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II (Information) INFORMATION FROM EUROPEAN UNION INSTITUTIONS, BODIES, OFFICES AND AGENCIES EUROPEAN COMMISSION Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (Text with EEA relevance) (2013/C 343/01) INTRODUCTION These Guidelines are based on Article 84 and Article 85b(3) of Directive 2001/83/EC ( 1 ). The Commission has published EU Guidelines on Good Distribution Practice (GDP) in 1994 ( 2 ). Revised guidelines were published in March 2013 ( 3 ) in order to take into account recent advances in practices for appropriate storage and distribution of medicinal products in the European Union, as well as new requirements introduced by Directive 2011/62/EU ( 4 ). This version corrects factual mistakes identified in subchapters 5.5 and 6.3 of the revised guidelines. It also gives more expla­ nations on the rationale for the revision as well as a date of coming into operation. It replaces the guidelines on GDP published in March 2013. The wholesale distribution of medicinal products is an important activity in integrated supply chain management. Today’s distribution network for medicinal products is increasingly complex and involves many players. These Guidelines lay down appropriate tools to assist wholesale distributors in conducting their activities and to prevent falsified medicines from entering the legal supply chain. Compliance with these Guidelines will ensure control of the distribution chain and consequently maintain the quality and the integrity of medicinal products. According to Article 1(17) of Directive 2001/83/EC, wholesale distribution of medicinal products is ‘all activities consisting of procuring, holding, supplying or exporting medicinal products, apart from supplying medicinal products to the public. Such activities are carried out with manufacturers or their deposi­ tories, importers, other wholesale distributors or with phar­ macists and persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned’. Any person acting as a wholesale distributor has to hold a wholesale distribution authorisation. Article 80(g) of Directive 2001/83/EC provides that distributors must comply with the principles of and guidelines for GDP. Possession of a manufacturing authorisation includes authori­ sation to distribute the medicinal products covered by the authorisation. Manufacturers performing any distribution activities with their own products must therefore comply with GDP. The definition of wholesale distribution does not depend on whether that distributor is established or operating in specific customs areas, such as in free zones or in free warehouses. All EN 23.11.2013 Official Journal of the European Union C 343/1 ( 1 ) Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use, OJ L 311, 28.11.2001, p. 67. ( 2 ) Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use, OJ C 63, 1.3.1994, p. 4. ( 3 ) Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use, OJ C 68, 8.3.2013, p. 1. ( 4 ) Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council amending Directive 2001/83/EC as regards the prevention of the entry into the legal supply chain of falsified medicinal products, OJ L 174, 1.7.2011, p. 74. obligations related to wholesale distribution activities (such as exporting, holding or supplying) also apply to these distributors. Relevant sections of these Guidelines should also be adhered to by other actors involved in the distribution of medicinal products. Other actors such as brokers may also play a role in the distribution channel for medicinal products. According to Article 85b of Directive 2001/83/EC, persons brokering medicinal products must be subject to certain provisions applicable to wholesale distributors, as well as specific provisions on brokering. CHAPTER 1 — QUALITY MANAGEMENT 1.1. Principle Wholesale distributors must maintain a quality system setting out responsibilities, processes and risk management principles in relation to their activities ( 1 ). All distribution activities should be clearly defined and systematically reviewed. All critical steps of distribution processes and significant changes should be justified and where relevant validated. The quality system is the responsibility of the organisation’s management and requires their leadership and active participation and should be supported by staff commitment. 1.2. Quality system The system for managing quality should encompass the organi­ sational structure, procedures, processes and resources, as well as activities necessary to ensure confidence that the product delivered maintains its quality and integrity and remains within the legal supply chain during storage and/or transpor­ tation. The quality system should be fully documented and its effec­ tiveness monitored. All quality-system-related activities should be defined and documented. A quality manual or equivalent documentation approach should be established. A responsible person should be appointed by the management, who should have clearly specified authority and responsibility for ensuring that a quality system is implemented and main­ tained. The management of the distributor should ensure that all parts of the quality system are adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities. The size, structure and complexity of distributor’s activities should be taken into consideration when developing or modifying the quality system. A change control system should be in place. This system should incorporate quality risk management principles, and be propor­ tionate and effective. The quality system should ensure that: (i) medicinal products are procured, held, supplied or exported in a way that is compliant with the requirements of GDP; (ii) management responsibilities are clearly specified; (iii) products are delivered to the right recipients within a satis­ factory time period; (iv) records are made contemporaneously; (v) deviations from established procedures are documented and investigated; (vi) appropriate corrective and preventive actions (commonly known as ‘CAPA’) are taken to correct deviations and prevent them in line with the principles of quality risk management. 1.3. Management of outsourced activities The quality system should extend to the control and review of any outsourced activities related to the procurement, holding, supply or export of medicinal products. These processes should incorporate quality risk management and include: (i) assessing the suitability and competence of the contract acceptor to carry out the activity and checking authori­ sation status, if required; (ii) defining the responsibilities and communication processes for the quality-related activities of the parties involved; (iii) monitoring and review of the performance of the contract acceptor, and the identification and implementation of any required improvements on a regular basis. 1.4. Management review and monitoring The management should have a formal process for reviewing the quality system on a periodic basis. The review should include: (i) measurement of the achievement of quality system objec­ tives; (ii) assessment of performance indicators that can be used to monitor the effectiveness of processes within the quality system, such as complaints, deviations, CAPA, changes to processes; feedback on outsourced activities; self-assessment processes including risk assessments and audits; and external assessments such as inspections, findings and customer audits; (iii) emerging regulations, guidance and quality issues that can impact the quality management system; (iv) innovations that might enhance the quality system; (v) changes in business environment and objectives. EN C 343/2 Official Journal of the European Union 23.11.2013 ( 1 ) Article 80(h) of Directive 2001/83/EC. The outcome of each management review of the quality system should be documented in a timely manner and effectively communicated internally. 1.5. Quality risk management Quality risk management is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of medicinal products. It can be applied both proac­ tively and retrospectively. Quality risk management should ensure that the evaluation of the risk to quality is based on scientific knowledge, experience with the process and ultimately links to the protection of the patient. The level of effort, formality and documentation of the process should be commensurate with the level of risk. Examples of the processes and applications of quality risk management can be found in guideline Q9 of the International Conference on Harmonisation (‘ICH’). CHAPTER 2 — PERSONNEL 2.1. Principle The correct distribution of medicinal products relies upon people. For this reason, there must be sufficient competent personnel to carry out all the tasks for which the wholesale distributor is responsible. Individual responsibilities should be clearly understood by the staff and be recorded. 2.2. Responsible person The wholesale distributor must designate a person as responsible person. The responsible person should meet the qualifications and all conditions provided for by the legislation of the Member State concerned ( 1 ). A degree in pharmacy is desirable. The responsible person should have appropriate competence and experience as well as knowledge of and training in GDP. The responsible person should fulfil their responsibilities personally and should be continuously contactable. The responsible person may delegate duties but not responsibilities. The written job description of the responsible person should define their authority to take decisions with regard to their responsibilities. The wholesale distributor should give the responsible person the defined authority, resources and respon­ sibility needed to fulfil their duties. The responsible person should carry out their duties in such a way as to ensure that the wholesale distributor can demonstrate GDP compliance and that public service obligations are met. The responsibilities of the responsible person include: (i) ensuring that a quality management system is imple­ mented and maintained; (ii) focusing on the management of authorised activities and the accuracy and quality of records; (iii) ensuring that initial and continuous training programmes are implemented and maintained; (iv) coordinating and promptly performing any recall oper­ ations for medicinal products; (v) ensuring that relevant customer complaints are dealt with effectively; (vi) ensuring that suppliers and customers are approved; (vii) approving any subcontracted activities which may impact on GDP; (viii) ensuring that self-inspections are performed at appropriate regular intervals following a prearranged programme and necessary corrective measures are put in place; (ix) keeping appropriate records of any delegated duties; (x) deciding on the final disposition of returned, rejected, recalled or falsified products; (xi) approving any returns to saleable stock; (xii) ensuring that any additional requirements imposed on certain products by national law are adhered to ( 2 ). 2.3. Other personnel There should be an adequate number of competent personnel involved in all stages of the wholesale distribution activities of medicinal products. The number of personnel required will depend on the volume and scope of activities. The organisational structure of the wholesale distributor should be set out in an organisation chart. The role, responsibilities, and interrelationships of all personnel should be clearly indi­ cated. The role and responsibilities of employees working in key positions should be set out in written job descriptions, along with any arrangements for deputising. 2.4. Training All personnel involved in wholesale distribution activities should be trained on the requirements of GDP. They should have the appropriate competence and experience prior to commencing their tasks. EN 23.11.2013 Official Journal of the European Union C 343/3 ( 1 ) Article 79(b) of Directive 2001/83/EC. ( 2 ) Article 83 of Directive 2001/83/EC. Personnel should receive initial and continuing training relevant to their role, based on written procedures and in accordance with a written training programme. The responsible person should also maintain their competence in GDP through regular training. In addition, training should include aspects of product identifi­ cation and avoidance of falsified medicines entering the supply chain. Personnel dealing with any products which require more stringent handling conditions should receive specific training. Examples of such products include hazardous products, radio­ active materials, products presenting special risks of abuse (including narcotic and psychotropic substances), and temperature-sensitive products. A record of all training should be kept, and the effectiveness of training should be periodically assessed and documented. 2.5. Hygiene Appropriate procedures relating to personnel hygiene, relevant to the activities being carried out, should be established and observed. Such procedures should cover health, hygiene and clothing. CHAPTER 3 — PREMISES AND EQUIPMENT 3.1. Principle Wholesale distributors must have suitable and adequate premises, installations and equipment ( 1 ), so as to ensure proper storage and distribution of medicinal products. In particular, the premises should be clean, dry and maintained within acceptable temperature limits. 3.2. Premises The premises should be designed or adapted to ensure that the required storage conditions are maintained. They should be suitably secure, structurally sound and of sufficient capacity to allow safe storage and handling of the medicinal products. Storage areas should be provided with adequate lighting to enable all operations to be carried out accurately and safely. Where premises are not directly operated by the wholesale distributor, a contract should be in place. The contracted premises should be covered by a separate wholesale distribution authorisation. Medicinal products should be stored in segregated areas which are clearly marked and have access restricted to authorised personnel. Any system replacing physical segregation, such as electronic segregation based on a computerised system, should provide equivalent security and should be validated. Products pending a decision as to their disposition or products that have been removed from saleable stock should be segregated either physically or through an equivalent electronic system. This includes, for example, any product suspected of falsification and returned products. Medicinal products received from a third country but not intended for the Union market should also be physically segregated. Any falsified medicinal products, expired products, recalled products and rejected products found in the supply chain should be immediately physically segregated and stored in a dedicated area away from all other medicinal products. The appropriate degree of security should be applied in these areas to ensure that such items remain separate from saleable stock. These areas should be clearly identified. Special attention should be paid to the storage of products with specific handling instructions as specified in national law. Special storage conditions (and special authorisations) may be required for such products (e.g. narcotics and psychotropic substances). Radioactive materials and other hazardous products, as well as products presenting special safety risks of fire or explosion (e.g. medicinal gases, combustibles, flammable liquids and solids), should be stored in one or more dedicated areas subject to local legislation and appropriate safety and security measures. Receiving and dispatch bays should protect products from prevailing weather conditions. There should be adequate separation between the receipt and dispatch and storage areas. Procedures should be in place to maintain control of inbound/ outbound goods. Reception areas where deliveries are examined following receipt should be designated and suitably equipped. Unauthorised access to all areas of the authorised premises should be prevented. Prevention measures would usually include a monitored intruder alarm system and appropriate access control. Visitors should be accompanied. Premises and storage facilities should be clean and free from litter and dust. Cleaning programmes, instructions and records should be in place. Appropriate cleaning equipment and cleaning agents should be chosen and used so as not to present a source of contamination. Premises should be designed and equipped so as to afford protection against the entry of insects, rodents or other animals. A preventive pest control programme should be in place. EN C 343/4 Official Journal of the European Union 23.11.2013 ( 1 ) Article 79(a) of Directive 2001/83/EC. Rest, wash and refreshment rooms for employees should be adequately separated from the storage areas. The presence of food, drink, smoking material or medicinal products for personal use should be prohibited in the storage areas. 3.2.1. Temperature and environment control Suitable equipment and procedures should be in place to check the environment where medicinal products are stored. Environ­ mental factors to be considered include temperature, light, humidity and cleanliness of the premises. An initial temperature mapping exercise should be carried out on the storage area before use, under representative conditions. Temperature monitoring equipment should be located according to the results of the mapping exercise, ensuring that monitoring devices are positioned in the areas that experience the extremes of fluctuations. The mapping exercise should be repeated according to the results of a risk assessment exercise or whenever significant modifications are made to the facility or the temperature controlling equipment. For small premises of a few square meters which are at room temperature, an assessment of potential risks (e.g. heaters) should be conducted and temperature monitors placed accordingly. 3.3. Equipment All equipment impacting on storage and distribution of medicinal products should be designed, located and maintained to a standard which suits its intended purpose. Planned main­ tenance should be in place for key equipment vital to the functionality of the operation. Equipment used to control or to monitor the environment where the medicinal products are stored should be calibrated at defined intervals based on a risk and reliability assessment. Calibration of equipment should be traceable to a national or international measurement standard. Appropriate alarm systems should be in place to provide alerts when there are excursions from pre-defined storage conditions. Alarm levels should be appropriately set and alarms should be regularly tested to ensure adequate functionality. Equipment repair, maintenance and calibration operations should be carried out in such a way that the integrity of the medicinal products is not compromised. Adequate records of repair, maintenance and calibration activities for key equipment should be made and the results should be retained. Key equipment would include for example cold stores, monitored intruder alarm and access control systems, refrigerators, thermo hygrometers, or other temperature and humidity recording devices, air handling units and any equipment used in conjunction with the onward supply chain. 3.3.1. Computerised systems Before a computerised system is brought into use, it should be demonstrated, through appropriate validation or verification studies, that the system is capable of achieving the desired results accurately, consistently and reproducibly. A written, detailed description of the system should be available (including diagrams where appropriate). This should be kept up- to-date. The document should describe principles, objectives, security measures, system scope and main features, how the computerised system is used and the way it interacts with other systems. Data should only be entered into the computerised system or amended by persons authorised to do so. Data should be secured by physical or electronic means and protected against accidental or unauthorised modifications. Stored data should be checked periodically for accessibility. Data should be protected by backing up at regular intervals. Back up data should be retained for the period stated in national legislation but at least five years at a separate and secure location. Procedures to be followed if the system fails or breaks down should be defined. This should include systems for the resto­ ration of data. 3.3.2. Qualification and validation Wholesale distributors should identify what key equipment qualification and/or key process validation is necessary to ensure correct installation and operation. The scope and extent of such qualification and/or validation activities (such as storage, pick and pack processes) should be determined using a documented risk assessment approach. Equipment and processes should be respectively qualified and/or validated before commencing use and after any significant changes, e.g. repair or maintenance. Validation and qualification reports should be prepared summa­ rising the results obtained and commenting on any observed deviations. Deviations from established procedures should be documented and further actions decided to correct deviations and avoid their reoccurrence (corrective and preventive EN 23.11.2013 Official Journal of the European Union C 343/5 actions). The principles of CAPA should be applied where necessary. Evidence of satisfactory validation and acceptance of a process or piece of equipment should be produced and approved by appropriate personnel. CHAPTER 4 — DOCUMENTATION 4.1. Principle Good documentation constitutes an essential part of the quality system. Written documentation should prevent errors from spoken communication and permits the tracking of relevant operations during the distribution of medicinal products. 4.2. General Documentation comprises all written procedures, instructions, contracts, records and data, in paper or in electronic form. Documentation should be readily available/retrievable. With regard to the processing of personal data of employees, complainants or any other natural person, Directive 95/46/EC ( 1 ) on the protection of individuals applies to the processing of personal data and to the free movement of such data. Documentation should be sufficiently comprehensive with respect to the scope of the wholesale distributor’s activities and in a language understood by personnel. It should be written in clear, unambiguous language and be free from errors. Procedure should be approved signed and dated by the responsible person. Documentation should be approved, signed and dated by appropriate authorised persons, as required. It should not be hand-written; although, where it is necessary, sufficient space should be provided for such entries. Any alteration made in the documentation should be signed and dated; the alteration should permit the reading of the original information. Where appropriate, the reason for the alteration should be recorded. Documents should be retained for the period stated in national legislation but at least five years. Personal data should be deleted or anonymised as soon as their storage is no longer than necessary for the purpose of distribution activities. Each employee should have ready access to all necessary docu­ mentation for the tasks executed. Attention should be paid to using valid and approved procedures. Documents should have unambiguous content; title, nature and purpose should be clearly stated. Documents should be reviewed regularly and kept up-to-date. Version control should be applied to procedures. After revision of a document, a system should exist to prevent inadvertent use of the superseded version. Superseded or obsolete procedures should be removed from workstations and archived. Records must be kept either in the form of purchase/sales invoices, delivery slips, or on computer or any other form, for any transaction in medicinal products received, supplied or brokered. Records must include at least the following information: date; name of the medicinal product; quantity received, supplied or brokered; name and address of the supplier, customer, broker or consignee, as appropriate; and batch number at least for medicinal product bearing the safety features ( 2 ). Records should be made at the time each operation is under­ taken. CHAPTER 5 — OPERATIONS 5.1. Principle All actions taken by wholesale distributors should ensure that the identity of the medicinal product is not lost and that the wholesale distribution of medicinal products is performed according to the information on the outer packaging. The wholesale distributor should use all means available to minimise the risk of falsified medicinal products entering the legal supply chain. All medicinal products distributed in the EU by a wholesale distributor must be covered by a marketing authorisation granted by the EU or by a Member State ( 3 ). Any distributor, other than the marketing authorisation holder, who imports a medicinal product from another Member State must notify the marketing authorisation holder and the competent authority in the Member State to which the medicinal product will be imported of their intention to import that product ( 4 ). All key operations described below should be fully described in the quality system in appropriate documentation. 5.2. Qualification of suppliers Wholesale distributors must obtain their supplies of medicinal products only from persons who are themselves in possession of a wholesale distribution authorisation, or who are in possession of a manufacturing authorisation which covers the product in question ( 5 ). Wholesale distributors receiving medicinal products from third countries for the purpose of importation, i.e. for the purpose of placing these products on the EU market, must hold a manu­ facturing authorisation ( 6 ). EN C 343/6 Official Journal of the European Union 23.11.2013 ( 1 ) OJ L 281, 23.11.1995, p. 31. ( 2 ) Article 80(e) and Article 82 of Directive 2001/83/EC. ( 3 ) Article 76(1) and (2) of Directive 2001/83/EC. ( 4 ) Article 76(3) of Directive 2001/83/EC. ( 5 ) Article 80(b) of Directive 2001/83/EC. ( 6 ) Article 40(3) of Directive 2001/83/EC. Where medicinal products are obtained from another wholesale distributor, the receiving wholesale distributor, must verify that the supplier complies with the principles and guidelines of good distribution practices and that they hold an authorisation for example by using the Union database. If the medicinal product is obtained through brokering, the wholesale distributor must verify that the broker is registered and complies with the requirements in Chapter 10 ( 1 ). Appropriate qualification and approval of suppliers, should be performed prior to any procurement of medicinal products. This should be controlled by a procedure and the results docu­ mented and periodically rechecked. When entering into a new contract with new suppliers, the wholesale distributor should carry out ‘due diligence’ checks in order to assess the suitability, competence and reliability of the other party. Attention should be paid to: (i) the reputation or reliability of the supplier; (ii) offers of medicinal products more likely to be falsified; (iii) large offers of medicinal products which are generally only available in limited quantities; and (iv) out-of-range prices. 5.3. Qualification of customers Wholesale distributors must ensure they supply medicinal products only to persons who are themselves in possession of a wholesale distribution authorisation or who are authorised or entitled to supply medicinal products to the public. Checks and periodic rechecks may include: requesting copies of customer’s authorisations according to national law, verifying status on an authority website, requesting evidence of qualifi­ cations or entitlement according to national legislation. Wholesale distributors should monitor their transactions and investigate any irregularity in the sales patterns of narcotics, psychotropic substances or other dangerous substances. Unusual sales patterns that may constitute diversion or misuse of medicinal product should be investigated and reported to competent authorities where necessary. Steps should be taken to ensure fulfilment of any public service obligation imposed upon them. 5.4. Receipt of medicinal products The purpose of the receiving function is to ensure that the arriving consignment is correct, that the medicinal products originate from approved suppliers and that they have not been visibly damaged during transport. Medicinal products requiring special storage or security measures should be prioritised and once appropriate checks have been conducted they should be immediately transferred to appropriate storage facilities. Batches of medicinal products intended for the EU and EEA countries should not be transferred to saleable stock before assurance has been obtained in accordance with written procedures, that they are authorised for sale. For batches coming from another Member State, prior to their transfer to saleable stock, the control report referred to in Article 51(1) of Directive 2001/83/EC or another proof of release to the market in question based on an equivalent system should be carefully checked by appropriately trained personnel. 5.5. Storage Medicinal products and, if necessary, healthcare products should be stored separately from other products likely to alter them and should be protected from the harmful effects of light, temperature, moisture and other external factors. Particular attention should be paid to products requiring specific storage conditions. Incoming containers of medicinal products should be cleaned, if necessary, before storage. Warehousing operations must ensure appropriate storage conditions are maintained and allow for appropriate security of stocks. Stock should be rotated according to the ‘first expiry, first out’ (FEFO) principle. Exceptions should be documented. Medicinal products should be handled and stored in such a manner as to prevent spillage, breakage, contamination and mix-ups. Medicinal products should not be stored directly on the floor unless the package is designed to allow such storage (such as for some medicinal gas cylinders). Medicinal products that are nearing their expiry date/shelf life should be withdrawn immediately from saleable stock either physically or through other equivalent electronic segregation. Stock inventories should be performed regularly taking into account national legislation requirements. Stock irregularities should be investigated and documented. EN 23.11.2013 Official Journal of the European Union C 343/7 ( 1 ) Article 80, fourth paragraph of Directive 2001/83/EC. 5.6. Destruction of obsolete goods Medicinal products intended for destruction should be appro­ priately identified, held separately and handled in accordance with a written procedure. Destruction of medicinal products should be in accordance with national or international requirements for handling, transport and disposal of such products. Records of all destroyed medicinal products should be retained for a defined period. 5.7. Picking Controls should be in place to ensure the correct product is picked. The product should have an appropriate remaining shelf life when it is picked. 5.8. Supply For all supplies, a document (e.g. delivery note) must be enclosed stating the date; name and pharmaceutical form of the medicinal product, batch number at least for products bearing the safety features; quantity supplied; name and address of the supplier, name and delivery address of the consignee ( 1 ) (actual physical storage premises, if different) and applicable transport and storage conditions. Records should be kept so that the actual location of the product can be known. 5.9. Export to third countries The export of medicinal products falls within the definition of ‘wholesale distribution’ ( 2 ). A person exporting medicinal products must hold a wholesale distribution authorisation or a manufacturing authorisation. This is also the case if the exporting wholesale distributor is operating from a free zone. The rules for wholesale distribution apply in their entirety in the case of export of medicinal products. However, where medicinal products are exported, they do not need to be covered by a marketing authorisation of the Union or a Member State ( 3 ). Wholesalers should take the appropriate measures in order to prevent these medicinal products reaching the Union market. Where wholesale distributors supply medicinal products to persons in third countries, they shall ensure that such supplies are only made to persons who are authorised or entitled to receive medicinal products for wholesale distribution or supply to the public in accordance with the applicable legal and administrative provisions of the country concerned. CHAPTER 6 — COMPLAINTS, RETURNS, SUSPECTED FALSIFIED MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICINAL PRODUCT RECALLS 6.1. Principle All complaints, returns, suspected falsified medicinal products and recalls must be recorded and handled carefully according to written procedures. Records should be made available to the competent authorities. An assessment of returned medicinal products should be performed before any approval for resale. A consistent approach by all partners in the supply chain is required in order to be successful in the fight against falsified medicinal products. 6.2. Complaints Complaints should be recorded with all the original details. A distinction should be made between complaints related to the quality of a medicinal product and those related to distribution. In the event of a complaint about the quality of a medicinal product and a potential product defect, the manufacturer and/or marketing authorisation holder should be informed without delay. Any product distribution complaint should be thoroughly investigated to identify the origin of or reason for the complaint. A person should be appointed to handle complaints and allocated sufficient support personnel. If necessary, appropriate follow-up actions (including CAPA) should be taken after investigation and evaluation of the complaint, including where required notification to the national competent authorities. 6.3. Returned medicinal products Returned products must be handled according to a written, risk- based process taking into account the product concerned, any specific storage requirements and the time elapsed since the medicinal product was originally dispatched. Returns should be conducted in accordance with national law and contractual arrangements between the parties. Medicinal products which have left the premises of the distributor should only be returned to saleable stock if all of the following are confirmed: (i) the medicinal products are in their unopened and undamaged secondary packaging and are in good condition; have not expired and have not been recalled; (ii) medicinal products returned from a customer not holding a wholesale distribution authorisation or from pharmacies authorised to supply medicinal products to the public should only be returned to saleable stock if they are returned within an acceptable time limit, for example 10 days; (iii) it has been demonstrated by the customer that the medicinal products have been transported, stored and handled in compliance with their specific storage require­ ments; (iv) they have been examined and assessed by a sufficiently trained and competent person authorised to do so; EN C 343/8 Official Journal of the European Union 23.11.2013 ( 1 ) Article 82 of Directive 2001/83/EC. ( 2 ) Article 1(17) of Directive 2001/83/EC. ( 3 ) Article 85a of Directive 2001/83/EC. (v) the distributor has reasonable evidence that the product was supplied to that customer (via copies of the original delivery note or by referencing invoice numbers, etc.) and the batch number for products bearing the safety features is known, and that there is no reason to believe that the product has been falsified. Moreover, for medicinal products requiring specific temperature storage conditions such as low temperature, returns to saleable stock can only be made if there is documented evidence that the product has been stored under the authorised storage conditions throughout the entire time. If any deviation has occurred, a risk assessment has to be performed, on which basis the integrity of the product can be demonstrated. The evidence should cover: (i) delivery to customer; (ii) examination of the product; (iii) opening of the transport packaging; (iv) return of the product to the packaging; (v) collection and return to the distributor; (vi) return to the distribution site refrigerator. Products returned to saleable stock should be placed such that the ‘first expired first out’ (FEFO) system operates effectively. Stolen products that have been recovered cannot be returned to saleable stock and sold to customers. 6.4. Falsified medicinal products Wholesale distributors must immediately inform the competent authority and the marketing authorisation holder of any medicinal products they identify as falsified or suspect to be falsified ( 1 ). A procedure should be in place to this effect. It should be recorded with all the original details and investigated. Any falsified medicinal products found in the supply chain should immediately be physically segregated and stored in a dedicated area away from all other medicinal products. All relevant activities in relation to such products should be docu­ mented and records retained. 6.5. Medicinal product recalls The effectiveness of the arrangements for product recall should be evaluated regularly (at least annually). Recall operations should be capable of being initiated promptly and at any time. The distributor must follow the instructions of a recall message, which should be approved, if required, by the competent authorities. Any recall operation should be recorded at the time it is carried out. Records should be made readily available to the competent authorities. The distribution records should be readily accessible to the person(s) responsible for the recall, and should contain sufficient information on distributors and directly supplied customers (with addresses, phone and/or fax numbers inside and outside working hours, batch numbers at least for medicinal products bearing safety features as required by legislation and quantities delivered), including those for exported products and medicinal product samples. The progress of the recall process should be recorded for a final report. CHAPTER 7 — OUTSOURCED ACTIVITIES 7.1. Principle Any activity covered by the GDP guide that is outsourced should be correctly defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings which could affect the integrity of the product. There must be a written contract between the contract giver and the contract acceptor which clearly establishes the duties of each party. 7.2. Contract giver The contract giver is responsible for the activities contracted out. The contract giver is responsible for assessing the competence of the contract acceptor to successfully carry out the work required and for ensuring by means of the contract and through audits that the principles and guidelines of GDP are followed. An audit of the contract acceptor should be performed before commencement of, and whenever there has been a change to, the outsourced activities. The frequency of audit should be defined based on risk depending on the nature of the outsourced activities. Audits should be permitted at any time. The contract giver should provide the contract acceptor with all the information necessary to carry out the contracted operations in accordance with the specific product requirements and any other relevant requirements. 7.3. Contract acceptor The contract acceptor should have adequate premises and equipment, procedures, knowledge and experience, and competent personnel to carry out the work ordered by the contract giver. The contract acceptor should not pass to a third party any of the work entrusted to him under the contract without the contract giver’s prior evaluation and approval of the EN 23.11.2013 Official Journal of the European Union C 343/9 ( 1 ) Article 80(i) of Directive 2001/83/EC. arrangements and an audit of the third party by the contract giver or the contract acceptor. Arrangements made between the contract acceptor and any third party should ensure that the wholesale distribution information is made available in the same way as between the original contract giver and contract acceptor. The contract acceptor should refrain from any activity which may adversely affect the quality of the product(s) handled for the contract giver. The contract acceptor must forward any information that can influence the quality of the product(s) to the contract giver in accordance with the requirement of the contract. CHAPTER 8 — SELF-INSPECTIONS 8.1. Principle Self-inspections should be conducted in order to monitor imple­ mentation and compliance with GDP principles and to propose necessary corrective measures. 8.2. Self-inspections A self-inspection programme should be implemented covering all aspects of GDP and compliance with the regulations, guidelines and procedures within a defined time frame. Self- inspections may be divided into several individual self- inspections of limited scope. Self-inspections should be conducted in an impartial and detailed way by designated competent company personnel. Audits by independent external experts may also be useful but may not be used as a substitute for self-inspection. All self-inspections should be recorded. Reports should contain all the observations made during the inspection. A copy of the report should be provided to the management and other relevant persons. In the event that irregularities and/or defi­ ciencies are observed, their cause should be determined and the corrective and preventive actions (CAPA) should be docu­ mented and followed up. CHAPTER 9 — TRANSPORTATION 9.1. Principle It is the responsibility of the supplying wholesale distributor to protect medicinal products against breakage, adulteration and theft, and to ensure that temperature conditions are maintained within acceptable limits during transport. Regardless of the mode of transport, it should be possible to demonstrate that the medicines have not been exposed to conditions that may compromise their quality and integrity. A risk-based approach should be utilised when planning transpor­ tation. 9.2. Transportation The required storage conditions for medicinal products should be maintained during transportation within the defined limits as described by the manufacturers or on the outer packaging. If a deviation such as temperature excursion or product damage has occurred during transportation, this should be reported to the distributor and recipient of the affected medicinal products. A procedure should also be in place for investigating and handling temperature excursions. It is the responsibility of the wholesale distributor to ensure that vehicles and equipment used to distribute, store or handle medicinal products are suitable for their use and appropriately equipped to prevent exposure of the products to conditions that could affect their quality and packaging integrity. There should be written procedures in place for the operation and maintenance of all vehicles and equipment involved in the distribution process, including cleaning and safety precautions. Risk assessment of delivery routes should be used to determine where temperature controls are required. Equipment used for temperature monitoring during transport within vehicles and/or containers should be maintained and calibrated at regular intervals at least once a year. Dedicated vehicles and equipment should be used, where possible, when handling medicinal products. Where non- dedicated vehicles and equipment are used, procedures should be in place to ensure that the quality of the medicinal product will not be compromised. Deliveries should be made to the address stated on the delivery note and into the care or the premises of the consignee. Medicinal products should not be left on alternative premises. For emergency deliveries outside normal business hours, persons should be designated and written procedures should be available. Where transportation is performed by a third party, the contract in place should encompass the requirements of Chapter 7. Transportation providers should be made aware by the wholesale distributor of the relevant transport conditions applicable to the consignment. Where the transportation route includes unloading and reloading or transit storage at a trans­ portation hub, particular attention should be paid to temperature monitoring, cleanliness and the security of any intermediate storage facilities. Provision should be made to minimise the duration of temporary storage while awaiting the next stage of the trans­ portation route. 9.3. Containers, packaging and labelling Medicinal products should be transported in containers that have no adverse effect on the quality of the products, and that offer adequate protection from external influences, including contamination. EN C 343/10 Official Journal of the European Union 23.11.2013 Selection of a container and packaging should be based on the storage and transportation requirements of the medicinal products; the space required for the amount of medicines; the anticipated external temperature extremes; the estimated maximum time for transportation including transit storage at customs; the qualification status of the packaging and the vali­ dation status of the shipping containers. Containers should bear labels providing sufficient information on handling and storage requirements and precautions to ensure that the products are properly handled and secured at all times. The containers should enable identification of the contents of the containers and the source. 9.4. Products requiring special conditions In relation to deliveries containing medicinal products requiring special conditions such as narcotics or psychotropic substances, the wholesale distributor should maintain a safe and secure supply chain for these products in accordance with requirements laid down by the Member States concerned. There should be additional control systems in place for delivery of these products. There should be a protocol to address the occurrence of any theft. Medicinal products comprising highly active and radioactive materials should be transported in safe, dedicated and secure containers and vehicles. The relevant safety measures should be in accordance with international agreements and national legis­ lation. For temperature-sensitive products, qualified equipment (e.g. thermal packaging, temperature-controlled containers or temperature-controlled vehicles) should be used to ensure correct transport conditions are maintained between the manu­ facturer, wholesale distributor and customer. If temperature-controlled vehicles are used, the temperature monitoring equipment used during transport should be main­ tained and calibrated at regular intervals. Temperature mapping under representative conditions should be carried out and should take into account seasonal variations. If requested, customers should be provided with information to demonstrate that products have complied with the temperature storage conditions. If cool-packs are used in insulated boxes, they need to be located such that the product does not come in direct contact with the cool-pack. Staff must be trained on the procedures for assembly of the insulated boxes (seasonal configurations) and on the reuse of cool-packs. There should be a system in place to control the re-use of cool- packs to ensure that incompletely cooled packs are not used in error. There should be adequate physical segregation between frozen and chilled ice packs. The process for delivery of sensitive products and control of seasonal temperature variations should be described in a written procedure. CHAPTER 10 — SPECIFIC PROVISIONS FOR BROKERS ( 1 ) 10.1. Principle A ‘broker’ is a person involved in activities in relation to the sale or purchase of medicinal products, except for wholesale distribution, that do not include physical handling and that consist of negotiating independently and on behalf of another legal or natural person ( 2 ). Brokers are subject to a registration requirement. They must have a permanent address and contact details in the Member State where they are registered ( 3 ). They must notify the competent authority of any changes to those details without unnecessary delay. By definition, brokers do not procure, supply or hold medicines. Therefore, requirements for premises, installations and equipment as set out in Directive 2001/83/EC do not apply. However, all other rules in Directive 2001/83/EC that apply to wholesale distributors also apply to brokers. 10.2. Quality system The quality system of a broker should be defined in writing, approved and kept up-to-date. It should set out responsibilities, processes and risk management in relation to their activities. The quality system should include an emergency plan which ensures effective recall of medicinal products from the market ordered by the manufacturer or the competent authorities or carried out in cooperation with the manufacturer or marketing authorisation holder for the medicinal product concerned ( 4 ). The competent authorities must be immediately informed of any suspected falsified medicines offered in the supply chain ( 5 ). 10.3. Personnel Any member of personnel involved in the brokering activities should be trained in the applicable EU and national legislation and in the issues concerning falsified medicinal products. 10.4. Documentation The general provisions on documentation in Chapter 4 apply. EN 23.11.2013 Official Journal of the European Union C 343/11 ( 1 ) Article 85b(3) of Directive 2001/83/EC. ( 2 ) Article 1(17a) of Directive 2001/83/EC. ( 3 ) Article 85b of Directive 2001/83/EC. ( 4 ) Article 80(d) of Directive 2001/83/EC. ( 5 ) Article 85b(1), third subparagraph of Directive 2001/83/EC. In addition, at least the following procedures and instructions, along with the corresponding records of execution, should be in place: (i) procedure for complaints handling; (ii) procedure for informing competent authorities and marketing authorisation holders of suspected falsified medicinal products; (iii) procedure for supporting recalls; (iv) procedure for ensuring that medicinal products brokered have a marketing authorisation; (v) procedure for verifying that their supplying wholesale distributors hold a distribution authorisation, their supplying manufacturers or importers hold a manufacturing authorisation and their customers are authorised to supply medicinal products in the Member State concerned; (vi) records should be kept either in the form of purchase/sales invoices or on computer, or in any other form for any transaction in medicinal products brokered and should contain at least the following information: date; name of the medicinal product; quantity brokered; name and address of the supplier and the customer; and batch number at least for products bearing the safety features. Records should be made available to the competent authorities, for inspection purposes, for the period stated in national legis­ lation but at least five years. CHAPTER 11 — FINAL PROVISIONS These Guidelines replace the Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use, published on 1 March 1994 ( 1 ) and the Guidelines of 7 March 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use ( 2 ). These Guidelines will be applied from the first day following their publication in the Official Journal of the European Union. EN C 343/12 Official Journal of the European Union 23.11.2013 ( 1 ) OJ C 63, 1.3.1994, p. 4. ( 2 ) OJ C 68, 8.3.2013, p. 1. ANNEX Glossary of terms Terms Definition Good Distribution Practice (GDP) GDP is that part of quality assurance which ensures that the quality of medicinal products is maintained throughout all stages of the supply chain from the site of manufacturer to the pharmacy or person authorised or entitled to supply medicinal products to the public. Export procedure Export procedure: allow Community goods to leave the customs territory of the Union. For the purpose of these guidelines, the supply of medicines from EU Member State to a contracting State of the European Economic Area is not considered as export. Falsified medicinal product ( 1 ) Any medicinal product with a false representation of: (a) its identity, including its packaging and labelling, its name or its composition as regards any of the ingredients including excipients and the strength of those ingredients; (b) its source, including its manufacturer, its country of manufacturing, its country of origin or its marketing authorisation holder; or (c) its history, including the records and documents relating to the distribution channels used. Free zones and free warehouses ( 2 ) Free zones and free warehouses are parts of the customs territory of the Community or premises situated in that territory and separated from the rest of it in which: (a) Community goods are considered, for the purpose of import duties and commercial policy import measures, as not being on Community customs territory, provided they are not released for free circulation or placed under another customs procedure or used or consumed under conditions other than those provided for in customs regulations; (b) Community goods for which such provision is made under Community legislation governing specific fields qualify, by virtue of being placed in a free zone or free warehouse, for measures normally attaching to the export of goods. Holding Storing medicinal products Transport Moving medicinal products between two locations without storing them for unjustified periods of time Procuring Obtaining, acquiring, purchasing or buying medicinal products from manufacturers, importers or other wholesale distributors Qualification Action of proving that any equipment works correctly and actually leads to the expected results. The word ‘validation’ is sometimes widened to incorporate the concept of qualification. (Defined in EudraLex Volume 4 Glossary to the GMP Guidelines) EN 23.11.2013 Official Journal of the European Union C 343/13 Terms Definition Supplying All activities of providing, selling, donating medicinal products to wholesalers, pharmacists, or persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public Quality risk management A systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle Quality system The sum of all aspects of a system that implements quality policy and ensures that quality objectives are met (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Q9) Validation Action of proving that any procedure, process, equipment, material, activity or system actually leads to the expected results (see also ‘qualification’) (Defined in EudraLex Volume 4 Glossary to the GMP Guidelines) ( 1 ) Article 1(33) of Directive 2001/83/EC. ( 2 ) Articles 166 to 181 of Council Regulation (EEC) No 2913/92 of 12 October 1992 establishing the Community Customs Code (OJ L 302, 19.10.1992, p. 1). EN C 343/14 Official Journal of the European Union 23.11.2013 Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (Text with EEA relevance) (2013/C 343/01)

II (Mitteilungen) MITTEILUNGEN DER ORGANE, EINRICHTUNGEN UND SONSTIGEN STELLEN DER EUROPÄISCHEN UNION EUROPÄISCHE KOMMISSION Leitlinien vom 5. November 2013 für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln (Text von Bedeutung für den EWR) (2013/C 343/01) EINLEITUNG Diese Leitlinien beruhen auf Artikel 84 und Artikel 85b Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG ( 1 ). 1994 veröffentlichte die Kommission EU-Leitlinien für die gute Vertriebspraxis ( 2 ). Im März 2013 wurden überarbeitete Leit­ linien veröffentlicht ( 3 ), mit denen den jüngsten Fortschritten bei den Verfahren für die geeignete Lagerung und den Vertrieb von Arzneimitteln in der Europäischen Union sowie den mit der Richtlinie 2011/62/EU ( 4 ) eingeführten neuen Anforderun­ gen Rechnung getragen werden sollte. Mit der vorliegenden Fassung werden sachliche Fehler berichtigt, die in den Unterkapiteln 5.5 und 6.3 der überarbeiteten Leit­ linien festgestellt wurden. Außerdem enthält sie ausführlichere Erläuterungen zur Grundlage der Überarbeitung und ein Datum für den Anwendungsbeginn. Sie ersetzt die im März 2013 veröffentlichen Leitlinien für die gute Vertriebspraxis. Der Großhandelsvertrieb von Arzneimitteln ist ein wichtiger Bestandteil des Managements der integrierten Versorgungskette. Das Vertriebsnetz für Arzneimittel wird immer komplexer und umfasst viele Wirtschaftsakteure. Die Leitlinien enthalten geeig­ nete Instrumente, die die Großhändler bei ihrer Tätigkeit unter­ stützen und verhindern sollen, dass gefälschte Arzneimittel in die legale Lieferkette gelangen. Durch die Einhaltung dieser Leit­ linien wird eine Kontrolle der Vertriebskette sichergestellt und somit die Qualität und Unversehrtheit von Arzneimitteln auf­ rechterhalten. Gemäß Artikel 1 Absatz 17 der Richtlinie 2001/83/EG gilt als Großhandelsvertrieb von Arzneimitteln „jede Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Lieferung oder der Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Arz­ neimitteln an die Öffentlichkeit; diese Tätigkeiten werden mit Herstellern oder deren Kommissionären, Importeuren oder sons­ tigen Großhändlern oder aber mit Apothekern und Personen abgewickelt, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind.“ Jede Person, die als Großhändler tätig ist, muss über eine Groß­ handelsgenehmigung verfügen. Gemäß Artikel 80 Buchstabe g der Richtlinie 2001/83/EG müssen Großhändler die Leitlinien guter Vertriebspraxis einhalten. Eine Herstellungserlaubnis beinhaltet auch die Genehmigung zum Vertrieb der von der Erlaubnis erfassten Arzneimittel. Her­ steller, die ihre eigenen Produkte vertreiben, müssen sich daher ebenfalls an die gute Vertriebspraxis halten. Für die Definition des Großhandelsvertriebs spielt es keine Rolle, ob der Händler in einem bestimmten Zollgebiet, z. B. einer Freizone oder einem Freilager, niedergelassen oder tätig ist. Alle Verpflichtungen, die sich aus der Großhandelstätigkeit (z. B. Ausfuhr, Lagerung oder Lieferung) ergeben, gelten auch für DE 23.11.2013 Amtsblatt der Europäischen Union C 343/1 ( 1 ) Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel, ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67. ( 2 ) Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln, ABl. C 63 vom 1.3.1994, S. 4. ( 3 ) Leitlinien vom 7. März 2013 für die gute Vertriebspraxis von Hu­ manarzneimitteln, ABl. C 68 vom 8.3.2013, S. 1. ( 4 ) Richtlinie 2011/62/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 8. Juni 2011 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hin­ sichtlich der Verhinderung des Eindringens von gefälschten Arznei­ mitteln in die legale Lieferkette, ABl. L 174 vom 1.7.2011, S. 74. diese Händler. Relevante Abschnitte dieser Leitlinien sollten auch von anderen am Vertrieb von Arzneimitteln beteiligten Wirtschaftsakteuren eingehalten werden. Auch andere Wirtschaftsakteure, wie Vermittler (Broker), kön­ nen bei den Vertriebswegen für Arzneimittel eine Rolle spielen. Gemäß Artikel 85b der Richtlinie 2001/83/EG müssen Per­ sonen, die Arzneimittel vermitteln, auch bestimmte der für Großhändler geltenden Vorschriften sowie die speziellen Vor­ schriften für die Vermittlung einhalten. KAPITEL 1 — QUALITÄTSMANAGEMENT 1.1 Grundsatz Großhändler müssen ein Qualitätssicherungssystem unterhalten, in dem die Verantwortlichkeiten, Abläufe und die Grundsätze des Risikomanagements in Bezug auf ihre Tätigkeiten dargelegt sind ( 1 ). Alle Vertriebstätigkeiten sollten klar definiert und syste­ matisch überprüft werden. Alle kritischen Abschnitte der Ver­ triebsabläufe und wesentlichen Änderungen sollten begründet und, soweit erforderlich, validiert werden. Zuständig für das Qualitätssicherungssystem sind die Geschäftsführer der Organi­ sation, welche die Leitung übernehmen und sich aktiv beteiligen sollten; die Belegschaft sollte das System unterstützen. 1.2 Das Qualitätssicherungssystem Das System zur Gewährleistung der Qualität sollte die Organi­ sationsstruktur, Verfahren, Prozesse und Ressourcen sowie Tä­ tigkeiten umfassen, mit denen sichergestellt werden kann, dass Qualität und Unversehrtheit des gelieferten Produkts beibehalten werden und es während Transport und Lagerung in der legalen Lieferkette verbleibt. Das Qualitätssicherungssystem sollte vollständig dokumentiert und seine Wirksamkeit überwacht werden. Alle Tätigkeiten im Zusammenhang mit dem Qualitätssicherungssystem sollten de­ finiert und dokumentiert werden. Auch sollte ein Qualitäts- Handbuch oder eine ähnliche Dokumentation erstellt werden. Die Geschäftsführung sollte eine verantwortliche Person benen­ nen, die über eine klar definierte Weisungsbefugnis und Zustän­ digkeit für die Implementierung und Wahrung des Qualitäts­ sicherungssystems verfügt. Die Geschäftsführung des Händlers sollte dafür sorgen, dass für alle Teilbereiche des Qualitätssicherungssystems ausreichend kompetentes Personal sowie geeignete und ausreichende Räum­ lichkeiten, Ausrüstung und Einrichtungen zur Verfügung stehen. Bei der Entwicklung bzw. Änderung des Qualitätssicherungssys­ tems sollten Umfang, Struktur und Komplexität der Tätigkeiten des Händlers berücksichtigt werden. Es sollte ein Änderungskontrollsystem geben. Dieses System sollte auch Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements berück­ sichtigen und verhältnismäßig sowie wirksam sein. Mit dem Qualitätssicherungssystem sollte gewährleistet werden, dass i) Arzneimittel in Übereinstimmung mit den Anforderungen der guten Vertriebspraxis beschafft, gelagert, geliefert und exportiert werden; ii) die Verantwortlichkeiten der Geschäftsführung klar definiert sind; iii) Produkte innerhalb einer zufriedenstellenden Frist an die richtigen Empfänger geliefert werden; iv) Aufzeichnungen zeitnah erstellt werden; v) Abweichungen von den festgelegten Verfahren dokumentiert und untersucht werden; vi) geeignete Korrektur- bzw. Vorbeugemaßnahmen (Corrective and Preventive Measures — „CAPA“) zur Korrektur bzw. Verhinderung von Abweichungen gemäß den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements ergriffen werden. 1.3 Verwaltung ausgelagerter Tätigkeiten Das Qualitätssicherungssystem sollte sich auch auf die Kontrolle und Überprüfung jeglicher ausgelagerten Tätigkeit im Zusam­ menhang mit der Beschaffung, der Lagerung, der Lieferung oder der Ausfuhr von Arzneimitteln erstrecken. Die entspre­ chenden Verfahren sollten das Qualitätsrisikomanagement um­ fassen und Folgendes beinhalten: i) Bewertung der Eignung und Kompetenz des Auftragnehmers für die Durchführung der Tätigkeit sowie erforderlichenfalls Überprüfung seiner Berechtigung; ii) Festlegung der Verantwortlichkeiten und der Kommunikati­ onsprozesse für die qualitätsbezogenen Tätigkeiten der be­ teiligten Parteien; iii) Überwachung und Überprüfung der Leistung des Auftrag­ nehmers und regelmäßige Bestimmung und Implementie­ rung jeglicher erforderlichen Verbesserungen. 1.4 Überprüfung und Überwachung durch die Geschäfts­ führung Die Geschäftsführung sollte über formelle Prozesse für eine re­ gelmäßige Überprüfung des Qualitätssicherungssystems ver­ fügen. Überprüft werden sollte dabei Folgendes: i) Messung des Erreichens der Ziele des Qualitätssicherungs­ systems; ii) Bewertung von Leistungsindikatoren, die zur Überwachung der Wirksamkeit der im Qualitätssicherungssystem vorgese­ henen Verfahren verwendet werden können, beispielsweise Beschwerden, Abweichungen, CAPA und Prozessänderun­ gen, Feedback über ausgelagerte Tätigkeiten, Selbstbewer­ tungsprozesse, einschließlich Risikobewertungen und Audits sowie externe Bewertungen wie Inspektionen, Unter­ suchungsergebnisse und Kundenaudits; iii) neu auftretende Regelungs-, Anleitungs- oder Qualitätspro­ bleme, die Auswirkungen auf das Qualitätsmanagementsys­ tem haben können; iv) Innovationen, mit denen das Qualitätssicherungssystem ver­ bessert werden könnte; v) Änderungen des Unternehmensumfeldes oder der Unterneh­ mensziele. DE C 343/2 Amtsblatt der Europäischen Union 23.11.2013 ( 1 ) Artikel 80 Buchstabe h der Richtlinie 2001/83/EG. Die Ergebnisse jeder Überprüfung des Qualitätssicherungssys­ tems durch das Management sollten zeitnah dokumentiert und wirksam intern kommuniziert werden. 1.5 Qualitätsrisikomanagement Unter Qualitätsrisikomanagement versteht man einen systema­ tischen Prozess zur Bewertung, Kontrolle, Kommunikation und Überprüfung von Risiken in Bezug auf die Qualität von Arznei­ mitteln. Dieser Prozess kann sowohl proaktiv als auch retro­ spektiv durchgeführt werden. Mithilfe des Qualitätsrisikomanagements sollte sichergestellt werden, dass die Bewertung der Risiken für die Qualität auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und Erfahrung mit den ent­ sprechenden Prozessen beruht und letztlich den Schutz der Pa­ tienten fördert. Der diesbezügliche Aufwand und der Umfang der Formalitäten und Dokumentation des Prozesses sollten dem Risikoniveau entsprechen. Beispiele für Prozesse und Anwen­ dungen des Qualitätsrisikomanagements sind in der Leitlinie Q9 der Internationalen Harmonisierungskonferenz („ICH“) zu finden. KAPITEL 2 — PERSONAL 2.1 Grundsatz Der ordnungsgemäße Vertrieb von Arzneimitteln hängt immer von Menschen ab. Daher ist es wichtig, dass ausreichend fach­ kundiges Personal zur Verfügung steht, um die Tätigkeiten, für die der Großhändler verantwortlich ist, tatsächlich auszuführen. Die Mitarbeiter sollten sich über die einzelnen Zuständigkeiten — die auch aufgezeichnet werden sollten — im Klaren sein. 2.2 Verantwortliche Person Der Großhändler muss eine verantwortliche Person benennen. Diese verantwortliche Person sollte über alle von dem betreffen­ den Mitgliedstaat rechtlich vorgeschriebenen Qualifikationen und Voraussetzungen verfügen ( 1 ). Ein Hochschulabschluss in Pharmazie ist wünschenswert. Die verantwortliche Person sollte über angemessene Kompetenz und Erfahrung sowie über Kennt­ nisse und eine Ausbildung in der guten Vertriebspraxis verfügen. Sie sollte ihre Verantwortung persönlich wahrnehmen und je­ derzeit erreichbar sein. Die verantwortliche Person kann be­ stimmte Aufgaben delegieren, nicht aber ihre Verantwortung. In der schriftlichen Arbeitsplatzbeschreibung für die verantwort­ liche Person sollte klar festgelegt sein, dass sie die Befugnis hat, die für die Wahrnehmung ihrer Zuständigkeiten erforderlichen Entscheidungen zu treffen. Der Großhändler sollte der verant­ wortlichen Person die zur Erfüllung ihrer Aufgaben erforderliche Weisungsbefugnis und die erforderlichen Ressourcen und Zu­ ständigkeiten übertragen. Die verantwortliche Person sollte ihre Aufgaben so ausführen, dass der Großhändler die Einhaltung der guten Vertriebspraxis nachweisen kann und dass die gemeinwirtschaftlichen Verpflich­ tungen erfüllt werden. Der Verantwortungsbereich der verantwortlichen Person umfasst Folgendes: i) Sicherstellung der Implementierung und Aufrechterhaltung eines Qualitätsmanagementsystems; ii) Konzentration auf die Durchführung genehmigter Tätigkei­ ten, sowie auf Genauigkeit und Qualität der Aufzeichnun­ gen; iii) Sicherstellung, dass regelmäßig ein- und weiterführende Schulungsprogramme durchgeführt werden; iv) Koordinierung und unmittelbare Durchführung jeglicher Arzneimittel-Rückrufaktion; v) Sicherstellung, dass einschlägige Kundenbeschwerden an­ gemessen bearbeitet werden; vi) Sicherstellung, dass Zulieferer und Kunden zugelassen sind; vii) Genehmigung aller ausgelagerten Tätigkeiten, die Auswir­ kungen auf die gute Vertriebspraxis haben könnten; viii) Sicherstellung, dass in angemessen regelmäßigen Abstän­ den Selbstinspektionen nach einem vorab festgelegten Pro­ gramm durchgeführt und die erforderlichen Korrekturmaß­ nahmen ergriffen werden; ix) Führen angemessener Aufzeichnungen über sämtliche dele­ gierten Aufgaben; x) Entscheidung über den endgültigen Verbleib zurückgegebe­ ner, zurückgewiesener, zurückgerufener oder gefälschter Arzneimittel; xi) Genehmigung sämtlicher Wiederaufnahmen in den ver­ kaufsfähigen Bestand; xii) Gewährleistung, dass alle in den nationalen Rechtsvor­ schriften festgelegten zusätzlichen Auflagen für bestimmte Produkte eingehalten werden ( 2 ). 2.3 Sonstiges Personal Auf allen Ebenen des Großhandelsvertriebs von Arzneimitteln sollte eine angemessene Zahl kompetenter Mitarbeiter zur Ver­ fügung stehen. Die erforderliche Mitarbeiterzahl hängt vom Um­ fang der Tätigkeiten und dem Tätigkeitsbereich ab. Die Organisationsstruktur des Großhändlers sollte in einem Or­ ganigramm aufgezeichnet sein. Rolle, Zuständigkeiten und Be­ ziehungen aller Mitarbeiter zueinander sollten dabei klar ange­ geben werden. Rolle und Verantwortlichkeiten der Mitarbeiter in Schlüsselposi­ tionen sollten — ebenso wie die entsprechenden Vertretungs­ regeln — in schriftlichen Arbeitsplatzbeschreibungen festgehal­ ten werden. 2.4 Schulung Alle Mitarbeiter, die an den Großhandelstätigkeiten beteiligt sind, sollten hinsichtlich der Anforderungen der guten Vertriebs­ praxis geschult sein. Sie sollten vor Aufnahme ihrer Tätigkeit über die erforderliche Kompetenz und Erfahrung verfügen. DE 23.11.2013 Amtsblatt der Europäischen Union C 343/3 ( 1 ) Artikel 79 Buchstabe b der Richtlinie 2001/83/EG. ( 2 ) Artikel 83 der Richtlinie 2001/83/EG. Jeder Mitarbeiter sollte vor Übernahme seiner Rolle speziell für diese geschult und danach ständig weitergebildet werden; dies sollte auf der Grundlage schriftlich niedergelegter Verfahren und eines schriftlich festgelegten Schulungsprogramms geschehen. Auch die verantwortliche Person sollte ihre Kompetenzen im Bereich der guten Vertriebspraxis durch regelmäßige Fortbildung immer auf dem neuesten Stand halten. In den Schulungen sollte auch auf Aspekte der Produktidentifi­ zierung eingegangen werden sowie darauf, wie verhindert wer­ den kann, dass gefälschte Arzneimittel in die Lieferkette gelan­ gen. Personen, die mit Produkten zu tun haben, für die strengere Handhabungsbedingungen gelten, sollten speziell dafür geschult werden. Zu diesen Produkten gehören z. B. gefährliche Produk­ te, radioaktives Material, Produkte mit besonders hohem Miss­ brauchsrisiko (einschließlich Betäubungsmittel und psychotrope Substanzen) und temperaturempfindliche Produkte. Über alle Schulungen sollten Aufzeichnungen geführt werden, und ihre Wirksamkeit sollte regelmäßig überprüft und doku­ mentiert werden. 2.5 Hygiene Es sollten den Tätigkeiten angepasste Verfahren für die Personal­ hygiene eingeführt und eingehalten werden. Diese Verfahren sollten Gesundheit, Hygiene und Kleidung betreffen. KAPITEL 3 — BETRIEBSRÄUME UND AUSRÜSTUNG 3.1 Grundsatz Großhändler müssen über geeignete und ausreichende Betriebs­ räume, Anlagen und Ausrüstungen verfügen ( 1 ), um eine ord­ nungsgemäße Lagerung und einen ordnungsgemäßen Vertrieb der Arzneimittel zu gewährleisten. Die Betriebsräume sollten insbesondere sauber, trocken und angemessen temperiert sein. 3.2 Betriebsräume Die Betriebsräume sollten so konzipiert bzw. eingerichtet wer­ den, dass die erforderlichen Lagerbedingungen eingehalten wer­ den. Sie sollten ausreichend sicher und baulich einwandfrei sein sowie über ausreichende Kapazität für die sichere Lagerung und Handhabung der Arzneimittel verfügen. Die Lagerbereiche soll­ ten ausreichend beleuchtet sein, damit alle Tätigkeiten fehlerfrei und sicher durchgeführt werden können. Unterstehen die Betriebsräume nicht unmittelbar dem Groß­ händler, sollte ein entsprechender Vertrag bestehen. Die von dem Vertrag umfassten Betriebsräume sollten von einer separa­ ten Großhandelserlaubnis abgedeckt sein. Arzneimittel sollten in gesonderten, deutlich gekennzeichneten Bereichen gelagert werden, zu denen nur befugtes Personal Zu­ gang hat. Jedes System, das eine physische Trennung ersetzt, wie beispielsweise ein computergestütztes System zur Trennung, sollte eine vergleichbare Sicherheit bieten und validiert sein. Produkte, über deren weitere Verwendung entschieden werden soll, oder Produkte, die aus dem verkaufsfähigen Bestand ent­ fernt wurden, sollten gesondert gelagert werden, und zwar eben­ falls entweder physisch abgesondert oder mit einem vergleich­ baren elektronischen System abgegrenzt. Dies betrifft beispiels­ weise Produkte, bei denen der Verdacht auf Fälschung besteht, sowie zurückgegebene Produkte. Arzneimittel aus Drittländern, die nicht für den Unionsmarkt bestimmt sind, sollten ebenfalls physisch gesondert gelagert werden. Alle gefälschten Arzneimit­ tel, abgelaufenen, zurückgerufenen und zurückgewiesenen Pro­ dukte, die sich in der Lieferkette finden, sollten unverzüglich physisch abgesondert und in einem speziell dafür eingerichteten Bereich abseits von den übrigen Arzneimitteln gelagert werden. In diesen Bereichen sollten geeignete Sicherheitsmaßnahmen Anwendung finden, damit solche Artikel vom verkaufsfähigen Bestand getrennt bleiben. Diese Bereiche sollten deutlich mar­ kiert sein. Besondere Aufmerksamkeit sollte dabei der Lagerung von Pro­ dukten zuteilwerden, die gemäß nationalem Recht speziellen Handhabungsvorschriften unterliegen. Für solche Produkte (z. B. Betäubungsmittel und psychotrope Substanzen) sind mögli­ cherweise besondere Lagerungsvoraussetzungen (und spezielle Genehmigungen) erforderlich. Radioaktives Material und andere gefährliche Produkte sowie leicht brennbare oder explosive Produkte (z. B. medizinische Gase, Brennstoffe, brennbare Flüssigkeiten oder Feststoffe) soll­ ten ebenfalls in einem oder mehreren speziell dafür vorgesehe­ nen Bereichen gelagert werden, die den lokalen Rechtsvorschrif­ ten und geeigneten Sicherheitsmaßnahmen unterliegen. Warenannahme- und Versandstelle sollten so gestaltet sein, dass die Produkte vor Wettereinflüssen geschützt sind. Annahme- und Versandstelle und Lagerbereich sollten angemessen von­ einander abgegrenzt sein. Es sollten Verfahren zur Kontrolle der ein- und ausgehenden Waren vorhanden sein. Die Bereiche, in denen eingehende Waren nach der Annahme überprüft wer­ den, sollten gekennzeichnet und angemessen ausgestattet sein. Der Zugang Unbefugter zu den von der Genehmigung erfassten Betriebsräumen sollte verhindert werden. Zu den üblichen Vor­ beugemaßnahmen in diesem Bereich gehören eine personell überwachte Einbruchmeldeanlage und eine angemessene Zu­ gangskontrolle. Besucher sollten begleitet werden. Betriebs- und Lagerräume sollten sauber und frei von Müll und Staub sein. Es sollten Reinigungsprogramme, -anweisungen und -berichte existieren. Es sollten geeignete Reinigungsutensilien und Reinigungsmittel gewählt werden, damit sich daraus keine Kontamination ergeben kann. Die Betriebsräume sollten so gestaltet und eingerichtet sein, dass keine Insekten, Nagetiere und anderen Tiere eindringen können. Es sollte ein vorbeugendes Schädlingsbekämpfungsprogramm geben. DE C 343/4 Amtsblatt der Europäischen Union 23.11.2013 ( 1 ) Artikel 79 Buchstabe a der Richtlinie 2001/83/EG. Die Ruhe-, Wasch- und Erfrischungsräume für das Personal sollten von den Lagerbereichen angemessen abgetrennt sein. Lebensmittel, Getränke, Tabakwaren oder Arzneimittel zum per­ sönlichen Gebrauch des Personals sollten in den Lagerbereichen untersagt sein. 3.2.1 Temperatur- und Umgebungskontrolle Es sollten geeignete Ausrüstungen und Verfahren für die Kon­ trolle der Umgebung, in der Arzneimittel gelagert werden, ein­ gesetzt werden. Zu beachtende Umgebungsfaktoren sind dabei z. B. Temperatur, Licht, Feuchtigkeit und Sauberkeit der Be­ triebsräume. Vor Inbetriebnahme der Räumlichkeiten sollte eine Temperatur­ verteilungsstudie unter repräsentativen Bedingungen im Lager­ bereich durchgeführt werden. Die Temperaturüberwachungs­ anlage sollten gemäß den Ergebnissen der Temperaturvertei­ lungsstudie so eingerichtet werden, dass Überwachungsgeräte vor allem in den Bereichen mit den größten Temperaturschwan­ kungen aufgestellt werden. Die Temperaturverteilungsstudie sollte auf der Basis einer entsprechenden Risikobewertung wie­ derholt werden, bzw. immer dann, wenn erhebliche Verände­ rungen an den Räumlichkeiten oder der Temperaturüber­ wachungsanlage vorgenommen werden. In kleineren Betriebs­ räumen, die nur wenige Quadratmeter groß sind und in denen Raumtemperatur herrscht, sollte eine Bewertung des potenziel­ len Risikos (z. B. durch Heizkörper) durchgeführt werden, und es sollten entsprechende Temperaturüberwachungsgeräte auf­ gestellt werden. 3.3 Ausrüstung Alle Ausrüstungsgegenstände, die einen Einfluss auf die Lage­ rung und den Vertrieb der Arzneimittel haben, sollten nach einem ihrem Zweck entsprechenden Standard konzipiert, plat­ ziert und gewartet werden. Für Ausrüstungsgegenstände, die für die Funktionsfähigkeit des Betriebs unbedingt erforderlich sind, sollte ein Wartungsplan aufgestellt werden. Geräte, die zur Überwachung und Kontrolle der Lagerumgebung der Arzneimittel benutzt werden, sollten regelmäßig — auf der Grundlage einer Risiko- und Zuverlässigkeitsbewertung — kali­ briert werden. Die Kalibrierung der Geräte sollte auf einer nationalen oder internationalen Messnorm beruhen. Es sollten geeignete Alarm­ systeme bestehen, die Abweichungen von den prädefinierten Lagerbedingungen melden. Die Alarmstufen sollte angemessen festgelegt und die Ausrüstung regelmäßig auf ordnungsgemäße Funktionsweise überprüft werden. Die Reparatur, Wartung und Kalibrierung von Geräten sollten so durchgeführt werden, dass die Unversehrtheit der Arzneimit­ tel nicht beeinträchtigt wird. Über die Reparatur, Wartung und Kalibrierung der wichtigsten Gerätschaften sollten angemessene Aufzeichnungen geführt und aufbewahrt werden. Zu diesen wichtigsten Gerätschaften zählen beispielsweise die Kühlräume, die personell überwachte Ein­ bruchmeldeanlage, die Zugangskontrollsysteme, Kühlschränke, Thermo-Hygrometer und andere Temperatur- und Feuchtigkeits­ aufzeichnungssysteme, Klimaanlagen und alle Gerätschaften im Zusammenhang mit der weiterführenden Lieferkette. 3.3.1 Computergestützte Systeme Bevor ein computergestütztes System in Betrieb genommen wird, sollte durch eine geeignete Validierung oder durch Verifi­ kationsstudien nachgewiesen sein, dass das System in der Lage ist, die gewünschten Ergebnisse genau, kontinuierlich und re­ produzierbar zu erreichen. Eine schriftliche, detaillierte Beschreibung des Systems (ein­ schließlich gegebenenfalls Diagramme) sollte vorliegen und stets auf dem neuesten Stand gehalten werden. In dem Dokument sollten die Grundlagen, Ziele, Sicherheitsmaßnahmen, der Erfas­ sungsbereich des Systems und seine wichtigsten Funktionalitäten beschrieben sein, sowie wie es verwendet wird und wie es sich in andere Systeme einbinden lässt. Daten sollten nur von hierzu befugten Personen in das compu­ tergestützte System eingegeben oder geändert werden. Die Daten sollten physisch oder elektronisch gesichert sein und gegen versehentliche oder unbefugte Änderung geschützt sein. Es sollte regelmäßig überprüft werden, dass Zugang zu den gespeicherten Daten besteht. Die Daten sollten durch regel­ mäßige Sicherheitskopien geschützt werden. Sicherheitskopien sollten für den in den nationalen Rechtsvorschriften hierfür vorgesehenen Zeitraum, wenigstens jedoch fünf Jahre lang, an einem separaten und gesicherten Ort aufbewahrt werden. Es sollten Verfahren für den Fall eines Systemausfalls oder -zu­ sammenbruchs festgelegt werden, einschließlich Systemen für die Wiederherstellung der Daten. 3.3.2 Qualifizierung und Validierung Großhändler sollten bestimmen, welche Schlüsselqualifizierun­ gen für die Ausrüstung und/oder Schlüsselverfahrensvalidierun­ gen für die korrekte Einrichtung und den korrekten Betrieb erforderlich sind. Art und Umfang solcher Qualifizierungs- und/ oder Validierungstätigkeiten (wie Lagerung, „pick-and-pack“-Ver­ fahren) sollten auf der Grundlage eines dokumentierten Risiko­ bewertungsansatzes festgelegt werden. Ausrüstungen und Verfahren sollten vor der Benutzung bzw. Anwendung sowie nach jeder wesentlichen Änderung oder Wartung qualifiziert bzw. validiert werden. Es sollten Validierungs- und Qualifizierungsberichte erstellt wer­ den, in denen die Ergebnisse zusammengefasst und etwaige Abweichungen kommentiert werden. Abweichungen von den etablierten Verfahren sollten dokumentiert und Maßnahmen zu ihrer Korrektur und zur Vermeidung eines erneuten Auftre­ tens (Korrektur- und Präventivmaßnahmen) ergriffen werden. Erforderlichenfalls sollten die CAPA-Grundsätze angewendet DE 23.11.2013 Amtsblatt der Europäischen Union C 343/5 werden. Nachweise der zufriedenstellenden Validierung und Ab­ nahme eines Verfahrens oder eines Ausrüstungsgegenstandes sollten von hierfür qualifizierten Mitarbeitern erstellt und geneh­ migt werden. KAPITEL 4 — DOKUMENTATION 4.1 Grundsatz Gute Dokumentation ist ein wesentlicher Bestandteil des Quali­ tätssicherungssystems. Eine schriftliche Dokumentation vermei­ det Irrtümer, die sich in die mündliche Kommunikation ein­ schleichen können, und ermöglicht es, die relevanten Arbeits­ gänge beim Vertrieb von Arzneimitteln nachzuvollziehen. 4.2 Allgemein Die Dokumentation umfasst alle schriftlich niedergelegten Ver­ fahren, Anweisungen, Verträge, Berichte und Daten auf Papier oder in elektronischer Form. Die Dokumentation sollte leicht zugänglich/abrufbar sein. Bei der Verarbeitung personenbezogener Daten von Angestell­ ten, Beschwerdeführern oder anderen natürlichen Personen gilt die Richtlinie 95/46/EG ( 1 ) zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Da­ tenverkehr. Der Tätigkeitsbereich des Großhändlers sollte umfassend doku­ mentiert sein und zwar in einer für das Personal verständlichen Sprache. Die Dokumentation sollte klar und eindeutig formu­ liert sowie fehlerfrei sein. Verfahren sollten von der verantwortlichen Person genehmigt, abgezeichnet und datiert sein. Die Dokumentation sollte von den entsprechend befugten Personen je nach Bedarf genehmigt, abgezeichnet und datiert sein. Sie sollte nicht handschriftlich verfasst sein, jedoch sollte, wo erforderlich, Platz für entspre­ chende handschriftliche Einträge gelassen werden. Jede Änderung der Dokumentation sollte abgezeichnet und da­ tiert sein; die Originalfassung sollte trotz der Änderung weiter­ hin erkennbar bleiben. Erforderlichenfalls sollte der Grund der Änderung festgehalten werden. Unterlagen sollten über den in den nationalen Rechtsvorschrif­ ten vorgesehenen Zeitraum, mindestens jedoch fünf Jahre lang, aufbewahrt werden. Personenbezogene Daten sollten gelöscht oder anonymisiert werden, sobald ihre Speicherung für die Zwe­ cke der Großhandelstätigkeiten nicht mehr erforderlich ist. Jeder Angestellte sollte direkten Zugang zu allen für seine Auf­ gaben erforderlichen Unterlagen haben. Es sollte darauf geachtet werden, dass nur gültige und geneh­ migte Verfahren angewendet werden. Der Inhalt der Unterlagen sollte eindeutig sein; Titel, Art und Zweck sollten klar angege­ ben sein. Sie sollten regelmäßig überprüft und stets auf dem neuesten Stand gehalten werden. Bei den Verfahren sollte eine Versionskontrolle angewendet werden. Nach Überarbeitung ei­ nes Dokuments sollte ein System sicherstellen, dass nicht aus Versehen nicht mehr gültige Versionen verwendet werden. Nicht mehr gültige oder überholte Verfahren sollten von den Arbeits­ plätzen entfernt und archiviert werden. Alle Transaktionen mit Arzneimitteln — Eingang, Lieferung oder Vermittlung — sind entweder in der Form von Einkaufs- /Verkaufsrechnungen und Lieferscheinen, in computergestützter oder in einer anderen Form aufzuzeichnen. Die Aufzeichnungen müssen mindestens folgende Angaben ent­ halten: Datum, Name des Arzneimittels, eingegangene, gelieferte oder vermittelte Menge, Name und Anschrift des Lieferanten, Kunden, Vermittlers bzw. des Empfängers sowie mindestens die Chargennummer des Arzneimittels, das die Sicherheitsmerk­ male trägt ( 2 ). Die Aufzeichnungen sollten zeitgleich mit der Durchführung der Tätigkeiten erfolgen. KAPITEL 5 — BETRIEB 5.1 Grundsatz Bei allen vom Großhändler ausgeführten Tätigkeiten sollte ge­ währleistet werden, dass die Identität des Arzneimittels nicht verloren geht und dass der Großhandelsvertrieb der Arzneimittel gemäß den Angaben auf der äußeren Umhüllung erfolgt. Der Großhändler sollte sich aller verfügbaren Mittel bedienen, um das Risiko des Eindringens gefälschter Arzneimittel in die legale Lieferkette zu minimieren. Alle von einem Großhändler in der EU vertriebenen Arzneimit­ tel müssen über eine von der EU oder einem Mitgliedstaat er­ teilte Zulassung verfügen ( 3 ). Jeder Großhändler, der nicht der Zulassungsinhaber ist und der ein Arzneimittel aus einem anderen Mitgliedstaat einführt, muss dem Zulassungsinhaber und der zuständigen Behörde des Mit­ gliedstaats, in den das Arzneimittel eingeführt werden soll, seine Absicht zur Einfuhr des Arzneimittels mitteilen ( 4 ). Alle im Fol­ genden aufgeführten Schlüsselvorgänge sollten im Qualitäts­ sicherungssystem anhand geeigneter Aufzeichnungen genau be­ schrieben sein. 5.2 Qualifizierung der Zulieferer Großhändler dürfen sich ihre Bestände an Arzneimitteln nur bei Personen beschaffen, die selbst Inhaber einer Großhandelsgeneh­ migung sind oder die über eine Herstellungserlaubnis für das betreffende Produkt verfügen ( 5 ). Großhändler, die Arzneimittel aus Drittländern einführen, die zum Inverkehrbringen auf dem EU-Markt bestimmt sind, müs­ sen über eine Herstellungserlaubnis verfügen ( 6 ). DE C 343/6 Amtsblatt der Europäischen Union 23.11.2013 ( 1 ) ABl. L 281 vom 23.11.1995, S. 31. ( 2 ) Artikel 80 Buchstabe e und Artikel 82 der Richtlinie 2001/83/EG. ( 3 ) Artikel 76 Absätze 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG. ( 4 ) Artikel 76 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG. ( 5 ) Artikel 80 Buchstabe b der Richtlinie 2001/83/EG. ( 6 ) Artikel 40 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG. Stammen die Arzneimittel von einem anderen Großhändler, muss der die Produkte empfangende Großhändler überprüfen, ob der Zulieferer die Grundsätze und Leitlinien der guten Ver­ triebspraxis einhält und über eine Genehmigung/Erlaubnis ver­ fügt; dies kann beispielsweise durch Konsultation der EU-Daten­ bank geschehen. Bei Beschaffung des Arzneimittels durch Ver­ mittlung muss der Großhändler überprüfen, ob der Arzneimit­ telvermittler registriert ist und den Anforderungen von Kapitel 10 genügt ( 1 ). Eine geeignete Qualifizierung und Zulassung der Zulieferer sollte vor jeglicher Beschaffung von Arzneimitteln erfolgen. Dies sollte mittels eines Verfahrens kontrolliert werden; die Er­ gebnisse sollten aufgezeichnet und regelmäßig überprüft wer­ den. Bevor ein Großhändler ein neues Vertragsverhältnis mit einem neuen Zulieferer eingeht, sollte er eine Due-Diligence-Prüfung durchführen, um Eignung, Kompetenz und Zuverlässigkeit der anderen Partei zu bewerten. Berücksichtigt werden sollte dabei i) Ansehen oder Zuverlässigkeit des Zulieferers, ii) Angebot von Arzneimitteln, bei denen die Wahrscheinlich­ keit einer Fälschung höher ist, iii) Angebote über große Mengen an Arzneimitteln, die im All­ gemeinen nur in begrenzter Menge zur Verfügung stehen und iv) unübliche Preise. 5.3 Qualifizierung der Kunden Großhändler müssen sicherstellen, dass sie Arzneimittel nur an Personen liefern, die entweder selbst Inhaber einer Großhandels­ genehmigung sind oder die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind. Im Rahmen der Überprüfung und regelmäßigen Neuüberprü­ fung können folgende Maßnahmen ergriffen werden: Ersuchen um Kopien der Genehmigungen gemäß nationalem Recht, über die der Kunde verfügt, Überprüfung des Status auf der Website einer Behörde, Ersuchen um Nachweise der Qualifikationen oder Befugnisse nach nationalem Recht. Großhändler sollte ihre Transaktionen überwachen und jeder Unregelmäßigkeit in den üblichen Verkaufsmustern für Betäu­ bungsmittel, psychotrope Substanzen oder andere Gefahrstoffe nachgehen. Ungewöhnliche Verkaufsmuster, die auf eine Ab­ zweigung von Arzneimitteln oder einen Arzneimittelmissbrauch hindeuten können, sollten untersucht und erforderlichenfalls den zuständigen Behörden gemeldet werden. Großhändler soll­ ten alle erforderlichen Maßnahmen zur Erfüllung der ihnen auf­ erlegten gemeinwirtschaftlichen Verpflichtungen ergreifen. 5.4 Entgegennahme von Arzneimitteln Beim Wareneingang soll kontrolliert werden, ob die eingehende Sendung korrekt ist, die Arzneimittel von zugelassenen Zuliefe­ rern stammen und dass sie während des Transports nicht sicht­ bar beschädigt wurden. Arzneimittel, die eine spezielle Lagerung oder besondere Sicher­ heitsmaßnahmen erfordern, sollten prioritär behandelt und nach Abschluss der angemessenen Kontrollen sofort in geeignete La­ gerräume gebracht werden. Chargen von Arzneimitteln, die für EU- oder EWR-Länder be­ stimmt sind, sollten nicht in den verkaufsfähigen Bestand auf­ genommen werden, bevor nicht gemäß schriftlich niedergeleg­ ten Verfahren sichergestellt ist, dass sie zum Verkauf zugelassen sind. Bei Chargen aus einem anderen Mitgliedstaat sollte vor ihrer Aufnahme in den verkaufsfähigen Bestand der in Artikel 51 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG genannte Kontrollbericht oder ein anderer, auf einem gleichwertigen System beruhender Nachweis der Marktzulassung von angemessen ausgebildetem Personal sorgfältig geprüft werden. 5.5 Lagerung Arzneimittel und erforderlichenfalls Gesundheitsprodukte soll­ ten getrennt von anderen Produkten gelagert werden, welche diese möglicherweise verändern könnten, und sollten vor den negativen Auswirkungen von Licht, Temperatur, Feuchtigkeit und anderen externen Faktoren geschützt werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte Produkten gewidmet werden, die beson­ derer Lagerungsbedingungen bedürfen. Angelieferte Arzneimittelbehälter sollten, falls erforderlich, vor der Lagerung gereinigt werden. Das Lagerverfahren muss gewährleisten, dass geeignete Lagerbe­ dingungen eingehalten werden und die Bestände angemessen gesichert werden können. Die Lagerbestände sollten nach dem Prinzip „first expired — first out“ (FEFO — die Waren, deren Verfalldatum zuerst über­ schritten wird, verlassen das Lager zuerst) verwaltet werden. Ausnahmen sollten dokumentiert werden. Arzneimittel sollten so gehandhabt und gelagert werden, dass ein Austreten, Zu-Bruch-Gehen, eine Kontaminierung oder Ver­ wechselung weitestgehend vermieden werden. Arzneimittel soll­ ten nicht direkt auf dem Boden gelagert werden, es sei denn, die Verpackung ist für eine solche Lagerung gedacht (beispielsweise bestimmte Flaschen für medizinische Gase). Arzneimittel, deren Verfalldatum/Haltbarkeit überschritten ist, sollten sofort entweder physisch oder mittels gleichwertiger elektronischer Trennung aus dem verkaufsfähigen Bestand ent­ fernt werden. Es sollten regelmäßige Inventuren durchgeführt werden, wobei jeweils die nationalen rechtlichen Anforderungen zu berücksich­ tigen sind. Unregelmäßigkeiten im Bestand sollten untersucht und dokumentiert werden. DE 23.11.2013 Amtsblatt der Europäischen Union C 343/7 ( 1 ) Artikel 80 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG. 5.6 Vernichtung veralteter Ware Arzneimittel, die vernichtet werden sollen, sollten angemessen gekennzeichnet, gesondert gelagert und gemäß einem schriftlich niedergelegten Verfahren gehandhabt werden. Die Vernichtung von Arzneimitteln sollte im Einklang mit den nationalen Anforderungen an Handhabung, Transport und Ent­ sorgung solcher Produkte geschehen. Über alle vernichteten Arzneimittel sollten für einen bestimmten Zeitraum Aufzeichnungen aufbewahrt werden. 5.7 Warenkommissionierung Es sollte Kontrollen geben, mit denen gewährleistet werden kann, dass das richtige Produkt entnommen wird. Jedes ent­ nommene Produkt sollte noch über eine angemessen lange Halt­ barkeit verfügen. 5.8 Lieferung Allen Lieferungen muss ein Dokument (z. B. der Lieferschein) beiliegen, auf dem Datum, Name und pharmazeutische Form des Arzneimittels, Chargennummer des Arzneimittels zumindest bei den Arzneimitteln, die die Sicherheitsmerkmale tragen, ge­ lieferte Menge, Name und Anschrift des Lieferanten, Name und Lieferanschrift des Empfängers (hier tatsächliche Anschrift der Lagerräumlichkeiten, falls es sich dabei nicht um die gleiche Anschrift handelt) sowie eventuell erforderliche Transport- und Lagerbedingungen angegeben sind ( 1 ). Aufzeichnungen sollten so geführt werden, dass der tatsächliche Lagerort eines Produkts jederzeit erkennbar ist. 5.9 Ausfuhr in Drittländer Die Ausfuhr von Arzneimitteln in Drittländer fällt unter den Begriff des Großhandelsvertriebs ( 2 ). Eine Person, die Arzneimit­ tel exportiert, muss über eine Großhandelsgenehmigung oder eine Herstellungserlaubnis verfügen. Dies gilt auch, wenn der exportierende Großhändler seine Tätigkeiten von einer Freizone aus durchführt. Die Vorschriften für den Großhandel sind auf die Ausfuhr von Arzneimitteln vollumfänglich anwendbar. Arzneimittel, die zur Ausfuhr bestimmt sind, benötigen jedoch keine Zulassung der EU oder eines Mitgliedstaats ( 3 ). Die Großhändler müssen die notwendigen Vorkehrungen treffen, damit diese Arzneimittel nicht auf den Unionsmarkt geraten. Liefern Großhändler Arz­ neimittel an Personen in Drittländern, haben sie dafür zu sor­ gen, dass eine solche Lieferung nur an Personen erfolgt, die ermächtigt oder befugt sind, Arzneimittel zum Großhandel oder zur Abgabe an die Öffentlichkeit gemäß den anwendbaren Rechts- und Verwaltungsvorschriften des betreffenden Drittlan­ des zu erhalten. KAPITEL 6 — BESCHWERDEN, RÜCKGABEN, VERDACHT AUF GEFÄLSCHTE ARZNEIMITTEL, ARZNEIMITTELRÜCKRUFE 6.1 Grundsatz Alle Beschwerden, Rückgaben, Verdachtsfälle gefälschter Arznei­ mittel und Rückrufe sind zu dokumentieren und gemäß schriftlich niedergelegten Verfahren zu bearbeiten. Die entspre­ chenden Aufzeichnungen sollten den zuständigen Behörden zu­ gänglich gemacht werden. Bevor zurückgegebene Arzneimittel wieder zum Verkauf freigegeben werden, sollte eine Bewertung der Produkte erfolgen. Um Arzneimittelfälschungen wirksam bekämpfen zu können, müssen alle Teilnehmer der Lieferkette einem einheitlichen Ansatz folgen. 6.2 Beschwerden Beschwerden sollten in allen ursprünglich angegebenen Einzel­ heiten aufgezeichnet werden. Dabei sollte nach Beschwerden über die Qualität des Arzneimittels und Beschwerden über den Vertrieb unterschieden werden. Von einer Beschwerde über die Qualität eines Arzneimittels und einen möglichen Pro­ duktmangel sollten der Hersteller und/oder der Zulassungsinha­ ber umgehend in Kenntnis gesetzt werden. Jeder Beschwerde über den Vertrieb sollte gründlich nachgegangen werden, um die Ursache des Beschwerdegrundes festzustellen. Für die Bearbeitung von Beschwerden sollte eine Person benannt werden, der auch genügend Personal zur Unterstützung zur Verfügung gestellt werden sollte. Wenn nötig, sollten nach Untersuchung und Bewertung der Beschwerde geeignete Folgemaßnahmen ergriffen werden (ein­ schließlich CAPA), zu denen erforderlichenfalls auch eine Mel­ dung an die nationalen Behörden gehören kann. 6.3 Zurückgegebene Arzneimittel Zurückgegebene Arzneimittel sind gemäß einem schriftlich nie­ dergelegten, risikobasierten Prozess zu handhaben, bei dem das betroffene Produkt, eventuell erforderliche besondere Lagerbe­ dingungen und die seit der ursprünglichen Versendung verstri­ chene Zeit berücksichtigt werden. Rückgaben sollten gemäß na­ tionalem Recht und im Einklang mit den zwischen den Parteien bestehenden Vertragsbestimmungen erfolgen. Arzneimittel, die die Betriebsräume des Händlers verlassen ha­ ben, sollten nur dann wieder in den verkaufsfähigen Bestand aufgenommen werden, wenn folgende Voraussetzungen erfüllt sind: i) Die Arzneimittel befinden sich noch in ihrer ungeöffneten und unbeschädigten Sekundärverpackung und sind in gutem Zustand; ihr Verfalldatum ist nicht überschritten und sie sind nicht Gegenstand eines Rückrufs; ii) Arzneimittel, die von einem Kunden, der nicht über eine Großhandelsgenehmigung verfügt, oder von Apotheken, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit be­ fugt sind, zurückgegeben werden, sollten nur dann erneut in den verkaufsfähigen Bestand aufgenommen werden, sofern sie innerhalb einer akzeptablen Frist (z. B. zehn Tage) zu­ rückgegeben werden; iii) der Kunde hat nachgewiesen, dass die Arzneimittel gemäß den für sie geltenden besonderen Lagerbedingungen trans­ portiert, gelagert und gehandhabt wurden; iv) sie wurden von einer ausreichend geschulten, sachkundigen und entsprechend befugten Person untersucht und bewertet; DE C 343/8 Amtsblatt der Europäischen Union 23.11.2013 ( 1 ) Artikel 82 der Richtlinie 2001/83/EG. ( 2 ) Artikel 1 Absatz 17 der Richtlinie 2001/83/EG. ( 3 ) Artikel 85a der Richtlinie 2001/83/EG. v) der Händler hat angemessene Nachweise (Kopien der Liefer­ scheine oder Verweise auf Rechnungsnummern usw.) über die tatsächliche Auslieferung des Produkts an den entspre­ chenden Kunden; die Chargennummern der Produkte, die die Sicherheitsmerkmale tragen, sind bekannt, und es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass das Produkt gefälscht wurde. Arzneimittel, die eine Lagerung bei besonderen (beispielsweise niedrigen) Temperaturen erfordern, dürfen darüber hinaus nur dann in den verkaufsfähigen Bestand zurückgeführt werden, wenn dokumentierte Nachweise vorliegen, dass das Produkt während des gesamten Zeitraum unter den genehmigten Lan­ gerbedingungen gelagert wurde. Gab es irgendwelche Abwei­ chungen, ist eine Risikobewertung durchzuführen, mit der die Unversehrtheit des Produkts nachgewiesen werden kann. Nach­ weise sollten vorliegen über: i) Lieferung an den Kunden; ii) Untersuchung des Produkts; iii) Öffnen der Transportverpackung; iv) Zurücklegen des Produkts in die Verpackung; v) Abholung und Rückgabe an den Händler; vi) Rückführung in die Kühleinrichtung des Händlers. Produkte, die wieder in den verkaufsfähigen Bestand aufgenom­ men wurden, sollten nach dem System „first expired — first out“ (FEFO) gehandhabt werden. Gestohlene Arzneimittel, die wieder aufgefunden werden, kön­ nen nicht wieder in den verkaufsfähigen Bestand aufgenommen und an Kunden verkauft werden. 6.4 Gefälschte Arzneimittel Großhändler müssen die zuständige Behörde und den Zulas­ sungsinhaber sofort über jedes Produkt unterrichten, das sie als gefälscht erkennen oder von dem sie vermuten, dass es gefälscht ist ( 1 ). Ein entsprechendes Verfahren sollte vorhanden sein. Solche Fälle sollten in allen Einzelheiten aufgezeichnet und untersucht werden. Alle gefälschten Arzneimittel, die sich in der Lieferkette finden, sollten unverzüglich physisch abgesondert und in einem speziell dafür eingerichteten Bereich, abseits von den übrigen Arznei­ mitteln, gelagert werden. Alle einschlägigen Maßnahmen, die in Bezug auf solche Produkte ergriffen werden, sollten doku­ mentiert und die Aufzeichnungen aufbewahrt werden. 6.5 Arzneimittelrückrufe Die Wirksamkeit der Vorkehrungen für Produktrückrufaktionen sollte regelmäßig bewertet werden (mindestens einmal pro Jahr). Rückrufaktionen sollten jederzeit und zügig eingeleitet werden können. Der Händler muss die Anweisungen einer Rückrufnachricht be­ folgen, die, falls erforderlich, von den zuständigen Behörden genehmigt werden sollte. Jede Rückrufaktion sollte zeitgleich mit der Durchführung do­ kumentiert werden. Die entsprechenden Aufzeichnungen sollten den zuständigen Behörden leicht zugänglich gemacht werden. Die Aufzeichnungen über den Vertrieb sollten den für den Rückruf zuständigen Personen leicht zugänglich sein und aus­ reichende Angaben zu den Händlern und direkt belieferten Kun­ den enthalten (Anschriften, Telefon- und/oder Faxnummern während und außerhalb der Geschäftszeiten, Chargennummern mindestens der Produkte, die die rechtlich vorgeschriebenen Sicherheitsmerkmale tragen, gelieferte Mengen) sowie Angaben über exportierte Produkte und Arzneimittelproben. Der Fortschritt der Rückrufaktion sollte für die Zwecke eines Abschlussberichts aufgezeichnet werden. KAPITEL 7 — AUSGELAGERTE TÄTIGKEITEN/TÄTIGKEITEN IM AUFTRAG 7.1 Grundsatz Alle Tätigkeiten, die in den Erfassungsbereich des Leitfadens über die gute Vertriebspraxis fallen und ausgelagert werden, sollten genau definiert, abgestimmt und kontrolliert werden, damit Missverständnisse, die die Unversehrtheit des Produkts beeinträchtigen könnten, vermieden werden. Zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer muss ein schriftlicher Vertrag geschlossen werden, in dem die Pflichten jeder Partei klar festgelegt sind. 7.2 Auftraggeber Der Auftraggeber ist für die ausgelagerte Tätigkeit verantwort­ lich. Der Auftraggeber ist dafür verantwortlich, die Fähigkeit des Auf­ tragnehmers zur erfolgreichen Durchführung der Arbeiten zu bewerten und mittels Vertragsgestaltung und Audits sicher­ zustellen, dass die Grundsätze und Leitlinien der guten Ver­ triebspraxis eingehalten werden. Vor Aufnahme der ausgelager­ ten Tätigkeiten sowie bei jeder Änderung der ausgelagerten Tä­ tigkeiten sollte ein Audit des Auftragnehmers durchgeführt wer­ den. Die Häufigkeit der Audits sollte auf Risikobasis je nach Art der ausgelagerten Tätigkeiten festgelegt werden. Audits sollten jederzeit gestattet sein. Der Auftraggeber sollte dem Auftragnehmer alle Informationen zu Verfügung stellen, die zur Durchführung der ausgelagerten Tätigkeiten gemäß den spezifischen Produktanforderungen und anderen einschlägigen Anforderungen erforderlich sind. 7.3 Auftragnehmer Der Auftragnehmer sollte über angemessene Betriebsräume, Ausrüstung, Fachkenntnis und Erfahrung sowie über fachkundi­ ges Personal zur Durchführung der in Auftrag gegebenen Tätig­ keiten verfügen. Der Auftragnehmer sollte die ihm im Rahmen des Vertrags übertragenen Aufgaben nur dann an eine dritte Partei weiter­ vergeben, wenn der Auftraggeber diese Vereinbarung zuvor be­ wertet und gutgeheißen hat und die Drittpartei entweder vom Auftraggeber oder vom Auftragnehmer auditiert worden ist. Die DE 23.11.2013 Amtsblatt der Europäischen Union C 343/9 ( 1 ) Artikel 80 Buchstabe i der Richtlinie 2001/83/EG. zwischen dem Auftragnehmer und einer dritten Partei getroffe­ nen Abmachungen sollten gewährleisten, dass die Informatio­ nen über den Großhandelsvertrieb ebenso zu Verfügung gestellt werden wie in dem ursprünglichen Vertrag zwischen Auftrag­ geber und Auftragnehmer vorgesehen. Der Auftragnehmer sollte keinerlei Tätigkeiten ausführen, die die Qualität der im Namen des Auftraggebers gehandhabten Pro­ dukte beeinträchtigen könnten. Der Auftragnehmer hat dem Auftraggeber gemäß den Anforde­ rungen des Vertrags jede Information weiterzuleiten, die einen Einfluss auf die Qualität des Produkts haben könnte. KAPITEL 8 — SELBSTINSPEKTIONEN 8.1 Grundsatz Zur Überwachung der Umsetzung und Einhaltung der Grund­ sätze der guten Vertriebspraxis und um erforderliche Korrektur­ maßnahmen vorschlagen zu können, sollten regelmäßig Selbst­ inspektionen durchgeführt werden. 8.2 Selbstinspektionen Es sollte ein Selbstinspektionsprogramm durchgeführt werden, in dessen Rahmen alle Aspekte der guten Vertriebspraxis und die Einhaltung der Rechtsvorschriften, Leitlinien und Verfahren innerhalb eines bestimmten Zeitraums überprüft werden. Selbst­ inspektionen können in mehrere einzelne Selbstinspektionen geringeren Umfangs unterteilt werden. Selbstinspektionen sollten von hierfür benannten, kompetenten Unternehmensmitarbeitern genau und unvoreingenommen durchgeführt werden. Von externen Experten durchgeführte Au­ dits können ebenfalls nützlich sein; sie können jedoch die Selbstinspektion nicht ersetzen. Es sollten Aufzeichnungen über alle Selbstinspektionen geführt werden. Die Berichte sollten alle im Rahmen der Inspektion gemachten Beobachtungen enthalten. Der Geschäftsführung und anderen zuständigen Personen sollte eine Kopie des Be­ richts weitergeleitet werden. Werden Unregelmäßigkeiten und/ oder Mängel festgestellt, sollten die Gründe hierfür untersucht werden; die ergriffenen Korrektur- oder Präventivmaßnahmen (CAPA) sollten dokumentiert und weiterverfolgt werden. KAPITEL 9 — TRANSPORT 9.1 Grundsatz Der liefernde Großhändler ist für den Schutz der Arzneimittel vor Bruch, Beeinträchtigung und Diebstahl verantwortlich und muss sicherstellen, dass die Temperaturbedingungen sich wäh­ rend des Transports in einem akzeptablen Bereich bewegen. Unabhängig von der Transportweise sollte es möglich sein nachzuweisen, dass die Arzneimittel keinerlei Bedingungen aus­ gesetzt wurden, die ihre Qualität oder Unversehrtheit beein­ trächtigen könnten. Der Planung des Transports sollte ein ri­ sikobasierter Ansatz zugrunde liegen. 9.2 Transport Die erforderlichen Lagerbedingungen für Arzneimittel sollten während des Transportweges innerhalb der vom Hersteller oder auf der äußeren Umhüllung angegebenen Grenzen gehal­ ten werden. Kommt es während des Transports zu Abweichungen, wie einer Temperaturabweichung, oder zu einer Beschädigung des Pro­ dukts, sollten der Händler und der Empfänger der betroffenen Arzneimittel davon unterrichtet werden. Außerdem sollte es ein Verfahren für die Untersuchung und die Handhabung von Ab­ weichungen von der Referenztemperatur geben. Es liegt in der Verantwortung des Großhändlers sicherzustellen, dass die für den Vertrieb, die Lagerung oder die Handhabung von Arzneimitteln verwendeten Fahrzeuge und Ausrüstungen für die betreffende Verwendung geeignet und so ausgerüstet sind, dass die Produkte keinen Bedingungen ausgesetzt werden, durch die ihre Qualität beeinträchtigt oder ihre Verpackung beschädigt werden könnte. Für Betrieb und Wartung aller Fahrzeuge und Geräte, die im Vertriebsprozess verwendet werden, sollte es schriftlich nieder­ gelegte Verfahren geben, die auch die Reinigung und Sicher­ heitsvorkehrungen erfassen. Um festzustellen, wo Temperaturkontrollen erforderlich sind, sollte eine Risikobewertung der Transportwege durchgeführt werden. Ausrüstungen zur Temperaturüberwachung beim Transport in Fahrzeugen und/oder Behältern sollten regelmäßig — mindestens einmal pro Jahr — gewartet und kalibriert wer­ den Für Arzneimittel sollten, soweit möglich, diesem Zweck vor­ behaltene Fahrzeuge und Ausrüstungen verwendet werden. Wer­ den Fahrzeuge und Ausrüstungen benutzt, die nicht diesem Zweck vorbehalten sind, sollten Verfahren bestehen, mit denen gewährleistet werden kann, dass die Qualität der Arzneimittel nicht beeinträchtigt wird. Es sollte an die auf dem Lieferschein angegebene Adresse und zu Händen oder an die Betriebsräume des Empfängers geliefert werden. Arzneimittel sollten nicht in anderen Betriebsräumen abgegeben werden. Für dringende Lieferungen außerhalb der üblichen Bürozeiten sollten Personen benannt sein und schriftlich niedergelegte Ver­ fahren bestehen. Übernimmt eine dritte Partei den Transport, sollte der mit dieser abgeschlossene Vertrag die Anforderungen des Kapitels 7 be­ inhalten. Transportdienstleister sollten vom Großhändler auf die für die Sendung geltenden Transportbedingungen hingewie­ sen werden. Umfasst der Transportweg das Abladen, Umladen oder die Zwischenlagerung an einem Verkehrsumschlagplatz, sollte der Überwachung der Temperatur, der Sauberkeit und der Sicherheit jedes Zwischenlagers besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Es sollten Vorkehrungen getroffen werden, um die Dauer von Zwischenlagerungen bis zur nächsten Transportetappe zu mini­ mieren. 9.3 Behälter, Verpackung und Etikettierung Arzneimittel sollten in Behältern transportiert werden, die keine negativen Auswirkungen auf die Qualität der Produkte haben und einen angemessenen Schutz vor äußeren Einflüssen und Kontamination bieten. DE C 343/10 Amtsblatt der Europäischen Union 23.11.2013 Die Wahl der Behälter und der Verpackung sollte je nach Lage­ rungs- und Transportanforderungen der Arzneimittel erfolgen, d. h. danach, wie viel Platz für die Arzneimittelmenge benötigt wird, welche äußeren Temperaturen zu erwarten sind, wie lange der Transport höchstens dauert (einschließlich Zwischenlage­ rung beim Zoll), sowie nach dem Qualifikationsstatus der Ver­ packung und dem Validierungsstatus der Versandbehälter. Behälter sollten mit Etiketten versehen sein, die ausreichende Informationen über die Handhabungs- und Lagerbedingungen sowie Vorsichtsmaßnahmen enthalten, damit sichergestellt ist, dass die Produkte jederzeit korrekt gehandhabt werden und gesichert sind. Anhand der Behälter sollten sich ihr Inhalt und ihre Herkunft bestimmen lassen. 9.4 Produkte, für die besondere Bedingungen gelten Bei Arzneimittellieferungen, die Produkte enthalten, die beson­ deren Bedingungen unterliegen, wie Betäubungsmittel oder psy­ chotrope Substanzen, sollte der Großhändler für eine sichere und geschützte Lieferkette gemäß den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaates sorgen. Für die Lieferung solcher Produkte sollte es zusätzliche Kontrollsysteme geben. Für den Fall eines Diebstahls sollte es ein spezifisches Protokoll geben. Arzneimittel, die hochaktives oder radioaktives Material enthal­ ten, sollten in sicheren, geschützten und hierfür bestimmten Behältern und Fahrzeugen transportiert werden. Die einschlägi­ gen Sicherheitsmaßnahmen sollten den internationalen Abkom­ men und den nationalen Rechtsvorschriften entsprechen. Für temperaturempfindliche Produkte sollten qualifizierte Aus­ rüstungen (z. B. Thermalverpackungen, temperierte Behälter oder Fahrzeuge mit Temperaturkontrolle) verwendet werden, damit auf dem Weg vom Hersteller zum Großhändler und zum Kunden ordnungsgemäße Transportbedingungen gewähr­ leistet sind. Werden Fahrzeuge mit Temperaturkontrolle verwendet, sollten die Ausrüstungen zur Überwachung der Temperatur während des Transports in regelmäßigen Abständen gewartet und kali­ briert werden. Es sollte eine Temperaturverteilungsstudie unter repräsentativen Bedingungen durchgeführt werden, bei der auch die jahreszeitlich bedingten Schwankungen berücksichtigt wer­ den. Auf Verlangen eines Kunden sollten ihm Angaben vorgelegt werden, aus denen hervorgeht, dass die Lagerbedingungen in Bezug auf die Temperatur für die Produkte eingehalten wurden. Werden Kühlakkus in Isolierbehältern verwendet, müssen sie so platziert werden, dass die Arzneimittel nicht in direkten Kontakt mit den Kühlakkus kommen. Das Personal muss in den Ver­ fahren für die Montage von Isolierbehältern (unterschiedlich je nach Jahreszeit) und der Wiederverwendung von Kühlakkus ge­ schult sein. Es sollte ein System zur Kontrolle der Wiederverwendung der Kühlakkus geben, mit dem ausgeschlossen werden kann, dass versehentlich unzureichend gekühlte Akkus verwendet werden. Es sollte eine angemessene physische Trennung von tiefgekühl­ ten und gekühlten Kühlelementen bestehen. Für den Lieferungsprozess empfindlicher Produkte und die Kon­ trolle jahreszeitlich bedingter Temperaturschwankungen sollte es ein schriftlich niedergelegtes Verfahren geben. KAPITEL 10 — BESONDERE VORSCHRIFTEN FÜR VERMITT­ LER ( 1 ) 10.1 Grundsatz Ein „Vermittler“ ist eine Person, die Tätigkeiten durchführt, die im Zusammenhang mit dem An- oder Verkauf von Arzneimit­ teln stehen, mit Ausnahme des Großhandelsvertriebs, die nicht mit physischem Umgang verbunden sind und die darin beste­ hen, unabhängig und im Namen einer anderen juristischen oder natürlichen Person zu verhandeln ( 2 ). Vermittler unterliegen einer Registrierungspflicht. Sie müssen über eine ständige Anschrift verfügen und ihre Kontaktangaben in dem Mitgliedstaat, in dem sie registriert sind, vorlegen ( 3 ). Sie müssen der zuständigen Behörde Änderungen dieser Angaben unverzüglich melden. Definitionsgemäß beschaffen, liefern oder lagern Vermittler keine Arzneimittel. Daher gelten die Anforderungen der Richt­ linie 2001/83/EG an Betriebsräume, Einrichtungen und Ausrüs­ tung für sie nicht. Alle anderen für Großhändler geltenden Be­ stimmungen der Richtlinie 2001/83/EG gelten jedoch auch für Vermittler. 10.2 Das Qualitätssicherungssystem Das Qualitätssicherungssystem eines Vermittlers sollte schriftlich niedergelegt, genehmigt und stets aktuell sein. Darin sollten die Verantwortlichkeiten, Prozesse und das Risikomanagement im Zusammenhang mit ihrer Tätigkeit festgelegt sein. Das Qualitätssicherungssystem sollte auch einen Notfallplan umfassen, der die wirksame Durchführung jeder Aktion zur Rücknahme eines Arzneimittels vom Markt gewährleistet, die vom Hersteller oder von den zuständigen Behörden angeordnet wird bzw. in Zusammenarbeit mit dem Hersteller oder dem Zulassungsinhaber für das betreffende Arzneimittel erfolgt ( 4 ). Der Vermittler muss die zuständige Behörde sofort unterrichten, wenn er den Verdacht hat, dass Arzneimittel, die in der Liefer­ kette angeboten werden, gefälscht sind ( 5 ). 10.3 Personal Jeder Mitarbeiter, der an den Vermittlungstätigkeiten beteiligt ist, sollte in Bezug auf das geltende EU- und nationale Recht und die Probleme mit gefälschten Arzneimitteln geschult sein. 10.4 Dokumentation Es gelten die allgemeinen Aufzeichnungsvorschriften des Kapi­ tels 4. DE 23.11.2013 Amtsblatt der Europäischen Union C 343/11 ( 1 ) Artikel 85b Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG. ( 2 ) Artikel 1 Absatz 17a der Richtlinie 2001/83/EG. ( 3 ) Artikel 85b der Richtlinie 2001/83/EG. ( 4 ) Artikel 80 Buchstabe d der Richtlinie 2001/83/EG. ( 5 ) Artikel 85b Absatz 1 Unterabsatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG. Außerdem sollte es zumindest die folgenden Verfahren und Anweisungen sowie die dazugehörigen Aufzeichnungen über deren Ausführung geben: i) Verfahren für die Bearbeitung von Beschwerden; ii) Verfahren für die Unterrichtung der zuständigen Behörden und Zulassungsinhaber über Arzneimittel, bei denen der Verdacht einer Fälschung besteht; iii) Verfahren für Produktrückrufe; iv) Verfahren, mit denen sichergestellt wird, dass die vermittel­ ten Arzneimittel über eine Zulassung verfügen; v) Verfahren, mit denen überprüft werden kann, ob die zulie­ fernden Großhändler über eine Großhandelsgenehmigung und die zuliefernden Hersteller oder Importeure über eine Herstellungserlaubnis verfügen und die Kunden in dem be­ treffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln be­ fugt sind; vi) der Vermittler muss für alle Vermittlungs-Transaktionen mit Arzneimitteln Aufzeichnungen in Form von Einkaufs-/Ver­ kaufsrechnungen, in computergestützter Form oder in ir­ gendeiner sonstigen Form aufbewahren, aus denen mindes­ tens folgende Angaben hervorgehen: Datum, Name des Arz­ neimittels, vermittelte Menge, Name und Anschrift des Zu­ lieferers und des Kunden, sowie mindestens die Chargen­ nummer der Produkte, die die Sicherheitsmerkmale tragen. Aufzeichnungen sollten den zuständigen Behörden während des in den nationalen Rechtsvorschriften vorgesehenen Zeitraums, mindestens jedoch fünf Jahre lang, zu Prüfungszwecken zur Verfügung gehalten werden. KAPITEL 11 — SCHLUSSBESTIMMUNGEN Diese Leitlinien ersetzen die am 1. März 1994 veröffentlichten Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimit­ teln ( 1 ) und die Leitlinien vom 7. März 2013 für die gute Ver­ triebspraxis von Humanarzneimitteln ( 2 ). Diese Leitlinien werden ab dem Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union angewendet. DE C 343/12 Amtsblatt der Europäischen Union 23.11.2013 ( 1 ) ABl. C 63 vom 1.3.1994, S. 4. ( 2 ) ABl. C 68 vom 8.3.2013, S. 1. ANHANG Glossar Begriffe Begriffsbestimmung Gute Vertriebspraxis Die gute Vertriebspraxis ist der Teil der Qualitätssicherung, mit dessen Hilfe gewährleistet wird, dass die Qualität von Arzneimitteln während sämtlicher Etappen der Lieferkette — vom Herstellungsort bis zur Apotheke oder zu der zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtig­ ten oder befugten Person — erhalten bleibt. Ausfuhrverfahren Ausfuhrverfahren erlauben es Gemeinschaftsgütern, das Zollgebiet der Union zu verlassen. Für die Zwecke der Leit­ linien wird die Lieferung von Arzneimitteln aus einem EU- Mitgliedstaat an einen Vertragsstaat des Europäischen Wirt­ schaftsraums nicht als Ausfuhr betrachtet. Gefälschtes Arzneimittel ( 1 ) Jedes Arzneimittel, bei dem Folgendes gefälscht wurde: a) seine Identität, einschließlich seiner Verpackung und Kennzeichnung, seines Namens oder seiner Zusammen­ setzung in Bezug auf jegliche Inhaltsstoffe, einschließlich der Arzneiträgerstoffe und des Gehalts dieser Inhalts­ stoffe; b) seine Herkunft, einschließlich Hersteller, Herstellungs­ land, Herkunftsland und Zulassungsinhaber; oder c) seine Herkunft, einschließlich der Aufzeichnungen und Dokumente in Zusammenhang mit den genutzten Ver­ triebswegen. Freizonen und Freilager ( 2 ) Freizonen und Freilager sind Teile des Zollgebiets der Ge­ meinschaft oder in diesem Zollgebiet gelegene Räumlich­ keiten, die vom übrigen Zollgebiet getrennt sind und in denen a) Gemeinschaftswaren für die Erhebung der Einfuhrabga­ ben und Anwendung der handelspolitischen Maßnah­ men bei der Einfuhr als nicht im Zollgebiet der Gemein­ schaft befindlich angesehen werden, sofern sie nicht in den zollrechtlich freien Verkehr oder ein anderes Zoll­ verfahren übergeführt oder unter anderen als den im Zollrecht vorgesehenen Voraussetzungen verwendet oder verbraucht werden; b) für bestimmte Gemeinschaftswaren aufgrund des Ver­ bringens in die Freizone oder das Freilager die Maßnah­ men anwendbar werden, die grundsätzlich an die Aus­ fuhr der betreffenden Waren anknüpfen, sofern dies in einer besonderen Gemeinschaftsregelung vorgesehen ist. Lagerung Lagerung von Arzneimitteln. Transport Das Verbringen von Arzneimitteln von einem Ort an einen anderen, ohne dass sie unterwegs für ungerechtfertigte Zeit­ räume zwischengelagert werden. Beschaffung Das Erlangen und Beziehen, der Erwerb oder Kauf von Arzneimitteln von Herstellern, Importeuren oder anderen Großhändlern. Qualifizierung Nachweis, dass Ausrüstungsgegenstände korrekt funktionie­ ren und mit ihnen tatsächlich die erwarteten Ergebnisse erreicht werden können. Der Begriff der „Validierung“ wird mitunter so weit aus­ gelegt, dass er auch das Qualifizierungskonzept umfasst. (Definiert in EudraLex, Band 4, im Glossar zu den Leitlinien für die gute Herstellungspraxis) DE 23.11.2013 Amtsblatt der Europäischen Union C 343/13 Begriffe Begriffsbestimmung Lieferung Alle Tätigkeiten der Bereitstellung, des Verkaufs oder der Schenkung von Arzneimitteln an Großhändler, Apotheker oder Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind. Qualitätsrisikomanagement Ein systematisches Verfahren für die Bewertung, Kontrolle und Überprüfung von Risiken in Bezug auf die Qualität des Arzneimittels über den gesamten Lebenszyklus des Pro­ dukts hinweg. Qualitätssicherungssystem Die Summe aller Teile eines Systems zur Umsetzung der Qualitätspolitik eines Unternehmens und Gewährleistung des Erreichens der Qualitätsziele. (Internationale Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln, Q9) Validierung Nachweis, dass jedes Verfahren, jeder Prozess, jeder Aus­ rüstungsgegenstand, jedes Material, jede Tätigkeit oder jedes System tatsächlich zum Erreichen der erwarteten Ziele führt. (Vgl. auch „Qualifizierung“) (Definiert in EudraLex, Band 4, im Glossar zu den Leitlinien für die gute Herstellungspraxis) ( 1 ) Artikel 1 Absatz 33 der Richtlinie 2001/83/EG. ( 2 ) Artikel 166 bis 181 der Verordnung (EWG) Nr. 2913/92 des Rates vom 12. Oktober 1992 zur Festlegung des Zollkodex der Gemeinschaften (ABl. L 302 vom 19.10.1992, S. 1). DE C 343/14 Amtsblatt der Europäischen Union 23.11.2013 Leitlinien vom 5. November 2013 für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln (Text von Bedeutung für den EWR) (2013/C 343/01)

Commission européenne/Europese Commissie, 1049 Bruxelles/Brussel, BELGIQUE/BELGIË - Tel. +32 22991111 Office: DM24 02/034- Tel. direct line +32 229-67543 - Fax +32 229-98046 Sanco-pharmaceuticals-d6@ec.europa.eu EUROPEAN COMMISSION HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Health systems and products Medicinal products – quality, safety and efficacy Brussels, SANCO/D/6/SF/mg/ddg1.d.6(2013)179367 GUIDELINES ON THE PRINCIPLES OF GOOD DISTRIBUTION PRACTICES FOR ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE DRAFT SUBMITTED FOR PUBLIC CONSULTATION Stakeholders are invited to comment on this draft by 30 April 2013 at the latest. Responses should be sent preferably by e-mail to sanco-pharmaceuticals- d6@ec.europa.eu, or by post to Unit SANCO/D/6, DM24 02/050, BE-1049 Brussels. When sending your comments and responses, you should state whether you are a stakeholder association or a private individual. If you represent an association, please indicate clearly what type of association this is (active substance manufacturer, medicinal products manufacturer, importer etc.). If you represent a company, please state whether it falls within the EU definition of a small and medium-sized enterprise (i.e. less than €50 million annual turnover and fewer than 250 employees). All comments and responses will be made publicly available on the 'Europa website' on pharmaceuticals once the consultation period is over. If you do not wish your contribution to be made public please indicate this clearly and specifically in the documentation you send us (i.e. not just in the covering letter or e-mail). In this case, only an indication of the contributor will be disclosed. Professional organisations are invited to register in the Union’s Register for Interest Representatives (http://europa.eu/transparency-register/) set up as part of the European Transparency Initiative to provide the Commission and the public at large with information about the objectives, funding and structures of interest representatives. Ref. Ares(2013)148102 - 05/02/2013 mailto:sanco%1Epharmaceuticals-d6@ec.europa.eu mailto:sanco%1Epharmaceuticals-d6@ec.europa.eu http://europa.eu/transparency-register/ 2 Scope 1. For the purpose of these guidelines, the distribution of active substances for medicinal products for human use (hereafter 'active substances') is the procuring, import, holding, supplying or exporting active substances. 2. Activities consisting of re-packaging, re-labelling or dividing up of active substances are manufacturing activities and as such are subject to the guidelines on Good Manufacturing Practice of active substances. Quality System 3. Distributors of active substances should develop and maintain a quality system setting out responsibilities, processes and risk management principles. 4. The quality system should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities. 5. The size, structure and complexity of distributor’s activities should be taken into consideration when developing or modifying the quality system. Personnel 6. A management representative should be appointed in each distribution point, who should have defined authority and responsibility for ensuring that a quality system is implemented and maintained. He should fulfil his responsibilities personally. 7. Key personnel involved in the warehousing of active substances should have the appropriate ability and experience to guarantee that active substances are properly stored and handled. 8. Personnel should be trained in relation to the duties assigned to them and the training sessions recorded. Documentation 9. All documentation should be made available on request of competent authorities. Electronic documentation should comply with Chapter 5.4 of Part II of Eudralex, the Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4 (EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use – hereafter 'EU-GMP'), or its Annex 11 (Guidelines on Computerised Systems). Orders 3 10. Where active substances are procured from a distributor of active substances, that distributor should be registered according to Article 52(a) of Directive 2001/83/EU. Procedures 11. Written procedures should describe the different operations which may affect the quality of the active substances or of the distribution activity: receipt and checking of deliveries, storage, cleaning and maintenance of the premises (including pest control), recording of the storage conditions, security of stocks on site and of consignments in transit, withdrawal from saleable stock, records, including records of clients orders, returned products, recall plans, etc. These procedures should be approved, signed and dated by the person responsible for the quality system. Records 12. Records should be made at the time each operation is taken and in such a way that all significant activities or events are traceable. Records should be clear and readily available. They should be retained for a period of five years at least. 13. Records should be kept of each purchase and sale, showing the date of purchase or supply, name of the active substance, batch number and quantity received or supplied, and name and address of the original manufacturer. Records should ensure the traceability of the origin and destination of products, so that all the suppliers of, or those supplied with, an active substance can be identified. Documents that should be retained and available include: - Identity of original manufacturer - Address of original manufacturer - Purchase orders - Bills of lading, transportation and distribution records - Receipt documents - Name or designation of active substance - Manufacturer’s batch number - All authentic Certificates of Analysis, including those of the original manufacturer - Retest or expiry date Premises and equipment 4 14. Premises and equipment should be suitable and adequate to ensure proper conservation, protection (e.g. narcotics) and distribution of active substances. Monitoring devices, where used, should be calibrated. Receipt 15. Areas for receiving active substances should protect deliveries from bad weather during unloading. The reception area should be separate from the storage area. Deliveries should be examined at receipt in order to check that containers are not damaged, all security seals are present and that the active substance and the consignment correspond to the order. 16. Active substances subject to specific storage measures (e.g. narcotics, products requiring a specific storage temperature or humidity) should be immediately identified and stored in accordance with written instructions and with relevant legislative provisions. 17. Where the distributor suspects that an active substance procured or imported by him is falsified, he should inform the national competent authority in which he is registered. Storage 18. Active substances should normally be stored apart from other goods and under the conditions specified by the manufacturer (e.g. controlled temperature and humidity when necessary). These conditions should be monitored periodically and records maintained. The records should be reviewed regularly by the person responsible for the quality system. 19. When specific temperature or humidity storage conditions are required, storage areas should be equipped with recorders or other devices that will indicate when the specific temperature or humidity range has not been maintained. Control should be adequate to maintain all parts of the relevant storage area within the specified temperature or humidity ranges. 20. The storage facilities should be clean and free from litter, dust and pests. Adequate precautions should be taken against spillage or breakage, attack by micro-organisms and cross contamination. 21. There should be a system to ensure stock rotation ('first expiry (retest date) first out') with regular and frequent checks that the system is operating correctly. Products beyond their expiry date or shelf-life should be separated from usable stock and not be supplied. 22. Active substances with broken seals, damaged packaging, or suspected of possible contamination should be withdrawn from saleable stock, and if not 5 immediately destroyed, they should be kept in a clearly separated area so that they cannot be sold in error or contaminate other goods. 23. Shortages that requires registered importers to notify relevant customers of any interruption to supply that the importer or distributor becomes aware of. Deliveries to customers 24. Supplies within the EU should be made only to registered distributors of active substances according to Article 52a of Directive 2001/83/EU or to authorised manufacturers according to Article 40 of Directive 2001/83/EU. 25. Active substances should be transported in such a way that: a) their identification is not lost; b) they do not contaminate, and are not contaminated by other products or materials; c) adequate precautions are taken against spillage, breakage or theft; d) they are secure and not subjected to unacceptable degrees of heat, cold, light, moisture or other adverse influence, nor to attack by micro- organisms or pests. 26. Where transportation of the active substance is contracted out the distributor should ensure that the contract acceptor knows and follows the appropriate transport and storage conditions. 27. Active substances requiring controlled temperature storage should also be transported by appropriately specialized means. 28. A system should be in place by which the distribution of each batch of active substance can be readily determined to permit its recall. Transfer of Information 29. Distributors should transfer all quality or regulatory information received from an active substance manufacturer to the customer, and from the customer to the active substance manufacturer. 30. The distributor who supplies the active substance to the customer should provide the name and address of the original active substance manufacturer and the batch number(s) supplied. A copy of the original Certificate of Analysis from the manufacturer should be provided to the customer. 6 31. The distributor should also provide the identity of the original active substance manufacturer to regulatory authorities upon request. The original manufacturer can respond to the regulatory authority directly or through its authorised agents, depending on the legal relationship between the authorised agents and the original active substance manufacturer. (In this context "authorised" refers to authorised by the manufacturer.) 32. The specific guidance for Certificates of Analysis is included in Section 11.4 of Part II of the EU-GMP. Returns 33. Returned active substances should be identified as such and quarantined. 34. If the conditions under which returned active substances have been stored or shipped before or during their return or the condition of their containers casts doubt on their quality, they should be destroyed by appropriate means. 35. Active substances which have left the care of the distributor, should only be returned to saleable stock if: a) the active substance is in the original unopened container(s) and in good condition; b) it is demonstrated that the active substance have been stored and handled under proper conditions; c) the remaining shelf life period is acceptable; d) they have been examined and assessed by a person authorised to do so. 36. This assessment should take into account the nature of the active substance, any special storage conditions it requires, and the time elapsed since it was supplied. Special attention should be given to products requiring special storage conditions. If necessary, advice should be sought from the manufacturer of the active substance. 37. Records of returned active substances should be maintained. For each return, documentation should include: - Name and address of the consignee - Active substance batch number and quantity returned - Reason for return 7 - Use or disposal of the returned active substance 38. Only appropriately trained and authorised personnel should release active substances to be returned to stock. Active substances returned to saleable stock should be placed such that the 'first expiry (re-test date) first out' system operates effectively. Complaints and Recalls 39. All quality related complaints, whether received orally or in writing, should be recorded and investigated according to a written procedure. 40. Complaint records should include: - Name and address of complainant - Name (and, where appropriate, title) and phone number of person submitting the complaint - Complaint nature (including name and batch number of the active substance) - Date the complaint is received - Action initially taken (including dates and identity of person taking the action) - Any follow-up action taken - Response provided to the originator of complaint (including date response sent) - Final decision on active substance batch or lot 41. Records of complaints should be retained in order to evaluate trends, product related frequencies, and severity with a view to taking additional, and if appropriate, immediate corrective action. These should be made available to competent authorities of the Member States on whose territory the products were distributed. 42. If the situation warrants, the distributor should review the complaint with the original active substance manufacturer in order to determine whether any further action, either with other customers who may have received this active substance or with the regulatory authority, or both, should be initiated. The investigation into the cause for the complaint or recall should be conducted and documented by the appropriate party. 8 43. Where a complaint is referred to the original active substance manufacturer, the record maintained by the distributor should include any response received from the original active substance manufacturer (including date and information provided). 44. In the event of a serious or potentially life-threatening situation, local, national, and/or international authorities should be informed and their advice sought. 45. There should be a written procedure that defines the circumstances under which a recall of an active substance should be considered. 46. The recall procedure should designate who should be involved in evaluating the information, how a recall should be initiated, who should be informed about the recall, and how the recalled material should be treated. Self-inspections 45. The distributor should conduct and record self-inspections in order to monitor the implementation of and compliance with this guideline.

Regierung von Oberbayern GDP Anforderungen an Hersteller und pharmazeutische Unternehmer Dr. Gabriele Wanninger gabriele.wanninger@reg-ob.bayern.de Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 2 Regelwerke – Aktuelle Änderungen  Umsetzung der Fälschungsrichtlinie  Guidelines on Good Distribution Practice of Medicina Products for Human Use ) vom 07.03.2013 (2013/C 68/01)  Rechtsgrundlage: Art 84 der RL 2001/83 EG (Die Kommission veröffentlicht Leitlinien für die gute Vertriebspraxis)  Ersetzt die bisherige Guideline von 1994  Änderung der Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information (Mai 2012)  Europäisches Format für die Großhandelserlaubnis  Europäisches Format für das GDP-Zertifikat  Gilt ab 02. Januar 2013  2. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes sowie Anpassung weiterer Vorschriften (26. Oktober 2012) Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 3 Definition Großhandel mit Arzneimitteln (§ 4 Abs. 22 AMG) ist jede berufs- oder gewerbsmäßige zum Zwecke des Handeltreibens ausgeübte Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Abgabe oder Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an andere Verbraucher als Ärzte, Tierärzte oder Krankenhäuser.“ Reichweite der Definition:  Hersteller und Importeure, pharmazeutische Unternehmer, Mitvertreiber, Exporteure, Großhändler  Abgabe von Arzneimitteln an andere Betriebe sowie an Ärzte, Tierärzte und Krankenhäuser (Einbezug des Einzelhandels an bestimmte Endverbraucher) Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 4 Herstellung und Großhandel Erlaubnispflicht gem. § 13 AMG Erlaubnispflicht gem. § 52a AMG AM-Hersteller Pharmazeutischer Unternehmer pharm. Unternehmer AM-Hersteller WS-Hersteller Vertriebswege nach § 47 AMG Großhändler WS-Händler TransportTransport Transport Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 5 Erlaubnis- und Anzeigepflicht Handel mit Arzneimitteln oder Wirkstoffen Die zuständige Behörde richtet sich nach dem Sitz des Unternehmens Erlaubnis § 52a AMG AM-Großhändler Pharm. Unternehmer Hersteller mit zusätzl. Großhandel Einzelhändler mit zusätzl. Großhandel Anzeige § 67 AMG AM-Vermittler Spediteure (Lagerung) Logistiker (Lagerung, Kommissionierung) Wirkstoffhändler Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 6 Erlaubnispflichtiger Großhandel Pharmazeutische Unternehmer (Zulassungs-/ Registrie- rungsinhaber, Mitvertreiber, Exporteure), die Großhandel betreiben auch ohne körperliche Entgegennahme der Arzneimittel Ausnahme: Sponsoren, die Prüfpräparate in den Verkehr bringen, sind keine pharmazeutischen Unternehmer Ausnahme: Erlaubnisfiktion gem. § 52a Abs. 6 AMG für pU, die eine Herstellungs-/Einfuhrerlaubnis für die Arzneimittel besitzen, mit denen sie handeln EU: pU im EU-Ausland benötigt keine zusätzliche deutsche Großhandelserlaubnis Für PU gilt die AMWHV (§ 1 AM-HandelsV; § 1 Abs. 2 AMWHV) Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 7 GDP-Leitlinien - neu Einleitung  Jede Person, die als Großhändler tätig ist, muss über eine Großhandelsgenehmigung verfügen. Gemäß Artikel 80 Buchstabe g der Richtlinie 2001/83/EG müssen Großhändler die Leitlinien guter Vertriebspraxis einhalten.  Eine Herstellungserlaubnis beinhaltet auch die Genehmigung zum Vertrieb der von der Erlaubnis erfassten Arzneimittel. Hersteller, die ihre eigenen Produkte auch vertreiben, müssen sich daher ebenfalls an die gute Vertriebspraxis halten. Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 8 Erlaubnispflichtiger Großhandel Hersteller und Importeure Erlaubnisfiktion für den Großhandel mit Arzneimitteln, die von der Herstellungserlaubnis abgedeckt sind  Die Erlaubnisinhaber (juristische Personen) betreffend Herstellung/Einfuhr/Großhandel müssen identisch sein  Erlaubnisfiktion gilt nur für Arzneimittel, die konkret hergestellt werden (z. B. auch Chargenfreigabe) Zusätzliche GH-Erlaubnis für den Handel mit Arznei- mitteln, die durch die Erlaubnis nicht abgedeckt sind  d.h. Fa. vertreibt Arzneimittel, die sie nicht selbst herstellt aber: Warenfluss zwischen den Betriebsstätten eines Konzerns ist nicht erlaubnispflichtig (kein Handel) Für Hersteller gilt die AMWHV (§ 1 Abs. 1 AMWHV) Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 9 GH-Erlaubnis – Europäisches Format Grundsätzliche Angaben:  Name und Adresse des Erlaubnisinhabers  Adressen der Betriebsstätten, soweit diese keine eigene Erlaubnis besitzen  Umfang der Erlaubnis (Tierarzneimittel optional)  Rechtsgrundlage  Name und Unterschrift des verantwortlichen Behördenvertreters  angefügte Anhänge  Annex 1 Umfang der Erlaubnis  Annex 2 optional: Adressen der beauftragten Großhändler  Annex 3 optional: Name(n) der verantwortlichen Person(en)  Annex 4 optional: Datum der Abnahmeinspektion  Annex 5 optional: zusätzliche Vorkehrungen aufgrund nationaler Vorschriften Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 10 GH-Erlaubnis – Europäisches Format Annex 1 – Umfang der Erlaubnis Arzneimittel  Zugelassene Arzneimittel für den EEA-Markt  Nicht zugelassene Arzneimittel für den EEA-Markt  Nicht zugelassen Arzneimittel für Drittländer Erlaubte Tätigkeiten  Beschaffung  Lagerung  Lieferung  Ausfuhr, u.a. Arzneimittel mit zusätzlichen Anforderungen  Produkte gem. RL 2001/83/EG: Narkotika, Blutzubereitungen, Impfstoffe, radioaktive Arzneimittel,  med. Gase, kühlkettenpflichtige AM, u.a. Regierung von Oberbayern Neuerungen durch die überarbeitete GDP-Guideline - Geltungsbereich - Anforderungen an das Qualitätsmanagement- System - Aufgaben der Verantwortlichen Personen - Tätigkeiten im Auftrag - Transport - Anforderungen an Vermittler Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 12 GDP-Guideline Einführung  According to Article 1(17) of Directive 2001/83/EC, wholesale distribution of medicinal products is all activities consisting of procuring, holding, supplying or exporting medicinal products, apart from supplying medicinal products to the public.  Any person acting as a wholesale distributor has to hold a wholesale distribution authorisation. Article 80(g) of Directive 2001/83/EC provides that distributors must comply with the principles of and guidelines for good distribution practice (GDP).  Possession of a manufacturing authorisation includes authorisation to distribute the medicinal products covered by the authorisation. Manufacturers performing any distribution activities with their own products must therefore comply with GDP.  The definition of wholesale distribution does not depend on whether that distributor is established or operating in specific customs areas, such as in free zones or in free warehouses……  …..According to Article 85(b), persons brokering medicinal products must be subject to certain provisions applicable to wholesale distributors, as well as specific provisions on brokering. Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 13 Qualitätssicherungssystem GDP-Guideline Qualitätssystem  Organisationsstruktur, Personal, Verfahren und Prozesse  Verantwortliche Person für jede Betriebsstätte  Change Control System, Bewertung von Abweichungen, CAPA Management beauftragter Tätigkeiten  Eignung und Kompetenz der Auftragnehmer  Abgrenzung der Verantwortlichkeiten und Kommunikationsprozesse Management Review und Monitoring  Bewertung bestimmter Indikatoren wie z. B. Beanstandungen, Abweichungen, CAPA, Änderungen, interne Audits etc. Qualitätsrisikomanagement  Bewertung von Qualitätsrisiken, Verweis auf GMP und ICH-Guidelines Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 14 Personal GDP-Guideline  Verantwortliche Person  Qualifikation: Verweis auf nationale Anforderungen  Eine VP/Betriebsstätte; eine VP für mehrere Betriebsstätten  Detaillierte Aufgabenbeschreibung Sonstiges Personal  Organisationsstruktur, Zahl, Kompetenz Schulung  Initiale und fortlaufende Personalschulung einschl. Dokumentation Hygiene  Kleidung und Verhalten beim Umgang mit Arzneimitteln Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 15 Verantwortliche Person Sicherstellung des ordnungsgemäßen Betriebs:  Betreiben eines Qualitätsmanagementsystems  Adäquates Dokumentationssystem  Gewährleistung von Personalschulungen  Koordinierung von Arzneimittelrückrufen  Sicherstellung adäquater Reklamationsbearbeitung  Genehmigung von Zulieferern und Kunden  Genehmigung von ausgelagerten Tätigkeiten  Sicherstellung von Selbstinspektionen und CAPAs  Aufzeichnungen über sämtliche delegierten Aufgaben  Entscheidung über den Verbleib von zurückgegebener, zurückgewiesener, zurückgerufener oder gefälschter Arzneimittel  Genehmigung des erneuten Inverkehrbringens von Retouren  Gewährleistung, dass nationale Auflagen für bestimmte Produkte eingehalten werden Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 16 Räume und Einrichtungen GDP-Guideline  Räume  Geeignete Räume und Einrichtungen  Verträge mit externen Betriebsstätten  Separate Bereiche für bestimmte Tätigkeiten (u.a. auch Lagerung von Arzneimitteln, die nicht für die EU bestimmt sind)  Separate Bereiche für Produkte, die einer speziellen Handhabung bedürfen bzw. Risiken bergen (z. B. Betäubungsmittel, radioaktive Arzneimittel etc.) Kontrolle der Umgebungsbedingungen  Kontrolle der Temperatur, Luftfeuchte, Sauberkeit  Temperaturmapping in Lagerräumen Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 17 Räume und Einrichtungen GDP-Guideline Ausrüstung  Eignung der Ausrüstung, Wartung und Kalibrierung  Alarmsysteme  Dokumentation Computersysteme  Systemeignung und –beschreibung  Eingabe von und Umgang mit Daten einschl. Archivierung  Datensicherung, Back-up Qualifizierung und Validierung  Auf Basis einer Risikobewertung  Qualifizierungs-/Validierungsbericht  CAPA-Prinzipien Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 18 Dokumentation GDP-Guideline Klare, fehlerfreie und aktuelle Verfahrensbeschreibungen, Arbeitsanweisungen, Protokolle und Daten Genehmigung, Unterzeichnung und Datierung von Dokumenten Umfang der Dokumentation je nach Tätigkeit Zugang des Personals zu den notwendigen Dokumenten Archivierung mindestens 5 Jahre Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 19 Betrieb GDP-Guideline Oberstes Prinzip: Rückverfolgbarkeit der Lieferkette Lieferantenqualifizierung  Due Diligence vor Vertragsabschluss mit neuem Lieferanten Kundenqualifizierung Warenannahme, Lagerung, Separierung von Produkten, Vernichtung Kontrollbericht/Chargenfreigabe ist durch geschultes Personal zu überprüfen FEFO-Prinzip Verpackung gewährleistet bleibende Qualität der Produkte Ausfuhr in Drittländer (= Großhandel) Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 20 Beschwerden, Rückgaben, Fälschungs- verdacht, Rückrufe GDP-Guideline Verfahrensbeschreibungen und Protokolle Überprüfung der Funktionsfähigkeit der etablierten Verfahren Wiederverkauf von retournierten Arzneimitteln muss von der verantwortlichen Person genehmigt sein (Prüfungskatalog, zusätzl. Nachweise bei Kühlware) Retoure innerhalb akzeptabler Zeitspanne (10 Tage) Besonderes Augenmerk auf potentiell gefälschte Arzneimittel (Personalschulung) Information der zuständigen Behörde bei Identifizierung einer (potentiellen) Fälschung Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 21 Ausgelagerte Tätigkeiten GDP-Guideline Schriftlicher Verantwortungsabgrenzungsvertrag zwischen allen Akteuren, die von der Leitlinie erfasst werden  Auftraggeber verantwortlich für die ausgelagerte Tätigkeit Lieferantenqualifizierung + Audit Regelmäßige Bewertung des AN Auftragnehmer GDP-konformer Betrieb Weitergabe des Auftrags an Dritte nur mit Zustimmung des Auftraggebers Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 22 Selbstinspektion GDP-Guideline  Selbstinspektion zur Einhaltung der Guten Vertriebspraxis Durchführung durch benanntes, kompetentes Personal Externe Audits können die Selbstinspektion nicht ersetzen Aufzeichnung über Selbstinspektionen und CAPAs Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 23 Transport GDP-Guideline  Schutz der Arzneimittel vor Bruch, Beeinträchtigung und Diebstahl Einhaltung der Lagerbedingungen auf dem Transportweg  Meldung von Abweichungen an Vertreiber und Empfänger  Eignung der Transportvehikel Verfahrensanweisungen für alle Tätigkeiten  Ausrüstung für das Temperaturmonitoring ist zu warten und kalibrieren Verwendung gewidmeter Transportvehikel und Ausrüstung  Möglichst kurze Zwischenlagerungen Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 24 Transport GDP-Guideline Auslieferung der Arzneimittel ohne Umwege Verfahrensanweisungen für Notfallauslieferungen Vertrag mit Auftragsspediteuren Bei Stätten der Zwischenlagerung (mit Ab- und erneuter Beladung) ist besonderes Augenmerk auf Änderungen, Temperaturmonitoring, Sauberkeit und Sicherheit der Lagerstätten zu legen Adäquate Verpackung und Etikettierung Besondere Kontrollsysteme bei Produkten für die spezielle Bedingungen gelten (z.B. BtM, Radiopharmaka) Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 25 Vermittler GDP-Guideline Ein „Vermittler“ ist eine Person, die Tätigkeiten durchführt, die im Zusammenhang mit dem An- oder Verkauf von Arznei- mitteln stehen, mit Ausnahme des Großhandelsvertriebs, die nicht mit physischem Umgang verbunden sind und die darin bestehen, unabhängig und im Namen einer anderen juristischen oder natürlichen Person zu verhandeln. ►Registrierungspflicht ►Anforderungen an Betriebsräume, Einrichtungen und Ausrüstung gelten nicht ►Alle anderen Anforderungen gelten auch für Vermittler (QS-System, Personalschulung, Dokumentation) Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 26 Arzneimittelhandelsverordnung - neu § 4a Bezug und Rücknahme von Arzneimitteln (1) Arzneimittel dürfen nur von zur Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Betrieben erworben werden. (2) Lieferungen sind bei jeder Annahme zu überprüfen, ob 1. die Behältnisse unbeschädigt sind, 2. die Lieferung mit der Bestellung übereinstimmt, 3. der Lieferant unter Angabe der ausstellenden Behörde und des Ausstellungsdatums bestätigt hat, dass er über die notwendige Erlaubnis verfügt, 4. der Arzneimittelvermittler, soweit er in Anspruch genommen wird, die notwendige Anzeige für die Registrierung vorgenommen hat, und 5. die bei bestimmten Arzneimitteln nach § 10 Absatz 1c des AMG vorgesehenen Sicherheitsmerkmale die Echtheit des Arzneimittels belegen. Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 27 Arzneimittelhandelsverordnung - neu § 4a Bezug und Rücknahme von Arzneimitteln (3) Soweit die Arzneimittel von einem Betrieb mit einer Erlaubnis nach § 52a des Arzneimittelgesetzes oder über einen Arzneimittelvermittler bezogen werden, hat sich der Empfänger von deren Einhaltung der Guten Vertriebs- praxis zu überzeugen. (4) Arzneimittel können aus Betrieben und Einrichtungen, die über eine Erlaubnis nach § 52a AMG oder nach dem ApG verfügen, oder die sonst zur Abgabe an den Verbraucher berechtigt sind, zurückgenommen werden.“ Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 28 Arzneimittelhandelsverordnung - neu § 5 Lagerung Information über den Verdacht einer Arzneimittelfälschung soll der zuständigen Behörde und dem Zulassungsinhaber übermittelt werden. Begründung: Die in Absatz 3 aufgenommene Regelung resultiert aus der Umsetzung des Artikels 80 Buchstabe i) der Richtlinie 2001/83/EG in der durch die Richtlinie 2011/62/EU geänderten Fassung. Verdachtsfälle von Arznei- mittelfälschungen sollen nicht nur der für den Großhandelsbetrieb zuständigen Behörde, sondern auch dem Zulassungsinhaber der betroffenen Arzneimittel unverzüglich mitgeteilt werden. Dies stellt ein möglichst rasches Einleiten aller notwendigen Schritte sicher, um weitere Fälschungen des Arzneimittels zu erkennen und deren Eindringen in die legale Lieferkette zu verhindern. Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 29 Arzneimittelhandelsverordnung - neu § 6 Auslieferung Zu Buchstabe a Klarstellung: nicht nur Erlaubnisinhaber im Inland sondern auch entsprechende Erlaubnisinhaber im EU Ausland können beliefert werden. Die Regelung nach Satz 1 findet keine Anwendung, wenn sich der Empfänger im Drittland befindet. Zu Buchstabe b Verpflichtung zur Dokumentation der Chargenbezeichnung beim Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die die Sicherheitsmerkmale tragen müssen. Die Regelung stellt die Rückverfolgbarkeit der Lieferkette auf Chargenebene sicher. Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 30 Überwachung - § 64 AMG Überwachung durch die zuständige Behörde (1) Betriebe und Einrichtungen, in denen Arzneimittel, Wirkstoffe und andere zur Arzneimittel- herstellung bestimmte Stoffe hergestellt, geprüft, gelagert, verpackt, in den Verkehr gebracht, gehandelt werden soweit durch Rechtsverordnung nach § 54 AMG geregelt. (3) Regelmäßige Inspektionen § 64 Abs. 3 AMG  In angemessenen Zeitabständen (3 Jahre ?)  In angemessenem Umfang  Risikobasiert  Wirksame Folgemaßnahmen Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 31 Inspektionen - § 64 AMG (3a) Abnahmeinspektion Eine Erlaubnis nach …§ 52a AMG wird von der zuständigen Behörde erst erteilt, wenn sie sich durch eine Besichtigung davon überzeugt hat, dass die Voraussetzungen für die Erlaubniserteilung vorliegen. (3b) Überwachung gemäß den Leitlinien der Europäischen Kommission. Zusammenarbeit mit der EMA. (3d) Inspektionsbericht: Behörde übermittelt den Berichts- entwurf an den Betrieb zur Stellungnahme vor Finalisierung (3e) (3g) Eingabe in die Datenbank gemäß § 67a AMG ►GDP-compliance und GDP-non-compliance ►Registrierung oder Löschung von Arzneimittelvermittlern Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 32 GDP-Zertifikat - § 64 Abs. 3f AMG (3f) Innerhalb von 90 Tagen nach einer Inspektion zur Überprüfung der Guten Herstellungspraxis oder der Guten Vertriebspraxis wird den überprüften Betrieben, Einrichtungen oder Personen ein Zertifikat ausgestellt, wenn die Inspektion zu dem Ergebnis geführt hat, dass die entsprechenden Grundsätze und Leitlinien eingehalten werden. Die Gültigkeitsdauer des Zertifikats soll 3 Jahre nicht überschreiten. Das Zertifikat ist zurückzunehmen, wenn nachträglich bekannt wird, dass die Voraussetzungen nicht vorgelegen haben; es ist zu widerrufen, wenn die Voraussetzungen nicht mehr gegeben sind. Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 33 GDP-Zertifikat - Europäisches Format GDP-Zertifikat für Arzneimittel und Wirkstoffe Format der CoCP  Zuständige Behörde  Name und Adresse des Groß-/Wirkstoffhändlers  Nummer Großhandelserlaubnis/Registrierung  Nationale Rechtsgrundlage  Datum der Inspektion  Das Zertifikat kann in der europäischen GMDP-Datenbank verifiziert werden.  Datum und Unterschrift der autorisierten Person der zuständigen Behörde Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern 34 GDP-non-compliance Meldeformular für Arzneimittel und Wirkstoffe Formular der CoCP Teil 1 • Zuständige Behörde • Name und Adresse des Groß-/Wirkstoffhändlers • Nummer der Erlaubnis • Datum der Inspektion Teil 2 • Betroffene Tätigkeit Teil 3 • Beschreibung des Fehlers • Getroffene Maßnahmen • Kommentare Regierung von Oberbayern Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Leitlinien vom 7. März 2013 für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln („GDP-Leitlinien“) BAH Informationsveranstaltung am 7. Mai in Bonn Dr. Dagmar Krüger Bundesministerium für Gesundheit 2 GDP-Leitlinien vom 7. März 2013 (Abl. C 68 vom 8.3.2013)  Inkrafttreten  6 Monate später (8. September 2013) für AM mit Sicherheitsmerkmalen 3 Jahre nach dem delegierten Akt (vorgesehen 2014) ersetzen die Leitlinien aus 1994! (94/C 63/03) basieren auf Art. 84 und 85b Absatz 3 der 2001/83/EG 3 GDP-Leitlinien: „Ermächtigungsgrundlage“ Art. 84 der 2001/83/EG:  Kommission veröffentlicht Leitlinien für die Gute Vertriebspraxis (konsultiert Ständ. Ausschuss und den Pharm. Ausschuss) Art. 85b Absatz 3 der 2001/83/EG:  die in Art. 84 genannten Leitlinien müssen besondere Bestimmungen über die Vermittlung* von AM enthalten * Vermittlung: sämtl. Tätigkeiten in Zusammenhang mit AM-Verkauf, Ankauf (nicht mit physischem Umgang, Verhandlung unabhängig und im Namen Anderer) 4 GDP-Leitlinien: Ziel  „Einleitung“: Unterstützung der Großhändler bei ihrer Tätigkeit Verhinderung des Eindringens gefälschter AM in die Lieferkette „durch die Einhaltung der Leitlinien wird eine Kontrolle der Vertriebskette sichergestellt und somit die Qualität und Unversehrtheit von AM aufrechterhalten“ 5 GDP-Leitlinien: Geltungsbereich  2001/83/EG:  für den „Großhandelsbetrieb“*(Art.80g)  Großhandelserlaubnis ! (Art. 77)  für AM-Hersteller  Herstellungserlaubnis ausreichend, aber nur für die AM, die von der Erlaubnis erfasst sind, Vertrieb der „eigenen Produkte“ (Art. 77) für Vermittler (Broker) (Art. 85b) * jede Tätigkeit, die in der AM-Beschaffung, Lagerung, Lieferung oder Ausfuhr besteht (ausgenommen Abgabe an die Öffentlichkeit) (Art. 17) 6 GDP-Leitlinien: „Historie“  Entwurf im Jahr 2011 Überarbeitung nach öffentlicher Anhörung  Kürzung des Dokuments  Berücksichtigung der Anmerkungen aus Stellungnahmen und Gesprächen 7 Validation of all critical steps (Ch 1) Duties and responsibilities of responsible person (Ch 2) Environmental control (Ch 3) Qualification & validation (Ch 3) Separation between GMP & GDP requirements (Ch 5) Separate storage (Ch 5) Returns (Ch 6) Outsourced activities (wholes. distrib. auth.) (Ch 7) Transportation (Ch 9) GDP-Leitlinien: „main concerns“ 8 GDP-Leitlinien: Inhalt 1. Qualitätsmanagement 2. Personal 3. Räumlichkeiten und Ausrüstung 4. Dokumentation 5. Betrieb 6. Beschwerden, Rückgaben, Verdacht auf gefälschte AM, AM-Rückrufe 7. ausgelagerteTätigkeiten / Tätigkeiten im Auftrag 8. Selbstinspektionen 9. Transport 10. Besondere Vorschriften für Vermittler 11. Anhang (Glossar) 9 Major concerns raised Implementation in new version Scope and extent of validation too extensive: All distribution activities should be clearly defined and systematically reviewed and all critical steps of distribution processes and significant changes should be validated. (principles chap. 1) All distribution activities should be clearly defined and systematically reviewed. All critical steps of distribution processes and significant changes should be justified and when relevant validated. (1.1, p.1) GDP-Leitl.: QM 10 Major concerns raised Implementation in new version RP has to be physically present 24 hours (p. 2.1) RP has to carry out his/her activities personally (p.2.4) Separate RP for each site (p.1.2) RP should be continuously contactable (2.2. p.2) RP should fulfil their responsibilities personally RP may delegate duties but not responsibilities (2.2, p.2) RP appointed by management to ensure QS (1.3) GDP-Leitl.: Responsible person 11 GDP-Leitl.: Premises, equipment Major concerns raised Implementation in new version Control (temp., humidity, light) for storage of specific products (p. 3.5) Temperature mapping of storage areas (p.3.14) Calibration of equipment to „control“ or calibration of sensors in air condition systems (p. 3.16, 3.19) Suitable equipment and procedures should be in place to check the environment (temp., light, humidity, cleanliness) (3.2.1, p.1) initial temp. mapping required, further mappings according to risk assessment (3.2.1, p.2) Calibration … at defined intervals, based on risk assessment (3.3, p.2) 12 GDP-Leitl.: Premises, equipment Major concerns raised Implementation in new version Scope and extent of qualification and validation too extensive CAPA too cost intensive Qualification and validation scope and extent should be determined by a risk assessment approach (3.3.2, p.) Principles of CAPA should be applied where necessary (3.3.2, p.3) 13 GDP-Leitl.: Operations (Receipt) Major concerns raised Implementation in new version Knowledge on batch release not possible for wholesale distributors (p. 5.15) Batches … should not be transferred to saleable stock before assurance has been obtained that they are authorized for sale unchanged (5.4, p.3) 14 GDP-Leitl.: Operations (Storage) Major concerns raised Implementation in new version Separate storage conditions for medicinal products unnecessary (p. 5.17. 5.24) Medicinal products not to be stored directly on the floor (para 5.21) medicinal products should be stored separately from other products likely to alter them (5.5, p.1) ..should not be stored directly on the floor unless the package is designed to allow such storage (5.5., p.5) 15 GDP-Leitl.: Returns, Recalls Major concerns raised Implementation in new version Segregation from salable stock, Risk assessment should be performed (p. 6.7, 6.8) Return within five days from customers holding no WH-author.(p.6.9) Demonstration of specified/predefined conditions(p. 6.9 ii, 6.9 iii) Returns handling according to a written risk-based process (6.3, p.1) return within acceptable time limit, e.g. 10 days. (6.3., p.2 6.5 ii) demonstration of compliance with their specific storage requirements (6.3, p.2 iii) 16 GDP-Leitl.: outsourced activities Major concerns raised Implementation in new version Subcontractors required to hold a distribution authorization. (principles Chap. 7) contract giver is responsible for assessing competence of contract acceptor to carry out successfully the work required. (7.2, p.1) Distribution authorization needed when sub-contactor acts as a wholesaler. 17 GDP-Leitl.: Transportation Major concerns raised Implementation in new version No difference between „transport“ (long distance) and “delivery“ (warehouse ->customer) Active temperature control for „deliveries“ implies high costs and is unnecessary (principles, 9.7) new term “transport” (glossary) ..to ensure that temperature conditions are maintained within acceptable limits (9.1, p.1) “risk based approach” bei der Planung 18 GDP-Leitl.: Transportation Major concerns raised Implementation in new version Transport conditions indicated on packaging information (p.9.1) Temp. deviations should be reported to distributor and recipient (p.9.2, 9.3) Deliveries should be made directly to address....and must be handed into the care of consignee (p.9.9) transport conditions described by manufacturer or indicated on outer packaging (9.2, p.1) -unchanged- Deliveries should be made to the address stated and into the care of or the premises of the consignee. (9.2., p.7) 19 GDP-Leitlinie / nationales Recht Regelungen für den AM-Vertrieb  AMG  AMWHV  AM-Handels-V  Leitlinie (ApBetrO) 20  AM-HandelsV  § 1: Diese VO findet Anwendung auf Betriebe und Einrichtungen, soweit sie Großhandel mit Arzneimitteln treiben, soweit nicht nach § 1 Abs. 2 der AMWHV deren Vorschriften Anwendung finden (Großhändler mit Herstellungs-/ Einfuhrerlaubnis) GDP-Leitlinie / nationales Recht 21 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV Was ändert sich ggf. und wieweit? QS-System? Personal ? Räume, Einrichtung? Bezug / Rücknahme von AM? Lagerung? Auslieferung? Dokumentation? Rückruf? Rücknahme? Selbstinspektion? 22 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV QS-System (§ 1a) Verantwortlichkeit der Geschäftsführung Bezug / Lieferung nur an berechtigte Betriebe  Aufrechterhaltung der AM-Qualität, auch während Lagerung und Transport Vermeidung von Verwechslungen Ausreichendes System zur Rückverfolgbarkeit und zum Rückruf Verantwortlichkeit der verantwortlichen Person  Korrekter AM-Bezug / Auslieferung Regelmäßige Überprüfung der SOPs und ggf. Anpassung (CAPA) 23 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Personal (§ 2) Eine verantwortliche Person pro Betriebsstätte  „die zur Ausübung erforderliche Sachkenntnis“ (AMG) ausreichendes sonstiges Personal mit ausreichender Qualifikation  regelmäßige Personalunterweisung 24 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Räume (§ 3) müssen eine ordnungsgemäßen Betrieb gewährleisten (nach Art, Größe, Zahl, Lage, Zustand, Einrichtung) geeignete klimatische Verhältnisse, kein Zutritt Unbefugter  Instandhaltung der Geräte  regelmäßige Reinigung der Räume und Einrichtungen 25 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Bezug / Rücknahme von AM (§ 4a)  Erwerb nur von berechtigten Betrieben Überprüfung bei jeder Annahme einer Lieferung Behältnisse unbeschädigt Bestätigung des Lieferanten über seine Großhandelserlaubnis (mit Angabe der Behörde und des Ausstellungsdatums) Bestätigung des Vermittlers über seine Registrierung Sicherheitsmerkmal (sofern vorgesehen) Qualifizierung der Zulieferer 26 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Lagerung von AM (§ 5)  keine nachteilige Qualitätsbeeinflussung Vermeidung von Verwechslungen Erforderliche Lagertemperatur sicher stellen Gefälschte AM getrennt und sicher aufbewahren, Info der Behörde und der Zulassungsinhaber Nicht verkehrsfähige AM vernichten / ggf. zurückgeben 27 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Auslieferung von AM (§ 6) nur an berechtigte Betriebe (Erlaubnisinhaber) Lieferscheine Datum der Auslieferung, Bezeichnung und Menge der AM, Namen und Anschriften (Lieferant und Empfänger) Ch.-B • bei Lieferungen an andere Großhändler, pUs, KH-Apotheken, KH-versorg.Apotheken • AM mit Sicherheitsmerkmalen Bestätigung der Lieferberechtigung (Erlaubnis) 28 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Transport von AM (§ 6)  während des Transports bis zur Übergabe in den Verantwortungsbereich des Empfängers ist Sorge zu tragen, dass kein Unbefugter Zugriff hat Keine Beeinträchtigung der AM-Qualität 29 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Dokumentation (§ 7)  über jeden AM-Bezug und jede Abgabe Aufbewahrung mind. 5 Jahre Rückruf (§ 7a) Rückrufplan für die Durchführung des Rückrufs Durchführung von Aufzeichnungen 30 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Rücknahme (§ 7b) nur von zuvor an den Empfänger gelieferten Ware separate Lagerung bis zur Entscheidung Nicht verkehrsfähige AM absondern,vernichten Verkehrsfähige AM durch sachkund. Personal prüfen (Prüfanweisung) und ggf. wieder in den Bestand aufnehmen, wenn insb. Beleg für den vorhergehenden tatsächl. Bezug schriftl. Bestätigung der ordnungsgemäß. Lagerung Keine Beschädigung, vertretbare Haltbarkeitsdauer 31 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV  Selbstinspektionen (§ 7c) Dokumentation (auch der Maßnahmen) Verantwortliche Person muss sich vergewissern, dass AM nur von befugten Lieferanten bezogen werden 32 GDP-Leitlinie / AM-HandelsV Grundsätze in der AM-HandelsV enthalten Nähere Ausführungen durch die GDP-Leitlinie

BAH Informationsveranstaltung, 07. Mai 2013, Bonn Carsten Büttner / Sales- & Distribution Services Dr. Harald Scheidecker / Dep. Quality Germany Die neue GDP Herausforderungen bei der Umsetzung Foto: Quelle Internet Vorwort Unsere Präsentation beansprucht nicht alle Aspekte die einer Umsetzung in die Alltagspraxis entgegenstehen aufzuzeigen. Wir können hier nur für die Produktklassen von Boehringer Ingelheim sprechen. Unser Beitrag soll dem Austausch und dem Dialog zwischen den Aufsichtsbehörden und den pharmazeutischen Herstellern dienen. 2 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Agenda Einordnung wichtiger Aspekte aus Sicht der logistischen Marktversorgung [C. Büttner] • Das Thema Fälschungssicherheit als Leitgedanke der GDP • Quo vadis Transport vs. nationale Marktversorgung!? • Zwischenfazit Herausforderungen aus Sicht der betrieblichen Qs-Verantwortung [H. Scheidecker] • Neue & alte Ziele / allgemeine Änderungen • Herausforderungen an die Umsetzung der GDP • Fazit GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker 3 Thema Fälschungssicherung - Einleitung zur GDP Leitlinie 2013/C 68/01 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker 4 • Bestandteil der „Fälschungsrichtlinie“ - EU-Richtlinie 2011/62/EU vom 08. Juni 2011 • Umsetzung der „Delegierten Rechtsakte“ in 2014 /+3 Jahre Karenz Die äußere Umhüllung des Arzneimittels muss die nachstehenden Eigenschaften aufweisen: 1. „Sicherheitsmerkmale, die es Großhändlern und Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind, ermöglichen, • die Echtheit des Arzneimittels zu überprüfen • einzelne Packungen zu identifizieren 2. sowie eine Vorrichtung, die es ermöglicht zu überprüfen, ob die äußere Umhüllung manipuliert worden ist." CEN-Normierung 1) 1) (CEN-Arbeitskreis NA 115-01-03-02 ) Logistik „Herstellung und nationaler Warenzulauf“ vs. „nationale Marktversorgung“ am Bsp. 36 Monate Laufzeit GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker 5 Verwendung beim Patienten „Herstellung und nationaler Warenzulauf“ „nationale Marktversorgung“  Kurier-Verkehr 934 Tage 10 1 20 2 120 3 5 Transportzeit Lagerzeit Lager Produktion Vertriebs- Lager Lager Großhandel Apotheke Lagerung / Verbrauch Zulauf aus Produktion „nationale Marktversorgung“ Zustellung durch Großhandel „Herstellung und nationaler Warenzulauf“ vs. „nationale Marktversorgung“ Logistik der „nationalen Marktversorgung“ • Feindistribution weniger Einzel- Packungen pro Sendung • Ware wird vom Hersteller (ggf. über DC ) an berechtigten Warenempfänger abgegeben (GH, Klinik, Apotheke) • Originalität und Unversehrtheit liegt in der Verantwortung des Warenempfängers • Sendungsbezogene Beurteilung des Transports • Verweildauer im Transport 5 bis 48 Stunden • kein Frachtführerwechsel (Kurierdienst) Logistik von „Herstellung und nationalem Warenzulauf“ • Transport von Ganz- oder Teilchargen pro Sendung • Ware bleibt im Einfluss der zuständigen Quality-Organisationen der Hersteller • Originalität und Unversehrtheit wird durch Hersteller überwacht und sichergestellt • Chargen- und produktbezogene Beurteilungen nach Transport • Verweildauer im Transport beträgt meist mehrere Tage (insbes. See- /Luftfracht) • Teilw. wechselnde Frachtführer GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker 6 1) DC = Distributions Center 1) Praxis der nationalen Marktversorgung GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker 7 • Welcher Risikoansatz ist notwendig und angemessen? (ca. 0,2 % der Laufzeit) • Gemischte Sendungen – keine produktbezogene Handhabung • Was sind angemessene techn. Lösungen in einem „Nicht-GMP-Umfeld“!? (Fahrzeug/-technik, Fahrer, Organisation) Zwischenfazit – Sicht der nationalen Marktversorgung • Die Fragen zum Thema Fälschungssicherung können mit „securPharm“, auch im europäischen Kontext, beantwortet werden. Den Herstellern werden mit der Normungsinitiative (CEN-Arbeitskreis NA 115-01-03-02 ) unterschiedliche Lösungsansätze geboten, ihre Produkte mit Originalitätsverschlüssen zu versehen • Aus Sicht der logistischen Praxis nehmen Lagerung und Transport weiterhin eine entscheidende Rolle ein, wobei insbesondere die „nationale Marktversorgung“ innerhalb Deutschlands auf etablierte und logistisch erfahrene Strukturen bauen kann • Die vom Markt geforderten Versorgungsintervalle machen praxisnahe Lösungen für Ambient-Produkte notwendig, die auch unter Berücksichtigung der GDP eine weiterhin hohe Zustellquote bei kontrolliert unkritischen Transportbedingungen ermöglicht • Aufwand und Nutzen von zusätzlichen Maßnahmen auf der letzten Meile sollten in einem angemessenen Verhältnis stehen GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker 8 Agenda Einordnung wichtiger Aspekte aus Sicht der logistischen Marktversorgung [C. Büttner] • Das Thema Fälschungssicherheit als Leitgedanke der GDP • Quovadis Transport vs. nationale Marktversorgung!? • Zwischenfazit Herausforderungen aus Sicht der betrieblichen Qs-Verantwortung [H. Scheidecker] • Neue & alte Ziele / allgemeine Änderungen • Herausforderungen an die Umsetzung der GDP • Fazit GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker 9 Herausforderungen aus Sicht der betrieblichen Qs- Verantwortung - Ziele Neue und alte Ziele • Sichere Versorgung unserer Patienten mit wirksamen Arzneimitteln • Zuverlässige Logistikprozesse die der verlässlichen Versorgung dienen • Wirksame Überwachungsinstrumente die Verlässlichkeit unserer Prozesse nachhalten 10 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Allgemeine Änderungen der neuen GDP • Klare Anbindung an die pharmazeutischen GMP Regeln • Größere Detailausprägung der beschriebenen Managementprozesse • Höhere Verbindlichkeit der Überwachung und Einhaltung • Mehr Dokumentation Aber auch …. • Optionen für ein risikobasiertes Vorgehen • Einbindung eines größeren Personen- und Dienstleitungskreises in die pharmazeutische Prozessverantwortung 11 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Herausforderungen an die Umsetzung der GDP DGP Abschnitt 1 – Qualitätsmanagement • QMS Anwendung auf alle Prozessbeteiligte (GDP 1.1) Sind das auch …. Spediteure, LKW Fahrer, Zusteller (z.B. im Eildienst)? • Validierung kritischer Abläufe (GDP 1.1) Darf die Zeit in die Bewertung der Kritikalität einfließen? z. B. bei Transport = Lagerbedingungen? • Wirksamkeit des QMS überwachen u.a. durch …(GDP 1.2) • Innerhalb zufriedenstellender Frist an den Empfänger liefern • Aufzeichnungen zeitnah erstellen • Abweichungen dokumentieren (alles GDP 1.2 iii – v) Erwartungen an Art und Umfang? • Anwendung eines Risikomanagement (prospektiv und retrospektiv) (GDP 1.5) Werden wissenschaftliche Erkenntnisse erwartet oder reichen Publikationen ? Genügen Einzelnachweis oder sind statistische gesicherte Daten notwendig? 12 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Herausforderungen an die Umsetzung der GDP DGP Abschnitt 2 – Personal und Abschnitt 3 - Ausrüstung • Schulung der an allen Prozessen beteiligten Personen (GDP 2.1) Umfang unklar und sind Wiederholungsschulungen jährlich erforderlich? • Technische Ausrüstungen, verwendet bei der Lagerung und dem Vertrieb (!), sind zu Warten und zu Kalibieren. Risikobewertungen dürfen angewendet werden (GDP 3.3) Beinhaltet das Kontroll- und Aufzeichnungsgeräte bei Luftfracht, LKW und Kurier-Fahrzeugen („Sprinter“) ? Auch im Bereich von „Ambient“- Arzneimitteln? 13 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Herausforderungen an die Umsetzung der GDP DGP Abschnitt 6 – …Rückgaben …Rückrufe … Rücknahme von Arzneimitteln (GDP 6.3) Risikobasierter Entscheidungsprozess erlaubt • Einfluss von Lagerbedingungen und Versendungszeit zu berücksichtigen Rücknahme in den verkaufsfähigen Bestand(GDP 6.3.i - iii) • Guter Zustand erforderlich • Rückgabe in akzeptable Frist, z.B. 10 Tage (!) • Der Kunde (!) hat nachgewiesen, das gemäß Vorgaben gelagert, transportiert und gehandhabt wurden Welche Dokumentationsqualität ist erforderlich, gemäß GMP Kriterien? • Arzneimittel mit besonderen Lagerbedingungen (Kühlprodukte) dürfen nur zurückgenommen werden, wenn dokumentierte Nachweise vorliegen 14 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Herausforderungen an die Umsetzung der GDP DGP Abschnitt 8 – Selbstinspektionen • Von externen Experten durchgeführte Audits, … können die Selbstinspektionen nicht ersetzen (GDP 8.2) Welche Rolle haben dann die Experten in den beauftragten Selbstinspektionen? 15 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Herausforderungen an die Umsetzung der GDP DGP Abschnitt 9 – Transport • Sicherstellen, dass die Temperaturbedingungen sich während des gesamten Transports in einem akzeptablen Bereich bewegen (GDP 9.1) Wie ist ein akzeptabler Bereich zu definieren? Wie nachzuweisen? • Der Planung des Transports sollte ein risikobasierter Ansatz zugrunde liegen (9.1) • Lagerbedingungen während des Transportes …müssen denen auf der „äußeren Umhüllung“ deklarierten Grenzen zu Grunde liegen (GDP 9.2) Darf der Hersteller hier gesonderte Vorgaben, abweichend von den Angaben der Faltschachtel für Transportzwecke deklarieren? • Um festzustellen an welchen Stellen (in Fahrzeugen) Temperaturkontrollen erforderlich sind, sollte eine Risikobewertung der Transportwege durchgeführt werden (GDP 9.2) Sind auch Transportwege ohne Temperaturkontrollen nach einer Risikobewertung möglich? • …(dem) Umladen, Zwischenlagern an einem Verkehrsumschlagplatz, ….sollte besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden (GDP 9.2) Wie erfolgt der Nachweis darüber? Erstqualifizierung oder regelmäßige Audits? 16 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Herausforderungen an die Umsetzung der GDP DGP Abschnitt 9 – Transport • Die Wahl der Versandbehälter … soll ..erwartete ..Temperaturen und Dauer des Transportes berücksichtigen (GDP 9.3) Können geeignete Versandbehälter ein Temperaturmonitoring auf den Fahrzeugen ersetzen? • Temperaturempfindliche Produkte (ohne Kühlkettenpflicht) brauchen …Thermalverpackungen (GDP 9.4) Können Thermalverpackungen ein Temperaturmonitoring auf den Fahrzeugen ersetzen? • Für Fahrzeuge mit Temperaturkontrolle sollten Temperaturverteilungsstudien mit jahreszeitlich Schwankungen vorliegen Kann so auch der Nachweis des Transportes ohne Temperaturkontrolle belegt und qualifiziert werden? z.B. bei „Ambient“-Arzneimitteln? 17 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Fazit aus Sicht der betrieblichen Qs-Verantwortung (1)  GDP 1.5: Werden zum Nachweis eines Risikos Einzelnachweise oder statistisch gesicherte Daten erwartet? Plausibilisierte Einzelnachweise sollten ausreichen  GDP 2.1: Umfang der Schulungsdokumentation beim Transport Befähigung Arzneimittel befördern zu dürfen sollte ausreichen  GDP 3.3: Überwachung technischer Ausrüstung bei Transportmitteln Erstqualifizierung und risikobasierte Requalifizierung sollten ausreichen  GDP 6.3: Akzeptable Fristen und Dokumentationen beim Kunden bei der Rücknahme von Arzneimitteln  Eigenerklärung als Grundlage zur Verwendungsentscheidung sollte ausreichen 18 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker  GDP 8.2: Einsatz externer Experten vs. Selbstinspektion  Hiermit wird ein deutlich erhöhter Überwachungsaufwand festgeschrieben  GDP 9.2: Qualifizierung von Verkehrsumschlagplätzen Der Frachtführer wird beauftragt die Transportanforderungen gem. GDP 9.2 durchzuführen, zu überwachen und nachzuweisen. Stichpunktartige Kontrollen des Auftraggebers sollten ausreichen  GDP 9.2: Sind auch Transportwege ohne Temperaturkontrollen nach einer Risikobewertung möglich?  In gemäßigten Klimazonen sollte basierend auf einer stichpunktartigen Überwachung der Transporttemperaturen der Transport von „Ambient“- Arzneimitteln möglich sein Fazit aus Sicht der betrieblichen Qs-Verantwortung (2) 19 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Diskussion Vielen Dank für Ihr Interesse! Foto: Quelle Internet 20 GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker Kontakt GDP / BAH-Informationsveranstaltung am 7. Mai 2013 in Bonn, C. Büttner / H. Scheidecker 21 Carsten Büttner Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG C CHC MM CHC Germany Sales- & Distribution Services / Distribution & Business Support Tel.: +49 (6132) 77-7792 Mail: carsten.buettner@boehringer-ingelheim.com Dr. Harald Scheidecker Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Corp. Div. Launch & Strategic Products Dep. Quality Germany Tel.: +49 (6132) 77-2740 Mail: harald.scheidecker@boehringer-ingelheim.com mailto:carsten.buettner@boehringer-ingelheim.com mailto:carsten.buettner@boehringer-ingelheim.com mailto:carsten.buettner@boehringer-ingelheim.com mailto:carsten.buettner@boehringer-ingelheim.com

1 Beschlüsse der 33. Sitzung des Sachverständigenausschusses nach § 1 Abs. 2 des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) vom 22. Juni 2009 Hinweis: Nachfolgend sind diejenigen Beschlüsse kurz dargestellt, die vom Sachverständigen- Ausschuss zur Veröffentlichung freigegeben wurden. Der Sachverständigenausschuss hat der Bundesregierung empfohlen, folgende Änderungen bzw. Ergänzungen in den Anlagen I bis III des Betäubungsmittelge- setzes (BtMG) vorzunehmen: Aufnahme des folgenden Stoffes in die Anlage I des BtMG: Mephedron (4-Methylmethcathinon) Begründung: Bei 4-Methylmethcathinon handelt es sich um eine synthetische Substanz aus der Stoffgruppe der Cathinone und um ein Derivat des bereits in Anlage I er- fassten Stoffes Methcathinon. Es wird davon ausgegangen, dass nach dem Konsum von 4-Methylmethcathinon ein stark euphorisierender Rauschzustand eintritt, vergleichbar mit Amphetamin. Aufnahme der folgenden Stoffe in die Anlage II des BtMG: CP 47,497 CP 47,497-C6-Homologes CP 47,497-C8-Homologes CP 47,497-C9-Homologes JWH-018 JWH-019 JWH-073 Begründung: Die ersten fünf synthetischen Cannabinoide wurden bereits per Eilverordnung nach § 1 Abs. 3 BtMG mittels der 22. BtMÄndV vom 19.01.2009 für den be- grenzten Zeitraum von einem Jahr in die Anlage II des BtMG aufgenommen. 2 Die Empfehlung des Sachverständigenausschusses ermöglicht nunmehr eine dauerhafte Unterstellung der bezeichneten Substanzen in die Anlage II des BtMG. Die letzten zwei Cannabinoide werden in der Literatur ebenfalls als hochpotente Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten beschrieben. Aufnahme des folgenden Stoffes in die Anlage III des BtMG: Tapentadol Begründung: Tapentadol ist ein neuer, zentral wirksamer Wirkstoff, der sowohl agonistisch an den µ-Opioid-Rezeptoren wirkt als auch die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmt. Wie alle stark wirksamen Opioide hat auch Tapentadol ein Sucht er- zeugendes Potential. Anwesende Der Vorsitzende Herr Dr. W. Kleinert Kommissarischer Leiter der Bundesopiumstelle des Bundesinstituts für Arznei- mittel und Medizinprodukte (BfArM) im Auftrag des Leiters des BfArM Mitglieder des Sachverständigen-Ausschusses nach § 1 Abs. 2 des Be- täubungsmittelgesetzes (BtMG) Frau B. Ginnow Frau Dr. E. Storz Herr Dr. B. Eberwein Herr Prof. Dr. Dr. W. Kirch Herr Prof. Dr. G. Glaeske Frau Prof. Dr. A. Richter Herr Prof. Dr. W. Zieglgängsberger Frau Dr. P. Zagermann-Muncke Herr Prof. Dr. S. Grond Herr Prof. Dr. G. Mikus Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Herr Dr. M. Riehl Herr Dr. H. Martens Frau U. Drabeck Bundeskriminalamt (BKA) Herr Dr. R. Dahlenburg BfArM Herr Dr. W. Schinkel Herr Dr. G. Lauktien Herr Dr. P. Cremer-Schaeffer Herr Dr. H. Greve

1 Beschlüsse der 34. Sitzung des Sachverständigenausschusses nach § 1 Abs. 2 des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) vom 7. Dezember 2009 Hinweis: Nachfolgend sind diejenigen Beschlüsse kurz dargestellt, die vom Sachverständigen- Ausschuss zur Veröffentlichung freigegeben wurden. Der Sachverständigenausschuss hat am 07. Dezember 2009 gemäß der Tages- ordnung getagt. Die Tagesordnungspunkte 6 (Levacetylmethadol, Levo-alpha- acetylmethadol, LAAM) und 7 (Cannabis-Extrakt als Wirkstoff von Fertigarznei- mitteln) wurden diskutiert. In der Sitzung wurden keine Empfehlungen beschlos- sen die Anlagen I bis III des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) zu ändern oder zu ergänzen. Anwesende Der Vorsitzende Herr Dr. P. Cremer-Schaeffer Leiter der Bundesopiumstelle des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizin- produkte (BfArM) im Auftrag des Leiters des BfArM Mitglieder des Sachverständigen-Ausschusses nach § 1 Abs. 2 des Be- täubungsmittelgesetzes (BtMG) Frau Dr. E. Storz Herr Dr. B. Eberwein Herr Prof. Dr. Dr. W. Kirch Frau Prof. Dr. A. Richter Herr Prof. Dr. W. Zieglgängsberger Frau Dr. P. Zagermann-Muncke Herr Prof. Dr. G. Mikus Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Herr Dr. M. Riehl Frau U. Drabeck Frau Sommershof BfArM Herr Dr. W. Schinkel Herr Dr. H. Greve Herr K. Reh Frau D. Mutz

1 Beschlüsse der 35. Sitzung des Sachverständigenausschusses nach § 1 Abs. 2 des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) vom 3. Mai 2010 Hinweis: Nachfolgend sind diejenigen Beschlüsse kurz dargestellt, die vom Sachverständigen- Ausschuss zur Veröffentlichung freigegeben wurden. Der Sachverständigenausschuss hat der Bundesregierung empfohlen, folgende Änderungen bzw. Ergänzungen in den Anlagen I bis III des Betäubungsmittelge- setzes (BtMG) vorzunehmen: Aufnahme folgender sog. „Designer“-Droge in die Anlage I des BtMG: 4-Fluoramfetamin Begründung: Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von 4-Fluoramfetamin zu Amfetamin ist von einer vergleichbaren psychoaktiven Wirkung und einer ähnlichen Suchtge- fahr auszugehen. Es besteht ein unkalkulierbares gesundheitliches Risiko für die Konsumenten und ein hohes Missbrauchspotential. Aufnahme folgender synthetischer Cannabinoide in die Anlage II des BtMG: JWH-200 JWH-250 Begründung: Die Unterstellung dieser vollsynthetischen, hochpotenten Cannabinoide unter das Betäubungsmittelrecht erfolgt wegen des anzunehmenden Ausmaßes der missbräuchlichen Verwendung und der unmittelbaren Gesundheitsgefährdung für die Konsumenten. 2 Änderung der Position Cannabis in den Anlagen I bis III des BtMG: Anlage I BtMG: Aufnahme folgender, zusätzlicher Ausnahmeregelung (e) zu der Position Cannabis (Marihuana, Pflanzen und Pflanzenteile der zur Gattung Canna- bis gehörenden Pflanzen):  ausgenommen e) Cannabis und Zubereitungen von Cannabis zu den in den Anlagen II und III bezeichneten Zwecken. Anlage II BtMG: Aufnahme der Position Cannabis (Marihuana, Pflanzen und Pflanzenteile der zur Gattung Cannabis gehörenden Pflanzen), inkl. folgender Ein- schränkung:  sofern sie zur Herstellung von Zubereitungen zu medizinischen Zwecken bestimmt sind. Anlage III BtMG: Aufnahme der Position Cannabis-Extrakt (Extrakt, der aus Pflanzen und Pflanzenteilen der zur Gattung Cannabis gehörenden Pflanzen gewonnen wird), inkl. folgender Einschränkung:  nur in Zubereitungen, die als Fertigarzneimittel zugelassen sind. Begründung: Der Wirkstoff Cannabis-Extrakt soll den Status eines verkehrs- und verschrei- bungsfähigen Betäubungsmittels erhalten, sofern dieser arzneilich wirksamer Bestandteil eines zugelassenen Fertigarzneimittels ist. Durch die gestufte Un- terstellung in den Anlagen I bis III wird dafür Sorge getragen, dass in Deutsch- land Cannabis-Extrakthaltige Arzneimittel hergestellt werden dürfen, jedoch die Anwendung von Cannabis zu Rauschzwecken weiterhin verboten bleibt. Die Beschlussfassung zu den Wirkstoffen Tramadol und Tilidin sowie zu der Pflanze Mitragyna speciosa (Kratom) und ihrer Inhaltsstoffe Mitragynin und 7- Hydroxy-Mitragynin wurde vertagt. Anwesende Der Vorsitzende Herr Dr. P. Cremer-Schaeffer Leiter der Bundesopiumstelle des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizin- produkte (BfArM) im Auftrag des Leiters des BfArM Mitglieder des Sachverständigen-Ausschusses nach § 1 Abs. 2 des Be- täubungsmittelgesetzes (BtMG) Frau B. Ginnow Herr Prof. Dr. G. Glaeske 3 Frau Prof. Dr. E. Gouzoulis-Mayfrank Herr Prof. Dr. S. Grond Herr Dr. K. Häußermann Herr Prof. Dr. Dr. W. Kirch Herr Prof. Dr. G. Mikus Herr Prof. Dr. L. Radbruch Herr Prof. Dr. Dr. W. Rascher Frau Prof. Dr. A. Richter Herr Prof. Dr. N. Scherbaum Frau Dr. E. Storz Herr Prof. Dr. W. Zieglgängsberger Frau Dr. P. Zagermann-Muncke Gast des Sachverständigenausschusses nach § 1 Abs. 2 des Betäu- bungsmittelgesetzes (BtMG) Herr Dr. F. Münchberg (nicht stimmberechtigt) Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Herr Althaus Frau Drabeck Frau Dormann Herr Dr. Martens Herr Dr. M. Riehl Bundeskriminalamt (BKA) Herr Bayer Herr Dr. Dahlenburg BfArM Herr Dr. Greve Frau Krückeberg Herr Dr. Lauktien Frau Merz Frau Mutz Herr Ohlenforst Frau Rohr Frau Skiba

Hinweis: Der Ausschuss unabhängiger Sachverständiger nach § 1 Abs. 2 des Betäubungsmittelgesetzes berät die Bundesregierung und gibt hierzu fachliche Empfehlungen ab. Mit diesen Ausschussempfehlungen wird den - in jedem Einzelfall erforderlichen - Entscheidungen der Bundesregierung nicht vorgegriffen. Änderungen der Anlagen des Betäubungsmittelgesetzes erfolgen durch Rechtsverordnungen der Bundesregierung, die der Zustimmung des Bundesrates bedürfen. 36. Sitzung des Sachverständigenausschusses nach § 1 Abs. 2 des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) am 06. Dezember 2010 um 13.00 Uhr im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM, Bonn) Der Sachverständigenausschuss hat der Bundesregierung empfohlen, folgende Än- derungen bzw. Ergänzungen in den Anlagen I bis III des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) vorzunehmen: Aufnahme folgender synthetischer Cannabinoide (Aminoalkylindole) in die Anlage II des BtMG:  JWH-015  JWH-081  JWH-122 Aufnahme folgender Piperazin-Derivate in die Anlage II des BtMG:  3-Trifluormethylphenylpiperazin (TFMPP)  para-Fluorphenylpiperazin (p-FPP)  Methylbenzylpiperazin (MBZP) Aufnahme folgender Phenylethylamine (Cathinon-Derivate) in die Anlage II des BtMG:  Butylon  3,4-Methylendioxypyrovaleron (MDPV)  Ethylcathinon  Naphyron Auskünfte zum Sachverständigenausschuss werden von der Bundesopiumstelle des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gegeben: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - Bundesopiumstelle - Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn