Suche

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III Nummer 44 – Stimulantien Vom 21. März 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlagen ........................................................................................................ 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 5 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 5 2 1. Rechtsgrundlagen Der in § 92 Abs. 1 Satz 1 SGB V enthaltene Richtlinienauftrag ermächtigt den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), in untergesetzlichen Rechtsnormen den Umfang und die Modalitäten der Arzneimittelversorgung mit verbindlicher Wirkung sowohl für die Vertragsärzte und die Krankenkassen als auch für die Versicherten in konkretisierender Weise zu regeln. Der Richtlinienauftrag präzisiert das Wirtschaftlichkeitsgebot im Bereich der gesetzlichen Krankenversicherung (§§ 2, 12, 70 Abs. 1, 72 Abs. 2). Er zielt darauf, unter Berücksichtigung des Versorgungsstandards des § 2 Abs. 1 Satz 3 i. V. m. § 12 Abs. 1 SGB V Grundlagen für eine medizinisch notwendige und wirtschaftliche ärztliche Behandlungs- und Verordnungsweise verbindlich festzulegen. Er kann die Verordnung von Arzneimitteln einschränken oder ausschließen, wenn die Unzweckmäßigkeit erwiesen oder eine andere, wirtschaftlichere Behandlungsmöglichkeit mit vergleichbarem diagnostischen oder therapeutischen Nutzen verfügbar ist (§ 92 Abs. 1 Satz 1 Halbsatz 4 SGB V). 2. Eckpunkte der Entscheidung Nach Anlage III Nr. 44 sind Stimulantien von der Verordnungsfähigkeit ausgeschlossen, soweit nicht die Voraussetzungen für eine ausnahmsweise Verordnungsfähigkeit unter dem Gesichtspunkt der „Anwendung bei hyperkinetischen Störungen bzw. Aufmerksamkeits- defizit / Hyperaktivitätsstörungen (ADS / ADHS)“ gegeben sind. Zu Ziffer 1 a): In Bezug auf die Anwendung Methylphenidat-haltiger Arzneimittel bei hyperkinetischen Störungen bzw. Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivitätsstörungen (ADS / ADHS) werden mit der Ergänzung eines weiteren Spiegelstriches die Voraussetzungen für die ausnahmsweise Verordnungsfähigkeit im Erwachsenenalter konkretisiert. In Anbetracht der Anwendbarkeit des Verordnungsausschlusses für sämtliche Arzneimittel der betroffenen Wirkstoffe, ausgenommen der geregelten Ausnahmen, hat der G-BA mit Blick auf die erteilte Zulassung Methylphenidat-haltiger Arzneimittel zur Behandlung der ADHS auch im Erwachsenenalter durch Beschluss vom 23. Juni 2011 zunächst klargestellt, dass die Verordnungsfähigkeit der auch für die Behandlung der ADHS im Erwachsenenalter zugelassenen Methylphenidat-haltigen Arzneimittel vom Verordnungsausschluss der Stimulantien mit Anlage III Nummer 44 der Arzneimittel-Richtlinie unberührt bleibt. Damit wurde der Erweiterung der Zulassung von Methylphenidat-haltigen Arzneimittel zur Anwendung bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Erwachsenenalter bis zu einer Entscheidung über die konkrete Ausgestaltung eines Ausnahmetatbestandes vorläufig Rechnung getragen. Methylphenidat-haltige Arzneimittel sind ausweislich der in der Fachinformation beschriebenen Anwendungsvoraussetzungen im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung einer seit Kindesalter fortbestehenden Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) bei Erwachsenen ab einem Alter von 18 Jahren indiziert, wenn sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben: - Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen durchgeführt werden. 3 - Die Diagnose erfolgt angelehnt an DSM-IV Kriterien oder Richtlinien in ICD-10 und basiert auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten. Diese schließen ein strukturiertes Interview mit dem Patienten zur Erfassung der aktuellen Symptome, inkl. Selbstbeurteilungsskalen ein. - Wenn die Diagnosestellung erst im Erwachsenenalter erfolgt, ist die retrospektive Erfassung des Vorbestehens einer ADHS im Kindesalter notwendig, welche anhand validierter Instrumente erfolgen muss. - Die Diagnose darf sich nicht allein auf das Vorhandensein eines oder mehrerer Symptome stützen. (Fachinformation Medikinet® adult Stand April 2011) Die Anwendung von Methylphenidat über längere Zeit (über 12 Monate) bei Patienten mit ADHS, erfordert zudem den langfristigen Nutzen des Arzneimittels für den Patienten regelmäßig neu zu bewerten, indem behandlungsfreie Zeitabschnitte eingelegt werden, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen. Es wird empfohlen Methylphenidat mindestens einmal im Jahr abzusetzen, um das Befinden des Patienten zu beurteilen. Spezialisten für Verhaltensstörungen, die gleichzeitig die Berechtigung zur Verschreibung von Methylphenidat-haltigen Arzneimitteln haben, sind Fachärztin/Facharzt für Nervenheilkunde, für Neurologie und / oder Psychiatrie oder für Psychiatrie und Psychotherapie, Fachärztin/Facharzt für psychosomatische Medizin und Psychotherapie sowie ärztliche Psychotherapeutin/Psychotherapeut. Damit die Versorgung auch in ländlichen Regionen gesichert ist, dürfen in Ausnahmefällen auch Hausärzte Folgever- ordnungen vornehmen, wenn gewährleistet ist, dass die Aufsicht durch einen Spezialisten für Verhaltensstörungen aus den vorgenannten Berufsgruppen erfolgt. Hinsichtlich der retrospektiven Erfassung des Vorbestehens einer ADHS im Kindesalter - welche notwendig ist, wenn die Diagnosestellung erst im Erwachsenenalter erfolgt - hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit Schreiben vom 17. August 2011 ausgeführt, dass als Selbstbefragungsbogen zur retrospektiven Erfassung der Symptome in der Kindheit international die Wender-Utah-Rating-Scale (WURS) am gebräuchlichsten ist und für den deutschen Sprachraum die Wender-Utah-Rating-Scale Kurzform (WURS-k) als validiert angesehen werden kann. Mit der folgenden Formulierung des ergänzenden Ausnahmetatbestandes konkretisiert der G-BA auf Grundlage der arzneimittelrechtlichen Zulassung und unter Berücksichtigung obiger Maßgaben die Anwendungsvoraussetzungen für eine Verordnung Methylphenidat- haltiger Arzneimittel zur Anwendung bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Erwachsenenalter näher: - ausgenommen bei Erwachsenen ab einem Alter von 18 Jahren mit Hyperkinetischer Störung bzw. Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivitätsstörung (ADS / ADHS), sofern die Erkrankung bereits im Kindesalter bestand, im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie, wenn sich andere Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Die Diagnose erfolgt angelehnt an DSM-IV Kriterien oder Richtlinien in ICD-10 und basiert auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten. Diese schließen ein strukturiertes Interview mit dem Patienten zur Erfassung der aktuellen Symptome, inkl. Selbstbeurteilungsskalen ein. Die retrospektive Erfassung des Vorbestehens einer ADHS im Kindesalter muss anhand eines validierten Instrumentes (Wender-Utha-Rating-Scale-Kurzform (WURS-k)) erfolgen. Die Arzneimittel dürfen nur von einem Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Erwachsenen verordnet (Fachärztin/Facharzt für Nervenheilkunde, für Neurologie und / oder Psychiatrie oder für Psychiatrie und Psychotherapie, Fachärztin/Facharzt für psychosomatische Medizin und Psychotherapie, ärztliche Psychotherapeuten) und unter dessen Aufsicht angewendet werden. In therapeutisch begründeten Fällen können bei fortgesetzter Behandlung in einer Übergangsphase bis maximal zur Vollendung des 21. Lebensjahres Verordnungen 4 auch von Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen vorgenommen werden. In Ausnahmefällen dürfen auch Hausärztinnen/Hausärzte Folgeverordnungen vornehmen, wenn gewährleistet ist, dass die Aufsicht durch einen Spezialisten für Verhaltensstörungen erfolgt. Zur Prüfung des langfristigen Arzneimittelnutzens für den einzelnen Patienten müssen regelmäßig behandlungsfreie Zeitabschnitte eingelegt werden, so dass über die indikationsspezifische Regeldokumentation nach Abschnitt D der Arzneimittel-Rchtlinie hinaus die Dokumentation des Einsatzes von Methylphenidat im Verlauf, insbesondere hinsichtlich der Dauertherapie über 12 Monate sowie die Beurteilung der behandlungsfreien Zeitabschnitte, erforderlich ist. Zu Ziffer 1 b): In Bezug auf die Anwendung Methylphenidat-haltiger Arzneimittel bei hyperkinetischen Störungen bzw. Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivitätsstörungen (ADS / ADHS) bei Kindern (ab 6 Jahren) und Jugendlichen werden „Fachärztin/Facharzt für psychosomatische Medizin und Psychotherapie“ als Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und/oder Jugendlichen ergänzt. Hiermit wird im Zuge der Aktualisierung der Anlage III Nr. 44 eine weitergehende Anpassung an die Facharztbezeichnung der Bundesärztekammer vorgenommen. Zu Ziffer 2: Aufgrund der unter Ziffer 1 beschriebenen Konkretisierung kann die mit Beschluss vom 23. Juni 2011 getroffene Übergangsregelung mit Blick auf die Zulassungserweiterung Methylphenidat-haltiger Arzneimittel bei fortbestehender adulter ADHS aufgehoben werden. Aufgrund des nach §§ 92 Abs. 3a, 91 Abs. 5 und Abs. 5a durchgeführten Stellungnahmeverfahrens (schriftlich und mündlich) haben sich folgende Änderungen ergeben: Zur retrospektiven Erfassung des Vorbestehens einer ADHS im Kindesalter ist derzeit nur die Wender-Utha-Rating-Scale-Kurzform (WURS-k) als validiertes Instrument anzusehen. Dies ergibt sich aus dem Schreiben des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 17. August 2011 wonach „für den deutschen Sprachraum […] die Wender-Utha-Rating-Scale-Kurzform (WURS-k) als validiert angesehen werden“ kann. Die Formulierung der Ausnahmeregelung wurde daher durch eine entsprechende Formulierung im Singular angepasst, um klarzustellen, dass derzeit keine weiteren Instrumente zur retrospektiven Erfassung des Vorbestehens einer ADHS im Kindesalter als validiert anzusehen sind. Eine nachgängige Anpassung der Arzneimittel-Richtlinie mit Blick auf künftig ggf. als validiert anzusehende Instrumente bleibt hiervon unberührt. Es wird vorgesehen, dass in therapeutisch begründeten Fällen bei fortgesetzter Behandlung in einer Übergangsphase bis maximal zur Vollendung des 21. Lebensjahres Verordnungen auch von Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen vorgenommen werden können. 5 3. Bürokratiekosten Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens hat der Unterausschuss „Arzneimittel“ eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV- Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. Die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Anlage III Nummer 44 wurde im Unterausschuss „Arzneimittel“ am 3. April 2012 beraten und konsentiert. Der Unterausschuss hat in der Sitzung am 3. April 2012 nach § 10 Abs. 1, 1. Kapitel der Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. Nach Beratung der eingegangenen schriftlichen Stellungnahmen erfolgte in der Sitzung der Arbeitsgruppe Nutzenbewertung am 29. Oktober 2012 sowie in der Sitzung des Unterausschusses am 11. Dezember 2012. Die mündliche Anhörung zur Änderung der Anlage III Nummer 44 wurde am 8. Januar 2013 durchgeführt. In der Sitzung des Unterausschusses am 12. Februar 2013 wurde die Beschlussvorlage zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage III Nummer 44 abschließend beraten und konsentiert. 6 Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand AG „Nutzenbewertung“ 20. Juli 2011 28. November 2011 Beratung über die Änderung der AM-RL hinsichtlich eines Ausnahmetatbestandes zur Verordnung Methylphenidat-haltiger Arzneimittel zur Anwendung bei ADHS im Erwachsenenalter AG „Nutzenbewertung“ 2. März 2012 Vorbereitung eines Beschlussentwurfs zur Einleitung eines Stellungnahme- verfahrens zur Änderung der AM-RL Unterausschuss Arzneimittel 3. April 2012 Beratung, Konsentierung und Beschlussfassung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der AM-RL Unterausschuss Arzneimittel 10 Juli 2012 Beratung zur Auswertung der schriftlichen Stellungnahmen AG „Nutzenbewertung“ 29. Oktober 2012 Beratung zur Auswertung der schriftlichen Stellungnahmen Unterausschuss Arzneimittel 11. Dezember 2012 Beratung zur Auswertung der schriftlichen Stellungnahmen Unterausschuss Arzneimittel 8. Januar 2013 Mündliche Anhörung zur Änderung der AM-RL Unterausschuss Arzneimittel 11. / 12. Februar 2013 Beratung und Konsentierung der Beschlussvorlage Plenum 21. März 2013 Beschlussfassung Berlin, den 21. März 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlagen 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung eines Beschlusses zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung und Anlage X – Aktualisierung von Vergleichsgrößen Humaninsulin und Analoga, Gruppe 1, 2 und 3 in Stufe 2 nach § 35 Absatz 1 SGB V Anlage III – Übersicht der Verordnungseinschränkungen und – ausschlüsse Nummer 33 und 33a Vom 21. Februar 2013 Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 21. Februar 2013 beschlossen, seinen Beschluss vom 21. Februar 2013 (BAnz AT TT.MM.JJJJ V [Veröffentlichungsnummer] über die Änderung der Anlagen III, IX und X der Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel- Richtlinie) in der Fassung vom 18. Dezember 2008 / 22. Januar 2009 (BAnz Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am T. Monat JJJJ BAnz AT TT.MM.JJJJ V [Veröffentlichungsnummer], wie folgt zu ändern: I. Ziffer III. 2. wird ganz oder teilweise aufgehoben, soweit im Rahmen einer Anordnung der aufschiebenden Wirkung einer Anfechtungsklage die vom Spitzenverband Bund der Krankenkassen festgesetzten Festbeträge für Fertigarzneimittel mit den Wirkstoffen Insulin(human), Insulin aspart, Insulin glulisin, Insulin lispro, Insulin detemir oder Insulin glargin aufgrund einer Veröffentlichung im Bundesanzeiger nicht angewendet werden. II. Die Änderung des Beschlusses vom 21. Februar 2013 tritt mit Wirkung von der Nichtanwendbarkeit der gemäß § 35 Abs. 3 SGB V festgesetzten Festbeträge für die Gruppen „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 1“, „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 2“ oder „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 3“ in Kraft. Der Bes ch lus s t ritt m it W irk un g e ine r N ich tan wen db ark eit de r fe stg es etz ten Fes tbe trä ge in K raf t. 2 Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf der Internetseite des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht. Berlin, den 21. Februar 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken Der Bes ch lus s t ritt m it W irk un g e ine r N ich tan wen db ark eit de r fe stg es etz ten Fes tbe trä ge in K raf t. http://www.g-ba.de/

Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung eines Beschlusses zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IX – Festbetragsgruppenbildung und Anlage X – Aktualisierung von Vergleichsgrößen Humaninsulin und Analoga, Gruppe 1, 2 und 3 in Stufe 2 nach § 35 Absatz 1 SGB V Anlage III – Übersicht der Verordnungseinschränkungen und – ausschlüsse Nummer 33 und 33a Vom 21. Februar 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 3 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3 2 1. Rechtsgrundlage Der in § 92 Abs. 1 Satz 1 SGB V enthaltene Richtlinienauftrag ermächtigt den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), in untergesetzlichen Rechtsnormen den Umfang und die Modalitäten der Arzneimittelversorgung mit verbindlicher Wirkung sowohl für die Vertragsärzte und die Krankenkassen als auch für die Versicherten in konkretisierender Weise zu regeln. Der Richtlinienauftrag präzisiert das Wirtschaftlichkeitsgebot im Bereich der gesetzlichen Krankenversicherung (§§ 2, 12, 70 Abs. 1, 72 Abs. 2). Er zielt darauf, unter Berücksichtigung des Versorgungsstandards des § 2 Abs. 1 Satz 3 i. V. m. § 12 Abs. 1 SGB V Grundlagen für eine medizinisch notwendige und wirtschaftliche ärztliche Behandlungs- und Verordnungsweise verbindlich festzulegen. Danach kann der Gemeinsame Bundesausschuss die Verordnung von Arzneimitteln einschränken oder ausschließen, wenn die Unzweckmäßigkeit erwiesen oder eine andere, wirtschaftlichere Behandlungsmöglichkeit mit vergleichbarem diagnostischen oder therapeutischen Nutzen verfügbar ist. Der G-BA legt in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie) fest, welche Arzneimittel nach einer eigenen Nutzenbewertung oder einer Nutzenbewertung durch das IQWiG ggf. eingeschränkt verordnungsfähig oder von der Verordnung ausgeschlossen sind. Nach § 35 Abs. 1 SGB V bestimmt der G-BA in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 S. 2 Nr. 6 SGB V, für welche Gruppen von Arzneimitteln Festbeträge festgesetzt werden können. In den Gruppen sollen Arzneimittel mit 1. denselben Wirkstoffen, 2. pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, 3. therapeutisch vergleichbarer Wirkung, insbesondere Arzneimittelkombinationen zusammengefasst werden. 2. Eckpunkte der Entscheidung Das Plenum hat in seiner Sitzung am 21. Februar 2013 die Bildung der Festbetragsgruppen „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 1“, „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 2“ und „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 3“ beschlossen. Eingruppiert sind die Wirkstoffe Insulin (human), Insulin aspart, Insulin glulisin, Insulin lispro, Insulin detemir und Insulin glargin. Mit Wirkung der Festsetzung der Festbeträge für die drei Festbetragsgruppen „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 1“, „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 2“ und „Humaninsulin und Analoga, Gruppe 3“ sollten daher die Verordnungseinschränkungen in Anlage III Nummer 33 und 33a für die benannten Wirkstoffe abgelöst werden. Damit trägt der G-BA dem gesetzlich eingeräumten Vorrang eines Festbetrages nach § 35 SGB V gegenüber der Einschränkung oder dem Ausschluss der Verordnung eines Arzneimittels zur Herstellung der Wirtschaftlichkeit Rechnung. Gleichzeitig entfiel mit der Überführung der bestehenden Festbetragsgruppen „Insuline, Gruppe 1“ und „Insuline, Gruppe 2“ in die mit Beschluss vom 21. Februar 2013 gebildeten Festbetragsgruppen der Regelungsbedarf. 3 Sind die vom Spitzenverband Bund der Krankenkassen festgesetzten Festbeträge aufgrund der Anordnung der aufschiebenden Wirkung einer Anfechtungsklage gegen die Festbetragsfestsetzung ganz oder teilweise nicht anwendbar, entfällt in diesem Rahmen die Bedingung für die Außerkraftsetzung vorgenannter Regelungen. Daher ist der Beschluss zum Außerkrafttreten vorgenannter Regelungen mit Wirkung von der Nichtanwendbarkeit der Festbeträge ganz oder teilweise bezogen auf diejenigen Wirkstoffe, die von der Nichtanwendbarkeit betroffen sind, aufzuheben. Die ursprüngliche Rechtslage lebt wieder auf. 3. Bürokratiekosten Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Der Unterausschuss Arzneimittel hat in seiner Sitzung am 8. Januar 2013 mit der Konsentierung der Beschlussvorlage zur Bildung der Festbetragsgruppen Humaninsulin und Analoga, Gruppe 1, 2 und 3 über den rechtlichen Bestand der Regelungen in Anlage III Nr. 33 und 33a sowie der Festbetragsgruppen „Insuline, Gruppe 1“ und „Insuline, Gruppe 2“ in Anlage IX beraten. Die Beschlussvorlage wurde durch Abstimmung der Sprecher der Bänke konsentiert. Das Plenum hat am 21. Februar 2013 den Beschluss zur Aufhebung der Außerkrafttretensregelung bei Nichtanwendbarkeit der Festbeträge und damit das Herstellen des ursprünglichen Rechtszustandes hinsichtlich der Regelungen Nr. 33 und 33a in Anlage III und in Anlage IX beschlossen. 4 Der erneuten Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens nach 1. Kapitel § 14 der Verfahrensordnung bedurfte es nicht. Der Bestand der Verordnungseinschränkungen gemäß Nr. 33 und 33a in Anlage III ist rechtlich verknüpft mit der Prüfung, ob die Wirtschaftlichkeit durch einen Festbetrag nach § 35 SGB V hergestellt werden kann (vgl. Schreiben des BMG vom 25. Juni 2010). Damit steht die Festbetragsfestsetzung in einem Spezialitätsverhältnis zu Verordnungseinschränkungen wegen Unwirtschaftlichkeit, wie sie Nr. 33 und 33a in Anlage III darstellt. Die ganz oder teilweise Nichtanwendbarkeit der Festbetragsfestsetzung rechtfertigt daher ein Aufleben der bis zur Festbetragsfestsetzung fortgeltenden Verordnungseinschränkungen gemäß Nr. 33 und 33a in Anlage III insoweit. Die Beschlüsse zur Änderung der Anlage IX und III der Arzneimittel-Richtlinie ihrerseits sind unter Wahrung des zum jeweiligen Zeitpunkt maßgeblichen Verfahrensrechts zustande gekommen. Berlin, den 21. Februar 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf

Bonn, den 8. März 2004 114 – 5148 - 4 / 6 Referatsleiter i.V. : Dr. D. Krüger (Tel. : 1143 Entwurf einer Dritten Verordnung zur Änderung der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV) vom Auf Grund der §§ 12, 54 und 83 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezember 1998 (BGBl. I S. 3586), zuletzt geändert durch Artikel 1 des Gesetzes vom xxx 2004 (BGBl I S. yyy) verordnet das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Wirtschaft und Arbeit, dem Bundesministerium für Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft und dem Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit : Artikel 1 Änderung der Betriebsverordnung für Pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV) Die Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer vom 8. März 1985 (BGBl. I S. 546), zuletzt geändert durch Artikel 3 des 12. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom (BGBl. I S. ) wird wie folgt geändert: § 1 Anwendungsbereich (1) Diese Verordnung findet Anwendung auf Betriebe und Einrichtungen, die Arzneimittel oder Wirkstoffe, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller Herkunft sind und nicht für die Herstellung von in einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik herzustellenden Arzneimittel vorgesehen sind oder Wirkstoffe, die auf gentechnischem Wege hergestellt werden, oder andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicher Herkunft, gewerbsmäßig herstellen, prüfen, lagern, verpacken, in den Verkehr bringen oder in den Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes verbringen. Sie findet auch Anwendung auf Personen, die diese Tätigkeiten berufsmäßig ausüben. (2) Diese Verordnung ist auf Apotheken, den Einzelhandel mit Arzneimitteln außerhalb von Apotheken, auf Ärzte, Zahnärzte, Tierärzte, tierärztliche Hausapotheken und Arzneimittelgroßhandelsbetriebe nur anzuwenden, soweit sie einer Erlaubnis nach § 13 oder § 72 des Arzneimittelgesetzes bedürfen. Diese Verordnung gilt nicht für denjenigen, der Arzneimittel sammelt oder der im Auftrag eines Tierarztes und unter dessen Aufsicht nach § 13 Abs. 2 Nr. 3 des Arzneimittelgesetzes aus Arzneimittel-Vormischungen und Mischfuttermitteln Fütterungsarzneimittel herstellt. (3) Die Regelungen dieser Verordnung gelten für die in Absatz 1 Satz 1 genannten Stoffe und Wirkstoffe entsprechend. § 1a Qualitätssicherungssystem Betriebe und Einrichtungen müssen die EU-Leitlinien guter Herstellungspraxis einhalten und hierfür ein funktionierendes pharmazeutisches Qualitätssicherungssystem entsprechend Art und Umfang der durchgeführten Tätigkeiten betreiben, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel die für den beabsichtigten Gebrauch erforderliche Qualität aufweisen. Dieses Qualitätssicherungssystem muss die aktive Beteiligung der Geschäftsführung und des Personals der einzelnen betroffenen Bereiche vorsehen; insbesondere haben der Herstellungsleiter und der Kontrollleiter die Herstellungs- und Prüfanweisungen in regelmäßigen Abständen zu überprüfen und gegebenenfalls an den Stand von Wissenschaft und Technik und bei Prüfpräparaten im Sinne der Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-VO) an deren Entwicklung anzupassen. Der Kontrollleiter muss von der Herstellung unabhängig sein. § 2 Personal (1) Personal muss mit ausreichender fachlicher Qualifikation und in ausreichender Zahl vorhanden sein, um die Einhaltung der Vorschriften dieser Verordnung zu ermöglichen. Es darf nur entsprechend seiner Ausbildung und seinen Kenntnissen beschäftigt werden und ist über die beim Umgang mit Arzneimitteln und Ausgangsstoffen gebotene Sorgfalt regelmäßig zu unterweisen. Die Unterweisung muss sich insbesondere auf Theorie und Anwendung des Qualitätssicherungskonzepts und der Guten Herstellungspraxis und bei der Herstellung von Prüfpräparaten auch auf deren Besonderheiten erstrecken. Die Wirksamkeit der Unterweisungen ist zu überprüfen. (2) Die Verantwortungsbereiche sind nach Maßgabe der §§ 19 und 63a des Arzneimittelgesetzes schriftlich festzulegen. Darüber hinaus müssen die Aufgaben des Personals in leitender oder verantwortlicher Stellung in Arbeitsplatzbeschreibungen festgelegt werden. Die Organisationsstruktur ist in einem Organisationsschema zu beschreiben. Organisationsschemata und Arbeitsplatzbeschreibungen sind nach den betriebsinternen Verfahren festzulegen. Dem in Satz 2 genannten Personal sind ausreichende Befugnisse einzuräumen, damit es seiner Verantwortung gerecht werden kann. (3) Wer Arzneimittel vertreibt, herstellt oder in den Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes verbringt, ohne einer Erlaubnis nach § 13 oder § 72 des Arzneimittelgesetzes zu bedürfen, hat den Verantwortungsbereichen nach § 19 des Arzneimittelgesetzes entsprechend eine oder mehrere verantwortliche Personen zu bestellen. Sind mehrere Personen bestellt, gilt Absatz 2 entsprechend. Die bestellten Personen sind für die Einhaltung der ihren Bereich betreffenden Vorschriften dieser Verordnung verantwortlich. § 3 Beschaffenheit, Größe und EinrichtungAusrüstung der Betriebsräume (1) Die Betriebsräume müssen nach Art, Größe, Zahl, Anordnung und AusrüstungLage und Einrichtung einen ordnungsgemäßen Betrieb, insbesondere die einwandfreie Herstellung, Prüfung, Lagerung, Verpackung und das Inverkehrbringen der Arzneimittel gewährleisten. Soweit die Betriebsräume und ihre Einrichtung Ausrüstung für Herstellungsvorgänge verwendet werden, die für die Arzneimittelqualität von entscheidender Bedeutung sind, müssen sie auf ihre Eignung überprüft werden (Qualifizierung) und validiert werden. (2) Die Betriebsräume müssen sich in einem ordnungsgemäßen baulichen Zustand befinden. Sie müssen ausreichend beleuchtet sein und geeignete klimatische Verhältnisse aufweisen. Die Betriebsräume sind durch geeignete Maßnahmen vor dem Zutritt Unbefugter zu schützen. (3) Die Betriebsräume und ihre Einrichtung Ausrüstung sollen gründlich zu reinigen sein und müssen instand gehalten werden. § 4 Anforderungen an die Hygiene (1) Betriebsräume und deren Einrichtungen müssen regelmäßig gereinigt und, soweit erforderlich, desinfiziert werden. Es soll nach einem schriftlichen Hygieneplan verfahren werden, in dem insbesondere folgendes festgelegt ist: 1. die Häufigkeit der Maßnahmen, 2. die durchzuführenden Reinigungs- oder Desinfektionsverfahren und die zu verwendenden Geräte und Hilfsmittel, 3. die mit der Aufsicht betrauten Personen. (2) Es müssen schriftliche Hygieneprogramme erstellt und befolgt werden, die den durchzuführenden Tätigkeiten anzupassen sind. Sie sollen insbesondere Vorschriften zur Gesundheit, über hygienisches Verhalten und zur Schutzkleidung des Personals enthalten. Soweit zur ordnungsgemäßen Herstellung und Prüfung der Arzneimittel erforderlich, müssen schriftliche Hygieneprogramme mit Anweisungen zum hygienischen Verhalten und zur Schutzkleidung des Personals erstellt und befolgt werden. (3) Soweit zur Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln Tiere verwendet werden, müssen bei ihrer Haltung die hygienischen Erfordernisse beachtet werden. § 5 Herstellung (1) Arzneimittel sind nach anerkannten pharmazeutischen Regeln, insbesondere der Guten Herstellungspraxis, herzustellen. (2) Es dürfen nur Arzneimittel und Ausgangsstoffe verwendet werden, deren erforderliche Qualität nach § 6 festgestellt und kenntlich gemacht ist. Durch räumliche oder zeitliche Trennung der einzelnen Herstellungsvorgänge oder durch andere geeignete technische oder organisatorische Maßnahmen ist Vorsorge zu treffen, dass eine gegenseitige nachteilige Beeinflussung der Arzneimittel sowie Verwechslungen der Arzneimittel und des Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterials vermieden werden. Bei der Herstellung von Prüfpräparaten, bei denen die Information über ihre Identität in Übereinstimmung mit den Anweisungen des Sponsors bewusst vorenthalten werden (Verblindung), sind besondere Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten. (3) Arzneimittel sind unter Verantwortung des Herstellungsleiters und nach vorher erstellten Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Herstellungsanweisung) herzustellen und zu lagern. Diese Herstellungsanweisung muss in schriftlicher Form vorliegen und die Herstellungsvorgänge sowie die damit im Zusammenhang stehenden Arbeitsgänge im einzelnen beschreiben. Für Arzneimittel, die zugelassen oder registriert sind, muss sie den Zulassungs- oder Registrierungsunterlagen, für Prüfpräparate den Genehmigungsunterlagen für die klinische Prüfung entsprechen. Die zur Herstellung angewandten Verfahrenneuen Verfahren und jede wesentliche Änderung sind nach dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik zu validieren. Kritische Phasen eines Herstellungsverfahrens müssen regelmäßig revalidiert werden. Bei Prüfpräparaten ist unter Berücksichtigung der Produktentwicklungsphase der Herstellungsprozess als Ganzes zu validieren, zumindest aber kritische Prozessphasen. Die Ergebnisse sind zu dokumentieren. (4) Die Herstellung jeder Charge eines Arzneimittels einschließlich der Verpackung ist vollständig zu protokollieren (Herstellungsprotokoll). Die für die Herstellung verantwortliche Person hat im Herstellungsprotokoll mit Datum und eigenhändiger Unterschrift zu bestätigen, dass das Arzneimittel entsprechend der Herstellungsanweisung hergestellt und mit der vorgeschriebenen Packungsbeilage, soweit vorgeschrieben, versehen worden ist. Alle Abweichungen im Herstellungsprozess sind zu dokumentieren und auf ihre Bedeutung für die hergestellte Charge gründlich zu überprüfen. Es können Personen gleicher Qualifikation zu ihrer Stellvertretung bestellt werden. In Fällen kurzfristiger Verhinderung, insbesondere durch Krankheit oder Urlaub, kann an Stelle der für die Herstellung verantwortlichen Person ein Beauftragter, der über ausreichende Ausbildung und Kenntnisse verfügt, die Bestätigung vornehmen. Das Herstellungsprotokoll ist der für die Herstellung verantwortlichen Person nach ihrer Rückkehr unverzüglich zur Bestätigung vorzulegen. Soweit das Arzneimittel nicht in Chargen hergestellt wird, gelten die Sätze 1 bis 4 entsprechend. § 6 Prüfung (1) Arzneimittel und deren Ausgangsstoffe sind nach anerkannten pharmazeutischen Regeln, insbesondere der Guten Herstellungspraxis, auf die erforderliche Qualität zu prüfen. (2) Die Prüfung ist unter Verantwortung des Kontrolleiters und nach vorher erstellten Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Prüfanweisung) durchzuführen. Diese Prüfanweisung muss vor der Prüfung in schriftlicher Form erstellt werden und die Probenahme und Prüfung sowie die damit im Zusammenhang stehenden Arbeitsgänge im einzelnen beschreiben. Für Arzneimittel, die zugelassen oder registriert sind, muss sie den Zulassungs- oder Registrierungsunterlagen, für Prüfpräparate den Genehmigungsunterlagen für die klinische Prüfung entsprechen. Die zur Prüfung angewandten Verfahrenneuen Verfahren und jede wesentliche Änderung sind nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft und Technik zu validieren. (3) Die Prüfung der Ausgangsstoffe und jeder Charge eines Arzneimittels ist vollständig zu protokollieren (Prüfprotokoll). Die für die Prüfung verantwortliche Person hat im Prüfprotokoll mit Datum und eigenhändiger Unterschrift zu bestätigen, dass das Arzneimittel entsprechend der Prüfanweisung geprüft worden ist und die erforderliche Qualität besitzt. In Fällen kurzfristiger Verhinderung, insbesondere durch Krankheit oder Urlaub, kann an Stelle der für die Prüfung verantwortlichen Person ein Beauftragter, der über ausreichende Ausbildung und Kenntnisse verfügt, die Bestätigung vornehmen. Das Prüfprotokoll ist der für die Prüfung verantwortlichen Person nach ihrer Rückkehr unverzüglich zur Bestätigung vorzulegen. Wenn das Arzneimittel nicht in Chargen hergestellt wurde, gelten die Sätze 1 bis 4 entsprechend. (4) Wurde die erforderliche Qualität festgestellt, sind die Arzneimittel und die Ausgangsstoffe entsprechend kenntlich zu machen; bei zeitlicher Begrenzung der Haltbarkeit ist das Enddatum anzugeben. (5) Die Absätze 1 bis 4 finden auf Fütterungsarzneimittel mit der Maßgabe Anwendung, dass die Prüfung stichprobenweise durchgeführt werden kann. Dabei darf von einer über die Homogenität hinausgehenden Prüfung abgesehen werden, wenn sich keine Anhaltspunkte ergeben haben, die Zweifel an der einwandfreien Beschaffenheit des Fütterungsarzneimittels begründen. § 7 Freigabe (1) Arzneimittel dürfen nur freigegeben werden, wenn das Herstellungs- und das Prüfprotokoll ordnungsgemäß unterzeichnet sind und der Kontrolleiter oder eine gleichqualifizierte Person (sachkundige Person) schriftlich bestätigt, dass die Arzneimittelcharge unter Berücksichtigung aller während der Herstellung und Prüfung gewonnenen Erkenntnisse ordnungsgemäß nach den geltenden Rechtsvorschriften und bei zugelassenen Arzneimitteln entsprechend den der Zulassung sowie bei Prüfpräparaten entsprechend den der Genehmigung für die klinische Prüfung zugrunde gelegten Anforderungen hergestellt und geprüft wurde (Freigabe). Die Arzneimittelchargen müssen vor ihrem Inverkehrbringen von der sachkundigen Person in ein fortlaufendes Register mit der entsprechenden Bestätigung eingetragen werden. § 32 des Arzneimittelgesetzes bleibt unberührt. (2) Arzneimittel und Ausgangsstoffe, die den Anforderungen an die Qualität nicht genügen, sind als solche kenntlich zu machen und abzusondern; sie sind zu vernichten, an den Lieferanten zurückzugeben oder umzuarbeiten. Über die Maßnahme sind Aufzeichnungen zu machen. § 8 Lagerung (1) Arzneimittel und Ausgangsstoffe sind so zu lagern, dass ihre Qualität nicht nachteilig beeinflusst wird und Verwechslungen vermieden werden. (2) Die Vorratsbehältnisse und die innerbetrieblichen Transportbehältnisse müssen so beschaffen sein, dass die Qualität des Inhalts nicht beeinträchtigt wird. Sie müssen mit deutlichen Aufschriften versehen sein, die den Inhalt eindeutig bezeichnen. Soweit Bezeichnungen durch Rechtsverordnung nach § 10 Abs. 6 Nr. 1 des Arzneimittelgesetzes vorgeschrieben sind, sind diese zu verwenden. Der Inhalt ist durch zusätzliche Angaben zu kennzeichnen, soweit dies zur Vermeidung von Verwechslungen erforderlich ist. (3) Muster von jeder Charge eines Arzneimittels, ausgenommen bei Prüfpräparaten, müssen mindestens ein Jahr über den Ablauf des Verfalldatums hinaus aufbewahrt werden. Bei Arzneimitteln, deren Herstellung für den Einzelfall oder in kleinen Mengen erfolgt oder deren Lagerung besondere Probleme bereitet, kann die zuständige Behörde Ausnahmen über die Muster und ihre Aufbewahrung zulassen. (3a) Muster von Ausgangsstoffen müssen mindestens zwei Jahre nach Freigabe der unter Verwendung dieser Ausgangsstoffe hergestellten Arzneimittel aufbewahrt werden, es sei denn, in den Zulassungsunterlagen ist eine kürzere Haltbarkeit angegeben. Satz 1 gilt nicht für Lösungsmittel, Gase und Wasser. (3b) Bei Prüfpräparaten sind ausreichende Muster jeder Herstellungscharge in dem jeweiligen Behältnis sowie wesentliche Bestandteile der Verpackung der einzelnen Fertigarzneimittelchargen mindestens zwei Jahre nach Abschluss oder Abbruch der letzten klinischen Prüfung, bei der die betreffende Charge zur Anwendung kam, aufzubewahren, wobei der längere Zeitraum gilt. (4) Die für die Lagerung verantwortliche Person hat sich in regelmäßigen Abständen davon zu überzeugen, dass die Arzneimittel und die Ausgangsstoffe ordnungsgemäß gelagert werden. Die Muster nach Absatz 3, 3a und 3b sind den zuständigen Behörden zur Verfügung zu halten. § 9 Tierhaltung (1) Der Gesundheitszustand von Tieren, die für die Herstellung oder Prüfung von Arzneimitteln gehalten werden, ist von einem Tierarzt fortlaufend zu kontrollieren. (2) Soweit vor der Verwendung der Tiere eine Quarantäne erforderlich ist, sind sie in einem Quarantänestall unterzubringen und von einem Tierarzt zu untersuchen. Die Quarantänezeit beträgt für Kleintiere mindestens zwei Wochen, für Rinder, Schweine, Schafe und Ziegen mindestens drei Wochen, für Einhufer sowie für andere Großtiere mindestens vier und für Affen mindestens sechs Wochen. Der Quarantänestall muss von den übrigen Ställen getrennt sein. Die mit der Pflege und Wartung der im Quarantänestall untergebrachten Tiere beauftragten Personen sollen nicht ohne ausreichende Vorsichtsmaßnahmen in anderen Ställen beschäftigt werden. (3) Bei der Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln dürfen nur Tiere verwendet werden, die nach dem Ergebnis der tierärztlichen Untersuchung keine Anzeichen von übertragbaren Krankheiten aufweisen und nicht an Krankheiten leiden, die die Herstellung oder Prüfung der Arzneimittel nachteilig beeinflussen. (4) Über die Tiere sind nach Tierarten getrennte Aufzeichnungen zu führen. Diese Aufzeichnungen müssen mindestens Angaben enthalten über 1. die Herkunft und das Datum des Erwerbs, 2. die Rasse oder den Stamm, 3. die Anzahl, 4. die Kennzeichnung, 5. den Beginn und das Ende der Quarantänezeit, 6. das Ergebnis der tierärztlichen Untersuchungen, 7. die Art, das Datum und die Dauer der Verwendung und 8. den Verbleib der Tiere nach der Verwendung. (5) Die Ställe müssen sich in angemessener Entfernung von den Herstellungs- und Prüfräumen befinden. § 10 Behältnisse Arzneimittel dürfen nur in Behältnissen in den Verkehr gebracht werden, die gewährleisten, dass die Qualität nicht mehr als unvermeidbar beeinträchtigt wird. § 11 Kennzeichnung (1) Arzneimittel, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt und keine Fertigarzneimittel oder Prüfpräparate sind, dürfen nur in den Verkehr gebracht werden, wenn ihre Behältnisse und, soweit verwendet, die äußeren Umhüllungen nach § 10 Abs. 1 Nr. 1, 2, 4 und 9 des Arzneimittelgesetzes in gut lesbarer Schrift, in deutscher Sprache und auf dauerhafte Weise gekennzeichnet sind. (2) Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 2 Nr. 1a, 2 oder 3 des Arzneimittelgesetzes sind, dürfen nur in den Verkehr gebracht werden, wenn ihre Behältnisse und, soweit verwendet, ihre äußeren Umhüllungen nach § 10 des Arzneimittelgesetzes gekennzeichnet sind. Die Angaben über die Darreichungsform, die wirksamen Bestandteile und die Wartezeit können entfallen. Bei diesen Arzneimitteln sind auf dem Behältnis, oder, soweit verwendet, auf der äußeren Umhüllung oder einer Packungsbeilage zusätzlich anzugeben 1. die Anwendungsgebiete, 2. die Gegenanzeigen, 3. die Nebenwirkungen, 4. die Wechselwirkungen mit anderen Mitteln. Können die vorgeschriebenen Angaben nicht gemacht werden, so können sie entfallen. (3) Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 2 Nr. 4 des Arzneimittelgesetzes sind, dürfen nur in den Verkehr gebracht werden, wenn ihre Behältnisse und, soweit verwendet, ihre äußeren Umhüllungen nach § 10 Abs. 1, 2, 3, 5, 6, 8 und 9 des Arzneimittelgesetzes gekennzeichnet sind. Die Angaben über die Darreichungsform können entfallen. Die wirksamen Bestandteile sind bei Arzneimitteln im Sinne des § 2 Abs. 2 Nr. 4 Buchstabe a des Arzneimittelgesetzes nach Art und Menge anzugeben, soweit sie für die Funktion des Arzneimittels charakteristisch sind. Besteht das Fertigarzneimittel aus mehreren Teilen, so sind auf dem Behältnis und, soweit verwendet, auf der äußeren Umhüllung die Chargenbezeichnungen der einzelnen Teile anzugeben. Ist die Angabe der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge auf dem Behältnis aus Platzmangel nicht möglich, so ist sie auf der äußeren Umhüllung oder, sofern auch dies aus Platzmangel nicht möglich ist, in einem dem Behältnis beigefügten Informationsblatt vorzunehmen. (4) Zur Anwendung bei Tieren bestimmte Arzneimittel, die keine Fertigarzneimittel sind, dürfen nur in den Verkehr gebracht werden, wenn die Behältnisse und, soweit verwendet, die äußeren Umhüllungen mit den Angaben nach den §§ 10 und 11 des Arzneimittelgesetzes versehen sind. Fütterungsarzneimittel müssen ferner nach § 56 Abs. 4 Satz 3 des Arzneimittelgesetzes gekennzeichnet sein. Werden Fütterungsarzneimittel in Tankwagen oder ähnlichen Einrichtungen befördert, so genügt es, wenn die erforderlichen Angaben in mitgeführten, für den Tierhalter bestimmten Begleitpapieren enthalten sind. (5) Bei Arzneimitteln, die der Zulassung oder Registrierung nicht bedürfen, entfällt die Angabe der Zulassungsnummer oder Registernummer. § 11a Kennzeichnung von Prüfpräparaten (1) Bei Prüfpräparaten muss die Kennzeichnung den Schutz der Prüfungsteilnehmer und die Rückverfolgbarkeit sicherstellen, die Identifizierung des Arzneimittels und der Prüfung ermöglichen und eine ordnungsgemäße Verwendung des Arzneimittels erleichtern. (2) Prüfpräparate, die Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 des Arzneimittelgesetzes sind, dürfen außer in den Fällen nach Absatz 3 bis 5 nur in den Verkehr gebracht werden, wenn auf den Behältnissen oder deren fest versiegelten Umhüllungen und, soweit verwendet, auf den äußeren Umhüllungen in gut lesbarer Schrift, allgemein verständlich in deutscher Sprache und auf dauerhafte Weise angegeben sind: 1. Name des Sponsors, 2. Anschrift und Telefonnummer des Sponsors, sofern nicht in einer Packungsbeilage oder einem anderen Begleitdokument enthalten und diese mit dem ausdrücklichen Hinweis „nicht vom Prüfpräparat zu trennen“ versehen sind, 3. Bezeichnung oder Kennzeichnung und Stärke oder Konzentration des Prüfpräparats, 4. Chargenbezeichnung mit der Abkürzung Ch.-B., oder Code-Nummer, 5. Darreichungsform, 6. Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Stückzahl, 7. Art der Anwendung, 8. Dosierungsanleitung mit Einzel- oder Tagesgaben oder diesbezüglicher Hinweis auf die Packungsbeilage oder auf ein Begleitdokument, 9. Dauer der Verwendbarkeit (Verfalldatum mit dem Hinweis „verwendbar bis“ oder Datum der Nachtestung) unter Angabe von Monat und Jahr, 10. Name des Prüfers, sofern nicht in dem Prüfplancode enthalten, 11. von der europäischen Datenbank erteilte EUDRACT Nummer, sofern nicht in der Packungsbeilage oder einem Begleitdokument enthalten, 12. Identifizierungscode der betroffenen Person, und sofern erforderlich, eine Nummer zur Kennzeichnung der Einnahmesequenz, 13. Hinweis, dass das Arzneimittel zur klinischen Prüfung bestimmt ist, 14. Aufbewahrungs- oder Lagerungshinweise, sofern dies in der Genehmigung für die klinische Prüfung vorgesehen ist, 15. Hinweis, dass das Prüfpräparat unzugänglich für Kinder aufbewahrt werden soll, 16. soweit erforderlich besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Prüfpräparaten oder sonstige besondere Vorsichtsmaßnahmen, um Gefahren für die Umwelt zu vermeiden oder Angaben für die Rückgabe. Die Angabe nach Satz 1 Nr. 3 kann im Falle einer Verblindung der Prüfpräparate entfallen. (3) Sofern Behältnis und äußere Umhüllung des Prüfpräparates dauernd zusammen gehalten werden sollen und die äußere Umhüllung die unter Absatz 2 Satz 1 aufgeführten Angaben aufweist, muss das Behältnis oder dessen fest versiegelte Umhüllung mindestens die Angaben nach Absatz 2 Satz 1 Nr. 1, 3, 4, 5, 6, 7, 11 und 12 aufweisen, die Angabe nach Absatz 2 Satz 1 Nr. 7 kann bei festen oralen Darreichungsformen entfallen. Absatz 2 Satz 2 gilt entsprechend. (4) Durchdrückpackungen sind mit den Angaben nach Absatz 2 Nr. 1, 3, 4, 7, 11 und 12 zu versehen, die Angabe nach Absatz 2 Satz 1 Nr. 7 kann bei festen oralen Darreichungsformen entfallen. Absatz 2 Satz 2 gilt entsprechend. (5) Bei Behältnissen von nicht mehr als zehn Milliliter Volumen und bei Ampullen brauchen die Angaben nach Absatz 2 nur auf den äußeren Umhüllungen gemacht zu werden, jedoch müssen sich auf den Behältnissen und den Ampullen mindestens die Angaben nach Ansatz 2 Nr. 1, 3, 4, 7, 11 und 12 befinden. Absatz 2 Satz 2 gilt entsprechend. (6) Sofern die Angaben nach Absatz 2 in einer anderen Sprache wiedergegeben werden, müssen in dieser Sprache die gleichen Angaben gemacht werden. Weitere Angaben sind zulässig, sofern sie mit der Verwendung des Prüfpräparates in Zusammenhang stehen, für die gesundheitliche Aufklärung wichtig sind und den Angaben nach Absatz 2 nicht widersprechen. (7) Wenn die Dauer der Verwendbarkeit nachträglich verlängert werden soll, ist ein zusätzliches Etikett auf dem Behältnis und soweit verwendet auf der äußeren Umhüllung anzubringen, das das neue Verfalldatum oder das Datum der Nachtestung sowie die Chargenbezeichnung aufweist. Mit dem Etikett kann das frühere Datum, nicht aber die bereits vorhandene Chargenbezeichnung überdeckt werden. (8) Bei Prüfpräparaten, die durch die zuständige Bundesoberbehörde zugelassene Arzneimittel sind oder für die die Kommission der Europäischen Gemeinschaften oder der Rat der Europäischen Union eine Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1 oder 2 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 vom 22. Juli 1993 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren zur Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln (ABl. EG Nr. L 214 S. 1) erteilt hat, und die ohne zusätzliche Herstellungsmaßnahmen zur Verwendung in der klinischen Prüfung bestimmt sind, kann auf besondere Kennzeichnungen nach den Absätzen 2 bis 7 verzichtet werden, soweit es das Konzept der klinischen Prüfung erlaubt. § 12 Herstellung und Prüfung im Auftrag (1) Soweit ein Arzneimittel ganz oder teilweise im Auftrag in einem anderen Betrieb hergestellt oder geprüft wird, muss ein schriftlicher Vertrag zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer bestehen. In diesem Vertrag müssen die Aufgaben und Verantwortlichkeiten jeder Seite klar festgelegt sein und die Einhaltung der pharmazeutischen Regeln , insbesondere der Guten Herstellungspraxis durch den Auftragnehmer sowie die Art und Weise geregelt sein, in der die sachkundige Person, die für die Freigabe jeder Charge zuständig ist, ihrer Verantwortung nachzukommen hat. Der Auftragnehmer darf keine ihm vertraglich übertragene Arbeit ohne schriftliche Zustimmung des Auftraggebers an Dritte weitergeben. (2) Der Auftraggeber hat sich zu vergewissern, dass der Auftragnehmer das Arzneimittel ordnungsgemäß und entsprechend der Herstellungs- und Prüfanweisung herstellt und prüft. Soweit die Freigabe durch den Auftraggeber erfolgt, sind ihr auch die vom Auftragnehmer übersandten Protokolle über die Herstellung oder Prüfung zugrunde zu legen. (3) Der Auftragnehmer darf keine ihm vertraglich übertragene Arbeit ohne schriftliche Zustimmung des Auftraggebers an Dritte weitergeben. Er muss die anerkannten pharmazeutischen Regeln, insbesondere die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis einhalten und sich den Inspektionen durch die zuständige Behörde unterwerfen. § 13 Vertrieb und Einfuhr (1) Ein pharmazeutischer Unternehmer darf ein Arzneimittel, das er nicht selbst hergestellt hat, erst in den Verkehr bringen, wenn es im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes nach § 6 geprüft wurde und die von der sachkundigen Person unterzeichneten Prüfberichte vorliegen. (2) Bei einem Arzneimittel, das aus einem Mitgliedstaat der Europäischen Gemeinschaften oder einem anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum eingeführt wurde, kann von der Prüfung nach Absatz 1 abgesehen werden, wenn es in dem Mitgliedstaat oder in dem anderen Vertragsstaat nach den dort geltenden Rechtsvorschriften geprüft ist und von der sachkundigen Person unterzeichnete Prüfberichte vorliegen. (3) Bei einem Arzneimittel, das aus einem Land eingeführt oder das in einem Land geprüft wurde, das nicht Mitgliedstaat der Europäischen Gemeinschaften oder anderer Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum ist, ist die Prüfung nach Absatz 1 im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes durchzuführen, soweit es sich nicht um ein Prüfpräparat handeltArzneimittel handelt., das zur klinischen Prüfung bei Menschen bestimmt ist. Sie soll neben der vollständigen qualitativen und quantitativen Analyse, insbesondere der Wirkstoffe, auch alle sonstigen Überprüfungen erfassen, die erforderlich sind, um die Qualität des Arzneimittels zu gewährleisten. Von der Prüfung kann abgesehen werden, wenn die Voraussetzungen nach § 72a Satz 1 Nr. 1, bei Stoffen menschlicher Herkunft auch nach Nr. 2 des Arzneimittelgesetzes erfüllt sind oder die Prüfungen schon in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Gemeinschaft durchgeführt wurden und entsprechende Unterlagen vorliegen. (4) Der pharmazeutische Unternehmer soll sich vergewissern, dass der Hersteller das Arzneimittel ordnungsgemäß und entsprechend der Herstellungs- und Prüfanweisung herstellt und prüft. Die sachkundige Person soll sich vergewissern, dass der Hersteller das Arzneimittel ordnungsgemäß nach den anerkannten Pharmazeutischen Regeln, insbesondere der Guten Herstellungspraxis und entsprechend der Herstellungs- und Prüfanweisung und bei Prüfpräparaten entsprechend den Genehmigungsunterlagen für die klinische Prüfung herstellt und prüft sowie über eine Herstellungserlaubnis verfügt. (4a) Bei einem Arzneimittel, das aus einem Land eingeführt oder das in einem Land geprüft wurde, das nicht Mitgliedstaat der Europäischen Gemeinschaften oder anderer Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum ist, soll sich die sachkundige Person vergewissern, dass Herstellung und Prüfung nach Standards erfolgen, die denen der Guten Herstellungspraxis der Europäischen Union zumindest gleichwertig sind und dass der Herstell- und der Prüfbetrieb berechtigt sind, diese Tätigkeiten auszuüben. (5) Der pharmazeutische Unternehmer hat zu gewährleisten, dass Rückstellmuster der zuständigen Behörde zur Verfügung gestellt werden können. § 8 Abs. 3, und 3a und 3b gilt entsprechend. Die Lagerung von Rückstellmustern im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes ist dann nicht erforderlich, wenn gewährleistet ist, dass diese in einem Mitgliedstaat der Europäischen Gemeinschaft in unveränderter Form zur Verfügung stehen, und hinsichtlich Verpackung oder Kennzeichnung nicht von dem im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes in den Verkehr gebrachten Arzneimittel abweichen. (6) Ein Fertigarzneimittel darf erst in Verkehr gebracht werden, wenn die Freigabe nach § 7 Abs. 1 Satz 1 erfolgt ist. Dies gilt auch für Prüfpräparate. (7) Über den Erwerb, die Einfuhr, die Ausfuhr, die Lagerung und das Inverkehrbringen sind Aufzeichnungen zu machen. Im Falle der Lieferung von Fertigarzneimitteln an Betriebe oder Einrichtungen, die Großhandel betreiben, an Krankenhausapotheken oder krankenhausversorgende Apotheken zur Belieferung von Krankenhäusern sind den Lieferungen Unterlagen mit chargenbezogenen Angaben beizufügen. § 14 Beanstandungen und Rückruf (1) Bei Arzneimitteln, die keine Prüfpräparate sind, hat der Der Stufenplanbeauftragte nach § 63a Abs. 1 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes hat alle bekannt gewordenen Meldungen über Arzneimittelrisiken zu sammeln und alle Beanstandungen systematisch aufzuzeichnen und zu überprüfen sowie die nach § 63b Abs. 2 und 3 29 Abs. 1 Satz 2 des Arzneimittelgesetzes bestehenden Anzeigepflichten zu erfüllen, soweit sie Arzneimittelrisiken betreffen. Er hat unverzüglich die sofortige Überprüfung der Meldungen zu veranlassen und sie daraufhin zu bewerten, ob ein Arzneimittelrisiko vorliegt, wie schwerwiegend es ist und welche Maßnahmen zur Risikoabwehr geboten sind. Er hat die notwendigen Maßnahmen zu koordinieren. Der Stufenplanbeauftragte hat die zuständige Behörde über jeden Mangel, der möglicherweise zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führt, unverzüglich zu unterrichten und dabei auch mitzuteilen, in welche Staaten das Arzneimittel ausgeführt wurde. Über den Inhalt der Meldungen, die Art der Überprüfung und die dabei gewonnenen Erkenntnisse, das Ergebnis der Bewertung, die koordinierten Maßnahmen und die Benachrichtigungen hat der Stufenplanbeauftragte Aufzeichnungen zu führen. (1a) Bei Prüfpräparaten muss der Stufenplanbeauftragte in Zusammenarbeit mit dem Sponsor Beanstandungen systematisch aufzeichnen und überprüfen und wirkungsvolle systematische Vorkehrungen treffen, damit eine weitere Anwendung der Prüfpräparate verhindert werden kann, sofern dies notwendig erscheint. Absatz 1 Satz 2 bis 3 gelten entsprechend. Der Stufenplanbeauftragte hat die zuständige Behörde über jeden Mangel, der möglicherweise zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führt, unverzüglich zu unterrichten und dabei auch mitzuteilen, an welche Prüfstellen innerhalb oder außerhalb des Geltungsbereiches des Arzneimittelgesetzes die Arzneimittel ausgeliefert wurden. Sofern das Prüfpräparat ein zugelassenes Arzneimittel ist, muss der Stufenplanbeauftragte den Sponsor und den Zulassungsinhaber über jeden Mangel informieren, der mit dem zugelassenen Arzneimittel in Verbindung stehen kann. Absatz 1 Satz 5 gilt entsprechend. (2) Soweit ein pharmazeutischer Unternehmer andere als die in § 63a Abs. 1 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes genannten Arzneimittel in den Verkehr bringt, hat er eine Person mit der Wahrnehmung der Aufgaben nach Absatz 1 zu beauftragen. Die beauftragte Person ist für die Einhaltung der Verpflichtungen entsprechend Absatz 1 verantwortlich. (3) Der pharmazeutische Unternehmer hat dafür zu sorgen, dass alle im Betrieb eingehenden Meldungen über Arzneimittelrisiken unverzüglich dem Stufenplanbeauftragten oder der nach Absatz 2 Satz 1 beauftragten Person mitgeteilt werden. § 15 Dokumentation (1) Der Hersteller muss ein Dokumentationssystem auf der Grundlage von Spezifikationen, Herstellungsvorschriften, Verarbeitungs- und Verpackungsanweisungen, Verfahrensanweisungen und Protokolle über die jeweils ausgeführten Herstellungsvorgänge sowie Vorschriften über allgemeine Herstellungsvorgänge und –bedingungen einrichten und unterhalten. Die Gesamtheit dieser Unterlagen muss die Rückverfolgung des Werdegangs jeder Charge sowie der im Verlauf der Entwicklung eines Prüfpräparates vorgenommenen Änderungen ermöglichen. Alle Aufzeichnungen über den Erwerb, die Herstellung, Prüfung, Freigabe, Lagerung, Einfuhr, Ausfuhr und das Inverkehrbringen der Arzneimittel sowie über die Tierhaltung und die Aufzeichnungen des Stufenplanbeauftragten oder der nach § 14 Abs. 2 Satz 1 beauftragten Person sind vollständig und mindestens bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums, jedoch nicht weniger als fünf Jahre aufzubewahren, bei Prüfpräparaten mindestens fünf Jahre nach Abschluss oder Abbruch der letzten klinischen Prüfung, bei der die betreffende Charge zur Anwendung kam. Die Aufzeichnungen müssen klar und deutlich, fehlerfrei und auf dem neuesten Stand sein. Der ursprüngliche Inhalt einer Eintragung darf weder mittels Durchstreichens noch auf andere Weise unleserlich gemacht werden. Es dürfen keine Veränderungen vorgenommen werden, die nicht erkennen lassen, ob sie bei der ursprünglichen Eintragung oder erst später gemacht worden sind. (1a) Bei Blutzubereitungen, Sera aus menschlichem Blut und gentechnisch hergestellten Plasmaproteinen zur Behandlung von Hämostasestörungen sind zusätzlich zum Zwecke der Rückverfolgung die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung, das Datum der Abgabe und der Name oder die Firma des Empfängers aufzuzeichnen. Die Aufzeichnungen sind mindestens fünfzehn Jahre aufzubewahren oder zu speichern und müssen gelöscht werden, wenn die Aufbewahrung oder Speicherung nicht mehr erforderlich ist. Werden die Aufzeichnungen länger als fünfzehn Jahre aufbewahrt oder gespeichert, sind sie zu anonymisieren. (2) Werden die Aufzeichnungen mit elektronischen, photographischen oder anderen Datenverarbeitungssystemen gemacht, muss durch Validierung des Systems mindestens sichergestellt sein, dass die Daten während der Dauer der Aufbewahrungsfrist verfügbar sind und innerhalb einer angemessenen Frist lesbar gemacht werden können. Die gespeicherten Daten müssen gegen Verlust und Beschädigung geschützt werden. Wird ein System zur automatischen Datenverarbeitung oder -übertragung eingesetzt, so genügt statt der eigenhändigen Unterschrift der verantwortlichen Person nach § 5 Abs. 4 und § 6 Abs. 3 die Namenswiedergabe dieser Person, wenn in geeigneter Weise sichergestellt ist, dass nur befugte Personen die Bestätigung der ordnungsgemäßen Herstellung und Prüfung im Herstellungs- und Prüfprotokoll vornehmen können. (3) Die Aufzeichnungen über das Inverkehrbringen sind so zu ordnen, dass sie den unverzüglichen Rückruf des Arzneimittels ermöglichen. § 15a Selbstinspektion Um die Beachtung der Vorschriften dieser Verordnung sicherzustellen, müssen regelmäßig Selbstinspektionen durchgeführt werden. Über die Selbstinspektionen und die anschließend ergriffenen Korrekturmaßnahmen müssen Aufzeichnungen geführt und aufbewahrt werden. § 16 Kennzeichnungs- und Verpackungsmaterial § 6 Abs. 1 und Abs. 2 Satz 1, § 8 Abs. 1 und 4 sowie § 15 sind auf Behältnisse, äußere Umhüllungen, Kennzeichnungsmaterial, Packungsbeilagen und Packmittel entsprechend anzuwenden. § 17 Ordnungswidrigkeiten (1) Ordnungswidrig im Sinne des § 97 Abs. 2 Nr. 31 des Arzneimittelgesetzes handelt, wer vorsätzlich oder fahrlässig 1. als Herstellungsleiter oder als nach § 2 Abs. 3 für den Bereich des § 19 Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes bestellte Person a) entgegen § 5 Abs. 3 Satz 2 oder 3 eine Herstellungsanweisung nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig erstellt oder entgegen § 5 Abs. 4 Satz 1 oder 2 ein Herstellungsprotokoll nicht, nicht richtig oder nicht vollständig führt, b) entgegen § 8 Abs. 1 Arzneimittel nicht so lagert, dass ihre Qualität nicht nachteilig beeinflusst wird und Verwechslungen vermieden werden oder c) Muster von Chargen, Muster von Ausgangsstoffen oder Rückstellmuster nicht entsprechend § 8 Abs. 3 Satz 1 oder Abs. 3a Satz 1 oder Abs. 3 b, auch in Verbindung mit § 13 Abs. 5 Satz 2, aufbewahrt, 2. als Herstellungsleiter oder Kontrolleiter oder als nach § 2 Abs. 3 für den Bereich des § 19 Abs. 1 oder 2 des Arzneimittelgesetzes bestellte Person entgegen § 7 Abs. 2 Satz 1 Arzneimittel nicht kenntlich macht oder nicht absondert, 3. als Kontrolleiter oder als nach § 2 Abs. 3 für den Bereich des § 19 Abs. 2 des Arzneimittelgesetzes bestellte Person entgegen § 6 Abs. 2 Satz 2 eine Prüfanweisung nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig erstellt oder entgegen § 6 Abs. 3 Satz 1 oder 2 ein Prüfprotokoll nicht, nicht richtig oder nicht vollständig führt, 3a. als sachkundige Person Arzneimittel entgegen § 7 Abs. 1 Satz 1 freigibt oder entgegen § 7 Abs. 1 Satz 2 Arzneimittelchargen nicht in das fortlaufende Register einträgt. 4. als Vertriebsleiter oder als nach § 2 Abs. 3 für den Bereich des § 19 Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes bestellte Person entgegen § 10 Arzneimittel in den Verkehr bringt, 4a. als Stufenplanbeauftragter oder als nach § 14 Abs. 2 Satz 1 beauftragte Person entgegen § 14 Abs. 1 Satz 1 oder Abs. 1a Satz 2 Meldungen über Arzneimittelrisiken nicht sammelt oder entgegen § 14 Abs. 1 Satz 2 bis 5 oder Abs. 1a Satz 2 bis 5 den dort geregelten Verpflichtungen nicht, nicht richtig, nicht vollständig oder nicht rechtzeitig nachkommt oder 5. als pharmazeutischer Unternehmer a) nicht dafür sorgt, dass die Quarantänevorschriften des § 9 Abs. 2 Satz 1 bis 3 eingehalten werden, b) entgegen § 9 Abs. 4 Aufzeichnungen nicht, nicht richtig oder nicht vollständig führt, c) entgegen § 13 Abs. 1 oder 6 Arzneimittel in den Verkehr bringt, d) entgegen § 13 Abs. 5 Satz 1 Rückstellmuster nicht zur Verfügung hält, e) entgegen § 14 Abs. 2 Satz 1 eine Person nicht beauftragt oder entgegen § 14 Abs. 3 nicht dafür sorgt, dass Meldungen rechtzeitig mitgeteilt werden, f) Aufzeichnungen nicht entsprechend § 15 Abs. 1 Satz 13 oder 4 aufbewahrt oder entgegen § 15 Abs. 1 Satz 3 oder 4 5 oder 6 Aufzeichnungen unleserlich macht oder Veränderungen vornimmt oder g) entgegen § 15 Abs. 1a Satz 2 eine Aufzeichnung nicht oder nicht mindestens fünfzehn Jahre aufbewahrt und nicht oder nicht mindestens fünfzehn Jahre speichert oder h) der in § 19 Absatz 4 des Arzneimittelgesetzes aufgeführten sachkundigen Person nicht die Durchführung ihrer Aufgabe ermöglicht und ihr insbesondere nicht alle erforderlichen Hilfsmittel zur Verfügung stellt. (2) Die Vorschriften des Absatzes 1 Nr. 1 Buchstabe b und Nr. 5 Buchstabe f gelten auch bei Behältnissen, äußeren Umhüllungen, Kennzeichnungsmaterial, Packungsbeilagen und Packmitteln im Sinne des § 16. § 18 Übergangsbestimmungen (1) Arzneimittel, die vor dem Inkrafttreten dieser Verordnung nicht den Vorschriften dieser Verordnung entsprechend hergestellt und geprüft wurden, oder die nicht nach den Vorschriften dieser Verordnung gekennzeichnet und verpackt sind, dürfen vom pharmazeutischen Unternehmer noch bis zum 31. Dezember 1987 in den Verkehr gebracht werden. (2) Betriebsräume und Einrichtungen müssen bis zum 31. Dezember 1987 den Vorschriften dieser Verordnung entsprechen. Die zuständige Behörde kann darüber hinaus befristete Ausnahmen zulassen, wenn ein wichtiger Grund vorliegt. (3) Für Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 2 Nr. 2 bis 4 des Arzneimittelgesetzes finden die Bestimmungen dieser Verordnung bis zum 31. Dezember 1987 keine Anwendung. Die Kennzeichnungsvorschriften des § 11 Abs. 2 und 3 finden bis zum 31. Dezember 1988 keine Anwendung. (4) Arzneimittel, die in dem in Artikel 3 des Einigungsvertrages genannten Gebiet nicht den Vorschriften dieser Verordnung entsprechend hergestellt und geprüft wurden oder die nicht nach den Vorschriften dieser Verordnung gekennzeichnet und verpackt sind, dürfen vom pharmazeutischen Unternehmer dort noch bis zum 31. Dezember 1991 in den Verkehr gebracht werden. (5) Betriebsräume und Einrichtungen in dem in Artikel 3 des Einigungsvertrages genannten Gebiet müssen bis zum 31. Dezember 1992 den Vorschriften dieser Verordnung entsprechen. Die zuständige Behörde kann darüber hinaus befristete Ausnahmen zulassen, wenn ein wichtiger Grund vorliegt. (6) Für Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 2 Nr. 2 bis 4 des Arzneimittelgesetzes, die in dem in Artikel 3 des Einigungsvertrages genannten Gebiet hergestellt und geprüft werden, finden die Bestimmungen dieser Verordnung bis zum 31. Dezember 1992 keine Anwendung. (7) Für Wirkstoffe, die menschlicher oder tierischer Herkunft sind oder auf gentechnischem Wege hergestellt werden, oder andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicher Herkunft findet § 1 in der bis zum (xxx) geltenden Fassung bis zum (1. Tag des 13. Monats nach Inkrafttreten der 12. AMG Novelle) Anwendung, es sei denn, es handelt sich um Wirkstoffe, die Blut oder Blutzubereitungen sind. Bonn, den 8. März 2004

Commission européenne/Europese Commissie, 1049 Bruxelles/Brussel, BELGIQUE/BELGIË - Tel. +32 22991111 EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Health systems and products Medicinal products – quality, safety and efficacy Brussels, SANCO/D/6/SF/mg/ddg1.d.6(2013)17926 3 GUIDELINES ON THE FORMALISED RISK ASSESSMENT FOR ASCERTAINING THE APPROPRIATE GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR EXCIPIENTS OF MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE DRAFT SUBMITTED FOR PUBLIC CONSULTATION Stakeholders are invited to comment on this draft by 30 April 2013 at the latest. Responses should be sent preferably by e-mail to sanco-pharmaceuticals- d6@ec.europa.eu, or by post to Unit SANCO/D/6, DM24 02/050, BE-1049 Brussels. When sending your comments and responses, you should state whether you are a stakeholder association or a private individual. If you represent an association, please indicate clearly what type of association this is (excipient manufacturer, medicinal products manufacturer, importer etc.). If you represent a company, please state whether it falls within the EU definition of a small and medium-sized enterprise (i.e. less than €50 million annual turnover and fewer than 250 employees). All comments and responses will be made publicly available on the 'Europa website' on pharmaceuticals once the consultation period is over. If you do not wish your contribution to be made public please indicate this clearly and specifically in the documentation you send us (i.e. not just in the covering letter or e-mail). In this case, only an indication of the contributor will be disclosed. Professional organisations are invited to register in the Union’s Register for Interest Representatives (http://europa.eu/transparency-register/) set up as part of the European Transparency Initiative to provide the Commission and the public at large with information about the objectives, funding and structures of interest representatives. Ref. Ares(2013)148094 - 05/02/2013 mailto:sanco%1Epharmaceuticals-d6@ec.europa.eu mailto:sanco%1Epharmaceuticals-d6@ec.europa.eu http://europa.eu/transparency-register/ 2 1. INTRODUCTION 1. Directive 2011/83/EC provides, in Article 46(f), as follows: “The holder of the manufacturing authorisation shall ensure that the excipients are suitable for use in medicinal products by ascertaining what the appropriate good manufacturing practice is. This shall be ascertained on the basis of a formalised risk assessment in accordance with the applicable guidelines referred to in the fifth paragraph of Article 47. Such risk assessment shall take into account requirements under other appropriate quality systems as well as the source and intended use of the excipients and previous instances of quality defects. The holder of the manufacturing authorisation shall ensure that the appropriate good manufacturing practice so ascertained, is applied. The holder of the manufacturing authorisation shall document the measures taken under this paragraph” 2. The fifth paragraph of Article 47 of Directive 2001/83/EC provides that : “The Commission shall adopt guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients referred to in the second paragraph of point (f) of Article 46.” 3. These guidelines are presented below: • Section 2: “Determination of appropriate GMP based on type of excipient” provides guidance on how to assess and rank the risk presented by the excipient. • Section 3: “Determination of Excipient Manufacturer´s Risk Profile” covers identification of appropriate GMP and assessment, ranking and control of the risk profile of the excipient manufacturer. • Section 4: “Confirmation of Application of Appropriate GMP” presents guidance on how to manage the risks of use of the excipient on an on-going basis. 4. The excipient risk assessment/risk management procedure should be incorporated in the Quality Management System of the Manufacturing Authorisation Holder. 5. Importers of medicinal products must have the risk assessment/management documentation for appropriate GMP for excipients available on site. 2. DETERMINATION OF APPROPRIATE GMP BASED ON TYPE OF EXCIPIENT 6. The Quality Risk Management guidelines (ICHQ9) in Part III of Eudralex, the Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4 (EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use – hereafter 'EU-GMP') provide principles and examples of tools for quality risk management that can be applied to different aspects of pharmaceutical quality. These aspects include excipients. 7. These Quality Risk Management principles should be used to assess the risks presented to the quality, safety and function of each excipient and to classify the 3 excipient in question as “low risk”, “medium risk” or “high risk”. Quality risk management tools such as those listed in ICH Q9 (for example, hazard analysis and critical control points – HACCP, etc.) should be used for this purpose. 8. For each excipient used, the Manufacturing Authorisation Holder should identify the risks presented to the quality, safety and function of each excipient from its source (be that animal, mineral, vegetable, synthetic etc.) through to its incorporation in the finished pharmaceutical dose form. Areas for consideration would include: • Transmissible Spongiform Encephalopathy • Potential for viral contamination • Potential for microbiological or endotoxin/pyrogen contamination • Potential, in general, for any impurity originating from the raw materials (e.g. aflatoxins, pesticides) or generated as part of the process and carried over (e.g. residual solvents and catalysts) • Sterility assurance (for excipients claimed to be sterile) • Use of dedicated equipment and/or facilities • Environmental control and storage conditions 9. Additionally, with respect to the use and function of each excipient the Manufacturing Authorisation Holder should also consider: • The pharmaceutical form and use of the medicinal product containing the excipient (e.g. ointment product, injection/infusion etc.) • The function of the excipient in the formulation (e.g. lubricant in a tablet product or preservative material in a liquid formulation etc.) • The quantity used of the excipient for the manufacture of medicinal products • Daily patient intake of the excipient • Any known quality defects both globally and at a local company level related to the excipient • Whether the excipient is a composite • Potential impact on the Critical Quality Attributes of the medicinal product 10. Having established and documented the risk profile of the excipient, the Manufacturing Authorisation Holder should establish and document the elements of EU-GMP that he believes are needed to be in place in order to control and maintain the quality of the excipient (e.g. EU-GMP, Part I, Annex 1 and Annex 2, Part II etc.). 11. This will vary depending on the source, the supply chain and the subsequent use of the excipient, but as a minimum the following high level GMP principles should be considered: a) Establishment and implementation of an effective Quality Assurance system b) Sufficient competent and appropriately qualified personnel c) Defined job descriptions for managerial and supervisory staff responsible for manufacturing and quality activities 4 d) Training programmes for all staff involved in manufacturing and quality activities e) Training programmes related to health, hygiene and clothing f) Provision and maintenance of premises and equipment appropriate to the intended operations g) Documentation system(s) covering all processes and specifications for the various manufacturing and quality operations including retention of batch documentation, which should be for at least one year after the expiry date of the excipient batch to which it relates h) Systems for coding and identifying starting materials, intermediates and excipients to allow full traceability i) Provision and maintenance of an independent quality control department under the authority of the person nominated as responsible for overall Quality Control j) Retention of records for starting materials and excipients and retention of samples of excipients for the periods required by EU GMP k) Systems to ensure that any activity contracted out is subject to a written contract l) Maintenance of an effective system whereby complaints are reviewed and products may be recalled m) Regular self-inspection programmes n) Any other (non-GMP) measures required to manage or control the identified risk. 3. DETERMINATION OF EXCIPIENT MANUFACTURER´S RISK PROFILE 12. A gap analysis of the required GMP against the activities and capabilities of the excipient manufacturer should then be performed. 13. Data/evidence to support this should be obtained through audit or from information received from the excipient manufacturer. 14. Quality system certification or accreditation held by the excipient manufacturer and the standards against which this has been granted should be considered as this may meet the required Good Manufacturing Practices. 15. Any gaps identified between the required GMP and the activities and capabilities of the excipient manufacturer should be documented. Furthermore, the Manufacturing Authorisation Holder should perform a further risk assessment to determine the risk profile (i.e. low risk, medium risk or high risk, for that excipient manufacturer). It is recommended that the Quality Risk Management guidelines (ICHQ9) in Part III of Eudralex, the Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4 are used to classify the risk profile of the excipient manufacturer. Quality risk management tools such as those listed in there (HACCP etc.) should be used for this. 5 16. The Manufacturing Authorisation Holder should have a series of risk mitigation strategies ranging from acceptance through control to unacceptable for the different risk profiles and based on these a control strategy (e.g. audit, document retrieval and testing) should be established. 4 Confirmation of application of appropriate GMP 17. Once the “appropriate GMP” for the excipient and the risk profile of the manufacturer has been defined on-going risk review should be performed through mechanisms such as: a) Number of defects on received batches of excipients b) Type/severity of defects on excipients c) Loss of relevant quality system accreditation by excipient manufacturer d) Observation of trends in drug product quality attributes (this will depend on the nature and role of excipient) e) Audit (re-audit) of excipient manufacturer. 1. INTRODUCTION 2. DETERMINATION OF APPROPRIATE GMP BASED ON TYPE OF EXCIPIENT

7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United Kingdom Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 74 18 85 95 E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu An agency of the European Union © European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. 21 May 2014 EMA/196292/2014 Compliance and Inspections Department Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template” 1. Introduction The objective of this guidance and the Qualified Person (QP) declaration template is to emphasise the importance of providing a valid declaration, to harmonise the format for the declaration, to forestall questions during assessment, and to enhance the efficiency of the regulatory process, including the timely processing of relevant regulatory submissions. Applicants are therefore strongly recommended to use the template to facilitate the validation of regulatory submissions and their review. Guidance on the provision of the QP declaration is given in European Commission Guidelines of 16.05.2013 on the details of the various categories of variations.1 In summary, this states:  Marketing authorisations require a QP declaration to confirm that the active substance has been manufactured in accordance with Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human and veterinary use, Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials2.  Unless covered by an agreement as stated in the next bullet point, a QP declaration is required from each registered EEA manufacturer and Importer Authorisation Holder (MIAH) that uses the active substance as a starting material and/or is responsible for QP certification of the finished batch of a human or veterinary medicinal product.  When more than one MIAH is involved, rather than provide multiple declarations it may be acceptable to provide a single declaration signed by one QP – if the declaration is clear that:  it is signed on behalf of all the involved QPs;  the arrangements are underpinned by a technical agreement;  the QP providing the declaration is the one identified in the agreement as taking specific responsibility for the GMP compliance of the active substance manufacturer(s). Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/196292/2014 Page 2/8  That according to Article 46a (1) of Directive 2001/83/EC3 and Article 50a (1) of Directive 2001/82/EC4, manufacture includes complete or partial manufacture, import, dividing up, packaging or presentation prior to its incorporation into a medicinal product, including repackaging or re-labelling as carried out by a distributor of a starting material (active substance). MIAHs (using the active substance as a starting material and / or QP batch certification sites) should therefore act appropriately to:  Verify the GMP compliance for each registered active substance manufacture, even if this site is not routinely used.  Define and fully understand the supply chain and verify that active substances used in the manufacture of medicinal products have been sourced through this supply chain.  Where the MIAH is not directly responsible for audit of the active substance manufacturing site(s), the QP of the MIAH should ensure that appropriate technical arrangements / agreements are in place with the companies responsible for such audits. 2. The basis of the QP declaration Audit For human and veterinary medicinal products, the QP declaration should be based upon an audit of the active substance manufacturers5. It is established good practice that the audit should be conducted at the manufacturing site i.e. an on-site audit6. Audits should be by or on behalf of the MIAH, by suitably trained and experienced person(s), who may be a third party contractor7. The audit cannot be replaced by GMP certificates from a relevant competent authority8. Scope With respect to the application of GMP for products for human use, ICH Q119, states, “Each branch of a convergent drug substance manufacturing process begins with one or more starting materials. The GMP provisions described in ICH Q7 apply to each branch beginning with the first use of a starting material. Performing manufacturing steps under GMP together with an appropriate control strategy provides assurance of quality of the drug substance.” The GMP Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials2 apply to each branch beginning with the first use of the starting material(s) (as designated in the quality module / section of the regulatory submission) at all active substance manufacturing sites, including intermediate sites. For active substances for biological medicinal products, reference should be made to volume 4 GMP Guidelines including Annex 2 “Manufacture of biological active substances and medicinal products for human use” and Annex 5 “Manufacture of immunological veterinary medicinal products.” For chemically synthesised active substances, it is acknowledged that details of the suppliers of designated starting materials may be confidential. Their suitability should be assessed indirectly by audit of the active substance manufacturer’s quality system for starting materials. Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/196292/2014 Page 3/8 3. Application of the QP declaration The QP declaration applies to all human and veterinary medicinal products. A QP declaration is required to be submitted with all applications for new marketing authorisations, renewals and submissions of relevant quality variations, concerning changes (addition or replacement) to the manufacturer of a starting material and / or to the registered manufacturer(s) of the active substance, finished product or batch importation/certification sites1. This is irrespective of the means by which the data requirements for the active substance are met – by either EDQM Certificate of Suitability (CEP), Active Substance Master File (ASMF) or full details in the dossier. If site changes are introduced during the regulatory review procedure, then a new declaration will need to be provided. The QP declaration is not required:  (a) for blood or blood components; these are not medicinal product and are subject to the requirements of Directive 2002/98/EC10;  (b) from MIAH sites that do not use the active substance as a starting material, e.g. packaging only sites, quality control testing sites. 4. Format of the QP declaration template The attached QP declaration template provides a suitable means for documenting confirmation that the active substance manufacture complies with GMP requirements. The format of the QP declaration template is in five parts (Parts A to E). PART A: Concerned active substance manufacturing sites The name of the active substance should be stated. The name and address of each manufacturing site to be registered that is involved in the manufacture of the active substance should be stated, beginning from the first use of the designated starting material. All sites should be stated, including intermediate sites. For EDQM CEPs, the MIAH should confirm with the active substance manufacturer, the names and addresses of all sites involved, including any intermediate manufacturing sites in case these are not openly declared on the CEP. The manufacturing operation / activity of each site should be stated e.g. complete synthesis, intermediate synthesis, micronisation. The site address should be provided in detail to ensure that the site is accurate, e.g. where appropriate building numbers should be included in the address. In the case of an intermediate, which is itself an active substance and is supported by either an independent ASMF or CEP, the sites of manufacture for this intermediate should also be registered in the marketing authorisation and be the subject of a QP declaration. Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/196292/2014 Page 4/8 PART B: Manufacturing / Importer Authorisation Holder(s) (MIAHs) to which this QP declaration applies As stated in the introduction, declarations are required from the QP of each registered EEA MIAH (using the active substance as a starting material and / or QP batch certification). When more than one MIAH is involved, rather than provide multiple declarations, it may be acceptable to provide a single declaration signed by one QP. In this section, the relevant MIAHs for which the QP declaration is applicable should be listed. The registered MIAH site, number and manufacturing activity should be provided. PART C: Basis of the declaration An on-site audit is expected and this should be confirmed by completion of the section (i) tick box. Where the auditor’s on-site access is unreasonably restricted or not permitted by the active substance manufacturer, then alternative sources should be sought on public health grounds. Exceptional circumstances, when an on-site audit is not practical (e.g. atypical actives11), are out of scope of the declaration template. An off-site, remote or “paper-based” audit may be justifiable in terms of benefit risk, but this can only be considered on a case-by-case basis. In these cases, a suitable quality system is expected to be applied by the active substance and finished product manufacturers. As a principle, such controls must provide confidence that the active substance is fit for purpose and will not negatively affect the safety and efficacy of the medicinal product. The QP is expected to justify the controls in place on a scientific basis and record a risk assessment on a product specific basis6. Specific guidance addresses the case of non-traditional (or atypical) active substances11 and veterinary ectoparasiticides12. In these exceptional circumstances, the QP declaration should be supported by:  (a) the justification for assessment of GMP compliance in lieu of on-site audit;  (b) a listing of the documents forming the basis of the off-site audit, for example - questionnaires, review of documents, ISO 9000 certification, results of analytical testing and historical experience with the supplier, and risk analysis. Section (ii) sites audited, auditors and date of audit The audit of the active substance manufactured at the site(s)s listed in PART A may be completed either by MIAH(s) or by a third party body(ies) i.e. contract acceptor(s) on behalf of the MIAHs i.e. contract giver(s). The table should be completed with the relevant MIAH(s) as contract givers and auditing body(ies) as contract acceptors. If the audit is undertaken by the MIAH (or corporate representative, within the same group of companies) then the auditing body column should be left blank. The site that has been audited and the date of audit should be stated. Audits of each site for GMP compliance should be undertaken at regular intervals, normally within three years. Justification should be provided if the date since the last audit exceeds this period. Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/196292/2014 Page 5/8 Section (iii) supplementary information Section (iii) refers to supplementary information that may be attached to the QP declaration to support a risk-based approach by the manufacturer in establishing priorities for its own audit programme8. For example, results of inspection report(s) or GMP certificate(s) issued by EEA, Mutual Recognition Agreement (MRA) partners or other recognised authority together with other supporting information may be submitted13. With respect to human medicines, this may also include the written confirmation of GMP compliance from the competent authority of the exporting third country, according to Article 46b(2)(b) of Directive 2001/83/EC. A listing of relevant attachments should be given in the table provided. PART D: QP declaration This section consists of a list of statements that form the QP declaration. The QP in signing the QP declaration is confirming that these statements are correct and are the basis by which the regulatory submission may be approved. The statements relate to the following components: QP responsibility The signatory confirms that he or she is the authorised QP with specific responsibility for GMP compliance of the active substance manufacture and that audit reports and all other documentation relating to the QP declaration will be made available for inspection by competent authorities, if requested. GMP compliance The signatory confirms that the manufacture of the active substance complies with GMP, that this is based on an audit and that the audit outcome confirms compliance with GMP. Audit The signatory confirms, in the case of third part audit(s), that each contract acceptor has been evaluated and technical agreements are in place. The signatory also confirms, in all cases, that the audits were conducted by suitably qualified and trained staff. Responsibilities in the case of multiple MIAH(s): The signatory confirms that the declaration is made on behalf of all the involved QPs named on the relevant MIAH(s) specified in Part B and that a documented procedure defining GMP responsibilities is in place and that technical agreements exist between the named companies concerning management of GMP responsibilities. Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/196292/2014 Page 6/8 Part E: Name and signature of QP responsible for this declaration The declaration is signed and the relevant details of the QP are provided (name, status, and MIAH name and number). The QP details should be consistent with those named within the relevant regulatory submission application form and/or the Manufacturing Authorisation (if applicable). The QP template allows the entry of an optional reference number. Applicants are reminded that, according to Art. 41 of Directive 2001/83/EC and Article 45 of Directive 2001/82/EC, Manufacturing Authorisation holders shall have at their disposal at least one Qualified Person located in the EEA. Therefore declarations from persons employed by manufacturers in third countries, including those located within MRA partner countries, are not acceptable. The latter may, however be used to provide supportive information for the QP declaration – see PART C (iii). ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/196292/2014 Page 7/8 References 1. Guidelines of 16.05.2013 on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/2013_05_16_c2804_en.pdf 2 ENTR/F/2/AM/an D(2010) 3374, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2007_09_gmp_part2_en.pdf 3 Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (Consolidated version: 21/07/2011). http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf 4 Directive 2001/82/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products (Official Journal L 311, 28/11/2001 p. 1 - 66). (consolidated version : 18/7/2009). http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 5/dir_2001_82_cons2009/dir_2001_82_cons2009_en.pdf 5 European Medicines Agency: Inspections: Q&A: Good Manufacturing Practice (GMP) EU GMP guide part II Basic requirements for active substances used as starting materials: GMP compliance for active substances Q1: How can GMP compliance for active substance manufacturers be demonstrated? http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.js p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true 6 European Medicines Agency: Inspections: Q&A: Good Manufacturing Practice (GMP) EU GMP guide part II Basic requirements for active substances used as starting materials: GMP compliance for active substances Q3 Is it acceptable to perform a remote assessment based on, for example, questionnaires, review of documents, ISO 9000 certification, results of analytical testing and historical experience with the supplier? - H+V July 2006 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.js p&mid=WC0b01ac05800296ca#section2 7 European Medicines Agency: Inspections: Q&A: Good Manufacturing Practice (GMP) EU GMP guide part I Basic requirements for medicinal products: Chapter 5 Qualification of suppliers. Q1 Is an audit performed by a third party acceptable? http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.js p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true#section10 8 European Medicines Agency: Inspections: Q&A: Good Manufacturing Practice (GMP) EU GMP guide part II Basic requirements for active substances used as starting materials: GMP compliance for active substances http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/2013_05_16_c2804_en.pdf http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2007_09_gmp_part2_en.pdf http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-5/dir_2001_82_cons2009/dir_2001_82_cons2009_en.pdf http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-5/dir_2001_82_cons2009/dir_2001_82_cons2009_en.pdf http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca## http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca## http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca## http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca#section2 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca#section2 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true#section10 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true#section10 Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/196292/2014 Page 8/8 Q2: Do I need to perform an audit of an active substance supplier if it has been inspected by an inspectorate from an EEA member state and a valid GMP certificate is available? http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.js p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true 9 CHMP/ICH/425213/2011, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline Q11 on development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological / biological entities). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/06/WC50010763 6.pdf 10 Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC (Official Journal L 33, 8/2/2003 p. 30 - 40). http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 1/dir_2002_98/dir_2002_98_en.pdf 11 European Medicines Agency: Inspections: Q&A: Good Manufacturing Practice (GMP) EU GMP guide part II Basic requirements for active substances used as starting materials: GMP compliance for active substances Q6: The Notice to Applicants requires the submission of a declaration signed by the Qualified Person that the active substance used is manufactured in accordance with GMP. The active substance in my product is widely used, but not normally as a pharmaceutical active substance, and I am having some difficulty in confirming compliance. What should I do to furnish the required declaration? http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.js p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true 12 ENTR/F/2/AM/an D(2010) 3374, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials, Chapter 1.2, page 5. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2007_09_gmp_part2_en.pdf 13 European Medicines Agency: Inspections: Mutual Recognition Agreements http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_ 000248.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058005f8ac All sites accessed 1 May 2014. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/06/WC500107636.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/06/WC500107636.pdf http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2002_98/dir_2002_98_en.pdf http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2002_98/dir_2002_98_en.pdf http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca&jsenabled=true http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2007_09_gmp_part2_en.pdf http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000248.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058005f8ac http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000248.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058005f8ac QP declaration guidance and template adopted by CMDh, CMDv, CHMP and CVMP (with CVMP editorial amendments) March 2014.doc Introduction The basis of the QP declaration Application of the QP declaration Format of the QP declaration template PART A: Concerned active substance manufacturing sites PART B: Manufacturing / Importer Authorisation Holder(s) (MIAHs) to which this QP declaration applies PART C: Basis of the declaration PART D: QP declaration Part E: Name and signature of QP responsible for this declaration References

7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United Kingdom An agency of the European Union Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 74 18 85 95 E-mail info@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu © European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. 21 May 2014 EMA/334808/2014 Compliance and Inspections Department Qualified Person’s declaration concerning GMP compliance of the active substance manufacture “The QP declaration template” Reference Number ____________________ PART A: Concerned active substance manufacturing sites Name of Active Substance: Name and Address of Active Substance Manufacturing Site1,2 Manufacturing Operation / Activity3 1. List each site involved in the synthesis of the active substance beginning with the introduction of the designated active substance starting material, include intermediate manufacturing sites / part– processing sites. 2. State the site name and address in detail, including the building numbers (if applicable). 3. For example – Full or partial manufacture of the active substance, micronisation. Qualified Person’s declaration concerning GMP compliance of the active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/334808/2014 Page 2/4 PART B: Manufacturing / Importer Authorisation Holder(s) (MIAHs) to which this QP declaration applies This QP declaration is applicable to the following registered MIAH(s), that use the active substance as a starting material and/or is responsible for QP certification of the finished batch of a human or veterinary medicinal product, where the active substance is registered as a starting material and is manufactured at the sites listed in Part A: MIAH Site MIAH Number Manufacturing Activity PART C: Basis of QP Declaration of GMP Compliance Please tick section (i), complete the table in section (ii) and, if applicable, add the supplementary supporting information to section (iii). (i)  On-site audit of the active substance manufacturer(s) (ii) Audit(s) of the active substance manufactured at the site(s) listed in PART A has/have been completed either by the MIAH(s) listed below or by a third party auditing body(ies) i.e. contract acceptor(s) on behalf of the MIAHs i.e. contract giver(s) as listed: MIAH Site (or contract giver) Auditing body (contract acceptor) Site audited Date of audit4 4 Justification should be provided if the date of last audit exceeds 3 years: Qualified Person’s declaration concerning GMP compliance of the active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/334808/2014 Page 3/4 (iii) Supplementary supportive information (optional): Results of inspections or GMP certificate(s) issued by EEA, MRA partners or other recognised authority together with other supporting information are attached. Summary of supporting information provided PART D: QP declaration of GMP compliance I declare that: QP Responsibility  I am a QP with specific responsibility for GMP compliance of the active substance manufactured at the sites listed in Part A and I am authorised to make this declaration.  The audit report(s) and all the other documentation relating to this declaration of GMP compliance of the active substance manufacturer(s) will be made available for inspection by the competent authorities, if requested. GMP Compliance  The manufacture of the named active substance at sites given in Part A is in accordance with the detailed guideline on good manufacturing practice for active substances used as starting materials as required by Article 46(f) of Directive 2001/83/EC and Article 50(f) of Directive 2001/82/EC.  This is based upon an audit of the active substance manufacturer(s).  The outcome of the audit confirms that the manufacturing complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice. Qualified Person’s declaration concerning GMP compliance of the active substance manufacture “The QP declaration template” EMA/334808/2014 Page 4/4 Audit  In the case of third party audit(s), I have evaluated each of the named contract acceptor(s) given in Part C and that technical contractual arrangements are in place and that any measures taken by the contract giver(s) are documented e.g. signed undertakings by the auditor(s).  In all cases, the audit(s) was/were conducted by properly qualified and trained staff, in accordance with approved procedures. Responsibilities in the case of multiple MIAH(s):  This declaration is made on behalf of all the involved QPs named on the relevant MIAH(s) specified in Part B;  A documented procedure defining GMP responsibilities is in place and that technical agreements exist between the named companies concerning management of GMP responsibilities. Part E: Name and Signature of QP responsible for this Declaration This declaration is submitted by: Signatory __________________________________ Print name __________________________________ Date __________________________________ Status (job title) __________________________________ MIAH Site ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________ MIAH number _____________________________________

Association Européenne des Spécialités Pharmaceutiques Grand Public Association of the European Self-Medication Industry Europäischer Verband der Arzneimittel-Hersteller S e l f - c a r e : T h e f i r s t c h o i c e i n h e a l t h c a r e 7 avenue de Tervuren, 1040 Brussels, Belgium | Tel: + 32 2 735 51 30 | Fax: + 32 2 735 52 22 | info@aesgp.eu | www.aesgp.eu Summary of a meeting of the European Commission with EU Pharmaceutical/Chemical Industry Associations on the Implementation of the Falsified Medicines Directive concerning the import of APIs from 3rd countries 7 February 2014 European Commission: Patrizia Tosetti Industry: AESGP, APIC, EFCG, EGA, EUCOPE Since last year the European Commission (EC) has held informal information meetings with pharmaceutical industry associations around the implementation of the falsified medicinal directive (FMD) and the issue of the import of active pharmaceutical ingredients (APIs) in particular. The meeting was a follow-up to the last meeting of 27 November 2013. Listing of countries with GMP rules at least equivalent to EU GMP (=waiver 1) The evaluation of New-Zealand is progressing well. No progress for Brazil (nothing expected before the end of the year). Issuance of the written confirmation (WC) - India: as of today, it was reported that 260 WCs were issued. - China: 378 WCs have been issued Written confirmation and non-compliance A US inspection revealed that a Ranbaxy API manufacturing site in India was not complying with GMPs and was also systematically falsifying quality data. The US FDA has implemented an import ban for the APIs manufactured from that site. The Commission and the EMA are asking the Indian Authorities to withdraw the WC from that plant. There is an EU-GMP certificate issued by Germany which can only be revoked after EU inspection occurs. In the US, after careful balancing of the risks, no ban on the finished products (FP) containing these APIs has been implemented given that the FPs containing the APIs are life-saving medicines. In Europe, Member States have the possibility to impose a full ban; the Netherlands did so for both APIs and FPs. The Commission had put pressure on Ranbaxy to stop the import to the EU. Validity of WCs The EGA representative presented the results of its internal consultation, which showed that WC with very short validity period (from a few weeks to a year) represent a very limited number of APIs and API manufacturers. Most short validity WCs are observed in China for API manufacturing sites which had been inspected by the local competent authorities at an earlier point in time and for which re- inspection was expected. Some renewals were successfully obtained on a re-inspection, typically for a period of 3 years. | 2 GMP certificate – de-prioritisation of inspections The AESGP representative reported that due to the written confirmation or to the “white listed countries”, the EU Authorities currently tend to postpone or cancel the inspections of API manufacturers in non-EU countries. As a result, no EU-GMP certificates are issued for foreign API manufacturers. The Commission confirmed that although GMP certificates are not obligatory according to the Directive, some Member States ask for them. The CMDh has also recently issued clarification on that regard 1 . This is also an issue in third countries (e.g. Mexico) which requires EU- GMP certificates to be provided before an authorisation can be granted. The Commission representative promised to investigate this matter further. Status on the other deliverables of the FMD - Delegated act on GMP for APIs: the document is under inter-service consultation at the Commission. Its adoption is targeted for April 2014 and its publication in 2Q 2014. - Guideline on the risk-assessment for ascertaining the appropriate GMP for excipients The guideline is still being developed and is expected to be released this year. - Guideline on GDP for APIs The GDP guideline lags behind that on excipient and is not anticipated to be released this year. Transposition status Infringement procedure has been started for the 2 remaining Member States (Italy and Slovakia – TBC) which had not transposed the Directive at the end of 2013. Brussels, 7 February 2014 1 Revised Q&As on Applications for Marketing Authorisation (tracked) – New question 17 Question 17: Can a member state invalidate a procedure because a GMP certificate was not provided for an API for which the QP declaration was provided? Answer: No. [….] http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Questions_Answers/CMDh_268_2012_Rev03__2014_01_clean.pdf http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Questions_Answers/CMDh_268_2012_Rev03__2014_01_tracked.pdf

Commission européenne/Europese Commissie, 1049 Bruxelles/Brussel, BELGIQUE/BELGIË - Tel. +32 22991111 Office: DM24 - Tel. direct line +32 229-67543 - Fax +32 229-98046 Sanco-pharmaceuticals-d6@ec.europa.eu EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Health systems and products Medicinal products – quality, safety and efficacy Brussels, SANCO/SFS/SF/mg/ddg1.d.6(2013)118630 Template for the 'written confirmation' for active substances exported to the European Union for medicinal products for human use, in accordance with Article 46b(2)(b) of Directive 2001/83/EC Version 2.0 (January 2013) 1. Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council of 8 June 2011 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use, as regards the prevention of the entry into the legal supply chain of falsified medicinal products (OJ L 174, 1.7.2011, p. 74) introduces EU-wide rules for the importation of active substances: According to Article 46b(2) of Directive 2001/83/EC, active substances shall only be imported if, inter alia, the active substances are accompanied by a written confirmation from the competent authority of the exporting third country which, as regards the plant manufacturing the exported active substance, confirms that the standards of good manufacturing practice and control of the plant are equivalent to those in the Union. 2. The template for this written confirmation is set out in annex. Document history: Date of submission of draft to the Pharmaceutical Committee:1 16 January 2013 evoba eeS :noitacilbup fo etaD Date of entry into force: N/A2 2102 yluJ fo 0.1 noisreV :sedesrepuS 2 Changes compared to superseded version 1.0: - Clarification that EU-GMP are those of WHO/ICH Q7 - Indication of inspection authority if different from that issuing the written confirmation - Reminder of general principle of manufacturer's responsibility 1 http://ec.europa.eu/health/documents/pharmaceutical-committee/index_en.htm 2 Written confirmations based on the previous version of the template remain valid. Ref. Ares(2013)101580 - 28/01/2013 http://ec.europa.eu/health/documents/pharmaceutical-committee/index_en.htm Annex: Letterhead of the issuing regulatory authority Written confirmation for active substances exported to the European Union (EU) for medicinal products for human use, in accordance with Article 46b(2)(b) of Directive 2001/83/EC Confirmation no. (given by the issuing regulatory authority): ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 1. Name and address of site (including building number, where applicable): ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 2. Manufacturer's licence number(s):3 ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. REGARDING THE MANUFACTURING PLANT UNDER (1) OF THE FOLLOWING ACTIVE SUBSTANCE(S) EXPORTED TO THE EU FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE Active substance(s):4 Activity(ies):5 THE ISSUING REGULATORY AUTHORITY HEREBY CONFIRMS THAT: The standards of good manufacturing practice (GMP) applicable to this manufacturing plant are at least equivalent to those laid down in the EU (= GMP of WHO/ICH Q7); The manufacturing plant is subject to regular, strict and transparent controls and to the effective enforcement of good manufacturing practice, including repeated and unannounced inspections, so as to ensure a protection of public health at least equivalent to that in the EU; and In the event of findings relating to non-compliance, information on such findings is supplied by the exporting third country without delay to the EU.6 Date of inspection of the plant under (1). Name of inspecting authority if different from the issuing regulatory authority: ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. This written confirmation remains valid until ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. The authenticity of this written confirmation may be verified with the issuing regulatory authority. This written confirmation is without prejudice to the responsibilities of the manufacturer to ensure the quality of the medicinal product in accordance with Directive 2001/83/EC. Address of the issuing regulatory authority: …………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. Name and function of responsible person: ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. E-mail, Telephone no., and Fax no.: ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. Signature Stamp of the authority and date 3 Where the regulatory authority issues a licence for the site. Record 'not applicable' in case where there is no legal framework for issuing of a licence. 4 Identification of the specific active substances through an internationally-agreed terminology (preferably international nonproprietary name). 5 For example, 'Chemical synthesis', 'Extraction from natural sources', 'Biological processes', 'Finishing steps'. 6 qdefect@ema.europa.eu.

Commission européenne/Europese Commissie, 1049 Bruxelles/Brussel, BELGIQUE/BELGIË - Tel. +32 22991111 Office: DM24 02/50 - Tel. direct line +32 229-67543 - Fax +32 229-81287 Sanco-pharmaceuticals-d6@ec.europa.eu EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Health systems and products Medicinal products – quality, safety and efficacy Brussels, SANCP/D/6/SF/mg/ddg1.d.6(2013)118674 IMPORTATION OF ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE QUESTIONS AND ANSWERS VERSION 3.0 Document history: Date of submission of draft to the Pharmaceutical Committee:1 16 January 2013 Date of publication: See above Date of entry into force: N/A Supersedes: Version 2.0 of October 2012 Changes compared to superseded version 2.0: Amended Q&A: 18a New Q&As: 11a, 19a Important notice: The views expressed in this questions and answers document are not legally binding. Ultimately, only the European Court of Justice can give an authoritative interpretation of Union law. This documents sets out frequently-asked 'questions and answers' regarding the new rules for the importation of active substances for medicinal products for human use. These rules are contained in Articles 46b and 111b of Directive 2001/83/EC. The 'written confirmation' is addressed in Article 46b(2)(b) of Directive 2001/83/EC. 1 http://ec.europa.eu/health/documents/pharmaceutical-committee/index_en.htm Ref. Ares(2013)101574 - 28/01/2013 http://ec.europa.eu/health/documents/pharmaceutical-committee/index_en.htm http://ec.europa.eu/health/documents/pharmaceutical-committee/index_en.htm 2 1. QUESTION: WHEN DO THE NEW RULES FOR THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY? Answer: They apply as of 2 July 2013. Any active substance imported into the EU from that date is subject to the rules on the written confirmation. 2. QUESTION: DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES FOR VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS? Answer: No. The rules apply only to active substances for medicinal products for human use. 3. QUESTION: DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL PRODUCTS INTENDED FOR RESEARCH AND DEVELOPMENT TRIALS? Answer: No. Active substances used for investigational medicinal products or for medicinal products intended for research and development trials are excluded from the rules. 4. QUESTION: DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES WHICH ARE BROUGHT INTO THE EU WITHOUT BEING IMPORTED ('INTRODUCED' ACTIVE SUBSTANCES)? AN EXAMPLE IS THE INTRODUCTION OF AN ACTIVE SUBSTANCE WHICH IS SUBSEQUENTLY EXPORTED. Answer: No. The rules on the written confirmation only apply to the import of active substances for medicinal products for human use. 5. QUESTION: WHAT IF, AT THE TIME OF EXPORT OF AN ACTIVE SUBSTANCE TO THE EU, IT IS NOT KNOWN WHETHER THE ACTIVE SUBSTANCE IS USED IN A MEDICINAL PRODUCT FOR HUMAN USE OR NOT? Answer: If the consignment is not accompanied by a written confirmation, the active substance cannot be used in a medicinal product for human use. 6. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION EXPECTED TO CONFIRM COMPLIANCE WITH EU-RULES? Answer: No. The written confirmation has to confirm compliance with GMP rules 'equivalent' to the rules applied in the EU. 3 7. QUESTION: IN MY NON-EU COUNTRY, THE APPLICABLE STANDARDS FOR MANUFACTURING OF ACTIVE SUBSTANCES ARE THE GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR ACTIVE SUBSTANCES OF THE WORLD HEALTH ORGANISATION (WHO) – FORTY-FOURTH TECHNICAL REPORT, NO. 957, 2010, ANNEX 2. ARE THESE STANDARDS EQUIVALENT TO THOSE IN THE EU, AS REQUIRED ACCORDING TO EU LEGISLATION? Answer: Yes. 8. QUESTION: IN MY NON-EU COUNTRY, THE APPLICABLE STANDARDS ARE ICH Q7. ARE THESE STANDARDS EQUIVALENT TO THOSE IN THE EU, AS REQUIRED ACCORDING TO EU LEGISLATION? Answer: Yes. 9. QUESTION: DOES THE WRITTEN CONFIRMATION HAVE TO BE ISSUED BY A CENTRAL, REGIONAL OR LOCAL AUTHORITY? Answer: Each non-EU country decides autonomously which body within that country issues the written confirmation. That non-EU country may decide to issue the written confirmation at central, regional or local level. 10. QUESTION: DO THE RULES APPLY ALSO TO ACTIVE SUBSTANCES CONTAINED IN AN IMPORTED FINISHED MEDICINAL PRODUCT? Answer: No. Regarding finished medicinal products, the rules for importation of finished medicinal products (importation authorisation and batch release by a qualified person, see Articles 40(3) and 51 of Directive 2001/83/EC) apply. These rules remain unchanged. 11. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO REQUIRED FOR IMPORTED ACTIVE SUBSTANCES WHICH HAVE ALREADY BEEN MIXED WITH EXCIPIENTS, WITHOUT YET BEING THE FINISHED MEDICINAL PRODUCT? Answer: No. Such partial manufacturing of the finished product is not included in the rules on the written confirmation. 11A. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO REQUIRED WHERE THE FINISHED DOSAGE FORM MANUFACTURED IN THE EU IS DESTINED FOR EXPORTATION ONLY? Answer: Yes. 12. QUESTION: WHO CHECKS THAT THE IMPORTED ACTIVE SUBSTANCE IS ACCOMPANIED BY THE WRITTEN CONFIRMATION? Answer: This should be checked by the receiving manufacturer of the finished medicinal product. It may also be checked by the importer of the active substance upon its importation. 4 The verification whether such checks take place depends on the transposing law of the Member State where the active substance is imported. It may be verified - by the relevant authority upon importation; and/or - in the context of an inspection of the importer of the active substance, and/or - in the context of an inspection of the manufacturer of the medicinal product that uses the imported active substance. 13. QUESTION: HOW CAN I CHECK IF THE WRITTEN CONFIRMATION IS AUTHENTIC? Answer: You should contact the manufacturer of the active substance or the issuing authority in the non-EU country. 14. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION SENT TO AN EU REGULATORY AGENCY? Answer: No. The written confirmation accompanies the imported active substance. 15. QUESTION: DOES THE WRITTEN CONFIRMATION HAVE TO BE SUBMITTED WITH A REQUEST FOR AUTHORISATION OF A MARKETING AUTHORISATION OF A MEDICINAL PRODUCT? Answer: No. 16. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION TO BE ISSUED FOR EACH BATCH/CONSIGNMENT'? Answer: No. The written confirmation is issued per manufacturing plant and the active substance(s) manufactured on this site. 17. QUESTION: DOES EACH IMPORTED CONSIGNMENT HAVE TO BE ACCOMPANIED BY THE WRITTEN CONFIRMATION? Answer: Yes. 18. QUESTION: IS IT ACCEPTABLE THAT THE WRITTEN CONFIRMATION ACCOMPANYING THE IMPORTED CONSIGNMENT OF THE ACTIVE SUBSTANCE IS A COPY? Answer: Yes, provided that the original written confirmation is still valid. 18A: QUESTION: REGARDING THE WRITTEN CONFIRMATION OF 'EQUIVALENT' STANDARDS OF GOOD MANUFACTURING PRACTICE, CAN THE ISSUING AUTHORITY OF THE NON-EU COUNTRY BASE ITSELF ON INSPECTION RESULTS FROM EU AUTHORITIES OR OTHER AUTHORITIES APPLYING EQUIVALENT STANDARDS FOR GOOD MANUFACTURING PRACTICE, SUCH AS US FDA? 5 Answer: Yes. In this case, the written confirmation should indicate which authority has inspected the site. 18B: QUESTION: REGARDING THE WRITTEN CONFIRMATION OF 'EQUIVALENT' STANDARDS OF GOOD MANUFACTURING PRACTICE, CAN THE ISSUING AUTHORITY OF THE NON-EU COUNTRY BASE ITSELF ON INSPECTIONS CONDUCTED IN THE PAST? Answer: Yes. It is not necessary to conduct an inspection specifically for the purpose of issuing the 'written confirmation'. 19. QUESTION: WHAT IS THE VALIDITY PERIOD OF THE WRITTEN CONFIRMATION? Answer: The validity of the written confirmation is established by the issuing authority of the non-EU country. 19A. THE WRITTEN CONFIRMATION REFERS TO 'UNANNOUNCED INSPECTIONS'. DOES THIS MEAN THAT AN UNANNOUNCED INSPECTION HAS TO HAVE BEEN CONDUCTED? Answer: No. Rather, the system of supervision as a whole (including different types of inspections, such as unannounced inspections) has to ensure a protection of public health at least equivalent to that in the EU. 20. QUESTION: IF ACTIVE SUBSTANCES ARE MANUFACTURED IN A NON-EU COUNTRY 'A', BUT IMPORTED IN THE EU VIA THE NON-EU COUNTRY 'B', WHO HAS TO ISSUE THE WRITTEN CONFIRMATION? Answer: The written confirmation accompanying the imported active substance has to be issued by the non-EU country where the active substance is manufactured (i.e. non-EU country 'A'). 21. QUESTION: THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION REFERS TO A 'CONFIRMATION NUMBER'. DOES THIS NUMBER HAVE TO BE A SEQUENTIAL NUMBER PER COUNTRY? Answer: No. This number would be attributed by the issuing authority of the non-EU country. 22. QUESTION: THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION REFERS TO A 'RESPONSIBLE PERSON' IN THE ISSUING AUTHORITY. DOES THIS RESPONSIBLE PERSON HAVE TO HAVE A SPECIFIC QUALIFICATION? Answer: No. The 'responsible person' in this context is the person responsible within the administration for issuing the written confirmation. 6 23. QUESTION: ACCORDING TO THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION, INFORMATION OF FINDINGS RELATING TO NON-COMPLIANCE ARE SUPPLIED TO THE EU. TO WHOM THIS INFORMATION SHOULD BE SENT TO? Answer: The information should be sent to the European Medicines Agency (qdefect@ema.europa.eu). 24. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO REQUIRED WHERE THERE IS A 'MUTUAL RECOGNITION AGREEMENT' BETWEEN A NON-EU COUNTRY AND THE EU? Answer: Yes. The process of a written confirmation is independent of the existence of 'mutual recognition agreements'. 25. QUESTION: IF A MANUFACTURING PLANT IS LOCATED IN A NON-EU COUNTRY 'A', CAN THE WRITTEN CONFIRMATION BE ISSUED BY AN AUTHORITY IN ANOTHER NON-EU COUNTRY (NON-EU COUNTRY 'B')? Answer: No. 26. QUESTION: ARE THERE EXCEPTIONS FROM THE REQUIREMENT OF A WRITTEN CONFIRMATION? Answer: The Commission publishes a list of countries which, following their request, have been assessed and are considered as having equivalent rules for good manufacturing practices to those in the EU. Active substances manufactured in these countries do not require a written confirmation. See also Questions n° 27 and 28. 27. QUESTION: WHERE CAN I FIND THE LIST OF NON-EU COUNTRIES TO WHICH THE REQUIREMENT OF A WRITTEN CONFIRMATION DOES NOT APPLY? Answer: The list is published in the Official Journal of the European Union and also reproduced here: http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm. 28. QUESTION: HOW MANY NON-EU COUNTRIES HAVE SO FAR REQUESTED TO BE LISTED? Answer: A list of non-EU countries which have so far requested to be listed is available here: http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm. 29. QUESTION: WHEN IS THE LIST GOING TO BE PUBLISHED BY THE COMMISSION? Answer: The Commission is going to publish an additional non-EU country on the list once its equivalence assessment has been finalised. The equivalence-assessment takes several months from the request from the non-EU country. mailto:qdefect@ema.europa.eu http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm 7 29A: QUESTION: HOW DOES A NON-EU COUNTRY REQUEST TO BE LISTED? Answer: The request is made by way of a letter to the responsible Director-General, Ms Paola Testori Coggi (Paola.Testori@ec.europa.eu, office B232 07/058, BE-1049 Brussels, Belgium). It should contain the relevant information for conducting the 'equivalence assessment'. A list of that information is published here: http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm#ias. In the alternative, the request is made by way of a short letter to the responsible Director- General, and the relevant information is sent as follow-up information to the responsible service within the Commission (sanco-pharmaceuticals-d6@ec.europa.eu). 29B: QUESTION: BY WHEN SHOULD THE REQUEST TO BE LISTED BE MADE? Answer: The request should be listed as soon as possible. It is strongly recommended to make the request before end-2012. If the request is made late, it may be impossible to conclude the equivalence-assessment before the date of application of the rules in July 2013. 30. QUESTION: DO I NEED A WRITTEN CONFIRMATION, EVEN THOUGH MY MANUFACTURING SITE HAS RECENTLY BEEN INSPECTED BY THE EUROPEAN DIRECTORATE FOR THE QUALITY OF MEDICINES (EDQM) OF THE COUNCIL OF EUROPE? Answer: Yes. The process of a written confirmation is independent of such inspection activities. See also Question n° 31. 31. QUESTION: DO I NEED A WRITTEN CONFIRMATION, EVEN THOUGH MY MANUFACTURING SITE HAS RECENTLY BEEN INSPECTED BY AN EU MEMBER STATE? Answer: Yes. The process of a written confirmation is independent of such inspection activities. However, exceptionally and where necessary to ensure the availability of medicinal products, following inspections by a EU Member State, a Member State may decide to waive the need for a written confirmation for a period not exceeding the validity of the GMP certificate ('waiver'). 32. QUESTION: I WOULD LIKE TO BE INSPECTED BY AN EU MEMBER STATE. WHERE DO I 'APPLY' FOR SUCH AN INSPECTION? Answer: You should address through • any registered importer of the active substance; • any holder of a manufacturing authorisation that uses the active substance; • any holder of a marketing authorisation that lists the active substance manufacturer mailto:Paola.Testori@ec.europa.eu http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm#ias 8 to the national competent authority of the EU Member State where they are established. * * * 1. QUESTION: WHEN DO THE NEW RULES FOR THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY? 2. QUESTION: DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES FOR VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS? 3. QUESTION: DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL PRODUCTS INTENDED FOR RESEARCH A 4. QUESTION: DO THE RULES ON THE WRITTEN CONFIRMATION APPLY TO ACTIVE SUBSTANCES WHICH ARE BROUGHT INTO THE EU WITHOUT BEING IM 5. QUESTION: WHAT IF, AT THE TIME OF EXPORT OF AN ACTIVE SUBSTANCE TO THE EU, IT IS NOT KNOWN WHETHER THE ACTIVE SUBSTANCE IS U 6. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION EXPECTED TO CONFIRM COMPLIANCE WITH EU-RULES? 7. QUESTION: IN MY NON-EU COUNTRY, THE APPLICABLE STANDARDS FOR MANUFACTURING OF ACTIVE SUBSTANCES ARE THE GOOD MANUFACTURING P 8. QUESTION: IN MY NON-EU COUNTRY, THE APPLICABLE STANDARDS ARE ICH Q7. ARE THESE STANDARDS EQUIVALENT TO THOSE IN THE EU, AS R 9. QUESTION: DOES THE WRITTEN CONFIRMATION HAVE TO BE ISSUED BY A CENTRAL, REGIONAL OR LOCAL AUTHORITY? 10. QUESTION: DO THE RULES APPLY ALSO TO ACTIVE SUBSTANCES CONTAINED IN AN IMPORTED FINISHED MEDICINAL PRODUCT? 11. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO REQUIRED FOR IMPORTED ACTIVE SUBSTANCES WHICH HAVE ALREADY BEEN MIXED WITH EXCIP 12. QUESTION: WHO CHECKS THAT THE IMPORTED ACTIVE SUBSTANCE IS ACCOMPANIED BY THE WRITTEN CONFIRMATION? 13. QUESTION: HOW CAN I CHECK IF THE WRITTEN CONFIRMATION IS AUTHENTIC? 14. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION SENT TO AN EU REGULATORY AGENCY? 15. QUESTION: DOES THE WRITTEN CONFIRMATION HAVE TO BE SUBMITTED WITH A REQUEST FOR AUTHORISATION OF A MARKETING AUTHORISATION 16. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION TO BE ISSUED FOR EACH BATCH/CONSIGNMENT'? 17. QUESTION: DOES EACH IMPORTED CONSIGNMENT HAVE TO BE ACCOMPANIED BY THE WRITTEN CONFIRMATION? 18. QUESTION: IS IT ACCEPTABLE THAT THE WRITTEN CONFIRMATION ACCOMPANYING THE IMPORTED CONSIGNMENT OF THE ACTIVE SUBSTANCE IS A 19. QUESTION: WHAT IS THE VALIDITY PERIOD OF THE WRITTEN CONFIRMATION? 20. QUESTION: IF ACTIVE SUBSTANCES ARE MANUFACTURED IN A NON-EU COUNTRY 'A', BUT IMPORTED IN THE EU VIA THE NON-EU COUNTRY 'B', 21. QUESTION: THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION REFERS TO A 'CONFIRMATION NUMBER'. DOES THIS NUMBER HAVE TO BE A SEQUEN 22. QUESTION: THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION REFERS TO A 'RESPONSIBLE PERSON' IN THE ISSUING AUTHORITY. DOES THIS RE 23. QUESTION: ACCORDING TO THE TEMPLATE FOR THE WRITTEN CONFIRMATION, INFORMATION OF FINDINGS RELATING TO NON-COMPLIANCE ARE SU 24. QUESTION: IS THE WRITTEN CONFIRMATION ALSO REQUIRED WHERE THERE IS A 'MUTUAL RECOGNITION AGREEMENT' BETWEEN A NON-EU COUNTR 25. QUESTION: IF A MANUFACTURING PLANT IS LOCATED IN A NON-EU COUNTRY 'A', CAN THE WRITTEN CONFIRMATION BE ISSUED BY AN AUTHORI 26. QUESTION: ARE THERE EXCEPTIONS FROM THE REQUIREMENT OF A WRITTEN CONFIRMATION? 27. QUESTION: WHERE CAN I FIND THE LIST OF NON-EU COUNTRIES TO WHICH THE REQUIREMENT OF A WRITTEN CONFIRMATION DOES NOT APPLY? 28. QUESTION: HOW MANY NON-EU COUNTRIES HAVE SO FAR REQUESTED TO BE LISTED? 29. QUESTION: WHEN IS THE LIST GOING TO BE PUBLISHED BY THE COMMISSION? 29A: QUESTION: HOW DOES A NON-EU COUNTRY REQUEST TO BE LISTED? 29B: QUESTION: BY WHEN SHOULD THE REQUEST TO BE LISTED BE MADE? 30. QUESTION: DO I NEED A WRITTEN CONFIRMATION, EVEN THOUGH MY MANUFACTURING SITE HAS RECENTLY BEEN INSPECTED BY THE EUROPEAN D 31. QUESTION: DO I NEED A WRITTEN CONFIRMATION, EVEN THOUGH MY MANUFACTURING SITE HAS RECENTLY BEEN INSPECTED BY AN EU MEMBER S 32. QUESTION: I WOULD LIKE TO BE INSPECTED BY AN EU MEMBER STATE. WHERE DO I 'APPLY' FOR SUCH AN INSPECTION?