Tragende Gründe
zum Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses
über die Einleitung eines
Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der
Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage III Nummer 2 –
Alkoholentwöhnungsmittel
Vom 25. Juni 2013
Inhalt
1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2
2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2
3. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 3
3.1 Stellungnahmeberechtigte ....................................................................................... 3
2
1. Rechtsgrundlage
Der in § 92 Abs. 1 Satz 1 SGB V enthaltene Richtlinienauftrag ermächtigt den Gemeinsamen
Bundesausschuss (G-BA), in untergesetzlichen Rechtsnormen den Umfang und die
Modalitäten der Arzneimittelversorgung mit verbindlicher Wirkung sowohl für die
Vertragsärzte und die Krankenkassen als auch für die Versicherten in konkretisierender
Weise zu regeln. Der Richtlinienauftrag präzisiert das Wirtschaftlichkeitsgebot im Bereich der
gesetzlichen Krankenversicherung (§§ 2, 12, 70 Abs. 1, 72 Abs. 2). Er zielt darauf, unter
Berücksichtigung des Versorgungsstandards des § 2 Abs. 1 Satz 3 i. V. m. § 12 Abs. 1
SGB V Grundlagen für eine medizinisch notwendige und wirtschaftliche ärztliche
Behandlungs- und Verordnungsweise verbindlich festzulegen.
Hierzu kann der G-BA die Verordnung von Arzneimitteln einschränken oder ausschließen,
wenn die Unzweckmäßigkeit erwiesen oder eine andere, wirtschaftlichere
Behandlungsmöglichkeit mit vergleichbarem diagnostischen oder therapeutischen Nutzen
verfügbar ist (§ 92 Abs. 1 Satz 1 Halbsatz 4 SGB V).
2. Eckpunkte der Entscheidung
Nach Anlage III Nr. 2 der Arzneimittel-Richtlinie sind Alkoholentwöhnungsmittel von der
Versorgung ausgeschlossen, ausgenommen zur Unterstützung der Aufrechterhaltung der
Abstinenz bei alkoholkranken Patienten im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts
mit begleitenden psychosozialen und soziotherapeutischen Maßnahmen. Demnach sind nur
solche Arzneimittel von dem Verordnungsausschluss ausgenommen, deren Verordnung auf
die Aufrechterhaltung der Abstinenz des Patienten ausgerichtet ist.
Am 25. Februar 2013 wurde das Arzneimittel Selincro® mit dem Wirkstoff Nalmefen, dessen
Anwendungsgebiet auf die Reduktion des Alkoholkonsums bei Patienten mit
Alkoholabhängigkeit ausgerichtet ist, zugelassen. Der Stellenwert des Therapieansatzes der
Alkoholreduktion in der Behandlung der Alkoholabhängigkeit war im Mai 2013 Gegenstand
einer kleinen Anfrage an die Bundesregierung (siehe auch: Deutscher Bundestag, 17.
Wahlperiode. Antwort der Bundesregierung auf kleine Anfrage zur Behandlungs- und
Versorgungssituation Alkoholabhängiger sowie Ausbildungslage im Medizinstudium.
Drucksache 17/13641; 24.05.2013). Die Therapieziele bei der Behandlung von
Abhängigkeitserkrankungen wurden im Juni 2013 im Rahmen einer Sachverständigen-
anhörung im Deutschen Bundestag zur Substitutionsbehandlung erörtert. Ausgehend
hiervon hat der G-BA überprüft, ob sich der Stand der medizinischen Erkenntnisse zur
Therapie der Alkoholabhängigkeit in einer Weise weiterentwickelt hat, die eine Anpassung
des Verordnungsausschlusses erfordert.
Der G-BA hat sich diesbezüglich einen Überblick über den aktuellen Stand der
medizinischen Erkenntnisse verschafft und festgestellt, dass neben der Abstinenztherapie
auch eine Behandlung zur Reduktion des Alkoholkonsums im Sinne eines schrittweisen
Therapieansatzes zur Erreichung einer Abstinenz in der Behandlung der
Alkoholabhängigkeit in Betracht zu ziehen ist (siehe Anlage).
Vor diesem Hintergrund sollen die Regelungen in Anlage III Nr. 2 der Arzneimittel-Richtlinie
dahingehend angepasst werden, dass Arzneimittel, deren zugelassene Anwendung auf die
Reduktion des Alkoholkonsums ausgerichtet ist, von dem Verordnungsausschluss unter
bestimmten Voraussetzungen ausgenommen werden.
3
3. Verfahrensablauf
Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens
hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den
Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV-
Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen
zusammensetzt.
Die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Anlage III Nummer 2 wurde
im Unterausschuss Arzneimittel am 25. Juni 2013 beraten und konsentiert. Der
Unterausschuss hat in der Sitzung am 25. Juni 2013 nach § 10 Abs. 1, 1. Kapitel der
Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens einstimmig
beschlossen.
Zeitlicher Beratungsverlauf
Sitzung Datum Beratungsgegenstand
AG § 35a 4. Juni 2013 Beratung über eine Änderung der AM-RL
hinsichtlich des Verordnungsausschlus-
ses in Nr. 2 der Anlage III
Unterausschuss
Arzneimittel
11. Juni 2013 Beratung über eine Änderung der AM-RL
hinsichtlich des Verordnungsausschlus-
ses in Nr. 2 der Anlage III
Unterausschuss
Arzneimittel
25. Juni 2013 Beratung, Konsentierung und Be-
schlussfassung zur Einleitung eines
Stellungnahmeverfahrens zur Änderung
der AM-RL
Zum Zeitpunkt der Einleitung des Stellungnahmeverfahrens stellen die vorliegenden
Tragenden Gründe den aktuellen Stand der zusammenfassenden Dokumentation dar,
welche den stellungnahmeberechtigten Organisationen zur Verfügung zu stellen sind (§ 10
Abs. 2, 1. Kapitel Verfahrensordnung G-BA).
Als Frist zur Stellungnahme wird ein Zeitraum von 4 Wochen vorgeschlagen.
Eine Stellungnahme zur Richtlinienänderung ist durch Literatur (z.B. relevante Studien) zu
begründen. Die zitierte Literatur ist obligat im Volltext inklusive einem standardisierten und
vollständigen Literatur- bzw. Anlagenverzeichnis der Stellungnahme beizufügen. Nur
Literatur, die im Volltext beigefügt ist, kann berücksichtigt werden.
Mit Abgabe einer Stellungnahme erklärt sich der Stellungnehmer einverstanden, dass diese
in den Tragenden Gründen bzw. in der Zusammenfassenden Dokumentation wiedergegeben
werden kann. Diese Dokumente werden jeweils mit Abschluss der Beratungen im
Gemeinsamen Bundesausschuss erstellt und in der Regel der Öffentlichkeit via Internet
zugänglich gemacht.
3.1 Stellungnahmeberechtigte
Gemäß § 92 Abs. 3a SGB V wird den Sachverständigen der medizinischen und
pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie den für die Wahrnehmung der
wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der
pharmazeutischen Unternehmer, den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern, den
Berufsvertretungen der Apotheker und den maßgeblichen Dachverbänden der
4
Ärztegesellschaften der besonderen Therapierichtungen auf Bundesebene Gelegenheit zur
Stellungnahme gegeben.
Folgende Organisationen werden angeschrieben:
Organisation Straße Ort
Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e. V.
(BPI)
Friedrichstr. 148 10117 Berlin
Verband Forschender
Arzneimittelhersteller e. V. (VFA)
Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin
Deutscher Zentralverein
Homöopathischer Ärzte e. V.
Reinhardtstraße 37 10117 Berlin
Bundesverband der
Arzneimittel-Importeure e. V. (BAI)
EurimPark 8 83416 Saaldorf-
Surheim
Bundesverband der
Arzneimittel-Hersteller e. V. (BAH)
Ubierstraße 73 53173 Bonn
Gesellschaft für Phytotherapie e. V. Postfach 10 08 88 18055 Rostock
Pro Generika e. V. Unter den Linden 32 - 34 10117 Berlin
Gesellschaft Anthroposophischer
Ärzte e. V.
Roggenstraße 82 70794 Filderstadt
Arzneimittelkommission der
Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)
Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin
Bundesvereinigung Deutscher
Apothekerverbände (ABDA)
Deutsches Apothekerhaus
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin
Arzneimittekommission der
Deutschen Zahnärzteschaft
(AK-Z)
c/o Bundeszahnärztekammer
Chausseestr. 13 10115 Berlin
Zudem wird dem Bundesbeauftragten für Datenschutz und Informationsfreiheit nach § 91
Abs. 5a SGB V Gelegenheit zur Stellungnahme gegeben.
Darüberhinaus wird die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger
bekanntgemacht.
Berlin, den 25. Juni 2013
Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende
Hecken
5
Anlage:
6
Systematischer Literaturreview zum Stand der medizinischen
Erkenntnisse hinsichtlich des Prinzips der Reduktion des
Alkoholkonsums im Vergleich zur Abstinenz zur Behandlung
der Alkoholabhängigkeit
Datum: 26.06.2013
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ................................................................................................................. 7
2 Methode .................................................................................................................... 8
2.1 Fragestellung ............................................................................................................ 8
2.2 Suchstrategie ............................................................................................................ 8
2.3 Identifikation relevanter Studien ................................................................................ 8
2.4 Datenextraktion und Bewertung der Studienqualität ................................................. 9
2.5 Einordnung aus institutioneller Sicht ....................................................................... 10
3 Ergebnisse ............................................................................................................. 11
3.1 Beschreibung der Studien ....................................................................................... 11
3.2 Ergebnisse zur Abstinenz ....................................................................................... 15
3.3 Ergebnisse zur Reduktion ....................................................................................... 17
3.4 Institutionelle Einschätzung .................................................................................... 20
4 Diskussion ............................................................................................................. 22
4.1 Zusammenfassung ................................................................................................. 22
4.2 Exemplarische Analyse von Primärstudien zu Acamprosat, Naltrexon und
Nalmefen ................................................................................................................ 22
4.3 Limitationen ............................................................................................................ 23
5 Literatur .................................................................................................................. 25
7
1. Einleitung
In der Therapie der Alkoholabhängigkeit werden zwei Therapieziele diskutiert: das Ziel der
absoluten Abstinenz und das Ziel der Reduktion des Alkoholkonsums. Die Reduktion des
Alkoholkonsums ist ein Baustein des Public Health Ansatzes der harm reduction
(Schadensminimierung). Darunter fallen Maßnahmen, die die Risiken des Drogenkonsums
senken, ohne dass sie zur Substanzfreiheit beitragen müssen. Nach Körkel (2009) setzt
„kontrolliertes Trinken“ – ein Ansatz der Reduktion des Alkoholkonsums – voraus, dass der
Konsument seine Trinkmenge an einem zuvor festgelegten Trinkplan ausrichtet. Die
Umsetzung des Ziels soll im Rahmen strukturierter verhaltenstherapeutischer Programme
entweder autodidaktisch oder im Rahmen von Gruppen- oder Einzeltherapien eingebettet
werden (Körkel 2009). Die Befürworter des Reduktionsziels argumentieren, dass das Ziel der
Abstinenz von vielen Alkoholikern nicht angestrebt werde und daher nur ein geringer Teil der
alkoholabhängigen und behandlungsbedürftigen Personen im Zuge der Alkoholtherapie
erreicht werden könne (Körkel 2005a). Zudem führe schon eine geringe Reduktion des
Konsums zur Abnahme chronischer und akuter Erkrankungen (Körkel et al. 2005b). Die
Befürworter des Abstinenzziels argumentieren hingegen, dass die Reduktion des
Alkoholkonsums für alkoholabhängige Personen nicht erreichbar sei, weil die
Kontrollminderung ein zentrales Abhängigkeitskriterium nach ICD-Kriterien darstelle (Körkel
et al. 2005).
Für und Wider der Ziele der Reduktion des Alkoholkonsums und der absoluten Abstinenz
werden in der Fachliteratur ausführlich diskutiert (Körkel et al. 2005a, Cloud et al. 2003,
Lloyd et al. 1975). Die Diskussionspapiere beziehen sich dabei jedoch auf Studien mit
geringer Evidenz. Vor diesem Hintergrund wurden die Ergebnisse systematischer Reviews
von randomisierten kontrollierten Studien zum Nutzen der Therapie einer bestehenden
Alkoholabhängigkeit mit dem Ziel der Abstinenz oder der Reduktion des Alkoholkonsums
untersucht.
8
2. Methode
2.1 Fragestellung
Der vorliegende systematische Review untersuchte die Evidenz zum Nutzen von
Interventionen bei alkoholabhängigen Menschen mit dem Ziel der Alkoholabstinenz oder
dem Ziel der Reduktion des Alkoholkonsums.
2.2 Suchstrategie
Es wurde am 20. März 2013 eine systematische Recherche in Medline, Embase, Embase
Alert, Psyndex und PsychINFO (OVIDSP) und The Cochrane Library durchgeführt. Die
Recherche wurde auf den Studientyp „systematic reviews“ (inklusive Cochrane Reviews) und
auf Erwachsene eingeschränkt. Eine zeitliche Einschränkung wurde nicht vorgenommen. Als
Suchbegriffe wurden verwendet: alcoholism, alcohol drinking, dependen*, disorder*, misuse*,
abuse*, consumpt*, addict*, alcohol*, drink*, intervention*, program*, programme*, manage*,
procedure*, psychotherap*, treatment*, treating, treated, therapy, therapies, counselling*,
counseling*, reduction*, reduce*, lower*, lowering*, abstinence, abstinent, cessation,
withdrawal, self-controlled drinking. Nach Abgleich der Dubletten wurden insgesamt 583
Treffer identifiziert. Davon wurden im ersten Screening 125 potenziell relevante
Publikationen ausgewählt und im Volltext bestellt. Nach dem zweiten Screening verblieben
18 Publikationen für den Einschluss in den systematischen Review.
2.3 Identifikation relevanter Studien
Es wurden Studien eingeschlossen, die folgende Voraussetzungen erfüllten:
Studiendesign. Meta-Analysen oder systematische Reviews aus RCTs zum Nutzen
pharmakologischer oder nicht-pharmakologischer Interventionen zur Therapie einer
bestehenden Alkoholabhängigkeit mit dem Ziel der Abstinenz oder der Reduktion des
Alkoholkonsums. Systematische Reviews und Meta-Analysen, die sowohl RCTs als auch
CTs berücksichtigten, wurden eingeschlossen, sofern die Ergebnisse von RCTs und CTs
getrennt ausgewertet wurden.
Patientenpopulation. Alkoholabhängigkeit definiert nach dem “International Statistical
Classification of Diseases“ (ICD) 10 oder dem „Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders“ (DSM) III oder DSM IV. Eine Alkoholabhängigkeit nach DSM IV liegt vor, wenn
mindestens drei der folgenden sieben Kriterien erfüllt sind:
1.) Toleranz (um die gewünschte Wirkung hervorzurufen, sind zunehmend größere
Mengen an Alkohol erforderlich oder es treten bei fortgesetztem Konsum der gleichen
Menge deutlich geringere Effekte auf).
2.) Körperliche Entzugserscheinungen bei Konsumstopp oder Konsumreduktion
beziehungsweise ein anhaltender Substanzmissbrauch zur Vermeidung von
Entzugserscheinungen.
3.) Verminderte Kontrollfähigkeit in Bezug auf Menge, Beginn oder Ende des Konsums
(es wird oft mehr Alkohol oder über einen längeren Zeitraum konsumiert als geplant).
9
4.) Es bestehen der anhaltende Wunsch oder wiederholte Versuche, den Alkoholkonsum
zu verringern oder zu kontrollieren.
5.) Hoher Zeitaufwand, die Substanz zu beschaffen, zu konsumieren oder sich von den
Folgen zu erholen.
6.) Vernachlässigung anderer Interessen zugunsten des Alkoholkonsums.
7.) Anhaltender Substanzkonsum trotz eindeutig schädlicher psychischer oder
körperlicher Folgen.
Zusätzlich wurden neben der Definition des DSM III und IV systematische Reviews
eingeschlossen, in denen die Alkoholabhängigkeit mittels anderer validierter
Messinstrumente erhoben und bestätigt wurde.
Interventionen. a) Experimentelle Intervention: alle pharmakologischen oder nicht-
pharmakologischen Interventionen, unabhängig vom Zulassungsstatus in Deutschland.
b) Kontrollintervention: Wenn die untersuchte Intervention gegen aktive Substanzen und
gegen Placebo oder keine Interventionen getestet wurde, wurden nur die Ergebnisse mit
Placebo oder keiner Intervention berichtet, da es nicht Ziel des Reviews war, ein bestimmtes
Programm oder Medikament als überlegen zu identifizieren, sondern die globale Evidenz für
den Nutzen von Programmen zur Abstinenzerreichung oder Alkoholtrinkmengenreduktion zu
beleuchten. Ergebnisse des Vergleichs verschiedener aktiver Interventionen wurden nur
dann berichtet, wenn kein Vergleich beider aktiver Interventionen zu Placebo oder keiner
Intervention vorlag.
Endpunkte. Mindestens einer der folgenden Endpunkte musste berichtet sein:
kontinuierliche komplette Abstinenz, Rückkehr zum Alkoholkonsum, Rückkehr zum schweren
Alkoholkonsum, Menge an Tagen mit Alkoholkonsum, kontrolliertes Trinken.
Ausschlusskriterien. Es wurden Studien ausgeschlossen, wenn 1.) die Reduktion des
Alkoholkonsums ein begleitendes Ziel in der Behandlung eines anderen
substanzmissbrauchenden Verhaltens oder einer psychischen Erkrankung war, 2.) mehr als
20% der eingeschlossenen Studienpopulation keine Alkoholabhängigkeit aufwies, 3.) der
Versorgungskontext oder der sozioökonomische Status der Studienpopulation nicht auf
Deutschland übertragbar war (z.B. Interventionen in Entwicklungsländern und
Schwellenländern), 4.) keine systematische Suchstrategie angegeben war.
2.4 Datenextraktion und Bewertung der Studienqualität
Daten zu folgenden Endpunkten aus den eingeschlossenen systematischen Reviews wurden
extrahiert: Studienautor, Veröffentlichungsjahr, Inhalt der untersuchten Programme in den
Interventions- und Kontrollgruppen, Anzahl der eingeschlossenen Studien, Anzahl der
eingeschlossenen Patienten, Dauer der Intervention, Probandencharakteristika,
Studiendesign der berücksichtigten Studien, berücksichtigte Outcomes mit Bezug zur
Alkoholreduktion bzw. zur Abstinenz wie kontinuierliche komplette Abstinenz, Rückkehr zum
Alkoholkonsum, Menge an Tagen mit Alkoholkonsum, kontrolliertes Trinken. Weitere
Endpunkte wie Lebensqualität, Adhärenz, Mortalität, Organschäden, Laborparameter,
Häufigkeit des Alkoholkonsums in einem definierten Zeitraum und Notwendigkeit
institutioneller Betreuung wurde nur dann extrahiert, wenn die Parameter eindeutig der
Gruppe der Abstinenzler oder der Gruppe mit reduziertem Alkoholkonsum zugeschrieben
werden konnten. Waren die Outcomes über die gesamte Patientenpopulation berichtet,
10
wurden die Ergebnisse nicht extrahiert. Zu den Outcomes wurden, sofern angegeben,
Effektparameter und Heterogenitätsmaße extrahiert.
Die systematischen Reviews wurden mit dem Overview Quality Assessment Questionnaire
(OQAQ) nach Oxman und Guyatt (1991) bewertet.
2.5 Einordnung aus institutioneller Sicht
Zusätzlich zu dem systematischen Review wurde eine orientierende, nicht systematische
Recherche durchgeführt, um den Stellenwert der beiden Ziele Abstinenz und Reduktion im
Hinblick auf die institutionellen Rahmenbedingungen zu berücksichtigen. In die zusätzliche
Recherche wurden Leitlinien und Stellungnahmen deutscher Institutionen oder Institutionen
anderer Länder, die einen mit Deutschland vergleichbaren sozioökonomischen Hintergrund
und ein vergleichbares Gesundheitssystem aufweisen, eingeschlossen. Zudem wurden
Studien berücksichtigt, die die Akzeptanz der beiden Ziele auf Seiten der Leistungserbringer
evaluierten.
11
3. Ergebnisse
3.1 Beschreibung der Studien
Die systematische Literaturrecherche nach systematischen Reviews und Meta-Analysen zur
Behandlung der Alkoholabhängigkeit ergab 583 Quellen, die anschließend nach
Themenrelevanz und methodischer Qualität gesichtet wurden. Davon wurden 18 Quellen in
den systematischen Review eingeschlossen (siehe Abbildung 1). In acht systematischen
Reviews wurde die Wirksamkeit von Acamprosat untersucht (Bouza et al. 2004, Dranitsaris
et al. 2009, Mann et al. 2004, Mason et al. 2005, Rösner et al. 2010a, Miller et al. 2011,
Petrov et al. 2011, Rösner et al. 2008), sieben systematische Reviews untersuchten die
Wirksamkeit von Naltrexon (Pettinati et al. 2006, Rösner et al. 2010b, Srisurapanont et al.
2005, Streeton et al. 2001, Miller et al. 2011, Petrov et al. 2011, Rösner et al. 2008). Drei
systematische Reviews evaluierten die Wirksamkeit von Disulfiram zur Behandlung der
Alkoholabhängigkeit (Jorgensen et al. 2011, Petrov et al. 2011, Olbrich et al. 2007). Jeweils
ein systematischer Review schloss Primärstudien zu Topiramat (Olmsted et al. 2008),
Baclofen (Muzyk et al. 2012) und Gamma-Hydroxybutansäure (GHB) (Leone et al. 2010) ein.
Eine Studie poolte verschiedene pharmakologische Interventionen (Schoechlin et al. 2000).
Ob die untersuchten Interventionen das Ziel der Abstinenz oder der Reduktion verfolgten,
war in keinem systematischen Review als Einschlusskriterium für Studien definiert.
Abbildung 1. Flow Chart
In den meisten in die systematischen Reviews eingeschlossenen Primärstudien zur
Pharmakotherapie der Alkoholabhängigkeit erhielten die Probanden zusätzlich zur
12
Pharmakotherapie eine psychosoziale Betreuung (PSB). Es konnte kein systematischer
Review zur psychosozialen Intervention ohne begleitende Pharmakotherapie eingeschlossen
werden. Die Dauer der Interventionen lag zwischen 2 und 18 Monaten. Außer bei explizit als
post-treatment ausgewiesenen Endpunkten wurden alle berichteten Endpunkte während der
Intervention erhoben. Die wenigsten systematischen Reviews gaben für die gepoolten
Endpunkte einen einheitlichen Zeitpunkt an, zu dem der Endpunkt in den Primärstudien
erhoben wurde. Wenn ein Zeitpunkt der Endpunkterhebung definiert wurde, wurde dieser in
den Ergebnistabellen (Tabelle 2 und 3) angegeben. Ansonsten ist davon auszugehen, dass
die Endpunkte über verschiedene Erhebungszeitpunkte gepoolt wurden.
Die Qualität der Studien wurde anhand des OQAQ Instruments nach Oxman und Guyatt
(1991) evaluiert. Acht systematische Reviews erreichten eine hohe Qualität (Bouza et al.
2004, Mann et al. 2004, Mason et al. 2005, Rösner et al. 2010a, Rösner et al. 2010b,
Jorgensen et al. 2011, Rösner et al. 2008, Leone et al. 2010), sechs eine mittlere Qualität
(Dranitsaris et al. 2009, Streeton et al. 2001, Srisurapanont et al. 2005, Miller et al. 2011,
Petrov et al. 2011, Muzyk et al. 2012) und vier systematischen Reviews hatten eine geringe
Qualität (Pettinati et al. 2006, Olbrich et al. 2007, Schoechlin et al. 2000, Olmsted et al.
2008). Die Studiencharakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt.
13
Tabelle 1. Studiencharakteristika
Autor
(Jahr)
Inhalt des Programms
Intervention Kontrolle
N Studien N
Proband
en
Studiendauer (Ø) Probandencharakteri
stika
Datenbanken
(Suchzeitraum)
einge
schl.
Studi
en
Qualität
Acamprosat
Bouza
(2004)
ACMP + PSB PLAC, aktive
Kontrolle + PSB
13 4.000 6 bis 18 Monate
(Ø 7,1 Monate)
Alkoholabhängigkeit
(n.d., DSM oder andere
Skalen in Studien).
MEDLINE (1990-2002),
EMBASE (1990-2002),
CINAHL (1990-2002)
RCTs,
CTs
hoch
Dranitsar
is (2009)
ACMP (k.A. zu
PSB)
PLAC (k.A. zu
PSB)
16 4.026 2 bis 12 Monate
(Ø 6,5 Monate)
Alkoholabhängigkeit
(DSM III oder IV)
Cochrane Libr. (1990-2007),
MEDLINE (1990-2007),
EMBASE (1990-2007)
RCTs mittel
Mann
(2004)
ACMP (k.A. zu
PSB)
PLAC (k.A. zu
PSB)
17 4.087 2-12 Monate (Ø 7
Monate)
Alkoholabhängigkeit
(79%) oder -
missbrauch (21%)
MEDLINE, CINAHL,
EMBASE,
PsycInfo (1985-2003)
RCTs hoch
Mason
(2012)
ACMP + PSB PLAC + PSB 22 6.111 6 bis 12 Monate
(k.A.)
Alkoholabhängigkeit
(n.d. oder DSM III oder
IV)
Cochrane Libr. (bis 2011),
MEDLINE (bis 2011),
PsycINFO (bis 2011)
RCTs hoch
Rösner
(2010a)
ACMP + PSB PLAC, aktive
Kontrolle + PSB
24 6.915 8 Wochen bis 6
Monate (in den
meisten RCTs 6
Monate)
Alkoholabhängigkeit
(DSM III oder IV oder
ICD)
CENTRAL (2009),
MEDLINE (1966-2009),
EMBASE (1988-2009),
CINAHL (1982-2009)
RCTs hoch
Opioidantagonisten
Pettinati
(2006)
NTX + PSB PLAC + PSB 29 5.997 8 bis 60 Wochen
(überwiegend 12
Wochen)
Alkoholabhängigkeit
(n.d., DSM in Studien)
MEDLINE (1990-2006) RCTs gering
Rösner
(2010b)
Opioidantagoniste
n (NTX, NMF) + +
PSB in 48 von 50
Trials
PLAC, aktive
Kontrolle + PSB
in 48 von 50
Trials
Gesamt 50,
NTX 47, NMF
3
Gesamt
7.793
4 bis 52 Wochen
(in den meisten
RCTs 3 Monate)
Alkoholabhängigkeit
(DSM III oder IV oder
ICD)
CENTRAL (2010),
MEDLINE (1966-2010),
EMBASE (1988-2010),
CINAHL (1982-2010)
RCTs hoch
Srisurap
anont
(2005)
NTX + PSB PLAC, aktive
Kontrolle + PSB
Gesamt 24; 22
mit
Placeboverglei
ch
2.861 12 Wochen bis 6
Monate (Ø 3,3)
Alkoholabhängigkeit
(n.d., DSM in Studien)
MEDLINE (bis 2003),
EMBASE (bis 2003),
CINAHL (bis 2003),
CENTRAL (bis 2003)
RCTs mittel
Streeton
(2001)
NTX + PSB PLAC, aktive
Kontrolle + PSB
7 (alle gegen
PLAC)
833 12 Wochen (Ø 12
Wochen)
Alkoholabhängigkeit
(n.d., DSM in Studien)
MEDLINE (1976-2001),
EMBASE (1976-2001)
RCTs mittel
Disulfiram
Jorgense
n (2011)
DSFR + PSB in
10 von 11 Trials
PLAC, aktive
Kontrolle, keine
Intervention
11 1.527 2-12 Monate (Ø 8
Monate)
Alcohol use disorder
(DSM IV oder ICD 10
Alkoholabhängigkeit in
den Studien)
CENTRAL (k.A.),
MEDLINE (k.A.),
EMBASE (k.A.)
RCTs hoch
Olbrich DSFR (k.A. zu PLAC, aktive 9 920 3 bis 12 Monate, Alkoholabhängigkeit MEDLINE (k.A.) RCTs gering
14
Autor
(Jahr)
Inhalt des Programms
Intervention Kontrolle
N Studien N
Proband
en
Studiendauer (Ø) Probandencharakteri
stika
Datenbanken
(Suchzeitraum)
einge
schl.
Studi
en
Qualität
(2007) PSB) Kontrolle PLAC
Kontrolle:2
PLAC
Kontrolle:
280
3 Monate für
PLAC Kontrolle
(DSM III oder IV) PsycINFO (k.A.)
Pharmakologische Interventionen allgemein
Miller
(2011)
ACMP, DSFR,
NTX,
Antidepressiva
(k.A. zu PSB)
PLAC 85 18.937 3 Monate bis 1
Jahr (k.A.)
>18 Jahre,
Alkoholabhängigkeit
(Verschiedene Skalen,
DSM, ICD)
MEDLINE (1960-2010),
EMBASE (1960-2010),
CINAHL (1960-2010),
SCOPUS (1960-2010),
PsycINFO (1960-2010)
RCTs mittel
Petrov
(2011)
ACMP, DSFR,
NTX + PSB
PLAC, aktive
Kontrolle + PSB
45, ACMP: 18,
NTX: 20,
DSFR: 7
k.A. ACMP: 2 bis 12
Monate; NTX: 11
bis 36 Wochen;
DSFR: k.A. (Ø
k.A.)
Alkoholabhängigkeit
(DSM III oder IV)
MEDLINE (bis 2010),
EMBASE (bis 2010),
PsycINFO (bis 2010),
Cochrane Libr. (bis 2010)
RCTs mittel
Rösner
(2008)
ACMP, NTX +
PSB
PLAC + PSB 41, ACMP: 21,
NTX: 20
7462,
ACMP:
5.280,
NTX:
2.182
ACMP: 2 bis 12
Monate (Ø 6,2),
NTX: 2 bis 12 (Ø
3,7)
Alkoholabhängigkeit
diagnostiziert durch ein
standardisiertes
Diagnosesystem ( in
den Trials: DSM III
oder IV)
CENTRAL (bis 2004),
MEDLINE (bis 2004)
RCTs hoch
Schoechl
in (2000)
Pharmakologisch
e Interventionen
(k.A. zu PSB)
PLAC (k.A. zu
PSB)
18 2.658 3 bis 12 Monate
(Ø 6,2)
Alkoholabhängigkeit
(überwiegend nach
DSM)
Mitte 1997 RCTs gering
Andere
Leone
(2010)
GHB PLAC, aktive
Kontrolle
13 648 1-12 Monate Alkoholabhängigkeit
(DSM III oder IV oder
Definition der
Studienautoren)
MEDLINE (1950-2008),
EMBASE (1988-2008),
PsycINFO (1967-2008),
CINAHL (1982-2008),
Cochrane Libr. (2008)
RCTs hoch
Muzyk
(2012)
Baclofen + PSB PLAC + PSB 3 203 4 bis 12 Wochen
(Ø 9,3 Wochen)
Alkoholabhängigkeit
(DSM III oder IV)
MEDLINE (1966-2011),
EMBASE (1966-2011)
RCTs mittel
Olmsted
(2008)
Topiramat + PSB PLAC + PSB 2 521 12 bis 14 Wochen
(Ø 13 Wochen)
Alkoholabhängigkeit
(DSM IV)
MEDLINE (1966-2008),
Cochrane Libr. (bis 2008)
RCTs gering
ACMP: Acamprosat, CENTRAL: The Cochrane Central Register of Controlled Trials, CINAHL: Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, DSFR: Disulfiram,
GHB: Gamma-Hydroxybutansäure, NMF: Nalmefen, NTX: Naltrexon, PLAC: Placebo, PSB: psychosoziale Betreuung
15
3.2 Ergebnisse zur Abstinenz
Als Abstinenzoutcomes wurden die Endpunkte kontinuierliche komplette Abstinenz,
Abstinenzrate, Rückkehr zum Alkoholkonsum und Verbleiben in der Abstinenz extrahiert.
Die kontinuierliche komplette Abstinenz ist definiert als zusammenhängender Zeitraum
von Beginn der Teilnahme des Probanden an der Studie bis zum Ende der Studie, ohne
dass in dieser Zeit Alkohol konsumiert wurde. Die Abstinenzrate wurde in den
systematischen Reviews weniger genau definiert und sollte vorsichtig interpretiert werden.
So kann nicht mit Sicherheit gesagt werden, dass in den Endpunkt Abstinenzrate
tatsächlich nur Probanden eingehen, die über den gesamten Zeitraum der Studie gar
keinen Alkohol konsumiert haben. Der Endpunkt Rückkehr zum Alkoholkonsum ist
definiert als ein Rückfall in jede Form des Alkoholkonsums, unabhängig von der
konsumierten Menge. Damit deckt dieser Endpunkt die Population ab, die nicht die
kontinuierliche komplette Abstinenz erreicht hat. Im Folgenden werden zunächst nur die
Ergebnisse der systematischen Reviews dargestellt, in denen quantitative Auswertungen
berichtet wurden (Tabelle 2).
Acamprosat vs. Placebo
Alle Meta-Analysen zur Wirksamkeit von Acamprosat im Vergleich zu Placebo zeigten
einen statistisch signifikanten Vorteil der Acamprosat-Therapie zur Erreichung der
Abstinenz. Vierundzwanzig bis 31% der mit Acamprosat behandelten Probanden
erreichten im Durchschnitt die Abstinenz. In den Kontrollgruppen konnten 15 bis 23% der
Probanden die Abstinenz erreichen. Der Effekt in den Kontrollgruppen ist vermutlich auf
die psychosoziale Unterstützung zurückzuführen.
Naltrexon vs. Placebo
Drei der systematischen Reviews zur Wirksamkeit der Naltrexontherapie konnten
statistisch signifikante Vorteile der Intervention nachweisen (Petrov et al. 2011, Streeton
et al. 2001, Rösner et al. 2008), in zwei systematischen Reviews wurde ein statistisch
signifikanter Effekt nicht gefunden (Rösner et al. 2010b, Srisurapanont et al. 2005). 29 bis
40% der mit Naltrexon behandelten Probanden erreichten im Durchschnitt die Abstinenz.
In den Kontrollgruppen konnten 28 bis 35% der Probanden die Abstinenz erreichen.
Weitere Studien
Jorgensen et al. (2011) fanden einen signifikanten Vorteil der Disulfiramtherapie
gegenüber Placebo für den Endpunkt kontinuierliche komplette Abstinenz nach drei
Monaten (basierend auf einem RCT), nicht aber nach zwölf Monaten (basierend auf 2
RCTs). Auch in der Studie von Leone et al. (2010) konnte ein vorhandener Effekt nach
drei Monaten für den Vergleich von GHB gegenüber Placebo nach sechs Monaten nicht
bestätigt werden. Muzyk et al. (2012) untersuchten zwei Studien zum Vergleich Baclofen
vs. Placebo. In beiden Studien wurde ein statistisch signifikanter Vorteil der
Baclofentherapie in Bezug auf den Endpunkt Verbleiben in der Abstinenz nachgewiesen.
16
Tabelle 2. Ergebnisse Abstinenz
Autor (Jahr) N
Studie
n
N
Patient
en
Outcomes Effektschätzer [95% CI]b,
Heterogenität (p Wert
Heterogenitätc)
Intervention
absolut
% Kontrolle
absolut
%
Acamprosat vs. PLAC
Bouza (2004) 11 3.324 Kontinuierliche komplette Abstinenz OR 1,88 [1,57; 2,25], χ²=17 (p=0,074) 417/1775 23,5% 231/1549 15,1%
Dranitsaris (2009) 16 4.026 Abstinenzrate AR 1.58 [1,35; 1,84], I²=30,4% 521/2128 24,5% 305/1898 16,1%
Mann (2004) 17 4.087 Kontinuierliche komplette Abstinenz 6 Monatea: RR 1.47 [1.29, 1.69] k.A. 36,1% k.A. 23,4%
5 1.670 Kontinuierliche komplette Abstinenz 12 Monatea: RR 1.95 [1.58, 2.42] k.A. 27,3% k.A. 12,6%
Mason (2012) 21 k.A. Kontinuierliche komplette Abstinenz OR 1.87 [1.6, 2.2; p < 0.001] 847/3.201 26,5% 531/2.916 18,2%
Rösner (2010a) 24 6.172 Rückkehr zum Alkoholkonsum RR 0.86 [0.81, 0.91], I² =79% 2416/3233 74,7% 2447/2939 83,3%
7 1.986 Post-treatment: Rückkehr zum
Alkoholkonsum
RR 0.91 [0.87, 0.96], I² =34% 864/1082 79,9% 784/904 86,7%
9 3.069 Post-treatment: Kontinuierliche
Abstinenz in Tagen (T) pro Person (P)
MD 8.92 [5.08, 12.77], I² =51% 84.908,4
T/1617 P
52,5
T/P
63.207
T/1452 P
43,5 T/P
Petrov (2011) 16 3.787 kontinuierliche komplette Abstinenz RR 1,52 [1,35; 1,72], I²=14% 613/2.008 30,5% 359/1.779 20,2%
Rösner (2008) 20 4.777 Rückkehr zu Alkoholkonsum RR 0.84 [ 0,78; 0.91], I² =83,6% 1833/2507 73,1% 1877/2270 82,7%
Naltrexon vs. PLAC
Petrov (2011) 12 1.346 kontinuierliche komplette Abstinenz RR 1,27 [1,06;1,52], I²=20% 243/679 35,8% 184/667 27,6%
Rösner (2008) 18 2.203 Rückkehr zu Alkoholkonsum RR 0.93 [ 0,88; 0,99], I² =33,8% 740/1106 66,9% 799/1097 72,8%
Rösner (2010b) 27 4.693 Rückkehr zu Alkoholkonsum RR 0.96 [ 0.92, 1.00], I² =28% 1.823/2.561 71,2% 1.576/2.132 67,5%
2 185 Post-treatment (3-12 Monate):
Rückkehr zum Alkoholkonsum
RR 0.94 [ 0.79, 1.11], I²=0% 65/92 70,7% 70/93 75,3%
Srisurapanont
(2005)
8 916 Rückkehr zum Alkoholkonsum 3 Monatea: RR 0,91 [0,81;1,02];
I²=21,4%
273/459 59,5% 299/457 65,4%
Streeton (2001) k.A. k.A. Abstinenzrate 3 Monatea: RR 1,28 [1,08;1,52],
χ²=9,7 (p=0,14)
k.A. k.A. k.A. k.A.
Disulfiram vs. PLAC
Jorgensen (2011) 2 733 Kontinuierliche komplette Abstinenz 12 Monatea: OR 1,48 [0,98; 2,23],
I²=0%
104/492 21,1% 37/241 15,4%
1 26 Kontinuierliche komplette Abstinenz 3 Monatea: p=0,0063 7/13 53,8% 2/13 15,4%
GHB vs. PLAC
Leone (2010) 1 71 Abstinenzrate 3 Monatea: RR 5.35 [ 1.28, 22.41 ] 11/36 30,6% 2/35 5,7%
1 17 Abstinenzrate 6 Monatea: RR 1.33 [ 0.58, 3.07 ] 6/9 66,7% 4/8 50,0%
Baclofen vs. PLAC
Muzyk (2012) 1
1
39
84
Verbleiben in der Abstinenz
Verbleiben in der Abstinenz
p<0,005
OR 6,3 [2,4; 16,1]
k.A.
k.A.
70%
71%
k.A.
k.A.
21,2%
29,0%
Fett: statistische Signifikanz (95% Konfidenzintervall). AR: Abstinenzrate (binär), CI: Konfidenzintervall, GHB: Gamma-Hydroxybutansäure, MD: mean difference, PLAC: Placebo, RR:
Relatives Risiko.
a: Es wurden nur die Studien in die gepoolte Analyse einbezogen, die den Endpunkt zum angegeben Zeitpunkt erhoben hatten.
b: oder wenn kein Effektschätzer angegeben, p Wert.
c: nur wenn kein I² angegeben.
17
Die in Tabelle 2 abgebildeten systematischen Reviews erreichten eine mittlere bis hohe
Qualität in OQAQ. Eine erhebliche Verzerrung der berichteten Ergebnisse muss daher
nicht angenommen werden.
Neben den in Tabelle 2 dargestellten systematischen Reviews wurden in weiteren
qualitativen systematischen Reviews Ergebnisse von Primärstudien präsentiert. Pettinati
et al. (2006) fanden für den Vergleich von Naltrexon vs. Placebo 25 Studien zum
Endpunkt Abstinenz. Davon wiesen neun (36%) ein positives Ergebnis zu Gunsten der
Naltrexontherapie auf. Petrov et al. (2011) und Olbrich et al. (2007) untersuchten den
Outcome kontinuierliche komplette Abstinenz für Disulfiram vs. Placebo in qualitativen
Reviews. Beide in Petrov et al. (2011) eingeschlossenen Studien mit insgesamt 683
Patienten zum Vergleich Disulfiram vs. Placebo wiesen für Abstinenzendpunkte keinen
signifikanten Vorteil der Disulfiramtherapie nach. Olbrich et al. (2007) berichteten für eine
kleinere Studie mit 26 Teilnehmern und eine weitere Studie mit 254 Teilnehmern eine
Erfolgsquote des Erreichens der kontinuierlichen kompletten Abstinenz in der
Disulfiramgruppe von 54% (77%) und in der Placebogruppe von 15% (66%). Schoechlin
et al. (2000) berechneten die Korrelation zwischen unterschiedlichen
pharmakotherapeutischen Interventionen und dem Erreichen der Abstinenz und des
kontrollierten Trinkens. In fünf von Schoechlin et al. untersuchten Studien wurden beide
Endpunkte erhoben. Aus diesen fünf Studien ergab sich für die Abstinenz ein r von 0,12.
Für das kontrollierte Trinken lag eine Korrelation von r=0,22 vor. Der Unterschied
erreichte keine statistische Signifikanz (p=0,15). Die Reviews von Schoechlin et al.
(2000), Olbrich et al. (2007) und Pettinati et al. (2006) erreichten eine geringe Qualität, so
dass die Ergebnisse vorsichtig interpretiert werden sollten.
3.3 Ergebnisse zur Reduktion
Zur Messung der Reduktion wurden die Endpunkte Rückkehr zum starken
Alkoholkonsum, Risiko des starken Alkoholkonsums in der Subgruppe der nicht-
abstinenten Probanden, Menge des Alkoholkonsums pro Tag an dem Alkohol konsumiert
wurde gemessen in Gramm und Anzahl alkoholischer Getränke an Tagen mit
Alkoholkonsum berücksichtigt. Diese Endpunkte schließen, anders als der Endpunkt
durchschnittliche konsumierte Menge, die abstinente Population aus, so dass hier
tatsächlich nur diejenigen Probanden beobachtet wurden, die die Abstinenz nicht erreicht
hatten. Im Folgenden werden zunächst nur die Ergebnisse der systematischen Reviews
dargestellt, in denen Effektschätzer berichtet wurden (Tabelle 3).
Acamprosat vs. Placebo
Beide Meta-Analysen zur Wirksamkeit von Acamprosat im Vergleich zu Placebo zeigten
keinen statistisch signifikanten Vorteil der Acamprosattherapie zur Erreichung der
Reduktion des Alkoholkonsums (Rösner et al. 2010a, Rösner et al. 2008). Vierundsechzig
Prozent der Probanden in der Acamprosat-Gruppe und 68% der Probanden in der
Kontrollgruppe in Rösner et al. 2010a kehrten zu einem starken Alkoholkonsum zurück.
Im Review von Rösner et al. (2008) war das Risiko des starken Alkoholkonsums in der
Gruppe mit Acamprosattherapie geringfügig kleiner als in der Kontrollgruppe (79 vs. 82%),
ohne statistische Signifikanz zu erreichen.
18
Opioidantagonisten vs. Placebo
Für den Opioidantagonisten Naltrexon konnte in vier systematischen Reviews ein
statistisch signifikanter Effekt zu Gunsten des Ziels der Alkoholreduktion nachgewiesen
werden (Rösner et al. 2010b, Rösner et al. 2008, Srisurapanont et al. 2005, Streeton et al.
2001). Bei Rösner et al. (2008) lag das Risiko des starken Alkoholkonsums in der
Subgruppe nicht-abstinenter Probanden bei 68% in der Naltrexongruppe und 77% in der
Kontrollgruppe. Rösner et al. (2010b) wiesen für die Rückkehr zum starken
Alkoholkonsum und die konsumierte Menge Alkohols in Gramm pro Tag einen
signifikanten Effekt für Naltrexon, jedoch keinen signifikanten Effekt für Nalmefen vs.
Placebo nach. In der Naltrexongruppe wurde an Tagen mit Alkoholkonsum im
Durchschnitt 11 Gramm Alkohol weniger konsumiert als in der Placebogruppe. Dies
entspricht etwa einem Standardgetränk (ein Glas Wein, ein Glas Bier). In den
systematischen Reviews von Srisurapanont et al. (2005) und Streeton et al. (2001)
erfuhren nach drei Monaten 28% (41%) der Probanden der Naltrexongruppe und 45%
(53%) der Probanden der Kontrollgruppe einen Rückfall in schweren Alkoholkonsum.
Weitere Studien
Für Topiramat beschrieben Olmsted et al. (2008) zwei RCTs, in welchen nach etwa drei
Monaten jeweils ein statistisch signifikanter Rückgang der konsumierten Alkoholmenge
nachgewiesen werden konnte. Leone et al. (2010) untersuchten den Endpunkt
kontrolliertes Trinken definiert als ein Konsum unterhalb von 40 Gramm für Männer und
20 Gramm für Frauen für den Vergleich GHB vs. Placebo. Nach drei Monaten erreichten
42% der Probanden in der GHB Gruppe und 17% der Probanden in der Kontrollgruppe
den Endpunkt.
Der systematische Review von Olmsted (2008) erreichte nach den Kriterien von Oxman
und Guyatt (1991) eine geringe Qualität, alle anderen der in Tabelle 3 aufgeführten
Studien erreichten einen mittlere bis hohe Qualität.
19
Tabelle 3. Ergebnisse Reduktion
Autor
(Jahr)
N
Studi
en
N
Patiente
n
Outcomes Effektschätzer [95% CI]b,
Heterogenität (p Wert
Heterogenitätc)
Intervention
absolut
% Kontrolle
absolut
%
ACMP vs PLAC
Rösner
(2010a)
6 2.132 Rückkehr zum starken Alkoholkonsum RR 0.99 [0.94, 1.04], I² =0% 708/1100 64,40% 702/1032 68,0%
Rösner
(2008)
11 2.398 Risiko des starken Alkoholkonsums in
der Subgruppe nicht-abstinenter
Probanden
RR 0.98 [ 0,94; 1.02], I² =44,7% 908/1147 79,20% 1029/1251 82,3%
Opioidantagonisten vs. PLAC
Rösner
(2008)
16 1.455 Risiko des starken Alkoholkonsums in
der Subgruppe nicht-abstinenter
Probanden (NTX vs. PLAC)
RR 0.88 [ 0,80; 0,96], I² =55,8% 478/695 68,80% 587/760 77,2%
Rösner 28 4.433 Rückkehr zu starkem Alkoholkonsum
(NTX vs. PLAC)
RR 0.83 [0.76; 0.90], I² =61% 1180/2330 50,60% 1286/2103 61,2%
(2010b) 16 1.838 Menge pro Tag mit Alkoholkonsum in
Gramm (NTX vs. PLAC)
MD -10.83 [ -19.69, -1.97], I²=66% k.A. k.A. k.A. k.A.
3 396 Rückkehr zum starken Alkoholkonsum
(NMF vs. PLAC)
RR 0.85 [ 0.67, 1.08 ], I²=35% 193/286 67,50% 82/110 74,5%
2 126 Menge pro Tag mit Alkoholkonsum in
Gramm (NMF vs. PLAC)
MD -4.16 [ -32.69, 24.37], I²=52% k.A. k.A. k.A. k.A.
Srisurap
anont
(2005)
7 822 Rückfall (schwerer Alkoholkonsum)
(NTX vs. PLAC)
3 Monatea: RR 0,64 [0,51;0,82],
I²=32,3%
115/415 27,70% 173/407 42,5%
Streeton
(2001)
7 808 Rückfall (schwerer Alkoholkonsum)
(NTX vs. PLAC)
3 Monatea: RR 0,72 [0,55;0,94],
χ²=12,2 (p=0,058)
166/406 40,90% 213/402 53,0%
Topiramat vs. PLAC
Olmsted
(2008)
1
1
150
371
Anzahl Getränke pro Tag mit
Alkoholkonsum
3 Monatea: MD - 3,10 [-4,88; -1,31]
14 Wochena: p<0,001
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
k.A.
GHB vs. PLAC
Leone
(2010)
1 71 Kontrolliertes Trinken (Controlled
drinking is defined as drinking less than
40g alcohol per day for men and less
than 20g per day for women)
3 Monatea: RR 2.43 [1.07, 5.54] 15/36 41,6% 6/35 17,1%
Fett: statistische Signifikanz (95% Konfidenzintervall). CI: Konfidenzintervall, GHB: Gamma-Hydroxybutansäure, MD: mean difference, PLAC: Placebo, RR: Relatives Risiko.
a: Es wurden nur die Studien in die gepoolte Analyse einbezogen, die den Endpunkt zum angegeben Zeitpunkt erhoben hatten.
b: oder wenn kein Effektschätzer angegeben, p Wert.
c: nur wenn kein I² angegeben.
20
Neben den in Tabelle 3 dargestellten systematischen Reviews wurden in weiteren
qualitativen systematischen Reviews Ergebnisse von Primärstudien präsentiert. Im
systematischen Review von Miller et al. (2011) wurde keine Primärstudie mit statistisch
signifikantem Ergebnis zu Gunsten von Acamprosat zur Reduktion des Alkoholkonsums
berichtet. Für Topiramat ergab sich aus einer Studie eine signifikante Reduktion der
Alkoholmenge an Tagen mit Alkoholkonsum. Von drei Studien zu Naltrexon, in denen die
Menge des Alkoholkonsums an Tagen mit Alkoholkonsum gemessen wurde, wiesen laut
Miller et al. (2011) zwei eine statistisch signifikante Reduktion zu Gunsten der
Naltrexontherapie aus und eine Studie konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied
zeigen.
Olmsted et al. (2008) berichteten den Endpunkt Reduktion auf sichere Trinkmenge
gemessen anhand einer Selbstangabe über kontinuierlichen Perioden von 1 bis 2 Wochen
mit einer Menge konsumierten Alkohols von maximal zwei Getränken für Männer und einem
Getränk für Frauen. Demnach erreichten 44% der Probanden in der Topiramatgruppe und
26% der Probanden in der Kontrollgruppe eine kontinuierliche einwöchige Periode mit
Reduktion auf eine sichere Trinkmenge (nach zwei Wochen 31% vs. 10%).
Pettinati et al. (2006) berichten für 19 von 27 Studien (70%), die den Endpunkt Rückkehr
zum starken Alkoholkonsum untersucht hatten, ein positives Ergebnis zu Gunsten der
Naltrexontherapie. Da ein deutlich geringerer Anteil (36%) der Studien mit dem Endpunkt
Abstinenz ein positives Ergebnis erreichten, schlussfolgern die Autoren, dass die Therapie
mit Naltrexon besser zur Erreichung der Reduktion als zur Abstinenz geeignet ist. Diese
Ergebnisse beruhen allerdings auf einer geringen Qualität des systematischen Reviews.
3.4 Institutionelle Einschätzung
Die European Medicines Agency (EMA) veröffentlichte 2010 eine Leitlinie für die Entwicklung
medizinischer Produkte für die Therapie der Alkoholabhängigkeit (EMA 2010). Die Leitlinie
umfasst Anforderungen an pharmakologische Therapiestudien zur Alkoholabhängigkeit. Die
EMA argumentiert, dass im Lichte der Abhängigkeitsforschung das primäre Therapieziel die
stabile Abstinenz durch Prävention eines Rückfalls nach Entgiftung sei. Die klinisch
signifikante Reduktion des Alkoholkonsums mit nachweisbarer Schadensminimierung sei
zwar ein sinnvoller Ansatz, allerdings nur als erster Schritt auf dem Weg zur Abstinenz. Auch
das Robert Koch-Institut (RKI 2008) vertritt die Ansicht, dass das maßgebliche Ziel der
Alkoholtherapie die Abstinenz darstellt.
Die Guidline des National Institute for Health and Care Excellence (NICE 2011) zur Therapie
des Alkoholkonsums präferiert ebenfalls das Ziel der Abstinenz. Bei
Konsumentenpräferenzen, die auf eine Alkoholreduktion ausgerichtet sind, bei Konsumenten
mit gefährlichem Konsumverhalten oder geringer Abhängigkeit oder bei stark abhängigen
Konsumenten, die das Ziel der Abstinenz ablehnen, erkennt das NICE die harm reduction als
alternatives Therapieziel an. Die australischen Leitlinien (Haber et al. 2009) raten zu
Programmen zum kontrollierten Trinken als Therapiestrategie bei Patienten mit geringer oder
mäßiger Abhängigkeit und wenn der Konsument und der Arzt eine Trinkmengenreduktion als
sinnvolles Therapieziel erachten (LoE 1b, GoR A). Dieses Therapieziel wird jedoch nur
empfohlen, wenn der Konsument zuvor 3 bis 6 Monate abstinent war (Haber et al. 2009). In
der S2-Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Suchtforschung und Suchttherapie (DG-
Sucht) und der deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde
http://www.ema.europa.eu/
http://www.nice.org.uk/
21
(DGPPN) (2003) wird bei schädlichem Alkoholgebrauch und bei Alkoholmissbrauch im
Rahmen der ärztlichen Kurzintervention empfohlen, den Konsumenten je nach
Veränderungsbereitschaft Unterstützung zur Trinkmengenreduktion (kontrolliertes Trinken),
Trinkpause oder Abstinenz anzubieten. Empfehlungen zur Reduktion bei
Alkoholabhängigkeit enthält die Leitlinie nicht. Die Leitlinie befindet sich gerade in
Überarbeitung zu einer S3-Leitlinie.
In einer Stellungnahme der fünf Selbsthilfe- und Abstinenzverbände zum Ambulanten
Gruppenprogramm zum kontrollierten Trinken (AkT) (Janßen 2000) wird das Programm des
kontrollierten Trinkens kritisch diskutiert. Besonders problematisch erscheint demnach die
nicht ausreichend definierte Zielgruppe des Programms, die sowohl Risikotrinker und
Missbraucher als auch Alkoholkranke umfasst. Vor allem für Alkoholkranke wird das Ziel des
kontrollierten Trinkens nicht als sinnvolle Strategie angesehen. Vielmehr erwiese sich für
diese Personengruppe ein Angebot zum kontrollierten Trinken als rückfallgefährdend,
krankheitsverlängernd und damit gesundheitsschädigend. Darüber hinaus wird von den
Verbänden der Sucht-Selbsthilfe in Zweifel gezogen, dass sich die primär angesprochene
Gruppe der Risikotrinker und Missbraucher ausreichend deutlich von der der Alkoholkranken
abgrenzen lässt, da Risikotrinken bzw. missbräuchlicher Konsum häufig Vorstufen einer
manifesten Alkoholabhängigkeit seien. Kontrolliertes Trinken könne nur dann erfolgreich
sein, wenn therapeutische Unterstützung gewährleistet und der jeweilige Abhängigkeitsgrad
klar definiert ist und wenn Zutrauen in die eigene Kontrollfähigkeit und Disziplinierung
besteht sowie das unterstützende Umfeld mit einbezogen wird (Janßen 2000).
Einige Studien untersuchten die Akzeptanz des Ziels der Trinkmengenreduktion bei den
Leistungserbringern. Luquiens et al. (2011) untersuchten die Frage, ob die Reduktion des
Alkoholkonsums in Frankreich ein akzeptiertes Therapieziel bei Alkoholabhängigkeit sei. In
einer Befragung gaben 105 von 216 (49%) auf die Alkoholtherapie spezialisierte Ärzte
verschiedener Fachrichtungen an, die Reduktion des Alkoholkonsums als sinnvolles
Therapieziel zu akzeptieren. In Großbritannien gaben dreiviertel von 300
Alkoholhilfseinrichtungen an, die Reduktion als Therapieziel zu akzeptieren (Rosenberg et a.
1992), wobei die Hälfte der Einrichtungen dieses Ziel nur für 1 bis 25% der bei ihnen
betreuten Konsumenten als sinnvoll erachtete. In der Schweiz sprachen sich nach
Ergebnissen einer Befragung von 2009 78% von 200 befragten Alkoholhilfseinrichtungen
dafür aus, die Reduktion des Alkoholkonsums als eigenständiges Ziel in der Therapie des
Alkoholmissbrauchs zu verfolgen (Klingermann et al. 2009). Der Anteil nahm deutlich ab,
wenn nicht Alkoholmissbrauch, sondern Alkoholabhängigkeit im Fokus stand. Für die
Alkoholabhängigkeit waren noch 43% der Ärzte der Ansicht, dass die Reduktion des
Konsums ein geeignetes eigenständiges Therapieziel sei.
22
4. Diskussion
4.1 Zusammenfassung
In allen sieben systematischen Reviews zur Wirksamkeit der Acamprosattherapie zur
Erhaltung der Abstinenz konnte ein statistisch signifikanter Vorteil der Intervention
gegenüber Placebo gezeigt werden. Für Naltrexon wiesen einige systematische Reviews
einen Vorteil zur Erhaltung der Abstinenz nach und andere fanden keinen Vorteil gegenüber
Placebo. Für die Reduktion des Alkoholkonsums konnten alle vier systematischen Reviews
zur Naltrexontherapie einen statistisch signifikanten Effekt nachweisen. In den zwei
systematischen Reviews zur Acamprosattherapie mit Endpunkten zur Reduktion konnte
keine statistische Signifikanz gegenüber Placebo nachgewiesen werden.
In der Regel blieben zwischen 20 und 40% der Probanden über den Zeitraum der
Intervention abstinent im Vergleich zu 15 bis 30% in der Kontrollgruppe. Die nicht
abstinenten Probanden, die eine Naltrexontherapie erhielten, hatten ein um etwa 12%
geringeres Risiko für den Rückfall in einen starken Alkoholkonsum als die Probanden in der
Kontrollgruppe (Rösner et al. 2008) und tranken an Tagen, an denen Alkohol konsumiert
wurde, im Schnitt elf Gramm Reinalkohol weniger als die Probanden in der Kontrollgruppe
(etwa ein Standardgetränk) (Rösner et al. 2010).
Nur Rösner et al. (2008) unterschieden explizit zwischen den Zielen der Abstinenz und der
Reduktion. Die Autoren machten darauf aufmerksam, dass die Auswertung des Rückfalls in
den schweren Alkoholkonsum nur dann tatsächlich etwas über die Wirksamkeit der
Medikation zur Reduktion des Alkoholkonsums aussage, wenn die Gruppe der Probanden,
die eine Alkoholabstinenz nicht erreichten, getrennt ausgewertet werde. Da die Frage der
unterschiedlichen Ziele der Reduktion und der Abstinenz in den systematischen Reviews
darüber hinaus nicht adressiert wurde, untersuchten wir jeweils ein bis zwei der größten
publizierten RCTs für die drei Arzneimittel Acamprosat, Naltrexon und Nalmefen, um eine
Einschätzung zu erhalten, ob Abstinenz und Reduktion in den Primärstudien als
gleichwertige Ziele angesehen wurden und wie die Endpunkte zur Messung der Abstinenz
und Reduktion operationalisiert waren.
4.2 Exemplarische Analyse von Primärstudien zu Acamprosat, Naltrexon und
Nalmefen
In der 24-wöchigen Studie zu Nalmefen von Mann et al. (2012) mit 604 randomisierten
Teilnehmern wurde explizit keine Vorrangigkeit der Ziele Abstinenz und Reduktion
ausgegeben. Der primäre Endpunkt der Studie war die Reduktion der Tage mit starkem
Alkoholkonsum. Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Rückgang der Tage mit starkem
Alkoholkonsum von im Schnitt 2,3 Tagen pro Monat zu Gunsten des Nalmefenarms im
Vergleich zum Placeboarm. Eine Subgruppenanalyse mit den Probanden die keine
Abstinenz erreichten wurde nicht durchgeführt, so dass der Effekt auch auf die Probanden
zurückgehen kann, die über den Zeitraum der Studie abstinent waren.
In einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Acamprosat vs. Placebo von Chick et al.
(2000) mit 581 randomisierten Teilnehmern, wurden als primäre Endpunkte kontinuierliche
komplette Abstinenz und kontinuierliche komplette Abstinenz plus kontrolliertes Trinken nach
23
sechs Monaten untersucht. Kontrolliertes Trinken wurde definiert als ein durchschnittlicher
täglicher Konsum von fünf oder weniger Getränken pro Tag für Männer und drei oder
weniger Getränken pro Tag für Frauen und kein Tag mit einem höheren Konsum als acht
alkoholische Getränke für Männer und sechs alkoholische Getränke für Frauen. Chick et al.
(2000) konnten weder für die Abstinenz noch für das kontrollierte Trinken einen Vorteil der
Acamprosattherapie nachweisen.
Krystal et al. (2001) untersuchten die Wirksamkeit von Naltrexon gegenüber Placebo bei 627
Probanden. Endpunkte der Studie waren die Zeit bis zum Rückfall, definiert als der erste Tag
mit starkem Alkoholkonsum (sechs oder mehr alkoholische Getränke für Männer und vier
oder mehr alkoholische Getränke für Frauen) innerhalb der ersten drei Monate, die
Prozentzahl von Tagen mit Alkoholkonsum innerhalb von zwölf Monaten und die Anzahl an
alkoholischen Getränken an Tagen, an denen Alkohol konsumiert wurde. Ziel des die
Pharmakotherapie begleitenden 12-Schritte Programms war die Unterstützung der
Abstinenz. Krystal et al. (2001) fanden keinen signifikanten Unterschied in keinem der
Endpunkte. Eine weitere Studie zur Wirksamkeit von Naltrexoninjektionen (380 mg oder 190
mg) gegenüber Placeboinjektionen mit 627 randomisierten Probanden stellte nicht explizit
auf das Ziel der Abstinenz oder der Reduktion ab (Garbutt et al. 2005). Primärer Endpunkt
der Studie war die Häufigkeit und Intensität der Tage mit hohem Alkoholkonsum (fünf oder
mehr alkoholische Getränke für Männer und vier oder mehr alkoholische Getränke für
Frauen) nach 24 Wochen. Probanden in der Naltrexongruppe (380 mg) erreichten eine
statistisch signifikant größere Reduktion der Tage mit starkem Alkoholkonsum als Probanden
der Kontrollgruppe. Der Effekt ließ sich für Naltrexoninjektionen mit 190 mg nicht
nachweisen. Eine getrennte Auswertung für Probanden die keine Abstinenz erreichten wurde
nicht vorgelegt, so dass nicht eindeutig beantwortet werden kann, auf welche Gruppe
(Abstinenzler oder Reduzierer) der Effekt zurückgeht.
4.3 Limitationen
Viele der in den systematischen Reviews genannten Endpunkte waren nicht dazu geeignet,
den Nutzen der Interventionen bezüglich der Abstinenz oder Reduktion zu bestimmen. So
wurde häufig der Endpunkt Reduktion des Alkoholkonsums gemessen. Ein Effekt in diesem
Endpunkt kann im Extremfall darauf zurückzuführen sein, dass alle Probanden weniger
Trinken, aber keiner die Abstinenz erreicht. Andererseits könnte der Effekt auf die komplette
Abstinenz einiger weniger Probanden zurückzuführen sein, während bei den anderen
Probanden keine Änderung im Alkoholkonsum zu beobachten ist. In dem vorliegenden
systematischen Review wurden nur Endpunkte einbezogen, die eindeutig das Erreichen der
Abstinenz oder der Reduktion abbildeten. Mit Vorsicht ist nur der Endpunkt Rückkehr zum
starken Alkoholkonsum zu interpretieren. In diesem Endpunkt sind Probanden erfasst, die
weder die Abstinenz noch eine Reduktion unterhalb einer gefährlichen Konsummenge
erreichten. Die Probanden, die nicht zu einem starken Alkoholkonsum zurückkehrten,
könnten daher Abstinenzler oder Reduzierer sein.
Derzeit sind in Deutschland nur Naltrexon und Acamprosat zur Behandlung der
Alkoholabhängigkeit zugelassen. Da der vorliegende Review die allgemeine Erreichbarkeit
der Ziele Abstinenz und Reduktion – unabhängig von der Intervention – beleuchtete, wurden
auch systematische Reviews aufgenommen, die den Nutzen von in Deutschland nicht
zugelassenen Interventionen untersuchten.
24
Die systematischen Reviews zeigen durchgängig auch Effekte in der Placebogruppe. Diese
Effekte sind möglicherweise auf die begleitenden psychosozialen Betreuungsangebote
zurückzuführen. Zudem zeigt der Einschluss der Probanden in die Studien bereits eine
Bereitschaft zur Abstinenz oder der Reduktion des Konsums, wodurch eine
Verhaltensänderung auch ohne Intervention zumindest zeitweise vorstellbar ist.
Nur wenige systematische Reviews wählten einen einheitlichen Zeitpunkt, zu dem der
Endpunkt in den gepoolten Studien erhoben wurde, meist nach drei Monaten. Eine
verlässliche Aussage zur Erreichung der Ziele der Reduktion und der Abstinenz lässt sich
möglicherweise nach so kurzer Beobachtungsdauer nicht treffen. Die meisten Reviews
gaben den Zeitpunkt der Endpunkterhebung nicht an und poolten vermutlich über
unterschiedliche Zeitpunkte zwischen zwei und zwölf Monaten, zu denen der Endpunkt in
den Primärstudien erhoben wurde.
25
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Streeton C, Whelan G. Naltrexone, a relapse prevention maintenance treatment of alcohol
dependence: A meta-analysis of randomized controlled trials. Alcohol Alcohol 2001; 36 (6):
544-52.
1. Rechtsgrundlage
2. Eckpunkte der Entscheidung
3. Verfahrensablauf
3.1 Stellungnahmeberechtigte
Anlage:
1. Einleitung
2. Methode
2.1 Fragestellung
2.2 Suchstrategie
2.3 Identifikation relevanter Studien
2.4 Datenextraktion und Bewertung der Studienqualität
2.5 Einordnung aus institutioneller Sicht
3. Ergebnisse
3.1 Beschreibung der Studien
3.2 Ergebnisse zur Abstinenz
3.3 Ergebnisse zur Reduktion
3.4 Institutionelle Einschätzung
4. Diskussion
4.1 Zusammenfassung
4.2 Exemplarische Analyse von Primärstudien zu Acamprosat, Naltrexon und Nalmefen
4.3 Limitationen
5. Literatur
04.08.2014
Datei
PD
Tragende Gründe
zum Beschluss des Gemeinsamen
Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage III – Übersicht der
Verordnungseinschränkungen und –
ausschlüsse
Dipyridamol in Kombination mit
Acetylsalicylsäure
Vom 16. Mai 2013
Inhalt
1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2
2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2
3. Bürokratiekosten .........................................................................................................11
4. Verfahrensablauf .........................................................................................................11
2
1. Rechtsgrundlage
Nach § 139a Abs. 3 SGB V werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) die
Nutzenbewertungen von Arzneimitteln des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Ge-
sundheitswesen (IQWiG) als Empfehlung zur Beschlussfassung zugeleitet.
Der in § 92 Abs. 1 Satz 1 SGB V enthaltene Richtlinienauftrag ermächtigt den G-BA, in
untergesetzlichen Rechtsnormen den Umfang und die Modalitäten der Arzneimittelver-
sorgung mit verbindlicher Wirkung sowohl für die Vertragsärzte und die Krankenkassen als
auch für die Versicherten in konkretisierender Weise zu regeln. Der Richtlinienauftrag
präzisiert das Wirtschaftlichkeitsgebot im Bereich der gesetzlichen Krankenversicherung (§§
2, 12, 70 Abs. 1, 72 Abs. 2). Er zielt darauf, unter Berücksichtigung des
Versorgungsstandards des § 2 Abs. 1 Satz 3 i. V. m. § 12 Abs. 1 SGB V Grundlagen für eine
medizinisch notwendige und wirtschaftliche ärztliche Behandlungs- und Verordnungsweise
verbindlich festzulegen.
Danach kann der G-BA die Verordnung von Arzneimitteln einschränken oder ausschließen,
wenn die Unzweckmäßigkeit erwiesen oder eine andere, wirtschaftlichere
Behandlungsmöglichkeit mit vergleichbarem diagnostischen oder therapeutischen Nutzen
verfügbar ist.
Der G-BA legt in der Richtlinie nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V (Arzneimittel-Richtlinie)
fest, welche Arzneimittel nach einer eigenen Nutzenbewertung oder einer Nutzenbewertung
durch das IQWiG ggf. eingeschränkt verordnungsfähig oder von der Verordnung
ausgeschlossen sind.
2. Eckpunkte der Entscheidung
Dem Gemeinsamen Bundesausschuss wurde als Empfehlung die Nutzenbewertung von
Dipyridamol plus ASS zur Sekundärprävention nach Schlaganfall oder TIA übermittelt
(Version 1.0 vom 14.02.2011 / Auftrag A09-01).
Der Unterausschuss Arzneimittel hat die IQWiG-Empfehlung zur Nutzenbewertung von
Dipyridamol plus ASS zur Sekundärprävention nach Schlaganfall oder TIA überprüft und die
Plausibilität festgestellt.
Der Unterausschuss Arzneimittel ist nach Würdigung des Abschlussberichts des IQWiG, der
Beratungen der Arbeitsgruppe Nutzenbewertung und der Auswertung der schriftlichen
Stellungnahmen sowie der mündlichen Anhörung zu dem Ergebnis gekommen, dass die
tatbestandlichen Voraussetzungen für einen Verordnungsausschluss von Dipyridamol plus
ASS gemäß § 92 Abs. 1 Satz 1, letzter Halbsatz SGB V erfüllt sind.
Bei der Auswertung wurden die im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens und
der mündlichen Anhörung vorgetragenen Argumente gewürdigt. Aus der Auswertung des
Stellungnahmeverfahrens haben sich keine Änderungen ergeben.
Die Anlage III der Arzneimittel-Richtlinie wird daher um folgende Nummer 53 ergänzt:
Arzneimittel und sonstige Produkte Rechtliche Grundlagen und
Hinweise
„53. Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicyl- Verordnungsausschluss
verschreibungspflichtiger
3
säure Arzneimittel nach dieser Richtlinie.
[3]“
Dazu im Einzelnen:
- Die Bewertung des IQWiG im Abschlussbericht A09-01 ergab für Dipyridamol plus ASS
keinen Beleg dafür, dass die Kombinationsbehandlung mit Dipyridamol plus ASS einen
Zusatznutzen gegenüber einer Monotherapie mit einem
Thrombozytenaggregationshemmer (ASS oder Clopidogrel) hat. Dem fehlenden
Zusatznutzen steht ein Beleg für einen größeren Schaden unter der
Kombinationsbehandlung gegenüber. Dieser größere Schaden ergibt sich insbesondere
aufgrund häufiger auftretender schwerwiegender Blutungen in der Langzeittherapie. In
der Langzeittherapie gibt es darüber hinaus einen Beleg für häufigere Studienabbrüche
wegen unerwünschter Ereignisse unter der Kombinationsbehandlung sowie für einen
größeren Schaden bei der Gesamtrate unerwünschter Ereignisse gegenüber ASS.
Dies rechtfertigt die Schlussfolgerung, dass Dipyridamol plus ASS gegenüber der
Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer (ASS oder Clopidogrel) als
therapierelevant unterlegen und damit als unzweckmäßig einzustufen ist.
- Der G-BA verkennt dabei auch nicht seinen Bewertungsrahmen. Nach § 92 Abs. 1 Satz 2
Nr. 6 i. V. m. Satz 1 Teilsatz 3 und 4 SGB V kann der GBA die Verordnung von
Arzneimitteln einschränken oder ausschließen, wenn die Unzweckmäßigkeit erwiesen ist
oder eine andere, wirtschaftlichere Behandlungsmöglichkeit mit vergleichbarem
diagnostischen oder therapeutischen Nutzen verfügbar ist. Dabei erweist sich das zu
bewertende Arzneimittel als unzweckmäßig, wenn die mit ihm verglichenen Arzneimittel
oder Behandlungsformen einen therapierelevant höheren Nutzen haben und deshalb als
zweckmäßige Therapie regelmäßig dem zu bewertenden Arzneimittel vorzuziehen sind
(4. Kapitel § 12 der Verfahrensordnung des G-BA). Maßgeblich für die Beurteilung des
therapeutischen Nutzens ist dabei das Ausmaß der Beeinflussung patientenrelevanter
Endpunkte, wobei auch eine Verringerung der Häufigkeit oder des Schweregrades
therapierelevanter Nebenwirkungen für die Feststellung des therapeutischen Nutzens zu
berücksichtigen sind.
Unter Beachtung des hohen Ranges des Wirtschaftlichkeitsgebotes ist die
Zweckmäßigkeit nach den Vorgaben des §§ 16 Abs. 1 Nr. 3, Abs. 2 Nr. 5 der
Arzneimittel-Richtlinie dann nicht gegeben, wenn anstelle von fixen
Wirkstoffkombinationen das angestrebte Behandlungsziel mit therapeutisch
gleichwertigen Monopräparaten medizinisch zweckmäßiger zu erreichen ist. Diese
Vorgaben entsprechen generell den gesetzlichen Tatbeständen auf deren Grundlage der
G-BA Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse beschließen kann (BSG, Urteil
vom 14.12.2011, B 6 KA 29/10 R, Rn. 40). Ausgehend hiervon kam der G-BA im
Rahmen seiner Bewertung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials auf Basis der
IQWiG-Empfehlung zu der Schlussfolgerung, dass bei einem vergleichbaren
therapeutischen Nutzen hinsichtlich der untersuchten patientenrelevanten Endpunkte das
angestrebte Behandlungsziel aufgrund des Beleges für einen größeren Schaden unter
der Kombinationsbehandlung mit Monopräparaten im Regelfall medizinisch
zweckmäßiger zu erreichen ist. Das Vorhandensein von Therapiealternativen mit einem
im Vergleich geringeren Schadenspotential lässt die Verordnung von Aggrenox®
ausnahmsweise nur im medizinisch begründeten Einzelfall mit Begründung durch den
Vertragsarzt oder die Vertragsärztin zu (§ 31 Abs. 1 Satz 4 SGB V). Unter diesem
4
Blickwinkel erweist sich die Wirkstoffkombination Dipyridamol plus ASS gegenüber der
Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer als unzweckmäßig.
- Es stellt keinen Widerspruch zur aktuellen Zulassungssituation von Aggrenox® dar, wenn
der GBA bei einer vergleichsweisen Betrachtung zur Monotherapie mit ASS/Clopidogrel
zu der Schlussfolgerung gelangt, dass sich die Kombinationsbehandlung mit
Dipyridamol+ASS aufgrund ihres erhöhten Schadenspotentials gegenüber einer
Monotherapie mit ASS als unzweckmäßig erweist.
Der G-BA hat andere Entscheidungsgrenzen bei der Beurteilung der Unzweckmäßigkeit
hinsichtlich der Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in der GKV als die
Zulassungsbehörde bei der Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Entscheidung über
zulassungsrelevante Fragestellungen, die im Wesentlichen auf die Gewährleistung der
Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln zielen, ist nicht in Gänze deckungsgleich mit
einer an der finanziellen Stabilität des Systems der gesetzlichen Krankenversicherung
ausgerichteten Gewährleistung einer therapeutischen und wirtschaftlich möglichst
effizienten Verordnung von Arzneimitteln. Die Schlussfolgerung des G-BA, dass sich
Dipyridamol+ASS gegenüber einer Monotherapie mit ASS als unzweckmäßig erweist,
bewegt sich im Entscheidungsrahmen, den § 92 Abs. 1 Teilsatz 4 SGB V vorgibt und
verstößt nicht gegen die Bindungswirkung der Zulassung.
Im Ausgangspunkt zutreffend ist der G-BA im Rahmen der Umsetzung des
Regelungsauftrages nach § 92 Abs. 1 Satz 1 SGB V, die zur Sicherung der ärztlichen
Versorgung erforderlichen Richtlinien über die Gewähr einer ausreichenden,
zweckmäßigen und wirtschaftlichen Versorgung der Versicherten zu beschließen, an die
Feststellungen der Zulassungsbehörden über Qualität, Wirksamkeit und medizinische
Unbedenklichkeit des in die Bewertung einbezogenen Arzneimittels gebunden. Die
Bindungswirkung ist jedoch begrenzt durch die Reichweite und Berechtigung der
Zulassungsbehörden, die nach dem Arzneimittelzulassungsrecht maßgebliche
Fragestellung bezogen auf die Gewährleistung der Sicherheit im Verkehr mit
Arzneimitteln abschließend zu prüfen und zu bewerten. Die Entscheidung der
Zulassungsbehörde hat also negativ vorgreiflichen Charakter und bindet den G-BA im
Hinblick auf die abstrakten Feststellungen über Qualität, Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des betroffenen Arzneimittels. Davon abzugrenzen ist die dem G-BA
originär zugewiesene Aufgabe, das Wirtschaftlichkeitsgebot in Bezug auf die Erbringung
und Verordnung von unwirtschaftlichen und/oder unzweckmäßigen Leistungen im
System der gesetzlichen Krankenversicherung zu konkretisieren (BSG, Urteil vom
14.12.2011, B 6 KA 29/10 R, Rn. 28). Unter diesem Blickwinkel bleibt Raum für eine
eigene Prüfung, ohne insoweit an vorgängige Bewertungen der Zulassungsbehörden
nach den Leitkriterien des europäischen wie nationalen Arzneimittelrechts gebunden zu
sein. Zwar sind die Zulassungsbehörden befugt, das Nutzen-Risikoverhältnis von
Arzneimitteln vergleichend zu bewerten; das Recht der gesetzlichen
Krankenversicherung bestimmt jedoch ein vom Arzneimittelzulassungsrecht
abweichendes Bewertungsprogramm für den G-BA. Ausgehend von der Zwecksetzung
des Arzneimittelrechts, die Anforderungen an die Qualität, Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit der Arzneimittel mit Blick auf die Gewährleistung der Sicherheit im
Verkehr zu gewährleisten, nimmt die Zulassungsbehörde zwar eine relative Betrachtung
vor; diese ist jedoch primär daran ausgerichtet, ob beim bestimmungsgemäßen
Gebrauch schädliche Wirkungen bestehen, die über ein nach den Erkenntnissen der
medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Danach ist ein Arzneimittel
erst dann als bedenklich einzustufen, wenn das absolute Nutzen-Risiko-Profil des
betroffenen Arzneimittels relativ – also im Vergleich zu anderen Arzneitherapien – das
Maß des Zumutbaren überschreitet. Einen direkten Vergleich zweier Arzneitherapien
stellt die Zulassungsbehörde daher nicht an, so dass eine verbindliche Feststellung eines
Zusatznutzens gerade nicht vorgreiflich durch die Zulassungsbehörden erfolgt (so auch
BT-Drucks. 17/3698, S. 52). Die Zielsetzungen des SGB V knüpfen hieran an und
verbinden mit der Forderung an eine dem Wirtschaftlichkeitsgebot Rechnung tragende
5
effiziente Versorgung die Erwartung eines im direkten Vergleich mit anderen
Behandlungsmaßnahmen günstigeren Nutzen-Schaden-Verhältnisses. Wie auch die
Zweckmäßigkeit fordert das Urteil der Unzweckmäßigkeit daher einen Vergleich
verschiedener Leistungen im Hinblick auf die Zweckerreichung der gesetzlich
vorgegebenen Zielkriterien einer möglichst effizienten und wirtschaftlichen Versorgung
der Versicherten, insbesondere anhand der mit § 35b Abs. 1 Satz 4 SGB V
vorgegebenen Zielgrößen. Diese Zielsetzung rechtfertigt es, eine günstigere Prognose
über das erwartete Verhältnis von erwünschten und unerwünschten Folgen beim
zulassungskonformen Einsatz eines Arzneimittels zu verlangen, als sie für die
arzneimittelrechtliche Zulassung erforderlich ist. Insbesondere können in einer Nutzen-
Schaden-Abwägung im Sinne des SGB V – wie vorliegend und im Folgenden erläutert -
andere als für die arzneimittelrechtliche Nutzen-Risiko-Abwägung maßgebliche
Gewichtungen im Hinblick auf die Therapierelevanz von Nebenwirkungen, die
Maßgeblichkeit der Studienlage oder die Bewertung von Endpunkten zu
unterschiedlichen Schlussfolgerungen führen, ohne ein Widerspruch zwischen
Zulassungsentscheidung einerseits und der Identifikation der für die versicherten
zweckmäßigsten Behandlungsweise andererseits zu begründen. Die Zulassung nach
den arzneimittelrechtlichen Vorschriften und die Prüfung der Verordnungsfähigkeit von
Arzneimitteln folgen danach unterschiedlichen Vorgaben.
Daraus folgt, dass eine arzneimittelrechtlich erteilte Zulassung keine unmittelbaren Rück-
schlüsse auf die für die Versicherten zweckmäßigste Behandlungsweise unter
verschiedenen Therapiealternativen zulässt. Demzufolge ist die Zulassung eines
Arzneimittels zwar notwendige, aber nicht hinreichende Voraussetzung für dessen
Zweckmäßigkeit im Vergleich zu anderen Therapieoptionen (dazu auch BSG, Urteil vom
14.12.2011, B 6 KA 29/10 R, Rn. 48).
Etwas anderes folgt auch nicht aus dem Umstand, dass die Zulassung für ein
Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
nur versagt werden darf, wenn eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff
einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Ob ein Arzneimittel sich
im Vergleich zu anderen Therapieoptionen, insbesondere Arzneimittelkombinationen als
medizinisch zweckmäßiger und/oder kostengünstiger erweist, unterscheidet sich
maßgeblich von der Fragestellung der Zulassungsbehörden im Hinblick auf die
Zulassungsversagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG. Eine
Zusatznutzenbewertung gegenüber dem Einsatz von Monopräparaten erfolgt in diesem
Sinne nicht. Vielmehr prüft die Zulassungsbehörde unter Berücksichtigung der dazu
gegebenen Begründung; einen Nachweis des positiven Beitrages jedes arzneilich-
wirksamen Bestandteils für die Gesamtbewertung im Sinne eines Wirksamkeitsvorteils
fordert das Gesetz gerade nicht (BVerwG, Urteil vom 16.10.2003, 3 C 28.02; Kü-
gel/Müller/Hoffmann, Arzneimittelgesetz, 1. Aufl. 2012, § 25 Rn. 64). Im Vordergrund der
Bewertung durch die zuständige Bundesoberbehörde steht daher der spezifische Beitrag
eines Bestandteils in einem Kombinationspräparat. Dies verdeutlicht ebenso, dass die
primär den G-BA tangierende Fragestellung eines (Zusatz)-Nutzens gegenüber dem
Einsatz eines Monopräparates nicht beantwortet wird (zum Prüfmaßstab des § 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 5a AMG: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 1. Aufl. 2010, § 10
Rn. 257). Demgemäß nehmen etwaige Aussagen der Zulassungsbehörden, die über
diesen Prüfmaßstab hinausgehen, auch nicht an der Bindungswirkung der Zulassung teil.
Im Übrigen negiert der G-BA durch seine Feststellung eines nicht erwiesenen
Zusatznutzens auch nicht etwaige Effektunterschiede bezogen auf einzelne Endpunkte
oder Studienergebnisse und widerspricht schon aus diesem Grund nicht den
Feststellungen der Zulassungsbehörde. Vielmehr kommt in er in der Gesamtbetrachtung
der Evidenz zur Beeinflussung patientenrelevanter Endpunkte dazu, dass ein
Zusatznutzen nicht belegt ist und die Therapieoptionen Clopidogrel, ASS und
Dipyridamol plus ASS daher hinsichtlich der Nutzenaspekte grundsätzlich gleichwertig
nebeneinander stehen. Demgegenüber lässt sich der Datenlage ein Beleg für einen
größeren Schaden von Dipyridamol plus ASS entnehmen.
6
- Ungeachtet dessen stützt der G-BA seine Schlussfolgerungen ausgehend von dem zu
beachtenden Maßstab im Sinne des § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V auf weiteres
Erkenntnismaterial, das die Zulassungsbehörde vor dem Hintergrund ihrer konkreten
Fragestellung nicht in die Bewertung einbezogen hat. Der "allgemein anerkannte Stand
der medizinischen Erkenntnisse" im Sinne des § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V ist derjenige, der
sich im internationalen wissenschaftlichen Diskurs ob seiner wissenschaftlichen
Überzeugungskraft durchgesetzt hat: "Es entspricht allgemeinem
Wissenschaftsverständnis, dass die Wissenschaftlichkeit einer Studie weder vom Ort
ihrer Entstehung noch von der Stelle ihrer Publikation abhängt. Infolgedessen versteht es
sich von selbst, dass als Basis für die Herausbildung eines Konsenses alle international
zugänglichen einschlägigen Studien dienen können. In ihrer Gesamtheit kennzeichnen
sie den Stand der medizinischen Erkenntnisse“ (BSG, Urteil vom 13.12.2005, B 1 KR
21/04 R, Rn. 29). Der G-BA ist also im Rahmen seiner Aufgabenstellung, Richtlinien
nach § 92 Abs. 1 SGB V zu beschließen, gehalten, möglichst alle wesentlichen und sich
mit der relevanten Thematik beschäftigenden Studien im nationalen und internationalen
Bereich heranzuziehen. Die Erkenntnisse sind daher auf einer möglichst breiten
Grundlage zu gewinnen (BSG, Urteil vom 15.03.2012, B 3 KR 2/11 R, Rn. 29 mwN). Der
Bindungswirkung der Zulassung ist insoweit auch kein Grundsatz dergestalt zu
entnehmen, dass die Zulassungsbehörde das relevante Erkenntnismaterial bezogen auf
ein Arzneimittel abschließend bestimmt und es dem G-BA schlechterdings verboten
wäre, für seine Fragestellung im Kontext der Leistungskonkretisierung nach SGB V
anderes relevantes Erkenntnismaterial heranzuziehen. Vielmehr prüft der G-BA in Bezug
auf die maßgebliche Fragestellung einer vergleichenden Betrachtung verschiedener
Behandlungsoptionen einschlägiges Erkenntnismaterial eigenständig auf dessen
Übertragbarkeit auf den Versorgungskontext unter den Prämissen und Maßgaben des
SGB V (4. Kapitel § 7 Abs. 5 VerfO).
Dies führte dazu, dass der G-BA bei seiner Nutzenbewertung von Dipyridamol auf Basis
des IQWiG-Berichtes im Hinblick auf die Frage der Verordnungsfähigkeit in der GKV eine
breitere Studienbasis zugrunde legte als die Zulassungsbehörde. Danach kam der G-BA
zu der Schlussfolgerung, dass in die Bewertung im Wesentlichen drei Langzeitstudien
einzubeziehen waren (JASAP, ESPS-2 und PRoFESS, vgl. nachfolgende Erläuterung).
In Abwägung der Nutzen- und Schadensaspekte ergibt sich in der Zusammenschau kein
Zusatznutzen, aber Belege für größeren Schaden und damit eine Unterlegenheit und
daraus abzuleitende Unzweckmäßigkeit von Dipyridamol plus ASS.
Die in der Langzeittherapie gefundenen Belege für einen größeren Schaden aufgrund
häufigerer unerwünschter Ereignisse gegenüber ASS und Studienabbrüchen wegen
unerwünschter Ereignisse sowie schwerwiegender Blutungen gegenüber ASS /
Clopidogrel sind bei der Bewertung von Dipyridamol plus ASS durch den G-BA ein
gewichtiger Aspekt in der Nutzen-Schaden-Abwägung und der daraus folgenden
Feststellung der Unzweckmäßigkeit.
- Zur Bewertung der Langzeitstudien:
Es wurden drei Langzeitstudien in die Bewertung einbezogen. Bei den Studien JASAP
und ESPS-2 handelt es sich um aktivkontrollierte Langzeitstudien, in denen ein Vergleich
von Dipyridamol plus ASS gegen eine ASS-Monotherapie durchgeführt wurde. Die Studie
PRoFESS wurde gegen Clopidogrel als Komparator durchgeführt.
Im IQWiG-Bericht wird auf den Seiten 117-119 hinsichtlich der Relevanz der JASAP-
Studie für die vorliegende Nutzenbewertung ausgeführt, dass sich die beiden Studien
JASAP und ESPS-2 deutlich in einzelnen studienspezifischen Merkmalen unterscheiden.
JASAP wurde ausschließlich in Japan und etwa 15 Jahre später durchgeführt. Die
Rekrutierung für die ESPS-2 erfolgte ausschließlich in Europa. Bei anderen Merkmalen
wie dem Einschluss der Patienten in einer bestimmten Zeit nach dem Indexereignis, der
Laufzeit der Studie, den Patientencharakteristika wie Alter, Geschlecht, Schweregrad der
7
Schlaganfälle fanden sich nur geringe Unterschiede. Begleiterkrankungen lagen bei den
Patienten in der JASAP-Studie etwas häufiger vor.
Darüber hinaus werden weitere auffällige Befunde bezüglich der Studienergebnisse wie
die geringere Gesamtmortalität und vaskuläre Mortalität diskutiert. Da diese Unterschiede
nach Auffassung des IQWiG allenfalls zu einem geringen Teil mit der deutlich früheren
Durchführung der ESPS-2 erklärt werden können, sei daran zu denken, dass die
unterschiedliche Ethnizität der Patienten in JASAP und ESPS-2 in diesem
Zusammenhang von Bedeutung ist. Ob dies als alleinige Erklärung ausreiche, erscheine
aber fraglich. Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von ASS und /
oder Dipyridamol seien nicht bekannt und auch klinisch lägen keine Anhalte dafür vor,
dass sich die Effekte von Dipyridamol und ASS bei Kaukasiern und Asiaten
unterscheiden. Nicht bewiesen sei auch, dass die unterschiedlichen Dosierungen von
ASS in den jeweiligen Kontrollgruppen der beiden Studien Grund für die divergierenden
Ergebnisse seien.
In der Publikation der Studie führen die Autoren aus, dass niedrige Ereignisraten zu einer
zu niedrigen Power der Studie von nur 53% führten. Es habe zudem eine relativ späte
Rekrutierung nach dem Indexereignis im Vergleich zu anderen Studien stattgefunden
und die Patienten wurden möglicherweise nicht lange genug behandelt.
Der G-BA bewertet die JASAP-Studie als methodisch adäquat angelegte Nicht-
Unterlegenheitsstudie mit keinen wesentlichen Mängeln. Das Studienziel, Testung auf
Nicht-Unterlegenheit, ist nicht nachgewiesen worden. Der Effekt zeigt tendenziell für den
primären Endpunkt, (wiederholte) tödliche oder nicht-tödliche Schlaganfälle, eher in
Richtung geringerem Nutzen (HR=1,47; 95% K.I.: 0,93 – 2,31) für Dipyridamol plus ASS.
Hinsichtlich der zu niedrigen Power kann festgestellt werden, dass sich das Ergebnis
zugunsten von ASS auch bei höherer Fallzahl im Grundsatz nicht ändern würde, lediglich
die Breite des Konfidenzintervalls würde geringer werden.
Der G-BA bewertet die JASAP-Studie als relevant für die Nutzenbewertung.
Die Rekrutierung nach Indexereignis und die Studiendauer sind zwischen der JASAP-
Studie und der ESPS-2-Studie nicht in so entscheidendem Maße unterschiedlich, dass
dies der Einbeziehung der JASAP-Studie in die Nutzenbewertung entgegenstehen
würde.
Es gibt keine medizinischen Hypothesen für Unterschiede zwischen Kaukasiern und
Asiaten bei der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern wie ASS und
Dipyridamol und die Daten zeigen auch keine diesbezügliche Effektmodifikation. So wird
auf S. 119 des IQWiG-Berichtes ausgeführt, dass sich beispielsweise in PRoFESS, bei
der 33% der Patienten asiatischer Herkunft waren, kein Hinweis auf eine
Effektmodifikation durch die Ethnizität beim Vergleich von Dipyridamol + ASS gegenüber
Clopidogrel fand.
Separate Ergebnisdarstellung der drei Langzeitstudien zum Vergleich Dipyridamol
+ ASS vs. ASS/Clopidogrel:
(Darstellung des RR/HR/OR/RD [95%-KI], signifikante Ergebnisse kursiv)
Endpunkt
ESPS-2 JASAP PRoFESS
Gesamtmortalität 1,02 [0,84; 1,23] 0,42 [0,13; 1,32] 0,97 [0,87; 1,08]
Vaskulär 0,99 [0,77; 1,27] 0,12 [0,02; 0,97] 0,94 [0,82; 1,07]
8
bedingte
Mortalität
Tödlicher
Schlaganfall
-0,00 [-0,01; 0,01] 0,00 [-0,00; 0,00] -0,00 [0,00; 0,00]
Vaskuläre
Todesfälle ohne
tödliche Insulte
1,00 [0,73; 1,38] 0,12 [0,02; 0,97] 0,98 [0,84; 1,14]
Nicht-tödlicher
Schlaganfall
0,74 [0,60; 0,91] 1,52 [1,01; 2,29] 1,04 [0,95; 1,14]
TIA 0,83 [0,69; 1,01] 1,02 [0,21; 5,07] 1,08 [0,92; 1,26]
Nicht-tödlicher
Myokardinfarkt
1,06 [0,54; 2,06] 0,65 [0,18; 2,32] 0,90 [0,75; 1,08]
Major Blutungen 1,35 [0,76; 2,43] 1,06 [0,60; 1,87] 1,14 [0,99; 1,32]
Minor Blutungen 1,02 [0,78; 1,33] 0,99 [0,77; 1,27] 0,86 [0,68; 1,09]
Intrakranielle
Blutungen
Keine Daten 1,04 [0,48; 2,25] 1,42 [1,11; 1,82]
UE 1,18 [1,03; 1,36] 1,96 [1,03; 3,70] Keine Daten
SUE Keine Daten 1,05 [0,82; 1,35] 0,94 [0,88; 1,00]
Safety Population
1,01 [0,95; 1,07]
randomisierte
Population
Abbrüche wegen
UE
2,02 [1,62; 2,51] 1,25 [0,97; 1,61] 1,65 [1,52; 1,79]
In der Gesamtbetrachtung der drei Langzeitstudien wird deutlich, dass bei fast allen
Endpunkten zum therapeutischen Nutzen, darunter wichtigen Endpunkten wie
Gesamtmortalität, vaskuläre Mortalität und tödliche Schlaganfälle, keine Unterschiede
zwischen Dipyridamol + ASS und den Komparatoren ASS bzw. Clopidogrel bestehen.
Das Ergebnis bei den nicht tödlichen Schlaganfällen zugunsten von Dipyridamol + ASS
in ESPS-2 wird durch das negative Ergebnis der JASAP-Studie infrage gestellt. Auf der
Schadensseite dagegen zeigen sich signifikante Unterschiede zuungunsten von
Dipyridamol plus ASS bei den UEs und Abbrüchen wegen UEs jeweils in zwei der drei
Studien sowie in einer Studie hinsichtlich intrakranieller Blutungen.
Bei den Endpunkten vaskulär bedingte Mortalität und vaskuläre Todesfälle ohne tödliche
Insulte wiesen die Studien eine Heterogenität auf, weshalb auch kein Gesamtschätzer
berechnet wurde. Das IQWiG kommt im Abschlussbericht auf S. 53 zu der
Schlussfolgerung, dass bei diesen Endpunkten nicht von einem Unterschied zwischen
den Therapieoptionen auszugehen ist.
Insgesamt käme der G-BA auch ohne Einbeziehung der JASAP-Studie zum selben
Ergebnis in der Nutzen-Schaden-Abwägung von Dipyridamol + ASS gegenüber
ASS/Clopidogrel.
9
- Zum Ausschluss der Esprit-Studie:
Im IQWiG-Abschlussbericht wird ausgeführt, dass Dipyridamol als Add-on zu einer (in
Grenzen) frei wählbaren ASS-Dosis verabreicht wurde, es sich streng genommen daher
nicht um eine Prüfung der Kombination Dipyridamol plus ASS als Intervention handelte.
Aus der ungleichen prozentualen Verteilung der in der Interventions- und der
Kontrollgruppe eingesetzten Dosierungen sei ablesbar, dass die studienbedingte
Entscheidung, ASS allein oder in Kombination mit Dipyridamol einzusetzen, auch
Einfluss auf die Dosierungen von ASS hatte. Es wird vor allem darauf hingewiesen, dass
die ASS-Dosierung bei etwa 42% der Patienten im Kombinationsarm unter 50 mg pro
Tag lag. Nur ca. 8% der Patienten erhielten ASS in der als Fixkombination mit
Dipyridamol zugelassenen Dosierung von 50 mg. In der Kontrollgruppe erhielten ca. 46%
der Patienten ASS in einer Dosierung unter 50 mg pro Tag.
Damit wurde ein sehr hoher Anteil der Studienteilnehmer sowohl im Intervention- als
auch im Kontrollarm mit ASS-Dosierungen unter 50 mg und damit nicht
zulassungskonform behandelt. Das Vorgehen des IQWiG hinsichtlich des Ausschlusses
der ESPRIT-Studie bewertet der G-BA als nachvollziehbar und sachgerecht.
- Im Hinblick auf das im Stellungnahmeverfahren mehrfach vorgetragene Argument, dass
eine heterogene Datenlage einen Verordnungsausschluss nicht ermögliche, ist
festzustellen, dass sich die Heterogenität auf der Nutzenseite nur bei den Endpunkten
nicht tödliche Schlaganfälle und vaskulär bedingte Mortalität sowie vaskuläre Todesfälle
ohne tödliche Insulte zeigte. Bei Betrachtung der Einzelstudien ergaben sich jedoch, wie
bereits ausgeführt, keine Nachweise für einen Vor- oder Nachteil von Dipyridamol plus
ASS gegenüber ASS/Clopidogrel bei diesen Endpunkten.
In der Bewertung des Schadens zeigte sich bei der Gesamtrate unerwünschter
Ereignisse eine Heterogenität in den beiden Langzeitstudien mit dem Komparator ASS,
hier ergaben jedoch beide Einzelstudien einen statistisch signifikanten Unterschied
zuungunsten von Dipyridamol plus ASS. Bei den Studienabbrüchen wegen
unerwünschter Ereignisse erbrachten die Meta-Analysen heterogene Ergebnisse, zwei
der drei Langzeitstudien zeigten jedoch statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten
von Dipyridamol plus ASS. Bei den Major Blutungen ergab die Meta-Analyse aus den
drei Langzeitstudien bei nicht-heterogener Datenlage für den Vergleich gegen ASS /
Clopidogrel einen statistisch signifikanten Unterschied zuungunsten von Dipyridamol plus
ASS.
Zusammenfassend ergibt sich trotz der teilweise in den Meta-Analysen festgestellten
Heterogenitäten eine negative Nutzen-Schaden-Bilanz für Dipyridamol plus ASS im
Vergleich zu ASS / Clopidogrel. Die Heterogenitäten führten allein dazu, dass bei den
betreffenden Endpunkten keine Gesamtschätzer berechnet wurden; in der
Gesamtbetrachtung unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Einzelstudien ist die
Datenlage hinreichend aussagekräftig.
- Die Verordnungseinschränkung von Clopidogrel steht den Schlussfolgerungen des G-BA
zur Unzweckmäßigkeit des Kombinationspräparates aus Dipyridamol+ASS nicht
entgegen.
Zunächst ist festzustellen, dass die Nutzenbewertung nach § 139b Abs. 1 SGB V nicht
gegenüber einer Standardtherapie erfolgt, sondern gegenüber anderen für die Indikation
zugelassenen Arzneimitteln, sie ist damit eine umfassende Bewertung. Für die
Durchführung dieser Nutzenbewertung bleibt zunächst unbenommen, welche
Regelungen in der AM-RL für die betreffenden Arzneimittel bereits bestehen. Insofern ist
das IQWiG gemäß der Auftragskonkretisierung zum Beschluss des G-BA vom
10
16.07.2009 mit einer Nutzenbewertung, die mindestens im Vergleich zu einer
Behandlung mit Clopidogrel und zu einer Behandlung mit Acetylsalicylsäure erfolgen soll,
beauftragt worden.
Wenn die Bewertung nach 4. Kap., § 11 VerfO ergibt, dass ein Arzneimittel im Vergleich
zu anderen Arzneimitteln oder Behandlungsmöglichkeiten therapierelevant unterlegen ist
oder sein kann, ist zu prüfen, ob die Verordnung des Arzneimittels wegen
Unzweckmäßigkeit gemäß § 92 Abs. 1 Satz 1 4. Halbsatz SGB V einzuschränken oder
auszuschließen ist.
Nach 4. Kap., § 12 VerfO ist das zu bewertende Arzneimittel unzweckmäßig, wenn die
mit ihm verglichenen Arzneimittel oder Behandlungsformen einen therapierelevant
höheren Nutzen haben und deshalb als zweckmäßige Therapie regelmäßig dem zu
bewertenden Arzneimittel vorzuziehen sind.
Hinsichtlich des Verordnungsausschlusses von Dipyridamol plus ASS aufgrund von
Unzweckmäßigkeit ist die Monotherapie mit ASS die regelmäßig vorzuziehende
Therapie. Dies gilt nicht für die Patienten, die unter die Ausnahmetatbestände des
Verordnungsausschlusses von Clopidogrel als Monotherapie zur Prävention
atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit Herzinfarkt, mit ischämischem
Schlaganfall oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit fallen.
Die Bewertung erfolgte unter Zusammenfassung der Komparatoren ASS und
Clopidogrel. Bei ASS und Clopidogrel handelt es sich um zwei Wirkstoffe aus der Gruppe
der Thrombozytenaggregationshemmer. Auf S. 109 ff. des Abschlussberichtes wird vom
IQWiG begründet, aus welchen Erwägungen heraus es die Studien mit den aktiven
Komparatoren ASS und Clopidogrel zusammengefasst hat. Das IQWiG führt aus, dass
keine Hinweise dafür vorliegen, dass sich Nutzen und Schaden von ASS und Clopidogrel
in der Sekundärprophylaxe nach Schlaganfällen voneinander unterscheiden. Diese
Einschätzung beruht auf den Ergebnissen der CAPRIE-Studie, in der Clopidogrel (75mg
täglich) und ASS (325mg täglich) in der Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt oder
Schlaganfall oder bei symptomatischer peripherer Verschlusskrankheit miteinander
verglichen wurden und in der prädefinierten und stratifizierten Subgruppe der Patienten
mit vorangegangenem Schlaganfall kein Zusatznutzen für Clopidogrel gegenüber ASS im
Sinne einer Reduktion vaskulärer Ereignisse belegt werden konnte und in der zudem
keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Clopidogrel und ASS bei den Raten
schwerer gastrointestinaler oder anderer Blutungskomplikationen zu finden waren. Das
IQWiG wertet dies zunächst als medizinisch begründete Basishypothese.
Das IQWiG hat dann nachfolgend die Studien nur dann aggregiert und einen
gemeinsamen Effektschätzer berechnet, wenn sich keine Anhaltspunkte für eine
Heterogenität ergaben. Bei Vorliegen von Heterogenität wurde jeweils geprüft, ob diese
durch unterschiedliche Komparatoren erklärbar war. Insofern wurde die Basishypothese
überprüft.
Zusammenfassend stellt das IQWiG auf S.111 fest, dass die bei einigen Endpunkten
auffällige Heterogenität der Ergebnisse nicht auf die Zusammenfassung von Studien mit
Clopidogrel und ASS als Komparatoren zurückzuführen war.
Insgesamt wird das Vorgehen des IQWiG vom G-BA als nachvollziehbar und
sachgerecht bewertet. Daraus folgend ergibt sich aufgrund der Belege für einen größeren
Schaden durch eine höhere Rate schwerwiegender Blutungen, für die ein signifikantes
Ergebnis bei Zusammenfassung der Komparatoren gezeigt wurde, sowie unerwünschter
Ereignisse und Studienabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse, die auch bei
Betrachtung der Einzelstudien gegenüber ASS signifikant waren, eine Unterlegenheit von
Dipyridamol plus ASS gegenüber ASS und Clopidogrel.
Selbst wenn die Langzeitstudie mit dem Komparator Clopidogrel (PRoFESS) nicht in die
Bewertung einbezogen würde, blieben die Belege für einen größeren Schaden aufgrund
11
unerwünschter Ereignisse und Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse bei
nicht belegtem Zusatznutzen gegenüber einer ASS-Monotherapie bestehen.
Der G-BA ist bei seiner Beschlussfassung zur Verordnungseinschränkung von
Clopidogrel in der Monotherapie zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei
Patienten mit Herzinfarkt, mit ischämischem Schlaganfall oder mit nachgewiesener
peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Beschluss vom 21.02.2008) von einem
vergleichbaren therapeutischen Nutzen von ASS und Clopidogrel ausgegangen, hat aber
ASS als Therapiestandard eingestuft, da der Nutzen von ASS mit einer höheren
Verlässlichkeit belegt ist. Die Verordnungseinschränkung von Clopidogrel erfolgte primär
aus Gründen der Wirtschaftlichkeit. Auch dieser Sachverhalt spricht – neben der
Tatsache dass die Verordnungseinschränkung für Clopidogrel selbst Ausnahmen
insbesondere bei ASS-Unverträglichkeit vorsieht – dafür, Dipyridamol plus ASS sowohl
gegen ASS als auch gegen Clopidogrel zu bewerten. Danach erweist sich Dipyridamol
plus ASS gegenüber der Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer
(ASS oder Clopidogrel) als therapierelevant unterlegen und insoweit als unzweckmäßig.
3. Bürokratiekosten
Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für
Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel
VerfO. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten.
4. Verfahrensablauf
Zur Vorbereitung einer Beschlussempfehlung zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens
hat der Unterausschuss „Arzneimittel“ eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von
den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV-
Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen
zusammensetzt. Darüber hinaus nehmen auch Vertreter(innen) des IQWiG an den
Sitzungen teil.
Die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Anlage III wurde im
Unterausschuss Arzneimittel am 16. Juni 2011 beraten und konsentiert. Der Unterausschuss
hat in der Sitzung am 16. Juni 2011 nach 1. Kapitel, § 10 Abs. 1 VerfO die Einleitung des
Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen.
Nach Durchführung des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens wurde gemäß § 91 Abs. 9
SGB V eine mündliche Anhörung durchgeführt.
Nach Auswertung des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens und der mündlichen Anhörung
hat der Unterausschuss in seiner Sitzung am 9. April 2013 die Beschlussvorlage zur
Änderung der Anlage III AM-RL abschließend beraten.
12
Zeitlicher Beratungsverlauf:
Sitzung Datum Beratungsgegenstand
AG Nutzenbewertung 09. Mai 2011 Abnahme der IQWiG-Empfehlung zur
Nutzenbewertung von Dipyridamol plus ASS
sowie Erarbeitung einer Beschlussempfehlung
zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens
zur Änderung der AM-RL
Unterausschuss
Arzneimittel
16. Juni 2011 Beratung, Konsentierung und
Beschlussfassung zur Einleitung eines
Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der
AM-RL
Unterausschuss
Arzneimittel
13. September 2011 Information über eingegangene
Stellungnahmen und Beratung über das
weitere Vorgehen
AG Nutzenbewertung 18. Juli 2012 Beratung über die Auswertung der
schriftlichen Stellungnahmen
AG Nutzenbewertung 29. Oktober 2012 Beratung über die Auswertung der
schriftlichen Stellungnahmen
Unterausschuss
Arzneimittel
8. Januar 2013 Beratung über die Auswertung der
schriftlichen Stellungnahmen
Unterausschuss
Arzneimittel
11. Februar 2013 Durchführung der mündlichen Anhörung und
Auswertung
Unterausschuss
Arzneimittel
9. April 2013 Abschließende Beratung der
Beschlussvorlage zur Änderung der Anlage III
Plenum 16. Mai 2013 Beschlussfassung
Berlin, den 16. Mai 2013
Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende
Hecken
1. Rechtsgrundlage
2. Eckpunkte der Entscheidung
3. Bürokratiekosten
4. Verfahrensablauf
04.08.2014
Datei
PD
