenzien sollten auf mikro- biologische Verunreinigungen überprüft werden. Verdün- nungen sollten in vorher gereinigten Behältnissen aufbe- wahrt und nur für eine festgelegte Zeit gelagert werden, wenn sie nicht sterilisiert sind. In Bereichen der Reinheitsklassen A und B verwendete Desinfektionsmittel und Detergenzien sollten vor Gebrauch steril sein. 63. Begasung von reinen Bereichen kann nützlich sein, um ei- ne mikrobiologische Kontamination an unzugänglichen Stel- len zu verringern. Verarbeitungsverfahren 64. Bei allen Verarbeitungsschritten, einschließlich der der Ste- rilisierung vorangehenden Schritte, sollten Vorkehrungen getroffen werden, um eine Kontamination möglichst gering zu halten. 65. Präparate mikrobiologischen Ursprungs sollten nicht in Be- reichen hergestellt oder abgefüllt werden, in denen andere Arzneimittel verarbeitet werden; allerdings können Impf- stoffe aus abgetöteten Organismen oder aus Bakterienextrak- ten nach der Inaktivierung in denselben Räumen abgefüllt werden wie andere sterile Arzneimittel. 66. Die Validierung aseptischer Verfahren sollte die Prozess- simulation mit einem Nährmedium einschließen. Die Aus- wahl des Nährmediums sollte basierend auf der Darreichungs- form des Produktes und Selektivität, Klarheit, Konzentra- tion und Eignung zur Sterilisation des Nährmediums ge- troffen werden. 67. Die Prozesssimulation sollte das routinemäßig durchgeführte aseptische Herstellungsverfahren möglichst weitgehend si- mulieren und alle kritischen aufeinanderfolgenden Her- stellungsstufen umfassen. Es sollte ebenfalls alle Eingriffe, die bekanntermaßen während der normalen Produktion auf- treten, sowie worst-case-Situationen berücksichtigen. 68. Prozesssimulationen sollten zur Erstvalidierung mit drei aufeinanderfolgenden, erfolgreichen Simulationen pro Schicht durchgeführt werden und nach festgesetzten Inter- vallen und nach jeder signifikanten Änderung von Lüf- tungssystem, Ausrüstung, Verfahren oder Anzahl der Ar- beitsschichten wiederholt werden. Normalerweise sollten Prozesssimulationen zweimal im Jahr pro Schicht und pro Verfahren wiederholt werden. 69. Die Zahl der für ein Nährmedium verwendeten Behältnisse sollte ausreichend sein, damit eine gültige Bewertung durch- geführt werden kann. Für kleine Chargen sollte die Zahl der für das Nährmedium verwendeten Behältnisse zumindest der Größe der Produktcharge entsprechen. Das Ziel sollte ein Nullwachstum sein, die folgenden Vorgaben sollten er- füllt werden: – Bei einer Abfüllung von weniger als 5000 Behältnissen sollten keine verunreinigten Einheiten nachgewiesen wer- den. – Bei einer Abfüllung zwischen 5000 und 10000 Behält- nissen: a) Eine (1) verunreinigte Einheit sollte zu einer Ursa- chenforschung führen, einschließlich der Erwägung, die Simulation mit Nährmedien zu wiederholen; b) Zwei (2) verunreinigte Einheiten sollten Grund sein, eine Revalidierung zu erwägen, gefolgt von einer Ur- sachenforschung. – Bei einer Abfüllung von mehr als 10000 Behältnissen: a) Eine (1) verunreinigte Einheit sollte zu einer Ursa- chenforschung führen; b) Zwei (2) verunreinigte Einheiten sollten Grund sein, eine Revalidierung zu erwägen, gefolgt von einer Ur- sachenforschung. 70. Bei jeder Größe des Abfüllvorgangs können sporadisch auf- tretende Fälle mikrobiologischer Verunreinigung ein Hin- weis auf eine Verunreinigung auf niedriger Stufe sein, die untersucht werden sollte. Die Untersuchung grober Fehler sollte den möglichen Einfluss auf die Sicherheit der Steri- lität aller Chargen einschließen, die seit der letzten erfolg- reichen Nährmediensimulation hergestellt wurden. 71. Es sollte dafür Sorge getragen werden, dass Validierungen nicht die Verarbeitungsverfahren gefährden. 72. Ausgangswasser, Wasseraufbereitungsanlagen und aufbe- reitetes Wasser sollten regelmäßig auf chemische und bio- logische Verunreinigungen sowie gegebenenfalls auf Endo- toxine überprüft werden. Aufzeichnungen über die Ergeb- nisse dieser Kontrollen und über jede durchgeführte Maß- nahme sollten aufbewahrt werden. 73. Bei den Tätigkeiten in reinen Bereichen und besonders wäh- rend aseptischer Arbeitsvorgänge sollte es nur ein Minimum an Aktivität geben. Das Personal sollte sich kontrolliert und methodisch bewegen, um eine übermäßige Abgabe von Par- tikeln und Organismen durch übertriebene Aktivität zu ver- meiden. Die Raumtemperatur und -feuchtigkeit sollten wegen der Art der Schutzkleidung nicht unangenehm hoch sein. 74. Die Ausgangsstoffe sollten nur minimal mikrobiell verun- reinigt sein. In den Spezifikationen sollten Anforderungen an die mikrobiologische Qualität enthalten sein, wenn sich die Notwendigkeit hierfür aus den Kontrolluntersuchungen ergeben hat. 75. Behältnisse und Materialien, die leicht Fasern abgeben kön- nen, sollten in reinen Bereichen möglichst nicht verwendet werden. 76. Wo notwendig, sollten Maßnahmen getroffen werden, um die Verunreinigung des Endproduktes mit Partikeln mög- lichst gering zu halten. 77. Bestandteile, Behältnisse und Ausrüstung sollten nach dem letzten Reinigungsvorgang so gehandhabt werden, dass sie nicht erneut verunreinigt werden. 78. Der Zeitraum zwischen Waschen, Trocknen und Sterilisie- ren sowie zwischen Sterilisation und Gebrauch von Bestand- teilen, Behältnissen und Ausrüstung sollte so kurz wie mög- lich und entsprechend den Lagerungsbedingungen befristet sein. 79. Der Zeitraum zwischen dem Beginn der Herstellung einer Lösung und ihrer Sterilisation oder Filtration durch ein Bak- terien zurückhaltendes Filter sollte so kurz wie möglich sein. Je nach Zusammensetzung und vorgeschriebenen Lage- rungsbedingungen sollte für jedes Produkt ein zulässiger Höchstwert festgelegt sein. 80. Vor der Sterilisation sollte die mikrobiologische Grundbe- lastung (bioburden) untersucht werden. In Abhängigkeit von der Effizienz des eingesetzten Verfahrens sollten betriebli- che Grenzen der Verunreinigung unmittelbar vor der Sterili- sation festgelegt werden. Eine Untersuchung der mikrobio- logischen Grundbelastung sollte bei jeder Charge, sowohl für aseptisch abgefüllte als auch für endsterilisierte Pro- dukte, durchgeführt werden. Wenn für endsterilisierte Pro- dukte Overkill-Sterilisationsbedingungen gewählt werden, kann die mikrobiologische Grundbelastung auch in ange- messenen festgelegten Abständen überwacht werden. Für Systeme mit parametrischer Freigabe sollte die Prüfung auf mikrobiologische Grundbelastung für jede Charge durchge- führt werden und als Inprozesskontrolle bedacht werden. Wo es angemessen ist, sollte das Maß an Endotoxinen über- wacht werden. Alle Lösungen, insbesondere großvolumige Infusionsflüssigkeiten, sollten einer Filtration unterzogen werden, bei der Mikroorganismen zurückgehalten werden, wenn möglich unmittelbar vor der Abfüllung. 81. Bestandteile, Behältnisse, Ausrüstung und alle sonstigen Gegenstände, die in einem reinen Bereich benötigt werden, in dem aseptisch gearbeitet wird, sollten sterilisiert und durch zweitürige in die Wand eingelassene Sterilisatoren eingeschleust werden. Dies kann auch nach einem anderen Verfahren geschehen, wenn es gleichermaßen wirksam vor Verunreinigung schützt. Nichtbrennbare Gase sollten durch Mikroorganismen zurückhaltende Filter geleitet werden. 82. Die Wirksamkeit eines jeden neuen Verfahrens sollte vali- diert werden. Die Validierung sollte dann in regelmäßigen Abständen unter Berücksichtigung gewonnener Erfahrun- gen oder bei jeder wesentlichen Änderung des Verfahrens- ablaufs oder der Ausrüstung verifiziert werden. Sterilisation 83. Alle Sterilisationsverfahren sollten validiert werden. Be- sondere Vorsicht ist geboten, wenn die angewandte Sterili- sationsmethode nicht in der gültigen Ausgabe des Europä- ischen Arzneibuchs beschrieben ist, oder wenn sie für an- dere Produkte als einfache wässrige oder ölige Lösungen eingesetzt wird. Wo möglich, ist die Hitzesterilisation die Methode der Wahl. In jedem Fall muss das gewählte Steri- lisationsverfahren in Übereinstimmung mit der Zulassung und der Herstellungserlaubnis sein. 84. Bevor ein Sterilisationsverfahren eingeführt wird, sollte nachgewiesen werden, dass es für das Produkt geeignet ist und die gewünschten Sterilisationsbedingungen in allen Teilen der Ladung jedes vorgesehenen Sterilisationsgutes erreicht werden. Dieser Nachweis sollte gegebenenfalls durch physikalische Messungen und biologische Indikatoren er- folgen. Die Gültigkeit des Verfahrens sollte in regelmäßigen Abständen, mindestens jährlich verifiziert werden und im- mer dann, wenn wesentliche Veränderungen an der Ausrüs- tung vorgenommen wurden. Die Ergebnisse sollten aufge- zeichnet werden. 85. Um eine wirksame Sterilisation zu erzielen, muss die er- forderliche Behandlung für das gesamte Material durchge- führt werden, und das Verfahren sollte so konzipiert sein, dass dieses Ziel mit Sicherheit erreicht wird. 86. Für alle Sterilisationsverfahren sollten validierte Beladungs- muster festgelegt werden. 87. Biologische Indikatoren sollten als eine zusätzliche Metho- de der Sterilisationskontrolle angesehen werden. Sie soll- ten entsprechend den Angaben des Herstellers gelagert und verwendet und ihre Qualität durch Positivkontrollen über- prüft werden. Werden biologische Indikatoren eingesetzt, sollten strenge Vorkehrungen getroffen werden, um jede mikrobiologische Kontamination durch die Indikatoren zu verhindern. 88. Nichtsterilisierte und sterilisierte Produkte sollten auf ein- deutige Weise voneinander unterschieden werden. Jeder Korb, jedes Tablett oder jedes andere Behältnis mit Produk- ten oder Bestandteilen sollte deutlich mit dem Namen des Materials, seiner Chargennummer sowie mit dem Hinweis auf erfolgte bzw. nicht erfolgte Sterilisation gekennzeichnet sein. Es können gegebenenfalls Indikatoren, wie Autoklaven- bänder verwendet werden, um anzuzeigen, ob eine Charge (oder Teilcharge) den Sterilisationsprozess durchlaufen hat oder nicht. Diese Indikatoren geben jedoch keine zuverläs- sigen Hinweise darauf, ob die Charge tatsächlich steril ist. 89. Sterilisationsaufzeichnungen sollten für jeden Sterilisa- tionsvorgang vorliegen. Sie sind als Teil des Chargenfreiga- beverfahrens zu genehmigen. Hitzesterilisation 90. Jeder Hitzesterilisationszyklus sollte in einem Zeit/Tempe- ratur-Diagramm in ausreichend großem Maßstab oder mittels anderer geeigneter Geräte mit ausreichender Genauigkeit und Präzision aufgezeichnet werden. Die Position der für die Kontrolle und/oder Aufzeichnung verwendeten Tem- peratursonden sollte während der Validierung festgelegt und gegebenenfalls auch gegen eine zweite unabhängige an der gleichen Stelle befindliche Temperatursonde kontrolliert werden. 91. Chemische oder biologische Indikatoren können ebenfalls verwendet werden, aber sie sollten physikalische Messun- gen nicht ersetzen. 92. Die Aufheizzeit muss ausreichend bemessen sein, damit die gesamte Ladung die erforderliche Temperatur erreicht, be- vor mit der Messung der Sterilisationszeit begonnen wird. Diese Zeit muss für jede Art Sterilisationsgut ermittelt wer- den. 93. Nach der Hochtemperaturphase eines Hitzesterilisations- zyklus sollten Vorkehrungen getroffen werden, damit das sterilisierte Material während des Abkühlens nicht kontami- niert wird. Kühlflüssigkeit oder Kühlgase, die mit dem Pro- dukt in Berührung kommen, sollten steril sein, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass kein undichtes Behält- nis zur Verwendung freigegeben würde. Feuchte Hitze 94. Um den Vorgang zu überwachen, sollten sowohl die Tempe- ratur als auch der Druck kontrolliert werden. Kontrollinstru- mente sollten normalerweise unabhängig von Überwachungs- geräten und Aufzeichnungsdiagrammen sein. Wenn für die- se Anwendungen automatische Kontroll- und Überwachungs- systeme verwendet werden, sollten sie validiert sein, um sicherzustellen, dass kritische Verfahrensanforderungen eingehalten werden. System- und Zyklusfehler sollten vom System registriert und vom Bedienungspersonal festgestellt werden. Die Aufzeichnungen des unabhängigen Tempe- raturanzeigers sollten routinemäßig während der gesamten Sterilisationszeit mit dem Diagrammschreiber verglichen werden. Bei Sterilisatoren mit einem Abfluss am Kammer- boden kann es auch nötig sein, die Temperatur während der Sterilisation an dieser Stelle aufzuzeichnen. Wenn der Zyk- lus auch eine Vakuumphase umfasst, sollte die Kammer re- gelmäßig auf ihre Dichtigkeit geprüft werden. 95. Sterilisiergut sollte, soweit es sich nicht um Produkte in dicht verschlossenen Behältnissen handelt, in Material eingepackt sein, das die Entfernung der Luft und das Ein- dringen von Dampf erlaubt, aber eine Rekontamination nach der Sterilisation verhindert. Alle Teile der Ladung sollten bei der erforderlichen Temperatur für die erforderliche Zeit mit dem Sterilisiermedium in Kontakt sein. 96. Es sollte sichergestellt werden, dass der für die Sterilisation verwendetet Dampf von geeigneter Qualität ist und keine Zusätze in solchen Mengen enthält, die eine Kontamination des Produktes oder der Ausrüstung verursachen könnten. Trockene Hitze 97. Das angewandte Verfahren sollte die Luftzirkulation inner- halb der Kammer und die Aufrechterhaltung eines Über- drucks beinhalten, um das Eindringen von unsteriler Luft zu verhindern. Wenn Luft zugeführt wird, sollte diese durch ein HEPA-Filter geleitet werden. Wenn mit dieser Methode auch Pyrogene entfernt werden sollen, sollten auch Belas- tungstests mit Endotoxinen als Teil der Validierung durch- geführt werden. Strahlensterilisation 98. Die Strahlensterilisation wird hauptsächlich zur Sterilisa- tion hitzeempfindlicher Materialien und Produkte einge- setzt. Viele Arzneimittel und einige Verpackungsmateria- lien sind strahlungsempfindlich. Daher ist diese Methode nur zulässig, wenn experimentell bestätigt wurde, dass das Produkt nicht nachteilig beeinflusst wird. UV-Bestrahlung ist in der Regel keine akzeptable Sterilisationsmethode. 99. Während des Sterilisationsverfahrens sollte die Strahlen- dosis gemessen werden. Zu diesem Zweck sollten von der Dosisleistung unabhängige Dosimeter verwendet werden, die die vom Produkt selbst empfangene Dosis quantitativ erfassen. Dosimeter sollten in ausreichender Zahl nahe ge- nug beieinander in die Ladung eingebracht werden, um zu gewährleisten, dass sich immer ein Dosimeter in der Kam- mer befindet. Sofern Dosimeter aus Kunststoff eingesetzt werden, sollten diese innerhalb ihrer Kalibrierungsfrist ver- wendet werden. Die Dosimeter sollten, nachdem sie der Strahlung ausgesetzt waren, innerhalb kurzer Zeit abgele- sen werden. 100. Biologische Indikatoren können als zusätzliche Kontrolle verwendet werden. 101. Validierungsverfahren sollten sicherstellen, dass die Aus- wirkungen von Änderungen der Beladungsdichte berück- sichtigt werden. 102. Die Verfahren für die Handhabung der Materialien sollten Verwechslungen von bestrahlten und nicht bestrahlten Ma- terialien verhindern. Strahlungsempfindliche Farbscheiben sollten ebenfalls auf jeder Packung verwendet werden, um zwischen bestrahlten und nicht bestrahlten Packungen zu unterscheiden. 103. Die gesamte Strahlendosis sollte innerhalb einer im Voraus festgelegten Zeitspanne verabreicht werden. Ethylenoxid-Sterilisation 104. Diese Methode sollte nur eingesetzt werden, wenn keine an- dere anwendbar ist. Während der Prozessvalidierung soll- te nachgewiesen werden, dass das Produkt nicht beschädigt wird und Entgasungsbedingungen und -zeit so gewählt sind, dass Rückstände an Gas und Reaktionsprodukten auf ein festgelegtes und für das jeweilige Produkt oder Material ak- zeptables Niveau reduziert werden. 105. Der direkte Kontakt zwischen Gas und Zellen der Mikroor- ganismen ist ausschlaggebend. Vorsichtsmaßnahmen soll- ten getroffen werden, um das Vorhandensein von Organis- men zu verhindern, die in Materialien wie Kristallen oder getrocknetem Protein eingeschlossen sein könnten. Art und Menge des Verpackungsmaterials können den Vorgang we- sentlich beeinflussen. 106. Bevor die Materialien dem Gas ausgesetzt werden, sollten sie ins Gleichgewicht mit der für den Prozess erforderlichen Feuchtigkeit und Temperatur gebracht werden. Die hierfür erforderliche Zeit sollte unter Berücksichtigung der Not- wendigkeit festgelegt werden, die Zeitspanne vor der Steri- lisation möglichst kurz zu halten. 107. Jeder Sterilisationszyklus sollte mit geeigneten biologischen Indikatoren überwacht werden, wobei eine angemessene Zahl von Testeinheiten über die gesamte Ladung verteilt ist. Die dabei erhaltenen Informationen sollten Bestandteil des Chargenprotokolls sein. 108. Zu jedem Sterilisationszyklus sollten Aufzeichnungen über die Dauer des gesamten Zyklus, den Druck, die Temperatur und die Feuchtigkeit innerhalb der Kammer während des Prozesses sowie über die Gaskonzentration und die insge- samt verwendete Gasmenge geführt werden. Druck und Tem- peratur sollten als Diagramme während des Prozesses auf- gezeichnet werden. Die Aufzeichnungen sollten Bestandteil des Chargenprotokolls sein. 109. Nach der Sterilisation sollte die Ladung unter kontrollier- ten Bedingungen gut belüftet gelagert werden, damit die Rückstände an Gas und Reaktionsprodukten auf das festge- legte Niveau reduziert werden können. Dieser Prozess soll- te validiert werden. Filtration von Arzneimitteln, die nicht im Endbehältnis sterili- siert werden können 110. Wenn eine Sterilisation im Endbehältnis durchgeführt wer- den kann, ist die alleinige Filtration nicht ausreichend. Im Hinblick auf derzeit verfügbare Methoden sollte der Dampf- sterilisation der Vorzug gegeben werden. Wenn das Produkt nicht im Endbehältnis sterilisiert werden kann, können Lö- sungen oder Flüssigkeiten durch ein steriles Filter mit ei- ner nominellen Porengröße von 0,22 Mikron (oder weniger) oder ein anderes Filter mit mindestens gleichem Rückhalte- vermögen für Mikroorganismen in ein zuvor sterilisiertes Behältnis filtriert werden. Solche Filter können die meisten Bakterien und Schimmelpilze, aber nicht alle Viren oder Mykoplasmen abtrennen. Eine Ergänzung des Filtrations- prozesses durch eine Hitzebehandlung in gewissem Maße sollte erwogen werden. 111. Da im Vergleich zu anderen Sterilisationsverfahren bei der Sterilfiltration zusätzliche potenzielle Risiken bestehen, kann eine zweite Filtration unmittelbar vor der Abfüllung durch ein weiteres sterilisiertes Filter, das Mikroorganismen zurückhält, ratsam sein. Die letzte Sterilfiltration sollte so nah wie möglich am Ort der Abfüllung durchgeführt werden. 112. Die Abgabe von Fasern durch das Filter sollte minimal sein. 113. Die Unversehrtheit des sterilisierten Filters sollte vor und unmittelbar nach jeder Verwendung durch eine geeignete Methode, wie den Blasendrucktest („bubble point test“), den Gasdiffusionstest („diffusive flow test“) oder den Druck- haltetest („pressure hold test“) überprüft werden. Bei der Validierung sollten die benötigte Filtrationszeit für ein be- kanntes Volumen an Bulklösung und der bei der Filtration anzuwendende Druckunterschied bestimmt sowie alle signi- fikanten Abweichungen hiervon während der routinemäßi- gen Herstellung aufgezeichnet und untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Überprüfungen sollten im Chargenproto- koll festgehalten werden. Die Unversehrtheit kritischer Gas- und Luftfilter sind nach der Anwendung zu überprüfen. Die Unversehrtheit anderer Filter ist in geeigneten Abständen zu überprüfen. 114. Das gleiche Filter sollte nicht länger als einen Arbeitstag verwendet werden, es sei denn, die darüber hinausgehen- de Verwendung ist validiert worden. 115. Das Filter sollte das Produkt durch Absorption von In- haltsstoffen oder durch Freisetzung von Substanzen in das Produkt nicht nachteilig beeinflussen. Fertigstellung steriler Produkte 116. Partiell verschlossene Behältnisse, wie sie beim Gefrier- trocknen verwendet werden, sollten solange unter Klasse A-Bedingungen behalten werden, bis der Stopfen vollstän- dig eingeführt ist. 117. Behältnisse sollten nach hinreichend validierten Methoden verschlossen werden. Durch Schmelzen geschlossene Be- hältnisse, z. B. Glas- oder Kunststoffampullen, sollten auf 100%-ige Unversehrtheit getestet werden. Proben anderer Behältnisse sollten nach geeigneten Verfahren auf Unver- sehrtheit überprüft werden. 118. Das Verschlusssystem für aseptisch abgefüllte Behältnisse ist nicht vollständig ausgefertigt, bis die Aluminiumkappe auf dem verschlossenen Behältnis verbördelt ist. Das Ver- bördeln der Kappe sollte daher so schnell wie möglich nach dem Einsetzen des Stopfens erfolgen. 119. Da die zum Verbördeln der Kappen verwendeten Anlagen große Mengen von nicht vermehrungsfähigen Partikeln er- zeugen können, sollte sich die Anlage separat befinden und mit einer angemessenen Luftabsaugung ausgestattet sein. 120. Das Verbördeln der Kappen kann als aseptischer Prozess mit sterilisierten Kappen oder als reiner Prozess außerhalb der aseptischen Kernzone erfolgen. Wenn die letztgenannte Mög- lichkeit angewendet wird, sollten die Vials unter Klasse A- Bedingungen aufbewahrt werden, bis sie den aseptischen Bereich verlassen; danach sollten die verschlossenen Vials durch eine Klasse A-Luftversorgung geschützt werden, bis die Kappe verbördelt ist. 121. Behältnisse mit fehlenden oder nicht richtig sitzenden Stop- fen sollten vor der Ausstattung mit Kappen aussortiert wer- den. Wo Eingriffe durch Menschen an der Kappenstation notwendig sind, sollte eine entsprechende Technik einge- setzt werden, um den direkten Kontakt mit den Behältnis- sen zu verhindern und um mikrobiologische Verunreini- gung zu minimieren. 122. Bereiche mit Zugangsbeschränkungen und Isolatoren kön- nen dabei helfen, die benötigten Bedingungen sicherzu- stellen und direkte Eingriffe von Menschen in den Verschluss- vorgang zu minimieren. 123. Unter Vakuum verschlossene Behälter sollten nach Ablauf einer geeigneten, im Voraus festgelegten Frist auf das Fortbe- stehen des Vakuums geprüft werden. 124. Abgefüllte Behältnisse mit Parenteralia sollten einzeln auf Fremdkontamination oder sonstige Defekte geprüft werden. Visuelle Kontrollen sollten unter geeigneten und kontrol- lierten Bedingungen hinsichtlich Beleuchtung und Hinter- grund erfolgen. Das die Prüfung durchführende Personal sollte regelmäßigen Sehtests (gegebenenfalls mit Brille) unter- zogen werden und bei der Kontrolltätigkeit häufige Pausen einlegen können. Wenn andere Prüfmethoden eingesetzt werden, sollte das Verfahren validiert sein und das ordnungs- gemäße Funktionieren der Ausrüstung regelmäßig kontrol- liert werden. Die Ergebnisse sollten aufgezeichnet werden. Qualitätskontrolle 125. Die am Fertigprodukt durchgeführte Sterilitätsprüfung soll- te nur als letzte einer Reihe von Kontrollmaßnahmen zur Gewährleistung der Sterilität betrachtet werden. Der Test sollte für das (die) betreffende(n) Produkt(e) validiert sein. 126. In den Fällen, in denen eine parametrische Freigabe zuge- lassen wurde, sollte besonderer Wert auf die Validierung und Überwachung des gesamten Herstellungsverfahrens ge- legt werden. 127. Die für die Prüfung auf Sterilität entnommenen Proben soll- ten für die gesamte Charge repräsentativ sein, jedoch ins- besondere auch Proben umfassen, die solche Teile der Charge enthalten, für die das größte Kontaminationsrisiko anzunehmen ist. Zum Beispiel sollten: a) bei aseptisch abgefüllten Produkten die Proben Behält- nisse einschließen, die zu Anfang und zum Ende der Charge und nach jeder wesentlichen Arbeitsunterbre- chung abgefüllt wurden; b) bei im Endbehältnis hitzesterilisierten Produkten Pro- ben vom potenziell kältesten Teil der Ladung entnom- men werden.

Commission européenne/Europese Commissie, 1049 Bruxelles/Brussel, BELGIQUE/BELGIË - Tel. +32 22991111 EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Medicinal Products – Quality, Safety and Efficacy Brussels, 6 February 2014 SANCO/TSE/ The received contributions together with the identity of contributors will be made publicly available, unless the contributor objects to publication of his or her personal data on the grounds that such publication would harm his or her legitimate interests. In this case the contribution may be published in anonymous form. Otherwise the contribution will not be published nor will, in principle, its content be taken into account. For more information on the processing of your personal data in the context of this consultation, read the specific Privacy Statement available at: link to Privacy Statement EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 15: Qualification and Validation Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use. Status of the document: Revision 1 Proposed document time table: Deadline for comments on the draft concept paper February 2013 Draft guideline discussion in the GMDP IWG June 2013 Draft guideline discussion with other groups June – September 2013 Comments by GMDP IWG and PIC/S October 2013 Adoption of Final Draft for public consultation – Delayed due to additional GMDP IWG comments (November 2013) – January 2014 2 Start of public consultation – delayed (December 2013) – February 2014 End of public consultation (deadline for comments) (March 2014) – May 2014 Re-discussion in GMDP IWG September 2014 Expected adoption by EC October 2014 Reasons for changes: Update as per concept paper on revision of Annex 15. Summary of changes: This change to annex 15 takes into account changes to other sections of the EU-GMP Guide Part I, Annex 11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance on process validation and changes in manufacturing technology. Deadline for coming into operation: to be determined. 3 Table of Contents Page Principle 4 General 4 1. Organising and Planning for Qualification and Validation 4 2. Documentation including VMP 5 3. Qualification stages for equipment,facilities and utilities 6 4. Process Validation 7 General Concurrent validation 7 9 Traditional Approach 9 Continuous process verification 10 Ongoing process verification 10 5. Verification of Transportation 11 6. Validation of Packaging 11 7. Qualification of Utilities 11 8. Validation of Test methods 12 9. Cleaning validation 12 10. Re-qualification 13 11. Change Control 13 12. Glossary 14 4 QUALIFICATION AND VALIDATION Principle This Annex describes the principles of qualification and validation which are applicable to the facilities, equipment, utilities and processes used for the manufacture of medicinal products. It is a GMP requirement that manufacturer’s control the critical aspects of their particular operations through qualification and validation over the life cycle of the product and process. Any planned changes to the facilities, equipment, utilities and processes, which may affect the quality of the product, should be formally documented and the impact on the validated status or control strategy assessed. Computerised systems used for the manufacture of medicinal products should be validated according to the requirements of Annex 11. The relevant concepts and guidance presented in ICH Q8, Q10 and Q11 should also be taken into account. General A quality risk management approach should be applied throughout the lifecycle of a medicinal product. As part of a quality risk management system, decisions on the scope and extent of validation and qualification should be based on a justified and documented risk assessment of the facilities, equipment, utilities and processes. The principles in ICH Q8, Q9, Q10 and Q11 or other systems guaranteeing at least the same level of product quality and security should be used to support validation and qualification activities. Data supporting qualification and/or validation studies which were obtained from sources outside of the manufacturers own validation programme may be used provided that this approach has been justified and that there is adequate assurance that controls were in place throughout the acquisition of such data. 1. ORGANISING AND PLANNING FOR QUALIFICATION AND VALIDATION 1.1 All qualification and validation activities should be planned and take the life cycle of equipment, process and product into consideration. 1.2 Validation activities should only be performed by suitably trained personnel who follow approved validation procedures. 1.3 Validation personnel should report as defined in the pharmaceutical quality system although this may not necessarily be to a quality management or a quality assurance function, however there should be appropriate oversight over the whole validation life cycle. 1.4 The key elements of the site validation programme should be clearly defined and documented in a validation master plan (VMP) or equivalent document. 1.5 The VMP should be a summary document which is brief, concise, clear and contain data on at least the following: a) Validation policy. b) The organisational structure for validation activities. c) Summary of the facilities, systems, equipment, processes on site and the current validation status. d) Template formats to be used for protocols and reports. 5 e) Planning and scheduling. f) Change control and deviation management for validation. g) Handling of acceptance criteria h) References to existing documents. i) An assessment of the resources required. j) The ongoing validation strategy, including revalidation and / requalification, where applicable. k) Confirmation that the materials used for validation are of the required quality and suppliers are qualified to the appropriate level. . 1.6 For large and complex projects, planning takes on added importance and it may be necessary to create a separate VMP. 1.7 A quality risk management approach should be used for validation activities with risk assessments repeated, as required, in light of increased knowledge and understanding from any changes during the project phase or during commercial production. The way in which risk assessments are used to support validation activity should be clearly documented. 2. DOCUMENTATION INCLUDING VMP 2.1 Good documentation practices are important to support knowledge management throughout the validation lifecycle. 2.2 All documents generated during validation should be approved and authorised by appropriate personnel as defined in the pharmaceutical quality system. 2.3 The relationship between documents in complex validation projects should be clearly defined and any inter-relationships documented. 2.4 A written validation protocol should be prepared which defines the critical systems, attributes and parameters which are important and the acceptance criteria for each. 2.5 Where validation protocols are supplied by a third party, the manufacturer should confirm suitability and compliance with company procedures before approval. 2.6 Any changes to the approved protocol during execution should be documented as a deviation and be scientifically justified. 2.7 Results which fail to meet the pre-defined acceptance criteria should be recorded as a deviation, be fully investigated and any implications for the validation discussed in the report. 2.8 The conclusions of the validation should be reported and the results obtained summarised against the acceptance criteria. Any subsequent changes to acceptance criteria should be scientifically justified and a final recommendation made as to the outcome of the validation. 2.9 A formal release for the next step in the validation process should be authorised by the relevant responsible personnel either as part of the validation report approval or as a 6 separate summary document. Conditional approval to proceed to the next stage can be given where certain acceptance criteria or deviations have not been fully addressed and there is a documented assessment that there is no significant impact on the next activity. 3. QUALIFICATION STAGES FOR EQUIPMENT, FACILITIES AND UTILITIES 3.1 Validation and qualification activities should consider all stages from initial development of the user requirements specification or initial process development through to the end of use of the equipment, facility or process. The main stages and some suggested criteria (although this depends on individual project circumstances and may be different) which could be included in each stage are indicated below: User requirements specification (URS) 3.2 The specification for new facilities, systems or equipment should be defined in a URS and/or a functional specification. The essential elements of quality need to be built in at this stage and any GMP risks minimised. The URS should be a point of reference throughout the validation life cycle. Design qualification (DQ) 3.3 The next element in the validation of new facilities, systems or equipment is DQ where the compliance of the design with GMP should be demonstrated and documented. The requirements of the user requirements specification should also be verified during the design qualification. Factory acceptance testing (FAT) /Site acceptance testing (SAT) 3.4 Equipment, especially if incorporating novel or complex technology, should be evaluated at the vendor prior to delivery. 3.5 Prior to installation, equipment should be confirmed to comply with the URS/ functional specification at the vendor site unless otherwise justified. 3.6 Where appropriate and justified, documentation review and some tests could be performed at the FAT stage without the need to repeat on site if it can be shown that the functionality is not affected by the transport and installation. 3.7 FAT may be supplemented by the execution of a SAT following the receipt of equipment at the manufacturing site. Installation qualification (IQ) 3.8 IQ should be performed on new or modified facilities, systems and equipment. 3.9 IQ could include, but is not be limited to the following: a) Installation of equipment, pipe work, services and instrumentation as detailed in the design and confirmation of current engineering regarding drawings and specifications. b) Verification of the correct installation against pre-defined criteria. 7 c) Collection and collation of supplier operating and working instructions and maintenance requirements. d) Calibration of instrumentation. e) Verification of the materials of construction. Operational qualification (OQ) 3.10 OQ normally follows IQ but depending on the complexity of the equipment it may be performed as a combined Installation/Operation Qualification (IOQ). OQ could include but is not be limited to the following: a) Tests that have been developed from the knowledge of processes, systems and equipment. b) Tests to confirm upper and lower operating limits, and /or “worst case” conditions. 3.11 The completion of a successful OQ should allow the finalisation of maintenance plans, standard operating and cleaning procedures, operator training and preventative maintenance requirements. Performance qualification (PQ) 3.12 PQ should follow the successful completion of IQ and OQ. 3.13 Although PQ is described as a separate activity, it may in some cases be appropriate to perform it in conjunction with OQ or Process Validation. 3.14 PQ could include, but is not be limited to the following: a) Tests, using production materials, qualified substitutes or simulated product proven to have equivalent behaviour under normal operating conditions with worst case batch sizes. The frequency of sampling used to confirm process control should be justified. b) Tests should cover the operating range of the intended process, unless documented evidence from the development phases which confirm the operational ranges are available. 4. PROCESS VALIDATION General 4.1 The requirements and principles outlined in this section are applicable to the manufacture of all pharmaceutical dosage forms. They cover the initial validation of new processes, subsequent validation of modified processes, site transfers and ongoing process verification. 4.2 This section should be used in conjunction with the current EMA guideline on Process Validation. Note: It should be taken into account that the guideline on Process Validation is intended to provide guidance on the information and data to be provided in 8 the regulatory submission and GMP requirements extend beyond this. It should also be noted that a lifecycle approach is applied linking product and process development, validation of the commercial manufacturing process and maintenance of the process in a state of control during routine commercial production. 4.3 Medicinal products may be developed using a traditional approach or a continuous verification approach however irrespective of the approach used, processes must be shown to be robust and ensure consistent product quality before any product is released to the market. Manufacturing processes should undergo a prospective validation programme wherever possible prior to marketing of the product. 4.4 Process validation for new products should cover all intended marketed strengths and sites of manufacture, however for products which are transferred from one site to another or within the same site, and where there is existing product knowledge, including the content of the previous validation, the number of validation batches could be reduced by the use of a bracketing approach. This approach could be acceptable for different strengths, batch sizes and pack sizes/ container types if justified. 4.5 For the site transfer of legacy products, the manufacturing process and controls should comply with the Marketing Authorisation and meet current expected licensing standards for that product type. If necessary, variations to the Marketing Authorisation should be submitted. 4.6 Process validation should establish whether all quality attributes and process parameters which are considered important for ensuring the validated state and acceptable product quality can be consistently met by the process. The basis by which process parameters and quality attributes were identified as being critical or non-critical should be clearly documented, taking into account the results of any risk assessment activities. 4. 7 Normally batches manufactured for process validation should be the same size as the intended commercial scale batches and the use of any other batch sizes should be justified. e.g. for a continuous manufacturing process. 4.8 Facilities, systems, utilities and equipment used for process validation should be qualified and test methods should be validated. 4.9 For all products irrespective of the approach used, process knowledge from development studies should be accessible to the manufacturing site, unless otherwise justified, and be the basis for validation activities. 4.10 For process validation batches, production, development, or other site transfer personnel may be involved. Batches should only be manufactured by trained personnel in accordance with GMP using approved documentation. It is expected that production personnel are involved in the manufacture of validation batches to facilitate product understanding when commercial manufacture starts. 4.11 The suppliers of critical starting and packaging materials should be qualified prior to the manufacture of validation batches; otherwise a justification based on the application of quality risk management principles should be documented. 9 4.12 It is especially important that the underlying process knowledge for the design space justification (if used), and for development of any mathematical models used to confirm a state of control should be available. 4.13 Where validation batches are released to the market this should be pre-defined. The conditions under which they are produced should fully comply with GMP, with the validation acceptance criteria, with any continuous process verification criteria (if used) and with the Marketing Authorisation. Concurrent validation 4.14 In exceptional circumstances where there is a strong risk – benefit to the patient, it may be acceptable not to complete a validation programme before routine production starts and concurrent validation could be used. However, the decision to carry out concurrent validation must be justified, documented in the VMP and approved by authorised personnel. 4.15 Where a concurrent validation approach has been adopted, there should be sufficient data to support a conclusion that any given batch of product is uniform and meets the defined acceptance criteria. The results and conclusion should be formally documented and available to the Qualified Person prior to certification of the batch. Traditional approach to validation 4.16 In the traditional approach, a number of batches of the finished product are manufactured under routine conditions to confirm reproducibility. 4.17 The number of batches manufactured and the number of samples taken should be based on quality risk management principles, allow the normal range of variation and trends to be established and provide sufficient data for evaluation. Each manufacturer must determine and justify the number of batches necessary to demonstrate a high level of assurance that the process is capable of consistently delivering quality product. 4.18 Without prejudice to 4.17, it is generally considered acceptable that a minimum of three consecutive batches would constitute a validation of the process although an alternative number of batches may be justified taking into account whether standard methods of manufacture are used and whether similar products or processes are already used at the site. An initial validation exercise with three batches may need to be supplemented with further data obtained from subsequent batches as part of an on-going process verification exercise. 4.19 A process validation protocol should be prepared which defines the critical process parameters (CPP), critical quality attributes (CQA) and the associated acceptance criteria which should be based on development data or documented process knowledge. 4.20 Validation protocols should include, but are not be limited to the following: a) A short description of the process. b) Summary of the CQA’s to be investigated c) Summary of CPP’s and their associated limits. 10 d) Summary of other (non-critical) attributes and parameters which will be investigated or monitored during the validation activity, and the reasons for their inclusion. e) List of the equipment/facilities to be used (including measuring/ f) monitoring/recording equipment) together with the calibration status. g) List of analytical methods and method validation, as appropriate. h) Proposed in-process controls with acceptance criteria and the reason(s) which each in-process control is selected. i) Additional testing to be carried out, with acceptance criteria. j) Sampling plan and the rationale behind it. k) Methods for recording and evaluating results. l) Process for release and certification of batches (if applicable). m) Functions and responsibilities. n) Proposed timetable. Continuous process verification 4.21 For products developed by a quality by design approach, where it has been scientifically established that routine process control provides a high degree of assurance of product quality, then continuous process verification can be used as an alternative to traditional process validation. 4.22 The process verification system should be defined and there should be a science based control strategy for the required attributes for incoming materials, critical quality attributes and critical process parameters to confirm product realisation. This should also include regular evaluation of the control strategy. Process Analytical Technology and multivariate statistical process control may be used as tools. Each manufacturer must determine and justify the number of batches necessary to demonstrate a high level of assurance that the process is capable of consistently delivering quality product. 4.23 The general principles in 4.1 – 4.15 above still apply. 4.24 A hybrid approach using the traditional approach and continuous process verification for different production steps can also be used. Where there is a substantial amount of product and process knowledge and understanding which has been gained from manufacturing experience and historical batch data, continuous verification may also be used for any validation activities after changes or during ongoing process verification even though the product was initially validated using a traditional approach. Ongoing Process Verification during Lifecycle 4.25 Manufacturers should monitor product quality to ensure that a state of control is maintained throughout the product lifecycle with the relevant process trends evaluated. 4.26 The extent and frequency of ongoing process verification should be reviewed periodically and modified if appropriate, considering the level of process understanding and process performance at any point in time in the product lifecycle. 11 4.27 On going process verification should be conducted under an approved protocol and a corresponding report should be prepared to document the results obtained. Statistical tools should be used, where appropriate, to support any conclusions with regard to the variability and capability of a given process and ensure a state of control. 4.28 On going process verification should be used to support the validated status of the product in the Product Quality Review, however, incremental changes over time should also be considered and the need for any additional actions (e.g. enhanced sampling) should be assessed. 4.29 On going process verification should be considered where any individual change or successive incremental changes during the product lifecycle could have an impact on the validated status of the process. 5. VERIFICATION OF TRANSPORTATION 5.1 Finished medicinal products, investigational medicinal products, bulk product and samples should be transported in accordance with the conditions defined in the Marketing Authorisation, product specification file or by the manufacturer. 5.2 It is recognised that validation of transportation may be challenging due to the variable factors involved however transportation routes should be clearly defined. For transport across continents seasonal variations should also be considered. 5.3 A risk assessment should be performed to consider the impact of conditions other than temperature during transportation e.g. humidity, vibration, handling, delays during transportation, failure of data-loggers, topping up liquid Nitrogen, product susceptibility and any other relevant factors. 5.4 Due to the variable conditions expected during transport e.g. delays at airports, continuous monitoring of any critical environmental conditions to which the product may be subjected should be performed. 6. VALIDATION OF PACKAGING 6.1 Variation in equipment processing parameters during primary packaging may have a significant impact of the integrity and correct functioning of the pack (e.g. blister strips, sachets and sterile components) therefore primary packaging processes should undergo validation. 6.2 Qualification of the machine settings for the types of pack above should be carried out at the minimum and maximum operating ranges defined for the critical components parameters such as temperature, machine speed and sealing pressure or for any other factors. 7. VALIDATION OF UTILITIES 7.1 The quality of steam, water, air, other inert gases, coolants etc. should be confirmed following installation using the qualification steps described in section 3. 7.2 The period and extent of qualification should also reflect any seasonal variations, if applicable, and the intended use of the utility. 12 7.3 A risk assessment should be carried out where there may be direct contact with the product e.g. HVAC systems or indirect contact such as through heat exchangers to mitigate any risks of failure. 8. VALIDATION OF TEST METHODS 8.1 All analytical test methods used in qualification, validation or cleaning exercises should be validated with an appropriate detection and quantification limit, where necessary, as described in Chapter 6 of the EU-GMP guide Part I. 8.2 Where microbial testing of product is carried out, the method should be validated to confirm that the test product does not influence the result. 8.3 Where microbial testing of surfaces in clean rooms is carried out, validation should be performed on the test method to confirm that sanitising agents do not influence the result. 9. CLEANING VALIDATION 9.1 Cleaning validation should be performed in order to confirm the effectiveness of any cleaning procedure for all product contact equipment. Where different equipment is grouped together a justification of the specific equipment selected for cleaning validation is expected. 9.2 A visual check for cleanliness may form an important part of the acceptance criteria for cleaning validation however, it is not acceptable for this criterion alone to be used. Repeated cleaning “until clean” is also not considered an acceptable approach. 9.3 It is recognised that a cleaning validation programme may take some time to complete and validation with ongoing verification after each batch may be required. The level of data from the verification to support a conclusion that the equipment is clean should be evaluated. 9.4 Validation should consider the level of automation in the cleaning process. Where an automatic process is used, the specified normal operating range of the utilities should be validated. Where a manual process is used, an assessment should be performed to determine the variable factors which influence cleaning effectiveness, e.g. operators, the level of detail in procedures such as rinsing times etc. For manual cleaning, if variable factors have been identified, the worst case situations should be used as the basis for cleaning validation studies. 9.5 Limits for the carry over of product residues should be based on a toxicological evaluation to determine the product specific permitted daily exposure (PDE) value. The justification for the selected PDE value should be documented in a risk assessment which includes all the supporting references. The removal of any cleaning agents used should also be confirmed. Acceptance criteria should consider the potential cumulative effect of multiple equipment in the process equipment train. 9.6 The potential for microbial and, or if relevant, endotoxin contamination, should be assessed during validation. The influence of the storage time before cleaning and the time 13 between cleaning and use taken into account to define (dirty and clean) hold times for the cleaning validation. 9.7 Where campaign manufacture is carried out, the impact on the ease of cleaning between batches should be considered and the maximum length of a campaign (in both time and number of batches) should be the basis for cleaning validation exercises. 9.8 Where a worst case product approach is used as a cleaning validation model, the rationale for selection of the worst case product should be justified and the impact of new products to the site assessed. When there is no single worst case product when using multi-purpose equipment, the choice of worst cases should consider toxicity and PDE value as well as solubility. Worst case cleaning validation should be performed for each cleaning method used. 9.9 Cleaning validation protocols should detail the locations to be sampled, the rationale for the selection of these locations and define the acceptance criteria. 9.10 Sampling should be carried out by swabbing and/or rinsing at the last stage of cleaning or by other means depending on the sampling location. The swab material should not influence the result. If rinse methods are used, the sampling should be performed during the final rinse in the cleaning procedure. Recovery should be shown to be possible from all materials used in the equipment with all the sampling methods used. 9.11 Typically the cleaning procedure should be performed an appropriate number of times based on a risk assessment and meet the acceptance criteria in order to prove that the cleaning method is validated. 9.12 For investigational medicinal products or products which are only manufactured infrequently, cleaning verification may be used instead of cleaning validation. If used, cleaning verification after each batch should be based on the principles in this section of the Annex, 9.13 Where cleaning validation has shown to be ineffective or is not appropriate for some equipment, dedicated equipment should be used for each product. 10. RE-QUALIFICATION 10.1 Facilities, utilities, systems, equipment should be evaluated at an appropriate frequency to confirm that they remain in a state of control. 10.2 Where additionally re- qualification is necessary and performed at a specific time period, the period should be justified and, the criteria for evaluation defined. Furthermore the possibility of incremental changes should be assessed. 10.3 Where manual processes are used, such as for cleaning of equipment, the continued effectiveness of the process should be confirmed at a justified frequency. 11. CHANGE CONTROL 11.1 The change process is an important part of knowledge management and should be handled within the pharmaceutical quality system. 11.2 Written procedures should be in place to describe the actions to be taken if a planned change is proposed to a starting material, product component, process, 14 equipment, premises, product range, method of production or testing, batch size, design space or any other change during the lifecycle that may affect product quality or reproducibility. 11.3 Where design space is used, the impact on changes to the design space should be considered against the registered design space within the Marketing Authorisation and the need for any regulatory actions assessed. 11.4 Quality risk management should be used to evaluate planned changes to determine the potential impact on product quality, pharmaceutical quality systems, documentation, validation, regulatory status, calibration, maintenance and on any other system to avoid unintended consequences and to plan for any necessary process verification or requalification efforts. 11.5 Changes should be authorised and approved by the responsible persons or relevant functional personnel in accordance with the pharmaceutical quality system. 11.6 Supporting data should be generated to confirm that the impact of the change has been demonstrated prior to approval. 11.7 Following implementation, and where appropriate, an evaluation of the effectiveness of change should be carried out to confirm that the change has been successful. GLOSSARY Definitions of terms relating to qualification and validation which are not given in other sections of the current EU Guide to GMP are given below. Bracketing approach: A validation scheme/protocol designed such that only batches on the extremes of certain predetermined and justified design factors, e.g., strength, batch size, pack size are tested during process validation. This approach assumes that validation of any intermediate levels is represented by the extremes validated. Where a range of strengths is to be validated, bracketing could be applicable if the strengths are identical or very closely related in composition (e.g., for a tablet range made with different compression weights of a similar basic granulation, or a capsule range made by filling different plug fill weights of the same basic composition into different size capsule shells). Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the same container closure system. Change Control A formal system by which qualified representatives of appropriate disciplines review proposed or actual changes that might affect the validated status of facilities, systems, equipment or processes. The intent is to determine the need for action to ensure and document that the system is maintained in a validated state. Cleaning Validation Cleaning validation is documented evidence that an approved cleaning procedure will remove all traces of the previous product used in the equipment. Concurrent Validation 15 Validation carried out in exceptional circumstances, justified on the basis of significant patient benefit, where the validation protocol is executed concurrently with commercialisation of the validation batches. Continuous process verification An alternative approach to process validation in which manufacturing process performance is continuously monitored and evaluated. (ICH Q8) Control Strategy: A planned set of controls, derived from current product and process understanding that ensures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to drug substance and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control. (ICH Q10) Critical process parameter (CPP) A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and therefore should be monitored or controlled to ensure the process produces the desired quality. (ICH Q8) Critical quality attribute (CQA) A physical, chemical, biological or microbiological property or characteristic that should be within an approved limit, range or distribution to ensure the desired product quality. (ICH Q8) Design qualification (DQ) The documented verification that the proposed design of the facilities, systems and equipment is suitable for the intended purpose. Design Space The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval. (ICH Q8) Installation Qualification (IQ) The documented verification that the facilities, systems and equipment, as installed or modified, comply with the approved design and the manufacturer’s recommendations. Knowledge management A systematic approach to acquire, analyse, store and disseminate information Lifecycle All phases in the life of a product, equipment or facility from initial development or use through to discontinuation of use. 16 Ongoing Process Verification (also known as continued process verification) Documented evidence that the process remains in a state of control during commercial manufacture. Operational Qualification (OQ) The documented verification that the facilities, systems and equipment, as installed or modified, perform as intended throughout the anticipated operating ranges. Performance Qualification (PQ) The documented verification that the facilities, systems and equipment, as connected together, can perform effectively and reproducibly, based on the approved process method and product specification. Process Validation The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes. Product realisation Achievement of a product with the quality attributes to meet the needs of patients, health care professionals and regulatory authorities and internal customer requirements. (ICH Q10) Prospective Validation Validation carried out before routine production of products intended for sale. Quality by design A systematic approach that begins with predefined objectives and emphasises product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management. Quality risk management A systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to quality across the lifecycle. (ICH Q9) Simulated Product A material that closely approximates the physical and, where practical, the chemical characteristics (e.g. viscosity, particle size, pH etc.) of the product under validation. In many cases, these characteristics may be satisfied by a placebo product batch. State of control A condition in which the set of controls consistently provides assurance of continued process performance and product quality. Traditional approach A product development approach where set points and operating ranges for process parameters are defined to ensure reproducibility. Worst Case 17 A condition or set of conditions encompassing upper and lower processing limits and circumstances, within standard operating procedures, which pose the greatest chance of product or process failure when compared to ideal conditions. Such conditions do not necessarily induce product or process failure. Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 15: Qualification and Validation Table of Contents

5 November 2013 Submission of comments on: Revision of EU Commission guidelines on GMP for Medicinal Products: Revision of Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release Comments from: Name of organisation or individual AESGP Please note that these comments and the identity of the sender will be published unless a specific justified objection is received. 2/13 1. General comments Stakeholder number (To be completed by the Agency) General comment (if any) Outcome (if applicable) (To be completed by the Agency) In general the revised Annex 16 is strongly focusing on the compliance with the Marketing Authorisation (MA) (amongst other legal and GMP regulation). Thus, it would be highly appreciated to highlight and / or define more precisely in which case the respective requirements also apply to the Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD). 3/13 2. Specific comments on text Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) Section 2.2 Comment: Pursuant to Art. 51 of Directive 2001/83/EC as amended the QP is responsible for ensuring that a) each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the laws in force in that Member State and in accordance with the requirements of the marketing authorisation; b) in the case of medicinal products coming from third countries, each production batch has undergone in the importing Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active constituents and all the other tests or checks necessary to ensure the quality of medicinal products in accordance with the requirements of the marketing authorisation. Thus, neither section 1(a) or (b) nor sections 2 or 3 of Art. 51 alludes to the fact that the QP is responsible to ensure compliance of a particular batch with the laws in force in third countries, outside EEA. We therefore propose to delete this requirement. In addition, it should be stated whether the concept of equivalence refers to the MRA or if there are other options to assess and document this equivalence (e.g. PIC/S GMP). Idem 4/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) regarding the similar agreement mentioned in section 3.5.4. Proposed change: “However, the responsibility for ensuring that a particular batch has been manufactured in accordance with its marketing authorisation, with EU Good Manufacturing Practice (GMP), or equivalent (e.g. PIC/S GMP), and that it is in compliance with the laws in force in the Member State where certification takes place and of the destination country of the medicinal product, lies with the QP certifying that batch as being suitable for release.” Comment: Given the global scale of production and the un-harmonised legislations around the world, it is not possible for the QP to know the different national requirements of the manufacturing country. Moreover, this is clearly not a requirement under the EU legislation. Proposed change: “Any other relevant legal requirements, e.g. of the destination country within the EEA, are taken into account.” Section 3.1 Comment: The second sentence of this section would require the 5/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) Qualified Person to be listed on the MIA, which is not the case in Germany, where QPs are registered with the respective local inspectorate, e.g. Regierungspräsidium Tübingen, Landesamt für Soziales, Jugend und Versorgung Mainz and maintained in the Site Master File. Proposed change: “Certification can only be performed by a QP of a Manufacturing and Importation Authorisation (MIA) holder named in the MA named in the manufacturing license.” Section 3.2, 2nd paragraph Comment: For the same reason as the one mentioned under Section 2.2, reference to the ‘destination country’ should be deleted. Proposed change: “Regardless of how many sites are involved, the QP performing certification of the finished product must ensure that all necessary steps have been completed through an agreed quality management system to assure compliance of the batch with GMP, the Marketing Authorisation, and any other legal obligations in the member state where certification is taking place or in the destination country.” 6/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) Section 3.3, 5th paragraph Comment: Article 51 makes clear that the QP is responsible for ensuring that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the laws in force in that Member State. It does not go on to state that the QP has responsibility on the compliance of a particular batch with the laws in force in any other country. In addition, the engagement of a QP with a legal entity is relevant, not the location. Proposed change: “Any division of responsibilities amongst QPs in relation to compliance of the finished batch with GMP, the marketing authorisation and , with regard to Member States, any other legal requirement must be defined; i) in a written agreement between the sites where the QPs are located at different sites manufacturing authorisation holders. ii) in a procedure where the QPs are operating at for a single manufacturing authorisation holder.” Section 3.3, last sentence Comment: Point ii) above deals with the situation of different QPs operating under a single manufacturing authorisation. These 7/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) QPs have different responsibilities that are defined in a company internal procedure (e.g. SOP). In consequence there are different types of confirmation with different contents. Thus the template in the Attachment belongs only to point i). In addition the template should be able to be adapted. Proposed change: “An example of template for the confirmation regarding point i) is presented as an Attachment.” Section 3.4.5 Comment: The section dealing with the “full analysis…” applies to commercial products only (MA). See general remark. Proposed change: Please define more precisely that this section applies to commercial products only. Section 3.4.6 Comment: The requirement of sampling to be taken in the EEA is often not realistic, because of either product properties or complex supply chain models. It should be possible to send representative samples via representative transport routes separate from the concerned batch. A risk-based approach 8/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) which takes into account the product specifics and the possibility to separate samples and send them in parallel should be given. Proposed change: Please modify the text as follows: “Sampling of imported products should in full be fully representative of the batch and, therefore, be taken after arrival in the EEA. Samples may either be taken after arrival in the EEA, or be taken during processing in the third country by a technically justified approach and fully documented” Section 3.4.8 Comment: The consequence of implementation of the requirements of section 3.4.8 would not allow packaging operations of a bulk batch outside EEA. In addition it would not always be feasible and may delay availability for patients/consumers which in turn may negatively impact public health. Proposed change: Please revise this chapter to allow sampling for ID and assay testing from the bulk batch outside the EEA and analysis in the EEA provided the transport conditions are similar to those for the imported finished goods batches). Please modify the text as follows: 9/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) “When different finished product batches originating from the same bulk product batch are imported, the QPs certifying the different finished product batches may base their decision on the quality control testing of another imported finished batch originating from the same bulk product batch based on a risk analysis provided that the ID and assay testing are conducted on each occasion within the EEA and there is documented evidence that:…” Section 3.5 Comment: To avoid any confusion with regard to section 3.3.5 where is clearly stated, that responsibility may be delegated to appropriately trained people, except for the batch release as such. Proposed change: We propose to delete the word “personally” resulting in: “Operational responsibilities of …., the QP must ensure that:” Section 3.5.4 Comment: Equivalence to EU GMP should be allowed (e.g. PIC/S GMP) to be consistent with section 2.2. Proposed change: “All activities associated with manufacture and testing of the 10/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) medicinal product have been conducted in accordance with the principles and guidelines of EU GMP, or equivalent (e.g. PIC/S GMP).” Section 3.5.5 Comment: To be consistent with 5.1, the supply chain should start from the active substances, excipients and packaging materials. In addition, because there are a lot of suitable formats for a document, we would propose deleting the 2nd sentence. Proposed change: “The entire supply chain of the medicinal product, starting from the manufacturing sites of the starting materials and components active substances, excipients and packaging materials, and including all parties involved in any manufacturing and importation activities of the medicinal product, is documented and available for the QP. The document should preferably be in the format of a comprehensive diagram, where each party, including subcontractors of critical steps such as e.g. the sterilisation of components and equipment for aseptic processing, are included.” Section 3.5.9 Comment: The “template for the Qualified Person’s declaration 11/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) concerning GMP compliance of the active substance used as starting material and verification of its supply chain - The QP declaration template” is applicable to commercial products only. Thus, this should be clearly delimitated in this section. See general remark. Proposed change: Please define more precisely that this section applies to commercial products only. Section 3.5.9 Comment: It should be clarified that GDP for active substances are referred to here. Proposed change: Modify as follows: “….Good Distribution Practices (GDP) for active substances” Section 3.5.10 Comment: The “Guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients of medicinal products for human use” is applicable to commercial products only. Thus, this should be clearly delimitated in this section. See general remark. 12/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) Proposed change: Please define more precisely that this section applies to commercial products only. Section 3.5.15 Comment: In order to avoid those post marketing commitments that are not applicable in this context, we propose to clarify the sentence as follows: Proposed change: “Any quality relevant post marketing commitments relating to manufacture or testing…” 7. glossary, page 9 Comment: The concept of standards considered to be "equivalent" to EU GMP should be defined in the Glossary and used consistently throughout the document. Proposed change: We suggest adding a definition for ‘Equivalence with EU GMP’ as follows: “Any standard recognised by health authorities and inspectorates where a Mutual Recognition Agreement (MRA) is in place, or where the inspectorate is a member of the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) can be considered as ‘EU GMP equivalent’.” 13/13 Line number(s) of the relevant text (e.g. Lines 20- 23) Stakeholder number (To be completed by the Agency) Comment and rationale; proposed changes (If changes to the wording are suggested, they should be highlighted using 'track changes') Outcome (To be completed by the Agency) Content of the confirmation (page 10) We would appreciate a note that such a confirmation is also possible for a completely manufactured medicinal product (e.g. by a contract manufacturer) and not only for partial manufacturing. Content of the confirmation (page 10) Comment: This statement/confirmation is not given by the QP, who carries out the final release for marketing. Thus, it is not a "must" that this QP ensures the compliance with the Marketing Authorisation. Rather it must be possible that either the QP of the partial manufacturing site (or of the contract manufacturer) ensures the compliance with the Marketing Authorisation or the QP for the final release ensures this. Of course the Technical Agreement has to lay down the corresponding arrangements and responsibilities. Proposed change: “I hereby confirm that the manufacturing stages referred to the Technical Quality Agreement have been carried out in full compliance with the GMP requirements of the EU and the terms described in the Agreement. for ensuring compliance with the requirements of the Marketing Authorisation(s) of the destination country/countries as provided by [Contract Giver/manufacturer certifying and releasing the batch].” Please add more rows if needed.

EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Health systems and products Medicinal products- authorisations, European Medicines Agency Commission Européenne, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-1049 Brussel – Belgium. Telephone: (32-2) 299 11 11 Brussels, <date> EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 16 Certification by a Qualified Person and Batch Release Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use. Status of the document: Revision 1 Reasons for changes: The Annex has been revised to reflect the globalisation of the pharmaceutical supply chains and the introduction of new quality control strategies. The revision has been carried out in the light of Directive 2011/62/EU amending Directive 2001/83/EC as regards the prevention of the entry into the legal supply chain of falsified medicinal products, and to implement ICH Q8, Q9 and Q10 documents, and interpretation documents, such as the MIA interpretation document, as applicable. Also, some areas, where the interpretation by member states has not been consistent, have been clarified. Deadline for coming into operation: <6 months from publication> Page 2/10 Table of Contents Certification by a Qualified Person and Batch Release 1. Scope 1.1. This Annex provides guidance on the certification by a Qualified Person (QP) and on batch release within the European Economic Area (EEA) of medicinal products for human or veterinary use holding a marketing authorisation or made for export. The principles of this guidance also apply to investigational medicinal products, subject to any difference in the legal provisions and more specific guidance in Annex 13 to the Guide. 1.2. The relevant legislative requirements are contained in Article 51 of Directive 2001/83/EC, in Article 55 of Directive 2001/82/EC and in Article 13.3 of Directive 2001/20/EC. Notice is taken of the arrangements referred to in Article 51(2) of Directive 2001/83/EC and Article 55(2) of Directive 2001/82/EC (e.g. Mutual Recognition Agreements MRA). 1.3. This Annex does not address the “Official control authority batch release” which may be specified for certain blood and immunological products in accordance with Articles 109, 110, 113 and 114 of Directive 2001/83/EC, and Articles 81 and 82 of Directive 2001/82/EC. 1.4. The basic arrangements for batch release for a product are defined by its marketing authorisation. Nothing in this Annex should be taken as overriding those arrangements. 2. General principles 2.1. The ultimate responsibility for the performance of an authorised medicinal product over its lifetime; its safety, quality and efficacy lies with the marketing authorisation holder (MAH). 2.2. However, the responsibility for ensuring that a particular batch has been manufactured in accordance with its marketing authorisation, with EU Good Manufacturing Practice (GMP), or equivalent, and that it is in compliance with the laws in force in the Member State where certification takes place and of the destination country of the medicinal product, lies with the QP certifying that batch as being suitable for release. 2.3. The process of batch release comprises of: 2.3.1 The checking of the manufacture and testing of the batch in accordance with defined release procedures. 2.3.2 The certification of the finished product batch performed by a Qualified Person signifying that the batch is in compliance with EU GMP and the requirements of its marketing authorisation (MA). 2.3.3 Assigning of release status to the finished batch of product which takes into account the certification performed by the QP. This is the final step in the process which effectively releases the batch for sale or export. This could be done by the QP as an integral part of certification or it could be done afterwards by another person. In this case, this arrangement should be delegated by the QP in a SOP or contract. Page 3/10 2.4. The purpose of controlling batch release is notably to ensure that 2.4.1 The batch has been manufactured and checked in accordance with the requirements of its marketing authorisation; 2.4.2 The batch has been manufactured and checked in accordance with the principles and guidelines of EU Good Manufacturing Practice, or equivalent; 2.4.3 Any other relevant legal requirements, e.g. of the destination country, are taken into account; 2.4.4 In the event that a defect needs to be investigated or a batch recalled, to ensure that the QP, who certified the batch, and the relevant records are readily identifiable. 3. The process of certification 3.1. Each batch of finished product must be certified by a QP within the EEA before being released for sale or supply in the EEA or for export. Certification can only be performed by a QP of a Manufacturing and Importation Authorisation (MIA) holder named in the MA. 3.2. Any QP involved in the certification, or confirmation, of a batch must have detailed knowledge of the steps for which they are taking responsibility. The QPs should be able to demonstrate knowledge of the product type, production processes, technical advances and changes to GMP. There may be several sites involved in the various stages of manufacture, importation, testing and storage of a batch before it undergoes certification. Regardless of how many sites are involved, the QP performing certification of the finished product must ensure that all necessary steps have been completed through an agreed quality management system to assure compliance of the batch with GMP, the Marketing Authorisation, and any other legal obligations in the member state where certification is taking place or in the destination country. 3.3. Manufacturing steps performed at sites in the EEA Each manufacturing site in the EEA must have at least one QP. Where the site only undertakes partial manufacturing operations in relation to a batch then a QP at that site must at least confirm that the operations undertaken by the site have been performed in accordance with GMP and the terms of the written agreement detailing the operations for which the site is responsible. If the QP is responsible for confirming compliance of those operations with the relevant marketing authorisation then it is expected that the QP has access to the necessary details of the Marketing Authorisation to facilitate declaration of compliance. The QP who performs certification of the finished product batch may assume full responsibility for all stages of manufacture of the batch or this responsibility may be shared with other QPs who have confirmed compliance of specified steps in the manufacture and control of a batch. These could be other QPs who are operating under the same manufacturing authorisation holder or QPs operating under different manufacturing authorisation holders. Page 4/10 Any division of responsibilities amongst QPs in relation to compliance of the finished batch with GMP, the marketing authorisation and any other legal requirement must be defined; i) in a written agreement between the sites where the QPs are located at different manufacturing authorisation holders. ii) in a procedure where the QPs are operating at a single manufacturing authorisation holder. The written agreement and procedure should include details on the responsibility for assessment of the impact of any deviations on compliance of the batch with GMP and the Marketing Authorisation. A template for the confirmation is presented as an Attachment. 3.4. Manufacturing site(s) outside the EEA For medicinal products manufactured outside the EEA, physical importation, certification and batch release are the final stages of manufacturing. 3.4.1 The process of certification as described in Section 3 of this Annex, applies to all medicinal products intended to be released for the EEA markets, or for export, irrespective of the complexity of the supply chain and the global locations of manufacturing sites involved. 3.4.2 Importation activities including at least receiving, sampling, storage of the un-released and un-certified batch, quality control testing, certification and release should be conducted by authorised sites in the EEA according to the requirements of Directive 2001/83/EC, Directive 2001/82/EC and Directive 2001/20/EC. 3.4.3 In accordance with the principles described in Section 3.3 of this Annex, the QP certifying the finished medicinal product batch may take account of the confirmation by, and share defined responsibilities with, other QPs in relation to any manufacturing or importation operations taking place at sites in the EEA where this other manufacturing authorisation holder is defined in the relevant marketing authorisation. 3.4.4 Conditions of storage and transport should be taken into account by the QP during certification of a batch. 3.4.5 The QP certifying the finished product is responsible for ensuring that each finished medicinal production batch has been manufactured in accordance with GMP and the MA. Also, unless an MRA or similar agreement is in place between the EEA and the exporting country, that it has undergone in a Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active substances and all the other tests or checks necessary, or in accordance with an approved Real Time Release Testing programme to ensure the quality of medicinal products in accordance with the requirements of the marketing authorisation. 3.4.6 Sampling of imported product should in full be representative of the batch and, therefore, be taken after arrival in the EEA 3.4.7 Where there is a risk that any sample would not appropriately represent the batch (e.g. sample for sterility test of an aseptically filled batch), it may be necessary to take additional samples during processing in the third country. Such an approach should be Page 5/10 technically justified. These samples should be shipped with and under the same conditions as the batch they represent. If sent separately it should be demonstrated that the samples are still representative of the imported batch. 3.4.8 When different finished product batches originating from the same bulk product batch are imported, the QPs certifying the different finished product batches may base their decision on the quality control testing of another imported finished batch originating from the same bulk product batch provided that the ID and assay testing are conducted on each occasion within the EEA and there is secured documented evidence that :  The finished product batch originates from the same bulk product batch  The finished products have been stored and transported in similar conditions  The bulk product has been stored in similar conditions before completed packaging,  The samples tested are representative of the whole batch. 3.5. Operational responsibilities of the QP prior to certification of a batch for release to market or for export, the QP must personally ensure that: 3.5.1 Certification is permitted under the terms of the manufacturing/importation authorisation (MIA). 3.5.2 Any additional duties and requirements of national legislation are complied with. 3.5.3 Certification is recorded in a register or equivalent document. In addition the QP has responsibility for ensuring the following points 3.5.4 – 3.5.22. These may be delegated to appropriately trained personnel or third parties. It is recognised that the QP will need to rely on a quality management system. The QP should have on-going assurance that this reliance is well founded. 3.5.4 All activities associated with manufacture and testing of the medicinal product have been conducted in accordance with the principles and guidelines of EU GMP. 3.5.5 The entire supply chain of the medicinal product, starting from the manufacturing sites of the starting materials and components, and including all parties involved in any manufacturing and importation activities of the medicinal product, is documented and available for the QP. The document should preferably be in the format of a comprehensive diagram, where each party, including subcontractors of critical steps such as e.g. the sterilisation of components and equipment for aseptic processing, are included. 3.5.6 All sites of manufacture, analysis and certification are compliant with the terms of the marketing authorisation (MA) for the intended territory. 3.5.7 All manufacturing activities and testing activities are consistent with those registered in the marketing authorisation 3.5.8 The source and specifications of starting materials and packaging materials used in the batch are compliant with the MA. A supplier quality management system is in place which ensures that only materials of the required quality have been supplied Page 6/10 3.5.9 The active substances used in the manufacturing of the finished products have been manufactured in accordance with GMP and, where required, imported and distributed in accordance with Good Distribution Practices (GDP). When imported, and as relevant, the requirements of Article 46b of Directive 2001/83/EC are met. 3.5.10 The excipients used in the manufacturing of the finished product have been manufactured, as relevant, in accordance with the ascertained manufacturing practice referred to in Article 46 (f) of Directive 2001/83/EC, where required. 3.5.11 When relevant, the TSE (Transmissible Spongiform Encephalopathy) status of all materials used in batch manufacture is compliant with the terms of the authorisation. 3.5.12 All records are complete and endorsed by appropriate personnel. All required in-process controls and checks have been made. 3.5.13 All manufacturing and testing processes remain in the validated state. Personnel are trained and qualified where required. 3.5.14 Finished product quality control (QC) test data complies with the registered Finished Product Specification, or where authorised, the Real Time Release Testing programme. 3.5.15 Any post marketing commitments relating to manufacture or testing of the product in the authorisation have been addressed. On-going stability data continues to support certification. 3.5.16 The impact of any change to product manufacturing or testing has been evaluated and any additional checks and tests are complete. 3.5.17 All investigations pertaining to the batch being certified (including out of specification and adverse trend investigations) have been completed to a sufficient level to support certification. 3.5.18 Any on-going complaints, investigations or recalls do not negate the conditions for certification of the batch in question. 3.5.19 Required technical agreements are in place. 3.5.20 The self-inspection programme is active and current. 3.5.21 The appropriate arrangements for distribution and shipment are in place. 3.5.22 In the case of human medicinal products intended to be placed on the market in the Union, the presence of the safety features referred to in Article 54 of Directive 2001/83/EC have been verified, where appropriate. 3.6. For certain products, special guidance may apply, such as Annex 3 of the Guide for radiopharmaceuticals. 3.7. Parallel importation and parallel distribution 3.7.1 Prior to certification of a batch the QP should confirm compliance with national rules for parallel importation and EU rules for parallel distribution. 3.7.2 The QP of the MIA holder, who is named responsible for the certification of the batch in the MA of the repackaged finished product, certifies that the repackaging has been performed in accordance with the relevant Authorisation pertaining to the repackaged product and GMP. Page 7/10 3.7.3 The re-packager should ensure that product intended for repackaging has been obtained from the authorised supply chain and that each sourced batch has undergone certification by a QP prior to its release into the supply chain. 3.7.4 The re-packager must ensure authenticity by verifying safety features, where applicable. 3.8. Recording of the certification 3.8.1 The certification of a medicinal product is recorded by the qualified person in a register or equivalent document provided for that purpose. The record should show that each production batch satisfies the provisions of Article 51 of Directive 2001/83/EC or Article 55 of Directive 2001/82/EC. The record must be kept up to date as operations are carried out and must remain at the disposal of the agents of the competent authority for the period specified in the provisions of the Member State concerned and in any event for at least five years. 3.8.2 The control report referred to in Article 51 of Directive 2001/83/EC or Article 55 of Directive 2001/82/EC or another proof of certification for release to the market in question based on an equivalent system should be made available for the batch in order for the batch to be exempted from the controls when entering another Member State. 4. Relying on GMP assessments by third parties e.g. audits In some cases the QP will rely on the correct functioning of the quality management system of sites involved in the manufacture of the product and this may be derived from audits conducted by third parties. 4.1. Relying on assessment by third parties (eg. audits) should be in accordance with Chapter 7 of the EU GMP Guide in order to appropriately define, agree and control any outsourced activity. 4.2. Special focus should be set on the approval of audit reports: 4.2.1 The audit report should address general GMP requirements, as for example the quality management system, all relevant production and quality control procedures related to the supplied product, e.g. API manufacturing, quality control testing, primary packaging, etc. All audited areas should be accurately described resulting in a detailed report of the audit. 4.2.2 It should be determined whether the manufacture and quality control of API and medicinal products follows GMP at least equivalent Article 46 of Directive 2001/83/EC and Article 50 of Directive 2001/82/EC. 4.2.3 In case of outsourced activities compliance with the Marketing Authorisation should be verified 4.2.4 The QP should ensure that a written final assessment and approval of third party audit reports has been made by the company according to the company´s requirements. 4.2.5 Outsourced activities with critical impact on the product quality should be defined in accordance with the principles of Quality Risk Management such as described in Part III of the EU GMP Guide. According to this, the QP should be aware of the outcome of an audit with critical impact on the product quality before certifying the relevant batches. Page 8/10 4.2.6 Repeated audits should be performed in accordance with the principles of Quality Risk Management. 5. Handling of unplanned deviations 5.1. As long as registered specifications for active substances, excipients and finished products are met, a QP may, taking the following guidance into account, consider confirming compliance / certifying a batch where an unplanned and unexpected deviation from details contained within the Marketing Authorisation and/or GMP has occurred. 5.2. Where a deviation has occurred during manufacture or testing of a batch of finished product it may be considered to meet the requirements of the marketing authorisation and GMP when the details described below have been taken into account: 5.2.1 The deviation is unexpected, unplanned and relates to the manufacturing process and/or the analytical control methods as described in the Marketing Authorisation. 5.2.2 An assessment has been performed by the manufacturer using an appropriate approach such as described in Quality Risk Management in Part III of the EU GMP Guide, and which supports a conclusion that the occurrence does not have an adverse effect on quality, safety or efficacy of the product. 5.2.3 The risk management has evaluated the need for inclusion of the affected batch/ batches in the on-going stability programme. 5.2.4 For biological medicinal products in particular, the risk management has taken into consideration that even minor changes to the process can have an unexpected impact on safety or efficacy. 5.3. The QP performing certification should be aware and take into consideration any deviations which have potential impact for compliance with GMP or the Marketing Authorisation. 6. The release of a batch 6.1. Batches of licensed medicinal products should only be released for sale or supply to the market after certification by a QP as described above. Until a batch is released it should remain at the site of manufacture or be shipped under quarantine to another authorised site. 6.2. Safeguards to ensure that uncertified batches are not released should be in place and may be physical (via the use of segregation and labelling) or electronic (via the use of validated computerised systems). When uncertified batches are moved from one authorised site to another the safeguards to prevent premature release should remain. 6.3. Notification by a QP to the releasing site that certification has taken place should be formal and unambiguous and should be subject to the requirements of Chapter 4 of the EU GMP Guide. Page 9/10 7. Glossary Certain words and phrases in this annex are used with the particular meanings defined below. Reference should also be made to the Glossary in the main part of the Guide. Bulk production batch: a batch of product, of a size described in the application for a Marketing authorisation, either ready for assembly into final containers or in individual containers ready for assembly to final packs. (A bulk production batch may, for example, consist of a bulk quantity of liquid product, of solid dosage forms such as tablets or capsules, or of filled ampoules, or the first blending of an API and an excipient). Certification of the finished product batch: the certification in a register or equivalent document by a Q.P., as defined in Article 51 of Directive 2001/83/EC and Article 55 of Directive 2001/82/EC, before a batch is released for sale or distribution. Confirmation (Confirm and confirmed have equivalent meanings): a signed statement by a QP that a process or test has been conducted in accordance with GMP and the relevant marketing authorisation, product specification file and/or technical agreement, as applicable, as agreed in writing with the QP responsible for certifying the finished product batch before release. The QP providing a confirmation takes responsibility for those activities being confirmed. Finished product batch: with reference to the control of the finished product, a finished product batch is defined in Part 1 Module 3 point 3.2.2.5 of Directive 2001/83/EC2, and mentioned in Part 2 section F1 of Directive 2001/82/EC. In the context of this annex the term in particular denotes the batch of product in its final pack for release to the market. Importer: the holder of the authorisation required by Article 40.3 of Directive 2001/83/EC and Article 44.3 of Directive 2001/82/EC for importing medicinal products from third countries. Qualified Person (QP): the person defined in Article 48 of Directive 2001/83/EC and Article 52 of Directive 2001/82/EC. Page 10/10 Content of the confirmation of the partial manufacturing of a medicinal product / investigational medicinal product [LETTER HEAD OF MANUFACTURER WHO CARRIED OUT THE MANUFACTURING ACTIVITY] 1. Name of the product and description of the manufacturing stage (e.g. paracetamol 500 mg tablets, primary packaging into blister packs) 2. Batch number 3. Name and address of the site carrying out the partial manufacturing 4. Reference to the Technical Quality Agreement (in accordance with Chapter 7 of the Guide) 5. Confirmation statement I hereby confirm that the manufacturing stages referred to the Technical Quality Agreement have been carried out in full compliance with the GMP requirements of the EU and the terms described in the Agreement for ensuring compliance with the requirements of the Marketing Authorisation(s) of the destination country/countries as provided by [Contract Giver/manufacturer certifying and releasing the batch]. 6. Name of the Qualified Person confirming the partial manufacturing. 7. Signature of Qualified Person confirming the partial manufacturing. 8. Date of signature 1. Scope 2. General principles 3. The process of certification 4. Relying on GMP assessments by third parties e.g. audits 5. Handling of unplanned deviations 6. The release of a batch 7. Glossary Content of the confirmation of the partial manufacturing of a medicinal product / investigational medicinal product

1 Verantwortung der Sachkundigen Person gemäß Anhang 16 (Annex 16) des EG-Leitfadens (Übersetzung des Annex 16 zum EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel: Zertifizie- rung durch eine Sachkundige Person und Inverkehrbringen) Ergebnisse der Arbeitsgruppe „Annex 16“ des QS-Forums Schleswig- Holstein/Hamburg Ernst Behsea, Uwe Amschlerb, Helmut Behrc, Uwe Blanckd, Florentine Grunwaldn, Kirsten Haarstrickf, Wolfgang Heisigg, Harald von Jürgen- sonnh, Heiner Krohni, Christian Nehrlichk, Uwe Rollwagea, Volker Seidele, Uwe Sturml, Ralf Wagnere, Hans Gerhard Winterm a AstraZeneca GmbH, Wedel, b Ministerium für Soziales, Gesundheit und Verbraucher-schutz, Kiel, c Lilly Pharma Produktions GmbH & Co. KG, Norderfriedrichskoog, d Schülke & Mayr GmbH, Nor- derstedt, e Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg, f Landesamt für Gesundheit und Arbeitssicherheit des Landes Schleswig-Holstein, Kiel, g medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, We- del, h Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, Uetersen, i Glaxo Wellcome GmbH & Co., Bad Ol- desloe, k Ferring Arzneimittel GmbH, Kiel, l Beiersdorf AG, Hamburg, m Allergopharma GmbH, Reinbek, n Lichtenheldt GmbH, Wahlstedt Schlüsselbegriffe: Anhang 16, Zertifizierung, Freigabe, Inverkehrbringen, Sachkundige Person (Qualified Person, Q.P.) Das QS-Forum Schleswig-Holstein/Hamburg ist eine Organisation, in der sich Vertreter von 25 Firmen der Pharmazeutischen Industrie und der beiden Überwachungsbehörden zusammengeschlossen haben. Das QS- Forum traf sich erstmals im September 1992 auf Initiative von Dr. Amschler (Landesbehörde Kiel) und Dr. Rüdiger (damals Herstellungslei- ter der Fa. Hermal) und verfolgt seitdem das Ziel, im Dialog zwischen Behörde und Industrie Wege zur Umsetzung der verschiedenen regula- torischen QS-Vorgaben in die betriebliche Praxis aufzuzeigen. Bei halb- jährlichen Treffen und im Rahmen von Arbeitsgruppen werden gemein- sam entsprechende Lösungsvorschläge erarbeitet. Eine Arbeitsgruppe des QS-Forums Schleswig-Holstein/Hamburg be- schäftigt sich mit den Pflichten und Aufgaben der Sachkundigen Person gemäß Anhang 16 des EG-Leitfadens. In diesem Zusammenhang erga- ben sich Verständnisprobleme mit den bisher vorliegenden Übersetzun- gen aus dem Englischen ins Deutsche. Da die Amtssprachen der EG Französisch und Englisch sind, sind nur die in diesen Sprachen abge- fassten Texte verbindlich. Bisher vorliegende Übersetzungen befriedigen in umgangssprachlicher Hinsicht, berücksichtigen in der Regel aber zu wenig technisch- 2 pharmazeutische oder juristische Aspekte, insbesondere die in deut- schen Gesetzen oder Verordnungen vorhandenen Legaldefinitionen. Viele Missverständnisse entstanden beispielsweise durch die deutsche Übersetzung des "Leitfadens einer Guten Herstellungspraxis für Arznei- mittel" im Jahre 1989 allein dadurch, dass die Begriffe "manufacture" und "production" verwechselt wurden. Bei einer "Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels", (siehe Direktive 2001/83/EG) ahnt man zwar, was gemeint ist. Der deut- sche Begriff "Zulassung" dürfte dem Fachkundigen nach Umfang und Inhalt aber deutlich mehr sagen. Der Begriff „release“ wurde bislang in der Regel mit „Freigabe“ (s. § 7 PharmBetrV) übersetzt. Aus dem Verständnis des englischen Textes des Anhangs 16 ergibt sich jedoch, dass nicht das Verfahren der Freigabe nach § 7 PharmBetrV, sondern die Voraussetzung zur Abgabe (und da- mit das mit einer deutschen Legaldefinition belegte „Inverkehrbringen“ - § 4 Abs. 17 AMG) gemeint ist. Vom Anhang 16 des "Leitfadens einer Guten Herstellungspraxis für Arz- neimittel" gibt es zwischenzeitlich mehrere deutsche Übersetzungen. Die Arbeitsgruppe hielt es für notwendig, eine Übersetzung zu erarbei- ten, welche die Fachsprache des deutschen Gesetz- und Verordnungs- gebers wie auch technisch-pharmazeutische Begriffe berücksichtigt. Da- zu wurde das vorhandene Glossar deutlich erweitert und durch Anmer- kungen ergänzt. Die Verantwortung der Sachkundigen Person wird damit eindeutig und verständlich dargestellt. (folgt: Übersetzung in Gegenüberstellung englisch – deutsch Glossar) (Stand: 30.09.2004) 3 Anhang 16 zum EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel Zertifizierung durch eine Sachkundige Person und Inverkehrbringen 1. Scope 1. Anwendungsbereich 1.1 This annex to the Guide to Good Manufactur- ing Practice for Medicinal Products ("the Guide") gives guidance on the certification by a Qualified Person (Q.P.) and batch release within the Euro- pean Community (EC) or European Economic Area (EEA) of medicinal products holding a mar- keting authorisation or made for export. The rele- vant legislative requirements are contained in Article 22 of Council Directive 75/319/EEC or Arti- cle 30 of Council Directive 81/851/EEC. 1.1 Dieser Anhang zum Leitfaden für die Grund- sätze und Leitlinien einer Guten Herstellungspra- xis von Arzneimitteln („der Leitfaden“) enthält Leit- linien über die Zertifizierung durch eine Sachkun- dige Person und über das Inverkehrbringen von zugelassenen Fertigarzneimitteln innerhalb der Europäischen Gemeinschaft (EG) und des Euro- päischen Wirtschaftsraums (EWR) oder von für den Export bestimmten Arzneimitteln. Die ein- schlägigen Bestimmungen sind in Artikel 22 der Richtlinie 75/319/EWG 1 des Rates oder Artikel 30 der Richtlinie 81/851/EWG des Rates enthalten. 1.2 The annex covers in particular those cases where a batch has had different stages of produc- tion or testing conducted at different locations or by different manufacturers, and where an inter- mediate or bulk production batch is divided into more than one finished product batch. It also cov- ers the release of batches which have been im- ported to the EC/EEA both when there is and is not a mutual recognition agreement between the Community and the third country. The guidance may also be applied to investigational medicinal products, subject to any difference in the legal provisions and more specific guidance in Annex 13 to the Guide. 1.2 Dieser Anhang regelt insbesondere die Fälle, in denen eine Charge einzelne Produktionsstufen oder Analysenschritte an verschiedenen Orten oder bei unterschiedlichen Herstellern durchlaufen hat. Gleiches gilt, wenn ein Zwischenprodukt oder eine Bulkcharge zu mehr als einer Fertigarznei- mittel-Charge verarbeitet wurde. Darüber hinaus regelt dieser Anhang das Inverkehrbringen von Fertigarzneimittel-Chargen, die in die EG/den EWR aus Ländern importiert wurden, mit denen ein Abkommen über gegenseitige Anerkennung zwischen der Gemeinschaft und dem Drittland besteht (MRA) bzw. nicht besteht. Diese Leitlinie kann auch auf Arzneimittel zur Klinischen Prüfung angewandt werden, vorbehaltlich etwaiger Abwei- chungen zu gesetzlichen Bestimmungen und den spezifischeren Vorgaben im Anhang 13 des Leit- fadens. 1.3 This annex does not, of course, describe all possible arrangements which are legally accept- able. Neither does it address the official control authority batch release which may be specified for certain blood and immunological products in ac- cordance with Article 3 of Directives 89/342/EEC and 89/381/EEC. 1.3 Der Anhang 16 beschreibt nicht alle denkba- ren und gesetzlich zulässigen Verfahren. Er regelt nicht die staatliche Chargenfreigabe, die für spe- zielle Blut- und immunologische Produkte gemäß Artikel 3 der Richtlinien 89/342/EWG und 89/381/EWG vorgeschrieben ist. 1.4 The basic arrangements for batch release for a product are defined by its Marketing Authorisa- tion. Nothing in this annex should be taken as overriding those arrangements. 1.4 Die grundlegenden Voraussetzungen für das Inverkehrbringen einer Fertigarzneimittel-Charge sind durch die Zulassung definiert. Keine Vorgabe des Anhangs 16 ist dem übergeordnet. 2. Principle 2. Grundsätze 2.1 Each batch of finished product must be certi- fied by a Q.P. within the EC/EEA before being released for sale or supply in the EC/EEA or for export. 2.1 Jede Fertigarzneimittel-Charge ist durch eine Sachkundige Person innerhalb der EG/des EWR zu zertifizieren, bevor sie innerhalb der EG/des EWR in den Verkehr gebracht oder exportiert wird. 1 Richtlinie 75/319/EWG ist durch Richtlinie 2001/83/EG aufgehoben. Der frühere Artikel 22, Absatz 1 ist durch Artikel 51, Absatz 1 und 2 ersetzt worden. Die GMP-Richtlinie 91/356/EG wurde am 30.06.2004 durch die Richtlinie 2004/94/EG ersetzt. 4 2.2 The purpose of controlling batch release in this way is: • to ensure that the batch has been manu- factured and checked in accordance with the requirements of its marketing authori- sation, the principles and guidelines of EC Good Manufacturing Practice or the good manufacturing practice of a third country recognised as equivalent under a mutual recognition agreement and any other relevant legal requirement before it is placed on the market, and • in the event that a defect needs to be in- vestigated or a batch recalled, to ensure that the Q.P. who certified the batch and the relevant records are readily identifi- able. 2.2 Das Ziel, das mit einem kontrollierten Freiga- beverfahren erreicht werden soll, ist folgendes: • sicherzustellen, dass die Fertigarzneimit- tel-Charge in Übereinstimmung mit den Zulassungsanforderungen, dem GMP- Leitfaden der EG oder den GMP- Regelungen eines Drittlandes, die durch ein MRA-Abkommen als gleichwertig an- erkannt sind, hergestellt und geprüft wur- de, und alle weiteren gesetzlichen Vor- gaben beachtet worden sind, bevor das Fertigarzneimittel in den Verkehr ge- bracht wird. • sicherzustellen, dass beim Auftreten ei- nes Fehlers eine Untersuchung erfolgt oder dass, falls ein Chargenrückruf not- wendig ist, die Sachkundige Person, die die Charge zertifiziert hat, umgehend er- mittelt werden kann. Gleiches gilt für den Rückgriff auf die zugehörige Chargen- Dokumentation. 3. Introduction 3. Einleitung 3.1 Manufacture, including quality control testing, of a batch of medicinal products takes place in stages which may be conducted at different sites and by different manufacturers. Each stage should be conducted in accordance with the rele- vant marketing authorisation, Good Manufacturing Practice and the laws of the Member State con- cerned and should be taken into account by the Q.P. who certifies the finished product batch be- fore release to the market. 3.1 Die Herstellung, einschließlich der Qualitäts- kontrolle, einer Arzneimittelcharge erfolgt in meh- reren Stufen, die in verschiedenen Betriebsstätten und durch unterschiedliche Hersteller ausgeführt werden können. Jede Stufe ist in Übereinstim- mung mit den Zulassungsunterlagen, den GMP- Anforderungen und entsprechend den Gesetzen des jeweiligen Mitgliedsstaates auszuführen und ist von einer Sachkundigen Person zu bewerten, die die Fertigarzneimittel-Charge vor dem Inver- kehrbringen zertifiziert. 3.2 However in an industrial situation it is usually not possible for a single Q.P. to be closely in- volved with every stage of manufacture. The Q.P. who certifies a finished product batch may need therefore to rely in part on the advice and deci- sions of others. Before doing so he should ensure that this reliance is well founded, either from per- sonal knowledge or from the confirmation by other Q.P.s within a quality system which he has ac- cepted. 3.2 Unter industriellen Bedingungen ist es in der Regel nicht möglich, dass eine einzelne Sachkun- dige Person detailliert in jede Produktionsstufe eingebunden ist. Daher ist die Sachkundige Per- son, die die Fertigarzneimittel-Charge zertifiziert, u. U. auf die Unterstützung und Entscheidungen anderer Personen angewiesen. Zuvor hat sie sich zu versichern, dass dieses Vertrauen begründet ist, entweder durch persönliche Kenntnis oder durch eine formelle Bestätigung anderer Sach- kundiger Personen, wenn sie deren Qualitätssi- cherungs-System akzeptiert hat. 3.3 When some stages of manufacture occur in a third country it is still a requirement that produc- tion and testing are in accordance with the mar- keting authorisation, that the manufacturer is authorised according to the laws of the country concerned and that manufacture follows good manufacturing practices at least equivalent to those of the EC. 3.3 Auch wenn einige Produktionsstufen in einem Drittland stattfinden, ist es erforderlich, dass Pro- duktion und Analytik in Übereinstimmung mit den Zulassungsunterlagen erfolgen, dass der Herstel- ler eine Herstellungserlaubnis gemäß den Geset- zen seines Landes besitzt und dass die Herstel- lung nach Grundsätzen und Leitlinien einer Guten Herstellungspraxis erfolgt, die denen der EG we- nigstens gleichwertig sind. 3.4 Certain words used in this annex have particu- lar meanings attributed to them, as defined in the glossary. 3.4 Einige in diesem Anhang verwendeten Begrif- fe haben spezielle Bedeutungen, die im Glossar definiert sind. 5 4. General 4. Allgemeines 4.1 One batch of finished product may have dif- ferent stages of manufacture, importation, testing and storage before release conducted at different sites. Each site should be approved under one or more manufacturing authorisations and should have at its disposal the services of at least one Q.P. However the correct manufacture of a par- ticular batch of product, regardless of how many sites are involved, should be the overall concern of the Q.P. who certifies that finished product batch before release. 4.1 Eine Fertigarzneimittel-Charge kann unter- schiedliche Stufen bezüglich Herstellung, Import, Analytik und Lagerung in verschiedenen Betriebs- stätten durchlaufen, bevor sie in den Verkehr ge- bracht wird. Jede Betriebsstätte hat eine oder mehrere Herstellungserlaubnis(se) zu besitzen und über mindestens eine Sachkundige Person zu verfügen. Die Feststellung der korrekten Her- stellung einer bestimmten Fertigarzneimittel- Charge stellt die Hauptaufgabe der Sachkundigen Person dar, die die Charge vor dem Inver- kehrbringen zertifiziert, unabhängig davon, wie viele Betriebsstätten beteiligt waren. 4.2 Different batches of a product may be manu- factured or imported and released at different sites in the EC/EEA. For example a Community marketing authorization may name batch release sites in more than one member state, and a na- tional authorisation may also name more than one release site. In this situation the holder of the marketing authorisation and each site authorised to release batches of the product should be able to identify the site at which any particular batch has been released and the Q.P. who was respon- sible for certifying that batch. 4.2 Verschiedene Chargen eines Arzneimittels können an unterschiedlichen Betriebsstätten in- nerhalb der EG hergestellt oder dorthin importiert und von verschiedenen Betriebsstätten innerhalb der EG / des EWR in den Verkehr gebracht wer- den. Beispielsweise können in einer EG- Zulassung Betriebsstätten zur Chargen-Freigabe in mehr als einem Mitgliedsstaat angegeben wer- den. Gleiches gilt für eine nationale Zulassung. In diesem Fall muss der Zulassungsinhaber und jede Betriebsstätte, die berechtigt ist, Chargen in den Verkehr zu bringen, feststellen können, wel- che Betriebsstätte eine bestimmte Charge gelie- fert hat, und welche Sachkundige Person für die Zertifizierung verantwortlich war. 4.3 The Q.P. who certifies a finished product batch before release may do so based on his personal knowledge of all the facilities and proce- dures employed, the expertise of the persons concerned and of the quality system within which they operate. Alternatively he may rely on the confirmation by one or more other Q.P.s of the compliance of intermediate stages of manufacture within a quality system which he has accepted. This confirmation by other Q.P.s should be docu- mented and should identify clearly the matters which have been confirmed. The systematic ar- rangements to achieve this should be defined in a written agreement. 4.3 Die Sachkundige Person, die eine Fertigarz- neimittel-Charge vor dem Inverkehrbringen zertifi- ziert, stützt sich dabei auf ihre persönliche Kennt- nis aller Einrichtungen und angewendeten Verfah- ren sowie die Sachkenntnis der beteiligten Perso- nen und des Qualitätssicherungs-Systems, in dem gearbeitet wird. Alternativ kann sie innerhalb eines von ihr akzep- tierten Qualitätssicherungs-Systems auf die Bes- tätigung einer oder mehrerer Sachkundiger Per- son(en) in Hinblick auf die Einhaltung der Stan- dards bei der stufenweisen Herstellung eines Arzneimittels vertrauen. Diese Bestätigung durch andere Sachkundige Personen ist zu dokumentieren; aus der Bestäti- gung muss klar hervorgehen, welche Sachverhal- te in welchem Umfang bestätigt wurden. Um dies zu erreichen, sind die erforderlichen Maßnahmen in einem schriftlichen Vertrag festzulegen. 4.4 The agreement mentioned above is required whenever a Q.P. wishes to rely on the confirma- tion by another Q.P. The agreement should be in general accordance with Chapter 7 of the Guide. The Q.P. who certifies the finished product batch should ensure the arrangements in the agreement are verified. The form of such an agreement should be appropriate to the relationship between the parties; for example a standard operating pro- cedure within a company or a formal contract 4.4 Der o.g. Vertrag ist erforderlich, wenn sich eine Sachkundige Person auf die Bestätigung einer anderen Sachkundigen Person stützen will. Die Gestaltung des Vertrags hat Kapitel 7 des Leitfadens zu entsprechen. Die Sachkundige Per- son, die eine Fertigarzneimittel-Charge zertifiziert, hat sicherzustellen, dass die in dem Vertrag ge- troffenen Vereinbarungen eingehalten werden. Die Art der Vereinbarung ist entsprechend der tatsächlichen Beziehung zwischen den Parteien 6 between different companies even if within the same group. zu gestalten, z. B. genügt eine Standardverfah- rensanweisung innerhalb eines Unternehmens. Es bedarf jedoch eines formellen Vertrags zwi- schen verschiedenen Firmen, selbst wenn sie dem selben Konzern angehören. 4.5 The agreement should include an obligation on the part of the provider of a bulk or intermedi- ate product to notify the recipient(s) of any devia- tions, out-of-specification results, non-compliance with GMP, investigations, complaints or other matters which should be taken into account by the Q.P. who is responsible for certifying the finished product batch. 4.5 Der Vertrag hat die Lieferanten von Bulkware oder Zwischenprodukten zu verpflichten, dem Auftraggeber jede Art von Abweichungen, OOS- Ergebnissen, GMP-Abweichungen, Untersuchun- gen, Beanstandungen oder andere Vorkommnis- se zu melden, die für die Sachkundige Person, die für die Zertifizierung einer Fertigarzneimittel- Charge verantwortlich ist, relevant sind. 4.6 When a computerised system is used for re- cording certification and batch release, particular note should be taken of the guidance in Annex 11 to this Guide. 4.6 Bei Einsatz eines computergestützten Systems für die Aufzeichnung von Zertifizierung und Inverkehrbringen wird auf Anhang 11 des Leitfadens verwiesen. 4.7 Certification of a finished product batch against a relevant marketing authorization by a Q.P. in the EC/EEA need not be repeated on the same batch provided the batch has remained within the EC/EEA. 4.7 Die Zertifizierung einer Fertigarzneimittel- Charge entsprechend den Zulassungsunterlagen durch eine Sachkundige Person innerhalb der EG/des EWR braucht für dieselbe Charge nicht wiederholt zu werden, vorausgesetzt die Charge ist innerhalb der EG/des EWR verblieben. 4.8 Whatever particular arrangements are made for certification and release of batches, it should always be possible to identify and recall without delay all products which could be rendered haz- ardous by a quality defect in the batch. 4.8 Unabhängig davon, welche Maßnahmen bei Zertifizierung und Inverkehrbringen auch im Ein- zelnen getroffen wurden, ist jederzeit sicherzustel- len, dass Arzneimittel unverzüglich identifiziert und zurückgerufen werden können, falls die jewei- lige Charge aufgrund qualitativer Mängel ein Risi- ko darstellt. 5. Batch testing and release of products manu- factured in EC/EEA 5. Chargenüberprüfung und Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die innerhalb der EG/des EWR hergestellt wurden 5.1 When all manufacture occurs at a single authorised site When all production and control stages are car- ried out at a single site, the conduct of certain checks and controls may be delegated to others but the Q.P. at this site who certifies the finished product batch normally retains personal responsi- bility for these within a defined quality system. However he may, alternatively, take account of the confirmation of the intermediate stages by other Q.P.s on the site who are responsible for those stages. 5.1 Herstellung in nur einer zugelassenen Be- triebsstätte Ist nur eine Betriebsstätte für alle Produktions- schritte und Analysen zugelassen, so kann doch die Durchführung bestimmter Überprüfungen und Kontrollen an andere Mitarbeiter delegiert sein. Unabhängig davon bleibt innerhalb des festgeleg- ten Qualitätssicherungs-Systems die Sachkundige Person in der Regel derjenigen Betriebsstätte, die die Fertigarzneimittel-Charge zertifiziert, persön- lich verantwortlich. Sie kann jedoch alternativ die Bestätigung ande- rer Sachkundiger Personen der Betriebsstätte, die für Zwischenstufen verantwortlich sind, mit heran- ziehen. 5.2 Different stages of manufacture are conducted at different sites within the same company When different stages of the manufacture of a batch are carried out at different sites within the same company (which may or may not be cov- ered by the same manufacturing authorisation) a Q.P. should be responsible for each stage. Certifi- cation of the finished product batch should be performed by a Q.P. of the manufacturing authori- 5.2 Produktion unterschiedlicher Stufen in ver- schiedenen Betriebsstätten desselben Unterneh- mens Werden bei einer Charge unterschiedliche Pro- duktionsstufen in verschiedenen Betriebsstätten desselben Unternehmens hergestellt (sie müssen nicht alle in einer einzigen Herstellungserlaubnis aufgeführt sein), so ist für jede Stufe eine Sach- kundige Person zu benennen. Die Zertifizierung der Charge des Fertigarzneimit- 7 sation holder responsible for releasing the batch to the market, who may take personal responsibil- ity for all stages or may take account of the con- firmation of the earlier stages by the relevant Q.P.s responsible for those stages. tels ist von der Sachkundigen Person des Inha- bers der Herstellungserlaubnis vorzunehmen, der die Charge in den Verkehr bringt. Die Sachkundige Person kann für alle Stufen per- sönlich die Verantwortung übernehmen oder die Bestätigung der für die vorherigen Stufen jeweils verantwortlichen Sachkundigen Personen mit einbeziehen. 5.3 Some intermediate stages of manufacture are contracted to a different company. One or more intermediate production and control stages may be contracted to a holder of a manu- facturing authorisation in another company. A Q.P. of the contract giver may take account of the confirmation of the relevant stage by a Q.P. of the contract acceptor but is responsible for ensuring that this work is conducted within the terms of a written agreement. The finished product batch should be certified by a Q.P. of the manufacturing authorisation holder responsible for releasing the batch to the market. 5.3 Auftragsherstellung / Auftragsanalytik einzel- ner Zwischenstufen Die Herstellung und Kontrolle einer oder mehrerer Zwischenstufen kann vertraglich an ein anderes Unternehmen mit Herstellungserlaubnis vergeben werden. Eine Sachkundige Person des Auftraggebers kann sich auf die Bestätigung der jeweiligen Zwi- schenstufe durch die Sachkundige Person des Auftragnehmers stützen; sie bleibt aber für die Einhaltung der vertraglich festgelegten Bedingun- gen verantwortlich. Die Zertifizierung der Fertigarzneimittel-Charge ist von der Sachkundigen Person des Inhabers der Herstellungserlaubnis vorzunehmen, der die Charge in den Verkehr bringt. 5.4 A bulk production batch is assembled at dif- ferent sites into several finished product batches which are released under a single marketing au- thorisation. This could occur, for example, under a national marketing authorisation when the assem- bly sites are all within one member state or under a Community marketing authorization when the sites are in more than one member state. 5.4 Konfektionierung einer Bulkcharge in unter- schiedlichen Betriebsstätten zu verschiedenen Fertigarzneimittel-Chargen unter gleicher Zulas- sung. Das ist z.B. bei einer nationalen Zulassung mög- lich, wenn sich alle Konfektionierungsbetriebe innerhalb eines Mitgliedstaates befinden bzw. wenn sich bei einer EG-Zulassung die Betriebs- stätten in mehr als einem Mitgliedsstaat befinden. 5.4.1 One alternative is for a Q.P. of the manufac- turing authorisation holder making the bulk pro- duction batch to certify all the finished product batches before release to the market. In doing so he may either take personal responsibility for all manufacturing stages or take account of the con- firmation of assembly by the Q.P.s of the assem- bly sites. 5.4.1 Eine Möglichkeit ist, dass die Sachkundige Person des Inhabers der Herstellungserlaubnis, der die Bulkcharge hergestellt hat, die Zertifizie- rung aller Fertigarzneimittel-Chargen vor dem Inverkehrbringen vornimmt. Sie kann hierbei ent- weder für alle Produktionsstufen die persönliche Verantwortung übernehmen oder auf die Bestäti- gungen der Sachkundigen Personen der nachge- lagerten Konfektionierungsbetriebe zurückgreifen. 5.4.2 Another alternative is for the certification of each finished product batch before release to the market to be performed by a Q.P of the manufac- turer who has conducted the final assembly op- eration. In doing so he may either take personal responsibility for all manufacturing stages or take account of the confirmation of the bulk production batch by a Q.P. of the manufacturer of the bulk batch. 5.4.2 Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass die Zertifizierung jeder Fertigarzneimittel-Charge vor dem Inverkehrbringen durch die Sachkundige Person des Herstellers, der den letzten Produkti- onsschritt durchgeführt hat, erfolgt. Diese kann hierbei entweder die persönliche Verantwortung für die gesamte Produktion übernehmen oder auf die Bestätigung der Sachkundigen Person des Herstellers der Bulkcharge zurückgreifen. 5.4.3 In all cases of assembly at different sites under a single marketing authorisation, there should be one person, normally a Q.P. of the manufacturer of the bulk production batch, who has an overall responsibility for all released fin- ished product batches which are derived from one bulk production batch. The duty of this person is 5.4.3 In allen Fällen hat bei der Herstellung in unterschiedlichen Betriebsstätten aufgrund einer Zulassung eine Sachkundige Person die Gesamt- verantwortung für alle in den Verkehr gebrachten Fertigarzneimittel-Chargen zu tragen. In der Regel ist dies die Sachkundige Person des Herstellers der Bulkcharge. Diese Person muss über alle 8 to be aware of any quality problems reported on any of the finished product batches and to co- ordinate any necessary action arising from a prob- lem with the bulk batch. While the batch numbers of the bulk and finished product batches are not necessarily the same, there should be a documented link between the two numbers so that an audit trail can be estab- lished. auftretenden Qualitätsprobleme aller Fertigarz- neimittel-Chargen informiert werden, und sie hat die notwendigen Maßnahmen zur Behebung ei- nes Problems mit der Bulkcharge zu ergreifen. Da die Chargenbezeichnung der Bulk- und der Fertigarzneimittel-Chargen nicht notwendigerwei- se übereinstimmen, muss eine nachvollziehbare Rückverfolgbarkeit zwischen diesen hergestellt und dokumentiert werden. 5.5 A bulk production batch is assembled at dif- ferent sites into several finished product batches which are released under different marketing au- thorisations. This could occur, for example, when a multi-national organisation holds national mar- keting authorisations for a product in several member states or when a generic manufacturer purchases bulk products and assembles and re- leases them for sale under his own marketing authorisation. 5.5 Aus einer Bulkcharge werden in verschiede- nen Betriebsstätten unterschiedliche Fertigarz- neimittel-Chargen hergestellt und unter verschie- denen Zulassungen in den Verkehr gebracht. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn eine multinatio- nale Organisation für ein Arzneimittel nationale Zulassungen in verschiedenen Mitgliedstaaten hält oder wenn ein Generika-Hersteller Bulkware bezieht, konfektioniert und unter seiner eigenen Zulassung in den Verkehr bringt. 5.5.1 A Q.P. of the manufacturer doing the as- sembly who certifies the finished product batch may either take personal responsibility for all manufacturing stages or may take account of the confirmation of the bulk production batch by a Q.P. of the bulk product manufacturer. 5.5.1 Die Sachkundige Person des Herstellungs- betriebes, in dem die Konfektionierung durchge- führt wird, zertifiziert die Fertigarzneimittel-Charge entweder, indem sie persönlich die Verantwortung für die gesamte Produktion übernimmt oder, in- dem sie auf die Bestätigung der Sachkundigen Person des Herstellers der Bulkcharge zurück- greift. 5.5.2 Any problem identified in any of the finished product batches which may have arisen in the bulk production batch should be communicated to the Q.P. responsible for confirming the bulk pro- duction batch, who should then take any neces- sary action in respect of all finished product batches produced from the suspected bulk pro- duction batch. This arrangement should be de- fined in a written agreement. 5.5.2 Jedes Problem bei Fertigarzneimittel- Chargen, das von der Bulkcharge herrühren könn- te, ist der Sachkundigen Person zu melden, die die Bestätigung der Bulkcharge vorgenommen hat. Diese Person muss in Bezug auf alle Fertig- arzneimittel-Chargen, die aus der verdächtigen Bulkcharge hergestellt wurden, die notwendigen Maßnahmen ergreifen. Dies ist in einem schriftli- chen Vertrag festzuhalten. 5.6 A finished product batch is purchased and released to the market by a manufacturing au- thorisation holder in accordance with his own marketing authorisation. This could occur, for example, when a company supplying generic products holds a marketing authorisation for prod- ucts made by another company, purchases fin- ished products which have not been certified against his marketing authorisation and releases them under his own manufacturing authorisation in accordance with his own marketing authorisa- tion. In this situation a Q.P. of the purchaser should certify the finished product batch before release. In doing so he may either take personal responsi- bility for all manufacturing stages or may take account of the confirmation of the batch by a Q.P. of the vendor manufacturer. 5.6 Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis be- zieht eine Fertigarzneimittel-Charge in Überein- stimmung mit seiner eigenen Zulassung und bringt sie in den Verkehr. Dies tritt beispielsweise ein, wenn eine Generika-Firma eine Zulassung für ein Arzneimittel hält, das von einer anderen Firma hergestellt wird. Wird eine Fertigarzneimittel- Charge beschafft, die nicht gemäß der eigenen Zulassung zertifiziert ist, so hat dies unter Bezug auf die eigene Herstellungserlaubnis in Überein- stimmung mit der eigenen Zulassung zu erfolgen. In diesem Fall hat die Sachkundige Person der Generika-Firma die Fertigarzneimittel-Charge vor dem Inverkehrbringen zu zertifizieren. Sie kann dabei selbst die Verantwortung für die gesamte Produktion übernehmen oder auf die Bestätigung der Charge durch die Sachkundige Person des abgebenden Herstellers zurückgreifen. 5.7 The quality control laboratory and the produc- tion site are authorised under different manufac- turing authorisations. 5.7 Kontrolllabor und Produktionsstätte wurden verschiedene Herstellungserlaubnisse erteilt. Die Sachkundige Person kann bei der Zertifizie- 9 A Q.P. certifying a finished product batch may either take personal responsibility for the labora- tory testing or may take account of the confirma- tion by another Q.P. of the testing and results. The other laboratory and Q.P. need not be in the same member state as the manufacturing authori- sation holder releasing the batch. In the absence of such confirmation the Q.P. should himself have personal knowledge of the laboratory and its pro- cedures relevant to the finished product to be certified. rung einer Fertigarzneimittel-Charge entweder selbst Verantwortung für die Analytik übernehmen oder auf die Bestätigung der Prüfverfahren und Ergebnisse durch eine andere Sachkundige Per- son zurückgreifen. Fremdlabor und Sachkundige Person müssen nicht in demselben Mitgliedstaat ansässig sein wie der Inhaber der Herstellungser- laubnis, der die Charge in den Verkehr bringt. Liegt eine solche Bestätigung nicht vor, hat die Sachkundige Person das Labor und die für die zu zertifizierende Fertigarzneimittel-Charge durchzu- führenden Prüfverfahren persönlich zu kennen. 6. Batch testing and release of products im- ported from a third country. 6. Chargenprüfung und Inverkehrbringen im- portierter Arzneimittel aus Drittländern 6.1 General: 6.1 Allgemeines 6.1.1 Importation of finished products should be conducted by an importer as defined in the glos- sary to this annex. 6.1.1. Der Import von Fertigarzneimitteln ist von einem Importeur durchzuführen, wie er im Glossar definiert ist. 6.1.2 Each batch of imported finished product should be certified by a Q.P. of the importer be- fore release for sale in the EC/EEA. 6.1.2 Jede importierte Fertigarzneimittel-Charge ist durch eine Sachkundige Person des Impor- teurs zu zertifizieren. Die Zertifizierung hat vor dem Inverkehrbringen innerhalb der/des EG/EWR zu erfolgen. 6.1.3 Unless a mutual recognition agreement is in operation between the Community and the third country (see Section 7), samples from each batch should be tested in the EC/EEA before certifica- tion of the finished product batch by a Q.P. Impor- tation and testing need not necessarily be per- formed in the same member state. 6.1.3 Soweit kein Abkommen über eine gegensei- tige Anerkennung (MRA) zwischen der Gemein- schaft und dem Drittland besteht (siehe Kapitel 7.), sind Muster einer jeden Charge innerhalb der EG/des EWR zu analysieren, bevor die Zertifizie- rung der Fertigarzneimittel-Charge durch eine Sachkundige Person erfolgt. Import und Analytik müssen nicht notwendigerweise im selben Mit- gliedstaat erfolgen. 6.1.4 The guidance in this section should also be applied as appropriate to the importation of par- tially manufactured products. 6.1.4 Die Leitlinien dieses Abschnitts sind sinn- gemäß auch beim Import von Halbfertigware und Zwischenprodukten anzuwenden. 6.2 A complete batch or the first part of a batch of a medicinal product is imported The batch or part batch should be certified by a Q.P of the importer before release. This Q.P. may take account of the confirmation of the checking, sampling or testing of the imported batch by a Q.P. of another manufacturing authorisation holder (i.e. within EC/EEA). 6.2 Import einer kompletten Charge oder der ers- ten Lieferung eines Teils einer Charge Die Charge bzw. Teillieferung einer Charge ist vor Inverkehrbringen durch die Sachkundige Person des Importeurs zu zertifizieren. Die Sachkundige Person kann dabei auf die Bestätigung zu Mus- terzug, Überprüfung und Untersuchung der impor- tierten Charge zurückgreifen, die eine andere Sachkundige Person einer Betriebsstätte mit Her- stellungserlaubnis getroffen hat. (Das gilt nur für Betriebsstätten mit Erlaubnis innerhalb der EG/des EWR). 6.3 Part of a finished product batch is imported after another part of the same batch has previ- ously been imported to the same or a different site. 6.3 Import eines Teils einer Fertigarzneimittel- Charge, nachdem bereits ein anderer Teil dersel- ben Charge zu dieser oder zu einer anderen Be- triebsstätte importiert worden ist. 6.3.1 A Q.P. of the importer receiving a subse- quent part of the batch may take account of the testing and certification by a Q.P. of the first part of the batch. If this is done, the Q.P. should en- sure, based on evidence, that the two parts do indeed come from the same batch, that the sub- sequent part has been transported under the 6.3.1 Die Sachkundige Person des Importeurs, der eine Folgelieferung einer bereits früher impor- tierten Charge erhält, kann auf die Ergebnisse der Prüfung und die Zertifizierung der ersten Teilliefe- rung der Charge zurückgreifen, auch wenn dies durch eine andere Sachkundige Person erfolgte. Tut sie dies, so hat sie nachzuweisen, dass beide 10 same conditions as the first part and that the samples that were tested are representative of the whole batch. Teillieferungen wirklich aus derselben Charge stammen. Die Sachkundige Person hat zu bele- gen, dass auch die Folgelieferung unter den glei- chen Bedingungen transportiert und gelagert wur- de wie die erste Teillieferung und dass die Muster repräsentativ für die Gesamtheit der Charge wa- ren. 6.3.2 The conditions in paragraph 6.3.1 is most likely to be met when the manufacturer in the third country and the importer(s) in the EC/EEA belong to the same organisation operating under a corpo- rate system of quality assurance. If the Q.P. can- not ensure that the conditions in paragraph 6.3.1 are met, each part of the batch should be treated as a separate batch. 6.3.2 Die Forderungen des Abschnitts 6.3.1 las- sen sich am einfachsten erfüllen, wenn der Her- stellerbetrieb im Drittland und der Importeur (bzw. die Importeure) in der EG/dem EWR zu einem Unternehmen gehören und ein gemeinsames Qualitätssicherungs-System betreiben. Kann eine Sachkundige Person nicht gewährleisten, dass die Teillieferungen die Forderungen des Ab- schnitts 6.3.1 erfüllen, so ist jeder Teil als separa- te Charge zu behandeln. 6.3.3 When different parts of the batch are re- leased under the same marketing authorisation, one person, normally a Q.P. of the importer of the first part of a batch, should take overall responsi- bility for ensuring that records are kept of the im- portation of all parts of the batch and that the dis- tribution of all parts of the batch is traceable within the EC/EEA. He should be made aware of any quality problems reported on any part of the batch and should co-ordinate any necessary action con- cerning these problems and their resolution. This should be ensured by a written agreement between all the importers concerned. 6.3.3 Werden verschiedene Teile einer Fertigarz- neimittel-Charge unter der gleichen Zulassung in den Verkehr gebracht, so soll eine einzige Per- son, vorzugsweise die Sachkundige Person des Importeurs, der die erste Teillieferung der Charge importierte, die Gesamtverantwortung dafür über- nehmen, dass Aufzeichnungen über den Import aller Teillieferungen vorhanden sind und die Aus- lieferung aller Teilmengen innerhalb der EG/des EWR zurückverfolgt werden kann. Alle auftreten- den Qualitätsprobleme mit der Charge sind dieser Sachkundigen Person mitzuteilen, sie hat die Maßnahmen zur Problembeseitigung zu koordi- nieren. Die Forderung des Abschnittes 6.3.3 ist durch schriftliche Vereinbarung aller beteiligten Importeure zu regeln. 6.4 Location of sampling for testing in EC/EEA 6.4 Ort der Probenahme für Untersuchungszwe- cke innerhalb der EG/des EWR 6.4.1 Samples should be representative of the batch and be tested in the EC/EEA. In order to represent the batch it may be preferable to take some samples during processing in the third country. For example, samples for sterility testing may best be taken throughout the filling operation. However in order to represent the batch after storage and transportation some samples should also be taken after receipt of the batch in the EC/EEA. 6.4.1 Muster müssen repräsentativ für die Ge- samtheit einer Charge sein, sie sind innerhalb der EG/des EWR zu untersuchen. Um wirklich reprä- sentative Muster einer Charge zu erhalten, kann es sinnvoll sein, bereits während der Produktion Muster im Drittland zu ziehen. Beispielsweise ist es sinnvoll, Muster für den Sterilitätstest bereits während des Abfüllvorganges zu ziehen. Um re- präsentative Muster über den gesamten Ablauf zu bekommen, also auch die Transport- und Lager- bedingungen zu erfassen, kann man einige Mus- ter auch nach dem Wareneingang in der EG/dem EWR ziehen. 6.4.2 When any samples are taken in a third country, they should either be shipped with and under the same conditions as the batch which they represent, or if sent separately it should be demonstrated that the samples are still represen- tative of the batch, for example by defining and monitoring the conditions of storage and ship- ment. When the Q.P. wishes to rely on testing of samples taken in a third country, this should be justified on technical grounds. 6.4.2 Werden Muster in einem Drittland gezogen, so sind sie entweder mit der Charge oder unter gleichen Bedingungen wie die Charge, für die sie repräsentativ sind, zu versenden. Werden sie getrennt verschickt, so ist nachzuweisen, dass sie nach wie vor repräsentativ für die Gesamtheit der Charge sind, in dem Lagerungs- und Versandbe- dingungen festgelegt und kontrolliert wurden. Möchte sich die Sachkundige Person auf Unter- suchungsergebnisse von Mustern beziehen, die in einem Drittland gezogen wurden, so ist dies nur zulässig, wenn es dafür nachvollziehbare Gründe gibt. 11 7. Batch testing and release of products im- ported from a third country with which the EC has a mutual recognition agreement (MRA). 7. Chargenprüfung und Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die aus einem Drittland impor- tiert werden, mit dem die EG ein Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA) geschlossen hat. 7.1 Unless otherwise specified in the agreement, an MRA does not remove the requirement for a Q.P. within the EC/EEA to certify a batch before it is released for sale or supply within the EC/EEA. However, subject to details of the particular agreement, the Q.P. of the importer may rely on the manufacturer’s confirmation that the batch has been made and tested in accordance with its mar- keting authorization and the GMP of the third country and need not repeat the full testing. The Q.P. may certify the batch for release when he is satisfied with this confirmation and that the batch has been transported under the required condi- tions and has been received and stored in the EC/EEA by an importer as defined in section 9. 7.1 Falls im Abkommen nicht anders festgelegt, entbindet ein Abkommen über die gegenseitige Anerkennung nicht von der Pflicht, dass eine Charge vor dem Inverkehrbringen oder vor der Verteilung innerhalb der EG/des EWR durch eine Sachkundige Person innerhalb der EG/des EWR zu zertifizieren ist. Vorbehaltlich der Regelungen im Einzelfall eines jeden Abkommens kann die Sachkundige Person des Importeurs sich aber auf die Bestätigung des Herstellers beziehen, wenn dieser erklärt, dass die vorliegende Charge in Übereinstimmung mit den Zulassungsanforderun- gen und den Regeln der Guten Herstellungspraxis (des Drittlandes) hergestellt und geprüft wurde. Es bedarf keiner erneuten vollständigen Prüfung der Charge. Die Sachkundige Person kann die Char- ge zum Zweck des Inverkehrbringens zertifizieren, wenn sie die Bestätigung des Herstellers für aus- reichend hält, die Transport- und Lagerbedingun- gen den Vorgaben entsprachen und wenn der Empfänger ein Importeur ist, wie er im Glossar, siehe Abschnitt 9, definiert ist. 7.2 Other procedures, including those for receipt and certification of part batches at different times and/or at different sites, should be the same as in Section 6. 7.2 Weitere Verfahren, wie Wareneingang und Zertifizierung von Teilchargen zu unterschiedli- chen Zeitpunkten bzw. beim Import zu verschie- denen Betriebsstätten, sind entsprechend Ab- schnitt 6 durchzuführen. 8. Routine duties of a Qualified Person 8. Routinepflichten einer Sachkundigen Per- son 8.1 Before certifying a batch prior to release the Q.P. doing so should ensure, with reference to the guidance above, that at least the following re- quirements have been met: 8.1 Bevor eine Sachkundige Person eine Charge zum Zwecke des Inverkehrbringens zertifiziert, hat sie sich davon zu überzeugen, dass entsprechend den oben genannten Forderungen zumindest folgende Punkte erfüllt sind: a) the batch and its manufacture comply with the provisions of the marketing authorisation (includ- ing the authorisation required for importation where relevant); a) Charge und Prozess entsprechen den Zulas- sungsanforderungen (einschließlich einer ggf. erforderlichen Einfuhr-Erlaubnis). b) manufacture has been carried out in accor- dance with Good Manufacturing Practice or, in the case of a batch imported from a third country, in accordance with good manufacturing practice standards at least equivalent to EC GMP; b) Die Produktion erfolgte in Übereinstimmung mit den Anforderungen einer Guten Herstellungspra- xis der EG, im Falle des Importes aus einem Dritt- land in Übereinstimmung mit dem dortigen GMP- Standard. Der dortige Standard muss mindestens den GMP-Anforderungen der EG entsprechen. c) the principal manufacturing and testing proc- esses have been validated; account has been taken of the actual production conditions and manufacturing records; c) Alle relevanten Herstellungs- und Prüfverfahren wurden validiert. Die chargenspezifischen Herstellungsbedingun- gen und Herstellungsprotokolle wurden einbezo- gen. d) any deviations or planned changes in produc- tion or quality control have been authorised by the persons responsible in accordance with a defined system. Any changes requiring variation to the d) Jede Abweichung und jede geplante Änderung in der Produktion und der Qualitätskontrolle wurde durch Personen genehmigt, die im festgelegten System dafür verantwortlich sind. Änderungen, 12 marketing or manufacturing authorisation have been notified to and authorised by the relevant authority; die Abweichungen von den Zulassungsunterlagen oder der Herstellungserlaubnis darstellen, sind der zuständigen Behörde gemeldet und von ihr akzeptiert worden. e) all the necessary checks and tests have been performed, including any additional sampling, inspection, tests or checks initiated because of deviations or planned changes; e) Alle erforderlichen Überprüfungen und Unter- suchungen wurden durchgeführt. Dazu gehören auch ein erweiterter Musterzug und zusätzliche Prüfungen und Kontrollen, die aufgrund von Ab- weichungen oder geplanten Änderungen vorge- nommen wurden. f) all necessary production and quality control documentation has been completed and endorsed by the staff authorised to do so; f) Die erforderlichen Unterlagen für Produktion und Qualitätskontrolle sind vollständig und von dem Personal abgezeichnet, das dafür zuständig ist. g) all audits have been carried out as required by the quality assurance system; g) Alle Audits wurden durchgeführt, wie es das Qualitätssicherungs-System vorschreibt. h) the QP should in addition take into account any other factors of which he is aware which are rele- vant to the quality of the batch h) Die Sachkundige Person hat alle weiteren Fak- toren zu berücksichtigen, die sich auf die Qualität der Charge auswirken könnte. A Q.P. may have additional duties in accordance with national legislation or administrative proce- dures. Abhängig von der nationalen Gesetzgebung und Vorgaben der Verwaltung kann die Sachkundige Person darüber hinaus noch weitere Aufgaben haben. 8.2 A Q.P. who confirms the compliance of an intermediate stage of manufacture, as described in paragraph 4.3, has the same obligations as above in relation to that stage unless specified otherwise in the agreement between the Q.P.s. 8.2 Eine Sachkundige Person, die die Überein- stimmung einer Produktionsstufe gem. Abschnitt 4.3 bescheinigt, hat die gleichen Pflichten wie oben beschrieben, wenn nicht in einer Vereinba- rung mit einer oder mehreren anderen Sachkun- digen Personen eine abweichende Regelung ge- troffen wurde. 8.3 A Q.P. should maintain his knowledge and experience up to date in the light of technical and scientific progress and changes in quality man- agement relevant to the products which he is re- quired to certify. 8.3 Sachkundige Personen haben ihr Wissen und ihre Erfahrung dem jeweiligen Stand von Wissen- schaft und Technik anzupassen; gleiches gilt für Veränderungen im Qualitätsmanagement, soweit es Arzneimittel betrifft, die ihrer Verantwortung zur Zertifizierung unterliegen. 8.4 If a Q.P. is called upon to certify a batch of a product type with which he is unfamiliar, for ex- ample because the manufacturer for whom he works introduces a new product range or because he starts to work for a different manufacturer, he should first ensure that he has gained the relevant knowledge and experience necessary to fulfil this duty. In accordance with national requirements the Q.P. may be required to notify the authorities of such a change and may be subject to renewed authorisa- tion. 8.4 Wird eine Sachkundige Person aufgefordert, die Charge einer Darreichungsform zu zertifizie- ren, mit der sie nicht vertraut ist, hat sie zunächst dafür zu sorgen, dass sie sich die erforderlichen Kenntnisse und Erfahrungen zur Wahrnehmung dieser Aufgabe aneignet. Eine solche Situation kann beispielsweise eintreten, wenn der Herstel- ler, für den sie tätig ist, neue Darreichungsformen einführt oder sie den Arbeitgeber wechselt. Abhängig von nationalen Anforderungen kann die Sachkundige Person verpflichtet sein, bei derarti- gen Veränderungen die zuständige Behörde zu informieren; ggf. muss sie auch ein neues Verfah- ren zur Zulassung als Sachkundige Person durch- laufen. 9. Glossary 9. Glossar Certain words and phrases in this annex are used with the particular meanings defined below. Ref- erence should also be made to the Glossary in the main part of the Guide. Einige Begriffe werden wie nachstehend definiert in diesem Anhang verwendet. Das Glossar des Leitfadens sollte ebenfalls konsultiert werden. 13 Bulk production batch: a batch of product, of a size described in the application for a marketing authorisation, either ready for assembly into final containers or in individual containers ready for assembly to final packs. (A bulk production batch may, for example, consist of a bulk quantity of liquid product, of solid dosage forms such as tab- lets or capsules, or of filled ampoules). Bulkcharge: Eine Produktcharge von einer im Zulassungsantrag beschriebenen Chargengröße, bereit für die Abfüllung in ihre Endbehälter, oder Einzelbehälter zur Verpackung in Endverpackun- gen (eine Bulkcharge besteht beispielsweise aus einer Bulkmenge eines Liquidums, festen Darrei- chungsformen wie Tabletten oder Kapseln, oder befüllten Ampullen). Certification of the finished product batch: the certification in a register or equivalent document by a Q.P., as defined in Article 22 of Directive 75/319/EEC and Article 30 of Directive 81/851/EEC, before a batch is released for sale or distribution. Zertifizierung der Fertigarzneimittel-Charge: Die Zertifizierung in einem Register oder gleich- wertigen Dokument durch eine sachkundige Per- son, wie in Artikel 22 der Richtlinie 75/319/EWG und Artikel 30 der Richtlinie 81/851/EWG festge- legt, vor Freigabe einer Charge zum Verkauf oder zur Distribution. Confirmation: a signed statement that a process or test has been conducted in accordance with GMP and the relevant marketing authorisation, as agreed in writing with the Q.P. responsible for certifying the finished product batch before re- lease. Confirm and confirmed have equivalent meanings. Bestätigung: Eine schriftliche Aussage, die be- zeugt, dass ein Verfahren oder Test in Überein- stimmung mit der Guten Herstellungspraxis und der entsprechenden Zulassung durchgeführt wur- de, wie schriftlich mit der für die Zertifizierung der Charge verantwortlichen sachkundigen Person vereinbart. Bestätigung und bestätigt haben die gleiche Bedeutung. Finished product batch: with reference to the control of the finished product, a finished product batch is defined in Part 2 section E 1 of the an- nexes to Directives 75/318/EEC and 81/852/EEC. In the context of this annex the term in particular denotes the batch of product in its final pack for release to the market. Fertigarzneimittel-Charge: In Bezug auf die Kon- trolle eines Fertigproduktes ist die Fertigarzneimit- tel-Charge in Teil 2 Abschnitt E1 in den Anhängen der Richtlinien 75/318/EWG und 81/852/EWG definiert. Im Zusammenhang mit diesem Anhang bezeichnet der Begriff vor allem die Produktchar- ge in ihrer Endverpackung zum Inverkehrbringen. Importer: the holder of the authorisation required by Article 16.3 of Directive 75/319/EEC or Article 24.3 of Directive 81/851/EEC for importing me- dicinal products from third countries. Importeur: Der Inhaber einer Zulassung für den Import von Produkten aus Drittstaaten gemäß Artikel 16.3 der Richtlinie 75/319/EWG oder Arti- kel 24.3 der Richtlinie 81/851/EWG. Mutual Recognition Agreement (MRA): the ‘appropriate arrangement’ between the Commu- nity and an exporting third country mentioned in Article 22.1 of Directive 75/319/EEC and Article 30 of Directive 81/851/EEC. Abkommen über die gegenseitige Anerken- nung: Eine angemessene Vereinbarung zwischen der Gemeinschaft und einem exportierenden Drittstaat, wie in Artikel 22.1 der Richtlinie 75/319/EWG und Artikel 30 der Richtlinie 81/851/EWG beschrieben. Qualified Person (Q.P.): the person defined in Article 21 of Directive 75/319/EEC or Article 29 of Directive 81/851/EEC. Sachkundige Person: Die in Artikel 21 der Richtlinie 75/319/EWG und Artikel 29 der Richtlinie 81/851/EWG definierte Person. Stand: 30.09.2004

7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United Kingdom An agency of the European Union Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416 E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu © European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. 19 November 2012 1 EMA/INS/GMP/705479/2012 2 GMP/GDP IWG 3 Concept paper on revision of Annex 17 of the GMP guide 4 Draft 5 Adoption by GMP/GDP Inspectors Working Group for release for consultation October 2012 Start of public consultation 27 November 2012 End of consultation (deadline for comments) 28 February 2013 6 The proposed guideline will replace the current version of Annex 17 on Parametric release. 7 8 Comments should be provided using this template. The completed comments form should be sent to ADM-GMDP@ema.europa.eu 9 Keywords Annex 17, parametric release 10 1. Introduction 11 This concept paper addresses the need to update Annex 17 (Parametric release) of the GMP Guide. At 12 the time the original guideline was adopted (January 2002), the main foreseen application area was 13 sterility testing, with particular focus on the release of terminally sterilised medicinal products. Since 14 then, there have been significant changes in GMP consequent to the adoption of the ICH Q8, Q9 Q10 15 and Q11 guidelines. Furthermore the Quality Working Party has recently published a Guideline on Real 16 Time Release Testing 17 The current Annex 17 is therefore being reviewed in order to implement the concepts highlighted in the 18 aforementioned ICH guidelines and to extend the underlying concepts to areas other than sterility 19 testing. 20 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2009/10/WC500004016.doc Concept paper on revision of Annex 17 of the GMP guide EMA/INS/GMP/705479/2012 Page 2/4 2. Problem statement 1 Since Annex 17 was published in 2002, introduction of the relevant ICH concepts and consequential 2 regulatory changes and technological advancements are not reflected in the current GMP guideline. 3 Therefore an update to this annex is required to reflect this changed environment. 4 Discussion (on the problem statement) 5 The current GMP guideline on parametric release was developed before the elaboration of the ICH 6 tripartite guidelines as well as the new ICH Q11 guideline on development and manufacture of drug 7 substances. The Q8 Pharmaceutical Development guideline provides an opportunity to present the 8 knowledge gained through the application of scientific approaches and quality risk management to the 9 development of a product and its manufacturing process, Q9 offers a systematic approach to Quality 10 Risk Management, and Q10 describes a modern quality system in order to establish and maintain a 11 state of control, the realisation of product quality and to facilitate continual improvement over the 12 entire life cycle. It is widely recognised that quality cannot be tested into a product, but it should be 13 built in through design with an understanding of both the product and the process used to make it. 14 The revised guideline will clarify to what extent Q8, Q9 Q10 and Q11 should be followed in order to 15 implement Real Time Release testing (RTRT). Moreover, it will detail how to set a system of release 16 that provides assurance that the product or active substance is of the intended quality, based on the 17 information collected during the manufacturing process, through product knowledge and process 18 understanding and control. 19 The current guideline is only focused on the application of Parametric Release for the routine release of 20 terminally sterilised products waiving the carrying out of a sterility test, on the basis of successful 21 demonstration that predetermined and validated sterilising conditions have been achieved. This 22 approach is based on the assumption that a sterility test only provides the opportunity to detect a 23 major failure of the sterility assurance system, which would be more reliably detected by other means. 24 Although the current guideline already states that the control of certain specific parameters may be 25 used as an alternative to routine end-product testing of medicinal products, hence allowing the 26 application of parametric release to any stage of manufacturing and to any type of products, detailed 27 information is only provided for its application to terminally sterilised medicinal products. The main aim 28 of the new guideline will be to facilitate the application of the concept to other processes, including the 29 manufacture of biologics, active substances and intermediates. 30 Recently, a new Guideline on Real Time Release Testing was published by the CHMP/CVMP Quality 31 Working Party establishing the requirements for applications that propose RTRT for active ingredients, 32 intermediates and finished products. This should be taken into account in the revision of the current 33 GMP guideline, in order to achieve a harmonized approach to Real Time Release Testing. 34 3. Recommendation 35 The GMP/GDP Inspectors Working Group recommends that the current version of Annex 17 on 36 Parametric Release is revised to reflect changes in regulatory and manufacturing environments. The 37 new guideline should clarify how manufacturers can take advantage of new possibilities deriving from 38 the application of an enhanced process understanding by using innovative tools as described in the ICH 39 Q8, Q9 Q10 and Q11 guidelines. The revision of Annex 17 should also take into account related 40 changes in other GMP chapters and Annexes as well as in other regulatory documents. 41 Concept paper on revision of Annex 17 of the GMP guide EMA/INS/GMP/705479/2012 Page 3/4 4. Proposed timetable 1 Preparation of draft concept paper - September 2012 2 Approval of draft concept paper - October 2012 3 Released for consultation - November 2012 4 Deadline for comments - February 2013 5 Discussion in IWG - June 2013 6 Discussion with other WPs - June 2013 – September 2013 7 Proposed date for release of draft guideline - December 2013 8 Deadline for comments - March 2014 9 Re-discussion in GMDP IWG - May - September 2014 10 Expected date for adoption by Committee - October 2014 11 5. Resource requirements for preparation 12 A drafting group will be established by GMP/GDP Inspectors Working group with a rapporteur from 13 Italy and supporting experts from other EU Member Regulatory Authorities (Ireland and UK) and from 14 non-EU PIC/S participating Authorities (Australia and USA). 15 The development of the guideline will be carried out in close co-operation with the Quality Working 16 Party, the EU PAT Team and the Biologics Working party. 17 The guideline will be discussed at GMP/GDP Inspectors Working Group as necessary and at other 18 involved Working Parties and Groups. 19 Further discussions are expected with interested parties. 20 6. Impact assessment (anticipated) 21 No adverse impact on Industry with respect to either resources or costs is foreseen. 22 The guidance will clarify requirements for regulators and industry with respect to parametric release 23 taking into account the concepts detailed in ICH Q8, Q9, Q10 and Q11. Revision of the guideline will 24 facilitate implementation of Real Time Release Testing by ensuring compatibility and consistency 25 between scientific and GMP guidelines. 26 Interested parties 27 EMA (GMP/GDP Working Group, Quality Working Party, EU PAT Team Group, Biologics Working party), 28 PIC/S, Member State National Competent Authorities. 29 Pharmaceutical Industry. 30 31 Concept paper on revision of Annex 17 of the GMP guide EMA/INS/GMP/705479/2012 Page 4/4 References to literature, guidelines, etc. 1 1) ICH Q8 (R2) Pharmaceutical development 2 2) ICH Q9 Quality Risk Management 3 3) ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 4 4) ICH Q11 development and manufacture of drug substance 5 5) QWP Guideline on Real Time Release testing, 2012 6 6) PIC/S Recommendation on Guidance on Parametric release PI 005-3, 2007 7 7) FDA guidance to industry: Submission of Documentation in Applications for Parametric Release of 8 Human and Veterinary Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat Processes - February 9 2010 10 11 1. Introduction 2. Problem statement 3. Recommendation 4. Proposed timetable 5. Resource requirements for preparation 6. Impact assessment (anticipated) References to literature, guidelines, etc.