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Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage V – verordnungsfähige Medizinprodukte (Isotonische Kochsalzlösung zur Inhalation (Eifelfango)) Vom 15. August 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekostenermittlung......................................................................................... 2 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 2 2 1. Rechtsgrundlage Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat nach § 31 Abs. 1 Satz 2 und 3 SGB V in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 festzulegen, in welchen medizinisch notwendigen Fällen Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die als Medizinprodukte nach § 3 Nr. 1 oder 2 des Medizinproduktegesetzes (MPG) zur Anwendung am oder im menschlichen Körper bestimmt sind, ausnahmsweise in die Arzneimittelversorgung einbezogen werden. § 34 Abs. 1 Satz 5, 7 und 8 sowie Abs. 6 und die §§ 35, 126 und 127 SGB V gelten entsprechend. Für verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medizinprodukte nach § 31 Abs. 1 Satz 2 SGB V gilt § 34 Abs. 1 Satz 6 entsprechend. Nach § 31 Abs. 1 Satz 2 2. Halbsatz i. V. m. § 34 Abs. 6 SGB V können Hersteller von Medizinprodukten beim Gemeinsamen Bundesausschuss Anträge zur Aufnahme von Medizinprodukten in die Anlage V zum Abschnitt J der Arzneimittel-Richtlinie (Übersicht der verordnungsfähigen Medizinprodukte) stellen. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat ausreichend begründete Anträge innerhalb von 90 Tagen zu bescheiden. Nach Kapitel 4 § 38 Abs. 3 der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO) sind Änderungen der Angaben gemäß Kapitel 2 § 38 Abs. 2 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses dem Gemeinsamen Bundesausschuss unverzüglich mitzuteilen. 2. Eckpunkte der Entscheidung Aufgrund einer Änderungsmitteilung des Herstellers zu dem u. g. Medizinprodukt in der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie hat der Gemeinsame Bundesausschuss eine entsprechende Änderung der Verordnungsvoraussetzungen in Anlage V der Arzneimittel- Richtlinie zu folgendem Medizinprodukt beschlossen. - Isotonische Kochsalzlösung zur Inhalation (Eifelfango) 3. Bürokratiekostenermittlung Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Bei der Geschäftsstelle des Gemeinsamen Bundesausschusses eingehende Änderungsmittteilungen zu Medizinprodukten in der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie werden im Unterausschuss Arzneimittel sowie in der vom Unterausschuss eingesetzten Arbeitsgruppe Medizinprodukte beraten. Der Unterausschuss Arzneimittel empfiehlt dem Gemeinsamen Bundesausschuss, entsprechende Änderungen der Arzneimittel-Richtlinie zu beschließen. Berlin, den 15. August 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage V – verordnungsfähige Medizinprodukte (Freka Drainjet® Purisole SM verdünnt; Freka Drainjet® NaCl 0,9 %) Vom 18. Juli 2013 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 18. Juli 2013 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am T. Monat JJJJ BAnz AT TT.MM.JJJJ V [Vnr], wie folgt zu ändern: I. In der Anlage V werden in den Zeilen „Freka Drainjet® Purisole SM verdünnt“ und „Freka Drainjet® NaCl 0,9 %“ die Angabe „3. Juni 2013“ ersetzt durch die Angabe „6. Juni 2018“. II. Die Änderungen der Richtlinie treten mit Wirkung vom 7. Juni 2013 in Kraft. Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf der Internetseite des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 18. Juli 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 08.08.2013 B7 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage V – verordnungsfähige Medizinprodukte (Freka Drainjet® Purisole SM verdünnt; Freka Drainjet® NaCl 0,9 %) Vom 18. Juli 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekostenermittlung......................................................................................... 2 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 2 1. Rechtsgrundlage Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat nach § 31 Abs. 1 Satz 2 und 3 SGB V in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 festzulegen, in welchen medizinisch notwendigen Fällen Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die als Medizinprodukte nach § 3 Nr. 1 oder 2 des Medizinproduktegesetzes (MPG) zur Anwendung am oder im menschlichen Körper bestimmt sind, ausnahmsweise in die Arzneimittelversorgung einbezogen werden. § 34 Abs. 1 Satz 5, 7 und 8 sowie Abs. 6 und die §§ 35, 126 und 127 SGB V gelten entsprechend. Für verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medizinprodukte nach § 31 Abs. 1 Satz 2 SGB V gilt § 34 Abs. 1 Satz 6 entsprechend. Nach § 31 Abs. 1 Satz 2 2. Halbsatz i. V. m. § 34 Abs. 6 SGB V können Hersteller von Medizinprodukten beim Gemeinsamen Bundesausschuss Anträge zur Aufnahme von Medizinprodukten in die Anlage V zum Abschnitt J der Arzneimittel-Richtlinie (Übersicht der verordnungsfähigen Medizinprodukte) stellen. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat ausreichend begründete Anträge innerhalb von 90 Tagen zu bescheiden. Nach Kapitel 4 § 38 Abs. 3 der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO) sind Änderungen der Angaben gemäß Kapitel 2 § 38 Abs. 2 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses dem Gemeinsamen Bundesausschuss unverzüglich mitzuteilen. 2. Eckpunkte der Entscheidung Aufgrund einer Änderungsmitteilung des Herstellers zu den u. g. Medizinprodukten in der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie hat der Gemeinsame Bundesausschuss eine entsprechende Änderung der Verordnungsvoraussetzungen in Anlage V der Arzneimittel- Richtlinie beschlossen. - Freka Drainjet® Purisole SM verdünnt - Freka Drainjet® NaCl 0,9 % Die Verordnungsfähigkeiten sind beginnend vom 7. Juni 2013 bis zum 6. Juni 2018 befristet. Zunächst wurden die Verordnungsfähigkeiten bis zum 3. Juni 2013 befristet. Die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage V im Hinblick auf die Befristung der Verordnungsfähigkeiten treten mit Wirkung vom 7. Juni 2013 in Kraft. Dieser Zeitraum entspricht der Gültigkeitsdauer der für die fortbestehende Verordnungsfähigkeit erforderlichen Verlängerung der CE-Zertifizierung der betroffenen Medizinprodukte, über die der Antragsteller den Nachweis erbracht hat. 3. Bürokratiekostenermittlung Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum Kapitel 1 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 3 4. Verfahrensablauf Bei der Geschäftsstelle des Gemeinsamen Bundesausschusses eingehende Änderungsmitteilungen zu Medizinprodukten in der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie werden im Unterausschuss Arzneimittel sowie in der vom Unterausschuss eingesetzten Arbeitsgruppe Medizinprodukte beraten. Der Unterausschuss Arzneimittel empfiehlt dem Gemeinsamen Bundesausschuss entsprechende Änderungen der Arzneimittel-Richtlinie zu beschließen. Berlin, den 18. Juli 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage V – verordnungsfähige Medizinprodukte (Z-HYALIN™; Medicoforum Laxativ; Macrogol dura®) Vom 20. Juni 2013 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 20. Juni 2013 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am T. Monat JJJJ (BAnz AT TT.MM.JJJJ V [V- Nr.]), wie folgt zu ändern: A. I. In der Anlage V wird in der Zeile „Z-HYALIN™“ die Angabe „Z-HYALIN™“ ersetzt durch die Angabe „Z-HYALIN®“. II. In der Anlage V wird in der Zeile „Z-HYALIN™“ die Angabe „1. Mai 2013“ ersetzt durch die Angabe „1. Mai 2016“. III. Die Änderungen der Richtlinie treten mit Wirkung vom 2. Mai 2013 in Kraft. B. I. In der Anlage V wird in der Zeile „Medicoforum Laxativ“ die Angabe „12. Mai 2013“ ersetzt durch die Angabe „11. Mai 2018“. II. Die Änderung der Richtlinie tritt mit Wirkung vom 13. Mai 2013 in Kraft. C. I. In der Anlage V wird in der Zeile „Macrogol dura®“ die Angabe „15. Juli 2013“ ersetzt durch die Angabe „14. April 2018.“ II. Die Änderung der Richtlinie tritt am 16. Juli 2013 in Kraft. BAnz AT 11.07.2013 B2 2 Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf der Internetseite des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 20. Juni 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 11.07.2013 B2 http://www.g-ba.de/ A. B. C.

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage V – verordnungsfähige Medizinprodukte (Z-HYALIN™; Medicoforum Laxativ; Macrogol dura®) Vom 20. Juni 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekostenermittlung......................................................................................... 2 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 2 2 1. Rechtsgrundlage Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat nach § 31 Abs. 1 Satz 2 und 3 SGB V in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 festzulegen, in welchen medizinisch notwendigen Fällen Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die als Medizinprodukte nach § 3 Nr. 1 oder 2 des Medizinproduktegesetzes (MPG) zur Anwendung am oder im menschlichen Körper bestimmt sind, ausnahmsweise in die Arzneimittelversorgung einbezogen werden. § 34 Abs. 1 Satz 5, 7 und 8 sowie Abs. 6 und die §§ 35, 126 und 127 SGB V gelten entsprechend. Für verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medizinprodukte nach § 31 Abs. 1 Satz 2 SGB V gilt § 34 Abs. 1 Satz 6 entsprechend. Nach § 31 Abs. 1 Satz 2 2. Halbsatz i. V. m. § 34 Abs. 6 SGB V können Hersteller von Medizinprodukten beim Gemeinsamen Bundesausschuss Anträge zur Aufnahme von Medizinprodukten in die Anlage V zum Abschnitt J der Arzneimittel-Richtlinie (Übersicht der verordnungsfähigen Medizinprodukte) stellen. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat ausreichend begründete Anträge innerhalb von 90 Tagen zu bescheiden. Nach Kapitel 4 § 38 Abs. 3 der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO) sind Änderungen der Angaben gemäß Kapitel 2 § 38 Abs. 2 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses dem Gemeinsamen Bundesausschuss unverzüglich mitzuteilen. 2. Eckpunkte der Entscheidung Aufgrund einer Änderungsmitteilung der Hersteller zu den u. g. Medizinprodukten in der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie hat der Gemeinsame Bundesausschuss eine entsprechende Änderung der Verordnungsvoraussetzungen in Anlage V der Arzneimittel- Richtlinie zu folgenden Medizinprodukten beschlossen. „Z-HYALINTM“ „Medicoforum Laxativ“ „Macrogol dura®“ 3. Bürokratiekostenermittlung Durch den vorgesehenen Beschluss entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO und dementsprechend keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Bei der Geschäftsstelle des Gemeinsamen Bundesausschusses eingehende Änderungsmittteilungen zu Medizinprodukten in der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie werden im Unterausschuss Arzneimittel sowie in der vom Unterausschuss eingesetzten Arbeitsgruppe Medizinprodukte beraten. 3 Der Unterausschuss Arzneimittel empfiehlt dem Gemeinsamen Bundesausschuss, entsprechende Änderungen der Arzneimittel-Richtlinie zu beschließen. Berlin, den 20. Juni 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekostenermittlung 4. Verfahrensablauf

Bekanntmachungen ■ Bundesministerium für Gesundheit Bekanntmachung zu § 2 Nr. 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung Vom 27. Oktober 2006 Gemäß § 2 Nr. 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsver- ordnung (AMWHV) macht das Bundesministerium für Gesund- heit die jeweils aktuelle Fassung des EG-GMP Leitfadens in deut- scher Sprache im Bundesanzeiger oder im elektronischen Bundes- anzeiger bekannt. Der EG-GMP Leitfaden ist der Leitfaden für die Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel und Prüfpräparate ein- schließlich seiner Anhänge, mit dem die Kommission der Europäi- schen Gemeinschaften die ausführlichen Leitlinien nach Artikel 47 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschafts- kodexes für Humanarzneimittel (ABl. EG Nr. L S. 67) und nach Artikel 51 der Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemein- schaftskodexes für Tierarzneimittel (ABl. EG Nr. L 311 S. 1) ver- öffentlicht hat. Er dient zur Auslegung der Grundsätze und Leit- linien der Guten Herstellungspraxis (GMP) gemäß Artikel 3 Abs. 2 der Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 8. Oktober 2003 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstel- lungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate (ABl. EU Nr. L 262 S. 22) und gemäß Artikel 3 der Richtlinie 91/412/EWG der Kommission vom 23. Juli 1991 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel (ABl. EG Nr. L 228 S. 70). Der EG-GMP Leitfaden wurde von der Europäischen Kommission als Eudralex Band 4 „EU Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis, Humanarzneimittel und Tierarzneimittel“ auf deren Website ver- öffentlicht. Die Übersetzung aus dem englischen Original erfolgte durch das Bundesministerium für Gesundheit. Der Leitfaden besteht aus einer Einleitung (Anlage 1 dieser Bekanntmachung) und zwei Teilen: — Teil I beinhaltet die GMP Grundsätze für die Herstellung von Arzneimitteln und wird hiermit gemäß § 2 Nr. 3 AMWHV in Anlage 2 dieser Bekanntmachung veröffentlicht. — Teil II umfasst die Gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe für die Arzneimittelherstellung eingesetzt werden und wird hiermit gemäß § 2 Nr. 3 AMWHV in Anlage 3 dieser Bekanntmachung veröffentlicht. Die Anhänge zum EG-GMP Leitfaden werden in deutscher Sprache zu einem späteren Zeitpunkt gesondert bekanntgegeben. Der Leit- faden wird künftig auch auf der Website des Bundesministeriums für Gesundheit, www.bmg.bund.de, abrufbar sein. Bonn, den 27. Oktober 2006 114 - 5148 - 4/7 Bundesministerium für Gesundheit Im Auftrag Dr. Dagmar K r ü g e r Anlage 1 Eudralex Die Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union Band 4 EU Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis Humanarzneimittel und Tierarzneimittel1) Geschichte des Dokuments Datum Die erste Ausgabe des Leitfadens wurde ver- öffentlicht, einschließlich eines Anhangs über die Herstellung steriler Arzneimittel. 1989 Die zweite Ausgabe wurde veröffentlicht, mit der die Richtlinien der Kommission 91/356/EWG vom 13. Juni 1991 und 91/412/EWG vom 23. Juli 1991 zur Festlegung der Grundsätze und Leit- linien der Guten Herstellungspraxis für Human- und Tierarzneimittel vollzogen wurden. Die zweite Ausgabe umfasst zwölf weitere Anhänge. Januar 1992 Eine Aktualisierung der Verweise auf rechtliche Grundlagen wurde durchgeführt. In der Zwi- schenzeit wurde der Leitfaden soweit erforderlich auf der Website der Europäischen Kommission aktualisiert, verschiedene Anhänge wurden zuge- fügt. August 2004 Umstrukturierung des GMP Leitfadens, der damit aus Teil I für Human- und Tierarzneimittel und aus Teil II für als Ausgangsstoffe eingesetzte Wirkstoffe besteht und die Richtlinien 2004/27/EG und 2004/28/EG vollzieht. Der aktu- elle Leitfaden enthält 17 Anhänge, der frühere Anhang 18 wurde ersetzt. Oktober 2005 Datum des Inkrafttretens eines neuen Anhangs 19 ist der 1. Juni 2006. Dezember 2005 1) Übersetzung aus dem durch die Europäische Kommission veröffentlich- ten Original durch das Bundesministerium für Gesundheit. Einleitung Die pharmazeutische Industrie der Europäischen Union erhält hohe Qualitätssicherungsstandards bei der Entwicklung, Herstel- lung und Kontrolle von Arzneimitteln aufrecht. Ein Zulassungs- system gewährleistet, dass alle Arzneimittel durch eine zuständige Behörde bewertet werden, um den derzeitigen Sicherheits-, Quali- täts- und Wirksamkeitsanforderungen zu entsprechen. Die Rege- lung der Herstellungserlaubnisse gewährleistet, dass alle für den europäischen Markt zugelassenen Produkte nur von autorisierten Herstellern hergestellt werden, deren Tätigkeiten regelmäßig durch die zuständigen Behörden überprüft werden. Herstellungserlaub- nisse sind für alle Arzneimittelhersteller in der Europäischen Gemeinschaft vorgeschrieben, gleichgültig, ob die Produkte inner- halb oder außerhalb der Gemeinschaft verkauft werden. Die Kommission hat zwei Richtlinien verabschiedet, in denen die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis (GMP) für Arzneimittel festgelegt werden. Die Richtlinie 2003/94/EG gilt für Humanarzneimittel, die Richtlinie 91/412/EWG für Tierarznei- mittel. Detaillierte Leitlinien, die deren Grundsätzen entsprechen, sind im Leitfaden für die Gute Herstellungspraxis veröffentlicht worden, der für die Bewertung von Anträgen auf eine Herstellungs- erlaubnis herangezogen wird und als Grundlage für Inspektionen bei den Arzneimittelherstellern dient. Die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis und die detaillierten Leitlinien gelten für sämtliche Tätigkeiten, für die eine Erlaubnis gemäß Artikel 40 der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 44 der Richtlinie 2001/82/EG, geändert durch die Richtlinien 2004/27/EG bzw. 2004/28/EG, vorgeschrieben ist. Sie gelten ferner für alle anderen Verfahren der Arzneimittelherstellung im großen Maß- stab, wie beispielsweise in Krankenhäusern und für die Herstel- lung von Produkten für klinische Prüfungen. Alle Mitgliedstaaten und auch die Industrie stimmen darin über- ein, dass für die Herstellung von Tierarzneimitteln dieselben Anforderungen der Guten Herstellungspraxis gelten wie für die Herstellung von Humanarzneimitteln. Bestimmte detaillierte Anpassungen an die Leitlinien der Guten Herstellungspraxis sind in zwei speziellen, die Tierarzneimittel und immunologischen Tierarzneimittel betreffenden Anhängen enthalten. Der Leitfaden ist in zwei Teile mit grundlegenden Anforderungen und speziellen Anhängen unterteilt. Teil I beinhaltet die GMP Grundsätze für die Herstellung von Arzneimitteln. Teil II umfasst die Gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Die Kapitel des Teils I zu den „Grundlegenden Anforderungen“ sind mit Überschriften versehen, die den Grundsätzen in den Richtlinien 2003/94/EG und 91/412/EWG entsprechen. Kapitel 1 über das Qualitätsmanagement umreißt das grundsätzliche Kon- zept der für die Herstellung von Arzneimitteln geltenden Qualitäts- sicherung. Jedes weitere Kapitel beinhaltet einen Grundsatz, der die Zielsetzungen der Qualitätssicherung des jeweiligen Kapitels umreißt sowie einen Text mit ausreichenden Details, um den Her- stellern die wesentlichen Aspekte bewusst zu machen, die bei der Anwendung des Grundsatzes zu berücksichtigen sind. Teil II wurde neu erstellt auf der Basis einer Leitlinie, die im Rah- men der ICH entwickelt und als ICH Q7a über „Wirkstoffe“ ver- öffentlicht und im Jahre 2001 als Anhang 18 des GMP-Leitfadens für eine Verwendung auf freiwilliger Basis übernommen wurde. Gemäß den Artikeln 47 bzw. 51 der Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG in ihrer geänderten Fassung sollen von der EU-Kom- mission ausführliche Leitlinien über die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe benutzt werden, verabschiedet und veröffentlicht werden. Der frühere Anhang 18 wurde durch den neuen Teil II des GMP-Leitfadens ersetzt, der eine erweiterte Anwendung für Human- und für Tier- arzneimittel findet. Zusätzlich zu den in den Teilen I und II beschriebenen allgemei- nen Aspekten der Guten Herstellungspraxis enthält dieser Leitfa- den eine Reihe von Anhängen mit Details über spezielle Tätigkeits- bereiche. Für bestimmte Produktionsverfahren gelten mehrere Anhänge gleichzeitig (z. B. Anhänge über sterile Zubereitungen und über Radiopharmaka und/oder biologische Arzneimittel)2). Ein Glossar mit den gängigsten im Leitfaden benutzten Ausdrü- cken befindet sich — jeweils — am Schluss des Teils I und des Teils II. Der Leitfaden befasst sich nicht mit Arbeitssicherheitsaspekten, die im Falle der Herstellung bestimmter Arzneimittel, wie hoch- wirksamer, biologischer und radioaktiver Arzneimittel von beson- derer Bedeutung sein können. Diese Aspekte werden jedoch in anderen gemeinschaftlichen und nationalen Rechtsvorschriften geregelt. Der Leitfaden geht von dem Grundsatz aus, dass den in der Zulas- sung festgelegten Anforderungen an die Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit der Arzneimittel von den Zulassungsinhabern bei allen Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Herstellung, der Kon- trolle und dem Inverkehrbringen entsprochen wird. Seit vielen Jahren werden Arzneimittel nach den Leitlinien der Guten Herstellungspraxis hergestellt. Für die Arzneimittelherstel- lung gelten keine CEN/ISO-Normen. Die Pharmaunternehmen kön- nen die von den europäischen Normenorganisationen CEN/ISO festgelegten harmonisierten Normen als Instrumente zur Einfüh- rung eines Qualitätssystems im Arzneimittelbereich nach eigenem Ermessen anwenden. Die CEN/ISO-Normen wurden berücksich- tigt, doch wurde ihre Terminologie nicht übernommen. Es wird anerkannt, dass andere als die in dem Leitfaden beschrie- benen Methoden geeignet sein können, die Ziele der Grundsätze der Qualitätssicherung zu verwirklichen. Der Leitfaden beabsich- tigt keinesfalls, die Entwicklung neuer Konzepte oder Technolo- gien einzuschränken, sofern diese validiert sind und ein Niveau der Qualitätssicherung gewährleisten, welches dem in dem Leitfa- den beschriebenen mindestens gleichwertig ist. Der Leitfaden wird in regelmäßigen Abständen überprüft. 2) Die Anhänge werden in einem separaten Dokument übersetzt. Anlage 2 Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Teil I Geschichte des Dokuments Datum Überarbeitung zur Einfügung eines neuen Kapi- tels 1 zur Produktqualitätsüberprüfung. Die über- arbeitete Version soll zum 1. Januar 2006 in Kraft treten mit der Festlegung, dass eine erste Produkt- qualitätsüberprüfung in 2006 erwartet wird, die einen Mindestzeitraum von sechs Monaten umfasst. Nachfolgende Berichte sollen den vollen zwölfmonatigen Zeitraum umfassen. Oktober 2005 Überarbeitung zur Einfügung eines neuen Kapi- tels 6 zum fortlaufenden Stabilitätsprogramm und zur Anpassung des Abschnitts 6.14 über Referenzproben. Die überarbeitete Version soll zum 1. Juni 2006 in Kraft treten. Oktober 2005 Überarbeitung zur Einfügung eines neuen Abschnitts 8.7 über Anforderungen zu Fälschun- gen und Verschieben des Originalabschnitts 8.7 in den modifizierten Abschnitt 8.16. Die über- arbeitete Version soll zum 1. Februar 2006 in Kraft treten. Dezember 2005 Inhaltsverzeichnis Kapitel 1 Qualitätsmanagement Grundsätze Qualitätssicherung Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel (GMP) Qualitätskontrolle Produktqualitätsüberprüfung Kapitel 2 Personal Grundsätze Allgemeine Anforderungen Personal in Schlüsselstellungen Schulung Personalhygiene Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüstung Grundsätze Räumlichkeiten Allgemeine Anforderungen Produktionsbereiche Lagerbereiche Qualitätskontrollbereiche Nebenbereiche Ausrüstung Kapitel 4 Dokumentation Grundsätze Allgemeine Anforderungen Erforderliche Unterlagen Spezifikationen Spezifikationen für Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterial Spezifikationen für Zwischenprodukte und Bulkware Spezifikationen für Fertigprodukte Herstellungsvorschriften und Verarbeitungsanweisungen Verpackungsanweisungen Protokolle der Chargenfertigung Protokolle der Chargenverpackung Verfahrensbeschreibungen und Protokolle Wareneingang Probenahme Prüfung Sonstiges Kapitel 5 Produktion Grundsätze Allgemeine Anforderungen Verhütung von Kreuzkontamination bei der Produktion Validierung Ausgangsstoffe Verarbeitungsvorgänge: Zwischenprodukte und Bulkware Verpackungsmaterial Verpackungsvorgänge Fertigprodukte Zurückgewiesene, wiederverwertete und zurückgegebene Materialien Kapitel 6 Qualitätskontrolle Grundsätze Allgemeine Anforderungen Gute Kontrolllabor-Praxis Dokumentation Probenahme Prüfung Fortlaufendes Stabilitätsprogramm Kapitel 7 Herstellung und Prüfung im Lohnauftrag Grundsätze Allgemeine Anforderungen Der Auftraggeber Der Auftragnehmer Der Vertrag Kapitel 8 Beanstandungen und Produktrückruf Grundsätze Beanstandungen Rückrufe Kapitel 9 Selbstinspektion Grundsätze Glossar Kapitel 1 Qualitätsmanagement Grundsätze Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis muss Arzneimittel so her- stellen, dass ihre Eignung für den vorgesehenen Gebrauch gewähr- leistet ist, sie den im Rahmen der Zulassung spezifizierten Anfor- derungen entsprechen und die Patienten keiner Gefahr wegen unzureichender Sicherheit, Qualität oder Wirksamkeit aussetzen. Für die Erreichung dieses Qualitätszieles ist die Geschäftsleitung eines Unternehmens verantwortlich und die Beteiligung und Ein- satzbereitschaft der Mitarbeiter in vielen verschiedenen Abteilun- gen und auf allen Ebenen eines Unternehmens sowie die der Zulie- ferer und Vertriebsunternehmen erforderlich. Um das Ziel zuver- lässig zu erreichen, muss das Unternehmen über ein umfassend geplantes und korrekt implementiertes System der Qualitätssiche- rung verfügen, das die Gute Herstellungspraxis und damit die Qua- litätskontrolle beinhaltet. Dieses System sollte vollständig doku- mentiert sein und seine Funktionstüchtigkeit überwacht werden. Alle Bereiche des Qualitätssicherungssystems sollten angemessen mit kompetentem Peronal sowie mit geeigneten und ausreichenden Räumlichkeiten und Ausrüstungen ausgestattet sein. Für den Inha- ber der Herstellungserlaubnis und für die sachkundige(n) Per- son(en) bestehen zusätzliche rechtliche Verpflichtungen. 1.1 Die Grundkonzepte der Qualitätssicherung, der Guten Her- stellungspraxis und der Qualitätskontrolle sind miteinander ver- flochten. Sie werden im Folgenden beschrieben, um ihre Verflech- tung und grundlegende Bedeutung für die Herstellung und Prü- fung von Arzneimitteln zu unterstreichen. Qualitätssicherung 1.2 Qualitätssicherung ist ein weit reichendes Konzept, das alle Bereiche abdeckt, die im Einzelnen oder insgesamt die Qualität eines Produktes beeinflussen. Sie stellt die Gesamtheit aller vor- gesehenen Maßnahmen dar, die getroffen werden, um sicherzustel- len, dass Arzneimittel die für den beabsichtigten Gebrauch erfor- derliche Qualität aufweisen. Qualitätssicherung umfasst daher die Gute Herstellungspraxis sowie weitere Faktoren, die über den Rah- men dieses Leitfadens hinausgehen. Durch ein für die Herstellung von Arzneimitteln geeignetes Quali- tätssicherungssystem sollte sichergestellt werden, dass (i) Arzneimittel unter Berücksichtigung der Anforderungen der Guten Herstellungspraxis und der Guten Laborpraxis kon- zipiert und entwickelt werden; (ii) Herstellungs- und Prüfverfahren klar spezifiziert sind und die Regeln der Guten Herstellungspraxis beinhalten; (iii) Verantwortungsbereiche auf der Leitungsebene eindeutig festgelegt sind; (iv) Vereinbarungen für die Herstellung, die Lieferung und den Einsatz der richtigen Ausgangsstoffe und des korrekten Ver- packungsmaterials getroffen sind; (v) alle notwendigen Prüfungen der Zwischenprodukte sowie alle weiteren Inprozesskontrollen und Validierungen durch- geführt werden; (vi) das Fertigprodukt nach den festgelegten Verfahren ord- nungsgemäß angefertigt und geprüft wird; (vii) Arzneimittel nicht verkauft oder abgegeben werden, bevor eine Sachkundige Person bescheinigt hat, dass jede Herstel- lungscharge in Übereinstimmung mit den in der Zulassung festgelegten Anforderungen und allen anderen für die Her- stellung, Prüfung und Freigabe von Arzneimitteln relevan- ten Vorschriften hergestellt und geprüft wurde; (viii) ausreichende Vorkehrungen bestehen, um so weit wie mög- lich sicherzustellen, dass die Arzneimittel so gelagert, ver- trieben und anschließend gehandhabt werden, dass die Qualität während ihrer Haltbarkeitsdauer erhalten bleibt; (ix) ein Verfahren der Selbstinspektion und/oder Qualitätsüber- prüfung zur regelmäßigen Bewertung der Wirksamkeit und Eignung des Qualitätssicherungssystems eingeführt ist. Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel (GMP) 1.3 Gute Herstellungspraxis ist der Teil der Qualitätssicherung, der gewährleistet, dass die Produkte gleich bleibend nach den Qua- litätsstandards hergestellt und geprüft werden, die der vorgesehe- nen Verwendung und den Zulassungsunterlagen oder der Produkt- spezifikation entsprechen. Gute Herstellungspraxis betrifft sowohl die Produktion als auch die Qualitätskontrolle. Die grundlegenden Anforderungen der Guten Herstellungspraxis sind folgende: (i) alle Herstellungsvorgänge sind klar definiert, werden unter Einbeziehung der vorliegenden Erfahrungen systematisch überprüft und sind nachweislich geeignet, gleich bleibend Arzneimittel hervorzubringen, die die erforderliche Qualität aufweisen und ihren Spezifikationen entsprechen; (ii) kritische Herstellungsschritte und wesentliche Prozessände- rungen sind validiert; (iii) alle für die Gute Herstellungspraxis erforderlichen Vorausset- zungen sind erfüllt, insbesondere: (iv) angemessen qualifiziertes und geschultes Personal; (v) geeignete, ausreichend große Räumlichkeiten; (vi) geeignete Ausrüstung und Versorgungseinrichtungen; (vii) einwandfreie Materialien, Behältnisse und Etiketten; (viii) genehmigte Verfahrensbeschreibungen und Anweisun- gen; (ix) geeignete Lagerung und geeigneter Transport; (x) Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen sind als Vorschriften in klarer und eindeutiger Sprache schrift- lich abgefasst und gelten speziell für die vorhandenen Anlagen; (xi) das ausführende Personal ist in der ordnungsgemäßen Ausführung der Verfahren geschult; (xii) während der Herstellung werden manuell und/oder mit Aufzeichnungsgeräten Protokolle erstellt, aus denen hervorgeht, dass alle nach den festgelegten Ver- fahren und Anweisungen erforderlichen Schritte tat- sächlich durchgeführt wurden und die erhaltene Menge und Qualität des Produktes den Erwartungen entsprach. Alle wesentlichen Abweichungen werden vollständig aufgezeichnet und untersucht; (xiii) Herstellungsprotokolle einschließlich Aufzeichnungen über den Vertrieb, anhand derer sich die vollständige Geschichte einer Charge zurückverfolgen lässt, werden in zugänglicher und nachvollziehbarer Form auf- bewahrt; (xiv) der Vertrieb der Produkte (Großhandel) erfolgt so, dass jedes Qualitätsrisiko minimiert wird; (xv) es besteht ein System, mit dem jede Herstellung- scharge von der Bereitstellung oder dem Verkauf zurückgerufen werden kann; (xvi) Beanstandungen von im Handel befindlichen Produk- ten werden überprüft, die Ursachen von Qualitätsmän- geln untersucht, geeignete Maßnahmen bezüglich der fehlerhaften Produkte ergriffen und Vorkehrungen getroffen, um ein Wiederauftreten der Fehler zu ver- hindern. Qualitätskontrolle 1.4 Qualitätskontrolle ist der Teil der Guten Herstellungspraxis, der sich mit Probenahme, Spezifikationen und Prüfungen sowie Organisations-, Dokumentations- und Freigabeverfahren befasst, mit denen gewährleistet wird, dass die jeweils notwendigen und relevanten Prüfungen tatsächlich durchgeführt werden und dass sowohl die benötigten Materialien als auch die hergestellten Pro- dukte für Verkauf oder Auslieferung erst freigegeben werden, wenn ihre Qualität als zufrieden stellend beurteilt wurde. Die grundlegenden Anforderungen an die Qualitätskontrolle sind folgende: (i) geeignete Einrichtungen, geschultes Personal und geneh- migte Verfahrensbeschreibungen sind verfügbar für die Pro- benahme, nähere Kontrolle und Prüfung von Ausgangsstof- fen, Verpackungsmaterial, Zwischenprodukten, Bulkware sowie Fertigprodukten und, soweit dies die Gute Herstel- lungspraxis erfordert, für die Überwachung der Umgebung; (ii) Proben von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterial, Zwi- schenprodukten, Bulkware und Fertigprodukten werden durch Personen und nach Methoden entnommen, die von der Qualitätskontrolle genehmigt wurden; (iii) die Prüfmethoden sind validiert; (iv) Protokolle, die zeigen, dass alle erforderlichen Probenah- men, Kontroll- und Prüfverfahren tatsächlich durchgeführt wurden, werden manuell und/oder mit Aufzeichnungsgerä- ten angefertigt. Jede Abweichung wird vollständig proto- kolliert und untersucht; (v) die Fertigprodukte enthalten die Wirkstoffe, die qualitativ und quantitativ der zugelassenen Zusammensetzung ent- sprechen, weisen die erforderliche Reinheit auf, befinden sich in den richtigen Behältnissen und sind ordnungsgemäß gekennzeichnet; (vi) Protokolle werden erstellt über die Prüfung der Materialien, Zwischenprodukte und Bulkware sowie Fertigprodukte; die Ergebnisse werden mit den Anforderungen der Spezifika- tion verglichen. Zur Produktbewertung gehören die Über- prüfung und Beurteilung der jeweiligen Herstellungsdoku- mentation und eine Bewertung eventueller Abweichungen von den festgelegten Verfahren; (vii) keine Produktcharge wird vor der Bescheinigung durch eine Sachkundige Person, dass die Charge mit den in der Zu- lassung festgelegten Anforderungen übereinstimmt, für den Verkauf oder die Auslieferung freigegeben; (viii) Rückstellmuster von Ausgangsstoffen und Produkten wer- den in ausreichender Menge aufbewahrt, um das Produkt nötigenfalls später untersuchen zu können. Das Produkt wird in seiner endgültigen Verpackung aufbewahrt, es sei denn, es handelt sich um außergewöhnlich große Packun- gen. Produktqualitätsüberprüfung 1.5 Es sollten regelmäßig periodische oder wiederkehrende Quali- tätsüberprüfungen aller zugelassenen Arzneimittel einschließlich der nur für den Export bestimmten Produkte mit dem Ziel durch- geführt werden, die Beständigkeit des gegenwärtigen Prozesses und die Geeignetheit der aktuellen Spezifikationen sowohl für die Ausgangsstoffe als auch für das Fertigprodukt zu verifizieren, um Trends hervorzuheben sowie Verbesserungsmöglichkeiten für Pro- dukte und Abläufe zu identifizieren. Solche Überprüfungen sollten normalerweise unter Berücksichtigung vorhergehender Überprü- fungen jährlich durchgeführt und dokumentiert werden und min- destens Folgendes beinhalten: (i) Eine Überprüfung der für das Produkt eingesetzten Aus- gangsstoffe und Verpackungsmaterialien, besonders von solchen, die aus neuen Quellen bezogen werden. (ii) Eine Überprüfung kritischer Inprozesskontrollen und der Ergebnisse von Fertigproduktprüfungen. (iii) Eine Überprüfung aller Chargen, die den festgelegten Spezi- fikationen nicht entsprachen und der dazugehörigen Unter- suchungen. (iv) Eine Überprüfung aller signifikanten Abweichungen oder Nicht-Übereinstimmungen, der dazugehörigen Unter- suchungen und der Effektivität daraus resultierender Kor- rektiv- und Präventivmaßnahmen. (v) Eine Überprüfung aller durchgeführten Änderungen am Pro- zess oder den Analysenmethoden. (vi) Eine Überprüfung der eingereichten/genehmigten/abge- lehnten Änderungen im Zulassungsdossier, einschließlich solcher, die sich auf Arzneimittel beziehen, die ausschließ- lich für den Export bestimmt sind. (vii) Eine Überprüfung aller Ergebnisse des Stabilitätsüber- wachungsprogramms und etwaiger negativer Trends. (viii) Eine Überprüfung aller qualitätsbezogenen Rückgaben, Beanstandungen und Rückrufe und der zu diesem Zeit- punkt durchgeführten Untersuchungen. (ix) Eine Überprüfung der Angemessenheit aller früheren Kor- rekturmaßnahmen an Herstellungsprozessen oder der Aus- rüstung. (x) Eine Überprüfung der post-marketing Verpflichtungen, die nach dem Inverkehrbringen neu zugelassener Arzneimittel oder nach Durchführung einer Zulassungsänderung beste- hen. (xi) Den Qualifizierungsstatus relevanter Ausrüstung und Be- triebsmittel, z. B. Heizung/Be- und Entlüftung/Klimatisie- rung, Wasser, komprimierte Gase etc. (xii) Eine Überprüfung der technischen Vereinbarungen, um sicherzustellen, dass sie auf dem neuesten Stand sind. Der Hersteller und, sofern nicht identisch, der Zulassungsinhaber sollten die Ergebnisse dieser Überprüfung bewerten und es sollte eine Einschätzung erfolgen, ob korrektive oder präventive Maßnah- men oder eine Revalidierung durchzuführen sind. Die Gründe für solche Korrektivmaßnahmen sollten dokumentiert werden. Ver- einbarte Korrektiv- und Präventivmaßnahmen sollten zeitnah und effizient abgeschlossen werden. Es sollten Verfahren auf Leitungs- ebene für die laufende Leitung und Überwachung dieser Maßnah- men vorhanden sein und die Wirksamkeit dieser Maßnahmen im Rahmen von Selbstinspektionen verifiziert werden. Qualitäts- überprüfungen können nach Produkttyp, z. B. feste Darrei- chungsformen, flüssige Darreichungsformen, Sterilprodukte etc. zusammengefasst durchgeführt werden, wo dies wissenschaftlich gerechtfertigt ist. Wenn der Zulassungsinhaber nicht der Hersteller des Produktes ist, sollte eine technische Vereinbarung zwischen den verschiede- nen Parteien bestehen, die ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten bei der Durchführung der Qualitätsüberprüfung festlegt. Die Sach- kundige Person, die für die abschließende Chargenfreigabe verant- wortlich ist, sollte zusammen mit dem Zulassungsinhaber sicher- stellen, dass die Qualitätsüberprüfung in angemessener Zeit und richtig durchgeführt wird. Kapitel 2 Personal Grundsätze Der Aufbau und die Erhaltung eines zufrieden stellenden Quali- tätssicherungssystems und die einwandfreie Herstellung von Arz- neimitteln hängen wesentlich vom Personal ab. Daher muss qualifiziertes Personal in ausreichender Zahl vorhanden sein, um alle in der Verantwortung des Herstellers liegenden Aufgaben aus- zuführen. Die individuellen Verantwortungsbereiche sollten von jedem einzelnen klar verstanden und aufgezeichnet sein. Jeder Mit- arbeiter sollte mit den ihn angehenden Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis vertraut sein und zu Beginn seiner Tätigkeit und fortlaufend geschult werden. Die Schulung sollte auch die jeweils notwendigen Hygieneunterweisungen umfassen. Allgemeine Anforderungen 2.1 Der Hersteller sollte über Personal in ausreichender Zahl und mit der erforderlichen Qualifikation und praktischen Erfahrung verfügen. Die jedem einzelnen zugewiesenen Verantwortungs- bereiche sollten nicht so umfangreich sein, dass sich daraus irgendwelche Qualitätsrisiken ergeben. 2.2 Der Hersteller muss ein Organisationsschema haben. Mit- arbeitern in verantwortlicher Stellung sollten spezifische Aufgaben zugewiesen sein, die in Arbeitsplatzbeschreibungen schriftlich niedergelegt sind. Diese Mitarbeiter sollten die entsprechenden Vollmachten haben, um ihrer Verantwortung gerecht werden zu können. Ihre Aufgaben können auf hierfür benannte, ausreichend qualifizierte Vertreter übertragen werden. Zwischen den Verant- wortungsbereichen des mit der Anwendung der Guten Herstel- lungspraxis befassten Personals dürfen keine Lücken oder unbe- gründete Überlappungen bestehen. Personal in Schlüsselstellungen 2.3 Zum Personal in Schlüsselstellungen gehören der Leiter der Herstellung, der Leiter der Qualitätskontrolle sowie, wenn nicht mindestens einer der beiden Genannten für die in Artikel 51 der Richtlinie 2001/83/EG3) beschriebenen Aufgaben verantwortlich ist, die hierfür zuständige(n) Sachkundige(n) Person(en). Schlüs- selstellungen sollten normalerweise mit Vollzeitbeschäftigten besetzt werden. Die Leiter der Herstellung und der Qualitätskon- trolle müssen voneinander unabhängig sein. In großen Unterneh- men kann es notwendig sein, einige der unter den Nummern 2.5, 2.6 und 2.7 genannten Funktionen zu delegieren. 3) für Tierarzneimittel Artikel 55 der Richtlinie 2001/82/EG 2.4 Die Aufgaben der Sachkundigen Person(en) sind in Artikel 51 der Richtlinie 2001/83/EG4) vollständig beschrieben und können folgendermaßen zusammengefasst werden: a) für die innerhalb der Europäischen Gemeinschaften hergestell- ten Arzneimittel muss eine Sachkundige Person sicherstellen, dass jede Charge in Übereinstimmung mit den Richtlinien und der Zulassung produziert und geprüft wurde5); b) für außerhalb der Europäischen Gemeinschaften hergestellte Arzneimittel muss eine Sachkundige Person sicherstellen, dass jede importierte Charge im Einfuhrland den in Artikel 51 Abs. 1(b)6) aufgeführten Prüfungen unterzogen wurde; c) eine Sachkundige Person muss zu dem Zeitpunkt, zu dem die Arbeitsgänge durchgeführt werden und vor jeder Freigabe in einem Register oder einem gleichwertigen Dokument bescheini- gen, dass jede Herstellungscharge den Bestimmungen des Arti- kels 517) genügt. Die für diese Aufgaben verantwortlichen Personen müssen die in Artikel 498) der o. a. Richtlinie niedergelegten Qualifikationsanfor- derungen erfüllen, sie müssen dem Inhaber der Herstellungs- erlaubnis zur Ausübung ihrer Funktionen ständig und fortlaufend zur Verfügung stehen, um ihren Verpflichtungen nachkommen zu können. Ihre Verpflichtungen können delegiert werden, jedoch nur an andere Sachkundige Personen. 4) für Tierarzneimittel Artikel 55 der Richtlinie 2001/82/EG 5) Gemäß der Richtlinie 75/319/EWG (jetzt kodifizierte Richtlinie 2001/ 83/EG) und der Entscheidung des Europäischen Gerichtshofs (Fall 247/81) brauchen Arzneimittel, die in der EG durch eine sachkundige Person ordnungsgemäß kontrolliert worden sind, in keinem anderen Mit- gliedstaat der Gemeinschaften nochmals kontrolliert oder nachgeprüft zu werden. 6) für Tierarzneimittel Artikel 55 Abs. 1(b) der Richtlinie 2001/82/EG 7) für Tierarzneimittel Artikel 55 der Richtlinie 2001/82/EG 8) für Tierarzneimittel Artikel 53 der Richtlinie 2001/82/EG 2.5 Der Leiter der Herstellung hat im Allgemeinen folgende Ver- antwortlichkeiten: (i) Sicherstellung, dass die Produkte gemäß den entsprechenden Anweisungen hergestellt und gelagert werden, um die erfor- derliche Qualität zu erhalten; (ii) Genehmigung der Anweisungen für die Herstellungsvor- gänge und Sicherstellung, dass diese genau eingehalten wer- den; (iii) Sicherstellung, dass die Herstellungsprotokolle von einer befugten Person überprüft und unterschrieben werden, bevor sie an die Abteilung für Qualitätskontrolle weitergegeben werden; (iv) Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeiten und der Ausrüs- tung seiner Abteilung; (v) Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen durch- geführt werden; (vi) Sicherstellung, dass die erforderliche anfängliche und fort- laufende Schulung des Personals seiner Abteilung durch- geführt und entsprechend den jeweiligen Erfordernissen angepasst wird. 2.6 Der Leiter der Qualitätskontrolle hat im Allgemeinen folgende Verantwortlichkeiten: (i) Billigung oder, falls er es für erforderlich hält, Zurückwei- sung von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterial, Zwischen- produkten, Bulkware und Fertigprodukten; (ii) Auswertung der Chargenprotokolle; (iii) Sicherstellung, dass alle erforderlichen Prüfungen durch- geführt werden; (iv) Genehmigung von Spezifikationen, Anweisungen zur Pro- benahme, Prüfmethoden und anderen Verfahren zur Quali- tätskontrolle; (v) Zustimmung zur Beauftragung von Analysenlabors, die im Lohnauftrag arbeiten, sowie deren Überwachung; (vi) Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeiten und der Ausrüs- tung seiner Abteilung; (vii) Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen durch- geführt werden; (viii) Sicherstellung, dass die erforderliche anfängliche und fort- laufende Schulung des Personals seiner Abteilung durch- geführt und entsprechend den jeweiligen Erfordernissen angepasst wird. Weitere Aufgaben der Abteilung für Qualitätskontrolle sind in Kapitel 6 zusammengefasst. 2.7 Die Leiter der Herstellung und der Qualitätskontrolle teilen im Allgemeinen einige die Qualität betreffende Verantwortungs- bereiche untereinander auf oder üben die Verantwortung gemein- sam aus. Je nach nationalen Regelungen können dies sein: — Genehmigung schriftlicher Verfahrensbeschreibungen und an- derer Dokumente einschl. Ergänzungen; — Überwachung und Kontrolle der Umgebungsbedingungen bei der Herstellung; — Betriebshygiene; — Validierung von Verfahren; — Schulung; — Genehmigung und Überwachung von Materiallieferanten; — Zustimmung zur Beauftragung der Hersteller, die im Lohnauf- trag arbeiten, sowie deren Überwachung; — Festlegung und Überwachung der Lagerungsbedingungen für Material und Produkte; — Aufbewahrung von Protokollen; — Überwachung der Einhaltung der Anforderungen der Guten Her- stellungspraxis; — Überprüfungen, Untersuchungen und Entnahme von Proben zur Überwachung von Faktoren, die die Produktqualität beein- flussen können. Schulung 2.8 Der Hersteller sollte für die Schulung aller Personen sorgen, die Aufgaben in den Produktionsbereichen oder in Kontrolllabora- torien zu erfüllen haben (einschließlich des technischen, War- tungs- und Reinigungspersonals). Auch anderes Personal, dessen Tätigkeit die Produktqualität beeinflussen könnte, sollte geschult werden. 2.9 Neben der theoretischen und praktischen Basisschulung in der Guten Herstellungspraxis sollten neu eingestellte Personen den ihnen jeweils zugewiesenen Aufgaben entsprechend geschult werden. Darüber hinaus sollte eine fortlaufende Schulung durch- geführt und deren effiziente Umsetzung in die Praxis periodisch bewertet werden. Es sollten Schulungsprogramme zur Verfügung stehen, die je nach Inhalt vom Leiter der Herstellung oder vom Leiter der Qualitätskontrolle genehmigt sind. Aufzeichnungen über die Schulung sollten aufbewahrt werden. 2.10 Personal, das in Bereichen mit besonderen Kontaminations- risiken arbeitet (z. B. in reinen Bereichen oder in Bereichen, in denen mit hochaktiven, toxischen, infektiösen oder sensibilisieren- den Stoffen umgegangen wird), sollte eine spezielle Schulung erhalten. 2.11 Besucher oder ungeschultes Personal sollten möglichst keine Herstellungs- und Qualitätskontrollbereiche betreten. Wenn dies jedoch unumgänglich ist, sollten sie vorher insbesondere über Per- sonalhygiene und die vorgeschriebene Schutzkleidung informiert werden. Sie sollten streng beaufsichtigt werden. 2.12 Im Rahmen der Schulung sollten das Konzept der Qualitäts- sicherung und alle Maßnahmen, die dessen Verständnis und Anwendung verbessern können, ausführlich diskutiert werden. Personalhygiene 2.13 Es sollten detaillierte Hygieneprogramme erstellt und den unterschiedlichen Erfordernissen im Betrieb angepasst werden. Darin sollten Vorschriften zu Gesundheit, hygienischem Verhalten und Bekleidung des Personals enthalten sein. Diese Vorschriften sollten von jedem, der bei der Durchführung seiner Aufgaben Her- stellungs- und Qualitätskontrollbereiche betritt, verstanden und sehr genau befolgt werden. Hygieneprogramme sollten von der Geschäftsleitung unterstützt und im Rahmen der Schulung einge- hend diskutiert werden. 2.14 Jeder Mitarbeiter sollte bei der Einstellung ärztlich unter- sucht werden. Der Hersteller muss dafür sorgen, dass Anweisun- gen vorhanden sind, mit denen sichergestellt wird, dass ihm Ände- rungen des Gesundheitszustandes des Personals, die von Bedeu- tung für die Produktqualität sein könnten, gemeldet werden. Nach der Einstellungsuntersuchung sollten, wenn aus betrieblichen oder aus Gründen der persönlichen Gesundheit nötig, Folgeunter- suchungen durchgeführt werden. 2.15 Es sollten Vorkehrungen getroffen werden, die, soweit es praktisch möglich ist, sicherstellen, dass in der Arzneimittelher- stellung niemand beschäftigt wird, der an einer ansteckenden Krankheit leidet oder offene Verletzungen an unbedeckten Körper- stellen aufweist. 2.16 Jede Person, die die Herstellungsbereiche betritt, sollte eine den jeweils auszuführenden Arbeiten angepasste Schutzkleidung tragen. 2.17 Essen, Trinken, Kaugummikauen oder Rauchen sowie die Aufbewahrung von Speisen, Getränken, Tabakerzeugnissen oder Medikamenten für den persönlichen Gebrauch sollten in den Pro- duktions- und Lagerbereichen verboten sein. Allgemein sollte jedes unhygienische Verhalten innerhalb der Herstellungsbereiche oder in jedem anderen Bereich, in dem das Produkt beeinträchtigt werden könnte, verboten sein. 2.18 Der direkte Kontakt zwischen den Händen eines Beschäftig- ten und dem offenen Produkt sollte ebenso vermieden werden wie der direkte Kontakt mit irgendeinem Ausrüstungsteil, das mit den Produkten in Berührung kommt. 2.19 Das Personal sollte angehalten werden, die Handwaschgele- genheiten zu benutzen. 2.20 Alle speziellen Erfordernisse bei der Herstellung besonderer Präparategruppen, z. B. steriler Zubereitungen, werden in den Anhängen abgehandelt. Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüstung Grundsätze Räumlichkeiten und Ausrüstung müssen so angeordnet, geplant, konstruiert, nachgerüstet und instand gehalten sein, dass sie für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sind. Ihre Anordnung und Ausgestaltung müssen darauf ausgerichtet sein, das Risiko von Fehlern auf ein Minimum herabzusetzen und eine gründliche Rei- nigung und Wartung zu erlauben, um Kreuzkontamination, Staub- oder Schmutzansammlungen und ganz allgemein jeden die Quali- tät des Produktes beeinträchtigenden Effekt zu vermeiden. Räumlichkeiten Allgemeine Anforderungen 3.1 Die Räumlichkeiten sollten so gelegen sein, dass das umge- bungsbedingte Kontaminationsrisiko für Material oder Produkte unter Berücksichtigung der Schutzmaßnahmen bei der Herstellung minimal ist. 3.2 Die Räumlichkeiten sollten sorgfältig instand gehalten wer- den; Reparatur- und Wartungsarbeiten sollten keine Gefahr für die Qualität der Produkte darstellen. Sie sollten nach detaillierten, schriftlich festgelegten Verfahren gereinigt und, falls notwendig, desinfiziert werden. 3.3 Beleuchtung, Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Belüftung sollten geeignet und so beschaffen sein, dass sie weder direkt noch indirekt die Arzneimittel während der Herstellung und Lagerung oder das einwandfreie Funktionieren der Ausrüstung nachteilig beeinflussen. 3.4 Die Räumlichkeiten sollten so ausgelegt und ausgestattet sein, dass der größtmögliche Schutz gegen das Eindringen von Insekten oder anderen Tieren gewährleistet ist. 3.5 Es sollten Vorkehrungen getroffen werden, um den Zutritt Unbefugter zu verhindern. Produktions-, Lagerungs- und Qualitäts- kontrollbereiche sollten von Personal, das dort nicht arbeitet, nicht als Durchgang benutzt werden. Produktionsbereiche 3.6 Um das Risiko einer ernsten Gesundheitsschädigung durch Kreuzkontamination zu minimieren, müssen für die Produktion bestimmter Arzneimittel, wie solche aus hochsensibilisierenden Stoffen (z. B. Penicilline) oder biologische Zubereitungen (z. B. aus lebenden Mikroorganismen), fest zugeordnete und in sich geschlossene Räume/Einrichtungen zur Verfügung stehen. Die Pro- duktion weiterer Produkte, wie bestimmter Antibiotika, Hormone, Zytostatika, hochwirksamer Arzneimittel sowie von Erzeugnissen, die keine Arzneimittel sind, sollte nicht in den gleichen Räumen/ Einrichtungen erfolgen. Für diese Produkte kann jedoch in Aus- nahmefällen das Prinzip der Produktion in Kampagnen in den glei- chen Räumen/Einrichtungen unter der Voraussetzung akzeptiert werden, dass spezielle Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden und die notwendigen Validierungen durchgeführt sind. Die Her- stellung technischer Gifte, wie Pestizide und Herbizide, sollte in Räumlichkeiten, die zu Herstellung von Arzneimitteln benutzt werden, nicht erlaubt sein. 3.7 Die Räumlichkeiten sollten möglichst so angeordnet sein, dass die Produktion in logisch aufeinander folgenden Schritten erfolgen kann, entsprechend der Reihenfolge der Arbeitsgänge und den erforderlichen Reinheitsklassen. 3.8 Ausreichende Arbeits- und Zwischenprodukt-Lagerflächen im Produktionsbereich sollten die ordnungsgemäße und folgerichtige Aufstellung der Ausrüstung und Bereitstellung der Materialien ermöglichen, um das Risiko von Verwechslungen unterschiedli- cher Arzneimittel oder ihrer Bestandteile zu minimieren, Kreuz- kontamination zu vermeiden und um die Gefahr, irgendeinen Pro- duktions- oder Kontrollschritt auszulassen oder falsch anzuwen- den, zu verringern. 3.9 Wo Ausgangsstoffe und primäres Verpackungsmaterial, Zwi- schenprodukte oder Bulkware der Umgebung ausgesetzt sind, soll- ten die Innenflächen (Wände, Fußböden, Decken) glatt und frei von Rissen und offenen Fugen sein. Sie sollten keine Partikel abge- ben und sich leicht und gründlich reinigen und, wenn nötig, des- infizieren lassen. 3.10 Rohrleitungen, Beleuchtungskörper, Belüftungseinrichtun- gen und andere Versorgungsanlagen sollten so konstruiert und angebracht sein, dass keine schwer zu reinigenden Stellen entste- hen. Für Wartungszwecke sollten sie möglichst von außerhalb der Produktionsbereiche zugänglich sein. 3.11 Abflüsse sollten ausreichend groß und mit Rückstauklappe versehen sein. Offene Abflussrinnen sollten möglichst vermieden werden. Wenn sie jedoch erforderlich sind, sollten sie nicht zu tief sein, damit sie leicht gereinigt und desinfiziert werden können. 3.12 Produktionsbereiche sollten wirkungsvoll belüftet sein, mit Belüftungssystemen (einschließlich Temperatur- und, falls nötig, Luftfeuchtigkeits- und Filterkontrollsystemen), die den dort gehandhabten Produkten, den durchgeführten Arbeitsgängen sowie der äußeren Umgebung angemessen sind. 3.13 Das Abwiegen von Ausgangsstoffen sollte üblicherweise in einem separaten, für diesen Zweck konstruierten Wägeraum durchgeführt werden. 3.14 An Stellen, an denen Staub entstehen kann (z. B. bei der Probenahme, bei Abwiegen, Mischen, Verarbeiten und Abpacken trockener Produkte), sollten besondere Maßnahmen ergriffen wer- den, um Kreuzkontamination zu vermeiden und die Reinigung zu erleichtern. 3.15 Die Räumlichkeiten, in denen Arzneimittel verpackt werden, sollten so konstruiert und ausgestattet sein, dass Verwechslungen und Kreuzkontamination vermieden werden. 3.16 Produktionsbereiche sollten gut beleuchtet sein, besonders dort, wo prozessbegleitend visuelle Kontrollen durchgeführt wer- den. 3.17 Inprozesskontrollen dürfen innerhalb des Produktions- bereichs durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass sie kein Risiko für die Produktion darstellen. Lagerbereiche 3.18 Die Lagerräume sollten ausreichend groß sein, um eine ord- nungsgemäße Lagerung der verschiedenen Kategorien von Materia- lien und Produkten zu erlauben: Ausgangsstoffe und Verpackungs- material, Zwischenprodukte, Bulkware und Fertigprodukte, in Quarantäne befindliche, freigegebene, zurückgewiesene, zurück- gegebene oder zurückgerufene Produkte. 3.19 Die Lagerräume sollten so konstruiert oder nachgerüstet sein, dass gute Lagerungsbedingungen gewährleistet sind. Vor allem sollten sie sauber und trocken sein sowie in einem angemes- senen Temperaturbereich gehalten werden. Wenn besondere Lage- rungsbedingungen (z. B. hinsichtlich Temperatur, Luftfeuchtig- keit) erforderlich sind, so sollten diese geschaffen, kontrolliert und überwacht werden. 3.20 In den Annahme- und Versandbereichen sollten die Materia- lien und Produkte vor dem Wetter geschützt sein. Annahmeberei- che sollten so konstruiert und ausgestattet sein, dass Behälter mit eingehenden Materialien erforderlichenfalls vor der Einlagerung gereinigt werden können. 3.21 Wenn der Quarantänestatus durch Lagerung in abgetrennten Bereichen gewährleistet wird, müssen diese deutlich gekennzeich- net und der Zutritt für Befugte eingeschränkt werden. Jedes an die Stelle der räumlichen Quarantäne tretende System sollte die glei- che Sicherheit bieten. 3.22 Normalerweise sollte die Probenahme von Ausgangsstoffen in einem abgetrennten Bereich erfolgen. Wenn die Probenahme jedoch im Lagerbereich durchgeführt wird, sollte diese in einer Weise erfolgen, die Verunreinigungen oder Kreuzkontamination verhindert. 3.23 Zurückgewiesene, zurückgerufene oder zurückgegebene Materialien oder Produkte sollten in abgesonderten Bereichen gela- gert werden. 3.24 Hochaktive Materialien oder Produkte sollten in sicheren und geschützten Bereichen gelagert werden. 3.25 Bedrucktes Verpackungsmaterial wird als kritisch für die Konformität des Arzneimittels angesehen, spezielle Aufmerksam- keit sollte daher auf die sichere und geschützte Lagerung dieser Materialien gerichtet werden. Qualitätskontrollbereiche 3.26 In der Regel sollten Kontrolllaboratorien von den Produkti- onsbereichen abgetrennt sein. Dies gilt insbesondere für Laborato- rien zur Kontrolle von biologischen und mikrobiologischen Pro- dukten sowie von Radiopharmaka, die zudem auch voneinander getrennt sein sollten. 3.27 Kontrolllaboratorien sollten so konstruiert sein, dass sie sich für die darin vorgesehenen Arbeitsgänge eignen. Sie müssen aus- reichend groß sein, damit Verwechslungen und Kreuzkontamina- tion vermieden werden. Für die Aufbewahrung von Proben und Protokollen sollte ausreichender und geeigneter Raum vorhanden sein. 3.28 Separate Räume können notwendig sein, um empfindliche Instrumente vor Erschütterungen, elektrischen Störeinwirkungen, Feuchtigkeit usw. zu schützen. 3.29 In Laboratorien, in denen mit besonderen Substanzen wie biologischen oder radioaktiven Proben umgegangen wird, sind spe- zielle Maßnahmen erforderlich. Nebenbereiche 3.30 Aufenthalts- und Erfrischungsräume sollten von anderen Bereichen getrennt sein. 3.31 Umkleide- und Waschräume sowie Toiletten sollten leicht erreichbar und der Benutzerzahl angemessen sein. Toiletten soll- ten nicht in direkter Verbindung mit Produktions- oder Lagerräu- men stehen. 3.32 Werkstätten sollten, soweit möglich, von Produktionsberei- chen getrennt sein. Wenn Einzelteile und Werkzeuge im Produkti- onsbereich gelagert werden, sollten sie in dafür vorgesehenen Räu- men oder Schränken aufbewahrt werden. 3.33 Räume, in denen Tiere gehalten werden, sollten von den anderen Bereichen gut isoliert sein und über einen separaten Ein- gang (Tierzugang) und separate Belüftungsanlagen verfügen. Ausrüstung 3.34 Die Herstellungsausrüstung sollte so konstruiert, angeordnet und gewartet werden, dass sie für den vorgesehenen Zweck geeig- net ist. 3.35 Reparatur- und Wartungsarbeiten sollten die Qualität der Produkte nicht in irgendeiner Weise gefährden. 3.36 Die Herstellungsausrüstung sollte so konstruiert sein, dass sie sich leicht und gründlich reinigen lässt. Sie sollte nach detail- lierten, schriftlichen Verfahren gereinigt und nur sauber und tro- cken aufbewahrt werden. 3.37 Die zum Waschen und Reinigen verwendete Ausrüstung sollte so gewählt und eingesetzt werden, dass sie selbst keine Quelle der Verunreinigung darstellt. 3.38 Die Ausrüstung sollte so installiert sein, dass keine Gefahr eines Fehlers oder einer Verunreinigung besteht. 3.39 Die für die Produktion verwendete Ausrüstung sollte für die Produkte kein Risiko darstellen. Kein mit dem Produkt in Berüh- rung kommendes Ausrüstungsteil darf mit diesem so in Wechsel- wirkung treten, dass die Produktqualität beeinträchtigt wird und damit ein Risiko entsteht (egal ob reaktiv, additiv oder absorptiv). 3.40 Für Produktions- und Kontrollzwecke sollten im geeigneten Wäge- und Messbereich und mit der erforderlichen Genauigkeit arbeitende Waagen und Messgeräte zur Verfügung stehen. 3.41 Die Mess-, Wäge-, Aufzeichnungs- und Kontrollausrüstung sollte kalibriert sein und in bestimmten Abständen mit geeigneten Methoden überprüft werden. Geeignete Aufzeichnungen hierüber sollten aufbewahrt werden. 3.42 Fest installierte Rohrleitungen sollten deutlich mit der Angabe des Inhalts und, wo angezeigt, mit der Fließrichtung gekennzeichnet sein. 3.43 Leitungen für destilliertes und demineralisiertes Wasser und, wo angezeigt, andere Wasserleitungen sollten nach schriftlich festgelegten Verfahren desinfiziert werden, die genaue Angaben über die akzeptable mikrobiologische Verunreinigung und die bei Überschreitung der Grenzwerte zu treffenden Maßnahmen enthal- ten. 3.44 Schadhafte Ausrüstung sollte, wenn möglich, aus Produkti- ons- und Qualitätskontrollbereichen entfernt oder zumindest deut- lich als schadhaft gekennzeichnet werden. Kapitel 4 Dokumentation Grundsätze Eine gute Dokumentation ist ein wesentlicher Teil des Qualitäts- sicherungssystems. Klar und deutlich geschriebene Dokumentati- onsunterlagen verhindern Irrtümer aus mündlicher Kommunika- tion und erlauben die Rückverfolgung der Geschichte einer Charge. Spezifikationen, Herstellungsvorschriften und -anweisungen, Ver- fahrensbeschreibungen und Protokolle müssen fehlerfrei sein und schriftlich vorliegen. Die Lesbarkeit der Unterlagen ist äußerst wichtig. Allgemeine Anforderungen 4.1 Spezifikationen beschreiben im Einzelnen die Anforderungen, denen jedes Produkt oder Material, das bei der Herstellung einge- setzt oder erzielt wird, entsprechen muss. Sie dienen als Grundlage der Qualitätsbewertung. Herstellungsvorschriften, Verarbeitungs- und Verpackungsanweisun- gen bestimmen alle eingesetzten Ausgangsmaterialien und legen alle Verarbeitungs- und Verpackungsvorgänge fest. Verfahrensbeschreibungen enthalten Anweisungen für die Durch- führung bestimmter Arbeitsgänge wie Reinigung, Kleiderwechsel, Umgebungskontrolle, Probenahme, Prüfung, Einsatz von Geräten. Protokolle dokumentieren den Werdegang jeder Charge, einschließ- lich ihres Vertriebs, sowie alle anderen Sachverhalte, die für die Qualität des Fertigprodukts von Belang sind. 4.2 Unterlagen sollten sorgfältig konzipiert, erstellt, überprüft und verteilt werden. Sie sollten den jeweiligen Vorgaben der Her- stellungserlaubnis und der Zulassungsunterlagen entsprechen. 4.3 Unterlagen sollten von geeigneten und befugten Personen genehmigt, unterzeichnet und datiert werden. 4.4 Der Inhalt der Unterlagen sollte eindeutig sein; Titel, Art und Zweck sollten klar bezeichnet sein. Die Unterlagen sollten über- sichtlich angelegt und leicht zu kontrollieren sein. Vervielfältigte Dokumente sollten klar und gut lesbar sein. Die Erstellung von Vervielfältigungen der Originalunterlagen als Arbeitsunterlagen darf nicht zu Fehlern führen. 4.5 Unterlagen sollten regelmäßig überprüft und auf dem neues- ten Stand gehalten werden. Wenn ein Dokument überarbeitet wur- de, muss die versehentliche Verwendung der überholten Fassung durch geeignete Maßnahmen verhindert werden. 4.6 Unterlagen sollten nicht handgeschrieben sein. Wenn jedoch Daten eingetragen werden müssen, können diese in klarer, lesbarer und nicht zu entfernender Handschrift gemacht werden. Für sol- che Eintragungen sollte genügend Platz zur Verfügung stehen. 4.7 Jede Änderung einer Eintragung in einem Dokument sollte abgezeichnet und datiert sein. Trotz Änderung sollte die ursprüng- liche Information lesbar bleiben. Sofern angezeigt, sollte der Grund für die Änderung protokolliert werden. 4.8 Protokolle sollten zum Zeitpunkt des jeweiligen Vorgangs und so angefertigt oder vervollständigt werden, dass sich alle wich- tigen, die Herstellung der Arzneimittel betreffenden Tätigkeiten rückverfolgen lassen. Die Protokolle sollten mindestens ein Jahr über das Verfalldatum des Fertigproduktes hinaus aufbewahrt wer- den. 4.9 Daten können über EDV-Systeme, photographisch oder auf andere zuverlässige Weise aufgezeichnet werden. Es sollten jedoch detaillierte Verfahrensbeschreibungen bezüglich des verwendeten Systems zur Verfügung stehen. Die Richtigkeit der Aufzeichnun- gen sollte überprüft werden. Bei einer Dokumentation mittels EDV sollten nur befugte Personen Daten eingeben oder ändern können. Änderungen und Löschungen sollten protokolliert werden. Der Zugang zum System sollte durch Kennwörter oder auf andere Weise geschützt sein. Die Erfassung kritischer Daten sollte unab- hängig kontrolliert werden. Elektronisch gespeicherte Chargenpro- tokolle sollten durch Übertragung auf Magnetband, Mikrofilm, Papier oder auf andere Weise gesichert werden. Es ist besonders wichtig, dass die Daten, solange sie gespeichert werden, schnell verfügbar sind. Erforderliche Unterlagen Spezifikationen 4.10 Für Ausgangsstoffe, Verpackungsmaterial und Fertigpro- dukte sollten von der hierfür verantwortlichen Person genehmigte und datierte Spezifikationen vorliegen. Soweit angezeigt, sollten auch Spezifikationen für Zwischenprodukte oder Bulkware zur Verfügung stehen. Spezifikationen für Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterial 4.11 Die Spezifikationen für Ausgangsstoffe und primäres oder bedrucktes Verpackungsmaterial sollten (soweit zutreffend) bein- halten: a) eine Beschreibung der Materialien mit — der festgesetzten Bezeichnung und des internen Referenz- codes; — sofern vorhanden, der Bezugnahme auf eine Arzneibuch- monographie; — der Angabe der zugelassenen Lieferanten und, wenn mög- lich, der Originalhersteller der Produkte; — einem Muster des bedruckten Verpackungsmaterials; b) Vorschriften für die Probenahme und Prüfung oder eine Ver- weisung auf entsprechende Verfahrensbeschreibungen; c) qualitative und quantitative Anforderungen mit den zulässigen Grenzwerten; d) Lagerungsbedingungen und etwaige Vorsichtsmaßnahmen; e) die maximale Lagerungsdauer bis zu einer Nachkontrolle. Spezifikationen für Zwischenprodukte und Bulkware 4.12 Spezifikationen für Zwischenprodukte und Bulkware sollten dann zur Verfügung stehen, wenn diese als solche bezogen oder vertrieben oder Daten von Zwischenprodukten für die Bewertung des Fertigprodukts herangezogen werden. Die Spezifikationen soll- ten denen für Ausgangsstoffe bzw. denen für Fertigprodukte ent- sprechen. Spezifikationen für Fertigprodukte 4.13 Die Spezifikationen für Fertigprodukte sollten beinhalten: a) den festgesetzten Produktnamen und, sofern zutreffend, den internen Referenzcode; b) die Zusammensetzung oder eine Bezugnahme darauf; c) eine Beschreibung der Darreichungsform und der Einzelheiten der Verpackung; d) Vorschriften für die Probenahme und Prüfung oder eine Ver- weisung auf entsprechende Verfahrensbeschreibungen; e) die qualitativen und quantitativen Anforderungen mit den zulässigen Grenzwerten; f) die Lagerungsbedingungen und etwaige Vorsichtsmaßnahmen; g) die Haltbarkeitsdauer. Herstellungsvorschriften und Verarbeitungsanweisungen Für alle herzustellenden Produkte und jede Chargengröße sollten ordnungsgemäß genehmigte Herstellungsvorschriften und Ver- arbeitungsanweisungen vorliegen. Häufig sind sie in einem Doku- ment zusammengefasst. 4.14 Die Herstellungsvorschriften sollten beinhalten: a) den Produktnamen mit einem Produktreferenzcode, der auf die Spezifikation des Produkts hinweist; b) die Beschreibung der Darreichungsform, der Stärke des Arznei- mittels und der Chargengröße; c) eine Auflistung aller einzusetzenden Ausgangsstoffe mit den jeweiligen Mengen, bezeichnet mit den festgesetzten Namen und eindeutigen Referenzcodes; auch jede Substanz, die im Endprodukt nicht mehr enthalten ist, sollte aufgeführt werden; d) Angaben zur erwarteten Endausbeute mit den zulässigen Grenz- werten und, soweit zutreffend, zur Ausbeute auf relevanten Zwischenstufen. 4.15 Die Verarbeitungsanweisungen sollten beinhalten: a) Angaben zur Verarbeitungsstätte und der wichtigsten verwen- deten Ausrüstung; b) die Methoden oder eine Verweisung auf die Methoden, nach denen die kritischen Teile der Ausrüstung vorzubereiten sind (z. B. Reinigung, Montage, Kalibrierung, Sterilisation); c) detaillierte schrittweise Verarbeitungsanweisungen (z. B. Mate- rialkontrollen, Vorbehandlungen, Reihenfolge der Materialzu- gabe, Mischzeiten, Temperaturen); d) Anweisungen für alle Inprozesskontrollen mit Grenzwerten; e) erforderlichenfalls die Anforderungen an die Lagerung der Bulkware, einschließlich der Behältnisse, der Kennzeichnung und, soweit zutreffend, spezieller Lagerungsbedingungen; f) alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die zu beachten sind. Verpackungsanweisungen 4.16 Für jedes Produkt, jede Packungsgröße und jeden Packungs- typ sollten ordnungsgemäß genehmigte Verpackungsanweisungen vorliegen. Diese sollten in der Regel folgende Angaben oder Ver- weisungen hierauf beinhalten: a) Name des Produkts; b) Beschreibung der Darreichungsform und, soweit zutreffend, der Stärke; c) die Packungsgröße, ausgedrückt in Zahl, Gewicht oder Volu- men des Produktes im Endbehältnis; d) eine vollständige Auflistung aller für eine Standardchargen- größe erforderlichen Verpackungsmaterialien nach Art, Größe und Menge mit Angabe der Codierung oder Referenzzahl, die sich auf die Spezifikation des jeweiligen Verpackungsmaterials bezieht; e) soweit angezeigt ein Muster oder eine Kopie des betreffenden bedruckten Verpackungsmaterials sowie Muster, die erkennen lassen, wo Chargenbezeichnung und Haltbarkeitsdauer des Pro- dukts angegeben werden sollen; f) besondere Vorsichtsmaßnahmen, die zu beachten sind, ein- schließlich einer sorgfältigen Überprüfung des Verpackungs- bereichs und der Ausrüstung, um die vollständige Räumung der Anlage vor Beginn der Verpackungsvorgänge sicherzustel- len; g) eine Beschreibung der Verpackungsvorgänge mit allen wichti- gen Nebenarbeiten und der einzusetzenden Ausrüstung; h) Einzelheiten zu Inprozesskontrollen mit Anweisungen für die Probenahme und den zulässigen Grenzwerten. Protokolle der Chargenfertigung 4.17 Für jede hergestellte Charge sollte ein Chargenverarbeitungs- protokoll angefertigt werden. Dieses sollte auf den entsprechenden Teilen der gültigen, genehmigten Herstellungsvorschrift und den zugehörigen Verarbeitungsanweisungen beruhen. Die Vorberei- tung solcher Protokolle sollte so erfolgen, dass Übertragungsfehler vermieden werden. Das Protokoll sollte die Nummer der hergestell- ten Charge tragen. Vor Verarbeitungsbeginn sollten Kontrollen durchgeführt und pro- tokolliert werden, dass aus Arbeitsbereich und Ausrüstung alle vorherigen, für den anlaufenden Vorgang nicht erforderlichen Pro- dukte, Unterlagen oder Materialien entfernt worden sind und die Ausrüstung sauber und betriebsbereit ist. Während der Verarbeitung sollten jeweils zum Zeitpunkt der ent- sprechenden Arbeitsgänge die folgenden Informationen auf- gezeichnet werden sowie nach der Beendigung des Verpackungs- vorganges von der für die Verpackungsvorgänge verantwortlichen Person datiert und unterzeichnet werden: a) Name des Produkts; b) Daten und Zeiten des Verarbeitungsbeginns, von wichtigen Zwischenstufen und des Verarbeitungsendes; c) Name der für die jeweilige Verarbeitungsstufe verantwortlichen Person; d) Namenszeichen des Bearbeiters der verschiedenen signifikan- ten Herstellungsschritte und, soweit angebracht, Namenszei- chen der Person, die diese Arbeitsgänge kontrolliert hat (z. B. das Wägen); e) die Chargennummer und/oder die Analysenkontrollnummer sowie die tatsächlich eingewogene Menge jedes Ausgangsstoffs (einschließlich der Chargenbezeichnung und der Menge jedes zugesetzten wiederverwerteten oder umgearbeiteten Materials); f) jeder relevante Verarbeitungsvorgang und jedes besondere Vor- kommnis sowie die wichtigste eingesetzte Ausrüstung; g) Aufzeichnungen über die Inprozesskontrollen und die Namens- zeichen der Person(en), die sie ausgeführt hat/haben, sowie die erhaltenen Ergebnisse; h) die Menge des in den verschiedenen relevanten Herstellungs- stufen erzielten Produkts (Ausbeute); i) Angaben zu speziellen Problemen, einschließlich Einzelheiten zu jeder Abweichung von der Herstellungsvorschrift und den Verarbeitungsanweisungen mit Unterschrift der Person, die die Abweichung gebilligt hat. Protokolle der Chargenverpackung 4.18 Für jede Charge oder Teilcharge sollte ein Verpackungspro- tokoll erstellt werden. Dieses sollte auf den entsprechenden Teilen der Verpackungsanweisungen beruhen. Die Vorbereitung solcher Protokolle sollte so erfolgen, dass Übertragungsfehler vermieden werden. Im Protokoll sollten die Chargenbezeichnung und die Menge der zu verpackenden Bulkware sowie die Chargenbezeich- nung des Fertigprodukts und dessen zu erwartende Ausbeute ange- geben sein. Vor Beginn jedes Verpackungsvorgangs sollten Kontrollen durch- geführt und protokolliert werden, dass aus Arbeitsbereich und Ausrüstung alle vorherigen, für die geplanten Arbeitsgänge nicht erforderlichen Produkte, Unterlagen oder Materialien entfernt wur- den und die Ausrüstung sauber und betriebsbereit ist. Folgende Informationen sollten jeweils zum Zeitpunkt der ent- sprechenden Arbeitsgänge aufgezeichnet werden sowie nach der Beendigung des Verpackungsvorganges von der oder den für die Verpackungsvorgänge verantwortlichen Person(en) datiert und unterzeichnet werden: a) Name des Produkts; b) Datum (Daten) und Zeiten der Verpackungsvorgänge; c) Name der für den Verpackungsvorgang verantwortlichen Per- son; d) Namenszeichen der Bearbeiter der verschiedenen signifikanten Verpackungsschritte; e) Aufzeichnungen über Identitätskontrollen und Überprüfung auf Übereinstimmung mit den Verpackungsanweisungen, ein- schließlich der Ergebnisse von Inprozesskontrollen; f) Einzelheiten zu den durchgeführten Verpackungsvorgängen, einschließlich Hinweisen auf die verwendete Ausrüstung und die eingesetzten Verpackungslinien; g) wenn möglich, Proben des verwendeten bedruckten Ver- packungsmaterials, einschließlich Muster mit der Chargen- kennzeichnung, dem Aufdruck des Verfalldatums und anderen zusätzlichen Aufdrucken; h) detaillierte Angaben zu speziellen Problemen oder ungewöhnli- chen Vorkommnissen, bei Abweichung von der Herstellungs- vorschrift oder den Verarbeitungsanweisungen mit der Unter- schrift der zuständigen Person, die die Abweichung gebilligt hat; i) die Mengen und die Referenznummern oder andere Angaben zur Identifizierung aller bereitgestellten, verwendeten, vernich- teten oder ins Lager zurückgegebenen bedruckten Verpackungs- materialien und der Bulkware sowie die Menge des erzielten Produkts, um eine entsprechende Bilanzierung zu ermöglichen. Verfahrensbeschreibungen und Protokolle Wareneingang 4.19 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen und Pro- tokolle für die Annahme jeder Lieferung eines jeden Ausgangs- stoffs und jedes primären und bedruckten Verpackungsmaterials vorhanden sein. 4.20 Die Protokolle des Wareneingangs sollten beinhalten: a) den Namen des Materials auf dem Lieferschein und den Behält- nissen; b) den firmenintern gebräuchlichen Namen und/oder Material- code (wenn dieser sich von Buchstabe a unterscheidet); c) das Datum des Wareneingangs; d) den Namen des Lieferanten und wenn möglich des Herstellers; e) die Chargenbezeichnung oder Referenznummer des Herstellers; f) die Gesamtmenge und die Anzahl der erhaltenen Behältnisse; g) die der Charge nach dem Eingang zugewiesene Chargenbezeich- nung; h) besondere Bemerkungen (z. B. zum Zustand der Behältnisse). 4.21 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen für die interne Kennzeichnung, die Quarantäne und die Lagerung der Aus- gangsstoffe, des Verpackungsmaterials und, soweit zutreffend, an- derer Materialien vorliegen. Probenahme 4.22 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen für die Pro- benahme vorliegen, die Angaben enthalten über die zur Pro- benahme befugte(n) Person(en), die Methoden der Probenahme und die einzusetzende Ausrüstung, die zu entnehmenden Proben- mengen und alle Vorsichtsmaßnahmen, die zu beachten sind, um eine Verunreinigung des Materials oder sonstige Qualitätsmin- derungen zu vermeiden (siehe Nummer 6.13). Prüfung 4.23 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen für die Prüfung von Materialien und Produkten auf den verschiedenen Herstellungsstufen vorliegen, in denen die Prüfmethoden und die einzusetzende Ausrüstung angegeben sind. Die ausgeführten Prü- fungen sollten protokolliert werden (siehe Nummer 6.17). Sonstiges 4.24 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen für die Freigabe und Zurückweisung von Materialien und Produkten zur Verfügung stehen. Dies gilt besonders für die Freigabe des Fertig- produkts durch die Sachkundige(n) Person(en), in Übereinstim- mung mit den Anforderungen in Artikel 51 der Richtlinie 2001/83/EG9). 9) für Tierarzneimittel Artikel 55 der Richtlinie 2001/82/EG 4.25 Es sollten Protokolle über den Vertrieb einer jeden Produkt- charge angefertigt und aufbewahrt werden, um erforderlichenfalls den Rückruf der Charge zu erleichtern (siehe Kapitel 8). 4.26 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen und die zugehörigen Protokolle über durchgeführte Maßnahmen oder über getroffene Schlussfolgerungen, soweit angebracht, vorliegen für: — Validierung; — Montage und Kalibrierung der Ausrüstung; — Wartung, Reinigung und Desinfektion; — personalbezogene Belange, einschließlich Schulung, Kleidung und Hygiene; — Umgebungskontrollen; — Bekämpfung von Ungeziefer; — Beanstandungen; — Rückrufe; — Rückgaben. 4.27 Für die wichtigsten Teile der Herstellungs- und Prüfausrüs- tung sollten klare Gebrauchsanweisungen zur Verfügung stehen. 4.28 Für sehr wichtige oder kritische Ausrüstungsteile sollte ein Logbuch geführt werden, in dem, soweit angebracht, alle Validie- rungen, Kalibrierungen, Wartungen, Reinigungs- oder Reparatur- arbeiten vermerkt werden mit Datum und Angabe der Personen, die diese Tätigkeiten ausgeführt haben. 4.29 In den Logbüchern sollten zeitlich geordnete Aufzeichnun- gen über die Benutzung der wichtigsten oder kritischen Ausrüs- tungsteile und die Belegung der verschiedenen Produktionsberei- che der Produkte geführt werden. Kapitel 5 Produktion Grundsätze Die Produktionsvorgänge müssen nach klar definierten Verfahren erfolgen; sie müssen den Grundsätzen der Guten Herstellungspra- xis entsprechen, um zu Produkten zu führen, die die erforderliche Qualität aufweisen und mit der Herstellungserlaubnis und den jeweiligen Zulassungsunterlagen übereinstimmen. Allgemeine Anforderungen 5.1 Die Produktion sollte von sachkundigem Personal ausgeführt und überwacht werden. 5.2 Jeder Umgang mit Materialien und Produkten, z. B. Warenein- gang und Quarantäne, Probenahme, Lagerung, Kennzeichnung, Bereitstellung, Verarbeitung, Verpackung und Vertrieb, sollte in Übereinstimmung mit schriftlich festgelegten Verfahren oder Anweisungen durchgeführt und — wenn nötig — protokolliert werden. 5.3 Alle eingehenden Materialien sollten kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass die Lieferung der Bestellung entspricht. Behältnisse sollten erforderlichenfalls gereinigt und mit den vor- geschriebenen Angaben gekennzeichnet werden. 5.4 Schäden an Behältnissen und alle anderen Probleme, die die Materialqualität beeinträchtigen könnten, sollten untersucht, pro- tokolliert und der Qualitätskontrollabteilung gemeldet werden. 5.5 Eingehende Materialien und Fertigprodukte sollten sofort nach Eingang oder Verarbeitung bis zu ihrer Freigabe für Verwen- dung oder Vertrieb durch getrennte Lagerung oder durch geeignete administrative Maßnahmen in Quarantäne gehalten werden. 5.6 Zwischenprodukte und Bulkware, die als solche gekauft wer- den, sollten bei der Annahme wie Ausgangsstoffe behandelt wer- den. 5.7 Alle Materialien und Produkte sollten unter geeigneten, vom Hersteller festgelegten Bedingungen sowie übersichtlich gelagert werden, um eine Trennung nach Chargen und die Umwälzung des Lagerbestandes zu ermöglichen. 5.8 Kontrollen der Ausbeuten und eine Bilanzierung der Mengen sollten nötigenfalls durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass keine über die zulässigen Grenzen hinausgehenden Diskrepanzen auftreten. 5.9 Die Bearbeitung unterschiedlicher Produkte sollte nicht gleichzeitig oder nacheinander in demselben Raum durchgeführt werden, es sei denn, es besteht keine Gefahr der Verwechslung oder Kreuzkontamination. 5.10 Auf jeder Verarbeitungsstufe sollten Produkte und Materia- lien vor mikrobieller und anderer Verunreinigung geschützt wer- den. 5.11 Bei Arbeiten mit trockenen Materialien und Produkten soll- ten spezielle Vorkehrungen getroffen werden, um eine Staubbil- dung und -ausbreitung zu verhüten. Dies gilt besonders für den Umgang mit hochaktiven oder sensibilisierenden Materialien. 5.12 Während der gesamten Verarbeitungszeit sollten alle ver- wendeten Materialien, Behältnisse mit Bulkware, wichtigen Aus- rüstungsteile und, soweit angemessen, auch Räume, beschriftet oder auf andere Weise mit einem Hinweis auf das verarbeitete Pro- dukt oder Material, seiner Chargenbezeichnung und gegebenen- falls seiner Stärke gekennzeichnet werden. Soweit angezeigt, sollte in diesem Hinweis auch die Herstellungsstufe vermerkt sein. 5.13 Etiketten oder Hinweise an Behältnissen, Ausrüstung oder Räumen sollten klar und eindeutig sein und der firmenintern fest- gelegten Aufmachung entsprechen. Es ist oft hilfreich, den Status (z. B. in Quarantäne, angenommen, zurückgewiesen, sauber usw.) außer in Worten auch mit verschiedenen Farben anzuzeigen. 5.14 Durch Kontrollen sollte sichergestellt werden, dass Rohrlei- tungen und andere Ausrüstungsteile, die für den Transport eines Produkts von einem Bereich in einen anderen verwendet werden, vorschriftsmäßig miteinander verbunden sind. 5.15 Jede Abweichung von Anweisung und Verfahrensbeschrei- bungen sollte weitestgehend vermieden werden. Wenn Abwei- chungen vorkommen, sollten sie schriftlich von einer dafür zustän- digen Person, soweit angemessen in Zusammenarbeit mit der Qualitätskontrollabteilung, gebilligt werden. 5.16 Der Zutritt zu den Produktionsbereichen sollte nur Befugten gestattet sein. 5.17 In der Regel sollten Erzeugnisse, die keine Arzneimittel sind, nicht in Bereichen und mit Ausrüstungsteilen produziert werden, die für die Produktion von Arzneimitteln bestimmt sind. Verhütung von Kreuzkontamination bei der Produktion 5.18 Die Kontamination eines Ausgangsstoffs oder eines Produkts mit einem anderen Material oder Produkt muss vermieden werden. Die Gefahr einer unbeabsichtigten Kreuzkontamination resultiert aus der unkontrollierten Freisetzung von Staub, Gasen, Dämpfen, Aerosolen oder Organismen von in der Verarbeitung befindlichen Materialien und Produkten, aus Rückständen in der Ausrüstung oder aus der Arbeitskleidung. Das resultierende Risiko ist je nach Typ des verunreinigenden Stoffes und des betroffenen Produkts unterschiedlich groß. Hochsensibilisierende Stoffe, biologische Zubereitungen mit lebenden Organismen, bestimmte Hormone, Zytostatika und andere hochwirksame Stoffe zählen zu den gefähr- lichsten Verunreinigungen. Bei Produkten, die infundiert oder inji- ziert, in großen Dosen und/oder über einen langen Zeitraum ver- abreicht werden, ist eine Kontamination am schwerwiegendsten. 5.19 Kreuzkontamination sollte durch geeignete technische oder organisatorische Maßnahmen vermieden werden, z. B. durch: a) Produktion in räumlich abgetrennten Bereichen (erforderlich für Produkte wie Penicilline, Lebendimpfstoffe, Zubereitungen, die lebende Bakterien enthalten, und einige andere biologische Präparate) oder in Kampagnen (zeitlich getrennt) mit anschlie- ßender gründlicher Reinigung; b) geeignete Schleusen und Abzüge; c) Minimierung des Risikos einer Kontamination, verursacht durch Rezirkulation oder Wiedereintritt von unbehandelter oder ungenügend behandelter Luft; d) Belassen der Schutzkleidung in Bereichen, in denen Produkte verarbeitet werden, von denen ein besonders großes Risiko einer Kreuzkontamination ausgeht; e) Verwendung von Reinigungs- und Dekontaminationsverfahren mit bekannter Wirksamkeit, da die ungenügende Reinigung der Ausrüstung eine häufige Ursache der Kreuzkontamination ist; f) Einsatz „geschlossener Systeme“ bei der Produktion; g) Prüfung auf Rückstände und Verwendung von Etiketten, die den Reinigungsstatus der Ausrüstung angeben. 5.20 Die Maßnahmen zur Verhütung der Kreuzkontamination und ihre Wirksamkeit sollten in regelmäßigen Abständen nach festgelegten Verfahren überprüft werden. Validierung 5.21 Validierungsstudien sollten die Gute Herstellungspraxis stär- ken und nach festgelegten Verfahren durchgeführt werden. Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen sollten protokolliert werden. 5.22 Wenn eine neue Herstellungsvorschrift oder Verarbeitungs- methode eingeführt wird, sollte deren Eignung für den Routine- betrieb nachgewiesen werden. Es sollte gezeigt werden, dass der definierte Prozess bei Einsatz der festgelegten Materialien und Ausrüstung zu einem Produkt führt, das gleich bleibend die erfor- derliche Qualität aufweist. 5.23 Wesentliche Änderungen des Herstellungsprozesses, ein- schließlich aller Ausrüstungs- oder Materialänderungen, die die Produktqualität und/oder die Reproduzierbarkeit des Prozesses beeinflussen können, sollten validiert werden. 5.24 Arbeitsgänge und Verfahren sollten in regelmäßigen Abstän- den einer kritischen Revalidierung unterzogen werden, um sicher- zustellen, dass sie weiterhin zu den gewünschten Ergebnissen füh- ren. Ausgangsstoffe 5.25 Der Einkauf der Ausgangsstoffe ist ein wichtiger Vorgang, an dem Personal beteiligt sein sollte, das über die Lieferanten sehr genaue und gründliche Kenntnisse hat. 5.26 Ausgangsstoffe sollten nur von zugelassenen Lieferanten bezogen werden, die in der entsprechenden Spezifikation genannt werden und, wo möglich, direkt beim Hersteller. Es wird empfoh- len, dass der pharmazeutische Hersteller die von ihm festgelegten Spezifikationen für Ausgangsstoffe mit den Lieferanten diskutiert. Es ist von Vorteil, dass alle Gesichtspunkte der Produktion und Kontrolle des jeweiligen Ausgangsstoffs, einschließlich der Anfor- derungen an dessen Handhabung, Kennzeichnung und Ver- packung sowie Beanstandungen und Zurückweisungsverfahren mit dem Hersteller und Lieferanten erörtert werden. 5.27 Bei jeder Lieferung sollte kontrolliert werden, ob Verpackung und Verschluss der Behältnisse unversehrt sind und die Angaben auf dem Lieferschein und den Etiketten des Lieferanten überein- stimmen. 5.28 Wenn eine Materiallieferung aus verschiedenen Chargen besteht, muss jede Charge hinsichtlich Probenahme, Prüfung und Freigabe einzeln betrachtet werden. 5.29 Im Lagerbereich befindliche Ausgangsstoffe sollten in geeig- neter Weise gekennzeichnet sein (siehe Nummer 5.13). Die Kenn- zeichnung sollte mindestens folgende Informationen enthalten: — den festgesetzten Namen des Produkts und, soweit zutreffend, einen internen Referenzcode; — die beim Wareneingang zugewiesene Chargenbezeichnung; — soweit angezeigt, den Status des Inhalts (z. B. in Quarantäne, in der Prüfung, freigegeben, zurückgewiesen); — soweit angebracht, ein Verfalldatum oder ein Datum, nach dem eine Nachprüfung erforderlich ist. Bei vollständig computergesteuerten Lagersystemen müssen die obigen Informationen nicht unbedingt in lesbarer Form auf dem Etikett enthalten sein. 5.30 Mit geeigneten Verfahren oder Maßnahmen sollte die Identi- tät des Inhalts eines jeden Behältnisses mit Ausgangsstoffen sichergestellt werden. Behältnisse mit Bulkware, aus denen Proben entnommen worden sind, sollten eindeutig entsprechend gekenn- zeichnet werden (siehe Nummer 6.13). 5.31 Es sollten nur Ausgangsstoffe verwendet werden, die von der Qualitätskontrolle freigegeben wurden und deren Haltbarkeits- dauer nicht überschritten ist. 5.32 Ausgangsstoffe sollten nur von den hierzu beauftragten Per- sonen nach schriftlich festgelegten Verfahren zur Verarbeitung bereitgestellt werden, um sicherzustellen, dass die richtigen Stoffe in saubere und ordnungsgemäß gekennzeichnete Behältnisse genau eingewogen oder abgemessen werden. 5.33 Jedes zur Verarbeitung bereitgestellte Material und sein Gewicht oder Volumen sollten unabhängig kontrolliert werden. Die Kontrolle sollte protokolliert werden. 5.34 Die für jede einzelne Charge bereitgestellten Materialien soll- ten beieinander gehalten und deutlich entsprechend gekennzeich- net werden. Verarbeitungsvorgänge: Zwischenprodukte und Bulkware 5.35 Vor jedem Verarbeitungsvorgang sollte sichergestellt wer- den, dass Arbeitsbereich und Ausrüstung sauber und frei von allen für die geplanten Arbeitsgänge nicht benötigten Ausgangsstoffen, Produkten, Produktrückständen oder Unterlagen sind. 5.36 Zwischenprodukte und Bulkware sollten unter geeigneten Bedingungen aufbewahrt werden. 5.37 Kritische Vorgänge sollten validiert sein (siehe „Validie- rung“ in diesem Kapitel). 5.38 Alle erforderlichen Inprozess- und Umgebungskontrollen sollten durchgeführt und protokolliert werden. 5.39 Jede signifikante Abweichung von der erwarteten Ausbeute sollte protokolliert und untersucht werden. Verpackungsmaterial 5.40 Dem Einkauf, der Handhabung und der Kontrolle des primä- ren und bedruckten Verpackungsmaterials sollte ebensoviel Auf- merksamkeit gewidmet werden wie den Ausgangsstoffen. 5.41 Besondere Vorsicht ist bei bedruckten Materialien geboten. Sie sollten unter ausreichend sicheren Bedingungen gelagert wer- den, um unbefugten Zugriff auszuschließen. Lose Etiketten und andere lose, bedruckte Materialien sollten in separaten, geschlosse- nen Behältnissen aufbewahrt und transportiert werden, um Ver- wechslungen zu vermeiden. Verpackungsmaterial sollte nur nach einem genehmigten und dokumentierten Verfahren von dazu befugtem Personal für den Gebrauch ausgegeben werden. 5.42 Jede Lieferung oder Charge von bedrucktem oder primärem Verpackungsmaterial sollte eine spezifische Kennzahl oder Markie- rung erhalten. 5.43 Überholtes oder veraltetes primäres oder bedrucktes Ver- packungsmaterial sollte vernichtet werden. Die Vernichtung sollte protokolliert werden. Verpackungsvorgänge 5.44 Bei der Planung der Verpackungsvorgänge muss besonders darauf geachtet werden, dass das Risiko von Kreuzkontamination, Untermischung oder Verwechslungen minimiert wird. Unter- schiedliche Produkte sollten nicht in unmittelbarer Nähe zueinan- der verpackt werden, es sei denn, sie sind räumlich voneinander getrennt. 5.45 Vor Beginn der Verpackungsvorgänge sollte sichergestellt werden, dass der Arbeitsbereich, die Verpackungslinien, die Druckmaschinen und andere Ausrüstung sauber und frei von allen vorher verwendeten Produkten, Materialien oder Unterlagen sind, wenn diese für den anlaufenden Vorgang nicht benötigt werden. Die vollständige Räumung der Anlage sollte anhand einer geeig- neten Checkliste erfolgen. 5.46 Der Name und die Chargenbezeichnung des jeweils zu ver- packenden Produkts sollten an jedem Verpackungsplatz oder jeder Verpackungslinie angezeigt sein. 5.47 Alle einzusetzenden Produkte und Verpackungsmaterialien sollten bei Anlieferung an die Verpackungsabteilung hinsichtlich Menge, Identität und Übereinstimmung mit den Verpackungs- anweisungen kontrolliert werden. 5.48 Zu füllende Behältnisse sollten sauber sein. Alle Verunrei- nigungen wie Glas- oder Metallteilchen sollten sorgfältig vermie- den bzw. entfernt werden. 5.49 Normalerweise sollte das Etikettieren so schnell wie möglich auf das Abfüllen und Verschließen folgen. Wenn dies nicht der Fall ist, sollten geeignete Verfahren angewandt werden, um Ver- wechslungen oder Falschetikettierungen auszuschließen. 5.50 Die einwandfreie Durchführung jedes Druckvorganges (z. B. Aufdruck von Codenummern, Verfalldaten), der getrennt oder während des Verpackens erfolgt, sollte kontrolliert und protokol- liert werden. Bei nichtmaschinellem Drucken sollte besonders auf- merksam verfahren werden. Dieses sollte auch in regelmäßigen Abständen überprüft werden. 5.51 Besondere Sorgfalt sollte walten, wenn lose Etiketten ver- wendet und Aufdrucke nicht auf der Verpackungsanlage selbst (offline) angebracht werden. Etiketten auf Rollen sind losen Etiket- ten normalerweise vorzuziehen, da sich Untermischungen so bes- ser vermeiden lassen. 5.52 Es sollte kontrolliert werden, dass elektronische Code-Lese- geräte, Etikettenzähler oder ähnliche Geräte einwandfrei arbeiten. 5.53 Gedruckte und geprägte Informationen auf Verpackungs- materialien sollten deutlich, lichtecht und abriebfest sein. 5.54 Die laufende Kontrolle des Produkts auf der Anlage während des Verpackens (online) sollte mindestens Folgendes beinhalten: a) das allgemeine Aussehen der Packungen; b) die Vollständigkeit der Packungen; c) den Einsatz der richtigen Produkte und Verpackungsmateria- lien; d) die Richtigkeit der Aufdrucke; e) die einwandfreie Funktion der Überwachungsvorrichtungen der Anlage. Von der Verpackungslinie entfernte Proben sollten nicht wieder in den Prozess eingeschleust werden. 5.55 Produkte, die an einem ungewöhnlichen Vorgang beteiligt waren, sollten nur nach besonderer Inspektion, Untersuchung und Genehmigung durch dazu befugtes Personal wieder in den Prozess eingeschleust werden. Darüber sollten detaillierte Aufzeichnungen aufbewahrt werden. 5.56 Jede bei der Bilanzierung festgestellte signifikante oder unge- wöhnliche Diskrepanz zwischen der Menge an Bulkware und den bedruckten Verpackungsmaterialien und der Anzahl der fertig gestellten Einheiten sollte vor der Freigabe untersucht und ausrei- chend begründet werden. 5.57 Nach Beendigung eines Verpackungsvorgangs sollte unge- brauchtes, mit der Chargenbezeichnung versehenes Verpackungs- material vernichtet und dieser Vorgang protokolliert werden. Bedrucktes, nicht mit der Chargenbezeichnung versehenes Mate- rial sollte nur nach einem schriftlich festgelegten Verfahren ins Lager zurückgegeben werden. Fertigprodukte 5.58 Fertigprodukte sollten bis zu ihrer endgültigen Freigabe unter vom Hersteller festgelegten Bedingungen in Quarantäne gehalten werden. 5.59 Die vor der Freigabe von Fertigprodukten zum Verkauf erfor- derliche Bewertung des Fertigprodukts und der Dokumentation wird in Kapitel 6 (Qualitätskontrolle) beschrieben. 5.60 Nach der Freigabe sollten Fertigprodukte als verfügbarer Bestand unter vom Hersteller festgelegten Bedingungen gelagert werden. Zurückgewiesene, wiederverwertete und zurückgegebene Materia- lien 5.61 Zurückgewiesene Materialien und Produkte sollten klar als solche gekennzeichnet und gesondert in nicht allgemein zugäng- lichen Bereichen gelagert werden. Sie sollten entweder an den Lie- feranten zurückgegeben oder, soweit angemessen, umgearbeitet oder vernichtet werden. Die jeweils durchgeführte Maßnahme sollte von dazu befugtem Personal genehmigt und protokolliert werden. 5.62 Die Umarbeitung von zurückgewiesenen Produkten sollte die Ausnahme sein. Die Umarbeitung ist nur zulässig, wenn die Qualität des Endprodukts nicht beeinträchtigt wird, wenn die Spe- zifikationen eingehalten werden und wenn die Umarbeitung in Übereinstimmung mit einem definierten und genehmigten Verfah- ren nach Abschätzung der dabei bestehenden Risiken durch- geführt wird. Die Umarbeitung sollte protokolliert werden. 5.63 Das vollständige oder teilweise Einbringen früherer Chargen von der erforderlichen Qualität in eine Charge desselben Produkts auf einer bestimmten Herstellungsstufe sollte vorher genehmigt werden. Die Wiederverwertung sollte in Übereinstimmung mit einem festgelegten Verfahren nach Abschätzung der dabei beste- henden Risiken, einschließlich einer möglichen Auswirkung auf die Haltbarkeitsdauer, durchgeführt werden. Die Wiederverwer- tung sollte protokolliert werden. 5.64 Über die Notwendigkeit zusätzlicher Prüfungen des Fertig- produkts, das umgearbeitet oder in das ein wiederverwertetes Pro- dukt eingebracht wurde, sollte von der Qualitätskontrollabteilung entschieden werden. 5.65 Aus dem Handel zurückgegebene, der Kontrolle des Herstel- lers zwischenzeitlich entzogene Produkte sollten vernichtet wer- den, es sei denn, sie weisen zweifelsfrei die erforderliche Qualität auf. Für erneuten Verkauf, Umetikettierung oder für ein Einbringen in eine spätere Charge können sie nur in Betracht kommen, wenn sie von der Qualitätskontrollabteilung nach einem schriftlich fest- gelegten Verfahren kritisch beurteilt wurden. Bei dieser Beurtei- lung sollten die Art des Produkts, evtl. erforderliche besondere Lagerungsbedingungen, sein Zustand und seine Geschichte sowie die Zeitspanne seit seiner Auslieferung berücksichtigt werden. Wenn irgendein Zweifel über die Qualität des Produkts aufkommt, sollte eine erneute Auslieferung oder erneute Verwendung nicht in Erwägung gezogen werden. Eine grundlegende chemische Auf- arbeitung zur Rückgewinnung des Wirkstoffs kann jedoch möglich sein. Jede durchgeführte Maßnahme sollte in geeigneter Weise pro- tokolliert werden. Kapitel 6 Qualitätskontrolle Grundsätze Die Qualitätskontrolle befasst sich mit Probenahme, Spezifikatio- nen und Prüfung sowie Organisation, Dokumentation und Freiga- beverfahren, die sicherstellen, dass die jeweils notwendigen und relevanten Prüfungen durchgeführt und weder Materialien für den Einsatz noch Produkte für den Verkauf oder die Auslieferung frei- gegeben werden, bevor ihre Qualität als zufrieden stellend beurteilt wurde. Die Qualitätskontrolle ist nicht auf Laborarbeiten beschränkt, sondern muss bei allen die Produktqualität betreffen- den Entscheidungen beteiligt sein. Die Unabhängigkeit von der Produktion ist für das ordnungsgemäße Arbeiten der Qualitätskon- trolle von grundlegender Bedeutung (siehe auch Kapitel 1). Allgemeine Anforderungen 6.1 Jeder Inhaber einer Herstellungserlaubnis sollte über eine Qualitätskontrollabteilung verfügen. Diese Abteilung sollte von anderen Abteilungen unabhängig sein und unter der Leitung einer Person mit angemessener Qualifikation und Erfahrung stehen, die ein oder mehrere Kontrolllaboratorien zur Verfügung hat. Es müs- sen ausreichende Mittel verfügbar sein, damit alle Maßnahmen der Qualitätskontrolle wirksam und zuverlässig ausgeführt werden können. 6.2 Die wichtigsten Pflichten des Leiters der Qualitätskontrolle sind in Kapitel 2 zusammengefasst. Die Qualitätskontrollabteilung insgesamt hat noch weitere Aufgaben, wie die Festlegung, Validie- rung und Ausführung aller Qualitätskontrollverfahren, Aufbewah- rung von Rückstellmustern von Materialien und Produkten, Sicherstellung der ordnungsgemäßen Kennzeichnung der Behält- nisse, die die Materialien und Produkte enthalten, Sicherstellung der Überwachung der Produktstabilität, Mitwirkung an der Unter- suchung von Beanstandungen hinsichtlich der Produktqualität usw. Alle diese Vorgänge sollten gemäß schriftlich festgelegten Verfahren durchgeführt und, wenn nötig, protokolliert werden. 6.3 Die Bewertung des Fertigprodukts sollte alle relevanten Fak- toren umfassen, einschließlich der Produktionsbedingungen, der Ergebnisse von Inprozesskontrollen, der nochmaligen Überprüfung der Herstellungs- (einschließlich Verpackungs)dokumentation, der Übereinstimmung mit den Spezifikationen des Fertigprodukts und der Überprüfung der fertigen Packung. 6.4 Das Personal der Qualitätskontrolle sollte Zugang zu den Pro- duktionsbereichen haben, um Proben zu nehmen und Unter- suchungen durchzuführen, soweit angebracht. Gute Kontrolllabor-Praxis 6.5 Räumlichkeiten und Ausrüstung von Kontrolllaboratorien sollten den in Kapitel 3 beschriebenen allgemeinen und besonde- ren Anforderungen an Qualitätskontrollbereiche entsprechen. 6.6 Das Personal, die Räumlichkeiten und die Ausrüstung in den Laboratorien sollten den Aufgaben entsprechen, die sich aus der Art und dem Umfang der Herstellungstätigkeiten ergeben. Der Ein- satz externer Laboratorien in Übereinstimmung mit den in Kapi- tel 7 „Prüfung im Lohnauftrag“ beschriebenen Grundsätzen kann aus bestimmten Gründen akzeptiert werden. Dies sollte jedoch in den Protokollen der Qualitätskontrolle vermerkt werden. Dokumentation 6.7 Laborunterlagen sollten den im Kapitel 4 genannten Anforde- rungen entsprechen. Ein wesentlicher Teil der dort genannten Dokumentation betrifft die Qualitätskontrolle. Die folgenden Unterlagen sollten der Qualitätskontrollabteilung ohne Weiteres zur Verfügung stehen: — Spezifikationen; — Probenahmeverfahren; — Prüfverfahren und Prüfprotokolle (einschließlich analytischer Arbeitsblätter und/oder Laborjournale); — Analysenberichte und/oder -zertifikate; — soweit erforderlich, Daten aus der Überwachung der Umge- bungsbedingungen; — soweit zutreffend, Protokolle über die Validierung der Prüf- methoden; — Verfahrensbeschreibungen für und Protokolle über die Kalibrie- rung von Geräten und Wartung der Ausrüstung. 6.8 Alle Unterlagen der Qualitätskontrolle, die sich auf ein Char- genprotokoll beziehen, sollten ein Jahr über das Verfalldatum der Charge und mindestens fünf Jahre über das Ausstellen der Beschei- nigung gemäß Artikel 51 Abs. 3*)der Richtlinie 2001/83/EG hinaus aufbewahrt werden. *) Artikel 55 Abs. 3 der Richtlinie 2001/82/EG 6.9 Es wird empfohlen, einige Daten (z. B. Ergebnisse der analyti- schen Prüfung, Ausbeuten, Umgebungskontrollen usw.) so auf- zubewahren, dass Trends ermittelt werden können. 6.10 Zusätzlich zu den zu einem Chargenprotokoll gehörenden Informationen sollten andere Originalunterlagen wie Laborjour- nale und/oder -aufzeichnungen aufbewahrt werden und schnell zur Verfügung stehen. Probenahme 6.11 Die Probenahme sollte nach genehmigten, schriftlich fest- gelegten Verfahren erfolgen, die folgende Angaben enthalten: — Methode der Probenahme; — einzusetzende Ausrüstung; — zu entnehmende Probenmenge; — Anweisungen für jede erforderliche Unterteilung der Probe; — Art und Zustand des zu verwendenden Probenbehältnisses; — identifizierende Kennzeichnung von Behältnissen, aus denen Proben gezogen werden; — alle zu beachtenden spezifischen Vorsichtsmaßnahmen, ins- besondere bei der Probenahme von sterilen oder gefährlichen Materialien; — Lagerungsbedingungen; — Anweisungen für die Reinigung und Aufbewahrung der Pro- benahmeausrüstung. 6.12 Referenzproben sollten für die Material- oder Produktcharge, der sie entnommen wurden, repräsentativ sein. Es können weitere Proben entnommen werden, um sehr kritische Prozessschritte zu überwachen (z. B. Prozessbeginn oder Prozessende). 6.13 Die Probenbehältnisse sollten Etiketten tragen mit Angabe des Inhalts, der Chargenbezeichnung, des Datums der Probenahme und der Behältnisse, aus denen die Proben entnommen wurden. 6.14 Weitere Anleitungen zu Referenz- und Rückstellmustern sind in Anhang 19 beschrieben. Prüfung 6.15 Analytische Methoden sollten validiert sein. Alle in den Zulassungsunterlagen beschriebenen Prüfungen sollten in Über- einstimmung mit den genehmigten Methoden durchgeführt wer- den. 6.16 Die erhaltenen Ergebnisse sollten protokolliert und darauf- hin kontrolliert werden, ob sie miteinander in Einklang stehen. Alle Berechnungen sollten kritisch überprüft werden. 6.17 Die durchgeführten Prüfungen sollten protokolliert werden. Die Protokolle sollten mindestens folgende Angaben enthalten: a) Name des Materials oder Produkts und gegebenfalls Darrei- chungsform; b) Chargenbezeichnung und, soweit angebracht, Hersteller und/ oder Lieferant; c) Bezugnahme auf die jeweiligen Spezifikationen und Prüfverfah- ren; d) Prüfergebnisse, einschießlich Beobachtungen und Berechnun- gen, sowie Referenz zu Analysenzertifikaten; e) Daten der Prüfung; f) Namenszeichen der Personen, die die Prüfungen durchgeführt haben; g) soweit angebracht, Namenszeichen der Personen, die die Prü- fungen und Berechnungen verifiziert haben; h) klare Aussage zur Freigabe oder Zurückweisung (oder eine andere Entscheidung hinsichtlich des Status) mit Datum und Unterschrift der hierfür als verantwortlich bestellten Person. 6.18 Alle Inprozesskontrollen, auch die im Produktionsbereich vom dortigen Personal durchgeführten, sollten nach Methoden erfolgen, die von der Qualitätskontrolle genehmigt sind. Die Ergeb- nisse sollten protokolliert werden. 6.19 Auf die Qualität von Laborreagenzien, Volumenmessgeräten, volumetrischen Lösungen, Referenzstandards und Kulturmedien sollte besonders geachtet werden. Ihre Zubereitung sollte nach schriftlich festgelegten Verfahren erfolgen. 6.20 Laborreagenzien, die für längeren Gebrauch vorgesehen sind, sollten mit dem Datum ihrer Zubereitung und der Unter- schrift der Person versehen sein, die sie hergestellt hat. Das Verfall- datum von instabilen Reagenzien und von Kulturmedien sowie besondere Aufbewahrungsbedingungen sollten auf dem Etikett angegeben werden. Außerdem sollten bei volumetrischen Lösun- gen das Datum der letzten Einstellung und der jeweils gültige Fak- tor vermerkt sein. 6.21 Falls nötig, sollte das Eingangsdatum von jeder für die Prü- fungen verwendeten Substanz (z. B. Reagenzien und Referenzstan- dards) auf dem Behältnis vermerkt werden. Anweisungen für Gebrauch und Aufbewahrung sollten befolgt werden. In bestimm- ten Fällen kann eine Identitätsprüfung und/oder eine andere Prü- fung der Reagenzien nach Erhalt oder vor Gebrauch nötig sein. 6.22 Tiere, die bei der Prüfung von Bestandteilen, Materialien oder Produkten eingesetzt werden, sollten, soweit angebracht, vor ihrer Verwendung in Quarantäne gehalten werden. Sie sollten so gehalten und kontrolliert werden, dass ihre Eignung für die beab- sichtigte Verwendung gesichert ist. Sie sollten identifiziert werden und ausreichende Aufzeichnungen über die Geschichte ihrer Ver- wendung sollten aufbewahrt werden. Fortlaufendes Stabilitätsprogramm 6.23 Nach der Markteinführung sollte die Stabilität des Arznei- mittels nach einem kontinuierlichen geeigneten Verfahren über- wacht werden, dass das Auffinden stabilitätsbezogener Fragen oder Probleme (z. B. Änderungen des Gehaltes an Verunreinigun- gen oder im Dissolutionsverhalten) in Bezug auf die Arzneiform und ihre Verpackung erlaubt. 6.24 Zweck des fortlaufenden Stabilitätsprogramms ist, das Pro- dukt während seiner Haltbarkeitsdauer zu überwachen und fest- zustellen, dass das Produkt unter den seiner Kennzeichnung ent- sprechenden Lagerungsbedingungen seine Spezifikationen erfüllt und dies auch für die gesamte Haltbarkeitsdauer erwartet werden kann. 6.25 Dies gilt hauptsächlich für das Arzneimittel in seiner Ver- kaufsverpackung, jedoch sollte auch die Einbeziehung von Bulk- ware in das Programm erwogen werden. Zum Beispiel sollte, wenn Bulkware vor ihrer Verpackung und/oder ihrem Versand von einer Herstellungsstätte zu einer Verpackungsstätte über einen langen Zeitraum gelagert wird, der Einfluss dieser Konditionen auf die Stabilität des verpackten Produkts beurteilt und unter Umgebungs- bedingungen überprüft werden. Zusätzlich sollten Zwischenpro- dukte, die über längere Zeiträume gelagert und eingesetzt werden, Berücksichtigung finden. Stabilitätsstudien zu dem für die Ver- abreichung zubereiteten (rekonstituierten) Produkt werden wäh- rend der Produktentwicklung durchgeführt und müssen nicht kon- tinuierlich überwacht werden. Jedoch kann erforderlichenfalls auch die Stabilität von zubereiteten Produkten überwacht werden. 6.26 Das fortlaufende Stabilitätsprogramm sollte in einem schrift- lichen Plan nach den allgemeinen Regeln in Kapitel 4 beschrieben und die Ergebnisse sollten in einem formalisierten Bericht nieder- gelegt werden. Die im Rahmen des fortlaufenden Stabilitätspro- gramms verwendete Ausrüstung (u. a. Klimakammern) sollte qua- lifiziert sein und gewartet werden, den allgemeinen Regeln des Kapitels 3 und Anhang 15 folgend. 6.27 Der Plan für ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm sollte sich bis zum Endpunkt der jeweiligen Haltbarkeitsdauer erstrecken und mindestens folgende Angaben beinhalten: — Anzahl der Chargen pro Stärke und unterschiedlicher Chargen- größe, sofern zutreffend; — relevante physikalische, chemische, mikrobiologische und bio- logische Prüfverfahren; — Akzeptanzkriterien; — Bezugnahme auf Prüfverfahren; — Beschreibung des Verschlusssystems der Behältnisse; — Prüfintervalle (Zeitpunkte); — Beschreibung der Lagerungsbedingungen (es sollten — im Ein- klang mit der Produktkennzeichnung — standardisierte ICH-Be- dingungen für Langzeitstudien verwendet werden); — sonstige für das jeweilige Arzneimittel spezifische Parameter. 6.28 Der Plan für das fortlaufende Stabilitätsprogramm kann sich von dem der ursprünglichen Langzeitstabilitätsstudie in den Zulas- sungsunterlagen unterscheiden, vorausgesetzt, dass dies begründet und im Plan dokumentiert ist (z. B. Prüffrequenz oder bei Aktuali- sierungen bzgl. ICH-Empfehlungen). 6.29 Die Anzahl der geprüften Chargen und die Prüffrequenz soll- ten eine ausreichende Datenmenge liefern, um Trendanalysen zu ermöglichen. Sofern dies nicht anderweitig gerechtfertigt werden kann, sollte von jedem hergestellten Produkt mindestens eine Charge pro Jahr für jede Stärke und, falls erforderlich, jedes Primär- verpackungsmaterial in das Stabilitätsprogramm einbezogen wer- den (es sei denn, im entsprechenden Jahr wurde keine Charge her- gestellt). Für Produkte, für deren fortlaufende Stabilitätsüber- wachung normalerweise eine Prüfung unter Verwendung von Tie- ren erforderlich ist und keine geeigneten alternativen, validierten Prüfverfahren zur Verfügung stehen, kann für die Entscheidung über die Prüffrequenz eine Nutzen-Risiko-Bewertung herangezogen werden. Das Prinzip der „Bracketing und Matrixing Designs“ kann angewendet werden, wenn dies im Plan wissenschaftlich begrün- det wird. 6.30 In bestimmten Situationen sollten zusätzliche Chargen in das fortlaufende Stabilitätsprogramm einbezogen werden. Zum Beispiel sollten fortlaufende Stabilitätsstudien nach jeder signifi- kanten Änderung oder Abweichung vom Herstellungsprozess oder der Verpackung durchgeführt werden. Der Einschluss jedes Auf- arbeitungs-, Umarbeitungs-, oder Rückgewinnungsprozesses in das Programm sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden. 6.31 Ergebnisse von fortlaufenden Stabilitätsstudien sollten dem Schlüsselpersonal, insbesondere der/den Sachkundigen Per- son(en) zur Verfügung gestellt werden. Wenn die fortlaufenden Stabilitätsstudien in einer anderen Betriebsstätte als der Herstel- lungsstätte der Bulkware oder des Endprodukts durchgeführt wer- den, sollte eine schriftliche Vereinbarung zwischen den beteiligten Parteien vorliegen. Die Ergebnisse der fortlaufenden Stabilitätsstu- dien sollten zur Überprüfung durch die zuständige Behörde in der Herstellungsstätte verfügbar sein. 6.32 Ergebnisse außerhalb der Spezifikation oder signifikante aty- pische Trends sollten untersucht werden. Jedes bestätigte außer- halb der Spezifikation liegende Ergebnis oder ein signifikanter negativer Trend sollte den jeweils zuständigen Behörden gemeldet werden. Eine mögliche Auswirkung auf auf dem Markt befindliche Chargen sollte in Übereinstimmung mit Kapitel 8 des GMP Leitfa- dens und in Abstimmung mit der jeweiligen zuständigen Behörde sorgfältig geprüft werden. 6.33 Eine Zusammenfassung aller generierten Daten, einschließ- lich aller vorläufig getroffenen Schlussfolgerungen zum Programm, sollte schriftlich erstellt und aufbewahrt werden. Diese Zusam- menfassung sollte einer regelmäßigen Überprüfung unterzogen werden. Kapitel 7 Herstellung und Prüfung im Lohnauftrag Grundsätze Herstellung und Prüfung im Lohnauftrag müssen genau definiert, vereinbart und kontrolliert werden, um Missverständnisse zu ver- meiden, aus denen sich ein Produkt oder eine Arbeit von ungenü- gender Qualität ergeben könnte. Zwischen Auftraggeber und Auf- tragnehmer muss ein schriftlicher Vertrag bestehen, der die Auf- gaben jeder Seite klar festlegt. Aus dem Vertrag muss eindeutig hervorgehen, auf welche Weise die Sachkundige Person, die jede Produktcharge für den Verkauf freigibt, ihrer Verantwortung voll gerecht wird. A n m e r k u n g : Dieses Kapitel behandelt die Verantwortlichkeiten der Hersteller gegenüber den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten im Hin- blick auf die Erteilung von Zulassungen und Herstellungserlaubnis- sen. Es soll keinesfalls die jeweilige Haftung des Auftraggebers bzw. Auftragnehmers gegenüber dem Verbraucher beeinflussen. Dies wird durch andere Bestimmungen der Gemeinschaft und durch anderes nationales Recht geregelt. Allgemeine Anforderungen 7.1 Es sollte ein schriftlicher Vertrag bestehen, der die Herstel- lung und/oder Prüfung im Lohnauftrag und alle damit in Zusam- menhang stehenden technischen Vereinbarungen umfasst. 7.2 Alle Vereinbarungen über die Herstellung und Prüfung im Lohnauftrag, einschließlich aller vorgeschlagenen Änderungen an technischen oder anderen Vereinbarungen, sollten mit der Zulas- sung des betreffenden Produkts in Einklang stehen. Der Auftraggeber 7.3 Der Auftraggeber ist verantwortlich für die Beurteilung, ob der Auftragnehmer kompetent ist, die erforderlichen Arbeiten erfolgreich auszuführen. Er hat durch den Vertrag sicherzustellen, dass die in diesem Leitfaden dargelegten Grundsätze und Leit- linien der Guten Herstellungspraxis befolgt werden. 7.4 Der Auftraggeber sollte dem Auftragnehmer alle nötigen Infor- mationen liefern, damit dieser die in Auftrag gegebenen Arbeiten korrekt in Übereinstimmung mit der Zulassung und allen weiteren rechtlichen Vorschriften ausführen kann. Der Auftraggeber sollte sicherstellen, dass der Auftragnehmer sich über alle Probleme im Klaren ist, die mit dem Produkt oder der Arbeit in Zusammenhang stehen und die ein Risiko für seine Räumlichkeiten, die Ausrüs- tung, das Personal oder für andere Materialien oder Produkte dar- stellen könnten. 7.5 Der Auftraggeber sollte sicherstellen, dass alle vom Auftrag- nehmer an ihn gelieferten verarbeiteten Produkte und Materialien ihren Spezifikationen entsprechen oder die Erzeugnisse durch eine Sachkundige Person freigegeben wurden. Der Auftragnehmer 7.6 Der Auftragnehmer muss über geeignete Räumlichkeiten und Ausrüstung, Sachkenntnis und Erfahrung sowie über kompetentes Personal verfügen, um die ihm vom Auftraggeber übertragenen Arbeiten zufrieden stellend ausführen zu können. Auftragsherstel- lung kann nur von einem Hersteller übernommen werden, der eine Herstellungserlaubnis besitzt. 7.7 Der Auftragnehmer sollte sicherstellen, dass alle an ihn gelie- ferten Produkte und Materialien für ihren vorgesehenen Zweck geeignet sind. 7.8 Der Auftragnehmer sollte ohne vorherige Bewertung und Genehmigung der Vereinbarungen durch den Auftraggeber keine ihm vertraglich übertragene Arbeit an eine dritte Partei weiterge- ben. Vereinbarungen zwischen Auftragnehmer und einer dritten Partei sollten sicherstellen, dass die Informationen über Herstel- lung und Prüfung in gleicher Weise zur Verfügung stehen wie zwi- schen dem ursprünglichen Auftraggeber und dem Auftragnehmer. 7.9 Der Auftragnehmer sollte alles unterlassen, was die Qualität des für den Auftraggeber hergestellten und/oder geprüften Pro- dukts ungünstig beeinflussen könnte. Der Vertrag 7.10 Zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer sollte ein Vertrag geschlossen werden, der ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten hin- sichtlich Herstellung und Qualitätskontrolle des Produkts festlegt. Technische Aspekte des Vertrags sollten von kompetenten Per- sonen abgefasst werden, die über geeignete Kenntnisse in pharma- zeutischer Technologie, Analytik und der Guten Herstellungspra- xis verfügen. Alle Vereinbarungen über Herstellung und Prüfung müssen mit der Zulassung übereinstimmen und von beiden Par- teien anerkannt sein. 7.11 In dem Vertrag sollte festgelegt werden, auf welche Weise die Sachkundige Person, die die Chargen zum Verkauf freigibt, sicherstellt, dass jede Charge in Übereinstimmung mit den im Rah- men der Zulassung spezifizierten Anforderungen hergestellt und geprüft wurde. 7.12 Der Vertrag sollte klar beschreiben, wer für den Materialein- kauf, für die Prüfung und Freigabe von Materialien, für die Durch- führung der Produktion und Qualitätskontrollen, einschließlich Inprozesskontrollen, verantwortlich ist und in wessen Verantwor- tungsbereich Probenahme und Prüfung fallen. Im Falle der Prüfung im Lohnauftrag sollte aus dem Vertrag hervorgehen, ob der Auftrag- nehmer in den Räumlichkeiten des Herstellers Proben nehmen soll. 7.13 Herstellungs-, Prüf- und Vertriebsprotokolle sowie Referenz- proben sollten vom Auftraggeber aufbewahrt werden oder ihm zur Verfügung stehen. Alle für die Qualitätsbewertung eines Produkts relevanten Aufzeichnungen müssen im Falle einer Beanstandung oder eines vermuteten Mangels zugänglich und in den Verfahrens- beschreibungen des Auftraggebers betreffend Produktmängel/ Rückrufe aufgeführt sein. 7.14 Der Vertrag sollte dem Auftraggeber gestatten, die Einrich- tungen des Auftragnehmers zu besichtigen. 7.15 Im Falle der Prüfung im Lohnauftrag sollte sich der Auftrag- nehmer darüber im Klaren sein, dass er der Inspektion durch die zuständigen Behörden unterworfen ist. Kapitel 8 Beanstandungen und Produktrückruf Grundsätze Alle Beanstandungen und andere Informationen über möglicher- weise fehlerhafte Produkte müssen nach schriftlich festgelegten Verfahren sorgfältig überprüft werden. Um für alle Eventualitäten vorbereitet zu sein und in Übereinstimmung mit Artikel 117 der Richtlinie 2001/83/EG bzw. Artikel 84 der Richtlinie 2001/82/EG sollten systematische Vorkehrungen getroffen werden, damit erfor- derlichenfalls Produkte mit erwiesenen oder vermuteten Mängeln schnell und wirkungsvoll vom Markt zurückgerufen werden. Beanstandungen 8.1 Es sollte eine verantwortliche Person benannt werden, die die Beanstandungen bearbeitet und die einzuleitenden Maßnahmen bestimmt. Sie sollte über ausreichendes Hilfspersonal verfügen. Wenn diese Person nicht mit der Sachkundigen Person identisch ist, sollte die letztere auf jede Beanstandung, Überprüfung und jeden Rückruf aufmerksam gemacht werden. 8.2 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen vorliegen, die die im Falle einer Beanstandung wegen eines möglichen Pro- duktmangels zu treffenden Maßnahmen beinhalten, einschließlich der Notwendigkeit, einen Rückruf in Betracht zu ziehen. 8.3 Jede Beanstandung wegen eines Produktmangels sollte mit allen Originalinformationen aufgezeichnet und gründlich unter- sucht werden. Die für die Qualitätskontrolle verantwortliche Per- son sollte in der Regel an der Untersuchung solcher Probleme beteiligt sein. 8.4 Wenn ein Produktmangel in einer Charge entdeckt wird oder ein entsprechender Verdacht besteht, sollte die Kontrolle anderer Chargen erwogen werden, um festzustellen, ob diese ebenfalls betroffen sind. Es sollten insbesondere die Chargen überprüft wer- den, die Material aus der fehlerhaften Charge enthalten können. 8.5 Alle aufgrund einer Beanstandung getroffenen Entscheidun- gen und Maßnahmen sollten aufgezeichnet werden. In den ent- sprechenden Chargenprotokollen sollte auf diese Aufzeichnungen verwiesen werden. 8.6 Die Aufzeichnungen über Beanstandungen sollten regelmäßig daraufhin überprüft werden, ob sie Hinweise auf spezifische oder sich wiederholende Probleme enthalten, die besondere Aufmerk- samkeit und möglicherweise den Rückruf eines Produkts vom Markt erfordern. 8.7 Besondere Aufmerksamkeit sollte darauf gerichtet werden, ob eine Beanstandung durch eine Fälschung verursacht wurde. 8.8 Die zuständigen Behörden sollten benachrichtigt werden, wenn ein Hersteller eine Maßnahme aufgrund möglicherweise feh- lerhafter Herstellung, Produktzersetzung, Nachweisen einer Fäl- schung oder anderer ernsthafter Qualitätsprobleme in Erwägung zieht. Rückrufe 8.9 Es sollte eine Person benannt werden, die für die Durchfüh- rung und Koordination von Rückrufen verantwortlich ist. Sie sollte ausreichendes Hilfspersonal zur Verfügung haben, um alle Aspekte der Rückrufe mit der nötigen Dringlichkeit behandeln zu können. Diese verantwortliche Person sollte normalerweise unab- hängig von Vertrieb und Marketing sein. Wenn diese Person nicht mit der Sachkundigen Person identisch ist, sollte die letztere auf jeden Rückruf aufmerksam gemacht werden. 8.10 Es sollten schriftliche, regelmäßig überprüfte und, wenn nötig, aktualisierte Vorschriften zur Verfügung stehen, um für die Organisierung eines eventuellen Rückrufs vorbereitet zu sein. 8.11 Die Maßnahmen für einen Rückruf sollten unverzüglich und jederzeit in Gang gesetzt werden können. 8.12 Die zuständigen Behörden aller Länder, in die die Produkte möglicherweise geliefert wurden, sollten unverzüglich benachrich- tigt werden, wenn beabsichtigt wird, Produkte wegen eines erwie- senen oder vermuteten Mangels zurückzurufen. 8.13 Die Vertriebsprotokolle sollten der (den) für Rückrufe ver- antwortlichen Person(en) ohne Weiteres zur Verfügung stehen und ausreichende Informationen über Großhändler und direkt belieferte Kunden (einschließlich Adressen, Telefon- und/oder Telefaxnummern während und außerhalb der Arbeitszeit sowie der gelieferten Chargen und Mengen) enthalten, auch für expor- tierte Produkte und Ärztemuster. 8.14 Zurückgerufene Produkte sollten als solche gekennzeichnet sowie getrennt und gesichert gelagert werden, solange eine Ent- scheidung über ihr Schicksal aussteht. 8.15 Der Ablauf der Rückrufaktion sollte aufgezeichnet werden. Ein Abschlussbericht sollte erstellt werden, der eine Bilanzierung der ausgelieferten und zurückerhaltenen Produktmengen enthält. 8.16 Die Wirksamkeit der Rückrufverfahren sollte regelmäßig bewertet werden. Kapitel 9 Selbstinspektion Grundsätze Um die Anwendung und Beachtung der Regeln der Guten Herstel- lungspraxis zu überwachen und um Vorschläge für notwendige Korrekturmaßnahmen zu machen, sollten Selbstinspektionen durchgeführt werden. 9.1 Personalbezogene Belange, Räumlichkeiten, Ausrüstung, Dokumentation, Produktion, Qualitätskontrolle, Vertrieb von Arz- neimitteln, Vorkehrungen zur Behandlung von Beanstandungen und Abwicklung von Rückrufen sowie die Durchführung von Selbstinspektionen sollten in regelmäßigen Abständen nach einem im voraus festgelegten Programm überprüft werden, um ihre Über- einstimmung mit den Grundsätzen der Qualitätssicherung fest- zustellen. 9.2 Selbstinspektionen sollten unabhängig und ausführlich von einem oder mehreren beauftragten Experten des Unternehmens durchgeführt werden. Unabhängige Audits durch externe Sachver- ständige können ebenfalls nützlich sein. 9.3 Jede Selbstinspektion sollte protokolliert werden. Die Pro- tokolle sollten alle während der Inspektion gemachten Beobach- tungen und, soweit zutreffend, Vorschläge für Korrekturmaßnah- men enthalten. Über die anschließend ergriffenen Maßnahmen sollten ebenfalls Aufzeichnungen geführt werden. Glossar Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie in diesem Leitfaden Teil I verwendet werden. In anderem Zusammen- hang können sie davon abweichende Bedeutungen haben. Arzneimittel Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, Krankheiten von Menschen oder Tieren zu behandeln oder zu ver- hüten. Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung an Menschen oder Tieren bestimmt sind, um eine medizinische Diag- nose zu stellen oder um physiologische Funktionen bei Mensch oder Tier wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu verändern, werden gleichermaßen als Arzneimittel angesehen. Ausgangsstoff Jeder bei der Herstellung eines Arzneimittels verwendete Stoff, ausgenommen Verpackungsmaterial. Bilanzierung Ein Vergleich zwischen der theoretischen und der tatsächlich her- gestellten oder verwendeten Produkt- oder Materialmenge unter angemessener Berücksichtigung der normalen Schwankungen. Bulkware Jedes Produkt, das außer der Endverpackung alle Verarbeitungsstu- fen durchlaufen hat. Charge Eine in einem Arbeitsgang oder in einer Reihe von Arbeitsgängen gefertigte, als homogen zu erwartende definierte Menge an Aus- gangsstoff, Verpackungsmaterial oder Produkt. A n m e r k u n g : Für bestimmte Herstellungsstufen kann es notwendig sein, eine Charge in eine bestimmte Anzahl von Teilchargen aufzuteilen, die später zu einer homogenen endgültigen Charge vereinigt werden. Bei kontinuierlichem Betrieb muss die Charge einer definierten Fraktion der Produktion entsprechen, die durch ihre angestrebte Homogenität charakterisiert ist. In Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG, geändert durch die Richtlinie 2003/63/EG*), wird eine Charge für die Kontrolle des Fertigprodukts folgendermaßen defi- niert: „Für die Kontrolle des Fertigarzneimittels bedeutet Charge eines Arzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer pharmazeu- tischen Darreichungsform, die aus der gleichen Ursprungsmasse von Material stammen und der gleichen Abfolge von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsabläufen unterzogen wurden, bzw. im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsprozesses die Gesamtheit aller Einheiten, die in einem bestimmten Zeitraum hergestellt werden.“ *) auch in Anhang 1 der Richtlinie 2001/82/EG Chargenbezeichnung (Chargennummer) Eine charakteristische Kombination von Zahlen und/oder Buchsta- ben, die eine Charge eindeutig bezeichnet. Computergestütztes System Ein System zur Eingabe von Daten, elektronischen Verarbeitung und Ausgabe von Informationen, die entweder zur Dokumentation oder zur automatischen Steuerung verwendet werden. Fertigprodukt Ein Arzneimittel, das alle Produktionsstufen, einschließlich der Verpackung in sein endgültiges Behältnis, durchlaufen hat. Hersteller Inhaber einer Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 40 der Richt- linie 2001/83/EG bzw. Artikel 44 der Richtlinie 2001/82/EG. Herstellung Alle Arbeitsgänge wie Beschaffung von Material und Produkten, Produktion, Qualitätskontrolle, Freigabe, Lagerung und Vertrieb von Arzneimitteln und die dazugehörigen Kontrollen. Inprozesskontrolle Kontrollen im Verlauf der Produktion eines Arzneimittels zur Überwachung und gegebenenfalls Anpassung des Prozesses, um zu gewährleisten, dass das Produkt seiner Spezifikation entspricht. Die Überwachung der Umgebung oder der Ausrüstung kann auch als Teil der Inprozesskontrolle angesehen werden. Kalibrierung Arbeitsgänge, durch die unter genau bestimmten Bedingungen die Beziehung zwischen den durch ein Messgerät oder ein Messsystem angezeigten oder den sich aus einer Materialmessung ergebenden Werten und den entsprechenden bekannten Werten eines Refe- renzstandards bestimmt wird. Kreuzkontamination Verunreinigung eines Materials oder eines Produktes mit einem anderen Material oder Produkt. Produktion Alle mit der Anfertigung eines Arzneimittels verbundenen Arbeits- gänge vom Materialeingang über die Verarbeitung und Verpackung bis zur Fertigstellung als Fertigprodukt. Protokoll siehe Kapitel 4 Qualifizierung Beweisführung, dass Ausrüstungsgegenstände einwandfrei arbei- ten und tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen. Der Begriff Validierung wird manchmal um das Konzept der Qualifizie- rung erweitert. Qualitätskontrolle siehe Kapitel 1 Quarantäne Der Status von Ausgangsstoffen oder Verpackungsmaterial, von Zwischen-, Bulk- oder Fertigprodukten, die getrennt gelagert oder durch andere geeignete Maßnahmen von der Verwendung oder Abgabe ausgeschlossen werden, solange die Entscheidung über ihre Freigabe oder Zurückweisung aussteht. Reiner Bereich Ein Bereich mit kontrollierten Umweltbedingungen hinsichtlich partikulärer und mikrobieller Kontaminationen, der so konstruiert ist und genutzt wird, dass das Eindringen, Entstehen und Verblei- ben von Kontaminanten vermindert wird. A n m e r k u n g : Die verschiedenen Reinheitsklassen werden in den ergänzenden Leitlinien für die Herstellung steriler Arzneimittel definiert. Rückgabe Zurücksenden eines Arzneimittels an den Hersteller oder Vertrei- ber, unabhängig davon, ob ein Qualitätsmangel vorliegt oder nicht. Spezifikation siehe Kapitel 4 Sterilität Sterilität ist die Abwesenheit lebender Organismen. Die Bedingun- gen der Sterilitätsprüfung werden im Europäischen Arzneibuch beschrieben. System Wird im Sinne eines geregelten Mechanismus ineinander greifen- der Aktivitäten und Techniken verwendet, die so miteinander ver- bunden sind, dass ein organisiertes Ganzes entsteht. Wiederaufbereitung (Reprocessing) Die erneute Bearbeitung einer ganzen oder von Teilen einer Charge ungenügender Qualität, von einer bestimmten Produktionsstufe ausgehend, mit dem Ziel, in einem oder mehreren zusätzlichen Arbeitsgängen eine Qualität zu erreichen, die den Anforderungen genügt. Validierung Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis, dass Verfahren, Prozesse, Ausrüstungs- gegenstände, Materialien, Arbeitsgänge oder Systeme tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen (siehe auch Qualifizie- rung). Verfahren Beschreibung durchzuführender Arbeitsgänge, zu ergreifender Vorsichtsmaßnahmen und sonstiger Maßnahmen, die in direkter oder indirekter Beziehung zur Herstellung eines Arzneimittels ste- hen. Verpackung Alle Arbeitsgänge, einschließlich Abfüllen und Kennzeichnen, die eine Bulkware durchlaufen muss, um zu einem Fertigprodukt zu werden. A n m e r k u n g : Steriles Abfüllen wird in der Regel nicht als Teil des Verpackens betrachtet. Die abgefüllten, aber nicht endgültig verpackten Primär- behälter sind als Bulkware anzusehen. Verpackungsmaterial Jedes für die Verpackung eines Arzneimittels verwendete Material, ausgenommen die für Transport oder Versand verwendete äußere Umhüllung. Je nachdem, ob das Verpackungsmaterial für einen direkten Kontakt mit dem Produkt vorgesehen ist oder nicht, wird es als primär oder sekundär bezeichnet. Wiederverwertung Das vollständige oder teilweise Einbringen früherer Chargen von der erforderlichen Qualität in eine andere Charge auf einer genau bestimmten Herstellungsstufe. Zwischenprodukt Teilweise bearbeitetes Material, das noch weitere Produktionsstu- fen durchlaufen muss, bevor es zur Bulkware wird. Anlage 3 Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Teil II Grundlegende Anforderungen für Wirkstoffe zur Verwendung als Ausgangsstoffe Geschichte des Dokuments Datum Annahme als ICH Step 4 Dokument November 2000 Veröffentlichung als GMP Anhang 18 durch die Europäische Kommission. Juli 2001 Überarbeitung der Einleitung zur Erfüllung der Anforderungen aus den Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG, geändert durch die Richtlinien 2004/27/EG und 2004/28/EG, nach Abschluss einer öffentlichen Anhörung, der Ad-hoc-Arbeitsgruppe der GMP-Inspekto- ren, dem Pharmazeutischen Ausschuss und dem Veterinärpharmazeutischen Ausschuss. Nach einem Umstrukturierungsprozess des GMP-Leitfadens Veröffentlichung der neuen Anleitung als GMP-Leitfaden Teil II, der den früheren Anhang 18 ersetzt. Oktober 2005 Geschichte des Dokuments Datum Fristablauf in den Mitgliedstaaten für die Umsetzung der neuen rechtlichen Vorgaben für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe in der Her- stellung von Human- oder Tierarzneimitteln verwendet werden. 30. Oktober 2005 Inhaltsverzeichnis Abschnitt 1 Einleitung 1.1 Zielsetzung 1.2 Geltungsbereich Abschnitt 2 Qualitätsmanagement 2.1 Grundsätze 2.2 Verantwortlichkeiten der Qualitäts(sicherungs)einheit(en) 2.3 Verantwortung für Produktionsaktivitäten 2.4 Interne Audits (Selbstinspektion) 2.5 Produktqualitätsüberprüfungen Abschnitt 3 Personal 3.1 Qualifikationen des Personals 3.2 Personalhygiene 3.3 Berater Abschnitt 4 Gebäude und Anlagen 4.1 Design und Bauart 4.2 Betriebsmittel 4.3 Wasser 4.4 Containment (Separate Bereiche) 4.5 Beleuchtung 4.6 Abwasser und Abfall 4.7 Betriebshygiene und Wartung Abschnitt 5 Prozessausrüstung 5.1 Design und Bauart 5.2 Wartung und Reinigung der Ausrüstung 5.3 Kalibrierung 5.4 Computergestützte Systeme Abschnitt 6 Dokumentation und Protokolle 6.1 Dokumentationssystem und Spezifikationen 6.2 Reinigung der Ausrüstung und Protokolle über den Gebrauch 6.3 Protokolle über Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Kennzeichnungs- und Verpackungsmaterialien der Wirkstoffe 6.4 Muster-Herstellungsanweisungen (Muster-Herstellungs- und Kontroll- berichte) 6.5 Chargenprotokolle (Protokolle über die Chargenherstellung und -prü- fung) 6.6 Prüfprotokolle 6.7 Überprüfung der Chargenprotokolle Abschnitt 7 Materialmanagement 7.1 Allgemeine Kontrollen 7.2 Wareneingang und Quarantäne 7.3 Probenahme und Prüfung eingehender Materialien für die Produktion 7.4 Lagerung 7.5 Nachbewertung Abschnitt 8 Produktion und Inprozesskontrollen 8.1 Produktionsaktivitäten 8.2 Zeitbegrenzungen 8.3 Inprozessprobenahme und -kontrollen 8.4 Mischen (Verschneiden) von Zwischenprodukt- und Wirkstoffchargen 8.5 Kontaminationskontrolle Abschnitt 9 Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirk- stoffen und Zwischenprodukten 9.1 Allgemeine Anforderungen 9.2 Verpackungsmaterialien 9.3 Vergabe von Etiketten und Kontrolle 9.4 Verpackungs- und Kennzeichnungsvorgänge Abschnitt 10 Lagerung und Vertrieb 10.1 Lagerverfahren 10.2 Vertriebsverfahren Abschnitt 11 Laborkontrollen 11.1 Allgemeine Kontrollen 11.2 Prüfung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen 11.4 Analysenzertifikate 11.5 Stabilitätsprüfung von Wirkstoffen 11.6 Festlegen von Verfalls- und Wiederholungstestdaten 11.7 Rückhalte-/Rückstellmuster Abschnitt 12 Validierung 12.1 Validierungspolitik 12.2 Validierungsdokumentation 12.3 Qualifizierung 12.4 Vorgehensweisen bei der Prozessvalidierung 12.5 Prozessvalidierungsprogramm 12.6 Periodische Überprüfung validierter Systeme 12.7 Reinigungsvalidierung 12.8 Validierung von Prüfverfahren Abschnitt 13 Änderungskontrolle (Change Control) Abschnitt 14 Zurückweisung und Wiederverwendung von Materialien 14.1 Zurückweisung 14.2 Aufarbeitung (Reprocessing) 14.3 Umarbeitung (Reworking) 14.4 Rückgewinnung von Materialien und Lösungsmitteln 14.5 Rückgaben Abschnitt 15 Beanstandungen und Rückrufe Abschnitt 16 Lohnhersteller (einschließlich Labore) Abschnitt 17 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, Umverpacker und Umetikettierer 17.1 Anwendbarkeit 17.2 Rückverfolgbarkeit vertriebener Wirkstoffe und Zwischenprodukte 17.3 Qualitätsmanagement 17.4 Umverpackung, Umetikettierung und Lagerung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten 17.5 Stabilität 17.6 Weitergabe von Informationen 17.7 Umgang mit Beanstandungen und Rückrufen 17.8 Umgang mit Rückgaben Abschnitt 18 Spezifische Anleitung für Wirkstoffe, die mit Hilfe von Zell- kulturen/Fermentation hergestellt werden 18.1 Allgemeine Anforderungen 18.2 Zellbankwartung und -protokollierung 18.3 Zellkultur/Fermentation 18.4 Ernte, Isolierung und Reinigung 18.5 Schritte zur Virusentfernung und -inaktivierung Abschnitt 19 Wirkstoffe zur Verwendung in klinischen Prüfungen 19.1 Allgemeine Anforderungen 19.2 Qualität 19.3 Ausrüstung und Anlagen 19.4 Prüfung und Rohmaterialien 19.5 Herstellung 19.6 Validierung 19.7 Änderungen 19.8 Prüfung 19.9 Dokumentation Abschnitt 20 Glossar Abschnitt 1 Einleitung Diese Leitlinie wurde im November 2000 als Anhang 18 zum GMP- Leitfaden, der die Zustimmung der EU zu dem ICH Q7A Dokument widerspiegelt, veröffentlicht und seither von Herstellern und GMP- Inspektoraten auf freiwilliger Basis genutzt. Artikel 46 (f) der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 50 (f) der Richtlinie 2001/ 82/EG, geändert durch die Richtlinie 2004/27/EG bzw. 2004/28/EG, legt den Inhabern von Herstellungserlaubnissen als neue Ver- pflichtung auf, nur noch Wirkstoffe einzusetzen, die im Einklang mit den Regeln der Guten Herstellungspraxis für Ausgangsstoffe hergestellt worden sind. Die Richtlinien sagen weiterhin aus, dass die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe als ausführliche Leitlinien zu übernehmen sind. Die Mitgliedstaaten sind übereingekommen, dass der Text des früheren Anhangs 18 die Basis für die ausführlichen Leitlinien bilden soll, sodass er nun- mehr Teil II des GMP-Leitfadens darstellt. 1.1 Zielsetzung Diese Leitlinien sollen als Anleitung bezüglich der Guten Herstel- lungspraxis (GMP) für die Herstellung von Wirkstoffen im Rah- men eines geeigneten Qualitätsmanagementsystems dienen. Sie sollen außerdem dabei helfen zu gewährleisten, dass alle Wirk- stoffe die Anforderungen an Qualität und Reinheit erfüllen, welche sie zu besitzen vorgeben oder laut Deklaration besitzen sollen. In diesen Leitlinien umfasst der Begriff „Herstellen“ alle Abläufe von Warenannahme, Produktion, Verpackungen, Umpacken, Kenn- zeichnen, Umetikettieren, Qualitätskontrolle, Freigabe, Lagerung und Vertrieb von Wirkstoffen sowie die damit verbundenen Kon- trollen. Der Ausdruck „sollen“ weist in diesem Zusammenhang auf Empfehlungen hin, von deren Anwendbarkeit auszugehen ist, es sei denn, sie sind nachweislich nicht anwendbar oder wurden in einem relevanten Anhang des GMP-Leitfadens geändert oder durch eine Alternative ersetzt, die mindestens ein gleichwertiges Maß an Qualitätssicherung gewährleistet. Der GMP-Leitfaden als Ganzes deckt weder Sicherheitsaspekte bezüglich des an der Herstellung beteiligten Personals noch Umweltschutzaspekte ab. Derartige Kontrollen fallen unter die Eigenverantwortlichkeit des Herstellers und werden durch andere Rechtsvorschriften geregelt. Diese Leitlinien beabsichtigen nicht, Zulassungsanforderungen zu definieren oder Arzneibuchanforderungen zu modifizieren und greifen nicht in die Möglichkeit der zuständigen Behörde ein, spezifische Anforderungen bezüglich der Wirkstoffe im Zusam- menhang mit Zulassungen/Herstellungserlaubnissen zu stellen. Sämtliche aus Zulassungsanforderungen hervorgehende Verpflich- tungen sind einzuhalten. 1.2 Geltungsbereich Diese Leitlinien gelten für die Herstellung von Wirkstoffen sowohl für Human- als auch Tierarzneimittel. Sie gelten für die Herstel- lung steriler Wirkstoffe nur bis zu dem Punkt unmittelbar vor der Sterilisation des Wirkstoffs. Die Sterilisation und die aseptische Aufbereitung steriler Wirkstoffe werden nicht abgedeckt, sondern sollten im Einklang mit den GMP-Grundsätzen und Leitlinien, wie in der Richtlinie 2003/94/EG festgelegt und im GMP-Leitfaden ein- schließlich dessen Anhang 1 beschrieben, durchgeführt werden. Im Falle von Ektoparasitika zur Anwendung bei Tieren können andere Standards als diese Leitlinien angewendet werden, sofern diese sicherstellen, dass die Wirkstoffe gleichwertige Qualität besitzen. Ausgenommen von diesen Leitlinien sind Vollblut und Plasma, weil die ausführlichen Anforderungen für die Gewinnung und Tes- tung von Blut durch die Richtlinie 2002/98/EG und die diese Richt- linie unterstützenden technischen Anforderungen festgelegt wer- den; einbezogen sind jedoch Wirkstoffe, die unter Verwendung von Blut oder Plasma als Rohmaterial hergestellt werden. Schließ- lich gelten diese Leitlinien nicht für Arzneimittelbulkware. Sie gel- ten für alle anderen Wirkstoffe, die in den Anhängen des GMP-Leit- fadens Einschränkungen unterliegen, insbesondere den Anhängen 2 bis 7, in denen ergänzende Erläuterungen für bestimmte Wirk- stofftypen gegeben werden. Die Anhänge werden konsequent über- arbeitet; aber in der Zwischenzeit, und nur, bis deren Überarbei- tung abgeschlossen ist, können Hersteller wählen, ob sie weiterhin gemäß Teil I der grundlegenden Anforderungen und den für die jeweiligen Produkte relevanten Anhängen verfahren oder ob sie bereits Teil II anwenden. Abschnitt 19 enthält Anleitungen, die nur für die Herstellung von Wirkstoffen gelten, die speziell für die Herstellung von klinischen Prüfpräparaten verwendet werden, obwohl anzumerken ist, dass ihre Anwendung in diesem Fall wenn auch empfohlen, nicht durch Gemeinschaftsrecht gefordert wird. Ein „Wirkstoff-Startmaterial“ („Active Substance Starting Materi- al“) ist ein Rohmaterial, Zwischenprodukt oder Wirkstoff, der für die Produktion eines Wirkstoffes verwendet wird und der als wich- tiges Strukturelement in die Struktur des Wirkstoffes eingebaut wird. Ein Wirkstoff-Startmaterial kann ein Handelsartikel, ein von einem oder mehreren Lieferanten im Rahmen eines Lohnauftrags oder Handelsübereinkommens erworbenes Material oder ein in der eigenen Anlage produziertes Material sein. Wirkstoff-Startmateria- lien haben im Regelfall definierte chemische Eigenschaften und eine definierte Struktur. Der Hersteller sollte eine Begründung für den Punkt, an dem die Produktion eines Wirkstoffs beginnt, festlegen und dokumentie- ren. Bei synthetischen Prozessen ist dies bekanntlich der Punkt, an dem „Wirkstoff-Startmaterialen“ in den Prozess eingeführt werden. Bei anderen Prozessen (z. B. Fermentation, Extraktion, Reinigung etc.) sollte die oben erwähnte Begründung von Fall zu Fall vor- genommen werden. Tabelle 1 gibt Erläuterungen zu dem Punkt, an dem das „Wirkstoff-Startmaterial“ normalerweise in den Prozess eingeführt wird. Von diesem Punkt an sollten geeignete GMP-Maß- nahmen gemäß diesen Leitlinien auf die folgenden Zwischenpro- dukt- und/oder Wirkstoffherstellungsschritte angewendet werden. Dies schließt die Validierung kritischer Prozessschritte, deren Ein- fluss auf die Qualität des Wirkstoffs festgestellt wurde, ein. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die Tatsache, dass ein Hersteller einen Prozessschritt validiert, diesen Schritt nicht automatisch zu einem kritischen Schritt macht. Die Anweisungen im vorliegenden Dokument werden üblicherweise auf die in Tabelle 1 grau unterleg- ten Schritte angewendet. Aus ihr ist nicht abzuleiten, dass alle dort aufgeführten Schritte vollzogen werden sollten. Das Ausmaß der GMP-Anwendung bei der Wirkstoffherstellung sollte mit dem Pro- zessfortschritt von frühen Herstellungsschritten bis zu den letzten Schritten, der Reinigung und Verpackung zunehmen. Die physika- lische Verarbeitung von Wirkstoffen wie z. B. Granulierung, Dra- gierung oder physikalische Beeinflussung der Korngröße (z. B. Mahlen, Mikronisieren) sollten mindestens entsprechend der Maßstäbe dieser Leitlinien durchgeführt werden. Diese Leitlinien gelten nicht für Schritte, die vor dem ersten Einsatz des oben defi- nierten „Wirkstoff-Startmaterials“ liegen. 1)Das Glossar in Abschnitt 20 des Teils II sollte nur im Zusammen- hang mit Teil II angewendet werden. Einige der dort gebrauchten Ausdrücke sind auch bereits im Teil I des GMP-Leitfadens defi- niert; diese sollten bei Anwendung des Teils I auch nur im Zusam- menhang mit Teil I benutzt werden. 1) Folgender Hinweis (der auf die deutsche Fassung keine Auswirkung hat) befindet sich an dieser Stelle in der englischen Version: „Im Rest dieser Leitlinien wird wiederholt der Ausdruck ,Active Pharmaceutical Ingredient (API)‘ verwendet. Er sollte als austauschbar mit dem Aus- druck ,Active Substance‘ betrachtet werden.“ Tabelle 1: Anwendung dieses Leitfadens auf die Wirkstoffherstellung Herstel- lungstyp Anwendung des Leitfadens auf Schritte (grau markiert) des jeweiligen Herstellungstyps chemische Herstel- lung Produk- tion des Aus- gangs- stoffs für den Wirkstoff (API starting material) Einbrin- gen des Aus- gangs- stoffs für den Wirkstoff (API starting material) in den Prozess Produk- tion von Zwi- schen- pro- dukt(en) Isolie- rung und Reini- gung physikali- sche Ver- arbeitung und Ver- packung aus tieri- schen Quellen stammen- der Wirk- stoff Gewin- nung des Organs, der Flüs- sigkeit oder des Gewebes Zer- legung, Mischen und/oder initiale Verarbei- tung Einbrin- gen des Aus- gangs- stoffs für den Wirkstoff (API starting material) in den Prozess Isolie- rung und Reini- gung physikali- sche Ver- arbeitung und Ver- packung aus pflanz- lichen Quellen extrahier- ter Wirk- stoff Gewin- nung der Pflanze Zer- legung und ini- tiale Extrakti- on(en) Einbrin- gen des Aus- gangs- stoffs für den Wirkstoff (API starting material) in den Prozess Isolie- rung und Reini- gung physikali- sche Ver- arbeitung und Ver- packung als Wirk- stoff ver- wendete Kräuter- extrakte Gewin- nung der Pflanzen Zer- schnei- den und initiale Extrakti- on(en) — weitere Extrak- tion physikali- sche Ver- arbeitung und Ver- packung aus zer- kleinerten oder pul- verisierten Kräutern bestehen- der Wirk- stoff Gewin- nung der Pflanzen und/oder Anbau und Ernte Zer- schnei- den/Zer- kleine- rung — — physikali- sche Ver- arbeitung und Ver- packung Biotechno- logie: Fermenta- tion/Zell- kultur Anlegen einer Master- zellbank und einer Arbeits- zellbank Pflege der Arbeits- zellbank Zellkul- tur und/ oder Fer- menta- tion Isolie- rung und Reini- gung physikali- sche Ver- arbeitung und Ver- packung „Klassi- sche“ Fer- mentation zur Wirk- stoffher- stellung Anlegen einer Zellbank Pflege der Zell- bank Zugabe der Zel- len zur Fermen- tation Isolie- rung und Reini- gung physikali- sche Ver- arbeitung und Ver- packung Einschub: Nicht-XML 0 725 376 Teil: 02 Abschnitt 2 Qualitätsmanagement 2.1 Grundsätze 2.10 Alle an der Herstellung beteiligten Personen sollten für die Qualität verantwortlich sein. 2.11 Jeder Hersteller sollte ein effektives Qualitätsmanagement- system erstellen, dokumentieren und umsetzen, an dem das Management und das entsprechende Herstellungspersonal aktiv beteiligt sind. 2.12 Das Qualitätsmanagementsystem sollte die Organisations- struktur, Verfahren, Prozesse und Ressourcen sowie alle Aktivitä- ten umfassen, die notwendig sind, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff die vorgesehenen Spezifikationen für Qualität und Rein- heit erfüllt. Alle qualitätsrelevanten Aktivitäten sollten definiert und dokumentiert werden. 2.13 Es sollten eine oder mehrere Qualitäts(sicherungs)ein- heit(en) vorhanden sein, die von der Produktion unabhängig sind und sowohl Aufgaben der Qualitätssicherung (QS) als auch der Qualitätskontrolle (QK) übernehmen. Dies kann in Abhängigkeit von Größe und Struktur des Unternehmens in Form getrennter QS- und QK-Einheiten oder einer einzelnen Person oder Gruppe erfol- gen. 2.14 Die zur Freigabe von Zwischenprodukten und Wirkstoffen berechtigten Personen sollten festgelegt werden. 2.15 Alle qualitätsrelevanten Aktivitäten sollten zum Zeitpunkt ihrer Durchführung protokolliert werden. 2.16 Jede Abweichung von festgelegten Verfahren sollte doku- mentiert und begründet werden. Kritische Abweichungen sollten untersucht und die Untersuchungen sowie die daraus resultieren- den Schlussfolgerungen dokumentiert werden. 2.17 Es sollten keine Materialien freigegeben oder verwendet wer- den, die noch nicht einer vollständigen, zufriedenstellenden Bewertung durch die Qualitäts(sicherungs)einheit(en) unterzo- gen wurden, es sei denn, es wurden geeignete Systeme installiert, die ein derartiges Vorgehen zulassen (z. B. Freigabe unter Quaran- täne, wie in Abschnitt 10.20 beschrieben, oder die Verwendung von Rohmaterialien oder Zwischenprodukten, deren Bewertung noch nicht abgeschlossen ist). 2.18 Es sollten Verfahren für die rechtzeitige Benachrichtigung des verantwortlichen Führungspersonals über behördliche Inspek- tionen, schwerwiegende GMP-Mängel, Produktfehler und damit zusammenhängende Maßnahmen (z. B. qualitätsbezogene Bean- standungen, Rückrufe, behördliche Maßnahmen etc.) vorhanden sein. 2.2 Verantwortlichkeiten der Qualitäts(sicherungs)einheit(en) 2.20 Die Qualitäts(sicherungs)einheit(en) sollte(n) bei allen qualitätsbezogenen Angelegenheiten hinzugezogen werden. 2.21 Die Qualitäts(sicherungs)einheit(en) sollte(n) sämtliche qualitätsrelevanten Dokumente überprüfen und genehmigen. 2.22 Die Hauptverantwortlichkeiten der unabhängigen Quali- täts(sicherungs)einheit(en) sollten nicht delegiert werden. Diese Verantwortlichkeiten sollten schriftlich niedergelegt werden und folgende Punkte, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein müssen, umfassen: 1. Freigabe oder Zurückweisung sämtlicher Wirkstoffe; Freigabe oder Zurückweisung von Zwischenprodukten für den Einsatz außerhalb der Kontrolle der Herstellerfirma; 2. Schaffung eines Systems zur Freigabe oder Zurückweisung von Rohmaterialien, Zwischenprodukten, Verpackungs- und Etikettiermaterial; 3. Überprüfung der vollständigen Chargenherstellungs- und -prüfprotokolle auf kritische Prozessschritte vor der Freigabe des Wirkstoffs für den Vertrieb; 4. Sicherstellung, dass kritische Abweichungen untersucht und behoben werden; 5. Genehmigung aller Spezifikationen und Muster-Herstellungs- anweisungen; 6. Genehmigung aller Verfahren, die die Qualität der Zwischen- produkte oder Wirkstoffe beeinflussen; 7. Sicherstellung, dass interne Audits (Selbstinspektionen) durchgeführt werden; 8. Genehmigung von Lohnherstellern für Zwischenprodukte und Wirkstoffe; 9. Genehmigung von Änderungen, die potenziell die Qualität der Zwischenprodukte oder Wirkstoffe beeinflussen; 10. Überprüfung und Genehmigung von Validierungsplänen und -aufzeichnungen; 11. Sicherstellung, dass qualitätsbezogene Beanstandungen unter- sucht und behoben werden; 12. Sicherstellung, dass für die Wartung und Kalibrierung kriti- scher Ausrüstung wirksame Systeme verwendet werden; 13. Sicherstellung, dass die Materialien in geeigneter Weise getes- tet und die Ergebnisse aufgezeichnet werden; 14. Sicherstellung, dass gegebenenfalls Stabilitätsdaten für Zwi- schenprodukte und/oder Wirkstoffe vorhanden sind, die die Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdaten sowie Lagerbedin- gungen stützen; 15. Durchführung von Produktqualitätsüberprüfungen (gemäß Nummer 2.5). 2.3 Verantwortung für Produktionsaktivitäten Die Verantwortung für Produktionsaktivitäten sollte schriftlich nie- dergelegt werden und folgende Punkte, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein muss, umfassen: 1. Vorbereitung, Überprüfung, Genehmigung und Verteilung der Arbeitsanweisungen für die Produktion von Zwischenproduk- ten oder Wirkstoffen gemäß schriftlicher Verfahren; 2. Produktion von Wirkstoffen und gegebenenfalls Zwischenpro- dukten gemäß vorher genehmigter Arbeitsanweisungen; 3. Überprüfung sämtlicher Chargenherstellungsprotokolle und Sicherstellung, dass diese vollständig erstellt und unterzeich- net wurden; 4. Sicherstellung, dass alle Produktionsabweichungen gemeldet und bewertet wurden sowie dass kritische Abweichungen un- tersucht und entsprechende Schlussfolgerungen festgehalten wurden; 5. Sicherstellung, dass die Produktionsstätten sauber und erfor- derlichenfalls desinfiziert sind; 6. Sicherstellung, dass die notwendigen Kalibrierungen vor- genommen und Aufzeichnungen aufbewahrt werden; 7. Sicherstellung, dass Räumlichkeiten und Ausrüstung gewartet und hierüber Aufzeichnungen aufbewahrt werden; 8. Sicherstellung, dass Validierungspläne und -berichte überprüft und genehmigt werden; 9. Bewertung vorgeschlagener Änderungen an Produkt, Prozess oder Ausrüstung; 10. Sicherstellung, dass neue und gegebenenfalls veränderte Ein- richtungen und Ausrüstungsgegenstände qualifiziert werden. 2.4 Interne Audits (Selbstinspektion) 2.40 Um die Einhaltung der GMP-Grundsätze für Wirkstoffe zu verifizieren, sollten regelmäßig interne Audits gemäß einem geneh- migten Zeitplan durchgeführt werden. 2.41 Feststellungen aus derartigen Audits sowie Korrekturmaß- nahmen sollten dokumentiert und dem verantwortlichen Füh- rungspersonal der Firma vorgelegt werden. Vereinbarte Korrektur- maßnahmen sollten zeitnah und auf wirksame Art und Weise durchgeführt werden. 2.5 Produktqualitätsüberprüfungen 2.50 Für Wirkstoffe sollten regelmäßige Produktqualitätsüberprü- fungen mit dem Ziel durchgeführt werden, die Beständigkeit eines Prozesses zu verifizieren. Derartige Überprüfungen sollten im Regelfall jährlich vorgenommen und dokumentiert werden und mindestens die folgenden Punkte umfassen: — Überprüfung der Ergebnisse aus kritischen Inprozesskontrollen und kritischen Wirkstofftests; — Überprüfung aller Chargen, die die festgelegte(n) Spezifikati- on(en) nicht erfüllt haben; — Überprüfung aller kritischen Abweichungen oder Nichteinhal- tungen und damit verbundener Untersuchungen; — Überprüfung aller an den Prozessen oder den Prüfmethoden vor- genommenen Änderungen; — Überprüfung der Ergebnisse des Stabilitätsüberwachungspro- gramms; — Überprüfung aller qualitätsbezogenen Rückgaben, Beanstandun- gen und Rückrufe; — Überprüfung der Angemessenheit von Korrekturmaßnahmen. 2.51 Die Ergebnisse dieser Überprüfung sollten bewertet und eine Einschätzung abgegeben werden, ob Korrekturmaßnahmen oder eine Revalidierung durchgeführt werden sollten; Gründe für solche Korrekturmaßnahmen sollten dokumentiert werden. Vereinbarte Korrekturmaßnahmen sollten zeitnah und auf wirksame Art durch- geführt werden. Abschnitt 3 Personal 3.1 Qualifikationen des Personals 3.10 Für die Durchführung und Überwachung der Zwischenpro- dukt- und Wirkstoffherstellung sollte eine ausreichende Anzahl von Mitarbeitern, die durch angemessene Ausbildung, Schulung und/oder Erfahrung qualifiziert sind, zur Verfügung stehen. 3.11 Die Verantwortlichkeiten aller an der Herstellung von Zwi- schenprodukten und Wirkstoffen beteiligten Mitarbeiter sollten schriftlich festgelegt werden. 3.12 Schulungen sollten regelmäßig von qualifizierten Personen durchgeführt werden und mindestens die Tätigkeiten, die ein Mitarbeiter ausführt, sowie GMP in Bezug auf die Funktionen des Mitarbeiters abdecken. Aufzeichnungen über Schulungen sollten aufbewahrt werden. Schulungsmaßnahmen sollten periodisch bewertet werden. 3.2 Personalhygiene 3.20 Das Personal sollte gute Hygiene- und Gesundheitsverhal- tensweisen praktizieren. 3.21 Die Mitarbeiter sollten saubere, für die von ihnen vorgenom- menen Herstellungsaktivitäten geeignete Kleidung tragen, die im Bedarfsfall gewechselt wird. Zusätzliche Schutzkleidung, wie z. B. Kopf-, Gesichts-, Hand- und Armbedeckungen, sollten wenn nötig getragen werden, um Zwischenprodukte und Wirkstoffe vor Ver- unreinigungen zu schützen. 3.22 Das Personal sollte direkten Kontakt mit Zwischenprodukten oder Wirkstoffen vermeiden. 3.23 Rauchen, Essen, Trinken, Kaugummikauen und die Auf- bewahrung von Lebensmitteln sollten auf bestimmte ausgewiese- ne, von den Herstellungsbereichen getrennte Bereiche beschränkt sein. 3.24 Mitarbeiter, die unter einer ansteckenden Krankheit leiden oder an unbedeckten Körperflächen offene Wunden haben, sollten nicht an Aktivitäten beteiligt sein, die die Qualität von Wirkstoffen beeinträchtigen könnten. Jede Person, die, ganz gleich zu welchem Zeitpunkt, an einer wahrnehmbaren Krankheit leidet oder offene Wunden hat (festgestellt entweder durch ärztliche Untersuchung oder durch Beobachtung des Vorgesetzten), sollte von Aktivitäten ausgeschlossen werden, bei denen der Gesundheitszustand die Qualität der Wirkstoffe beeinträchtigen könnte, bis der Zustand behoben ist oder qualifiziertes medizinisches Personal festgestellt hat, dass ein Einsatz der entsprechenden Person die Sicherheit oder Qualität des Wirkstoffs nicht gefährdet. 3.3 Berater 3.30 Berater, die in Fragen der Herstellung und Kontrolle von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen beraten, sollten über ausrei- chende Ausbildung, Schulung und Erfahrung oder eine Kombina- tion dieser drei verfügen, um Beratungen für den Bereich, für den sie beauftragt sind, vorzunehmen. 3.31 Es sollten Aufzeichnungen über den Namen, die Adresse, die Qualifikationen und die Art der von den Beratern erbrachten Dienstleistung vorhanden sein. Abschnitt 4 Gebäude und Anlagen 4.1 Design und Bauart 4.10 Die für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirk- stoffen verwendeten Gebäude und Anlagen sollten so gelegen, beschaffen und konstruiert sein, dass sie die Reinigung und War- tung sowie die entsprechenden Betriebstätigkeiten nach Art und Stufe der Herstellung erleichtern. Anlagen sollten außerdem so beschaffen sein, dass das Kontaminationspotenzial minimiert wird. Falls mikrobiologische Spezifikationen für Zwischenpro- dukte oder Wirkstoffe festgesetzt wurden, sollten Anlagen darüber hinaus so konstruiert sein, dass sie die Exposition gegenüber unzu- lässigen mikrobiellen Verunreinigungen entsprechend begrenzen. 4.11 Gebäude und Anlagen sollten genügend Raum für eine ordentliche Platzierung von Ausrüstung und Material bieten, um Verwechslungen und Kontamination zu vermeiden. 4.12 Wo die Ausrüstung selbst ausreichend Schutz für das Mate- rial bietet (z. B. geschlossene Systeme), kann sie im Freien auf- gestellt werden. 4.13 Der Material- und Personalfluss durch Gebäude oder Anla- gen sollte so geregelt sein, dass Verwechslungen oder Kontamina- tion vermieden werden. 4.14 Für die folgenden Aktivitäten sollten definierte Bereiche oder andere Kontrollsysteme vorhanden sein: — Annahme, Identifizierung, Probenahme und Quarantäne einge- hender Materialien bis zur Freigabe oder Zurückweisung; — Quarantäne vor der Freigabe oder Zurückweisung von Zwi- schenprodukten und Wirkstoffen; — Probenahme von Zwischenprodukten und Wirkstoffen; — Lagerung zurückgewiesener Materialien vor der weiteren Ver- fügung (z. B. Rückgabe, Umarbeitung oder Vernichtung); — Lagerung freigegebener Materialien; — Produktionsvorgänge; — Verpackungs- und Etikettiervorgänge; — Labortätigkeiten. 4.15 Dem Personal sollten geeignete und saubere Waschanlagen und Toiletten zur Verfügung stehen. Die Waschanlagen sollten je nach Bedarf mit warmem und kaltem Wasser, Seife oder einem Reinigungsmittel, Heißlufttrockner oder Einweghandtüchern aus- gestattet sein. Die Waschräume und Toiletten sollten von den Her- stellungsbereichen getrennt, von diesen aus jedoch leicht zugäng- lich sein. Falls erforderlich, sollten geeignete Duschvorrichtungen und/oder Umkleidemöglichkeiten vorhanden sein. 4.16 Laborbereiche/-tätigkeiten sollten üblicherweise von den Produktionsbereichen getrennt gehalten werden. Einige Labor- bereiche, vor allem die für Inprozesskontrollen, dürfen in Produk- tionsbereichen liegen, vorausgesetzt, dass die Produktionsvor- gänge die Genauigkeit der Labormessungen und umgekehrt das Labor und die dort ablaufenden Vorgänge den Produktionsprozess, die Zwischenprodukte oder die Wirkstoffe nicht beeinträchtigen. 4.2 Betriebsmittel 4.20 Alle Betriebsmittel, die Einfluss auf die Produktqualität haben könnten (z. B. Dampf, Gase, Druckluft sowie Heizung, Belüftung und Klimatisierung), sollten qualifiziert und ausrei- chend überwacht werden. Bei Überschreiten der festgelegten Grenzwerte sollten Maßnahmen ergriffen werden. Über diese Betriebssysteme sollten Aufzeichnungen verfügbar sein. 4.21 Falls erforderlich, sollten geeignete Belüftungs-, Luftfiltrati- ons- und Abluftsysteme vorhanden sein. Diese Systeme sollten so entworfen und angelegt sein, dass das Risiko einer Kontamination und Kreuzkontamination auf ein Minimum beschränkt bleibt und über Steuerungsmöglichkeiten für Luftdruck, Mikroorganismen (falls erforderlich), Staub, Feuchtigkeit und Temperatur entspre- chend der jeweiligen Herstellungsstufe verfügen. Bereiche, in denen Wirkstoffe der Umgebung ausgesetzt sind, sollten besondere Aufmerksamkeit erhalten. 4.22 Wenn die Produktionsbereiche mit Umluft versorgt werden, sollten entsprechende Maßnahmen getroffen werden, um Kontami- nations- und Kreuzkontaminationsrisiken zu kontrollieren. 4.23 Fest installierte Rohrleitungen sollten ordnungsgemäß iden- tifiziert werden. Dies kann durch die Identifizierung einzelner Lei- tungen, durch Dokumentation, Computerkontrollsysteme oder Alternativen zu diesen Möglichkeiten erfolgen. Rohrleitungen soll- ten so angebracht sein, dass ein Kontaminationsrisiko für Zwi- schenprodukte oder Wirkstoffe vermieden wird. 4.24 Abflüsse sollten ausreichend groß sein und gegebenenfalls mit einem Rohrtrenner oder einer geeigneten Vorrichtung aus- gestattet sein, um einen Abwasserrückfluss zu verhindern. 4.3 Wasser 4.30 Das für die Wirkstoffherstellung verwendete Wasser sollte für seinen vorgesehenen Einsatz nachweislich geeignet sein. 4.31 Liegt keine anderweitige Begründung vor, sollte Prozesswas- ser mindestens den Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Trinkwasserqualität entsprechen. 4.32 Falls Trinkwasser für eine Gewährleistung der Wirkstoffqua- lität nicht ausreicht und strengere chemische und/oder mikrobio- logische Spezifikationen für die Wasserqualität notwendig sind, sind geeignete Spezifikationen für die physikalischen/chemischen Eigenschaften, die Gesamtkeimzahl, unzulässige Organismen und/ oder Endotoxine festzulegen. 4.33 Wird das für den Prozess verwendete Wasser vom Hersteller zwecks Erreichen einer bestimmten Qualität aufbereitet, sollte der Aufbereitungsprozess validiert und unter Festlegung geeigneter Aktionsgrenzen überwacht werden. 4.34 Beabsichtigt oder beansprucht der Hersteller eines nicht- sterilen Wirkstoffs die Eignung dieses Wirkstoffs für eine Weiter- verarbeitung zu sterilen Arzneimitteln, sollte das in den abschlie- ßenden Isolierungs- und Aufreinigungsschritten verwendete Wasser überwacht und auf seine Gesamtkeimzahl, unzulässige Organismen sowie Endotoxine kontrolliert werden. 4.4 Containment (separate Bereiche) 4.40 Für die Produktion von stark allergisierenden Materialien (wie z. B. Penizilline oder Cephalosporine) sollten Mono-Produkti- onsbereiche (dedicated production areas), die Anlagen, Belüf- tungsvorrichtungen und/oder Prozessausrüstung einschließen können, verwendet werden. 4.41 Mono-Produktionsbereiche sollten auch erwogen werden, wenn infektiöse Materialien oder solche mit hoher pharmakologi- scher Aktivität oder Toxizität (z. B. bestimmte Steroide oder zyto- toxische, gegen Krebs wirksame Stoffe) verarbeitet werden, es sei denn, es sind validierte Inaktivierungs- und/oder Reinigungsver- fahren festgelegt und regelmäßig durchgeführt. 4.42 Es sollten geeignete Maßnahmen fest- und umgesetzt wer- den, die eine Kreuzkontamination von Mitarbeitern, Materialien etc., die sich von einem Mono-Produktionsbereich in den anderen bewegen, verhindern. 4.43 Alle Produktionsaktivitäten (einschließlich Verwiegen, Mah- len oder Verpacken) mit hoch toxischen, nichtpharmazeutischen Materialien wie Herbizide und Pestizide sollten nicht in den für die Wirkstoffproduktion vorgesehenen Räumlichkeiten und/oder der entsprechenden Ausrüstung durchgeführt werden. Diese hoch toxischen, nichtpharmazeutischen Materialien sollten separat von Wirkstoffen gehandhabt und gelagert werden. 4.5 Beleuchtung 4.50 In allen Bereichen sollte für angemessene Beleuchtung gesorgt werden, um Reinigung, Wartung und ordnungsgemäße Betriebsaktivitäten zu erleichtern. 4.6 Abwasser und Abfall 4.60 Abwasser, Müll und andere Abfälle (z. B. Feststoffe, flüssige Stoffe oder gasförmige Nebenprodukte aus der Herstellung) in und aus Gebäuden sowie der unmittelbaren Umgebung sollten sicher, rasch und auf hygienische Art und Weise entsorgt werden. Behäl- ter und/oder Rohrleitungen für Abfallstoffe sollten deutlich gekennzeichnet sein. 4.7 Betriebshygiene und Wartung 4.70 Alle für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirk- stoffen eingesetzten Gebäude sollten ordnungsgemäß gewartet und instand gesetzt sowie in einem sauberen Zustand gehalten werden. 4.71 Es sollten schriftliche Anweisungen erstellt werden, die die Verantwortlichkeiten, die Zeitpläne, Methoden, Ausrüstung und Materialien für die Reinigung von Gebäuden und Anlagen fest- legen. 4.72 Wenn nötig, sollten schriftliche Anweisungen auch für den Einsatz geeigneter Rodentizide, Insektizide, Fungizide, Begasungs- mittel sowie Reinigungs- und Desinfektionsmittel ausgearbeitet werden, um eine Kontamination von Ausrüstung, Rohmaterialien, Pack-/Etikettiermaterialien, Zwischenprodukten und Wirkstoffen zu verhindern. Abschnitt 5 Prozessausrüstung 5.1 Design und Bauart 5.10 Die für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirk- stoffen eingesetzte Ausrüstung sollte die erforderliche Beschaffen- heit und angemessene Größe aufweisen sowie sich an einem für die vorgesehene Verwendung, Reinigung, Desinfektion (wo zutref- fend) und Wartung geeigneten Ort befinden. 5.11 Ausrüstungsgegenstände sollten so konstruiert sein, dass mit Rohmaterialien, Zwischenprodukten oder Wirkstoffen in Berührung kommende Oberflächen die Qualität der Zwischenpro- dukte und Wirkstoffe nicht über die amtlichen oder anderweitig festgelegten Spezifikationen hinaus verändern. 5.12 Produktionsausrüstung sollte nur innerhalb ihres qualifizier- ten Bedienungsrahmens verwendet werden. 5.13 Größere Ausrüstungsgegenstände (z. B. Rührwerke, Lagerbe- hälter) sowie fest installierte Herstellungslinien, die für die Pro- duktion von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen eingesetzt wer- den, sollten ordnungsgemäß identifiziert sein. 5.14 Alle mit dem Betrieb der Ausrüstung in Verbindung stehen- den Substanzen, wie z. B. Schmiermittel, Heizflüssigkeiten oder Kühlmittel, sollten nicht so mit Zwischenprodukten oder Wirkstof- fen in Berührung kommen, dass ihre Qualität über die amtlich oder anderweitig festgelegten Spezifikationen hinaus verändert wird. Jegliche Abweichung von diesem Prinzip sollte bewertet wer- den, um sicherzustellen, dass keine schädlichen Einflüsse auf die Eignung des Materials für seinen Verwendungszweck auftreten. Wann immer möglich, sollten lebensmittelechte Schmiermittel und Öle verwendet werden. 5.15 Wenn erforderlich, sollten geschlossene Systeme eingesetzt werden. Werden offene Systeme verwendet bzw. wird die Ausrüs- tung geöffnet, sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um das Risiko einer Kontamination zu minimieren. 5.16 Für die Ausrüstung und kritische Installationen (z. B. Instru- menten- und Betriebsmittelsysteme) sollten aktuelle Zeichnungen vorhanden sein. 5.2 Wartung und Reinigung der Ausrüstung 5.20 Für die vorbeugende Wartung der Ausrüstung sollten Zeit- pläne und Verfahren (einschließlich der Zuweisung von Verant- wortlichkeiten) ausgearbeitet werden. 5.21 Es sollten schriftliche Verfahren für die Reinigung der Aus- rüstung und ihre anschließende Freigabe für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen erstellt werden. Die Rei- nigungsverfahren sollten detailliert genug sein, um es dem Bedien- personal zu ermöglichen, jede Art von Ausrüstung auf reproduzier- bare und wirksame Art zu reinigen. Derartige Verfahren sollten folgende Punkte einschließen: — Verantwortungszuweisung für die Reinigung der Ausrüstung; — Reinigungszeitpläne, die, soweit angezeigt, Desinfektionszeit- pläne einschließen; — eine vollständige Beschreibung der für die Reinigung verwende- ten Methoden und Materialien, einschließlich der Verdünnung von Reinigungsmitteln; — soweit angezeigt, Instruktionen für die Demontage sowie die anschließende Montage eines jeden Ausrüstungsgegenstands, um eine ordnungsgemäße Reinigung zu gewährleisten; — Anweisungen für das Entfernen oder Unkenntlichmachen vor- heriger Chargenkennzeichnungen; — Arbeitsanweisungen für den Schutz gereinigter Ausrüstungs- gegenstände gegen Verunreinigung vor dem Einsatz; — Inspektion der Ausrüstung auf Reinheit unmittelbar vor Gebrauch, falls praktikabel; — Festlegung eines maximalen Zeitraums zwischen dem Ende der Fertigung und der Reinigung der Ausrüstung, falls erforderlich. 5.22 Ausrüstungsgegenstände und Utensilien sollten gereinigt, gelagert und, soweit angezeigt, desinfiziert oder sterilisiert werden, um Kontamination oder Übertragung von Material zu verhindern, das die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs über die amtlich oder anderweitig festgelegten Spezifikationen hinaus ver- ändern würde. 5.23 Wird die Ausrüstung für kontinuierliche Produktion oder Kampagnenproduktion von aufeinander folgenden Chargen des gleichen Zwischenprodukts oder Wirkstoffs eingesetzt, sollte die Ausrüstung in angemessenen Abständen gereinigt werden, um Bil- dung und Übertragung von Verunreinigungen (z. B. Abbauproduk- ten oder unzulässigen Mengen von Mikroorganismen) zu verhin- dern. 5.24 Ausrüstungsgegenstände, die nicht ausschließlich der Pro- duktion eines bestimmten Produkts vorbehalten sind, sollten zwi- schen der Produktion verschiedener Materialien gereinigt werden, um eine Kreuzkontamination zu verhindern. 5.25 Akzeptanzkriterien für Rückstände und die Wahl der Rei- nigungsverfahren und -mittel sollten festgelegt und begründet wer- den. 5.26 Die Ausrüstung sollte hinsichtlich ihres Inhalts und ihres Reinheitsstatus auf geeignete Weise gekennzeichnet werden. 5.3 Kalibrierung 5.30 Kontroll-, Wäge-, Mess-, Überwachungs- und Testgeräte, die für die Gewährleistung der Qualität von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen kritisch sind, sollten gemäß schriftlich festgehaltenen Verfahren und einem festgelegten Zeitplan kalibriert werden. 5.31 Die Ausrüstungskalibrierung sollte unter Verwendung von Standards vorgenommen werden, die auf zertifizierte Standards zurückzuführen sind, falls solche existieren. 5.32 Aufzeichnungen dieser Kalibrierungen sollten aufbewahrt werden. 5.33 Der aktuelle Kalibrierstatus kritischer Ausrüstung sollte bekannt und verifizierbar sein. 5.34 Instrumente, die die Kalibrierkriterien nicht erfüllen, sollten nicht verwendet werden. 5.35 Bei kritischen Instrumenten sollten Abweichungen von genehmigten Kalibrierstandards untersucht werden, um festzustel- len, ob diese die Qualität des Zwischenprodukts/der Zwischenpro- dukte oder des Wirkstoffs/der Wirkstoffe, die unter Verwendung dieser Ausrüstung seit der letzten erfolgreichen Kalibrierung her- gestellt wurden, beeinflusst haben könnten. 5.4 Computergestützte Systeme 5.40 Von GMP betroffene computergestützte Systeme sollten vali- diert werden. Die Tiefe und das Ausmaß der Validierung hängen davon ab, wie vielfältig, komplex und kritisch die Computer- anwendung ist. 5.41 Eine geeignete Installations- und Funktionsqualifizierung sollte die Eignung der Computerhard- und -software für die Durch- führung der vorgesehenen Aufgaben ausweisen. 5.42 Im Handel erhältliche Software, die qualifiziert wurde, erfor- dert nicht das gleiche Maß an Testung. Wenn ein bestehendes Sys- tem bei der Installation nicht validiert wurde, könnte eine retro- spektive Validierung durchgeführt werden, wenn hierfür geeignete Dokumentation zur Verfügung steht. 5.43 Computersysteme sollten über ausreichende Kontrollmecha- nismen verfügen, um unberechtigten Zugriff auf oder Veränderun- gen von Daten zu verhindern. Es sollte Kontrollen zur Verhin- derung von Datenverlusten geben (wenn z. B. das System abgeschaltet und die Daten noch nicht erfasst wurden). Es sollten Aufzeichnungen über alle Datenänderungen, die ursprünglichen Einträge, die Personen, die die Änderung vornahmen, sowie den Zeitpunkt der Änderung vorhanden sein. 5.44 Für die Bedienung und Wartung von computergestützten Systemen sollten schriftliche Verfahren zur Verfügung stehen. 5.45 Wenn kritische Daten von Hand eingegeben werden, sollte eine zusätzliche Überprüfung der Richtigkeit des Eintrags vor- genommen werden. Dies kann durch einen zweiten Mitarbeiter oder das System selbst erfolgen. 5.46 Mit Computersystemen zusammenhängende Vorfälle, die die Qualität von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen oder die Verlässlichkeit von Aufzeichnungen oder Testergebnissen beein- flussen könnten, sollten festgehalten und untersucht werden. 5.47 Änderungen am computergestützten System sollten anhand eines Änderungsverfahrens durchgeführt und formal genehmigt, dokumentiert und geprüft werden. Aufzeichnungen aller Änderun- gen, einschließlich Modifikationen und Aufrüstung der Hardware, Software und anderer kritischer Bestandteile des Systems, sollten aufbewahrt werden. Diese Aufzeichnungen sollten belegen, dass sich das System nach wie vor in einem validierten Zustand befin- det. 5.48 Wenn ein Systemzusammenbruch oder -versagen zu einem dauerhaften Verlust von Aufzeichnungen führen würde, sollte ein Backup-System installiert werden. Für alle computergestützten Systeme sollte eine Form des Datenschutzes eingerichtet werden. 5.49 Daten können zusätzlich zur computergestützten Erfassung mit einer zweiten Methode aufgezeichnet werden. Abschnitt 6 Dokumentation und Protokolle 6.1 Dokumentationssystem und Spezifikationen 6.10 Alle mit der Herstellung von Zwischenprodukten oder Wirk- stoffen verbundenen Dokumente sollten gemäß schriftlich fest- gelegten Verfahren erstellt, überprüft, genehmigt und verteilt wer- den. Diese Dokumente können in Papierform oder elektronisch erstellt werden. 6.11 Das Ausstellen, Überarbeiten, Ersetzen und Einziehen sämt- licher Dokumente sollte kontrolliert und zu jedem Dokument eine Überarbeitungshistorie geführt werden. 6.12 Für die Aufbewahrung aller erforderlichen Dokumente (z. B. Berichte zur Entwicklungshistorie, Scale-up (Maßstabserweite- rung), technischem Transfer, Prozessvalidierung, Schulungen, Produktion, Kontrollen und Vertrieb) sollte ein Verfahren erstellt werden. Die Aufbewahrungszeiträume für diese Dokumente soll- ten festgelegt werden. 6.13 Alle Produktions-, Kontroll- und Vertriebsberichte sollten mindestens ein Jahr über das Verfallsdatum einer Charge hinaus aufbewahrt werden. Bei Wirkstoffen mit Wiederholungsprüfungs- datum sollten die Aufzeichnungen nach dem vollständigen Ver- trieb einer Charge mindestens drei Jahre lang aufbewahrt werden. 6.14 Wenn Einträge in Aufzeichnungen vorgenommen werden, sollte dies unauslöschlich in den dafür vorgesehenen Feldern unmittelbar nach der Durchführung der jeweiligen Aktivitäten geschehen und die den Eintrag vornehmende Person identifizie- ren. Korrekturen von Einträgen sollten mit einem Datum versehen und unterschrieben werden und den Originaleintrag lesbar lassen. 6.15 Während ihres Aufbewahrungszeitraums sollten Originale oder Kopien von Aufzeichnungen an dem Ort unverzüglich zu Ver- fügung stehen, an dem die in diesen Dokumenten beschriebenen Aktivitäten durchgeführt wurden. Aufzeichnungen, die ohne grö- ßere Zeitverzögerung von einem anderen Standort elektronisch oder anderweitig beschafft werden können, sind zulässig. 6.16 Spezifikationen, Anweisungen, Verfahren und Aufzeichnun- gen können entweder im Original oder als echte Kopien, wie z. B. Fotokopien, Mikrofilm, Mikrofiche oder andere genaue Wieder- gaben der Originalaufzeichnungen, aufbewahrt werden. Werden Verkleinerungstechniken wie Mikroverfilmung oder elektronische Aufzeichnungen verwendet, sollten geeignete Einrichtungen zum Abrufen der Daten und eine Möglichkeit zur Erstellung einer Print- version kurzfristig zugänglich sein. 6.17 Für Rohmaterialien, Zwischenprodukte (falls notwendig), Wirkstoffe, Etikettier- und Verpackungsmaterialien sollten Spezifi- kationen festgelegt und dokumentiert werden. Zusätzlich sind möglicherweise Spezifikationen für bestimmte andere Materialien erforderlich, wie z. B. Prozesshilfen, Dichtungen oder andere bei der Produktion von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen verwen- dete Materialien, die die Qualität beeinträchtigen könnten. Für Inprozesskontrollen sollten Akzeptanzkriterien festgelegt und dokumentiert werden. 6.18 Falls elektronische Unterschriften auf Dokumenten verwen- det werden, sollten sie authentifiziert und sicher sein. 6.2 Reinigung der Ausrüstung und Protokolle über den Gebrauch 6.20 Aufzeichnungen über Gebrauch, Reinigung, Desinfektion und/oder Sterilisation und Wartung größerer Ausrüstung sollten Datum, Zeit (falls erforderlich), Produkt und Chargennummer jeder in der betreffenden Ausrüstung verarbeiteten Charge sowie die Person, die die Reinigung und Wartung durchgeführt hat, bein- halten. 6.21 Wenn die Ausrüstung nur für die Mono-Produktion eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs verwendet wird, sind individu- elle Ausrüstungsaufzeichnungen nicht nötig, sofern die Chargen des Zwischenprodukts oder des Wirkstoffs lückenlos aufeinander folgen. In Fällen, in denen Mono-Anlagen eingesetzt werden, kön- nen die Aufzeichnungen zu Reinigung, Wartung und Verwendung Teil des Chargenprotokolls sein oder getrennt gepflegt werden. 6.3 Protokolle über Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Kenn- zeichnungs- und Verpackungsmaterialien der Wirkstoffe 6.30 Unter anderem sollten die Aufzeichnungen mindestens Fol- gendes enthalten: — den Namen des Herstellers, Identität und Menge der Lieferung jeder Charge von Rohmaterialien, Zwischenprodukten oder Eti- kettier- und Verpackungsmaterialien für Wirkstoffe; den Namen des Lieferanten; falls bekannt, die Kontrollnummer(n) des Lie- feranten, ansonsten eine andere Identifikationsnummer; die beim Wareneingang zugewiesene Nummer und das Datum des Wareneingangs; — die Ergebnisse aller durchgeführten Tests oder Untersuchungen und die hieraus gezogenen Schlussfolgerungen; — Protokolle, mit Hilfe derer die Verwendung der Materialien rückverfolgt werden kann; — Dokumentation der Untersuchung und der Überprüfung des Eti- kettier- und Packmaterials für Wirkstoffe auf Übereinstimmung mit den festgesetzten Spezifikationen; — die endgültige Entscheidung über zurückgewiesene Rohmateria- lien, Zwischenprodukte oder Etikettier- und Verpackungsmate- rialien für Wirkstoffe. 6.31 Es sollten (genehmigte) Muster-Etiketten zum Vergleich mit den ausgegebenen Etiketten vorhanden sein. 6.4 Muster-Herstellungsanweisungen (Muster-Herstellungs- und -Kontrollberichte) 6.40 Um von Charge zu Charge Gleichförmigkeit zu gewährleis- ten, sollten Muster-Herstellungsanweisungen für jedes Zwischen- produkt und jeden Wirkstoff von einer Person erstellt, datiert und unterschrieben und von einem Vertreter der Qualitätssicherungs- einheit(en) unabhängig davon überprüft, datiert und unterschrie- ben werden. 6.41 Muster-Herstellungsanweisungen sollten folgende Punkte umfassen: — den Namen des herzustellenden Zwischenprodukts oder Wirk- stoffs und gegebenenfalls einen eindeutigen Referenzcode für das Dokument; — eine vollständige Liste der Rohmaterialien und Zwischenpro- dukte mit ausreichend spezifischen Namen oder Codes, um etwaige besondere Qualitätsmerkmale identifizieren zu können; — eine genaue Angabe der Menge oder des Mengenverhältnisses eines jeden verwendeten Rohmaterials oder Zwischenprodukts, einschließlich seiner Maßeinheit. Ist die Menge nicht festgelegt, sollte die Berechnung für jede Chargengröße oder Produktions- rate beigefügt werden. Abweichungen der Mengen sollten ange- geben werden, wo sie begründet sind; — den Produktionsort und die zu verwendende größere Ausrüs- tung; — detaillierte Herstellungsanweisungen, einschließlich: — Reihenfolge, die zu beachten ist, — Grenzbereiche für die zu verwendenden Prozessparameter, — Anweisungen für die Probenahme und Inprozesskontrollen, gegebenenfalls samt ihrer Akzeptanzkriterien, — Zeitgrenzen für die Durchführung einzelner Prozessschritte und/oder gegebenenfalls des gesamten Prozesses; — den zu erwartenden Ausbeutebereich in geeigneten Phasen der Verarbeitung oder zu bestimmten Zeitpunkten; — falls erforderlich besondere Anmerkungen und Vorsichts- maßnahmen, die zu befolgen sind, oder Querverweise auf diese; — Anweisungen für die Lagerung von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen einschließlich der Etikettier- und Verpackungs- materialien, um ihre Eignung für die Verarbeitung zu gewähr- leisten, sowie gegebenenfalls spezielle Lagerbedingungen mit Zeitbegrenzung. 6.5 Chargenprotokolle (Protokolle über die Chargenherstellung und -prüfung) 6.50 Für jedes Zwischenprodukt und jeden Wirkstoff sollten Chargenprotokolle erstellt werden, die die vollständige Informa- tion zur Produktion und Kontrolle jeder Charge beinhalten. Die Chargenprotokolle sollten vor ihrer Ausgabe überprüft werden, um zu gewährleisten, dass es sich um die korrekte Version und eine lesbare, akkurate Reproduktion der entsprechenden Muster-Her- stellungsvorschrift handelt. Wird das Chargenprotokoll anhand eines separaten Teils des Muster-Dokuments erstellt, sollte dieses Dokument einen Verweis auf die verwendete aktuelle Muster-Her- stellungsvorschrift aufweisen. 6.51 Diese Protokolle sollten bei ihrer Ausgabe mit einer unver- wechselbaren Chargen- oder Identifikationsnummer versehen, datiert und unterschrieben sein. Bei kontinuierlicher Produktion kann bis zur Zuteilung einer endgültigen Nummer der Produkt- code zusammen mit dem Datum und der Zeit als unverwechsel- bare Kennzeichnung gelten. 6.52 Die Dokumentation der Fertigstellung jedes wichtigen Schritts in den Chargenprotokollen (Chargenherstellungs- und -prüfprotokollen) sollte Folgendes einschließen: — Datum und gegebenenfalls Zeiten; — Angabe der verwendeten größeren Ausrüstung (z. B. Reaktoren, Trockner, Mühlen etc.); — spezifische Identifikation jeder Charge, einschließlich Gewich- te, Maße und Chargennummern der in der Produktion eingesetz- ten Rohmaterialien, Zwischenprodukte und möglicherweise auf- gearbeiteten Materialien; — tatsächliche Messergebnisse für kritische Prozessparameter; — jede erfolgte Probenahme; — Unterschriften der Personen, die die kritischen Betriebsschritte durchgeführt und direkt überwacht oder überprüft haben; — Inprozess- und Labortestergebnisse; — Ist-Ausbeute in geeigneten Phasen oder Zeiten; — Beschreibung der Verpackung und des Etiketts des Zwischen- produkts oder Wirkstoffs; — ein repräsentatives Etikett des Wirkstoffs oder Zwischenpro- dukts, wenn dieser/dieses in den Handel gebracht wird; — festgestellte Abweichungen, ihre Bewertung, Untersuchung (falls zutreffend) oder — bei separater Lagerung — einen Ver- weis auf eine derartige Untersuchung; — Ergebnisse der Freigabeprüfung. 6.53 Für die Untersuchung kritischer Abweichungen oder den Fall, dass eine Zwischenprodukt- oder Wirkstoffcharge ihre Spezi- fikationen nicht erfüllt, sollten schriftliche Verfahren festgelegt und eingehalten werden. Eine Untersuchung sollte auf weitere Chargen, die von der konkreten Nichterfüllung oder Abweichung betroffen sein könnten, ausgedehnt werden. 6.6 Prüfprotokolle 6.60 Prüfprotokolle der Laborkontrollen sollten die vollständigen Daten aller durchgeführten Tests einschließlich (physikalischer) Prüfungen und (chemischer) Bestimmungen beinhalten, um eine Einhaltung der festgelegten Spezifikationen und Standards sicher- zustellen, und zwar: — eine Beschreibung der zur Prüfung erhaltenen Proben, ein- schließlich Name oder Herkunft des Materials, Chargennummer oder einer anderen unverwechselbaren Codierung, Datum der Probenahme und gegebenenfalls die Menge und das Datum, an dem die Probe zur Prüfung einging; — Angaben zu oder Verweise auf alle verwendeten Prüfmethoden; — Angaben zu Gewicht oder Maß der Probe, die für den jeweiligen Test gemäß den Vorgaben der Prüfmethode verwendet wurde; Daten zur oder Querverweise auf die Herstellung und Prüfung von Referenzstandards, Reagenzien und Standardlösungen; — eine vollständige Aufzeichnung sämtlicher während der einzel- nen Tests erzeugten Rohdaten, zusätzlich zu Grafiken, Tabellen und Spektren aus Laborinstrumenten, auf denen ordnungs- gemäß angegeben ist, um welches spezifische Material und wel- che geprüfte Charge es sich handelt; — eine Aufzeichnung aller im Zusammenhang mit dem Test vor- genommenen Berechnungen, einschließlich z. B. der Maßein- heiten, Umrechnungsfaktoren und Äquivalenzfaktoren; — eine Darlegung der Testergebnisse und ein Vergleich mit den festgelegten Akzeptanzkriterien; — die Unterschrift der Person, die den jeweiligen Test durch- geführt hat sowie das Datum/die Daten der Prüfung; — das Datum und die Unterschrift einer zweiten Person, um nach- zuweisen, dass die Originalprotokolle auf Richtigkeit, Vollstän- digkeit und Einhaltung der festgelegten Standards hin überprüft wurden. 6.61 Weiterhin sollten vollständige Aufzeichnungen zu folgenden Punkten geführt werden: — jegliche Modifikationen an einer festgelegten Prüfmethode; — periodische Kalibrierungen der Laborinstrumente, Apparate, Mess- und Aufzeichnungsgeräte; — alle an Wirkstoffen vorgenommenen Stabilitätstests; — Untersuchungen zu Ergebnissen außerhalb der Spezifikation (OOS). 6.7 Überprüfung der Chargenprotokolle 6.70 Für die Überprüfung und Genehmigung von Chargenherstel- lungsprotokollen und Prüfprotokollen, einschließlich der Pro- tokolle über Verpackung und Etikettierung, sollten schriftlich Ver- fahren niedergelegt und eingehalten werden, um vor der Freigabe oder dem Vertrieb einer Charge festzustellen, ob ein Zwischenpro- dukt oder Wirkstoff die festgelegten Spezifikationen einhält. 6.71 Die Chargenherstellung und -prüfprotokolle kritischer Pro- zessschritte sollten von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) vor Freigabe oder Vertrieb einer Wirkstoffcharge überprüft und genehmigt werden. Herstellungs- und Prüfprotokolle nichtkriti- scher Prozessschritte können unter Einhaltung von durch die Qua- litätssicherungseinheit(en) genehmigten Verfahren von qualifi- ziertem Produktionspersonal oder anderen Einheiten überprüft werden. 6.72 Alle Abweichungen, Untersuchungen und OOS-Berichte sollten vor der Freigabe einer Charge als Teil der allgemeinen Über- prüfung des Chargenprotokolls einer Prüfung unterzogen werden. 6.73 Die Qualitäts(sicherungs)einheit(en) darf (dürfen) der Pro- duktionseinheit die Verantwortung und Vollmacht für die Freigabe von Zwischenprodukten mit Ausnahme derjenigen übertragen, die den Kontrollbereich der Herstellerfirma verlassen. Abschnitt 7 Materialmanagement 7.1 Allgemeine Kontrollen 7.10 Es sollte schriftliche Verfahren für die Annahme, Identifika- tion, Quarantäne, Lagerung, Handhabung, Probenahme, Prüfung und Genehmigung oder Zurückweisung von Materialien geben. 7.11 Hersteller von Zwischenprodukten und/oder Wirkstoffen sollten über ein System zur Bewertung der Lieferanten von kriti- schen Materialien verfügen. 7.12 Materialien sollten nach einer festgesetzten Spezifikation von einem oder mehreren von der (den) Qualitätssicherungsein- heit(en) genehmigten Lieferanten bezogen werden. 7.13 Wenn der Lieferant eines kritischen Materials nicht gleich- zeitig Hersteller des Materials ist, sollte dem Hersteller von Zwi- schenprodukten und/oder Wirkstoffen der Name und die Adresse des Materialherstellers bekannt sein. 7.14 Eine Veränderung der Lieferquelle für kritische Rohmateria- lien sollte gemäß Abschnitt 13 Änderungskontrolle vollzogen wer- den. 7.2 Wareneingang und Quarantäne 7.20 Beim Wareneingang und vor der Abnahme sollte jedes Behältnis oder jede Gruppe von Behältnissen mit Material visuell auf korrekte Etikettierung (einschließlich Korrelation zwischen Lieferanten- und interner Werksbezeichnung, sofern sie sich unter- scheiden), Beschädigung des Behältnisses oder des Siegels und Hinweise auf Manipulation oder Kontamination untersucht wer- den. Materialien sollten so lange in Quarantäne gehalten werden, bis sie bemustert, je nach Erfordernis untersucht oder getestet und anschließend für den Gebrauch freigegeben wurden. 7.21 Bevor eingehende Materialien mit vorhandenen Beständen (z. B. Lösungsmittel oder Silovorräte) gemischt werden, sollten sie als korrekt identifiziert und falls erforderlich geprüft sowie freige- geben werden. Es sollte Verfahren geben, die eine falsche Einord- nung in die vorhandenen Bestände verhindern. 7.22 Wenn Bulklieferungen in Mehrzweck-Tankwagen zugestellt werden, sollte gewährleistet werden, dass durch das Transportmit- tel keine Kreuzkontamination entsteht. Möglichkeiten, diese Gewährleistung zu erbringen, könnten einen oder mehrere der fol- genden Punkte einschließen: — Reinigungszertifikat; — Prüfen auf Spuren von Verunreinigungen; — Audit des Lieferanten. 7.23 Große Behältnisse zur Lagerung und die zugehörigen Rohr- verzweigungen, Füll- und Ablassleitungen sollten ordnungsgemäß gekennzeichnet sein. 7.24 Jedem Materialbehältnis oder jeder Gruppe von Behältnissen (Chargen) sollte ein unverwechselbarer Code oder eine Chargen- oder Eingangsnummer zugeordnet werden. Diese Nummer sollte Bestandteil der Dokumentation über die Weiterverwendung jeder Charge werden. Es sollte ein System geben, mit Hilfe dessen der Status jeder Charge bestimmt werden kann. 7.3 Probenahme und Prüfung eingehender Materialien für die Produktion 7.30 Außer bei unter Nummer 7.32 beschriebenen Materialien sollte mindestens ein Identitätstest an jeder Charge eines Materials durchgeführt werden. Statt weiterer Tests kann ein Analysenzerti- fikat des Lieferanten verwendet werden, vorausgesetzt, dass der Hersteller über ein System zur Lieferantenbewertung verfügt. 7.31 Die Lieferantengenehmigung sollte eine Bewertung ein- schließen, die ausreichende Beweise (z. B. die Qualitätshistorie) dafür erbringt, dass der Hersteller kontinuierlich Material liefern kann, das die entsprechenden Spezifikationen erfüllt. Bevor die eigene Prüfung reduziert wird, sollte an mindestens drei Chargen eine Vollanalyse durchgeführt werden. Es sollte jedoch mindestens in angemessenen Zeitabständen eine Vollanalyse durchgeführt und mit dem Analysenzertifikat verglichen werden. Die Zuverläs- sigkeit von Analysenzertifikaten sollte in regelmäßigen Abständen geprüft werden. 7.32 Prozesshilfen, gefährliche oder hoch toxische Rohmateria- lien und andere besondere Materialien oder Materialien, die in andere Betriebe innerhalb des Kontrollbereichs der Firma trans- feriert werden, brauchen nicht getestet zu werden, wenn das Ana- lysenzertifikat des Herstellers vorliegt und zeigt, dass diese Rohma- terialien den festgelegten Spezifikationen entsprechen. Eine visu- elle Prüfung der Behältnisse und Etiketten sowie ein Festhalten der Chargennummern sollte dabei helfen, die Identität dieser Mate- rialien festzustellen. Das Weglassen einer Prüfung vor Ort sollte begründet und dokumentiert werden. 7.33 Proben sollten repräsentativ sein für die Materialcharge, der sie entnommen wurden. Die Methoden zur Probenahme sollten die Anzahl der zu bemusternden Behältnisse, welcher Teil des Behält- nisses zu bemustern ist und die Menge an Material, die aus jedem Behältnis zu entnehmen ist, festlegen. Die Zahl der zu unter- suchenden Behältnisse und die Probengröße sollten auf einem Pro- benahmeplan basieren, der berücksichtigt, wie kritisch und varia- bel ein Material ist, wie die Qualitätshistorie des Lieferanten aus- sieht und welche Materialmengen für die Analyse erforderlich sind. 7.34 Die Probenahme sollte an definierten Stellen und mit Hilfe von Verfahren stattfinden, die eine Kontamination des beprobten Materials sowie anderer Materialien verhindern. 7.35 Behältnisse, aus denen Proben entnommen werden, sollten vorsichtig geöffnet und im Anschluss wieder verschlossen werden. Sie sollten markiert werden, um anzuzeigen, dass eine Probe ent- nommen wurde. 7.4 Lagerung 7.40 Materialien sollten so gehandhabt und gelagert werden, dass Abbau, Kontamination und Kreuzkontamination verhindert wer- den. 7.41 Materialien, die in Fibertrommeln, Beuteln oder Kisten auf- bewahrt werden, sollten nicht auf dem Boden und gegebenenfalls in Abständen voneinander gelagert werden, um eine Reinigung und Inspektion zu ermöglichen. 7.42 Materialien sollten unter Bedingungen und über Zeiträume gelagert werden, die ihre Qualität nicht beeinträchtigen und sollten normalerweise so gesteuert werden, dass die ältesten Lager- bestände zuerst verbraucht werden. 7.43 Bestimmte Materialien können in geeigneten Behältnissen im Freien gelagert werden, vorausgesetzt, dass ihre Kennzeichnung lesbar bleibt und die Behältnisse vor dem Öffnen und der Verwen- dung ordnungsgemäß gereinigt werden. 7.44 Zurückgewiesene Materialien sollten im Rahmen eines Qua- rantänesystems, das eine unbefugte Verwendung für die Herstel- lung verhindert, identifiziert und kontrolliert werden. 7.5 Nachbewertung 7.50 Materialien sollten gegebenenfalls nachbewertet werden, um ihre Eignung für den Gebrauch festzustellen (z. B. nach längerer Lagerung oder Einwirkung von Hitze oder Feuchtigkeit). Abschnitt 8 Produktion und Inprozesskontrollen 8.1 Produktionsaktivitäten 8.10 Rohmaterialien für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen sollten unter geeigneten Bedingungen, die ihre Eignung für den Verwendungszweck nicht beeinflussen, verwogen oder abgemessen werden. Die Wäge- und Messgeräte sollten geeig- nete Genauigkeit für den beabsichtigten Verwendungszweck bie- ten. 8.11 Wird ein Material für den späteren Gebrauch in der Produk- tion unterteilt, sollte das Behältnis, in das das Material gefüllt wird, geeignet sein und eine Kennzeichnung erhalten, der die fol- genden Informationen zu entnehmen sind: — Materialname und/oder Code; — Eingangs- oder Kontrollnummer; — Gewicht oder Maß des Materials im neuen Behältnis; — falls erforderlich, das Datum für eine Nachbewertung oder Wie- derholungsprüfung. 8.12 Kritische Wäge-, Mess- oder Unterteilungsaktivitäten sollten von einer zweiten Person bezeugt oder einer gleichwertigen Kon- trolle unterzogen werden. Vor der Verwendung sollte das Produkti- onspersonal verifizieren, dass es sich um die Materialien handelt, die im Chargenprotokoll für das herzustellende Zwischenprodukt oder den entsprechenden Wirkstoff angegeben sind. 8.13 Andere kritische Aktivitäten sollten bezeugt oder einer ent- sprechenden Kontrolle unterzogen werden. 8.14 Auf bestimmten Stufen des Produktionsprozesses sollte die Ist-Ausbeute mit der erwarteten Ausbeute verglichen werden. Die erwartete Ausbeute einschließlich geeigneter Bereiche sollte auf der Grundlage früherer Labor-, Entwicklungs- oder Herstellungs- daten festgelegt werden. Abweichungen bei der Ausbeute, die mit kritischen Prozessschritten in Verbindung stehen, sollten unter- sucht werden, um ihre Auswirkung oder potenzielle Auswirkung auf die Qualität der betroffenen Chargen zu bestimmen. 8.15 Alle Abweichungen sollten dokumentiert und erklärt wer- den. Jede kritische Abweichung sollte untersucht werden. 8.16 Der Prozessstatus größerer Ausrüstungseinheiten sollte ent- weder an den einzelnen Ausrüstungseinheiten oder durch geeig- nete Dokumentation, entsprechende Computersteuerungssysteme oder andere Mittel angegeben werden. 8.17 Auf- oder umzuarbeitende Materialien sollten angemessen kontrolliert werden, um eine unbefugte Verwendung zu verhin- dern. 8.2 Zeitbegrenzungen 8.20 Wenn in der Muster-Herstellungsvorschrift (vgl. Nummer 6.41) Zeitgrenzen angegeben sind, sollten diese eingehalten wer- den, um die Qualität von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen sicherzustellen. Abweichungen sollten dokumentiert und bewertet werden. Zeitgrenzen können unpassend sein, wenn auf einen Ziel- wert hingearbeitet wird (z. B. pH-Anpassung, Hydrierung, Trock- nen bis zu einem festgelegten Wert), weil der Abschluss von Reak- tionen oder Prozessschritten durch Inprozessprobenahme und -prüfung bestimmt wird. 8.21 Zwischenprodukte, die zur späteren Weiterverarbeitung auf- bewahrt werden, sollten unter angemessenen Bedingungen gela- gert werden, um ihre Eignung für den Verwendungszweck sicher- zustellen. 8.3 Inprozessprobenahme und -kontrollen 8.30 Zur Überwachung des Prozessfortschritts und zur Kontrolle des Ablaufs von Prozessschritten, die Schwankungen in den Quali- tätseigenschaften von Zwischenprodukten und Wirkstoffen ver- ursachen, sollten schriftliche Verfahren festgelegt werden. Inpro- zesskontrollen und die zugehörigen Akzeptanzkriterien sollten auf Basis der Information, die während der Entwicklungsphase gesam- melt wurde, oder auf Grund historischer Daten festgelegt werden. 8.31 Die Akzeptanzkriterien sowie die Art und der Umfang der Prüfung können von der Natur des herzustellenden Zwischenpro- dukts oder Wirkstoffs, der durchzuführenden Reaktion oder des durchzuführenden Prozessschritts und dem Ausmaß, in dem der Prozess zu Schwankungen in der Produktqualität führt, abhängen. Während bei früheren Prozessstufen weniger strenge Inprozess- kontrollen angemessen sein können, erfordern spätere Prozessstu- fen (z. B. Isolierungs- und Reinigungsschritte) möglicherweise striktere Kontrollen. 8.32 Kritische Inprozesskontrollen (und kritische Prozessüber- wachung) einschließlich der Kontrollpunkte und -methoden soll- ten schriftlich festgehalten und von der (den) Qualitätssicherungs- einheit(en) genehmigt werden. 8.33 Inprozesskontrollen können von qualifiziertem Produktions- personal vorgenommen und der Prozess ohne die vorherige Geneh- migung durch die Qualitätssicherungseinheit(en) angepasst wer- den, sofern die Anpassung innerhalb vorher festgelegter, von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) genehmigter Grenzen erfolgt. Alle Prüfungen und deren Ergebnisse sollten als Teil des Chargenprotokolls umfassend dokumentiert werden. 8.34 Schriftliche Verfahren sollten die Probenahmemethoden für Inprozessmaterialien, Zwischenprodukte und Wirkstoffe beschrei- ben. Probenahmepläne und -verfahren sollten auf wissenschaftlich fundierten Probenahmepraktiken beruhen. 8.35 Die Inprozessprobenahme sollte unter Verwendung von Ver- fahren durchgeführt werden, die eine Kontamination des bemus- terten Materials sowie anderer Zwischenprodukte oder Wirkstoffe verhindern. Es sollten Verfahren erstellt werden, die die Unver- sehrtheit von Proben nach ihrer Entnahme sicherstellen. 8.36 Untersuchungen zum „Testergebnis außerhalb der Spezifika- tion“ (OOS) sind normalerweise nicht erforderlich für Inprozess- prüfungen, die zum Zwecke der Prozessüberwachung und/oder -anpassung erfolgen. 8.4 Mischen (Verschneiden) von Zwischenprodukt- oder Wirk- stoffchargen 8.40 Für die Zwecke des vorliegenden Dokuments ist Mischen als ein Prozess definiert, bei dem Materialien innerhalb der gleichen Spezifikation mit dem Ziel kombiniert werden, ein homogenes Zwischenprodukt oder einen homogenen Wirkstoff herzustellen. Das Mischen von Teilen einer Charge während des Prozesses (z. B. die Vereinigung mehrerer Zentrifugenladungen aus einer einzigen Kristallisierungscharge) oder die Kombination von Fraktionen aus mehreren Chargen für die weitere Verarbeitung wird als Teil des Produktionsprozesses und nicht als Mischen betrachtet. 8.41 Chargen außerhalb der Spezifikation sollten nicht zum Zweck der Spezifikationsentsprechung mit anderen Chargen gemischt werden. Jede einer Mischung hinzugefügte Charge sollte vor dem Mischen nach einem definierten Prozess hergestellt und einzeln getestet worden sein sowie nachweislich innerhalb der ent- sprechenden Spezifikationen liegen. 8.42 Zulässige Mischaktivitäten beinhalten, beschränken sich jedoch nicht auf: — das Mischen kleiner Chargen, um die Chargengröße zu vergrö- ßern; — das Mischen von Nachläufen (d. h. relativ kleiner Mengen iso- lierten Materials) aus Chargen desselben Zwischenprodukts oder Wirkstoffs, um eine einzige Charge zu erzeugen. 8.43 Mischvorgänge sollten ordnungsgemäß kontrolliert und dokumentiert werden. Die gemischte Charge sollte, wenn nötig, auf eine Einhaltung der festgelegten Spezifikationen geprüft wer- den. 8.44 Das Chargenprotokoll des Mischprozesses sollte eine Rück- verfolgung bis zu den einzelnen Chargen, aus denen die Mischung besteht, erlauben. 8.45 In Fällen, in denen die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs kritisch sind (z. B. Wirkstoffe, die für feste orale Darrei- chungsformen oder Suspensionen vorgesehen sind), sollten die Mischvorgänge validiert werden, um die Homogenität der gemisch- ten Charge zu belegen. Die Validierung sollte eine Prüfung der kri- tischen Eigenschaften (z. B. Korngrößenverteilung, Schütt- und Stampfdichte), die vom Mischprozess beeinflusst werden könnten, einschließen. 8.46 Wenn Mischen die Stabilität beeinträchtigen könnte, sollte eine Stabilitätsprüfung der endgültigen, gemischten Chargen durchgeführt werden. 8.47 Das Verfalls- oder das Wiederholungsprüfungsdatum der gemischten Charge sollte auf dem Herstellungsdatum des ältesten Nachlaufs bzw. der ältesten Charge in der Mischung basieren. 8.5 Kontaminationskontrolle 8.50 Materialreste können in Folgechargen des gleichen Zwi- schenprodukts oder Wirkstoffes eingebracht werden, wenn sie adä- quat kontrolliert werden. Dies schließt beispielsweise Produktreste an den Wänden eines Mikronisators, eine Schicht feuchter Kristal- le, die nach dem Entleeren in einer Zentrifugentrommel zurück- bleiben, und die unvollständige Entfernung von Flüssigkeiten oder Kristallen aus einem Verarbeitungsgefäß beim Transfer des Materi- als zum nächsten Prozessschritt ein. Derartige Übertragungen soll- ten nicht zum Einbringen von Abbauprodukten oder mikrobieller Kontamination, die das festgelegte Wirkstoff-Verunreinigungspro- fil beeinträchtigen könnten, führen. 8.51 Produktionsaktivitäten sollten so vollzogen werden, dass eine Kontamination der Zwischenprodukte oder Wirkstoffe durch andere Materialien verhindert wird. 8.52 Bei der Handhabung von Wirkstoffen nach der Reinigung sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Kontamination ergriffen werden. Abschnitt 9 Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten 9.1 Allgemeine Anforderungen 9.10 Für die Entgegennahme, Identifikation, Quarantäne, Probe- nahme, Untersuchung und/oder Prüfung und Freigabe und die Handhabung von Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterialien sollten schriftliche Arbeitsanweisungen vorliegen. 9.11 Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterialien sollten fest- gelegten Spezifikationen entsprechen. Materialien, die Spezifika- tionen nicht erfüllen, sollten zurückgewiesen werden, um ihre Ver- wendung für Vorgänge, für die sie ungeeignet sind, zu verhindern. 9.12 Für jede Etiketten- und Packmittellieferung sollten Aufzeich- nungen über Entgegennahme, Untersuchung oder Prüfungen sowie den Status (angenommen oder zurückgewiesen) aufbewahrt wer- den. 9.2 Verpackungsmaterialien 9.20 Behältnisse sollten ausreichenden Schutz gegen Verderb oder Kontamination des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs, die während des Transports und der empfohlenen Lagerung auftreten könnten, bieten. 9.21 Behältnisse sollten sauber und, sofern aufgrund der Beschaf- fenheit des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs angezeigt, desinfi- ziert sein, um ihre Eignung für den beabsichtigten Verwendungs- zweck sicherzustellen. Derartige Behältnisse sollten sich nicht reaktiv, additiv oder absorptiv verhalten und dadurch die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs über die spezifizierten Grenzwerte hinaus verändern. 9.22 Werden Behältnisse wiederverwendet, sollten sie gemäß dokumentierter Verfahren gereinigt und alle vorherigen Etiketten beseitigt oder unlesbar gemacht werden. 9.3 Vergabe von Etiketten und Kontrolle 9.30 Der Zugang zu den Lagerbereichen für Etiketten sollte auf autorisiertes Personal beschränkt sein. 9.31 Es sollten Verfahren zum mengenmäßigen Abgleichen der ausgegebenen, verwendeten und zurückgegebenen Etiketten sowie zum Bewerten gefundener Diskrepanzen zwischen der Zahl der etikettierten Behältnisse und der Zahl der ausgegebenen Etiketten verwendet werden. Derartige Diskrepanzen sollten untersucht und die Untersuchungen von der (den) Qualitätssicherungsein- heit(en) genehmigt werden. 9.32 Alle überschüssigen Etiketten, die mit Chargennummern oder anderen chargenbezogenen Aufdrucken versehen sind, soll- ten vernichtet werden. Zurückgegebene Etiketten sollten auf- bewahrt und so gelagert werden, dass Vermischungen verhindert werden und für die richtige Identifizierung gesorgt ist. 9.33 Überholte und veraltete Etiketten sollten vernichtet werden. 9.34 Druckvorrichtungen, die zum Drucken von Etiketten für Ver- packungsvorgänge benutzt werden, sollten kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass alle Aufdrucke den Druckvorgaben des Char- genherstellungsprotokolls entsprechen. 9.35 Bedruckte, für eine bestimmte Charge ausgegebene Etiketten sollten sorgfältig auf richtige Identität und Übereinstimmung mit den Spezifikationen im Muster-Herstellungsprotokoll überprüft werden. Die Ergebnisse dieser Überprüfung sollten dokumentiert werden. 9.36 Ein bedrucktes Etikett, das repräsentativ für die verwendeten Etiketten ist, sollte dem Chargenherstellungsprotokoll beigefügt werden. 9.4 Verpackungs- und Kennzeichnungsvorgänge 9.40 Es sollten dokumentierte Verfahren vorhanden sein, mit Hilfe derer sichergestellt werden kann, dass die richtigen Packmit- tel und Etiketten verwendet werden. 9.41 Die Kennzeichnungsvorgänge sollten so angelegt sein, dass sie Vermischungen verhindern. Es sollte eine körperliche oder räumliche Trennung von Vorgängen, an denen andere Zwischen- produkte oder Wirkstoffe beteiligt sind, erfolgen. 9.42 Etiketten, die für Zwischenprodukt- oder Wirkstoffbehält- nisse verwendet werden, sollten den Namen oder den Identifikati- onscode, die Chargennummer des Produkts und, sofern diese Information für die Sicherstellung der Qualität des Zwischenpro- dukts oder Wirkstoffs kritisch ist, die Lagerbedingungen anzeigen. 9.43 Soll ein Zwischenprodukt oder Wirkstoff an einen Bereich weitergegeben werden, der außerhalb der Kontrolle des Material- managementsystems des Herstellers liegt, sollten der Name und die Adresse des Herstellers, die Inhaltsmengen, besondere Trans- portbedingungen sowie gesetzliche Vorgaben ebenfalls auf dem Etikett angegeben werden. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstof- fen mit einem Verfallsdatum sollte das Verfallsdatum auf dem Eti- kett und dem Analysenzertifikat angegeben werden. Bei Zwischen- produkten oder Wirkstoffen mit einem Wiederholungsprüfungs- datum sollte das Wiederholungsprüfungsdatum auf dem Etikett und/oder auf dem Analysenzertifikat angegeben werden. 9.44 Verpackungs- und Etikettieranlagen sollten direkt vor Gebrauch inspiziert werden, um sicherzustellen, dass sämtliche Materialien, die für den nächsten Verpackungsvorgang nicht benö- tigt werden, entfernt worden sind. Diese Untersuchung sollte in den Chargenherstellungsprotokollen, dem Anlagen-Logbuch oder einem anderen Dokumentationssystem dokumentiert werden. 9.45 Verpackte und etikettierte Zwischenprodukte oder Wirk- stoffe sollten überprüft werden, um sicherzustellen, dass alle Behältnisse und Verpackungen einer Charge das richtige Etikett tragen. Diese Überprüfung sollte Teil des eigentlichen Ver- packungsvorgangs sein. Die Ergebnisse dieser Überprüfungen soll- ten im Chargenherstellungs- oder -prüfprotokoll festgehalten wer- den. 9.46 Zwischenprodukt- oder Wirkstoffbehältnisse, die außerhalb des Kontrollbereichs des Herstellers versandt werden, sollten so versiegelt sein, dass der Empfänger bei beschädigtem oder fehlen- dem Siegel vor der Möglichkeit gewarnt wird, dass am Inhalt Ver- änderungen vorgenommen worden sein könnten. Abschnitt 10 Lagerung und Vertrieb 10.1 Lagerverfahren 10.10 Es sollten Einrichtungen für die Lagerung aller Materialien unter geeigneten Bedingungen (z. B. kontrollierter Temperatur und Feuchtigkeit, sofern notwendig) vorhanden sein. Über diese Bedingungen sollten Aufzeichnungen geführt werden, wenn sie für den Erhalt der Materialeigenschaften kritisch sind. 10.11 Besteht kein alternatives System, mit Hilfe dessen eine unbeabsichtigte oder unbefugte Verwendung von unter Quaran- täne stehenden, zurückgewiesenen, zurückgesandten oder rück- gerufenen Materialien verhindert werden kann, sollten für die vorübergehende Lagerung dieser Materialien so lange separate Lagerbereiche zugewiesen werden, bis eine Entscheidung über ihre weitere Verwendung gefallen ist. 10.2 Vertriebsverfahren 10.20 Wirkstoffe und Zwischenprodukte sollten nur zum Vertrieb an Dritte freigegeben werden, wenn sie zuvor von der (den) Quali- tätssicherungseinheit(en) freigegeben wurden. Wirkstoffe und Zwischenprodukte können unter Quarantäne an andere, der Kon- trolle der Firma unterstehende Bereiche weitergegeben werden, wenn dies von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) geneh- migt wurde und angemessene Kontrollmechanismen sowie eine entsprechende Dokumentation vorhanden sind. 10.21 Wirkstoffe und Zwischenprodukte sollten so transportiert werden, dass ihre Qualität nicht beeinträchtigt wird. 10.22 Spezielle Transport- oder Lagerbedingungen für einen Wirkstoff oder ein Zwischenprodukt sollten auf dem Etikett ange- geben werden. 10.23 Der Hersteller sollte sicherstellen, dass das mit dem Trans- port der Wirkstoffe oder Zwischenprodukte beauftragte Unterneh- men die erforderlichen Transport- und Lagerbedingungen kennt und sie befolgt. 10.24 Es sollte ein System vorhanden sein, mit Hilfe dessen der Vertrieb jeder Zwischenprodukt- und/oder Wirkstoffcharge jeder- zeit nachvollzogen werden kann, um einen Rückruf zu ermögli- chen. Abschnitt 11 Laborkontrollen 11.1 Allgemeine Kontrollen 11.10 Der (Den) unabhängigen Qualitäts(sicherungs)einheit(en) sollten geeignete Laboreinrichtungen zur Verfügung stehen. 11.11 Es sollten dokumentierte Verfahren für die Probenahme, Prüfung, Freigabe oder Zurückweisung von Materialien sowie die Aufzeichnung und Lagerung von Labordaten existieren. Laborpro- tokolle sollten gemäß Nummer 6.6 geführt werden. 11.12 Sämtliche Spezifikationen, Probenahmepläne und Prüfver- fahren sollten wissenschaftlich fundiert und geeignet sein, um sicherzustellen, dass die Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Wirkstoffe, Etiketten und Packmaterialien den festgelegten Quali- täts- und/oder Reinheitsstandards entsprechen. Spezifikationen und Prüfverfahren sollten mit den in der Anmeldung enthaltenen übereinstimmen. Zusätzlich zu denen in der Anmeldung können weitere Spezifikationen vorhanden sein. Spezifikationen, Pro- benahmepläne und Prüfverfahren, einschließlich deren Änderun- gen, sollten von der zuständigen Organisationseinheit erstellt und von der (den) Qualitätssicherungseinheit(en) überprüft und genehmigt werden. 11.13 Für Wirkstoffe sollten gemäß akzeptierter Standards und im Einklang mit dem Herstellungsprozess geeignete Spezifikationen festgelegt werden. Die Spezifikationen sollten eine Kontrolle der Verunreinigungen (z. B. organische Verunreinigungen, anorgani- sche Verunreinigungen und Restlösemittel) enthalten. Wenn der Wirkstoff eine Spezifikation für mikrobiologische Reinheit hat, sollten geeignete Aktionsgrenzen für die Gesamtkeimzahl und unzulässige Organismen festgelegt und eingehalten werden. Wenn der Wirkstoff eine Spezifikation für Endotoxine hat, sollten geeig- nete Aktionsgrenzen festgelegt und eingehalten werden. 11.14 Laborkontrollen sollten zum Zeitpunkt ihrer Durchführung dokumentiert werden. Jedes Abweichen von den oben beschriebe- nen Verfahren sollte dokumentiert und erklärt werden. 11.15 Alle Ergebnisse außerhalb der Spezifikation (OOS) sollten gemäß einem vorgeschriebenen Verfahren untersucht und doku- mentiert werden. Dieses Verfahren sollte eine Datenanalyse, eine Bewertung, ob ein wichtiges Problem besteht, eine Aufgabenvertei- lung für die Korrekturmaßnahmen und Schlussfolgerungen verlan- gen. Erneutes Probenziehen und/oder Wiederholungsprüfungen nach Erhalt von OOS-Ergebnissen sollten gemäß einem dokumen- tierten Verfahren durchgeführt werden. 11.16 Reagenzien und Standardlösungen sollten nach schriftli- chen Verfahren hergestellt und etikettiert werden. An analytischen Reagenzien und Standardlösungen sollte gegebenenfalls ein „Ver- wendbar bis“-Datum angebracht werden. 11.17 Primäre Referenzstandards sollten, soweit für die Herstel- lung von Wirkstoffen notwendig, beschafft werden. Die Quelle jedes primären Referenzstandards sollte dokumentiert werden. Es sollten Aufzeichnungen über Lagerung und Verwendung jedes pri- mären Referenzstandards gemäß den Empfehlungen des Lieferan- ten geführt werden. Primäre Referenzstandards, die aus einer amt- lich anerkannten Quelle stammen, werden normalerweise ohne Prüfung verwendet, sofern sie unter Bedingungen gelagert werden, die den Empfehlungen des Lieferanten entsprechen. 11.18 Wenn ein primärer Referenzstandard aus einer amtlich anerkannten Quelle nicht erhältlich ist, sollte ein „hauseigener Primärstandard“ geschaffen werden. Es sollten geeignete Tests durchgeführt werden, um Identität und Reinheit des primären Referenzstandards vollständig belegen zu können. Eine angemes- sene Dokumentation dieser Tests sollte aufbewahrt werden. 11.19 Sekundäre Referenzstandards sollten ordnungsgemäß her- gestellt, identifiziert, getestet, genehmigt und gelagert werden. Die Eignung jeder Charge eines sekundären Referenzstandards sollte vor dem ersten Gebrauch durch Vergleich mit einem primären Referenzstandard festgestellt werden. Jede Charge eines sekundä- ren Referenzstandards sollte in periodischen Abständen nach einem schriftlichen Plan requalifiziert werden. 11.2 Prüfung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen 11.20 An jeder Charge eines Zwischenprodukts und Wirkstoffs sollten geeignete Labortests durchgeführt werden, um die Einhal- tung der Spezifikationen zu überprüfen. 11.21 Für jeden Wirkstoff sollte normalerweise ein Verunrei- nigungsprofil erstellt werden, das die vorhandenen identifizierten und unidentifizierten Verunreinigungen in einer typischen, mit einem bestimmten kontrollierten Produktionsprozess hergestellten Charge beschreibt. Das Verunreinigungsprofil sollte die Identität oder eine qualitativ-analytische Kennzeichnung (z. B. Retentions- zeit), den Bereich jeder beobachteten Verunreinigung und eine Klassifizierung jeder identifizierten Verunreinigung (z. B. anorga- nisch, organisch, Lösungsmittel) beinhalten. Das Verunreinigungs- profil hängt normalerweise vom jeweiligen Herstellungsprozess und der Herkunft des Wirkstoffs ab. Verunreinigungsprofile sind für Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs oder aus tierischem Gewebe im Normalfall nicht erforderlich. Gesichtspunkte zur Biotechnolo- gie werden in der ICH-Leitlinie Q6B behandelt. 11.22 Das Verunreinigungsprofil sollte in geeigneten Abständen mit dem Verunreinigungsprofil im Zulassungsantrag oder mit his- torischen Daten verglichen werden, um Veränderungen am Wirk- stoff, die aus Modifikationen der Ausgangsmaterialien, der Geräte- parameter oder des Produktionsprozesses resultieren, festzustel- len. 11.23 Ist eine bestimmte mikrobielle Qualität spezifiziert, sollten entsprechende mikrobiologische Tests an jeder Charge eines Zwi- schenprodukts und Wirkstoffs durchgeführt werden. 11.3 Validierung von Prüfverfahren — vgl. Abschnitt 12 11.4 Analysenzertifikate 11.40 Für jede Zwischenprodukt- oder Wirkstoffcharge sollte auf Anfrage ein authentisches Analysenzertifikat ausgestellt werden. 11.41 Informationen zum Namen des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs gegebenenfalls einschließlich seiner (Güte-)Klasse, der Chargennummer und des Freigabedatums sollten auf dem Ana- lysenzertifikat angegeben werden. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstoffen mit einem Verfallsdatum sollte das Verfallsdatum auf dem Etikett und dem Analysenzertifikat angegeben werden. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstoffen mit einem Wiederholungs- prüfungsdatum sollte dieses Datum auf dem Etikett und/oder dem Analysenzertifikat angegeben sein. 11.42 Das Zertifikat sollte alle gemäß Arzneibuch- oder Kunden- anforderungen durchgeführten Tests einschließlich der Akzep- tanzgrenzen und der erhaltenen numerischen Ergebnisse (falls die Testergebnisse numerischer Art sind) auflisten. 11.43 Zertifikate sollten datiert und von autorisiertem Personal der Qualitätssicherungseinheit(en) unterschrieben sein sowie den Namen, die Adresse und die Telefonnummer des Originalherstel- lers enthalten. Wird die Analyse von einem umverpackenden oder aufarbeitenden Unternehmen durchgeführt, sollte das Analysen- zertifikat den Namen, die Adresse und die Telefonnummer dieses Unternehmens und einen Verweis auf den Namen des Originalher- stellers enthalten. 11.44 Werden von oder im Namen eines umverpackenden/auf- arbeitenden Unternehmens, Vertreters oder Händlers neue Zertifi- kate ausgestellt, sollten diese Zertifikate den Namen, die Adresse und die Telefonnummer des Labors, das die Analyse vornahm, anzeigen. Sie sollten außerdem einen Verweis auf Namen und Adresse des Originalherstellers und auf das Originalchargenzertifi- kat, dessen Kopie beigefügt sein sollte, enthalten. 11.5 Stabilitätsprüfung von Wirkstoffen 11.50 Für die Überwachung der Stabilitätseigenschaften von Wirkstoffen sollte ein dokumentiertes, kontinuierliches Testpro- gramm entwickelt werden, dessen Ergebnisse für die Bestätigung geeigneter Lagerbedingungen und Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdaten verwendet werden sollten. 11.51 Die bei der Stabilitätsprüfung verwendeten Prüfverfahren sollten validiert sein und Hinweise auf die Stabilität geben. 11.52 Stabilitätsproben sollten in Behältnissen gelagert werden, die den Marktbehältnissen nachempfunden sind. Wenn ein Wirk- stoff zum Beispiel in Beuteln in Fibertrommeln vermarktet wird, können die Stabilitätsproben in Beuteln aus dem gleichen Material und in kleineren Trommeln mit einer ähnlichen oder identischen Materialzusammensetzung wie die vermarkteten Trommeln ver- packt werden. 11.53 Im Regelfall sollten die ersten drei Chargen aus kommer- zieller Produktion dem Stabilitätsmonitoringprogramm unterzogen werden, um das Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdatum zu bestätigen. Wenn jedoch Daten aus vorherigen Untersuchungen zeigen, dass man erwarten kann, dass der Wirkstoff mindestens zwei Jahre stabil ist, können weniger als drei Chargen verwendet werden. 11.54 Im Anschluss daran sollte mindestens eine Charge des her- gestellten Wirkstoffs pro Jahr (außer wenn in diesem Jahr keine Charge produziert wird) in das Stabilitätsmonitoringprogramm einbezogen und mindestens einmal jährlich getestet werden, um die Stabilität zu bestätigen. 11.55 Bei Wirkstoffen mit kurzer Haltbarkeitsdauer sollten häufi- gere Tests durchgeführt werden. Zum Beispiel sollten bei biotech- nologischen/biologischen und anderen Wirkstoffen mit einer Halt- barkeitsdauer von einem Jahr oder darunter in den ersten drei Monaten monatlich und danach alle drei Monate Stabilitätsproben gezogen und getestet werden. Existieren Daten, die bestätigen, dass die Stabilität des Wirkstoffs nicht gefährdet ist, kann ein Verzicht auf bestimmte Testintervalle (z. B. 9-Monats-Tests) in Betracht gezogen werden. 11.56 Erforderlichenfalls sollten die Stabilitätslagerungsbedin- gungen der ICH-Stabilitätsleitlinie entsprechen. 11.6 Festlegen von Verfalls- und Wiederholungstestdaten 11.60 Wenn beabsichtigt ist, ein Zwischenprodukt aus dem Kon- trollbereich des Materialmanagementsystems des Herstellers abzu- geben und ihm ein Verfalls- oder Retestdatum zugeordnet ist, soll- ten unterstützende Stabilitätsinformationen vorhanden sein (z. B. veröffentlichte Daten, Testergebnisse). 11.61 Ein Wirkstoffverfalls- oder Retestdatum sollte auf einer Bewertung von aus Stabilitätsuntersuchungen erhaltenen Daten basieren. Es ist allgemeine Praxis, ein Wiederholungsprüfungs- datum zu verwenden und kein Verfallsdatum. 11.62 Vorläufige Verfalls- oder Retestdaten für Wirkstoffe können auf Pilotchargengrößen basieren, sofern (1) die Pilotchargen mit Hilfe einer Herstellungsmethode und einem Verfahren produziert werden, die den endgültigen, bei der Fertigung im Produktions- maßstab verwendeten Prozess simulieren und (2) die Qualität des Wirkstoffs vergleichbar ist mit dem im Produktionsmaßstab herzu- stellenden Material. 11.63 Zum Zweck einer Wiederholungsprüfung sollte eine reprä- sentative Probe gezogen werden. 11.7 Rückhalte-/Rückstellmuster 11.70 Die Verpackung und Lagerung von Rückhalte-/Rückstell- mustern dient einer potenziellen zukünftigen Bewertung der Qua- lität von Wirkstoffchargen und nichtzukünftigen Stabilitätstests. 11.71 Von jeder Wirkstoffcharge sollten ordnungsgemäß gekenn- zeichnete Rückhalte-/Rückstellmuster ein Jahr über das vom Her- steller zugewiesene Verfallsdatum der Charge oder drei Jahre über den Vertrieb der Charge hinaus aufbewahrt werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Bei Wirkstoffen mit Wiederholungs- prüfungsdaten sollten ähnliche Rückstellmuster bis drei Jahre nach dem vollständigen Vertrieb der Charge durch den Hersteller aufbewahrt werden. 11.72 Das Rückhalte-/Rückstellmuster sollte im gleichen Ver- packungssystem, in dem der Wirkstoff gelagert wird, oder in einem äquivalenten oder besser schützenden als dem vermarkteten Ver- packungssystem gelagert werden. Es sollten ausreichende Mengen zurückgestellt werden, um mindestens zwei Vollanalysen gemäß Arzneibuch oder, wenn keine Arzneibuchmonographie existiert, zwei Vollanalysen nach der Spezifikation durchführen zu können. Abschnitt 12 Validierung 12.1 Validierungspolitik 12.10 Die Politik, die Absichten und das Vorgehen einer Firma im Bereich Validierung, einschließlich der Validierung von Produkti- onsprozessen, Reinigungsverfahren, Analysenmethoden, Inpro- zesskontroll-Testverfahren, computergestützter Systeme und der für die Entwicklung, Überprüfung, Genehmigung und Dokumenta- tion jeder Validierungsphase verantwortlichen Personen, sollten dokumentiert werden. 12.11 Kritische Parameter/Eigenschaften sollten im Regelfall während der Entwicklungsphase oder auf der Grundlage histori- scher Daten festgestellt und die für einen reproduzierbaren Betrieb benötigten Bereiche definiert werden. Dies sollte folgende Punkte einschließen: — eine Definition des Wirkstoffs hinsichtlich seiner kritischen Pro- dukteigenschaften; — eine Identifikation der Prozessparameter, die die kritischen Qua- litätseigenschaften des Wirkstoffs beeinflussen könnten; — eine Bestimmung der Bandbreite für jeden kritischen Prozess- parameter, der erwartungsgemäß bei routinemäßiger Herstel- lung und Prozesskontrolle verwendet wird. 12.12 Die Validierung sollte auf die Vorgänge ausgedehnt werden, die als kritisch für die Qualität und die Reinheit des Wirkstoffs eingestuft wurden. 12.2 Validierungsdokumentation 12.20 Es sollte ein schriftlicher Validierungsplan entwickelt wer- den, aus dem hervorgeht, wie die Validierung eines bestimmten Prozesses durchzuführen ist. Der Plan sollte von der (den) Quali- täts(sicherungs)einheit(en) sowie anderen beauftragten Einheiten überprüft und genehmigt werden. 12.21 Der Validierungsplan sollte sowohl kritische Prozess- schritte und Akzeptanzkriterien als auch die Art der durchzufüh- renden Validierung (z. B. retrospektiv, prospektiv, begleitend) und die Zahl der Prozessläufe spezifizieren. 12.22 Es sollte ein Validierungsbericht mit Querverweisen auf den Validierungsplan erstellt werden, der die Ergebnisse der Vali- dierung zusammenfasst, Abweichungen kommentiert und die erforderlichen Schlussfolgerungen zieht, einschließlich Ände- rungsvorschlägen zum Beheben von Mängeln. 12.23 Änderungen am Validierungsplan sollten mit entsprechen- der Begründung dokumentiert werden. 12.3 Qualifizierung 12.30 Bevor mit Prozessvalidierungsaktivitäten begonnen wird, sollte eine ordnungsgemäße Qualifizierung der kritischen Ausrüs- tung und der Hilfseinrichtungen abgeschlossen sein. Bei einer Qualifizierung werden im Regelfall die folgenden Schritte einzeln oder gemeinsam durchlaufen: — Designqualifizierung (DQ): dokumentierte Verifizierung, dass das für Anlagen, Ausrüstung oder Systeme vorgeschlagene Design für den vorgesehenen Zweck geeignet ist. — Installationsqualifizierung (IQ): dokumentierte Verifizierung, dass die Ausrüstung oder Systeme, so wie sie installiert sind oder modifiziert wurden, mit dem genehmigten Design, den Empfehlungen des Herstellers und/oder den Nutzeranforderun- gen übereinstimmen. — Funktionsqualifizierung (OQ): dokumentierte Verifizierung, dass die Ausrüstung oder Systeme, so wie sie installiert sind oder modifiziert wurden, im Rahmen der vorgesehenen Operati- onsbereiche nach Plan funktionieren. — Verfahrensqualifizierung (PQ): dokumentierte Verifizierung, dass die Ausrüstung und die Hilfseinrichtungen, so wie sie mit- einander verbunden sind, effektiv und reproduzierbar auf der Grundlage von genehmigten Prozessmethoden und -spezifika- tionen funktionieren. 12.4 Vorgehensweisen bei der Prozessvalidierung 12.40 Prozessvalidierung (PV) ist der dokumentierte Nachweis, dass der Prozess, wenn er innerhalb etablierter Parameter abläuft, effektiv und reproduzierbar ein Zwischenprodukt oder einen Wirk- stoff hervorbringen kann, das/der die im voraus festgelegten Spezi- fikationen und Qualitätseigenschaften erfüllt. 12.41 Es gibt drei Ansätze für die Validierung. Die prospektive Validierung ist der bevorzugte Weg, aber es gibt Ausnahmefälle, in denen die anderen beiden Ansätze gewählt werden können. Die Ansätze und ihre Anwendbarkeit sind unten aufgeführt. 12.42 Eine prospektive Validierung sollte im Regelfall für alle Wirkstoffprozesse, wie in Nummer 12.12 bestimmt, durchgeführt werden. Die an einem Wirkstoffprozess durchgeführte Validierung sollte abgeschlossen sein, bevor das aus diesem Wirkstoff her- gestellte Fertigarzneimittel in den Handel gelangt. 12.43 Eine begleitende Validierung kann vorgenommen werden, wenn keine Daten aus wiederholten Produktionsansätzen zur Ver- fügung stehen, weil nur eine begrenzte Zahl von Wirkstoffchargen produziert wurde, Wirkstoffchargen selten hergestellt werden oder Wirkstoffchargen mit Hilfe eines validierten Prozesses, der modifi- ziert wurde, hergestellt werden. Auf der Grundlage sorgfältiger Überwachung und Prüfung der Wirkstoffchargen können diese vor Abschluss einer begleitenden Validierung freigegeben und für Fer- tigarzneimittel für den Vertrieb verwendet werden. 12.44 Eine Ausnahme kann gemacht werden für die retrospektive Validierung bewährter Prozesse, die ohne signifikante Änderung der Wirkstoffqualität aufgrund von Änderungen bei Rohmateria- lien, Ausrüstung, Systemen, Anlagen oder dem Produktionspro- zess abliefen. Diese Vorgehensweise kann zum Zuge kommen, wenn: (1) die kritischen Qualitätseigenschaften und Prozessparameter identifiziert wurden; (2) geeignete Inprozess-Akzeptanzkriterien und -kontrollen fest- gelegt wurden; (3) kein signifikantes Prozess-/Produktversagen nachzuweisen ist, ausgenommen Bedienungsfehler oder Ausrüstungsver- sagen, das nicht mit der Eignung der Ausrüstung zusammen- hängt; (4) für die bekannten Wirkstoffe Verunreinigungsprofile erstellt wurden. 12.45 Die für die retrospektive Validierung ausgewählten Chargen sollten repräsentativ für alle im Überprüfungszeitraum hergestell- ten Chargen sein, einschließlich derer, die die Spezifikationen nicht erfüllten. Ihre Zahl sollte ausreichen, um die Beständigkeit des Prozesses nachzuweisen. Rückstellmuster können geprüft wer- den, um Daten für eine retrospektive Validierung des Prozesses zu erhalten. 12.5 Prozessvalidierungsprogramm 12.50 Die Anzahl der Prozessläufe für eine Validierung sollte von der Komplexität des Prozesses oder dem Umfang der geplanten Prozessänderung abhängen. Für die prospektive und die beglei- tende Validierung sollten als Richtwert drei aufeinanderfolgende, erfolgreiche Produktionschargen verwendet werden. Es gibt jedoch Situationen, in denen zusätzliche Prozessläufe gerechtfertigt sind, um die Beständigkeit des Prozesses zu belegen (z. B. komplexe Wirkstoffprozesse oder solche mit verzögerter Fertigstellung). Für die retrospektive Validierung sollten im Regelfall Daten von zehn bis dreißig aufeinanderfolgenden Chargen untersucht werden, um die Beständigkeit eines Prozesses festzustellen, jedoch können bei entsprechender Begründung weniger Chargen überprüft werden. 12.51 Die kritischen Prozessparameter sollten während der Pro- zessvalidierungsstudien kontrolliert und überwacht werden. Pro- zessparameter ohne Beziehung zur Qualität, wie z. B. Variablen, die kontrolliert werden, um den Energieverbrauch und den Einsatz der Ausrüstung zu minimieren, brauchen bei der Prozessvalidie- rung nicht berücksichtigt zu werden. 12.52 Die Prozessvalidierung sollte bestätigen, dass das Verunrei- nigungsprofil jedes Wirkstoffs innerhalb der spezifizierten Gren- zen liegt. Das Verunreinigungsprofil sollte vergleichbar oder besser sein als historische Daten und gegebenenfalls das während der Prozessentwicklung erstellte Profil oder das Profil von Chargen, die für zentrale klinische oder toxikologische Studien verwendet wurden. 12.6 Periodische Überprüfung validierter Systeme 12.60 Systeme und Prozesse sollten regelmäßig bewertet werden, um zu verifizieren, dass sie weiterhin in validem Zustand operie- ren. Sind am System oder Prozess keine größeren Veränderungen vorgenommen worden und eine Qualitätsüberprüfung bestätigt, dass das System oder der Prozess beständig ein innerhalb seiner Spezifikationen liegendes Material hervorbringt, besteht normaler- weise keine Notwendigkeit zur Revalidierung. 12.7 Reinigungsvalidierung 12.70 Reinigungsverfahren sollten im Regelfall validiert werden. Allgemein sollte die Reinigungsvalidierung sich auf Situationen oder Prozessschritte richten, bei denen Kontamination oder Materi- alübertragung das größte Risiko für die Wirkstoffqualität darstel- len. In den frühen Phasen der Produktion mag es zum Beispiel unnötig sein, Reinigungsverfahren für die Ausrüstung zu validie- ren, wenn Rückstände durch die nachfolgenden Reinigungsschritte beseitigt werden. 12.71 Die Validierung von Reinigungsverfahren sollte die Art, wie die Ausrüstung tatsächlich eingesetzt wird, widerspiegeln. Wenn verschiedene Wirkstoffe oder Zwischenprodukte in derselben Aus- rüstung hergestellt werden und diese Ausrüstung mit demselben Verfahren gereinigt wird, kann ein repräsentatives Zwischenpro- dukt oder ein derartiger Wirkstoff für die Reinigungsvalidierung ausgewählt werden. Diese Auswahl sollte auf der Löslichkeit und der Schwierigkeit der Reinigung basieren sowie auf der Berech- nung von Rückstandsgrenzen auf der Grundlage von Wirksamkeit, Toxizität und Stabilität. 12.72 Der Reinigungsvalidierungsplan sollte die zu reinigende Ausrüstung, Verfahren, Materialien, zulässige Reinigungsgrade, die zu überwachenden und zu kontrollierenden Parameter und die Analysenmethoden beschreiben. Der Plan sollte weiterhin ange- ben, welche Art von Proben auf welche Weise zu entnehmen und wie sie zu etikettieren sind. 12.73 Die Probenahme sollte je nach Gegebenheit Wischen, Spü- len oder alternative Methoden (z. B. direkte Extraktion) umfassen, um sowohl unlösliche als auch lösliche Rückstände nachweisen zu können. Die verwendeten Probenahmemethoden sollten eine quantitative Bestimmung der nach der Reinigung auf den Ausrüs- tungsoberflächen verbleibenden Rückstandsmengen zulassen. Wischtests sind mitunter unpraktikabel, wenn die mit dem Pro- dukt in Kontakt kommenden Oberflächen aufgrund des Ausrüs- tungsdesigns und/oder prozessbedingter Einschränkungen schwer zugänglich sind (z. B. Innenflächen von Schläuchen, Transportlei- tungen, Reaktionsgefäße mit kleinen Öffnungen oder Behälter für toxisches Material sowie kleine, komplizierte Ausrüstungsgegen- stände wie Mikronisatoren und Hochdruckhomogenisatoren). 12.74 Es sollten validierte Analysenmethoden, die empfindlich genug sind, Rückstände oder Kontaminanten nachzuweisen, ver- wendet werden. Die Nachweisgrenze für jede Analysenmethode sollte ausreichend empfindlich sein, um das festgelegte zulässige Rückstands- oder Kontaminationsniveau zu detektieren. Der mit der Methode erreichbare Wiederfindungsgrad sollte festgelegt wer- den. Rückstandsgrenzen sollten praktikabel, erreichbar und verifi- zierbar sein und den schädlichsten Rückstand als Grundlage haben. Grenzwerte können auf der Grundlage der geringsten bekannten pharmakologischen, toxikologischen oder physiologi- schen Aktivität des Wirkstoffs oder seines schädlichsten Bestand- teils festgelegt werden. 12.75 Bei Prozessen, bei denen die Gesamtkeimzahl oder Endoto- xine im Wirkstoff vermindert werden müssen, oder bei Prozessen, bei denen eine derartige Kontamination von Bedeutung sein könnte (z. B. nichtsterile Wirkstoffe, die für die Herstellung steriler Produkte verwendet werden), sollten Untersuchungen zur Ausrüs- tungsreinigung/-desinfektion eine mögliche mikrobiologische oder Endotoxinkontamination ansprechen. 12.76 Reinigungsverfahren sollten nach der Validierung in geeig- neten Zeitabständen überwacht werden, um sicherzustellen, dass sie auch während der Routineproduktion wirksam sind. Die Rein- heit der Ausrüstung kann durch analytische Tests und, wenn mög- lich, visuelle Überprüfung überwacht werden. Mittels Sichtprü- fung kann es möglich sein, eine grobe Kontamination in einem kleinen Bereich, die durch Probenziehen und/oder Analyse sonst unentdeckt bleiben würde, zu entdecken. 12.8 Validierung von Prüfverfahren 12.80 Analysenmethoden sollten validiert sein, es sei denn die verwendete Methode ist Teil der relevanten Pharmakopöe oder eines anderen anerkannten Standard-Referenzwerks. Die Eignung aller verwendeten Testmethoden sollte dennoch unter den tatsäch- lichen Einsatzbedingungen verifiziert und dokumentiert werden. 12.81 Bei der Methodenvalidierung sollten Merkmale einbezogen werden, die in den ICH-Leitlinien analytischer Validierung von Prüfmethoden beschrieben sind. Das Ausmaß der analytischen Validierung sollte den Zweck der Analyse und das Stadium des Wirkstoffherstellungsprozesses widerspiegeln. 12.82 Bevor mit der Validierung von Analysenmethoden begon- nen wird, sollte die ordnungsgemäße Qualifizierung der Prüfaus- rüstung betrachtet werden. 12.83 Über jede Änderung einer validierten Analysenmethode sollten vollständige Aufzeichnungen aufbewahrt werden. Diese Aufzeichnungen sollten den Grund für die Änderung und geeig- nete Daten beinhalten, die belegen, dass mit der geänderten Methode ebenso genaue und verlässliche Ergebnisse erhalten wer- den wie mit der herkömmlichen Methode. Abschnitt 13 Änderungskontrolle (Change Control) 13.10 Es sollte ein formales Änderungskontrollsystem zur Bewer- tung aller Änderungen, die Einfluss auf die Produktion und die Kontrolle eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs haben könnten, geschaffen werden. 13.11 In schriftlichen Arbeitsanweisungen sollten die Identifikati- on, Dokumentation, die ordnungsgemäße Überprüfung und die Genehmigung von Änderungen bei Rohmaterialien, Spezifikatio- nen, Analysenmethoden, Anlagen, unterstützenden Systemen, Ausrüstung (einschließlich Computer-Hardware), Verarbeitungs- schritten, Etikettier- und Verpackungsmaterialien und Computer- Software beschrieben sein. 13.12 Alle Vorschläge für GMP-relevante Änderungen sollten von den verantwortlichen organisatorischen Einheiten schriftlich for- muliert, überprüft und genehmigt und von der/den Qualitätssiche- rungseinheit(en) überprüft und genehmigt werden. 13.13 Die potenziellen Auswirkungen der vorgeschlagenen Ände- rung auf die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs sollte bewertet werden. Ein Klassifizierungsverfahren kann dabei helfen, den Grad des Prüfens, der Validierung und der Dokumentation festzustellen, der notwendig ist, um Änderungen an einem vali- dierten Prozess zu rechtfertigen. Änderungen können in Abhängig- keit von Art und Ausmaß der Änderungen sowie den Auswirkun- gen, die sie auf den Prozess haben können, klassifiziert werden (z. B. als geringfügig oder größer). Mit Hilfe einer wissenschaftli- chen Beurteilung sollte bestimmt werden, welche zusätzlichen Prüf- und Validierungsmaßnahmen geeignet sind, um eine Ände- rung an einem validierten Prozess zu rechtfertigen. 13.14 Bei der Umsetzung genehmigter Änderungen sollten Maß- nahmen getroffen werden, die sicherstellen, dass alle von den Änderungen betroffenen Dokumente überarbeitet werden. 13.15 Nachdem eine Änderung umgesetzt wurde, sollte eine Bewertung der ersten nach der Änderung produzierten oder getes- teten Chargen vorgenommen werden. 13.16 Die potenziellen Auswirkungen kritischer Änderungen auf festgelegte Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdaten sollten bewertet werden. Wenn nötig, können Proben des mit dem modifi- zierten Prozess hergestellten Zwischenprodukts oder Wirkstoffs einem beschleunigten Stabilitätsprogramm unterzogen und/oder in das Stabilitätsmonitoringprogramm aufgenommen werden. 13.17 Die aktuellen Hersteller von Darreichungsformen sollten über Änderungen von festgelegten Produktions- und Prozesskon- trollverfahren, die Auswirkungen auf die Wirkstoffqualität haben können, informiert werden. Abschnitt 14 Zurückweisung und Wiederverwendung von Materialien 14.1 Zurückweisung 14.10 Zwischenprodukte und Wirkstoffe, die festgelegte Spezifi- kationen nicht erfüllen, sollten als solche ausgewiesen und unter Quarantäne gestellt werden. Diese Zwischenprodukte oder Wirk- stoffe können wie nachstehend beschrieben aufgearbeitet oder umgearbeitet werden. Die endgültige Verfügung über zurückgewie- sene Materialien sollte dokumentiert werden. 14.2 Aufarbeitung (reprocessing) 14.20 Ein Zwischenprodukt oder einen Wirkstoff, einschließlich eines solchen, das/der den Standards oder Spezifikationen nicht entspricht, wieder in den Prozess zurückzuführen und eine Auf- arbeitung vorzunehmen durch Wiederholung eines Kristalli- sationsschrittes oder anderer geeigneter chemischer oder phy- sikalischer Manipulationsschritte (z. B. Destillation, Filtration, Chromatographie, Mahlen), die Teil des festgelegten Herstellungs- prozesses sind, wird generell als zulässig angesehen. Wird eine derartige Aufarbeitung jedoch bei einer Mehrzahl der Chargen angewandt, sollte sie zum Bestandteil des standardmäßigen Her- stellungsprozesses gemacht werden. 14.21 Die Fortführung eines Prozessschrittes, nachdem ein Inpro- zesskontrolltest gezeigt hat, dass der Schritt unfertig ist, wird als Teil des normalen Prozesses betrachtet. Dies wird nicht als Auf- arbeitung bezeichnet. 14.22 Das Wiedereinführen von nicht umgesetztem Material in einen Prozess und die Wiederholung einer chemischen Reaktion werden als Aufarbeitung bezeichnet, wenn sie nicht Teil eines fest- gelegten Prozesses sind. Dieser Aufarbeitung sollte eine sorgfältige Bewertung vorausgehen, um sicherzustellen, dass die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs durch die mögliche Bildung von Nebenprodukten und überreagierten Materialien nicht beein- trächtigt wird. 14.3 Umarbeitung (reworking) 14.30 Bevor die Entscheidung getroffen wird, Chargen, die den festgelegten Standards oder Spezifikationen nicht entsprechen, umzuarbeiten, sollten die Gründe für eine solche Abweichung untersucht werden. 14.31 Umgearbeitete Chargen sollten einer angemessenen Bewer- tung, Prüfung, wenn nötig Stabilitätsprüfung und Dokumentation unterzogen werden, um aufzuzeigen, dass das umgearbeitete Pro- dukt mit dem im Originalprozess hergestellten Produkt qualitativ gleichwertig ist. Eine begleitende Validierung ist oftmals die ange- messene Vorgehensweise für Umarbeitungsverfahren. Dies erlaubt, dass ein Protokoll (Plan) das Umarbeitungsverfahren, die Art der Ausführung und die erwarteten Ergebnisse festlegt. Wenn nur eine Charge umgearbeitet werden soll, kann ein Bericht geschrieben und die Charge freigegeben werden, sobald sie als akzeptabel ein- gestuft wurde. 14.32 Die Verfahren sollten einen Vergleich der Verunreinigungs- profile der umgearbeiteten Chargen mit Chargen, die mit dem her- kömmlichen Prozess hergestellt wurden, vorsehen. Sind routine- mäßige Analysenmethoden zur Charakterisierung der umgearbeite- ten Charge ungeeignet, sollten zusätzliche Methoden eingesetzt werden. 14.4 Rückgewinnung von Materialien und Lösungsmitteln 14.40 Die Rückgewinnung von Reaktanden, Zwischenprodukten oder Wirkstoffen (z. B. aus Mutterlauge oder Filtraten) wird unter der Voraussetzung als zulässig betrachtet, dass es für die Rück- gewinnung genehmigte Verfahren gibt und die rückgewonnenen Materialien Spezifikationen erfüllen, die für ihren beabsichtigten Einsatz geeignet sind. 14.41 Lösungsmittel können rückgewonnen und im gleichen oder in anderen Prozessen wiederverwendet werden, wenn die Rück- gewinnungsmethode kontrolliert und überwacht wird, um sicher- zustellen, dass die Lösungsmittel entsprechende Standards erfül- len, bevor sie wiederverwendet oder mit anderen genehmigten Materialien gemischt werden. 14.42 Frische und rückgewonnene Lösungsmittel und Reagenzien können vereinigt werden, wenn durch adäquate Prüfung ihre Eig- nung für alle Herstellungsprozesse, in denen sie evtl. verwendet werden, festgestellt worden ist. 14.43 Der Einsatz rückgewonnener Lösungsmittel, Mutterlaugen und anderer rückgewonnener Materialien sollte ordnungsgemäß dokumentiert werden. 14.5 Rückgaben 14.50 Zurückgesandte Zwischenprodukte oder Wirkstoffe sollten als solche ausgewiesen und unter Quarantäne gestellt werden. 14.51 Wenn die Bedingungen, unter denen zurückgesandte Zwi- schenprodukte oder Wirkstoffe vor oder während der Rückkehr gelagert oder transportiert wurden oder wenn der Zustand ihrer Behälter Zweifel über ihre Qualität aufkommen lassen, sollten die zurückgegebenen Zwischenprodukte oder Wirkstoffe je nach Umstand aufgearbeitet, umgearbeitet oder vernichtet werden. 14.52 Es sollten Aufzeichnungen über zurückgesandte Zwischen- produkte oder Wirkstoffe geführt werden. Die Dokumentation sollte bei jeder Rückgabe Folgendes beinhalten: — Name und Adresse des Warenempfängers; — Zwischenprodukt oder Wirkstoff, Chargennummer und zurück- gesandte Menge; — Grund der Rückgabe; — Verwendung oder Entsorgung des zurückgesandten Zwischen- produkts oder Wirkstoffs. Abschnitt 15 Beanstandungen und Rückrufe 15.10 Alle qualitätsbezogenen Beanstandungen, ganz gleich ob sie in mündlicher oder schriftlicher Form eingehen, sollten gemäß einem schriftlichen Verfahren dokumentiert und untersucht wer- den. 15.11 Beanstandungsprotokolle sollten Folgendes umfassen: — Name und Adresse des Beanstandenden; — Name (und falls zutreffend Titel) und Telefonnummer der Per- son, die die Beanstandung einreicht; — Art der Beanstandung (einschließlich Name und Chargennum- mer des Wirkstoffs); — Eingangsdatum der Beanstandung; — zunächst ergriffene Maßnahmen (einschließlich Datum und Nennung der Person, die die Maßnahmen ergreift); — ergriffene Folgemaßnahmen; — an den Beanstandenden übermittelte Antwort (einschließlich des Absendedatums der Antwort); — eine abschließende Entscheidung über die Zwischenprodukt- oder Wirkstoffcharge oder -partie. 15.12 Die Aufzeichnungen zu Beanstandungen sollten auf- bewahrt werden, um Trends, produktbezogene Häufigkeit und Schwere der Beanstandung mit dem Ziel bewerten zu können, zusätzliche und, falls nötig, sofortige Korrekturmaßnahmen zu ergreifen. 15.13 Es sollte schriftliche Anweisungen geben, die die Voraus- setzungen beschreiben, unter denen ein Rückruf eines Zwischen- produkts oder Wirkstoffs in Betracht zu ziehen ist. 15.14 Das Rückrufverfahren sollte darlegen, wer an der Bewer- tung der Informationen beteiligt sein sollte, wie ein Rückruf in die Wege geleitet werden sollte, wer über einen Rückruf informiert werden sollte und wie das zurückgerufene Material behandelt wer- den sollte. 15.15 Im Falle einer schwerwiegenden oder möglicherweise lebensbedrohlichen Situation sollten die lokalen, nationalen und/ oder internationalen Behörden informiert und ihr Rat gesucht wer- den. Abschnitt 16 Lohnhersteller (einschließlich Labors) 16.10 Alle Lohnhersteller (einschließlich Labors) sollten die im vorliegenden Leitfaden beschriebene Gute Herstellungspraxis ein- halten. Es sollte besondere Aufmerksamkeit darauf verwandt wer- den, eine Kreuzkontamination zu verhindern und Rückverfolgbar- keit zu gewährleisten. 16.11 Lohnhersteller (einschließlich Labors) sollten vom Auftrag- geber bewertet werden, um eine GMP-Compliance der spezi- fischen, am Vertragsort ausgeführten Aktivitäten zu gewährleisten. 16.12 Es sollte einen schriftlichen und genehmigten Vertrag oder ein formales Abkommen zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer geben, der/das die GMP-Verantwortlichkeiten jeder Vertragspartei einschließlich der Qualitätsmaßnahmen im Detail festlegt. 16.13 Der Vertrag sollte dem Auftraggeber erlauben, die Anlagen des Auftragnehmers auf GMP-Entsprechung zu auditieren. 16.14 Ist eine Untervergabe von Aufträgen erlaubt, sollte der Auf- tragnehmer ohne die vorherige Bewertung und Genehmigung der Vereinbarung durch den Auftraggeber keine ihm im Rahmen des Vertrags anvertrauten Arbeiten an einen Dritten abgeben. 16.15 Herstellungs- und Laborprotokolle sollten dort aufbewahrt werden, wo die Tätigkeiten durchgeführt werden, und leicht ver- fügbar sein. 16.16 Änderungen an Prozess, Ausrüstung, Prüfmethoden, Spezi- fikationen oder anderen Vertragsvereinbarungen sollten nur vor- genommen werden, wenn der Auftraggeber hierüber informiert ist und derartige Änderungen genehmigt. Abschnitt 17 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, Umverpacker und Umetikettierer 17.1 Anwendbarkeit 17.10 Dieser Abschnitt bezieht sich auf jede nicht mit dem Origi- nalhersteller identische Partei, die mit Wirkstoffen oder Zwischen- produkten handelt und/oder diese in Besitz nimmt, umverpackt, umetikettiert, manipuliert, vertreibt oder lagert. 17.11 Alle Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umver- packenden und umetikettierenden Unternehmen sollten die in die- sem Leitfaden beschriebene Gute Herstellungspraxis einhalten. 17.2 Rückverfolgbarkeit vertriebener Wirkstoffe und Zwischen- produkte 17.20 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Unternehmen sollten für eine vollständige Rückverfolgbarkeit der von ihnen vertriebenen Wirkstoffe und Zwischenprodukte sorgen. Die aufzubewahrenden und jederzeit verfügbaren Dokumente sollten folgende Punkte umfassen: — Identität des Originalherstellers; — Adresse des Originalherstellers; — Bestellungsaufträge; — Frachtbriefe (Transportdokumentation); — Empfangsbescheinigungen; — Name oder Bezeichnung des Wirkstoffs oder Zwischenpro- dukts; — Chargennummer des Herstellers; — Transport- und Vertriebsaufzeichnungen; — Sämtliche authentische Analysenzertifikate einschließlich derer des Originalherstellers; — Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdatum. 17.3 Qualitätsmanagement 17.30 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende und umetikettierende Unternehmen sollten ein effektives Quali- tätsmanagement, wie in Abschnitt 2 beschrieben, einrichten, doku- mentieren und umsetzen. 17.4 Umverpackung, Umetikettierung und Lagerung von Wirk- stoffen und Zwischenprodukten 17.40 Die Umverpackung, Umetikettierung und Lagerung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten sollte unter ordnungsgemä- ßen GMP-Kontrollen, so wie sie im vorliegenden Leitfaden darge- legt sind, erfolgen, um Verwechslungen und Beeinträchtigungen hinsichtlich Identität oder Reinheit der Wirkstoffe und Zwischen- produkte zu vermeiden. 17.41 Umverpackungsmaßnahmen sollten unter geeigneten Um- gebungsbedingungen stattfinden, um Kontamination und Kreuz- kontamination zu vermeiden. 17.5 Stabilität 17.50 Wird ein Wirkstoff oder Zwischenprodukt in einen anderen Typ von Behälter als den vom Wirkstoff- oder Zwischenprodukt- hersteller verwendeten Behälter umgepackt, sollten Stabilitäts- untersuchungen zur Rechtfertigung der zugewiesenen Verfalls- oder Wiederholungsprüfungsdaten durchgeführt werden. 17.6 Weitergabe von Informationen 17.60 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Unternehmen sollten alle vom Wirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller erhaltenen qualitäts- oder zulas- sungsbezogenen Informationen an den Kunden sowie Informatio- nen vom Kunden an den Wirkstoff- oder Zwischenproduktherstel- ler weiterleiten. 17.61 Der Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umver- packende oder umetikettierende Betrieb, der den Wirkstoff oder das Zwischenprodukt an den Kunden liefert, sollte den Namen des Originalwirkstoff- oder Zwischenproduktherstellers und die erhal- tene(n) Chargennummer(n) an den Kunden weiterleiten. 17.62 Der Vertreter sollte außerdem den Zulassungsbehörden auf Anfrage die Identität des Originalwirkstoff- und Zwischenprodukt- herstellers nennen. Der Originalhersteller kann in Abhängigkeit von der Rechtsbeziehung zwischen dem Originalwirkstoff- und Zwischenprodukthersteller und seinen ermächtigten Vertretern die Zulassungsbehörden direkt oder über seine ermächtigten Ver- treter ansprechen. („Ermächtigt“ bezieht sich in diesem Kontext auf eine Ermächtigung durch den Hersteller.) 17.63 Die in Nummer 11.4 darlegten speziellen Anleitungen für Analysenzertifikate sollten befolgt werden. 17.7 Umgang mit Beanstandungen und Rückrufen 17.70 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Unternehmen sollten Aufzeichnungen über Beanstandungen und Rückrufe gemäß Abschnitt 15 für alle Bean- standungen und Rückrufe führen, von denen sie Kenntnis erhal- ten. 17.71 Falls die Situation dies erfordert, sollten die Vertreter, Mak- ler, Händler, Großhändler, umverpackenden oder umetikettieren- den Unternehmen die Beanstandungen zusammen mit dem Origi- nalwirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller überprüfen, um zu bestimmen, ob weitere Maßnahmen entweder bei anderen Kunden, die möglicherweise mit dem entsprechenden Wirkstoff oder Zwi- schenprodukt beliefert wurden, oder bei der Zulassungsbehörde oder bei beiden veranlasst werden sollten. Die Untersuchung der Gründe für die Beanstandung oder den Rückruf sollte von der zuständigen Partei durchgeführt und dokumentiert werden. 17.72 Wird eine Beanstandung an den Originalwirkstoff- oder Zwischenprodukthersteller weitergeleitet, sollten die von den Ver- tretern, Maklern, Händlern, Großhändlern, umverpackenden oder umetikettierenden Unternehmen geführten Aufzeichnungen alle Stellungnahmen des Originalwirkstoff- oder Zwischenprodukther- stellers beinhalten (einschließlich ihres Datums und der übermit- telten Information). 17.8 Umgang mit Rückgaben 17.80 Rückgaben sollten gemäß Nummer 14.52 gehandhabt wer- den. Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, umverpackende oder umetikettierende Unternehmen sollten eine Dokumentation über zurückgegebene Wirkstoffe und Zwischenprodukte führen. Abschnitt 18 Spezifische Anleitung für Wirkstoffe, die mit Hilfe von Zellkulturen/Fermentation hergestellt werden 18.1 Allgemeine Anforderungen 18.10 Abschnitt 18 soll auf spezifische Kontrollen für Wirkstoffe oder Zwischenprodukte, die mit Hilfe von Zellkulturen oder durch Fermentation unter Verwendung natürlicher oder rekombinanter Organismen hergestellt werden und die in den vorherigen Abschnitten nicht ausreichend abgedeckt wurden, eingehen. Es handelt sich hierbei nicht um ein eigenständiges Kapitel. Im All- gemeinen gelten die in den übrigen Abschnitten des vorliegenden Dokuments beschriebenen GMP-Prinzipien. Es sei darauf hinge- wiesen, dass die Grundsätze der Fermentation für „klassische“ Pro- zesse zur Produktion von kleinen Molekülen und für Prozesse, bei denen rekombinante und nicht rekombinante Organismen zur Pro- duktion von Proteinen und/oder Polypeptiden verwendet werden, die gleichen sind, obwohl sich das Ausmaß der Kontrolle unter- scheiden wird. Wo es angezeigt ist, geht dieser Abschnitt auf der- artige Unterschiede ein. Im Allgemeinen ist für biotechnologische Prozesse, die für die Produktion von Proteinen und Polypeptiden verwendet werden, ein höheres Maß an Kontrolle erforderlich als für klassische Fermentationsprozesse. 18.11 Der Begriff „biotechnologischer Prozess“ bezieht sich auf den Gebrauch von Zellen oder Organismen, die durch rekom- binante DNA, Hybridome oder andere Technologien für die Pro- duktion von Wirkstoffen generiert oder modifiziert wurden. Die durch biotechnologische Prozesse hergestellten Wirkstoffe beste- hen normalerweise aus hochmolekularen Substanzen wie Protei- nen und Polypeptiden, für die in diesem Abschnitt spezielle Anleitung gegeben wird. Gewisse niedermolekulare Wirkstoffe wie Antibiotika, Aminosäuren, Vitamine und Kohlehydrate können ebenfalls durch rekombinante DNA-Technologie produziert wer- den. Das Ausmaß der Kontrolle für diese Art von Wirkstoffen ist ähnlich dem üblichen Ausmaß bei der klassischen Fermentation. 18.12 Der Begriff „klassische Fermentation“ bezieht sich auf Pro- zesse, die Mikroorganismen, die in der Natur vorkommen und/ oder die durch konventionelle Methoden (z. B. Bestrahlung oder chemische Mutagenese) modifiziert wurden, zur Herstellung von Wirkstoffen einsetzen. Wirkstoffe, die durch „klassische Fermenta- tion“ hergestellt werden, sind normalerweise niedermolekulare Produkte wie Antibiotika, Aminosäuren, Vitamine und Kohlenhy- drate. 18.13 Die Produktion von Wirkstoffen oder Zwischenprodukten aus Zellkulturen oder Fermentation beinhaltet biologische Pro- zesse wie die Kultivierung von Zellen oder die Extraktion und Auf- reinigung von Material aus lebenden Organismen. Es sei darauf hingewiesen, dass es zusätzliche Prozessschritte geben mag, wie z. B. eine physikochemische Modifikation, die Teil des Herstel- lungsprozesses sind. Die verwendeten Rohmaterialien (Medien, Pufferbestandteile) können Wachstumspotenzial für mikrobiologi- sche Kontaminanten bieten. In Abhängigkeit von der Quelle, der Herstellungsmethode und der beabsichtigten Verwendung eines Wirkstoffs oder Zwischenprodukts ist evtl. während bestimmter Stadien der Herstellung und der Überwachung des Prozesses eine Kontrolle der mikrobiellen Belastung, der Viruskontamination und/oder der Endotoxine erforderlich. 18.14 Für alle Herstellungsstufen sollten ordnungsgemäße Kon- trollen eingerichtet werden, um die Qualität des Zwischenpro- dukts oder Wirkstoffs zu sichern. Zwar beginnt der vorliegende Leitfaden mit dem Zellkultur-/Fermentationsschritt, dennoch soll- ten frühere Schritte (z. B. die Pflege von Zellbanken) unter ausrei- chenden Prozesskontrollen stattfinden. Der vorliegende Leitfaden deckt Zellkulturen/Fermentation ab dem Punkt ab, an dem ein Vial (Fläschchen) der Zellbank zu Herstellungszwecken entnom- men wird. 18.15 Es sollten geeignete Ausrüstungs- und Umgebungskontrol- len vorgenommen werden, um das Risiko einer Kontamination zu minimieren. Die Akzeptanzkriterien für die Umgebungsqualität und die Häufigkeit einer Überwachung sollten vom jeweiligen Pro- duktionsschritt und von den Produktionsbedingungen (offene, geschlossene oder abgegrenzte Systeme oder Anlagen) abhängen. 18.16 Allgemein sollten bei Prozesskontrollen folgende Punkte berücksichtigt werden: — Wartung der Arbeitszellbank (falls zutreffend); — ordnungsgemäße Beimpfung und Vermehrung der Kultur; — Kontrolle der kritischen Betriebsparameter während der Fer- mentation/Zellkultur; — Überwachung des Prozesses auf Zellwachstum, der Lebens- fähigkeit (für die meisten Zellkulturprozesse) und Produktivi- tät, wo erforderlich; — Ernte- und Aufreinigungsverfahren die Zellen, Zellreste und Medienbestandteile beseitigen, während sie das Zwischenpro- dukt oder den Wirkstoff gegen Kontamination, besonders mikro- biologischer Art, und Qualitätsverlust schützen; — Überwachung der mikrobiellen Belastung und, wo dies nötig ist, der Endotoxinmengen in geeigneten Produktionsstadien; — Fragen der Virussicherheit wie beschrieben im ICH-Leitfaden Q5A Qualität biotechnologischer Produkte: Bewertung der Virus- sicherheit biotechnologischer Produkte, die aus Zelllinien menschlichen oder tierischen Ursprungs stammen. 18.17 Wo erforderlich, sollte die Entfernung von Medienbestand- teilen, Wirtszellenproteinen, anderen prozessbezogenen Verunrei- nigungen, produktbezogenen Verunreinigungen und Kontaminan- ten nachgewiesen werden. 18.2 Zellbankwartung und -protokollierung 18.20 Der Zugriff auf Zellbanken sollte auf befugtes Personal begrenzt werden. 18.21 Zellbanken sollten unter Lagerbedingungen gehalten wer- den, die die Lebensfähigkeit der Zellen erhalten und eine Kontami- nation verhindern. 18.22 Es sollten Aufzeichnungen über die Verwendung der Vials (Fläschchen) aus Zellbanken und ihre Lagerbedingungen geführt werden. 18.23 Wo erforderlich, sollten Zellbanken periodisch überwacht werden, um ihre Anwendungseignung zu überprüfen. 18.24 Siehe ICH-Leitlinie Q5D Qualität biotechnologischer Pro- dukte: Abstammung und Charakterisierung von Zellsubstraten, die in der Produktion von biotechnologischen/biologischen Produkten verwendet werden für eine ausführlichere Diskussion der Zellbank- haltung. 18.3 Zellkultur/Fermentation 18.30 Wo eine aseptische Zugabe von Zellsubstraten, Medien, Puffer und Gasen notwendig ist, sollten wenn möglich geschlos- sene oder abgegrenzte Systeme verwendet werden. Werden die Beimpfung des anfänglichen Behälters oder anschließende Trans- fers oder Zugaben (Medien, Pufferlösungen) in offenen Behältern durchgeführt, sollten Kontrollen und Verfahren zur Minimierung eines Kontaminationsrisikos vorhanden sein. 18.31 Wo die Wirkstoffqualität durch mikrobielle Kontamination beeinträchtigt werden kann, sollten Manipulationen unter Einsatz offener Behälter in einer Biosicherheitswerkbank oder einer ähn- lich kontrollierten Umgebung vorgenommen werden. 18.32 Das Personal sollte geeignete Schutzkleidung tragen und besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung der Kulturen befolgen. 18.33 Kritische Prozessparameter, zum Beispiel Temperatur, pH- Wert, Rührgeschwindigkeit, Zugabe von Gasen, Druck, sollten überwacht werden, um ihre Übereinstimmung mit dem festgeleg- ten Prozess sicherzustellen. Zellwachstum, Lebensfähigkeit (für die meisten Zellkulturprozesse) und falls erforderlich Produktivi- tät sollten ebenfalls überwacht werden. Kritische Parameter unter- scheiden sich in der Regel von Prozess zu Prozess und bei der klassischen Fermentation brauchen bestimmte Parameter (z. B. Viabilität der Zellen) nicht überwacht zu werden. 18.34 Zellkulturausrüstung sollte nach ihrer Verwendung gerei- nigt und sterilisiert werden. Falls erforderlich, sollte Ausrüstung für „klassische Fermentationsprozesse“ gereinigt und desinfiziert oder sterilisiert werden. 18.35 Nährmedien sollten wenn nötig vor ihrem Einsatz sterili- siert werden, um die Qualität des Wirkstoffs zu schützen. 18.36 Für den Nachweis von Kontamination und die Festlegung der zu ergreifenden Maßnahmen sollten geeignete Verfahren vor- handen sein. Dies sollte Verfahren einschließen, mit Hilfe derer die Auswirkungen der Kontamination auf das Produkt bestimmt sowie die Ausrüstung dekontaminiert und in einen Zustand rück- versetzt werden kann, in dem sie für anschließende Chargen ver- wendbar ist. Fremdorganismen, die während des Fermentations- prozesses festgestellt werden, sollten gegebenenfalls identifiziert und ihre Wirkung auf die Produktqualität wenn nötig bewertet werden. Die Ergebnisse einer solchen Bewertung sollten bei der Verfügung über das hergestellte Material berücksichtigt werden. 18.37 Es sollten Aufzeichnungen über Kontaminationsvorfälle geführt werden. 18.38 Für mehrere Produkte eingesetzte Ausrüstungsgegenstände müssen mitunter zwischen verschiedenen Produktkampagnen zusätzlich gereinigt oder getestet werden, um das Risiko einer Kreuzkontamination zu minimieren. 18.4 Ernte, Isolierung und Reinigung 18.40 Ernteschritte, entweder zur Entfernung von Zellen oder Zellkomponenten oder zur Gewinnung von Zellkomponenten nach dem Abbruch (der Reaktion), sollten in Ausrüstung und Bereichen durchgeführt werden, die dazu ausgelegt sind, das Kontaminati- onsrisiko zu minimieren. 18.41 Ernte- und Reinigungsverfahren, die produzierende Orga- nismen, Zellreste und Medienbestandteile entfernen oder inakti- vieren und dabei Abbau, Kontamination und Qualitätsverlust minimieren, sollten geeignet sein sicherzustellen, dass das Zwi- schenprodukt oder der Wirkstoff in gleichbleibender Qualität ge- wonnen wird. 18.42 Alle Ausrüstungsgegenstände sollten nach Gebrauch ord- nungsgemäß gereinigt und gegebenenfalls desinfiziert werden. Es können mehrere Chargen ohne Reinigung hintereinander gefahren werden, wenn die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs dadurch nicht beeinträchtigt wird. 18.43 Werden offene Systeme verwendet, sollte die Aufreinigung unter Umgebungsbedingungen stattfinden, die für den Erhalt der Produktqualität geeignet sind. 18.44 Zusätzliche Kontrollen, wie z. B. die Verwendung von Chro- matographieharzen für nur ein Produkt, oder zusätzliche Prüfun- gen können erforderlich sein, wenn die Ausrüstung für verschie- dene Produkte eingesetzt werden soll. 18.5 Schritte zur Virusentfernung und -inaktivierung 18.50 Siehe ICH-Leitfaden Q5A Qualität biotechnologischer Produk- te: Bewertung der Virussicherheit biotechnologischer Produkte, die aus Zelllinien menschlichen oder tierischen Ursprungs stammen,für detailliertere Information. 18.51 Virusbeseitigungs- und -inaktivierungsschritte sind bei eini- gen Prozessen kritische Prozessschritte und sollten innerhalb vali- dierter Parameter vollzogen werden. 18.52 Es sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen wer- den, um eine potenzielle Viruskontamination von Schritten vor der Virusbeseitigung/-inaktivierung auf solche danach zu verhin- dern. Deshalb sollte die offene Verarbeitung in Bereichen vor- genommen werden, die von anderen Verarbeitungsaktivitäten getrennt sind und eigene Belüftungseinheiten haben. 18.53 Für verschiedene Aufreinigungsschritte wird normaler- weise nicht die gleiche Ausrüstung verwendet. Soll jedoch die glei- che Ausrüstung benutzt werden, sollte sie vor der Wiederverwen- dung ordnungsgemäß gereinigt und desinfiziert werden. Es sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um eine poten- zielle Virusübertragung (z. B. durch die Ausrüstung oder die Umgebung) aus vorherigen Schritten zu verhindern. Abschnitt 19 Wirkstoffe zur Verwendung in klinischen Prüfungen 19.1 Allgemeine Anforderungen 19.10 Nicht alle in den voranstehenden Abschnitten dieses Leitfa- dens behandelten Kontrollen sind für die Herstellung eines neuen Wirkstoffs für Forschungszwecke während seiner Entwicklung erforderlich. Abschnitt 19 liefert eine spezielle, nur für diese Umstände geltende Anleitung. 19.11 Die Kontrollen während der Herstellung von Wirkstoffen für klinische Prüfungen sollte mit dem Entwicklungsstadium des Arzneimittels, dessen Bestandteil der Wirkstoff ist, kongruent sein. Die Herstellungs- und Prüfverfahren sollten flexibel sein, um mit zunehmendem Wissen über den Prozess und dem Voranschreiten der klinischen Prüfung eines Arzneimittels von vorklinischen Pha- sen zu klinischen Phasen Veränderungen zuzulassen. Erreicht die Arzneimittelentwicklung die Stufe, auf der der Wirkstoff für die Verwendung in Arzneimitteln für klinische Prüfungen produziert wird, sollten Hersteller gewährleisten, dass der Wirkstoff in geeig- neten Anlagen mittels entsprechender Herstellungs- und Prüfver- fahren hergestellt wird, um die Qualität des Wirkstoffs sicher- zustellen. 19.2 Qualität 19.20 Bei der Produktion von Wirkstoffen für klinische Prüfzwe- cke sollten angemessene GMP-Konzepte einschließlich eines geeig- neten Genehmigungsmechanismus für jede Charge angewandt werden. 19.21 Eine (Mehrere) von der Produktion unabhängige Quali- täts(sicherungs)einheit(en) sollte(n) für die Genehmigung oder Zurückweisung jeder Wirkstoffcharge, die in klinischen Prüfungen verwendet werden soll, eingerichtet werden. 19.22 Einige der üblicherweise von der (den) Qualitäts(siche- rungs)einheit(en) ausgeübten Testfunktionen können innerhalb anderer Organisationseinheiten ausgeübt werden. 19.23 Die Qualitätsmaßnahmen sollten ein System für die Prü- fung von Rohmaterialien, Packmitteln, Zwischenprodukten und Wirkstoffen einschließen. 19.24 Prozess- und Qualitätsprobleme sollten bewertet werden. 19.25 Die Etikettierung von Wirkstoffen für klinische Prüfungen sollte ordnungsgemäß kontrolliert werden und sollte das Material als für Forschungszwecke bestimmt kennzeichnen. 19.3 Ausrüstung und Anlagen 19.30 In allen Phasen der klinischen Entwicklung, einschließlich der Verwendung von Einrichtungen kleineren Maßstabs oder Labors zur Herstellung von Wirkstoffchargen für klinische Prüfun- gen, sollten Verfahren existieren, die sicherstellen, dass die Aus- rüstung kalibriert, sauber und für den vorgesehenen Einsatz geeig- net ist. 19.31 Die Anweisungen für die Verwendung von Anlagen sollten sicherstellen, dass Materialien in einer Art und Weise gehandhabt werden, die das Risiko einer Kontamination oder Kreuzkontamina- tion minimiert. 19.4 Prüfung von Rohmaterialien 19.40 Die für die Herstellung von Wirkstoffen für klinische Prü- fungen verwendeten Rohmaterialien sollten durch Prüfung bewer- tet oder mit Lieferantenanalyse entgegengenommen und einem Identitätstest unterworfen werden. Wird ein Material als gefährlich eingestuft, sollte die Analyse des Lieferanten ausreichen. 19.41 In einigen Fällen kann die Eignung eines Rohmaterials vor seiner Verwendung auf Grundlage der Brauchbarkeit bei Reaktio- nen im kleinen Maßstab (d. h. Verwendungstests) statt lediglich auf der Grundlage analytischer Tests bestimmt werden. 19.5 Herstellung 19.50 Die Produktion von Wirkstoffen zur Verwendung in kli- nischen Prüfungen sollte in Laborbüchern, Chargenprotokollen oder mit anderen geeigneten Mitteln dokumentiert werden. Diese Dokumente sollten Informationen zur Verwendung der Herstel- lungsmaterialien, der Ausrüstung, der Verarbeitung und wissen- schaftliche Beobachtungen enthalten. 19.51 Die erwartete Ausbeute kann variabler und weniger genau bestimmt sein als die für kommerzielle Prozesse. Untersuchungen von Ausbeuteschwankungen werden nicht erwartet. 19.6 Validierung 19.60 Eine Prozessvalidierung für die Produktion von Wirkstoffen zur Verwendung in klinischen Prüfungen ist normalerweise unan- gemessen, wenn eine einzige Charge hergestellt wird oder Prozess- änderungen während der Wirkstoffentwicklung eine Chargenrepli- kation schwierig gestalten oder ungenaue Ergebnisse liefern. In diesem Entwicklungsstadium sichert eine Kombination aus Kon- trollen, Kalibrierung und gegebenenfalls Ausrüstungsqualifizie- rung die Wirkstoffqualität. 19.61 Eine Prozessvalidierung gemäß Abschnitt 12 sollte vor- genommen werden, wenn Chargen für Handelszwecke hergestellt werden, selbst wenn derartige Chargen in Versuchs- oder kleinem Maßstab hergestellt werden. 19.7 Änderungen 19.70 Änderungen während der Entwicklung werden erwartet, da Wissen hinzugewonnen und der Produktionsmaßstab erweitert wird. Jede Änderung der Produktion, Spezifikationen oder Prüfver- fahren sollte ordnungsgemäß aufgezeichnet werden. 19.8 Prüfung 19.80 Obwohl die zur Bewertung einer Wirkstoffcharge für kli- nische Prüfungen angewandten Analysenmethoden noch nicht validiert sein mögen, sollten sie wissenschaftlich fundiert sein. 19.81 Es sollte ein System zur Aufbewahrung von Rückstellmus- tern von jeder Charge geben. Dieses System sollte sicherstellen, dass eine ausreichende Menge jedes Rückstellmusters über einen angemessenen Zeitraum nach Genehmigung, Beendigung oder Abbruch einer Anwendung aufbewahrt wird. 19.82 Das Festlegen von Verfalls- und Wiederholungsprüfungs- daten gemäß Nummer 11.6 ist auf bekannte, für klinische Prüfun- gen vorgesehene Wirkstoffe anzuwenden. Bei neuen Wirkstoffen gilt Nummer 11.6 in den frühen Stadien klinischer Prüfungen im Regelfall nicht. 19.9 Dokumentation 19.90 Es sollte ein System vorhanden sein, um sicherzustellen, dass die Informationen, die während der Entwicklung und Herstel- lung von für klinische Prüfungen vorgesehenen Wirkstoffen gesammelt wurden, dokumentiert und verfügbar sind. 19.91 Die Entwicklung und Anwendung von Analysenmethoden, auf die sich die Freigabe einer Wirkstoffcharge für klinische Prü- fungen stützt, sollten angemessen dokumentiert werden. 19.92 Es sollte ein System für die Verwahrung von Herstellungs- und Prüfprotokollen sowie Dokumenten betrieben werden. Dieses System sollte sicherstellen, dass Aufzeichnungen und Dokumente über einen angemessenen Zeitraum nach Genehmigung, Beendi- gung oder Abbruch einer Anwendung aufbewahrt werden. Abschnitt 20 Glossar Akzeptanzkriterien Numerische Grenzen, Schwankungsbereiche oder andere geeignete Maßstäbe für die Akzeptanz von Prüfergebnissen. Abweichung Abgehen von einer genehmigten Instruktion oder einem festgeleg- ten Standard. Arzneimittel Die Darreichungsform im endgültigen Primärbehältnis für die Ver- marktung. (Verweis auf Q1A) Aufarbeitung (reprocessing) Das Wiedereinführen eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs, einschließlich eines nicht standard- oder spezifikationskonformen Produkts, in einen Prozess und die Wiederholung eines Kristalli- sierungsschritts oder einer anderen geeigneten chemischen oder physikalischen Manipulation (z. B. Destillation, Filtration, Chro- matographie, Mahlen), die Teil des festgelegten Herstellungspro- zesses sind. Die Fortsetzung eines Prozessschrittes, nachdem eine Inprozesskontrolle gezeigt hat, dass der Schritt unfertig ist, gilt als Teil des normalen Prozesses und nicht als Aufarbeitung. Ausbeute, erwartete Die Materialmenge oder der Prozentsatz der theoretischen Ausbeu- te, die/der in einer dafür bestimmten Phase der Produktion auf der Grundlage vorheriger Labor-, Versuchsmaßstabs- oder Herstel- lungsdaten erwartet wird. Ausbeute, theoretische Die Menge, die in einer bestimmten Phase der Produktion, berech- net auf der Grundlage der einzusetzenden Materialien und bei Abwesenheit irgendeines Verlusts oder Fehlers, in der tatsäch- lichen Produktion hergestellt würde. Ausgangsstoff für einen Wirkstoff (API starting material) Ein Rohmaterial, Zwischenprodukt oder ein Wirkstoff, der für die Produktion eines Wirkstoffs verwendet wird und der als bedeut- sames Strukturelement in die Struktur des Wirkstoffs eingebaut wird. Ein Ausgangsstoff für einen Wirkstoff kann ein Handelsarti- kel, ein Material, das von einem oder mehreren Lieferanten im Rahmen eines Lohnauftrags oder Handelsabkommens erworben oder im eigenen Haus produziert wird, sein. Ausgangsstoffe für Wirkstoffe haben in der Regel definierte chemische Eigenschaften und eine definierte Struktur. Charge (oder Ansatz) Eine bestimmte Materialmenge, die so in einem Prozess oder einer Reihe von Prozessen hergestellt wird, dass man von ihrer Homoge- nität innerhalb spezifizierter Grenzen ausgehen kann. Bei kontinu- ierlicher Produktion kann eine Charge ein definierter Bruchteil der Produktion sein. Die Chargengröße kann entweder als feste Menge oder als die in einem festgelegten Zeitraum produzierte Menge definiert werden. Chargennummer (oder Ansatznummer) Eine eindeutige Kombination von Zahlen, Buchstaben und/oder Symbolen, die eine Charge (oder Ansatz) kennzeichnet und mit Hilfe derer die Produktions- und Vertriebshistorie ermittelt werden kann. Computergestütztes System Ein Prozess oder ein Vorgang, in den ein Computersystem inte- griert ist. Computersystem Eine Zusammenstellung von Hardwarekomponenten und der asso- ziierten Software, die entworfen und zusammengefügt wurde, um eine spezifische Funktion oder eine Gruppe von Funktionen aus- zuführen. Herstellung Alle Vorgänge der Warenannahme, Produktion, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung, Umetikettierung, Qualitätskontrolle, Freigabe, Lagerung und des Vertriebs von Wirkstoffen und die damit zusammenhängenden Kontrollen. Inprozesskontrolle (oder Prozesskontrolle) Während der Produktion vorgenommene Überprüfungen zur Über- wachung und gegebenenfalls Anpassung des Prozesses und/oder zur Sicherstellung, dass das Zwischenprodukt oder der Wirkstoff seinen Spezifikationen entspricht. Kalibrierung Der Nachweis, dass ein bestimmtes Instrument oder Gerät im Ver- gleich mit Ergebnissen, die mit einem Referenzstandard oder rück- verfolgbaren Standard über eine angemessene Reihe von Messun- gen erhalten wurde, Ergebnisse innerhalb spezifizierter Grenzen hervorbringt. Kontamination Das unerwünschte Einbringen von Verunreinigungen chemischer oder mikrobiologischer Natur oder von Fremdstoffen in oder auf Rohmaterialien, Zwischenprodukten oder Wirkstoffen während der Produktion, Probenahme, Verpackung oder Umverpackung, Lagerung oder dem Transport. Kreuzkontamination Kontamination eines Materials oder Produkts mit einem anderen Material oder Produkt. Kritisch Beschreibt einen Prozessschritt, eine Prozessbedingung, Testanfor- derung oder einen anderen relevanten Parameter oder Wert, der innerhalb vorbestimmter Kriterien kontrolliert werden muss, um sicherzustellen, dass ein Wirkstoff seine Spezifikationen erfüllt. Lohnhersteller Ein Hersteller, der im Auftrag des Originalherstellers einige Aspekte der Herstellung durchführt. Lösungsmittel Eine anorganische oder organische Flüssigkeit, die bei der Herstel- lung eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs als Mittel für die Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen dient. Material Ein allgemeiner Begriff zur Bezeichnung von Rohmaterialien (Aus- gangsstoffe, Reagenzien, Lösungsmittel), Prozesshilfen, Zwischen- produkten, Wirkstoffen sowie Verpackungs- und Etikettiermateria- lien. Mikrobielle Belastung Die Menge und Art (z. B. unzulässig oder nicht) von Mikroorganis- men, die in Rohmaterialien, Ausgangsstoffen für Wirkstoffe, Zwi- schenprodukten oder Wirkstoffen vorhanden sein können. Eine mikrobielle Belastung sollte nicht als Kontamination betrachtet werden, es sei denn, es sind bestimmte Mengen überschritten oder bestimmte unzulässige Organismen nachgewiesen worden. Mutterlauge Die Restflüssigkeit, die nach Kristallisations- oder Isolationspro- zessen übrig bleibt. Eine Mutterlauge kann unumgesetzte Materia- lien, Zwischenprodukte, bestimmte Mengen an Wirkstoff und/ oder Verunreinigungen enthalten. Sie kann für die weitere Ver- arbeitung verwendet werden. Produktion Alle an der Zubereitung eines Wirkstoffs beteiligten Vorgänge von der Warenannahme bis zur Verarbeitung und Verpackung des Wirkstoffs. Prozesshilfen Materialien mit Ausnahme von Lösungsmitteln die als Hilfsmittel bei der Herstellung eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs ver- wendet werden und selbst nicht an einer chemischen oder biologi- schen Reaktion beteiligt sind (z. B. Filterhilfsmittel, Aktivkohle etc.). Prozesskontrolle Siehe Inprozesskontrolle. Qualifizierung Maßnahmen, mit Hilfe derer nachgewiesen und dokumentiert wird, dass Ausrüstung oder Hilfssysteme sachgemäß installiert sind, ordnungsgemäß funktionieren und tatsächlich zu den erwar- teten Ergebnissen führen. Die Qualifizierung ist Teil der Validie- rung, aber die einzelnen Qualifizierungsschritte allein stellen keine Prozessvalidierung dar. Qualitäts(sicherungs)einheit(en) Eine von der Produktion unabhängige Organisationseinheit, die sowohl Qualitätssicherungs- als auch Qualitätskontrollpflichten erfüllt. Dies kann abhängig von der Größe und Struktur eines Unternehmens in Form von separaten QS- und QK-Einheiten oder durch eine einzelne Person (oder eine Gruppe) geschehen. Qualitätskontrolle (QK) Überprüfen oder Testen, dass die Spezifikationen eingehalten wer- den. Qualitätssicherung (QS) Die Summe der vereinbarten Regelungen, die mit dem Ziel getrof- fen wurden, sicherzustellen, dass alle Wirkstoffe die für ihre Ver- wendung erforderliche Qualität haben und dass Qualitätssysteme unterhalten werden. Quarantäne Der Status von physisch oder durch andere effektive Mittel isolier- ten Materialien, bis eine Entscheidung über ihre spätere Genehmi- gung oder Zurückweisung getroffen worden ist. Referenzstandard, primärer Eine Substanz, bei der durch eine umfangreiche Serie analytischer Prüfungen nachgewiesen wurde, dass es sich um authentisches Material handelt, das einen hohen Reinheitsgrad aufweisen sollte. Dieser Standard kann (1) von einer amtlich anerkannten Quelle bezogen werden oder durch (2) unabhängige Synthese präpariert oder (3) aus vorhandenen Produktionsmaterialien hoher Reinheit entnommen oder (4) durch weitere Aufreinigung von vorhande- nem Produktionsmaterial hergestellt werden. Referenzstandard, sekundärer Eine Substanz von feststehender, durch einen Vergleich mit einem primären Referenzstandard nachgewiesener Qualität und Reinheit, die als Referenzstandard für routinemäßige Laboranalysen verwen- det wird. Rohmaterial Ein allgemeiner Begriff zur Bezeichnung von Ausgangsstoffen, Rea- genzien, und Lösungsmitteln, die für die Produktion von Zwi- schenprodukten oder Wirkstoffen vorgesehen sind. Spezifikation Eine Auflistung von Tests, Verweisen auf Analysenverfahren und geeigneter Akzeptanzkriterien, bei denen es sich um numerische Grenzwerte, Bereiche oder andere Kriterien für den beschriebenen Test handelt. Die Spezifikation legt die Kriterien fest, denen das Material entsprechen sollte, um als akzeptabel für den vorgesehe- nen Einsatz eingestuft zu werden. „Konformität mit der Spezifikati- on“ bedeutet, dass das Material, wenn es gemäß den aufgelisteten Analysenverfahren getestet wird, die aufgelisteten Akzeptanzkrite- rien erfüllt. Umarbeitung (reworking) Vorgang, in dem ein nicht standard- oder spezifikationskonformes Zwischenprodukt oder ein solcher Wirkstoff einem oder mehreren Prozessschritten unterzogen wird, die sich vom festgelegten Her- stellungsprozess unterscheiden, um ein Zwischenprodukt oder einen Wirkstoff von akzeptabler Qualität zu erhalten (z. B. Umkris- tallisieren mit einem anderen Lösungsmittel). Unterschrieben (Unterschrift) Die Abzeichnung der Person, die eine bestimmte Maßnahme oder Überprüfung vorgenommen hat. Dieses Sich-Ausweisen kann in Form von Initialen, der vollständigen, handschriftlichen Unter- schrift, einem persönlichen Siegel oder einer authentifizierten und sicheren elektronischen Unterschrift vonstatten gehen. Unterschrift (unterschrieben) Siehe Definition des Begriffs „Unterschrieben“. Validierung Ein dokumentiertes Programm, das ein hohes Maß an Gewissheit bietet, dass ein bestimmter Prozess, eine spezifische Methode oder ein System beständig Ergebnisse hervorbringt, die die im voraus festgelegten Akzeptanzkriterien erfüllen. Validierungsplan Ein schriftlicher Plan, der angibt, wie die Validierung durchzufüh- ren ist und Akzeptanzkriterien definiert. Der Plan für einen Her- stellungsprozess gibt zum Beispiel die Prozessausrüstung, kriti- sche Prozessparameter/Betriebsbereiche, Produkteigenschaften, Probenahmen, zu erfassende Testdaten, die Zahl der Validierungs- läufe und die akzeptablen Testergebnisse vor. Verfahren Eine dokumentierte Beschreibung der durchzuführenden Operatio- nen, der zu ergreifenden Vorsichtsmaßnahmen und anderer anzu- wendender Maßnahmen, die direkt oder indirekt mit der Herstel- lung eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs in Verbindung ste- hen. Verfallsdatum Das auf dem Behälter/den Etiketten eines Wirkstoffs aufgedruckte Datum, das die Zeit angibt, während der der Wirkstoff innerhalb der festgelegten Laufzeitspezifikation bleiben sollte, wenn er unter definierten Bedingungen gelagert wird, und nach dem er nicht mehr verwendet werden sollte. Verpackungsmaterial Jedes für den Schutz eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs wäh- rend Lagerung und Transport vorgesehene Material. Verunreinigung Jeder in einem Zwischenprodukt oder Wirkstoff vorhandener Bestandteil, der nicht der gewünschte selbst ist. Verunreinigungsprofil Eine Beschreibung der identifizierten und nicht identifizierten Verunreinigungen in einem Wirkstoff. Wiederholungsprüfungsdatum (Retestdatum) Das Datum, an dem ein Material erneut untersucht werden sollte, um sicherzustellen, dass es sich weiterhin für eine Verwendung eignet. Wirkstoff Jede Substanz oder Substanzmischung, die für die Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden soll und die bei ihrer Ver- wendung in der Arzneimittelproduktion ein wirksamer Bestandteil des Arzneimittels wird. Derartige Substanzen haben den Zweck, die pharmakologische Wirksamkeit oder einen anderen direkten Effekt in der Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Vor- beugung einer Krankheit beizubringen oder die Struktur und Funk- tion des Körpers zu beeinflussen. Zwischenprodukt Ein Material, das bei Bearbeitungsschritten eines Wirkstoffs pro- duziert und das weiterer molekularer Veränderung oder Reinigun- gen unterzogen werden muss, bevor es zum Wirkstoff wird. Zwi- schenprodukte können isoliert oder nicht isoliert werden. (Anmer- kung: Dieser Leitfaden befasst sich nur mit solchen Zwischenpro- dukten, die nach dem Punkt produziert werden, den die Firma als den Punkt definiert hat, an dem die Produktion des Wirkstoffs beginnt.)

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage V – verordnungsfähige Medizinprodukte (Laxatan® M) Vom 20. Juni 2013 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 20. Juni 2013 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am T. Monat JJJJ (BAnz AT TT.MM.JJJJ V [V- Nr.]), wie folgt zu ändern: I. In der Anlage V wird folgende Zeile unter der Produktbezeichnung Klistier Fresenius gestrichen: Produktbezeichnung Medizinisch notwendige Fälle Befristung der Verordnungsfähigkeit „Laxatan® M Für Patienten ab dem vollendeten 16. Lebensjahr zur Behandlung der Obstipation nur in Zusammenhang mit Tumorleiden, Megacolon (mit Ausnahme des toxischen Megacolons), Divertikulose, Divertikulitis, Mukoviszidose, neurogener Darmlähmung, bei phosphatbindender Medikation bei chronischer Niereninsuffizienz, Opiat- sowie Opioidtherapie und in der Terminalphase. Für Jugendliche mit Entwicklungsstörungen im Alter von 16 Jahren bis zum vollendeten 18. Lebensjahr zur Behandlung der Obstipation. 6. Oktober 2016“ II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. BAnz AT 11.07.2013 B1 2 Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden mit Ausnahme der Bewertung der Antragsunterlagen auf der Internetseite des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 20. Juni 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 11.07.2013 B1 http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage V – verordnungsfähige Medizinprodukte (Laxatan® M) Vom 20. Juni 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 2 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 2 1. Rechtsgrundlage Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat nach § 31 Abs. 1 Satz 2 und 3 SGB V in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 festzulegen, in welchen medizinisch notwendigen Fällen Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die als Medizinprodukte nach § 3 Nr. 1 oder 2 des Medizinproduktegesetzes (MPG) zur Anwendung am oder im menschlichen Körper bestimmt sind, ausnahmsweise in die Arzneimittelversorgung einbezogen werden. § 34 Abs. 1 Satz 5, 7 und 8 sowie Abs. 6 und die §§ 35, 126 und 127 SGB V gelten entsprechend. Für verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medizinprodukte nach § 31 Abs. 1 Satz 2 SGB V gilt § 34 Abs. 1 Satz 6 entsprechend. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat die medizinisch notwendigen Fälle in § 29 Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) wie folgt konkretisiert: Ein Medizinprodukt ist medizinisch notwendig im Sinne des § 31 Abs. 1 Satz 2 SGB V wenn, 1. es entsprechend seiner Zweckbestimmung nach Art und Ausmaß der Zweckerzielung zur Krankenbehandlung im Sinne des § 27 Abs. 1 Satz 1 SGB V und § 28 geeignet ist, 2. eine diagnostische oder therapeutische Interventionsbedürftigkeit besteht, 3. der diagnostische oder therapeutische Nutzen dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entspricht und 4. eine andere, zweckmäßigere Behandlungsmöglichkeit nicht verfügbar ist. Nach § 31 Abs. 1 Satz 2 2. Halbsatz i. V. m. § 34 Abs. 6 SGB V können Hersteller von Medizinprodukten beim Gemeinsamen Bundesausschuss Anträge zur Aufnahme von Medizinprodukten in die Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie (Übersicht der verordnungs- fähigen Medizinprodukte) stellen. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat ausreichend begründete Anträge innerhalb von 90 Tagen zu bescheiden. 2. Eckpunkte der Entscheidung Das Medizinprodukt Laxatan® M wird aus der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie gestrichen, da es die Kriterien zur Aufnahme in die AM-RL aufgrund des nicht ausreichend belegten therapeutischen Nutzens nicht erfüllt. 3. Bürokratiekosten Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 3 4. Verfahrensablauf Bei der Geschäftsstelle des Gemeinsamen Bundesausschusses eingehende Anträge werden im Unterausschuss Arzneimittel sowie in der vom Unterausschuss eingesetzten Arbeitsgruppe Medizinprodukte beraten. Der Unterausschuss Arzneimittel empfiehlt dem Gemeinsamen Bundesausschuss antragsbezogen die Aufnahme von Medizinprodukten in die Anlage V der Arzneimittel- Richtlinie nach Maßgabe entsprechender Regelungen. Gelangt er nach Aufnahme eines Medizinproduktes in die Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie in Kenntnis, dass der therapeutische Nutzen eines Medizinproduktes nicht belegt ist, empfiehlt der Unterausschuss Arzneimittel dem Gemeinsamen Bundesausschuss eine Streichung des Medizinproduktes aus der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie. Berlin, den 20. Juni 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage V – verordnungsfähige Medizinprodukte Macrogol dura®; Pädiasalin® Inhalationslösung; IsoFree; NaCl 0,9 % B. Braun; Aqua B. Braun; Ringer B. Braun Vom 16. Mai 2013 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 16. Mai 2013 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am T. Monat JJJJ (BAnz AT TT.MM.JJJJ V [V- Nr.]), wie folgt zu ändern: A. I. In der Anlage V wird in den Zeilen „Pädiasalin® Inhalationslösung“ und „IsoFree“ jeweils die Angabe „17. März 2013“ ersetzt durch die Angabe „17. März 2017“. II. Die Änderungen der Richtlinie treten mit Wirkung vom 18. März 2013 in Kraft. B. I. In der Anlage V wird in der Zeile „Macrogol dura®“ die Angabe „15. April 2013“ ersetzt durch die Angabe „15. Juli 2013“. II. Die Änderung der Richtlinie tritt mit Wirkung vom 16. April 2013 in Kraft. C. I. In der Anlage V wird in den Zeilen „NaCl 0,9 % B. Braun“, Aqua B. Braun und „Ringer B. Braun“ jeweils die Angabe „7. Mai 2013“ ersetzt durch die Angabe „7. Mai 2018“. II. Die Änderungen der Richtlinie treten mit Wirkung vom 8. Mai 2013 in Kraft. BAnz AT 04.06.2013 B3 2 Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf der Internetseite des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 16. Mai 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken BAnz AT 04.06.2013 B3 http://www.g-ba.de/ A. B. C.

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Macrogol dura®; Pädiasalin® Inhalationslösung; IsoFree; NaCl 0,9 % B. Braun; Aqua B. Braun; Ringer B. Braun Vom 16. Mai 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 2 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 2 1. Rechtsgrundlage Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat nach § 31 Abs. 1 Satz 2 und 3 SGB V in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 festzulegen, in welchen medizinisch notwendigen Fällen Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die als Medizinprodukte nach § 3 Nr. 1 oder 2 des Medizinproduktegesetzes (MPG) zur Anwendung am oder im menschlichen Körper bestimmt sind, ausnahmsweise in die Arzneimittelversorgung einbezogen werden. § 34 Abs. 1 Satz 5, 7 und 8 sowie Abs. 6 und die §§ 35, 126 und 127 SGB V gelten entsprechend. Für verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medizinprodukte nach § 31 Abs. 1 Satz 2 SGB V gilt § 34 Abs. 1 Satz 6 entsprechend. Nach § 31 Abs. 1 Satz 2 2. Halbsatz i. V. m. § 34 Abs. 6 SGB V können Hersteller von Medizinprodukten beim Gemeinsamen Bundesausschuss Anträge zur Aufnahme von Medizinprodukten in die Anlage V zum Abschnitt J der Arzneimittel-Richtlinie (Übersicht der verordnungsfähigen Medizinprodukte) stellen. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat ausreichend begründete Anträge innerhalb von 90 Tagen zu bescheiden. Nach Kapitel 4 § 38 Abs. 3 der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses (VerfO) sind Änderungen der Angaben gemäß 2. Kapitel § 38 Abs. 2 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses dem Gemeinsamen Bundesausschuss unverzüglich mitzuteilen 2. Eckpunkte der Entscheidung Aufgrund einer Änderungsmitteilung der Hersteller zu den u. g. Medizinprodukten in der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie hat der Gemeinsame Bundesausschuss eine entsprechende Änderung der Verordnungsvoraussetzungen in Anlage V der Arzneimittel- Richtlinie zu folgenden Medizinprodukten beschlossen. Aqua B. Braun IsoFree NaCl 0,9 % B. Braun Macrogol dura® Pädiasalin® Inhalationslösung Ringer B. Braun 3. Bürokratiekosten Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 3 4. Verfahrensablauf Bei der Geschäftsstelle des Gemeinsamen Bundesausschusses eingehende Änderungsmittteilungen zu Medizinprodukten in der Anlage V der Arzneimittel-Richtlinie werden im Unterausschuss Arzneimittel sowie in der vom Unterausschuss eingesetzten Arbeitsgruppe Medizinprodukte beraten. Der Unterausschuss Arzneimittel empfiehlt dem Gemeinsamen Bundesausschuss, entsprechende Änderungen der Arzneimittel-Richtlinie zu beschließen. Berlin, den 16. Mai 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf