Suche

Das Deutsche Patent- und Markenamt (DPMA) stellt Formblätter zur Beantragung von Schutzzertifikaten und für die Verlängerungen ergänzender Schutzzertifikate im Zusammenhang mit der Umsetzung und Auslegung der EG-Verordnung 1901/2006 über Kinderarzneimittel sowie dazugehörige Erläuterungen und die Richtlinie für das Prüfverfahren zur Verfügung. Alle Dokumente können von den Internetseiten des DPMA unter der Rubrik: Spezielle Anträge/Ergänzende Schutzzertifikate herunter geladen werden.

I (Veröffentlichungsbedürftige Rechtsakte) VERORDNUNG (EG) Nr. 1901/2006 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, der Richtlinien 2001/20/EG und 2001/83/EG sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (Text von Bedeutung für den EWR) DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄ- ISCHEN UNION — gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95, auf Vorschlag der Kommission, nach Stellungnahme des Europäischen Wirtschafts- und Sozial- ausschusses (1), nach Anhörung des Ausschusses der Regionen, gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags (2), in Erwägung nachstehender Gründe: (1) Bevor ein Humanarzneimittel in einem oder mehreren Mitgliedstaaten in den Verkehr gebracht wird, muss es normalerweise umfassende Studien, einschließlich vorkli- nische und klinische Prüfungen, durchlaufen haben, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel sicher, von hoher Qualität und in der Zielgruppe wirksam ist. (2) Derartige Studien sind unter Umständen nicht für die Verwendung bei der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe durchgeführt worden, und viele der zurzeit in der Kinder- heilkunde verwendeten Arzneimittel wurden für eine sol- che Verwendung weder untersucht noch zugelassen. Es hat sich erwiesen, dass die Marktkräfte alleine nicht hin- reichend in der Lage sind, adäquate Forschungsarbeiten sowie die Entwicklung und die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Kinderarzneimitteln anzuregen. (3) Das Fehlen von eigens an die pädiatrische Bevölkerungs- gruppe angepassten Arzneimitteln führt zu Problemen; so erhöhen inadäquate Dosierungsinformationen das Risiko von Nebenwirkungen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, oder die Behandlung ist aufgrund zu niedriger Dosierung unwirksam, therapeutische Fort- schritte werden für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe nicht erschlossen, kindgerechte Zubereitungen und Verab- reichungswege stehen nicht zur Verfügung, und auf ärztli- che Verschreibung hin zubereitete Arzneimittel (formula magistralis und formula officinalis) zur Behandlung der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe können von mangel- hafter Qualität sein. (4) Zweck dieser Verordnung ist es, die Entwicklung und die Zugänglichkeit von Arzneimitteln zur Verwendung bei der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe zu erleichtern, zu gewährleisten, dass die zur Behandlung der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe verwendeten Arzneimittel im Rah- men ethisch vertretbarer und qualitativ hochwertiger For- schungsarbeiten entwickelt und eigens für die pädiatrische Verwendung genehmigt werden, sowie die über die Ver- wendung von Arzneimitteln bei den verschiedenen pädiatrischen Bevölkerungsgruppen verfügbaren Informa- tionen zu verbessern. Diese Ziele sollten verwirklicht wer- den, ohne die pädiatrische Bevölkerungsgruppe unnöti- gen klinischen Prüfungen zu unterziehen und ohne die Genehmigung eines Arzneimittels für andere Altersgrup- pen zu verzögern. (5) Zum einen ist zu berücksichtigen, dass Vorschriften über Arzneimittel im Wesentlichen auf die Sicherstellung der öffentlichen Gesundheit ausgerichtet sein müssen, zum anderen muss dieses Ziel so erreicht werden, dass der freie Verkehr von sicheren Arzneimitteln in der Gemein- schaft nicht behindert wird. Die Unterschiede zwischen den nationalen Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel können den innergemeinschaftlichen Handel behindern und haben daher direkte Auswirkungen auf das Funktionieren des Binnenmarktes. Maßnahmen zur Förderung der Entwicklung und der Zulassung von Arz- neimitteln für die pädiatrische Verwendung sind daher im Hinblick auf die Vermeidung oder Beseitigung dieser Hin- dernisse gerechtfertigt. Artikel 95 des Vertrags ist daher die geeignete Rechtsgrundlage. (6) Es hat sich erwiesen, dass ein System, das sowohl Ver- pflichtungen als auch Bonusse und Anreize umfasst, erforderlich ist, damit diese Ziele verwirklicht werden können. Die genaue Art der Verpflichtungen, Bonusse und Anreize sollte dem Stellenwert des betroffenen Arz- neimittels entsprechen. Diese Verordnung sollte für alle Arzneimittel gelten, die für die pädiatrische Verwendung benötigt werden; daher sollte ihr Geltungsbereich in der Entwicklung befindliche und noch zuzulassende Arznei- mittel, zugelassene Arzneimittel, für die noch Rechte des geistigen Eigentums bestehen, sowie zugelassene Arznei- mittel, für die keine Rechte des geistigen Eigentums mehr bestehen, umfassen. 27.12.2006 L 378/1Amtsblatt der Europäischen UnionDE (1) ABl. C 267 vom 27.10.2005, S. 1. (2) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 7. September 2005 (ABl. C 193 E vom 17.8.2006, S. 225), Gemeinsamer Standpunkt des Rates vom 10. März 2006 (ABl. C 132 E vom 7.6.2006, S. 1) und Standpunkt des Europäischen Parlaments vom 1. Juni 2006 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht). Beschluss des Rates vom 23. Oktober 2006. (7) Vorbehalte gegen die Durchführung von Prüfungen in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe sollten abgewogen werden gegenüber ethischen Bedenken gegen die Verab- reichung von Arzneimitteln an eine Bevölkerungsgruppe, in der diese Arzneimittel nicht angemessen geprüft wur- den. Gegen die Bedrohung für die öffentliche Gesundheit, die sich aus der Verabreichung nicht eigens geprüfter Arz- neimittel an die pädiatrische Bevölkerungsgruppe ergibt, kann verlässlich durch Studien für Kinderarzneimittel vor- gegangen werden; diese Studien sollten auf den spezifi- schen Anforderungen zum Schutz der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe in klinischen Prüfungen basieren, die die Gemeinschaft in der Richtlinie 2001/20/EG des Euro- päischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klini- schen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüf- ungen mit Humanarzneimitteln (1) festgelegt hat, und sorgfältig kontrolliert und überwacht werden. (8) Es ist angezeigt, innerhalb der Europäischen Arzneimittel- Agentur, im Folgenden „Agentur“ genannt, einen wissen- schaftlichen Ausschuss, den „Pädiatrieausschuss“ einzu- richten, in dem Expertise und Kompetenz für die Ent- wicklung von Arzneimitteln zur Behandlung pädiatrischer Bevölkerungsgruppen und die Beurteilung all ihrer Aspekte vertreten sind. Für den Pädiatrieausschuss sollten die Vorschriften für wissenschaftliche Ausschüsse der Agentur, wie sie in der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (2) festgelegt sind, gelten. Die Mitglieder des Pädiatrieaus- schusses sollten daher keinerlei finanzielle oder sonstige Interessen in der pharmazeutischen Industrie haben, die ihre Unparteilichkeit beeinflussen könnten, sie sollten sich dazu verpflichten, im Interesse des Gemeinwohls und unabhängig zu handeln, und sie sollten jährlich eine Erklärung über ihre finanziellen Interessen abgeben. Der Pädiatrieausschuss sollte in erster Linie für die wissen- schaftliche Beurteilung und die Billigung pädiatrischer Prüfkonzepte sowie für das System von Freistellungen und Zurückstellungen verantwortlich sein; außerdem sollte er eine zentrale Rolle bei verschiedenen Fördermaß- nahmen spielen, die in dieser Verordnung vorgesehen sind. Bei seiner Arbeit sollte der Pädiatrieausschuss prü- fen, ob die Studien einen potenziell signifikanten thera- peutischen Nutzen für die daran teilnehmenden pädiatri- schen Patienten bzw. für die pädiatrischen Bevölkerungs- gruppen im Allgemeinen haben, und darauf achten, dass unnötige Prüfungen vermieden werden. Der Pädiatrieaus- schuss sollte sich nach den bestehenden Gemeinschafts- vorschriften richten, einschließlich der Richtlinie 2001/20/EG und der Leitlinie E11 der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH) über die Entwicklung von Kinderarzneimitteln, und sollte jegliche Verzögerung bei der Genehmigung von Arzneimitteln für andere Bevölkerungsgruppen infolge der Anforderungen an Kin- derarzneimittelstudien vermeiden. (9) Es sollten Verfahren eingeführt werden, nach denen die Agentur ein pädiatrisches Prüfkonzept — das Dokument, auf das die Entwicklung und Genehmigung von Kinder- arzneimitteln gestützt werden sollte, — billigen und ändern kann. Das pädiatrische Prüfkonzept sollte Einzel- heiten zum Zeitplan und zu den Maßnahmen enthalten, durch die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arz- neimittels in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe nach- gewiesen werden sollen. Da sich die pädiatrische Bevölke- rungsgruppe aus einer Reihe von Untergruppen zusam- mensetzt, sollte im pädiatrischen Prüfkonzept angegeben sein, in welchen Untergruppen auf welche Weise und bis zu welchem Zeitpunkt Prüfungen durchgeführt werden müssen. (10) Mit der Einführung des pädiatrischen Prüfkonzepts in den rechtlichen Rahmen für Humanarzneimittel wird bezweckt, dass die Entwicklung von Arzneimitteln, die möglicherweise für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe verwendet werden, zu einem festen Bestandteil der Arz- neimittelentwicklung wird, der in das Entwicklungs- programm für Erwachsene integriert wird. Daher sollten pädiatrische Prüfkonzepte zu einem frühen Zeitpunkt der Entwicklungsphase vorgelegt werden, und zwar gegebe- nenfalls so frühzeitig, dass pädiatrische Prüfungen durch- geführt werden können, bevor der Antrag auf Genehmi- gung gestellt wird. Es ist angezeigt, eine Frist für die Vor- lage pädiatrischer Prüfkonzepte festzusetzen, um sicher- zustellen, dass frühzeitig ein Dialog zwischen dem Spon- sor und dem Pädiatrieausschuss aufgenommen wird. Außerdem wird durch die frühzeitige Vorlage eines pädiatrischen Prüfkonzepts, zusammen mit der Einrei- chung eines Antrags auf Zurückstellung, wie nachstehend beschrieben, verhindert, dass sich die Genehmigung für andere Bevölkerungsgruppen verzögert. Da die Entwick- lung von Arzneimitteln ein dynamischer Prozess ist, der vom Ergebnis der laufenden Studien abhängt, sollte vor- gesehen werden, dass ein einmal genehmigtes Konzept erforderlichenfalls geändert werden kann. (11) Es ist eine Anforderung vorzusehen, nach der für neue Arzneimittel und für bereits zugelassene Arzneimittel, die durch ein Patent oder ein ergänzendes Schutzzertifikat geschützt sind, bei der Stellung eines Genehmigungsan- trags oder eines Antrags für eine neue Indikation, eine neue Darreichungsform oder einen neuen Verabrei- chungsweg entweder die Ergebnisse pädiatrischer Studien entsprechend einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept vorgelegt werden müssen oder aber Belege dafür, dass eine Freistellung oder Zurückstellung gewährt wurde. Das pädiatrische Prüfkonzept sollte die Grundlage darstellen, auf der die Einhaltung dieser Vorschrift bewertet wird. Diese Vorschrift sollte jedoch nicht für Generika gelten oder für vergleichbare biologische Arzneimittel und Arz- neimittel, die im Rahmen des Verfahrens der allgemeinen medizinischen Verwendung zugelassen sind, sowie für homöopathische und traditionelle pflanzliche Arzneimit- tel, die im Rahmen der vereinfachten Registrierungsver- fahren der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parla- ments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaf- fung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimit- tel (3) zugelassen sind. 27.12.2006L 378/2 Amtsblatt der Europäischen UnionDE (1) ABl. L 121 vom 1.5.2001, S. 34. (2) Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarznei- mitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1). (3) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67. Zuletzt geändert durch die Richt- linie 2004/27/EG (ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 34). (12) Für Forschung über die pädiatrische Verwendung von Arzneimitteln, die nicht durch ein Patent oder ein ergän- zendes Schutzzertifikat geschützt sind, sollten Finanzmit- tel im Rahmen der Forschungsprogramme der Gemein- schaft bereitgestellt werden. (13) Damit Forschung an der pädiatrischen Bevölkerungs- gruppe ausschließlich entsprechend dem therapeutischen Bedarf betrieben wird, werden Verfahren benötigt, nach denen die Agentur von der in Erwägungsgrund 11 genannten Anforderung besondere Arzneimittel, Arznei- mittelgruppen oder -untergruppen freistellen kann, die dann von der Agentur bekannt gegeben werden. Da sich das Wissen in den Bereichen Wissenschaft und Medizin im Laufe der Zeit fortentwickelt, sollte vorgesehen wer- den, dass diese Freistellungsliste geändert werden kann. Wird jedoch eine Freistellung widerrufen, so sollte die Vorschrift erst nach Ablauf einer bestimmten Frist gelten, damit ausreichend Zeit zumindest zur Billigung eines pädiatrischen Prüfkonzepts und zur Einleitung pädiatri- scher Studien vor dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen zur Verfügung steht. (14) In bestimmten Fällen sollte die Agentur die Einleitung oder den Abschluss einiger oder aller Maßnahmen des pädiatrischen Prüfkonzepts zurückstellen, damit gewähr- leistet werden kann, dass die Forschungsarbeiten nur dann durchgeführt werden, wenn sie sicher und ethisch vertretbar sind, und dass die Vorschriften über Studienda- ten der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe die Genehmi- gung von Arzneimitteln für andere Bevölkerungsgruppen nicht blockieren oder verzögern. (15) Als Anreiz für Sponsoren zur Entwicklung von Kinder- arzneimitteln sollte die Agentur eine gebührenfreie Bera- tung anbieten. Um die wissenschaftliche Kohärenz zu gewährleisten, sollte die Agentur als Schnittstelle zwi- schen dem Pädiatrieausschuss und der Arbeitsgruppe für wissenschaftliche Beratung des Ausschusses für Human- arzneimittel fungieren sowie die wechselseitigen Bezie- hungen zwischen dem Pädiatrieausschuss und den ande- ren Gemeinschaftsausschüssen und -arbeitsgruppen im Bereich Arzneimittel betreuen. (16) Die bestehenden Verfahren für die Genehmigung von Humanarzneimitteln sollten nicht geändert werden. Aus der in Erwägungsgrund 11 genannten Anforderung folgt jedoch, dass die zuständigen Behörden im Rahmen der Zulässigkeitsprüfung eines Genehmigungsantrags die Übereinstimmung mit dem gebilligten pädiatrischen Prüf- konzept sowie mit Freistellungen und Zurückstellungen kontrollieren sollten. Die Beurteilung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Kinderarzneimitteln und die Erteilung von Genehmigungen sollten weiterhin den zuständigen Behörden obliegen. Es sollte vorgesehen wer- den, dass der Pädiatrieausschuss um Stellungnahme zur Übereinstimmung und um Stellungnahme zu Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels in Bezug auf die pädiatrische Bevölkerungsgruppe ersucht wird. (17) Zur Information der im Gesundheitswesen tätigen Fach- kräfte und der Patienten über die sichere und wirksame Verwendung von Arzneimitteln bei der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe sowie als Transparenzmaßnahme sollten die Produktinformationen auch Aufschluss über die Ergebnisse pädiatrischer Studien sowie über den Sta- tus der pädiatrischen Prüfkonzepte, der Freistellungen und Zurückstellungen geben. Wenn allen Maßnahmen des pädiatrischen Prüfkonzepts entsprochen wurde, so sollte dies in der Genehmigung vermerkt werden und als Grundlage dafür dienen, dass den Unternehmen die Bonusse für die Einhaltung des Prüfkonzepts gewährt werden. (18) Um die Arzneimittel, die für die Verabreichung an die pädiatrische Bevölkerungsgruppe zugelassen werden, erkennen und ihre Verschreibung ermöglichen zu kön- nen, sollte vorgesehen werden, dass das Etikett von derart zugelassenen Arzneimitteln ein Symbol tragen muss, das von der Kommission nach Empfehlung des Pädiatrieaus- schusses noch ausgewählt wird. (19) Als Anreiz im Hinblick auf zugelassene Arzneimittel, für die keine gewerblichen Schutzrechte mehr gelten, ist die Einführung eines neuen Genehmigungstyps erforderlich, nämlich der Genehmigung für die pädiatrische Verwen- dung. Eine Genehmigung für die Pädiatrische Verwen- dung sollte im Rahmen der bestehenden Genehmigungs- verfahren erteilt werden, jedoch eigens für Arzneimittel gelten, die zur ausschließlichen Verabreichung an die pädiatrische Bevölkerungsgruppe entwickelt wurden. Es sollte möglich sein, dass als Name des Arzneimittels, für das eine Genehmigung für die pädiatrische Verwendung erteilt wurde, der Markenname des entsprechenden für Erwachsene zugelassenen Mittels beibehalten werden kann, damit der Bekanntheitsgrad und der Unterlagen- schutz im Zusammenhang mit einer neuen Genehmigung genutzt werden können. (20) Bei Stellung eines Antrags auf Genehmigung für die pädiatrische Verwendung sollten Daten zur Verwendung des Mittels in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe vor- gelegt werden, die in Übereinstimmung mit einem gebil- ligten pädiatrischen Prüfkonzept gesammelt wurden. Diese Daten können aus der veröffentlichten Fachliteratur oder aus neuen Studien stammen. Daneben sollte man in einem Antrag auf Genehmigung für die pädiatrische Ver- wendung auf Daten in Dossiers für Arzneimittel verwei- sen können, die in der Gemeinschaft zugelassen werden oder zugelassen sind. Dies soll für kleine und mittlere Unternehmen einschließlich Unternehmen, die Generika herstellen, ein zusätzlicher Anreiz sein, patentfreie Arz- neimittel für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe zu ent- wickeln. (21) Die Verordnung sollte Maßnahmen umfassen, durch die der Zugang der Bevölkerung der Gemeinschaft zu neuen an der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe geprüften und an die pädiatrische Verwendung angepassten Arzneimit- teln bestmöglich verbreitert wird und durch die nach Kräften vermieden wird, dass gemeinschaftsweite Bonusse und Anreize gewährt werden, ohne dass Teile der pädiat- rischen Bevölkerungsgruppe in der Gemeinschaft von einem neu zugelassenen Arzneimittel profitieren können. Ein Antrag auf Genehmigung des Inverkehrbringens (ein- schließlich eines Antrags auf Genehmigung für die pädiat- rische Verwendung), der die Ergebnisse von Studien, die in Übereinstimmung mit einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden, enthält, sollte für das zentrale Genehmigungsverfahren der Gemeinschaft nach den Artikeln 5 bis 15 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. 27.12.2006 L 378/3Amtsblatt der Europäischen UnionDE (22) Hat ein gebilligtes pädiatrisches Prüfkonzept zur Geneh- migung einer pädiatrischen Indikation für ein bereits für andere Indikationen zugelassenes Arzneimittel geführt, so sollte der Genehmigungsinhaber dazu verpflichtet wer- den, innerhalb von zwei Jahren nach Genehmigung der Indikation das Mittel unter Berücksichtigung der pädiatri- schen Informationen in den Verkehr zu bringen. Diese Vorschrift sollte ausschließlich für Arzneimittel gelten, die bereits zugelassen sind, und nicht für Arzneimittel, die eine Genehmigung für die pädiatrische Verwendung erhalten haben. (23) Es sollte ein fakultatives Verfahren festgelegt werden, nach dem es möglich ist, eine einzige gemeinschaftsweit gel- tende Stellungnahme für ein auf nationaler Ebene zuge- lassenes Arzneimittel zu erhalten, wenn Daten über die Anwendung bei der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe, die unter Befolgung eines gebilligten pädiatrischen Prüf- konzepts erhalten wurden, Bestandteil des Genehmi- gungsantrags sind. Hierzu könnte das Verfahren der Arti- kel 32, 33 und 34 der Richtlinie 2001/83/EG verwendet werden. Dies ermöglicht die Annahme einer gemein- schaftsweit harmonisierten Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels an der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe und die Aufnahme der Entscheidung in sämtliche nationale Produktinformationen. (24) Es ist von wesentlicher Bedeutung sicherzustellen, dass die Verfahren der Pharmakovigilanz angepasst werden, um den besonderen Anforderungen an die Erhebung von Sicherheitsdaten bei der pädiatrischen Bevölkerungs- gruppe, einschließlich von Daten über mögliche Langzeit- wirkungen, zu entsprechen. Auch Fragen der Wirksam- keit bei der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe können ergänzende Untersuchungen im Anschluss an die Geneh- migung erforderlich machen. Daher sollte für Anträge auf Genehmigung, die die Ergebnisse von Studien, die in Übereinstimmung mit einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden, enthalten, die zusätzli- che Verpflichtung eingeführt werden, dass der Antragstel- ler angeben muss, wie er die langfristige Beobachtung etwaiger Nebenwirkungen im Anschluss an die Verabrei- chung des Arzneimittels und seiner Wirksamkeit in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe sicherstellen will. Besteht besonderer Anlass zur Besorgnis, so sollte der Antragsteller als Voraussetzung für die Genehmigung ein Risikomanagementsystem vorlegen und anwenden und/ oder spezifische Studien im Anschluss an das Inverkehr- bringen durchführen. (25) Im Interesse der öffentlichen Gesundheit muss sicherge- stellt werden, dass stets sichere und wirksame, für eine pädiatrische Indikation zugelassene Arzneimittel, die gemäß dieser Verordnung entwickelt wurden, zur Verfü- gung stehen. Für den Fall, dass der Inhaber einer Geneh- migung für das Inverkehrbringen eines derartigen Arznei- mittels beabsichtigt, das Arzneimittel vom Markt zu neh- men, sollten Vorkehrungen getroffen werden, damit die pädiatrischen Bevölkerungsgruppen weiterhin Zugang zu dem Arzneimittel haben. Deshalb sollte die Agentur rechtzeitig von einer solchen Absicht unterrichtet werden und sie sollte ihrerseits die Öffentlichkeit darüber infor- mieren. (26) Für Arzneimittel, für die pädiatrische Daten vorzulegen sind, soll Folgendes gelten: Wenn alle Maßnahmen des gebilligten pädiatrischen Prüfkonzepts durchgeführt wur- den, wenn das Arzneimittel in allen Mitgliedstaaten zuge- lassen ist und wenn einschlägige Informationen über die Ergebnisse von Studien in den Produktinformationen ent- halten sind, sollte ein Bonus in Form einer sechsmonati- gen Verlängerung des ergänzenden Schutzzertifikats gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 des Rates (1) gewährt werden. Beschlüsse von Behörden der Mitglied- staaten betreffend die Festsetzung der Preise für Arznei- mittel oder ihre Einbeziehung in den Anwendungsbereich der nationalen Krankenversicherungssysteme haben kei- nen Einfluss auf die Gewährung dieses Bonusses. (27) Ein Antrag auf Verlängerung der Laufzeit eines Zertifikats nach dieser Verordnung sollte nur zulässig sein, wenn ein Zertifikat im Sinne der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 erteilt wird. (28) Da der Bonus für die Durchführung von pädiatrischen Studien gewährt wird und nicht für den Nachweis, dass ein Arzneimittel bei der pädiatrischen Bevölkerungs- gruppe sicher und wirksam ist, sollte der Bonus auch dann erteilt werden, wenn die pädiatrische Indikation nicht zugelassen wird. Damit jedoch die verfügbaren Informationen über die Verwendung von Arzneimitteln in pädiatrischen Bevölkerungsgruppen verbessert werden, sollten relevante Informationen über eine derartige Ver- wendung in die Produktinformationen aufgenommen werden. (29) Gemäß der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europä- ischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden (2) erhalten Arzneimittel, die als Arzneimittel für seltene Leiden aus- gewiesen sind, eine zehnjährige Marktexklusivität in Bezug auf die Erteilung einer Genehmigung für die Indi- kation für das ausgewiesene seltene Leiden. Da derartige Mittel häufig nicht patentgeschützt sind, kann in solchen Fällen der Bonus eines verlängerten ergänzenden Schutz- zertifikats nicht angewendet werden; sind sie patentge- schützt, würde eine solche Verlängerung zu einem dop- pelten Anreiz führen. Bei Arzneimitteln für seltene Leiden sollte daher statt einer Verlängerung des ergänzenden Schutzzertifikats die zehnjährige Marktexklusivität auf zwölf Jahre verlängert werden, wenn die Anforderung in Bezug auf Daten über die Verabreichung an die pädiatri- sche Bevölkerungsgruppe uneingeschränkt erfüllt ist. (30) Die Maßnahmen dieser Verordnung sollten nicht die Anwendung sonstiger Anreize oder Bonusse ausschließen. Um Transparenz über die verschiedenen auf Ebene der Gemeinschaft und auf Ebene der Mitgliedstaaten verfüg- baren Maßnahmen zu gewährleisten, sollte die Kommis- sion auf der Grundlage der Informationen der Mitglied- staaten ein ausführliches Verzeichnis aller vorhandenen Anreize erstellen. Die in dieser Verordnung dargelegten Maßnahmen, darunter die Billigung pädiatrischer Prüf- konzepte, sollten keine Grundlage sein für die Gewäh- rung anderer Gemeinschaftsanreize zur Unterstützung der Forschung, etwa für die Förderung von Forschungs- projekten im Rahmen der Aktivitäten des mehrjährigen gemeinschaftlichen Rahmenprogramms für Forschung, technologische Entwicklung und Demonstration. 27.12.2006L 378/4 Amtsblatt der Europäischen UnionDE (1) ABl. L 182 vom 2.7.1992, S. 1. Zuletzt geändert durch die Beitrittsakte von 2003. (2) ABl. L 18 vom 22.1.2000, S. 1. (31) Um mehr Informationen über die Verabreichung von Arzneimitteln an die pädiatrische Bevölkerungsgruppe verfügbar zu machen und um weltweit eine unnötige Wiederholung pädiatrischer Studien, die nichts zum allge- meinen pädiatrischen Wissen beitragen, zu vermeiden, sollte die in Artikel 11 der Richtlinie 2001/20/EG vorge- sehene Datenbank ein europäisches Register klinischer Prüfungen von Kinderarzneimitteln beinhalten, das alle in der Gemeinschaft und in Drittstaaten laufenden, frühzei- tig abgebrochenen und abgeschlossenen pädiatrischen Studien erfasst. Teile der in der Datenbank gespeicherten Informationen über klinische Prüfungen von Kinderarz- neimitteln und Einzelheiten der den zuständigen Behör- den unterbreiteten Ergebnisse sämtlicher klinischer Prüf- ungen von Kinderarzneimitteln sollten von der Agentur veröffentlicht werden. (32) Der Pädiatrieausschuss sollte nach Konsultation der Kom- mission, der Mitgliedstaaten und der interessierten Kreise ein Inventar des Therapiebedarfs bei der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe erstellen und regelmäßig aktualisie- ren. In dem Inventar sollten die bestehenden an die pädiatrische Bevölkerungsgruppe verabreichten Arznei- mittel genannt und der therapeutische Bedarf der pädiat- rischen Bevölkerungsgruppe sowie die Prioritäten für For- schung und Entwicklung herausgestellt werden. Auf diese Weise sollten Unternehmen imstande sein, Möglichkeiten zum Ausbau ihrer Geschäftstätigkeit leicht zu ermitteln. Der Pädiatrieausschuss sollte in der Lage sein, bei der Beurteilung von pädiatrischen Prüfkonzepten, Freistellun- gen und Zurückstellungen den Bedarf an Arzneimitteln und Studien besser einzuschätzen; den im Gesundheits- wesen tätigen Fachkräften und den Patienten sollte eine Informationsquelle zur Verfügung stehen, auf die sie ihre Arzneimittelwahl stützen können. (33) Klinische Prüfungen in der pädiatrischen Bevölkerungs- gruppe können spezifische Expertise, eine spezifische Methodik und in einigen Fällen spezifische Einrichtungen erfordern und sollten von entsprechend ausgebildeten Prüfern durchgeführt werden. Ein Netzwerk, das beste- hende nationale und gemeinschaftliche Initiativen und Studienzentren miteinander verbindet, um die notwen- dige Kompetenz auf Gemeinschaftsebene aufzubauen, und das auch Daten der Gemeinschaft und von Drittstaa- ten berücksichtigt, würde dazu beitragen, die Zusammen- arbeit zu erleichtern und unnötige Doppelstudien zu ver- meiden. Dieses Netzwerk sollte im Kontext der gemein- schaftlichen Rahmenprogramme für Forschung, technolo- gische Entwicklung und Demonstration einen Beitrag dazu leisten, das Fundament des Europäischen For- schungsraums zu stärken, es sollte der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe zugute kommen und der Industrie als Quelle der Information und des Fachwissens dienen. (34) Die Pharmaunternehmen verfügen für bestimmte zugelas- sene Arzneimittel gegebenenfalls bereits über Daten zu Sicherheit oder Wirksamkeit bei der pädiatrischen Bevöl- kerungsgruppe. Um die verfügbaren Informationen über die Verwendung von Arzneimitteln in pädiatrischen Bevölkerungsgruppen auszubauen, sollten Unternehmen, die im Besitz derartiger Daten sind, diese allen zuständi- gen Behörden, bei denen das Arzneimittel zugelassen ist, vorlegen müssen. So könnten die Daten beurteilt werden, und gegebenenfalls sollten Informationen für die im Gesundheitswesen tätigen Fachkräfte und die Patienten in die Produktinformation des zugelassenen Mittels aufge- nommen werden. (35) Die Gemeinschaft sollte alle Aspekte der Arbeit des Pädiatrieausschusses und der Agentur finanzieren, die sich aus der Anwendung der Verordnung ergeben, wie die Beurteilung von pädiatrischen Prüfkonzepten, Gebühren- freiheit für wissenschaftliche Beratung sowie Informa- tions- und Transparenzmaßnahmen, einschließlich der Datenbank für pädiatrische Studien und des Netzwerkes. (36) Die zur Durchführung dieser Verordnung erforderlichen Maßnahmen sollten gemäß dem Beschluss 1999/468/EG des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modali- täten für die Ausübung der der Kommission übertragenen Durchführungsbefugnisse (1) erlassen werden. (37) Die Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, die Richtlinien 2001/20/EG und 2001/83/EG sowie die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 sollten dementsprechend geändert werden. (38) Da das Ziel dieser Verordnung, nämlich die Verbesserung der Verfügbarkeit von Arzneimitteln, die hinsichtlich der pädiatrischen Verwendung untersucht wurden, auf Ebene der Mitgliedstaaten nicht ausreichend verwirklicht werden kann und daher besser auf Gemeinschaftsebene zu errei- chen ist, weil dadurch ein möglichst großer Markt erschlossen und eine Aufsplitterung der begrenzten Mittel vermieden werden können, kann die Gemeinschaft im Einklang mit dem in Artikel 5 des Vertrags niedergelegten Subsidiaritätsprinzip tätig werden. Entsprechend dem in demselben Artikel genannten Verhältnismäßigkeitsgrund- satz geht diese Verordnung nicht über das zur Erreichung dieses Ziels erforderliche Maß hinaus — HABEN FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN: TITEL I EINLEITENDE BESTIMMUNGEN KAPITEL 1 Gegenstand und Begriffsbestimmungen Artikel 1 In dieser Verordnung werden Regeln für die Entwicklung von Humanarzneimitteln festgelegt, durch die ein spezifischer thera- peutischer Bedarf in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe ohne unnötige klinische oder andere Prüfungen an der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe und in Übereinstimmung mit der Richtlinie 2001/20/EG gedeckt werden soll. Artikel 2 Über die Begriffsbestimmungen des Artikels 1 der Richtlinie 2001/83/EG hinaus bezeichnet im Sinne dieser Verordnung der Begriff 1) „pädiatrische Bevölkerungsgruppe“: den Teil der Bevölkerung zwischen der Geburt und 18 Jahren; 27.12.2006 L 378/5Amtsblatt der Europäischen UnionDE (1) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23. Geändert durch den Beschluss 2006/512/EG (ABl. L 200 vom 22.7.2006, S. 11). 2) „pädiatrisches Prüfkonzept“: ein Forschungs- und Entwick- lungsprogramm, durch das sichergestellt werden soll, dass die Daten erarbeitet werden, die zur Festlegung der Voraus- setzungen erforderlich sind, unter denen ein Arzneimittel zur Behandlung der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe zugelas- sen werden kann; 3) „für eine pädiatrische Indikation genehmigtes Arzneimittel“: ein Arzneimittel, das für die Verwendung in einem Teil oder in der Gesamtheit der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe genehmigt ist, wobei die Einzelheiten der genehmigten Indi- kation in der Zusammenfassung der Merkmale des Arznei- mittels gemäß Artikel 11 der Richtlinie 2001/83/EG angege- ben sind; 4) „Genehmigung für die pädiatrische Verwendung“: eine Genehmigung für das Inverkehrbringen, die für ein Human- arzneimittel erteilt wird, das nicht durch ein ergänzendes Schutzzertifikat nach der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 oder durch ein Patent, das für ein ergänzendes Schutzzertifi- kat in Frage kommt, geschützt ist und das ausschließlich the- rapeutische Indikationen abdeckt, die für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe oder deren Untergruppen von Bedeu- tung sind, wobei Stärke, Darreichungsform oder Verabrei- chungsweg dieses Mittels adäquat sein müssen. KAPITEL 2 Pädiatrieausschuss Artikel 3 (1) Spätestens am 26. Juli 2007 wird innerhalb der durch die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geschaffenen Europäischen Arz- neimittel-Agentur, im Folgenden „Agentur“ genannt, ein Pädiat- rieausschuss eingerichtet. Der Pädiatrieausschuss gilt als einge- richtet, sobald die in Artikel 4 Absatz 1 Buchstaben a und b genannten Mitglieder benannt sind. Die Agentur nimmt für den Pädiatrieausschuss die Sekretariats- geschäfte wahr und leistet ihm technische und wissenschaftliche Unterstützung. (2) Sofern in der vorliegenden Verordnung nicht anders vor- gesehen, gilt für den Pädiatrieausschuss die Verordnung (EG) Nr. 726/2004, einschließlich der Bestimmungen über die Unab- hängigkeit und Unparteilichkeit seiner Mitglieder. (3) Der Verwaltungsdirektor der Agentur gewährleistet eine angemessene Koordinierung zwischen dem Pädiatrieausschuss und dem Ausschuss für Humanarzneimittel, dem Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden, ihren Arbeitsgruppen und sons- tigen beratenden wissenschaftlichen Ausschüssen. Die Agentur legt eigene Verfahren für etwaige gegenseitige Kon- sultationen fest. Artikel 4 (1) Der Pädiatrieausschuss setzt sich zusammen aus: a) fünf Mitgliedern des Ausschusses für Humanarzneimittel, die nach Artikel 61 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 als Mitglieder des genannten Ausschusses benannt worden sind, mitsamt ihren Stellvertretern. Diese fünf Mitglieder und ihre Stellvertreter werden vom Ausschuss für Humanarzneimittel als Mitglieder bzw. stellvertretende Mitglieder des Pädiatrieausschusses benannt; b) jeweils einem Mitglied und einem stellvertretenden Mitglied, die von denjenigen Mitgliedstaaten benannt werden, deren zuständige Behörde nicht durch die vom Ausschuss für Humanarzneimittel benannten Mitglieder vertreten ist; c) drei Mitgliedern und drei stellvertretenden Mitgliedern, die die Kommission auf der Grundlage eines öffentlichen Aufrufs zur Interessensbekundung nach Anhörung des Europäischen Parlaments als Vertreter der medizinischen Berufsgruppen benennt; d) drei Mitgliedern und drei stellvertretenden Mitgliedern, die die Kommission auf der Grundlage eines öffentlichen Aufrufs zur Interessensbekundung nach Anhörung des Europäischen Parlaments als Vertreter der Patientenverbände benennt. Die stellvertretenden Mitglieder vertreten die Mitglieder in ihrer Abwesenheit und stimmen für sie ab. Hinsichtlich der Buchstaben a und b arbeiten die Mitgliedstaaten unter der Koordination des Verwaltungsdirektors der Agentur zusammen, damit gewährleistet ist, dass in der endgültigen Zusammensetzung des Pädiatrieausschusses — einschließlich der Mitglieder und stellvertretenden Mitglieder — die für Kinderarz- neimittel relevanten Wissenschaftsbereiche, zumindest jedoch folgende Bereiche abgedeckt sind: pharmazeutische Entwicklung, Kindermedizin, Allgemeinmedizin, pädiatrische Pharmazie, pädiatrische Pharmakologie, pädiatrische Forschung, Pharmako- vigilanz, Ethik und öffentliche Gesundheit. Hinsichtlich der Buchstaben c und d berücksichtigt die Kommis- sion die Expertise der nach den Buchstaben a und b benannten Mitglieder. (2) Die Mitglieder des Pädiatrieausschusses werden für eine Amtszeit von drei Jahren benannt, die verlängert werden kann. Auf den Sitzungen des Pädiatrieausschusses können sie sich von Experten begleiten lassen. (3) Der Pädiatrieausschuss wählt seinen Vorsitzenden unter seinen Mitgliedern; die Amtszeit des Vorsitzenden beträgt drei Jahre und kann einmal verlängert werden. (4) Die Agentur veröffentlicht die Namen und Qualifikatio- nen der Mitglieder. Artikel 5 (1) Bei der Ausarbeitung seiner gutachterlichen Stellungnah- men bemüht sich der Pädiatrieausschuss nach Kräften, auf wis- senschaftlicher Grundlage zu einem Konsens zu gelangen. Kann ein solcher Konsens nicht erreicht werden, so gibt der Pädiatrie- ausschuss eine Stellungnahme ab, die den Standpunkt der Mehr- heit der Mitglieder wiedergibt. In dieser Stellungnahme sind auch die abweichenden Standpunkte, die jeweils mit einer Begründung zu versehen sind, zu erwähnen. Diese Stellung- nahme wird gemäß Artikel 25 Absätze 5 und 7 der Öffent- lichkeit zugänglich gemacht. 27.12.2006L 378/6 Amtsblatt der Europäischen UnionDE (2) Der Pädiatrieausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung für die Erfüllung seiner Aufgaben. Die Geschäftsordnung tritt in Kraft, nachdem der Verwaltungsrat der Agentur und im Anschluss daran die Europäische Kommission eine befürwor- tende Stellungnahme abgegeben haben. (3) Sämtliche Sitzungen des Pädiatrieausschusses können von Vertretern der Kommission, vom Verwaltungsdirektor der Agen- tur oder von dessen Vertretern besucht werden. Artikel 6 (1) Die Aufgaben des Pädiatrieausschusses umfassen: a) Beurteilung des Inhalts eines pädiatrischen Prüfkonzepts für ein Arzneimittel, das ihm nach dieser Verordnung vorgelegt wird, und Formulierung einer entsprechenden Stellung- nahme; b) Beurteilung von Freistellungen und Zurückstellungen und Formulierung einer entsprechenden Stellungnahme; c) auf Ersuchen des Ausschusses für Humanarzneimittel, einer zuständigen Behörde oder des Antragstellers Bewertung der Übereinstimmung des Genehmigungsantrags mit dem dazu- gehörigen gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept und Formu- lierung einer entsprechenden Stellungnahme; d) auf Ersuchen des Ausschusses für Humanarzneimittel oder einer zuständigen Behörde Bewertung von Daten, die gemäß einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept erarbeitet wur- den, und Formulierung einer Stellungnahme zu Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels für die Ver- wendung in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe; e) Beratung zu Inhalt und Format der für die Zwecke der Erhe- bung nach Artikel 42 zusammenzutragenden Daten; f) Unterstützung und Beratung der Agentur bei der Einrichtung des europäischen Netzwerkes nach Artikel 44; g) wissenschaftliche Unterstützung bei der Ausarbeitung von Unterlagen im Zusammenhang mit der Verwirklichung der Ziele dieser Verordnung; h) auf Ersuchen des Verwaltungsdirektors der Agentur oder der Kommission Beratung in Fragen, die mit Arzneimitteln zur Anwendung bei der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe in Verbindung stehen; i) Erstellung und regelmäßige Aktualisierung eines besonderen Inventars des Kinderarzneimittelbedarfs gemäß Artikel 43; j) Beratung der Agentur und der Kommission bei Mitteilungen über die Bedingungen für die Durchführung von Studien zu Arzneimitteln für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe; k) Abgabe einer Empfehlung an die Kommission hinsichtlich des in Artikel 32 Absatz 2 genannten Symbols. (2) Bei der Ausführung seiner Aufgaben wägt der Pädiatrie- ausschuss ab, ob von einer vorgeschlagenen Studie zu erwarten ist, dass sie von signifikantem therapeutischen Nutzen für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe ist und/oder einem Therapie- bedarf dieser Gruppe entspricht. Dabei berücksichtigt der Pädiat- rieausschuss sämtliche ihm vorliegenden Informationen, ein- schließlich Stellungnahmen, Beschlüsse oder Empfehlungen der zuständigen Behörden von Drittländern. TITEL II GENEHMIGUNGSANFORDERUNGEN KAPITEL 1 Allgemeine Genehmigungsanforderungen Artikel 7 (1) Ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen im Sinne des Artikels 6 der Richtlinie 2001/83/EG in Bezug auf ein Humanarzneimittel, dessen Inverkehrbringen zum Zeitpunkt des Inkrafttretens dieser Verordnung noch nicht in der Gemeinschaft genehmigt war, wird nur dann als zulässig betrachtet, wenn er neben den Angaben und Unterlagen nach Artikel 8 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG eines der folgenden Elemente enthält: a) die Ergebnisse aller Studien sowie Einzelheiten zu sämtlichen Informationen, die in Übereinstimmung mit einem gebillig- ten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt bzw. zusammen- getragen wurden; b) eine Entscheidung der Agentur über die Gewährung einer arzneimittelspezifischen Freistellung; c) eine Entscheidung der Agentur über die Gewährung einer Gruppenfreistellung nach Artikel 11; d) eine Entscheidung der Agentur über die Gewährung einer Zurückstellung. Für die Zwecke des Buchstabens a wird dem Antrag die Ent- scheidung der Agentur über die Billigung des pädiatrischen Prüf- konzepts beigefügt. (2) Die nach Absatz 1 vorgelegten Unterlagen decken kumu- lativ alle Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe ab. Artikel 8 Im Falle zugelassener Arzneimittel, die entweder durch ein ergänzendes Schutzzertifikat nach der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 oder durch ein Patent geschützt sind, das für die Gewährung eines ergänzenden Schutzzertifikats in Frage kommt, gilt Artikel 7 der vorliegenden Verordnung für Anträge auf Genehmigung neuer Indikationen, einschließlich pädiatri- scher Indikationen, neuer Darreichungsformen und neuer Verab- reichungswege. Für die Zwecke des Absatzes 1 erstrecken sich die in Artikel 7 Absatz 1 genannten Unterlagen sowohl auf bestehende als auch neue Indikationen, Darreichungsformen und Verabreichungs- wege. 27.12.2006 L 378/7Amtsblatt der Europäischen UnionDE Artikel 9 Die Artikel 7 und 8 gelten nicht für Arzneimittel, die gemäß den Artikeln 10, 10a, 13 bis 16 oder 16a bis 16i der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen sind. Artikel 10 Nach Konsultationen mit den Mitgliedstaaten, der Agentur und anderen interessierten Kreisen legt die Kommission die Anforde- rungen fest, denen Form und Inhalt von Anträgen für die Billi- gung oder die Änderung eines pädiatrischen Prüfkonzepts und von Freistellungs- oder Zurückstellungsanträgen im Einzelnen genügen müssen, damit sie als zulässig betrachtet werden; sie legt zudem die Modalitäten für die Übereinstimmungskontrolle nach Artikel 23 und Artikel 28 Absatz 3 fest. KAPITEL 2 Freistellungen Artikel 11 (1) Eine Freistellung von der Vorlage der in Artikel 7 Absatz 1 Buchstabe a genannten Informationen gilt für spezifische Arz- neimittel oder für Arzneimittelgruppen, wenn Hinweise darauf gibt, dass a) das spezifische Arzneimittel oder die Arzneimittelgruppe in Teilen oder in der Gesamtheit der pädiatrischen Bevölke- rungsgruppe wahrscheinlich unwirksam oder bedenklich ist; b) die Krankheit oder der Zustand, für den das betreffende Arz- neimittel oder die betreffende Arzneimittelgruppe vorgesehen ist, lediglich bei Erwachsenen auftritt; c) das fragliche Arzneimittel gegenüber bestehenden pädiatri- schen Behandlungen keinen signifikanten therapeutischen Nutzen bietet. (2) Die in Absatz 1 vorgesehene Freistellung kann in Bezug auf entweder eine oder mehrere spezifische Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe oder auf eine oder mehrere spezifische therapeutische Indikationen oder auf eine Kombina- tion von beiden gewährt werden. Artikel 12 Der Pädiatrieausschuss kann auf eigene Initiative eine Stellung- nahme aus den in Artikel 11 Absatz 1 dargelegten Gründen dahin gehend abgeben, dass eine Gruppenfreistellung oder eine arzneimittelspezifische Freistellung nach Artikel 11 Absatz 1 gewährt wird. Sobald der Pädiatrieausschuss eine Stellungnahme abgegeben hat, gilt das Verfahren des Artikels 25. Im Falle einer Gruppen- freistellung gilt lediglich Artikel 25 Absätze 5 und 6. Artikel 13 (1) Der Antragsteller kann aus den in Artikel 11 Absatz 1 dargelegten Gründen bei der Agentur eine arzneimittelspezifi- sche Freistellung beantragen. (2) Nach Eingang des Antrags benennt der Pädiatrieausschuss einen Berichterstatter und gibt innerhalb einer Frist von 60 Tagen eine Stellungnahme dazu ab, ob eine arzneimittelspezifi- sche Freistellung gewährt werden sollte oder nicht. Der Antragsteller oder der Pädiatrieausschuss können fordern, dass innerhalb dieses 60-Tage-Zeitraums eine Sitzung stattfindet. Gegebenenfalls kann der Pädiatrieausschuss den Antragsteller auffordern, die vorgelegten Angaben und Unterlagen zu ergän- zen. Macht der Pädiatrieausschuss von dieser Möglichkeit Gebrauch, so wird die 60-Tage-Frist so lange ausgesetzt, bis die geforderten ergänzenden Informationen bereitgestellt wurden. (3) Sobald der Pädiatrieausschuss eine Stellungnahme abgege- ben hat, gilt das Verfahren des Artikels 25. Artikel 14 (1) Die Agentur führt ein Verzeichnis aller Freistellungen. Das Verzeichnis wird regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) aktua- lisiert und der Öffentlichkeit zugänglich gemacht. (2) Der Pädiatrieausschuss kann jederzeit eine Stellungnahme abgeben, in der er sich für die Überprüfung einer gewährten Freistellung ausspricht. Bei einer Änderung mit Auswirkungen auf eine arzneimittelspe- zifische Freistellung gilt das Verfahren des Artikels 25. Bei einer Änderung mit Auswirkungen auf eine Gruppenfreistel- lung gilt das Verfahren des Artikels 25 Absätze 6 und 7. (3) Wird eine arzneimittelspezifische Freistellung oder eine Gruppenfreistellung widerrufen, so gelten die Anforderungen der Artikel 7 und 8 erst nach Ablauf von 36 Monaten ab dem Zeitpunkt der Streichung aus dem Freistellungsverzeichnis. KAPITEL 3 Pädiatrisches Prüfkonzept Abschn i t t 1 Anträge auf Bi l l igung Artikel 15 (1) Wird beabsichtigt, einen Antrag gemäß Artikel 7 Absatz 1 Buchstabe a oder d, Artikel 8 und Artikel 30 zu stellen, so wird ein pädiatrisches Prüfkonzept erarbeitet und der Agentur zusammen mit einem Antrag auf Billigung vorgelegt. (2) Das pädiatrische Prüfkonzept enthält Einzelheiten zum Zeitplan und zu den Maßnahmen, durch die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels in allen gegebenenfalls betroffenen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungs- gruppe nachgewiesen werden sollen. Darüber hinaus werden darin alle Maßnahmen beschrieben, durch die die Zubereitung des Arzneimittels so angepasst werden soll, dass seine Verwen- dung für verschiedene pädiatrische Untergruppen annehmbarer, einfacher, sicherer oder wirksamer wird. 27.12.2006L 378/8 Amtsblatt der Europäischen UnionDE Artikel 16 (1) Bei Anträgen auf Genehmigung für das Inverkehrbringen nach Artikel 7 und 8 oder Anträgen auf Freistellung nach Arti- kel 11 und 12 wird das pädiatrische Prüfkonzept oder der Antrag auf Freistellung zusammen mit einem Antrag auf Billi- gung — außer in begründeten Fällen — spätestens bei Abschluss der pharmakokinetischen Studien an Erwachsenen nach Anhang I Teil I Abschnitt 5.2.3 der Richtlinie 2001/83/EG vorgelegt, so dass zum Zeitpunkt der Bewertung des entsprech- enden Genehmigungsantrags oder sonstigen Antrags eine Stel- lungnahme zur Verwendung des betreffenden Arzneimittels in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe abgegeben werden kann. (2) Innerhalb von 30 Tagen nach Eingang des in Absatz 1 und in Artikel 15 Absatz 1 genannten Antrags prüft die Agen- tur dessen Zulässigkeit und erstellt einen zusammenfassenden Bericht für den Pädiatrieausschuss. (3) Gegebenenfalls kann die Agentur von dem Antragsteller die Vorlage zusätzlicher Angaben und Unterlagen fordern; in einem solchen Fall wird die 30-Tage-Frist so lange ausgesetzt, bis die geforderten ergänzenden Informationen bereitgestellt wurden. Artikel 17 (1) Nach Eingang eines Vorschlags für ein pädiatrisches Prüf- konzept, das Artikel 15 Absatz 2 genügt, benennt der Pädiatrie- ausschuss einen Berichterstatter und gibt innerhalb einer Frist von 60 Tagen eine Stellungnahme dazu ab, ob durch die vorge- schlagenen Studien die Erarbeitung der Daten sichergestellt wird, die für die Festlegung der Verwendungsmöglichkeiten des Arz- neimittels zur Behandlung der pädiatrischen Bevölkerungs- gruppe oder deren Untergruppen erforderlich sind, sowie dazu, ob der zu erwartende therapeutische Nutzen die vorgeschlage- nen Studien rechtfertigt. Bei der Formulierung seiner Stellung- nahme prüft der Ausschuss, ob die Maßnahmen, die zur Anpas- sung der Zubereitung des Arzneimittels für die Verwendung in den verschiedenen Untergruppen der pädiatrischen Bevölke- rungsgruppe vorgeschlagen werden, geeignet sind oder nicht. Innerhalb desselben Zeitraums können der Antragsteller oder der Pädiatrieausschuss verlangen, dass eine Sitzung stattfindet. (2) Innerhalb der 60-Tage-Frist nach Absatz 1 kann der Pädiatrieausschuss den Antragsteller auffordern, Änderungen an dem Konzept einzureichen; in einem solchen Fall kann die in Absatz 1 genannte Frist für die Abgabe der endgültigen Stel- lungnahme um höchstens 60 Tage verlängert werden. In derarti- gen Fällen können der Antragsteller oder der Pädiatrieausschuss eine zusätzliche Sitzung in diesem Zeitraum fordern. Die Frist wird so lange ausgesetzt, bis die geforderten ergänzenden Infor- mationen bereitgestellt wurden. Artikel 18 Sobald der Pädiatrieausschuss eine — befürwortende oder ableh- nende — Stellungnahme abgegeben hat, gilt das Verfahren des Artikels 25. Artikel 19 Kommt der Pädiatrieausschuss nach Prüfung eines pädiatrischen Prüfkonzepts zu dem Schluss, dass Artikel 11 Absatz 1 Buch- stabe a, b oder c für das betreffende Arzneimittel zutrifft, so gibt er eine ablehnende Stellungnahme gemäß Artikel 17 Absatz 1 ab. In derartigen Fällen gibt der Pädiatrieausschuss eine Stellung- nahme zugunsten einer Freistellung nach Artikel 12 ab, worauf- hin das Verfahren des Artikels 25 gilt. Abschn i t t 2 Zurückste l lungen Artikel 20 (1) Gleichzeitig mit der Vorlage des pädiatrischen Prüfkon- zepts nach Artikel 16 Absatz 1 kann ein Antrag auf Zurückstel- lung der Einleitung oder des Abschlusses einiger oder aller Maß- nahmen des Konzepts gestellt werden. Eine derartige Zurückstel- lung erfolgt aus wissenschaftlichen und technischen Gründen oder aus Gründen der öffentlichen Gesundheit. Eine Zurückstellung wird auf jeden Fall gewährt, wenn Studien an Erwachsenen vor Einleitung der Studien in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe angezeigt sind oder wenn Studien in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe länger dauern als Studien an Erwachsenen. (2) Auf der Grundlage der Erfahrungen mit der Anwendung dieses Artikels kann die Kommission Bestimmungen gemäß dem in Artikel 51 Absatz 2 genannten Verfahren erlassen, um die Gründe für die Gewährung einer Zurückstellung näher fest- zulegen. Artikel 21 (1) Gleichzeitig mit der Abgabe einer befürwortenden Stel- lungnahme nach Artikel 17 Absatz 1 gibt der Pädiatrieausschuss — wenn die in Artikel 20 genannten Bedingungen erfüllt sind — aus eigener Initiative oder auf gemäß Artikel 20 gestellten Antrag des Antragstellers eine Stellungnahme ab, in der die Zurückstellung der Einleitung oder des Abschlusses einiger oder aller Maßnahmen des pädiatrischen Prüfkonzepts befürwortet oder abgelehnt wird. In einer die Zurückstellung befürwortenden Stellungnahme sind die Fristen für die Einleitung oder den Abschluss der betreffen- den Maßnahmen festzulegen. (2) Sobald der Pädiatrieausschuss eine die Zurückstellung befürwortende Stellungnahme nach Absatz 1 abgegeben hat, gilt das Verfahren des Artikels 25. Abschn i t t 3 Änderung eines pädiatr i schen Prüfkonzepts Artikel 22 Hat der Antragsteller nach der Entscheidung zur Billigung des pädiatrischen Prüfkonzepts Probleme mit der Umsetzung, die das Konzept undurchführbar oder nicht mehr geeignet machen, so kann der Antragsteller dem Pädiatrieausschuss unter Angabe ausführlicher Gründe Änderungen vorschlagen oder eine Zurückstellung oder eine Freistellung beantragen. Innerhalb von 60 Tagen prüft der Pädiatrieausschuss diese Änderungen oder den Antrag auf Zurückstellung oder Freistellung und gibt eine Stellungnahme ab, in der er deren Ablehnung oder Annahme vorschlägt. Sobald der Pädiatrieausschuss eine — befürwortende oder ablehnende — Stellungnahme abgegeben hat, gilt das Ver- fahren des Artikels 25. 27.12.2006 L 378/9Amtsblatt der Europäischen UnionDE Abschn i t t 4 Übere ins t immung mit dem pädiatr i schen Prüf - konzept Artikel 23 (1) Die für die Genehmigung zuständige Behörde überprüft, ob ein Genehmigungs- oder Änderungsantrag die Anforderun- gen der Artikel 7 und 8 erfüllt und ob ein Antrag nach Artikel 30 das gebilligte pädiatrische Prüfkonzept einhält. Wird ein Antrag nach dem Verfahren der Artikel 27 bis 39 der Richtlinie 2001/83/EG gestellt, so wird die Übereinstimmungs- kontrolle gegebenenfalls einschließlich der Einholung einer Stel- lungnahme des Pädiatrieausschusses nach Absatz 2 Buchstaben b und c des vorliegenden Artikels vom Referenzmitgliedstaat vorgenommen. (2) Der Pädiatrieausschuss kann um Stellungnahme dazu ersucht werden, ob die vom Antragsteller durchgeführten Stu- dien mit dem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept übereinstim- men, und zwar a) durch den Antragsteller vor der Stellung eines Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen oder Änderung nach den Artikeln 7, 8 oder 30; b) durch die Agentur oder die zuständige nationale Behörde bei der Bewertung der Zulässigkeit eines Antrags nach Buchstabe a, dem keine Stellungnahme zur Übereinstim- mung beiliegt, die infolge eines Antrags nach Buchstabe a abgegeben wurde; c) durch den Ausschuss für Humanarzneimittel oder die zustän- dige nationale Behörde bei der Prüfung eines Antrags nach Buchstabe a, wenn Zweifel an der Übereinstimmung beste- hen und noch keine Stellungnahme infolge eines Antrags nach Buchstabe a oder b abgegeben wurde. In dem unter Buchstabe a genannten Fall stellt der Antragsteller seinen Antrag erst, wenn der Pädiatrieausschuss seine Stellung- nahme abgegeben hat; eine Kopie dieser Stellungnahme ist dem Antrag beizufügen. (3) Wird der Pädiatrieausschuss um eine Stellungnahme nach Absatz 2 gebeten, so gibt er sie innerhalb von 60 Tagen nach Eingang des Antrags ab. Die Mitgliedstaaten berücksichtigen eine derartige Stellung- nahme. Artikel 24 Gelangt die zuständige Behörde im Verlauf der wissenschaftli- chen Bewertung eines zulässigen Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen zu dem Schluss, dass die Studien nicht mit dem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept übereinstimmen, so kann das Arzneimittel keinen Bonus und keinen Anreiz nach den Artikeln 36, 37 und 38 erhalten. KAPITEL 4 Verfahren Artikel 25 (1) Die Agentur übermittelt dem Antragsteller die Stellung- nahme des Pädiatrieausschusses innerhalb von zehn Tagen nach ihrem Eingang. (2) Innerhalb von 30 Tagen nach Eingang der Stellungnahme des Pädiatrieausschusses kann der Antragsteller der Agentur einen ausführlich begründeten schriftlichen Antrag auf Überprü- fung der Stellungnahme vorlegen. (3) Innerhalb von 30 Tagen nach Eingang eines Antrags auf Überprüfung nach Absatz 2 gibt der Pädiatrieausschuss nach Be- nennung eines neuen Berichterstatters eine neue Stellungnahme ab, in der er seine vorherige Stellungnahme bestätigt oder abän- dert. Der Berichterstatter kann den Antragsteller direkt befragen. Der Antragsteller kann auch anbieten, befragt zu werden. Der Berichterstatter informiert den Pädiatrieausschuss unverzüglich in schriftlicher Form über die Einzelheiten der Kontakte mit dem Antragsteller. Die Stellungnahme wird ordnungsgemäß begründet und die Gründe für die Schlussfolgerung werden der neuen Stellungnahme beigefügt; diese ist endgültig. (4) Wenn der Antragsteller innerhalb der 30-Tage-Frist nach Absatz 2 keine Überprüfung fordert, ist die Stellungnahme des Pädiatrieausschusses endgültig. (5) Die Agentur triff innerhalb einer Frist von zehn Tagen nach Eingang der endgültigen Stellungnahme des Pädiatrieaus- schusses eine Entscheidung. Diese Entscheidung wird dem Antragsteller schriftlich mitgeteilt, wobei die endgültige Stellung- nahme des Pädiatrieausschusses beizufügen ist. (6) Bei einer Gruppenfreistellung nach Artikel 12 trifft die Agentur eine Entscheidung innerhalb einer Frist von zehn Tagen nach Eingang der Stellungnahme des Pädiatrieausschusses nach Artikel 13 Absatz 3. Dieser Entscheidung ist die Stellungnahme des Pädiatrieausschusses beizufügen. (7) Die Entscheidungen der Agentur werden nach Streichung aller vertraulichen Angaben geschäftlicher Art veröffentlicht. KAPITEL 5 Sonstige Bestimmungen Artikel 26 Jede juristische oder natürliche Person, die ein für die pädiatri- sche Verwendung bestimmtes Arzneimittel entwickelt, kann vor der Vorlage eines pädiatrischen Prüfkonzepts und während des- sen Umsetzung die Agentur nach Artikel 57 Absatz 1 Buchstabe n der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 um Beratung über die Konzeption und die Durchführung der verschiedenen Prüfungen und Studien ersuchen, die für den Nachweis von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe erforderlich sind. 27.12.2006L 378/10 Amtsblatt der Europäischen UnionDE Darüber hinaus kann diese juristische oder natürliche Person um Beratung über das Konzept und die Anwendung von Pharmako- vigilanzsystemen und des Risikomanagements nach Artikel 34 ersuchen. Die Agentur erteilt die Beratung nach diesem Artikel, ohne Gebühren zu erheben. TITEL III VERFAHREN ZUR ERTEILUNG DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN Artikel 27 Sofern in diesem Titel nicht anders vorgesehen, gelten für Genehmigungen für das Inverkehrbringen auf der Grundlage dieses Titels die Verfahren zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder der Richtlinie 2001/83/EG. KAPITEL 1 Genehmigungsverfahren für Anträge im Geltungsbereich der Artikel 7 und 8 Artikel 28 (1) Für eine Genehmigung nach Artikel 7 Absatz 1 dieser Verordnung, die eine oder mehrere pädiatrische Indikationen auf der Grundlage von in Übereinstimmung mit einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführten Studien beinhaltet, können Anträge nach dem Verfahren der Artikel 5 bis 15 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestellt werden. Wird die Genehmigung erteilt, so werden die Ergebnisse aller derartigen Studien in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und gegebenenfalls in die Packungsbeilage des Arzneimittels aufgenommen, sofern die Informationen von der zuständigen Behörde als nützlich für den Patienten erachtet wer- den, und zwar unabhängig davon, ob sämtliche betroffenen pädiatrischen Indikationen von der zuständigen Behörde zuge- lassen wurden. (2) Wird eine Genehmigung erteilt oder geändert, so werden sämtliche auf der Grundlage dieser Verordnung gewährten Frei- stellungen oder Zurückstellungen in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und, wo angebracht, in die Pack- ungsbeilage des betreffenden Arzneimittels aufgenommen. (3) Stimmt der Antrag mit allen Maßnahmen überein, die in dem gebilligten und ausgeführten pädiatrischen Prüfkonzept ent- halten sind, und gibt die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels die Ergebnisse von Studien wieder, die entspre- chend einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden, so nimmt die zuständige Behörde eine Erklärung in die Genehmigung auf, aus der hervorgeht, dass der Antrag mit dem gebilligten und ausgeführten pädiatrischen Prüfkonzept überein- stimmt. Für die Zwecke der Anwendung von Artikel 45 Absatz 3 wird in der Erklärung auch angegeben, ob wichtige, im gebil- ligten Prüfkonzept enthaltene Studien nach dem Inkrafttreten dieser Verordnung abgeschlossen worden sind. Artikel 29 Im Falle von Arzneimitteln, die nach der Richtlinie 2001/83/EG genehmigt wurden, kann nach dem Verfahren der Artikel 32, 33 und 34 der Richtlinie 2001/83/EG nach Artikel 8 dieser Ver- ordnung ein Antrag auf Genehmigung neuer Indikationen, ein- schließlich der Erweiterung der Genehmigung für die Verwen- dung in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe, einer neue Dar- reichungsform oder eines neuen Verabreichungswegs gestellt werden. Dieser Antrag entspricht der Anforderung des Artikel 7 Absatz 1 Buchstabe a. Das Verfahren beschränkt sich auf die Bewertung der spezifi- schen Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arz- neimittels, die geändert werden sollen. KAPITEL 2 Genehmigung für die Pädiatrische Verwendung Artikel 30 (1) Die Einreichung eines Antrags auf Genehmigung für die pädiatrische Verwendung berührt in keiner Weise das Recht, einen Genehmigungsantrag für andere Indikationen zu stellen. (2) Einem Antrag auf Genehmigung für die pädiatrische Ver- wendung werden die Angaben und Unterlagen beigefügt, die zur Feststellung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit bei der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe erforderlich sind; dazu gehö- ren spezifische Daten als Grundlage für eine adäquate Stärke und Darreichungsform und einen adäquaten Verabreichungsweg des Arzneimittels in Übereinstimmung mit dem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept. Der Antrag beinhaltet auch die Entscheidung der Agentur über die Billigung des betreffenden pädiatrischen Prüfkonzepts. (3) Wird oder wurde ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat oder in der Gemeinschaft zugelassen, so kann in einem Antrag auf Genehmigung für die pädiatrische Verwendung gegebenen- falls nach Artikel 14 Absatz 11 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder Artikel 10 der Richtlinie 2001/83/EG auf die in dem Dossier über dieses Arzneimittel enthaltenen Daten Bezug genommen werden. (4) Das Arzneimittel, für das die Genehmigung für die pädiat- rische Verwendung erteilt wird, kann den Namen eines Arznei- mittels mit demselben Wirkstoff beibehalten, für das demselben Genehmigungsinhaber eine Genehmigung für die Verwendung bei Erwachsenen erteilt wurde. Artikel 31 Unbeschadet des Artikels 3 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 kann ein Antrag auf Genehmigung für die pädiat- rische Verwendung gemäß dem Verfahren der Artikel 5 bis 15 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestellt werden. 27.12.2006 L 378/11Amtsblatt der Europäischen UnionDE KAPITEL 3 Kennzeichnung Artikel 32 (1) Bei Arzneimitteln, die für eine pädiatrische Indikation zugelassen werden, wird auf dem Etikett das gemäß Absatz 2 festgelegte Symbol hinzugefügt. Die Bedeutung des Symbols ist in der Packungsbeilage zu erläutern. (2) Innerhalb 26. Januar 2008 wählt die Kommission auf Empfehlung des Pädiatrieausschusses ein Symbol aus. Die Kom- mission veröffentlicht das Symbol. (3) Dieser Artikel gilt auch für Arzneimittel, die vor Inkraft- treten dieser Verordnung zugelassen wurden, sowie für Arznei- mittel, die nach Inkrafttreten dieser Verordnung, aber vor Veröf- fentlichung des Symbols zugelassen wurden, sofern sie für pädiatrische Indikationen zugelassen sind. In diesem Fall sind das Symbol und die Erläuterung nach Absatz 1 spätestens zwei Jahre nach Veröffentlichung des Symbols in das Etikett und die Packungsbeilage der betreffenden Arzneimit- tel aufzunehmen. TITEL IV ANFORDERUNGEN IM ANSCHLUSS AN DIE GENEHMIGUNG Artikel 33 Wenn ein Arzneimittel, das mit einer pädiatrischen Indikation entsprechend einem gebilligten und ausgeführten pädiatrischen Prüfkonzept zugelassen wurde, bereits vorher mit anderen Indi- kationen in den Verkehr gebracht worden war, bringt der Genehmigungsinhaber innerhalb von zwei Jahren nach dem Zeitpunkt der Genehmigung der pädiatrischen Indikation dieses Arzneimittel mit der pädiatrischen Indikation versehen in den Verkehr. Diese Fristen sind in einem von der Agentur koordi- nierten und öffentlich zugänglichen Register anzugeben. Artikel 34 (1) In folgenden Fällen gibt der Antragsteller die Maßnahmen im Einzelnen an, mit denen die Nachkontrolle der Wirksamkeit und etwaiger Nebenwirkungen der pädiatrischen Verwendung des Arzneimittels gewährleistet wird: a) Anträge auf Genehmigung, die eine pädiatrische Indikation einschließen; b) Anträge auf Aufnahme einer pädiatrischen Indikation in eine bestehende Genehmigung; c) Anträge auf Genehmigung für die pädiatrische Verwendung. (2) Besteht besonderer Anlass zur Besorgnis, so nimmt die zuständige Behörde die Genehmigungsbedingung auf, dass ein Risikomanagementsystem eingerichtet oder spezifische Studien im Anschluss an das Inverkehrbringen durchgeführt und zur Prüfung vorgelegt werden. Ein Risikomanagementsystem umfasst eine Zusammenstellung von Tätigkeiten und Maßnah- men im Bereich der Pharmakovigilanz, mit denen Risiken im Zusammenhang mit Arzneimitteln ermittelt, beschrieben, ver- mieden oder minimiert werden sollen; dazu gehört auch die Bewertung der Effizienz derartiger Maßnahmen. Die Bewertung der Wirksamkeit eines Risikomanagementsys- tems und der Ergebnisse durchgeführter Studien werden in die regelmäßigen aktualisierten Berichte über die Sicherheit nach Artikel 104 Absatz 6 der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 24 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 aufgenommen. Darüber hinaus kann die zuständige Behörde die Vorlage zusätz- licher Berichte verlangen, die die Wirksamkeit von Risikomini- mierungssystemen und die Ergebnisse derartiger Studien bewer- ten. (3) Neben den Bestimmungen der Absätze 1 und 2 gelten für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimit- teln, die eine pädiatrische Indikation einschließen, die Bestim- mungen über die Pharmakovigilanz der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und der Richtlinie 2001/83/EG. (4) Im Falle einer Zurückstellung legt der Genehmigungsinha- ber der Agentur einen jährlichen Bericht mit einem aktualisier- ten Fortschrittsbericht über die pädiatrischen Studien entspre- chend der Entscheidung der Agentur über das gebilligte pädiatri- sche Prüfkonzept und die gewährte Zurückstellung vor. Die Agentur informiert die zuständige Behörde, wenn festgestellt wird, dass der Genehmigungsinhaber sich nicht an die Entschei- dung der Agentur über das gebilligte pädiatrische Prüfkonzept und die gewährte Zurückstellung hält. (5) Die Agentur erstellt Leitlinien für die Anwendung dieses Artikels. Artikel 35 Ist ein Arzneimittel für eine pädiatrische Indikation zugelassen und plant der Genehmigungsinhaber, nachdem er in den Genuss der Bonusse oder Anreize nach den Artikeln 36, 37 oder 38 gekommen ist und diese Schutzzeiträume abgelaufen sind, das Inverkehrbringen des Arzneimittels einzustellen, so überträgt er die Genehmigung oder gestattet einem Dritten, der seine Absicht bekundet hat, das Arzneimittel weiterhin in Verkehr zu bringen, auf der Grundlage von Artikel 10 c der Richtlinie 2001/83/EG den Rückgriff auf die pharmazeutischen, vorklinischen und kli- nischen Unterlagen, die in dem Dossier des Arzneimittels enthal- ten sind. Der Genehmigungsinhaber unterrichtet die Agentur mindestens sechs Monate im Voraus von seiner Absicht, das Arzneimittel nicht länger in den Verkehr zu bringen. Die Agentur bringt dies der Öffentlichkeit zur Kenntnis. TITEL V BONUSSE UND ANREIZE Artikel 36 (1) Beinhaltet ein Genehmigungsantrag nach Artikel 7 oder 8 die Ergebnisse sämtlicher Studien, die entsprechend einem gebil- ligten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden, so wird dem Inhaber des Patents oder des ergänzenden Schutzzertifikats eine sechsmonatige Verlängerung des Zeitraums nach Artikel 13 Absätze 1 und 2 der Verordnung (EWG) Nr. 1768/ 92 gewährt. 27.12.2006L 378/12 Amtsblatt der Europäischen UnionDE Unterabsatz 1 gilt auch, wenn die Ausführung des gebilligten pädiatrischen Prüfkonzepts nicht zur Genehmigung einer pädiat- rischen Indikation führt, die Studienergebnisse jedoch in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und gegebe- nenfalls in der Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels wiedergegeben werden. (2) Die Aufnahme der Erklärung nach Artikel 28 Absatz 3 in eine Genehmigung dient der Anwendung von Absatz 1 des vor- liegenden Artikels. (3) Bei Anwendung der Verfahren der Richtlinie 2001/83/EG wird die sechsmonatige Verlängerung des Zeitraums nach Absatz 1 nur dann gewährt, wenn das Arzneimittel in allen Mit- gliedstaaten zugelassen ist. (4) Die Absätze 1, 2 und 3 gelten für Arzneimittel, die durch ein ergänzendes Schutzzertifikat nach der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 oder durch ein Patent, das für ein ergänzendes Schutzzertifikat in Frage kommt, geschützt sind. Sie gelten nicht für Arzneimittel, die nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen sind. (5) Führt ein Antrag nach Artikel 8 zur Genehmigung einer neuen pädiatrischen Indikation, so gelten die Absätze 1, 2 und 3 nicht, wenn der Antragsteller eine einjährige Verlängerung der Schutzfrist für das betreffende Arzneimittel beantragt und erhält, weil die neue pädiatrische Indikation im Sinne des Artikels 14 Absatz 11 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder des Arti- kels 10 Absatz 1 letzter Unterabsatz der Richtlinie 2001/83/EG von bedeutendem klinischen Nutzen im Vergleich zu den beste- henden Therapien ist. Artikel 37 Wird ein Genehmigungsantrag für ein Arzneimittel gestellt, das nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen ist, und beinhaltet dieser Antrag die Ergebnisse aller Studien, die entsprechend einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden, und wird die Erklärung nach Artikel 28 Absatz 3 anschließend in die gewährte Genehmigung aufgenommen, so wird die zehnjährige Frist nach Artikel 8 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 auf zwölf Jahre verlängert. Absatz 1 gilt auch, wenn die Ausführung des gebilligten pädiat- rischen Prüfkonzepts nicht zur Genehmigung einer pädiatri- schen Indikation führt, die Studienergebnisse jedoch in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und gegebe- nenfalls in der Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels wiedergegeben werden. Artikel 38 (1) Wird eine Genehmigung für die pädiatrische Verwendung nach den Artikeln 5 bis 15 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilt, so gelten für die Daten und das Inverkehrbringen die Schutzfristen nach Artikel 14 Absatz 11 der genannten Verord- nung. (2) Wird eine Genehmigung für die pädiatrische Verwendung nach den Verfahren der Richtlinie 2001/83/EG erteilt, so gelten für die Daten und das Inverkehrbringen die Schutzfristen nach Artikel 10 Absatz 1 der genannten Richtlinie. Artikel 39 (1) Über die Bonusse und Anreize nach den Artikeln 36, 37 und 38 hinaus kommen für Arzneimittel für die pädiatrische Verwendung Anreize in Frage, die die Gemeinschaft oder die Mitgliedstaaten zur Unterstützung von Erforschung, Entwicklung und Verfügbarkeit von Arzneimitteln für die pädiatrische Ver- wendung bereitstellen. (2) Bis zum 26. Januar 2008 informieren die Mitgliedstaaten die Kommission ausführlich über die Maßnahmen, die sie zur Unterstützung der Erforschung, Entwicklung und Verfügbarkeit von Arzneimitteln für die pädiatrische Verwendung eingeführt haben. Auf Verlangen der Kommission werden diese Informatio- nen regelmäßig aktualisiert. (3) Bis zum 26. Juli 2008 macht die Kommission eine aus- führliche Bestandsaufnahme aller Bonusse und Anreize, die die Gemeinschaft und die Mitgliedstaaten zur Unterstützung der Erforschung, Entwicklung und Verfügbarkeit von Arzneimitteln für die pädiatrische Verwendung bereitstellen, der Öffentlichkeit zugänglich. Diese Bestandsaufnahme wird regelmäßig aktuali- siert, und die aktualisierten Fassungen werden ebenfalls der Öffentlichkeit zugänglich gemacht. Artikel 40 (1) Es werden Mittel für die Erforschung von Arzneimitteln für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe im Gemeinschaftshaus- halt bereitgestellt, um Studien im Zusammenhang mit Arznei- mitteln oder Wirkstoffen, die nicht durch ein Patent oder ein ergänzendes Schutzzertifikat geschützt sind, zu unterstützen. (2) Die in Absatz 1 genannten Gemeinschaftsmittel werden im Rahmen der Rahmenprogramme der Gemeinschaft für For- schung, technologische Entwicklung und Demonstration oder anderer Gemeinschaftsinitiativen für die Forschungsförderung bereitgestellt. TITEL VI KOMMUNIKATION UND KOORDINIERUNG Artikel 41 (1) In die nach Artikel 11 der Richtlinie 2001/20/EG geschaf- fene europäische Datenbank werden neben den klinischen Prüf- ungen im Sinne der Artikel 1 und 2 der genannten Richtlinie auch in Drittstaaten durchgeführte klinische Prüfungen aufge- nommen, sofern sie in gebilligten pädiatrischen Prüfkonzepten enthalten sind. Bei solchen in Drittstaaten durchgeführten klini- schen Prüfungen werden die in Artikel 11 der genannten Richt- linie aufgeführten Angaben jeweils von dem Adressaten der Ent- scheidung der Agentur über das pädiatrische Prüfkonzept in die Datenbank eingegeben. Abweichend von Artikel 11 der Richtlinie 2001/20/EG macht die Agentur Teile der in die europäische Datenbank eingegebe- nen Informationen über pädiatrische klinische Prüfungen der Öffentlichkeit zugänglich. 27.12.2006 L 378/13Amtsblatt der Europäischen UnionDE (2) Einzelheiten der Ergebnisse aller Prüfungen nach Absatz 1 und aller sonstigen Prüfungen, die den zuständigen Behörden gemäß den Artikeln 45 und 46 vorgelegt werden, sind unabhän- gig davon, ob die Prüfungen vorzeitig beendet wurden oder nicht, von der Agentur zu veröffentlichen. Diese Ergebnisse sind der Agentur je nach den Gegebenheiten vom Sponsor der klini- schen Prüfung, vom Adressaten der Entscheidung der Agentur über ein pädiatrisches Prüfkonzept oder vom Genehmigungsin- haber unverzüglich vorzulegen. (3) Die Kommission erstellt nach Konsultationen mit der Agentur, den Mitgliedstaaten und interessierten Kreisen eine Anleitung zur Art der in Absatz 1 genannten Informationen, die in die gemäß Artikel 11 der Richtlinie 2001/20/EG geschaf- fene Datenbank aufzunehmen sind; zu Informationen, die der Öffentlichkeit gemäß Absatz 1 zugänglich zu machen sind; zur Form, in der die Ergebnisse klinischer Prüfungen vorzulegen und der Öffentlichkeit nach Absatz 2 zugänglich zu machen sind; zu den sich daraus ergebenden Verantwortungen und Aufgaben der Agentur. Artikel 42 Die Mitgliedstaaten tragen die verfügbaren Daten über alle der- zeitigen Verwendungen von Arzneimitteln in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe zusammen und übermitteln sie der Agentur bis zum 26. Januar 2009. Der Pädiatrieausschuss gibt bis zum 26. Oktober 2007 eine Anleitung zu Inhalt und Form der zu erhebenden Daten heraus. Artikel 43 (1) Auf der Grundlage der in Artikel 42 genannten Informa- tionen erstellt der Pädiatrieausschuss nach Konsultation der Kommission, der Mitgliedstaaten und der interessierten Kreise ein Therapiebedarfsinventar, insbesondere unter dem Blickwinkel der Ermittlung prioritärer Forschungsbereiche. Die Agentur veröffentlicht das Inventar frühestens am 26. Januar 2009 und spätestens bis zum 26. Januar 2010 und aktualisiert es regelmäßig. (2) Bei der Erstellung des Therapiebedarfsinventars werden die Prävalenz der Erkrankungen in der pädiatrischen Bevölke- rungsgruppe, die Schwere der zu behandelnden Erkrankungen, die Verfügbarkeit und die Eignung anderer möglicher Behand- lungen für die Erkrankungen in der pädiatrischen Bevölkerungs- gruppe, einschließlich der Wirksamkeit und des Nebenwirkungs- profils (darunter auch pädiatriespezifische Sicherheitserwägun- gen) dieser Behandlungen, sowie die Ergebnisse von in Drittstaa- ten durchgeführten Studien berücksichtigt. Artikel 44 (1) Mit wissenschaftlicher Unterstützung des Pädiatrieaus- schusses baut die Agentur ein europäisches Netzwerk auf, das bereits bestehende nationale und europäische Netzwerke, Prüfer und Prüfzentren mit spezifischer Sachkenntnis im Bereich von Forschung und Studien in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe miteinander verbindet. (2) Die Ziele des europäischen Netzwerkes bestehen unter anderem darin, Studien über Kinderarzneimittel zu koordinieren, die notwendige wissenschaftliche und administrative Kompetenz auf europäischer Ebene aufzubauen sowie unnötige Doppelstu- dien und Doppeluntersuchungen an der pädiatrischen Bevölke- rungsgruppe zu vermeiden. (3) Bis zum 26. Januar 2008 erlässt der Verwaltungsrat der Agentur auf Vorschlag des Verwaltungsdirektors nach Konsulta- tion der Kommission, der Mitgliedstaaten und der interessierten Kreise eine Umsetzungsstrategie zur Einrichtung und zum Betrieb des europäischen Netzes. Dieses Netzwerk muss gegebe- nenfalls mit den Arbeiten zur Stärkung des Fundaments des Europäischen Forschungsraums im Kontext der mehrjährigen Rahmenprogramme der Gemeinschaft für Forschung, technolo- gische Entwicklung und Demonstration vereinbar sein. Artikel 45 (1) Pädiatrische Studien, die bereits vor dem Inkrafttreten die- ser Verordnung abgeschlossen wurden und in der Gemeinschaft zugelassene Arzneimittel betreffen, werden der zuständigen Behörde vom Genehmigungsinhaber bis zum 26. Januar 2008 zur Bewertung vorgelegt. Die zuständige Behörde kann die Zusammenfassung der Merk- male des Arzneimittels und der Packungsbeilage aktualisieren und die Genehmigung entsprechend ändern. Die zuständigen Behörden tauschen Informationen über die vorgelegten Studien und gegebenenfalls über deren Auswirkungen auf betroffene Genehmigungen aus. Die Agentur koordiniert den Informationsaustausch. (2) Alle vorliegenden pädiatrischen Studien nach Absatz 1 und alle vor Inkrafttreten dieser Verordnung eingeleiteten pädiat- rischen Studien können in ein pädiatrisches Prüfkonzept einbe- zogen werden und werden vom Pädiatrieausschuss bei der Beur- teilung von Anträgen für pädiatrische Prüfkonzepte, für Freistel- lungen oder Zurückstellungen bzw. von der zuständigen Behörde bei der Beurteilung von Anträgen nach den Artikeln 7, 8 und 30 berücksichtigt. (3) Unbeschadet des Absatzes 2 werden die Bonusse und Anreize nach den Artikeln 36, 37 und 38 nur gewährt, wenn wesentliche, in einem gebilligten Prüfkonzept enthaltene Studien nach dem Inkrafttreten dieser Verordnung abgeschlossen worden sind. (4) Die Kommission erstellt im Einvernehmen mit der Agen- tur Leitlinien für die Festlegung von Kriterien zur Beurteilung, ob Studien wesentlich im Sinne des Absatzes 3 sind. Artikel 46 (1) Andere von einem Genehmigungsinhaber gesponserte Studien, die die Verwendung eines zugelassenen Arzneimittels in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe zum Inhalt haben, wer- den unabhängig davon, ob sie entsprechend einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden, der zuständi- gen Behörde innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der betreffenden Studien vorgelegt. 27.12.2006L 378/14 Amtsblatt der Europäischen UnionDE (2) Absatz 1 gilt unabhängig davon, ob der Genehmigungsin- haber eine pädiatrische Indikation zu beantragen gedenkt. (3) Die zuständige Behörde kann die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage aktualisie- ren und die Genehmigung entsprechend ändern. (4) Die zuständigen Behörden tauschen Informationen über die vorgelegten Studien und gegebenenfalls über deren Auswir- kungen auf betroffene Genehmigungen aus. (5) Die Agentur koordiniert den Informationsaustausch. TITEL VII ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN UND SCHLUSSBESTIMMUNGEN KAPITEL 1 Allgemeine Bestimmungen Abschn i t t 1 Gebühren , Gemeinschaf tsbe i trag , Sankt ionen und Ber ichte Artikel 47 (1) Für Anträge auf Genehmigung für die pädiatrische Ver- wendung, die gemäß dem Verfahren der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gestellt werden, wird die Höhe der gesenkten Gebühr für die Prüfung des Antrags und die Beibehaltung der Genehmigung nach Artikel 70 der Verordnung (EG) Nr. 726/ 2004 festgelegt. (2) Es gilt die Verordnung (EG) Nr. 297/95 des Rates vom 10. Februar 1995 über die Gebühren der Europäischen Arznei- mittel-Agentur (1). (3) Für nachstehende Leistungen des Pädiatrieausschusses werden keine Gebühren erhoben: a) Beurteilung von Anträgen auf Freistellung; b) Beurteilung von Anträgen auf Zurückstellung; c) Beurteilung pädiatrischer Prüfkonzepte; d) Beurteilung der Übereinstimmung mit einem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept. Artikel 48 Der Beitrag der Gemeinschaft nach Artikel 67 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 deckt die Arbeit des Pädiatrieausschusses, einschließlich der wissenschaftlichen Unterstützung durch Exper- ten, sowie die Arbeit der Agentur, einschließlich der Beurteilung pädiatrischer Prüfkonzepte, wissenschaftlicher Beratung und Gebührenfreistellungen aufgrund dieser Verordnung, und unter- stützt die Tätigkeiten der Agentur im Rahmen der Artikel 41 und 44 der vorliegenden Verordnung. Artikel 49 (1) Unbeschadet des Protokolls über die Vorrechte und Befreiungen der Europäischen Gemeinschaften legt jeder Mit- gliedstaat für Verstöße gegen diese Verordnung oder die auf ihrer Grundlage erlassenen Durchführungsvorschriften über Arznei- mittel, die nach den Verfahren der Richtlinie 2001/83/EG geneh- migt sind, Sanktionen fest und trifft die zu ihrer Anwendung erforderlichen Maßnahmen. Die Sanktionen müssen wirksam, verhältnismäßig und abschreckend sein. Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission diese Vorschriften bis zum 26. Oktober 2007 mit. Sie melden ihr spätere Änderungen so bald wie möglich. (2) Die Mitgliedstaaten unterrichten die Kommission unver- züglich über die Einleitung von Streitverfahren aufgrund etwai- ger Verstöße gegen diese Verordnung. (3) Auf Ersuchen der Agentur kann die Kommission Geldbu- ßen für Verstöße gegen diese Verordnung oder die auf ihrer Grundlage erlassenen Durchführungsvorschriften über Arznei- mittel, die nach den Verfahren der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt sind, verhängen. Die Höchstbeträge sowie die Bedingungen und die Modalitäten für die Einziehung dieser Geldbußen werden nach dem in Artikel 51 Absatz 2 der vorliegenden Verordnung genannten Verfahren festgelegt. (4) Die Kommission veröffentlicht die Namen derjenigen, die gegen diese Verordnung oder gegen aufgrund dieser Verordnung erlassene Durchführungsvorschriften verstoßen haben, die Höhe der verhängten Geldbußen sowie die Gründe für die verhängten Geldbußen. Artikel 50 (1) Auf der Grundlage eines Berichts der Agentur veröffent- licht die Kommission mindestens einmal jährlich ein Verzeichnis der Unternehmen und der Arzneimittel, die in den Genuss der aufgrund dieser Verordnung gewährten Bonusse und Anreize gelangt sind, sowie der Unternehmen, die den Verpflichtungen aufgrund dieser Verordnung nicht nachgekommen sind. Die Mit- gliedstaaten übermitteln der Agentur diese Informationen. (2) Bis zum 26. Januar 2013 legt die Kommission dem Euro- päischen Parlament und dem Rat einen allgemeinen Bericht über die bei der Anwendung der Verordnung gesammelten Erfahrun- gen vor. Dieser Bericht enthält insbesondere ein ausführliches Inventar aller Arzneimittel, die seit Inkrafttreten dieser Verord- nung für die pädiatrische Verwendung zugelassen wurden. (3) Bis zum 26. Januar 2017 legt die Kommission dem Euro- päischen Parlament und dem Rat einen Bericht über die bei der Anwendung der Artikel 36, 37 und 38 gesammelten Erfahrun- gen vor. Darin analysiert sie die wirtschaftlichen Auswirkungen der Bonusse und Anreize sowie die voraussichtlichen Folgen der Verordnung für die öffentliche Gesundheit, um erforderlichen- falls entsprechende Änderungen vorzuschlagen. (4) Sollten genügend Informationen für robuste Analysen vorliegen, so ist den Bestimmungen von Absatz 3 zum selben Zeitpunkt nachzukommen wie den Bestimmungen von Absatz 2. 27.12.2006 L 378/15Amtsblatt der Europäischen UnionDE (1) ABl. L 35 vom 15.2.1995, S. 1. Zuletzt geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 1905/2005 (ABl. L 304 vom 23.11.2005, S. 1). Abschn i t t 2 Ständiger Ausschuss Artikel 51 (1) Die Kommission wird vom Ständigen Ausschuss für Humanarzneimittel — nachstehend „Ausschuss“ genannt — unterstützt, der mit Artikel 121 der Richtlinie 2001/83/EG ein- gesetzt wurde. (2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Artikel 8. Der Zeitraum nach Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG wird auf drei Monate festgesetzt. (3) Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung. KAPITEL 2 Änderungen Artikel 52 Die Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 wird wie folgt geändert: 1. Dem Artikel 1 wird folgende Definition angefügt: „e) ‚Antrag auf Verlängerung der Laufzeit‘: ein Antrag auf Verlängerung der Laufzeit des gemäß Artikel 13 Absatz 3 dieser Verordnung und Artikel 36 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Par- laments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel (*) erteilten Zertifikats. (*) ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1.“ 2. Dem Artikel 7 werden folgende Absätze angefügt: „3. Der Antrag auf Verlängerung der Laufzeit kann gestellt werden, wenn ein Zertifikat angemeldet wird oder die Anmeldung des Zertifikats im Gange ist und die ent- sprechenden Anforderungen von Artikel 8 Absatz 1 Buch- stabe d bzw. Artikel 8 Absatz 1a erfüllt sind. 4. Der Antrag auf Verlängerung der Laufzeit eines bereits erteilten Zertifikats ist spätestens zwei Jahre vor Ablauf des Zertifikats zu stellen. 5. Unbeschadet des Absatzes 4 ist für die Dauer von fünf Jahren nach Inkrafttreten der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 der Antrag auf Verlängerung der Laufzeit eines bereits erteilten Zertifikats spätestens sechs Monate vor Ablauf des Zertifikats zu stellen.“ 3. Artikel 8 wird wie folgt geändert: a) Dem Absatz 1 wird folgender Buchstabe d angefügt: „d) falls in der Zertifikatsanmeldung eine Verlängerung der Laufzeit beantragt wird: i) eine Kopie der Erklärung über die Übereinstim- mung mit einem gebilligten und ausgeführten pädiatrischen Prüfkonzept gemäß Artikel 36 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006; ii) falls erforderlich, zusätzlich zu der Kopie der Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Buchstabe b den Nachweis, dass das Erzeugnis in allen anderen Mitgliedstaaten gemäß Artikel 36 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 zugelassen ist.“ b) Folgende Absätze werden eingefügt: „1a. Ist eine Zertifikatsanmeldung im Gange, so enthält ein Antrag auf eine verlängerte Laufzeit nach Arti- kel 7 Absatz 3 die in Absatz 1 Buchstabe d genannten Angaben und einen Hinweis darauf, dass eine Zertifikatsanmeldung im Gange ist. 1b. Der Antrag auf Verlängerung der Laufzeit eines bereits erteilten Zertifikats enthält die in Absatz 1 Buchstabe d genannten Angaben und eine Kopie des bereits erteilten Zertifikats;“ c) Absatz 2 erhält folgende Fassung: „2. Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass für die Zertifikatsanmeldung und den Verlängerungsantrag eine Gebühr zu entrichten ist.“ 4. Artikel 9 wird wie folgt geändert: a) Dem Absatz 1 wird folgender Unterabsatz angefügt: „Der Antrag auf Verlängerung der Laufzeit eines Zertifi- kats ist bei der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats zu stellen.“ b) Dem Absatz 2 wird folgender Buchstabe angefügt: „f) gegebenenfalls die Angabe, dass die Anmeldung einen Antrag auf Verlängerung der Laufzeit enthält.“ c) Folgender Absatz wird angefügt: „3. Absatz 2 findet auf den Hinweis auf einen Antrag auf Verlängerung der Laufzeit eines bereits erteilten Zer- tifikats sowie dann Anwendung, wenn eine Zertifikats- anmeldung im Gange ist. In dem Hinweis ist zudem anzugeben, dass ein Antrag auf eine verlängerte Laufzeit des Zertifikats eingereicht worden ist.“ 27.12.2006L 378/16 Amtsblatt der Europäischen UnionDE 5. Dem Artikel 10 wird folgender Absatz angefügt: „6. Die Absätze 1 bis 4 gelten entsprechend für den Antrag auf eine Verlängerung der Laufzeit.“ 6. Dem Artikel 11 wird folgender Absatz angefügt: „3. Die Absätze 1 und 2 gelten für Hinweise darauf, dass eine Verlängerung der Laufzeit eines bereits erteilten Zertifi- kats gewährt oder dass der Antrag auf eine derartige Verlän- gerung zurückgewiesen wurde.“ 7. Dem Artikel 13 wird folgender Absatz angefügt: „3. Die in den Absätzen 1 und 2 festgelegten Zeiträume werden im Falle der Anwendung von Artikel 36 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 um sechs Monate verlän- gert. In diesem Fall kann die in Absatz 1 dieses Artikels festgelegte Laufzeit nur einmal verlängert werden.“ 8. Folgender Artikel wird eingefügt: „Artikel 15a Widerruf der Verlängerung der Laufzeit 1. Die Verlängerung der Laufzeit kann widerrufen wer- den, wenn sie im Widerspruch zu Artikel 36 der Verord- nung (EG) Nr. 1901/2006 gewährt wurde. 2. Jede Person kann einen Antrag auf Widerruf der Ver- längerung der Laufzeit bei der nach einzelstaatlichem Recht für den Widerruf des entsprechenden Grundpatents zustän- digen Stelle einreichen.“ 9. Artikel 16 erhält folgende Fassung: a) Der derzeitige Artikel 16 wird zu Artikel 16 Absatz 1. b) Der folgende Absatz wird angefügt: „2. Wird die Verlängerung der Laufzeit nach Artikel 15a widerrufen, so macht die in Artikel 9 Absatz 1 genannte Behörde einen Hinweis hierauf bekannt.“ 10. Artikel 17 erhält folgende Fassung: „Artikel 17 Rechtsbehelf Gegen die im Rahmen dieser Verordnung getroffenen Ent- scheidungen der in Artikel 9 Absatz 1 genannten Behörde oder der in Artikel 15 Absatz 2 und Artikel 15a Absatz 2 genannten Gremien können dieselben Rechtsbehelfe einge- legt werden, die nach einzelstaatlichem Recht gegen ähnli- che Entscheidungen hinsichtlich einzelstaatlicher Patente vorgesehen sind.“ Artikel 53 Dem Artikel 11 der Richtlinie 2001/20/EG wird folgender Absatz angefügt: „4. Abweichend von Absatz 1 veröffentlicht die Agentur gemäß den Bestimmungen der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel (*) teil- weise die in die europäische Datenbank eingegebenen Infor- mationen über pädiatrische klinische Prüfungen. (*) ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1.“ Artikel 54 Artikel 6 Absatz 1 Unterabsatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG erhält folgende Fassung: „1. Ein Arzneimittel darf in einem Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr gebracht werden, wenn von der zuständigen Behörde dieses Mitgliedstaats nach dieser Richtlinie eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt wurde oder wenn eine Genehmigung für das Inverkehrbringen nach der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in Verbindung mit der Ver- ordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarznei- mittel (*) erteilt wurde. (*) ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1.“ Artikel 55 Die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 wird wie folgt geändert: 1. Artikel 56 Absatz 1 erhält folgende Fassung: „1. Die Agentur umfasst: a) den Ausschuss für Humanarzneimittel, der die Gutachten der Agentur zu Fragen der Beurteilung von Humanarznei- mitteln ausarbeitet; b) den Ausschuss für Tierarzneimittel, der die Gutachten der Agentur zu Fragen der Beurteilung von Tierarzneimitteln ausarbeitet; c) den Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden; d) den Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel; e) den Pädiatrieausschuss; f) ein Sekretariat, das die Ausschüsse in technischer, wissen- schaftlicher und administrativer Hinsicht unterstützt und ihre Arbeit angemessen koordiniert; g) einen Verwaltungsdirektor, der die in Artikel 64 vorgese- henen Aufgaben wahrnimmt; h) einen Verwaltungsrat, der die in den Artikeln 65, 66 und 67 vorgesehenen Aufgaben wahrnimmt.“ 27.12.2006 L 378/17Amtsblatt der Europäischen UnionDE 2. In Artikel 57 Absatz 1 wird folgender Buchstabe eingefügt: „t) Erlass von Entscheidungen nach Artikel 7 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parla- ments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kin- derarzneimittel (*). (*) ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1.“ 3. Folgender Artikel wird eingefügt: „Artikel 73a Gegen Entscheidungen der Agentur im Rahmen der Verord- nung (EG) Nr. 1901/2006 kann Klage beim Gerichtshof der Europäischen Gemeinschaften nach Maßgabe von Artikel 230 des Vertrags erhoben werden.“ KAPITEL 3 Schlussbestimmungen Artikel 56 Die Anforderungen des Artikels 7 Absatz 1 gelten nicht für zulässige Anträge, die zum Zeitpunkt des Inkrafttretens dieser Verordnung anhängig sind. Artikel 57 (1) Diese Verordnung tritt am dreißigsten Tag nach ihrer Ver- öffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft. (2) Artikel 7 gilt ab dem 26. Juli 2008. Artikel 8 gilt ab dem 26. Januar 2009. Die Artikel 31 und 32 gelten ab dem 26. Juli 2007. Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitglied- staat. Geschehen zu Straßburg am 12. Dezember 2006 Im Namen des Europäischen Parlaments Der Präsident J. BORRELL FONTELLES Im Namen des Rates Der Präsident M. PEKKARINEN 27.12.2006L 378/18 Amtsblatt der Europäischen UnionDE ERKLÄRUNG DER KOMMISSION In Anbetracht der Risiken krebserzeugender, erbgutverändernder und fortpflanzungsgefährdender Stoffe wird die Kommission den Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur damit beauf- tragen, eine Stellungnahme zur Verwendung dieser Stoffkategorien als Hilfsstoffe in Humanarzneimitteln auszuarbeiten; Rechtsgrundlage dafür sind Artikel 5 Absatz 3 und Artikel 57 Absatz 1 Buchstabe p der Ver- ordnung (EG) Nr.726/2004 vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Geneh- migung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arz- neimittel-Agentur. Die Kommission wird die Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel an das Europäische Parla- ment und den Rat weiterleiten. Innerhalb von sechs Monaten nach Abgabe der Stellungnahme durch den Ausschuss für Humanarzneimittel wird die Kommission dem Europäischen Parlament und dem Rat mitteilen, welche Maßnahmen sie im Anschluss an diese Stellungnahme zu ergreifen beabsichtigt. 27.12.2006 L 378/19Amtsblatt der Europäischen UnionDE

I (Acts whose publication is obligatory) REGULATION (EC) No 1901/2006 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (Text with EEA relevance) THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EURO- PEAN UNION, Having regard to the Treaty establishing the European Com- munity, and in particular Article 95 thereof, Having regard to the proposal from the Commission, Having regard to the Opinion of the European Economic and Social Committee (1), Having consulted the Committee of the Regions, Acting in accordance with the procedure referred to in Article 251 of the Treaty (2), Whereas: (1) Before a medicinal product for human use is placed on the market in one or more Member States, it generally has to have undergone extensive studies, including pre- clinical tests and clinical trials, to ensure that it is safe, of high quality and effective for use in the target population. (2) Such studies may not have been undertaken for use in the paediatric population and many of the medicinal products currently used to treat the paediatric population have not been studied or authorised for such use. Market forces alone have proven insufficient to stimulate adequate research into, and the development and authori- sation of, medicinal products for the paediatric popula- tion. (3) Problems resulting from the absence of suitably adapted medicinal products for the paediatric population include inadequate dosage information which leads to increased risks of adverse reactions including death, ineffective treatment through under-dosage, non-availability to the paediatric population of therapeutic advances, suitable formulations and routes of administration, as well as use of magistral or officinal formulations to treat the paedia- tric population which may be of poor quality. (4) This Regulation aims to facilitate the development and accessibility of medicinal products for use in the paedia- tric population, to ensure that medicinal products used to treat the paediatric population are subject to ethical research of high quality and are appropriately authorised for use in the paediatric population, and to improve the information available on the use of medicinal products in the various paediatric populations. These objectives should be achieved without subjecting the paediatric population to unnecessary clinical trials and without delaying the authorisation of medicinal products for other age populations. (5) While taking into account the fact that the regulation of medicinal products must be fundamentally aimed at safe- guarding public health, this aim must be achieved by means that do not impede the free movement of safe medicinal products within the Community. The differ- ences between the national legislative, regulatory and administrative provisions on medicinal products tend to hinder intra-Community trade and therefore directly affect the operation of the internal market. Any action to promote the development and authorisation of medicinal products for paediatric use is therefore justified with a view to preventing or eliminating these obstacles. Article 95 of the Treaty is therefore the proper legal basis. (6) The establishment of a system of both obligations and rewards and incentives has proved necessary to achieve these objectives. The precise nature of these obligations and rewards and incentives should take account of the status of the particular medicinal product concerned. This Regulation should apply to all the medicinal products required for paediatric use and therefore its scope should cover products under development and yet- to-be authorised, authorised products covered by intellec- tual property rights and authorised products no longer covered by intellectual property rights. 27.12.2006 L 378/1Official Journal of the European UnionEN (1) OJ C 267, 27.10.2005, p. 1. (2) Opinion of the European Parliament of 7 September 2005 (OJ C 193 E, 17.8.2006, p. 225), Council Common Position of 10 March 2006 (OJ C 132 E, 7.6.2006, p. 1) and Position of the European Parliament of 1 June 2006 (not yet published in the Official Journal). Council Deci- sion of 23 October 2006. (7) Any concerns about conducting trials in the paediatric population should be balanced by the ethical concerns about giving medicinal products to a population in which they have not been appropriately tested. Public health threats from the use of untested medicinal products in the paediatric population can be safely addressed through the study of medicinal products for the paediatric population, which should be carefully controlled and monitored through the specific require- ments for the protection of the paediatric population who take part in clinical trials in the Community laid down in Directive 2001/20/EC of the European Parlia- ment and of the Council of 4 April 2001 on the approxi- mation of the laws, regulations and administrative provi- sions of the Member States relating to the implementa- tion of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (1). (8) It is appropriate to create a scientific committee, the Paediatric Committee, within the European Medicines Agency, hereinafter ‘the Agency’, with expertise and competence in the development and assessment of all aspects of medicinal products to treat paediatric popula- tions. The rules on scientific committees of the Agency, as laid down in Regulation (EC) No 726/2004 (2), should apply to the Paediatric Committee. Members of the Paediatric Committee should therefore not have financial or other interests in the pharmaceutical industry which could affect their impartiality, should undertake to act in the public interest and in an independent manner, and should make an annual declaration of their financial interests. The Paediatric Committee should be primarily responsible for the scientific assessment and agreement of paediatric investigation plans and for the system of waivers and deferrals thereof; it should also be central to various support measures contained in this Regulation. In its work, the Paediatric Committee should consider the potential significant therapeutic benefits for the paediatric patients involved in the studies or the paediatric popula- tion at large including the need to avoid unnecessary studies. The Paediatric Committee should follow existing Community requirements, including Directive 2001/20/ EC, as well as International Conference on Harmonisation (ICH) guideline E11 on the development of medicinal products for the paediatric population, and it should avoid any delay in the authorisation of medicinal products for other populations deriving from the require- ments for studies in the paediatric population. (9) Procedures should be established for the Agency to agree and modify a paediatric investigation plan, which is the document upon which the development and authorisa- tion of medicinal products for the paediatric population should be based. The paediatric investigation plan should include details of the timing and the measures proposed to demonstrate the quality, safety and efficacy of the medicinal product in the paediatric population. Since the paediatric population is in fact composed of a number of population subsets, the paediatric investigation plan should specify which population subsets need to be studied, by what means and by when. (10) The introduction of the paediatric investigation plan in the legal framework concerning medicinal products for human use aims at ensuring that the development of medicinal products that are potentially to be used for the paediatric population becomes an integral part of the development of medicinal products, integrated into the development programme for adults. Thus, paediatric investigation plans should be submitted early during product development, in time for studies to be conducted in the paediatric population, where appropriate, before marketing authorisation applications are submitted. It is appropriate to set a deadline for the submission of a paediatric investigation plan in order to ensure early dialogue between the sponsor and the Paediatric Committee. Furthermore, early submission of a paediatric investigation plan, combined with the submission of a deferral request as described below, will avoid delaying the authorisation for other populations. As the develop- ment of medicinal products is a dynamic process depen- dent on the result of ongoing studies, provision should be made for modifying an agreed plan where necessary. (11) It is necessary to introduce a requirement for new medic- inal products and for authorised medicinal products covered by a patent or a supplementary protection certifi- cate to present either the results of studies in the paedia- tric population in accordance with an agreed paediatric investigation plan or proof of having obtained a waiver or deferral, at the time of filing a marketing authorisation application or an application for a new indication, new pharmaceutical form or new route of administration. The paediatric investigation plan should be the basis upon which compliance with that requirement is judged. However, that requirement should not apply to generics or similar biological medicinal products and medicinal products authorised through the well-established medic- inal use procedure, nor to homeopathic medicinal products and traditional herbal medicinal products authorised through the simplified registration procedures of Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (3). 27.12.2006L 378/2 Official Journal of the European UnionEN (1) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34. (2) Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (OJ L 136, 30.4.2004, p. 1). (3) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67. Directive as last amended by Directive 2004/27/EC (OJ L 136, 30.4.2004, p. 34). (12) Provision should be made for research into the paediatric use of medicinal products which are not protected by a patent or supplementary protection certificate to be financed under Community research programmes. (13) In order to ensure that research in the paediatric popula- tion is only conducted to meet their therapeutic needs, there is a need to establish procedures for the Agency to waive the requirement referred to in Recital (11) for specific products or for classes or part of classes of medicinal products, these waivers being then made public by the Agency. As knowledge of science and medicine evolves over time, provision should be made for the lists of waivers to be amended. However, if a waiver is revoked, that requirement should not apply for a given period in order to allow time for at least a paediatric investigation plan to be agreed and studies in the paedia- tric population to be initiated before an application for marketing authorisation is submitted. (14) In certain cases, the Agency should defer the initiation or completion of some or all of the measures contained in a paediatric investigation plan, with a view to ensuring that research is conducted only when safe and ethical and that the requirement for study data in the paediatric popula- tion does not block or delay the authorisation of medic- inal products for other populations. (15) Free scientific advice should be provided by the Agency as an incentive to sponsors developing medicinal products for the paediatric population. To ensure scien- tific consistency, the Agency should manage the interface between the Paediatric Committee and the Scientific Advice Working Group of the Committee for Medicinal Products for Human Use, as well as the interaction between the Paediatric Committee and the other Com- munity committees and working groups concerning medicinal products. (16) The existing procedures for the marketing authorisation of medicinal products for human use should not be changed. However, from the requirement referred to in Recital (11) it follows that competent authorities should check compliance with the agreed paediatric investigation plan and any waivers and deferrals at the existing valida- tion step for marketing authorisation applications. The assessment of quality, safety and efficacy of medicinal products for the paediatric population and the granting of marketing authorisations should remain the remit of the competent authorities. Provision should be made for the Paediatric Committee to be asked for its opinion on compliance and on the quality, safety and efficacy of a medicinal product in the paediatric population. (17) To provide healthcare professionals and patients with information on the safe and effective use of medicinal products in the paediatric population and as a transpar- ency measure, information on the results of studies in the paediatric population, as well as on the status of the paediatric investigation plans, waivers and deferrals, should be included in product information. When all the measures in the paediatric investigation plan have been complied with, that fact should be recorded in the marketing authorisation, and should then be the basis upon which companies can obtain the rewards for compliance. (18) In order to identify medicinal products authorised for use in the paediatric population and enable their prescription, provision should be made for the labels of medicinal products granted an indication for use in the paediatric population to display a symbol which will be selected by the Commission on a recommendation by the Paediatric Committee. (19) In order to establish incentives for authorised products no longer covered by intellectual property rights, it is necessary to establish a new type of marketing authorisa- tion, the Paediatric Use Marketing Authorisation. A Paediatric Use Marketing Authorisation should be granted through existing marketing authorisation procedures but should apply specifically for medicinal products devel- oped exclusively for use in the paediatric population. It should be possible for the name of the medicinal product that has been granted a Paediatric Use Marketing Author- isation to retain the existing brand name of the corre- sponding product authorised for adults, in order to capi- talise on existing brand recognition, while benefiting from the data exclusivity associated with a new marketing authorisation. (20) An application for a Paediatric Use Marketing Authorisa- tion should include the submission of data concerning use of the product in the paediatric population, collected in accordance with an agreed paediatric investigation plan. These data may be derived from the published literature or from new studies. An application for a Paediatric Use Marketing Authorisation should also be able to refer to data contained in the dossier of a medic- inal product which is or has been authorised in the Com- munity. This is intended to provide an additional incen- tive to encourage small and medium-sized enterprises, including generic companies, to develop off-patent medicinal products for the paediatric population. (21) This Regulation should include measures to maximise access by the Community population to new medicinal products tested and adapted for paediatric use, and to minimise the chance of Community-wide rewards and incentives being granted without sections of the Com- munity paediatric population benefiting from the avail- ability of a newly authorised medicine. An application for a marketing authorisation, including an application for a Paediatric Use Marketing Authorisation, which contains the results of studies conducted in compliance with an agreed paediatric investigation plan should be eligible for the Community centralised procedure set out in Articles 5 to 15 of Regulation (EC) No 726/2004. 27.12.2006 L 378/3Official Journal of the European UnionEN (22) When an agreed paediatric investigation plan has led to the authorisation of a paediatric indication for a product already marketed for other indications, the marketing authorisation holder should be obliged to place the product on the market, taking into account the paediatric information, within two years of the date of approval of the indication. That requirement should relate only to products already authorised, but not to medicinal products authorised via a Paediatric Use Marketing Authorisation. (23) An optional procedure should be established to make it possible to obtain a single Community-wide opinion for a nationally authorised medicinal product when data on the paediatric population following an agreed paediatric investigation plan form part of the marketing authorisa- tion application. To achieve this, the procedure set out in Articles 32, 33 and 34 of Directive 2001/83/EC could be used. This will allow the adoption of a Community harmonised Decision on use of that medicinal product in the paediatric population and its inclusion in all national product information. (24) It is essential to ensure that pharmacovigilance mechan- isms are adapted to meet the specific challenges of collecting safety data in the paediatric population, including data on possible long-term effects. Efficacy in the paediatric population may also need additional study following authorisation. Therefore, an additional require- ment for applying for a marketing authorisation that includes the results of studies conducted in compliance with an agreed paediatric investigation plan should be an obligation for the applicant to indicate how he proposes to ensure the long-term follow-up of possible adverse reactions to the use of the medicinal product and efficacy in the paediatric population. Additionally, where there is a particular cause for concern, the applicant should submit and implement a risk management system and/or perform specific post-marketing studies as a condition for the granting of the marketing authorisation. (25) It is necessary in the interests of public health to ensure the continuing availability of safe and effective medicinal products authorised for paediatric indications developed as a result of this Regulation. If a marketing authorisation holder intends to withdraw such a medicinal product from the market then arrangements should be in place so that the paediatric population can continue to have access to the medicinal product in question. In order to help achieve this, the Agency should be informed in good time of any such intention and should make that intention public. (26) For products falling within the scope of the requirement to submit paediatric data, if all the measures included in the agreed paediatric investigation plan are complied with, if the product is authorised in all Member States and if relevant information on the results of studies is included in product information, a reward should be granted in the form of a 6-month extension of the supplementary protection certificate created by Council Regulation (EEC) No 1768/92 (1). Any decisions by Member States' authorities as regards the setting of prices for medicinal products or their inclusion in the scope of national health insurance schemes have no bearing on the granting of this reward. (27) An application for an extension of the duration of the certificate pursuant to this Regulation should only be admissible where a certificate is granted pursuant to Regulation (EEC) No 1768/92. (28) Because the reward is for conducting studies in the paediatric population and not for demonstrating that a product is safe and effective in the paediatric population, the reward should be granted even when a paediatric indication is not authorised. However, to improve the information available on the use of medicinal products in the paediatric population, relevant information on use in paediatric populations should be included in authorised product information. (29) Under Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products (2), medicinal products desig- nated as orphan medicinal products gain ten years of market exclusivity on the granting of a marketing author- isation for the orphan indication. As such products are frequently not patent-protected, the reward of supple- mentary protection certificate extension cannot be applied; when they are patent-protected, such an exten- sion would provide a double incentive. Therefore, for orphan medicinal products, instead of an extension of the supplementary protection certificate, the ten-year period of orphan market exclusivity should be extended to twelve years if the requirement for data on use in the paediatric population is fully met. (30) The measures provided for in this Regulation should not preclude the operation of other incentives or rewards. To ensure transparency on the different measures available at Community and Member State levels, the Commission should draw up a detailed list of all the incentives avail- able, on the basis of information provided by the Member States. The measures set out in this Regulation, including the agreement of paediatric investigation plans, should not be grounds for obtaining any other Com- munity incentives to support research, such as the funding of research projects under the multi-annual Community Framework Programmes for Research, Tech- nological Development and Demonstration Activities. 27.12.2006L 378/4 Official Journal of the European UnionEN (1) OJ L 182, 2.7.1992, p. 1. Regulation as last amended by the 2003 Act of Accession. (2) OJ L 18, 22.1.2000, p. 1. (31) In order to increase the availability of information on the use of medicinal products in the paediatric population, and to avoid unnecessary repetition of studies in the paediatric population which do not add to the collective knowledge, the European database provided for in Article 11 of Directive 2001/20/EC should include a European register of clinical trials of medicinal products for paedia- tric use comprising all ongoing, prematurely terminated, and completed paediatric studies conducted both in the Community and in third countries. Part of the informa- tion concerning paediatric clinical trials entered into the database, as well as details of the results of all paediatric clinical trials submitted to the competent authorities, should be made public by the Agency. (32) An inventory of the therapeutic needs of the paediatric population should be established by the Paediatric Committee after consultation with the Commission, the Member States and interested parties, and should be regu- larly updated. The inventory should identify the existing medicinal products used by the paediatric population and highlight the therapeutic needs of that population and the priorities for research and development. In this way, companies should be able easily to identify opportunities for business development; the Paediatric Committee should be able better to judge the need for medicinal products and studies when assessing draft paediatric investigation plans, waivers and deferrals; and healthcare professionals and patients should have an information source available to support their decisions as to which medicinal products to choose. (33) Clinical trials in the paediatric population may require specific expertise, specific methodology and, in some cases, specific facilities and should be carried out by appropriately trained investigators. A network, which links existing national and Community initiatives and study centres in order to build up the necessary compe- tences at Community level, and which takes account of Community and third country data, would help facilitate cooperation and avoid unnecessary duplication of studies. This network should contribute to the work of strength- ening the foundations of the European Research Area in the context of Community Framework Programmes for Research, Technological Development and Demonstration Activities, benefit the paediatric population and provide a source of information and expertise for industry. (34) For certain authorised products, pharmaceutical compa- nies may already hold data on safety or efficacy in the paediatric population. To improve the information avail- able on the use of medicinal products in the paediatric populations, companies holding such data should be required to submit them to all competent authorities where the product is authorised. In this way the data could be assessed and, if appropriate, information should be included in the authorised product information aimed at healthcare professionals and patients. (35) Community funding should be provided to cover all aspects of the work of the Paediatric Committee and of the Agency resulting from the implementation of this Regulation, such as the assessment of paediatric investiga- tion plans, fee waivers for scientific advice, and informa- tion and transparency measures, including the database of paediatric studies and the network. (36) The measures necessary for the implementation of this Regulation should be adopted in accordance with Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999 laying down the procedures for the exercise of implementing powers conferred on the Commission (1). (37) Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 should therefore be amended accordingly. (38) Since the objective of this Regulation, namely improving availability of medicinal products tested for paediatric use, cannot be sufficiently achieved by the Member States and can therefore be better achieved at Community level, given that this will make it possible to take advantage of the widest possible market and avoid the dispersion of limited resources, the Community may adopt measures, in accordance with the principle of subsidiarity as set out in Article 5 of the Treaty. In accordance with the prin- ciple of proportionality, as set out in that Article, this Regulation does not go beyond what is necessary in order to achieve this objective, HAVE ADOPTED THIS REGULATION: TITLE I INTRODUCTORY PROVISIONS CHAPTER 1 Subject matter and definitions Article 1 This Regulation lays down rules concerning the development of medicinal products for human use in order to meet the specific therapeutic needs of the paediatric population, without subjecting the paediatric population to unnecessary clinical or other trials and in compliance with Directive 2001/20/EC. Article 2 In addition to the definitions laid down in Article 1 of Direc- tive 2001/83/EC, the following definitions shall apply for the purposes of this Regulation: 1) ‘paediatric population’ means that part of the population aged between birth and 18 years; 27.12.2006 L 378/5Official Journal of the European UnionEN (1) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23. Decision as amended by Decision 2006/512/EC (OJ L 200, 22.7.2006, p. 11). 2) ‘paediatric investigation plan’ means a research and develop- ment programme aimed at ensuring that the necessary data are generated determining the conditions in which a medic- inal product may be authorised to treat the paediatric popu- lation; 3) ‘medicinal product authorised for a paediatric indication’ means a medicinal product which is authorised for use in part or all of the paediatric population and in respect of which the details of the authorised indication are specified in the summary of the product characteristics drawn up in accordance with Article 11 of Directive 2001/83/EC; 4) ‘paediatric use marketing authorisation’ means a marketing authorisation granted in respect of a medicinal product for human use which is not protected by a supplementary protection certificate under Regulation (EEC) No 1768/92 or by a patent which qualifies for the granting of the supple- mentary protection certificate, covering exclusively thera- peutic indications which are relevant for use in the paediatric population, or subsets thereof, including the appropriate strength, pharmaceutical form or route of administration for that product. CHAPTER 2 Paediatric committee Article 3 1. By 26 July 2007, a Paediatric Committee shall be estab- lished within the European Medicines Agency set up under Regulation (EC) No 726/2004, hereinafter ‘the Agency’. The Paediatric Committee shall be considered as established once the members referred to in Article 4(1)(a) and (b) have been appointed. The Agency shall fulfil the secretariat functions for the Paediatric Committee and shall provide it with technical and scientific support. 2. Save where otherwise provided for in this Regulation, Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the Paediatric Committee, including the provisions on the independence and impartiality of its members. 3. The Executive Director of the Agency shall ensure appro- priate coordination between the Paediatric Committee and the Committee for Medicinal Products for Human Use, the Committee for Orphan Medicinal Products, their working parties and any other scientific advisory groups. The Agency shall draw up specific procedures for possible consultations between them. Article 4 1. The Paediatric Committee shall be composed of the following members: (a) five members, with their alternates, of the Committee for Medicinal Products for Human Use, having been appointed to that Committee in accordance with Article 61(1) of Regu- lation (EC) No 726/2004. These five members with their alternates shall be appointed to the Paediatric Committee by the Committee for Medicinal Products for Human Use; (b) one member and one alternate appointed by each Member State whose national competent authority is not represented through the members appointed by the Committee for Medicinal Products for Human Use; (c) three members and three alternates appointed by the Commission, on the basis of a public call for expressions of interest, after consulting the European Parliament, in order to represent health professionals; (d) three members and three alternates appointed by the Commission, on the basis of a public call for expressions of interest, after consulting the European Parliament, in order to represent patient associations. The alternates shall represent and vote for the members in their absence. For the purposes of points (a) and (b), Member States shall cooperate, under the coordination of the Executive Director of the Agency, in order to ensure that the final composition of the Paediatric Committee, including members and alternates, covers the scientific areas relevant to paediatric medicinal products, and including at least: pharmaceutical development, paediatric medicine, general practitioners, paediatric pharmacy, paediatric pharmacology, paediatric research, pharmacovigilance, ethics and public health. For the purposes of points (c) and (d), the Commission shall take into account the expertise provided by the members appointed under points (a) and (b). 2. The members of the Paediatric Committee shall be appointed for a renewable period of three years. At meetings of the Paediatric Committee, they may be accompanied by experts. 3. The Paediatric Committee shall elect its Chairman from among its members for a term of three years, renewable once. 4. The names and qualifications of the members shall be made public by the Agency. Article 5 1. When preparing its opinions, the Paediatric Committee shall use its best endeavours to reach a scientific consensus. If such a consensus cannot be reached, the Paediatric Committee shall adopt an opinion consisting of the position of the majority of the members. The opinion shall mention the divergent posi- tions, with the grounds on which they are based. This opinion shall be made accessible to the public pursuant to Article 25(5) and (7). 27.12.2006L 378/6 Official Journal of the European UnionEN 2. The Paediatric Committee shall draw up its rules of proce- dure for the implementation of its tasks. The rules of procedure shall enter into force after receiving a favourable opinion from the Management Board of the Agency and, subsequently, from the Commission. 3. All meetings of the Paediatric Committee may be attended by representatives of the Commission, the Executive Director of the Agency or his representatives. Article 6 1. The tasks of the Paediatric Committee shall include the following: (a) to assess the content of any paediatric investigation plan for a medicinal product submitted to it in accordance with this Regulation and formulate an opinion thereon; (b) to assess waivers and deferrals and formulate an opinion thereon; (c) at the request of the Committee for Medicinal Products for Human Use, a competent authority or the applicant, to assess compliance of the application for a Marketing Authorisation with the agreed paediatric investigation plan concerned and formulate an opinion thereon; (d) at the request of the Committee for Medicinal Products for Human Use or a competent authority, to assess any data generated in accordance with an agreed paediatric investiga- tion plan and formulate an opinion on the quality, safety or efficacy of the medicinal product for use in the paediatric population; (e) to advise on the content and format of data to be collected for the survey referred to in Article 42; (f) to support and advise the Agency on establishing the Euro- pean network referred to in Article 44; (g) to assist scientifically in the elaboration of any documents related to the fulfilment of the objectives of this Regulation; (h) to provide advice on any question related to medicinal products for use in the paediatric population, at the request of the Executive Director of the Agency or the Commission; (i) to establish a specific inventory of paediatric medicinal product needs and update it on a regular basis, as referred to in Article 43; (j) to advise the Agency and the Commission regarding the communication of arrangements available for conducting research into medicinal products for use in the paediatric population; (k) to make a recommendation to the Commission on the symbol referred to in Article 32(2). 2. When carrying out its tasks, the Paediatric Committee shall consider whether or not any proposed studies can be expected to be of significant therapeutic benefit to and/or fulfil a therapeutic need of the paediatric population. The Paediatric Committee shall take into account any information available to it, including any opinions, decisions or advice given by the competent authorities of third countries. TITLE II MARKETING AUTHORISATION REQUIREMENTS CHAPTER 1 General authorisation requirements Article 7 1. An application for marketing authorisation under Article 6 of Directive 2001/83/EC in respect of a medicinal product for human use which is not authorised in the Com- munity at the time of entry into force of this Regulation shall be regarded as valid only if it includes, in addition to the parti- culars and documents referred to in Article 8(3) of Direc- tive 2001/83/EC, one of the following: (a) the results of all studies performed and details of all infor- mation collected in compliance with an agreed paediatric investigation plan; (b) a decision of the Agency granting a product-specific waiver; (c) a decision of the Agency granting a class waiver pursuant to Article 11; (d) a decision of the Agency granting a deferral. For the purposes of point (a), the decision of the Agency agreeing the paediatric investigation plan concerned shall also be included in the application. 2. The documents submitted pursuant to paragraph 1 shall, cumulatively, cover all subsets of the paediatric population. Article 8 In the case of authorised medicinal products which are protected either by a supplementary protection certificate under Regu- lation (EEC) No 1768/92, or by a patent which qualifies for the granting of the supplementary protection certificate, Article 7 of this Regulation shall apply to applications for authorisation of new indications, including paediatric indications, new pharma- ceutical forms and new routes of administration. For the purposes of the first subparagraph, the documents referred to in Article 7(1) shall cover both the existing and the new indications, pharmaceutical forms and routes of administra- tion. 27.12.2006 L 378/7Official Journal of the European UnionEN Article 9 Articles 7 and 8 shall not apply to products authorised under Articles 10, 10a, 13 to 16 or 16a to 16i of Directive 2001/83/ EC. Article 10 In consultation with the Member States, the Agency and other interested parties, the Commission shall draw up the detailed arrangements concerning the format and content which applica- tions for agreement or modification of a paediatric investigation plan and requests for waivers or deferrals must follow in order to be considered valid and concerning the operation of the compliance check referred to in Articles 23 and 28(3). CHAPTER 2 Waivers Article 11 1. Production of the information referred to in point (a) of Article 7(1) shall be waived for specific medicinal products or for classes of medicinal products, if there is evidence showing any of the following: (a) that the specific medicinal product or class of medicinal products is likely to be ineffective or unsafe in part or all of the paediatric population; (b) that the disease or condition for which the specific medic- inal product or class is intended occurs only in adult popu- lations; (c) that the specific medicinal product does not represent a significant therapeutic benefit over existing treatments for paediatric patients. 2. The waiver provided for in paragraph 1 may be issued with reference either to one or more specified subsets of the paediatric population, or to one or more specified therapeutic indications, or to a combination of both. Article 12 The Paediatric Committee may of its own motion adopt an opinion, on the grounds set out in Article 11(1), to the effect that a class or a product-specific waiver, as referred to in Article 11(1), should be granted. As soon as the Paediatric Committee adopts an opinion, the procedure laid down in Article 25 shall apply. In the case of a class waiver, only paragraphs 6 and 7 of Article 25 shall apply. Article 13 1. The applicant may, on the grounds set out in Article 11 (1), apply to the Agency for a product-specific waiver. 2. Following receipt of the application, the Paediatric Committee shall appoint a rapporteur and shall within 60 days adopt an opinion as to whether or not a product-specific waiver should be granted. Either the applicant or the Paediatric Committee may request a meeting during that 60-day period. Whenever appropriate, the Paediatric Committee may request the applicant to supplement the particulars and documents submitted. Where the Paediatric Committee avails itself of this option, the 60-day time-limit shall be suspended until such time as the supplementary information requested has been provided. 3. As soon as the Paediatric Committee adopts an opinion, the procedure laid down in Article 25 shall apply. Article 14 1. The Agency shall maintain a list of all waivers. The list shall be regularly updated (at least every year) and made avail- able to the public. 2. The Paediatric Committee may, at any time, adopt an opinion advocating the review of a granted waiver. In the case of a change affecting a product-specific waiver, the procedure laid down in Article 25 shall apply. In the case of a change affecting a class waiver, paragraphs 6 and 7 of Article 25 shall apply. 3. If a particular product-specific or class waiver is revoked, the requirement set out in Articles 7 and 8 shall not apply for 36 months from the date of the removal from the list of waivers. CHAPTER 3 Paediatric investigation plan Sec t ion 1 Reques ts for ag reement Article 15 1. Where the intention is to apply for a marketing authorisa- tion in accordance with Article 7(1)(a) or (d), Article 8 or Article 30, a paediatric investigation plan shall be drawn up and submitted to the Agency with a request for agreement. 2. The paediatric investigation plan shall specify the timing and the measures proposed to assess the quality, safety and effi- cacy of the medicinal product in all subsets of the paediatric population that may be concerned. In addition, it shall describe any measures to adapt the formulation of the medicinal product so as to make its use more acceptable, easier, safer or more effective for different subsets of the paediatric population. 27.12.2006L 378/8 Official Journal of the European UnionEN Article 16 1. In the case of the applications for marketing authorisation referred to in Articles 7 and 8 or the applications for waiver referred to in Articles 11 and 12, the paediatric investigation plan or the application for waiver shall be submitted with a request for agreement, except in duly justified cases, not later than upon completion of the human pharmaco-kinetic studies in adults specified in Section 5.2.3 of Part I of Annex I to Direc- tive 2001/83/EC, so as to ensure that an opinion on use in the paediatric population of the medicinal product concerned can be given at the time of the assessment of the marketing authori- sation or other application concerned. 2. Within 30 days following receipt of the request referred to in paragraph 1 and in Article 15(1), the Agency shall verify the validity of the request and prepare a summary report for the Paediatric Committee. 3. Whenever appropriate, the Agency may ask the applicant to submit additional particulars and documents, in which case the time-limit of 30 days shall be suspended until such time as the supplementary information requested has been provided. Article 17 1. Following receipt of a proposed paediatric investigation plan which is valid in accordance with the provisions of Article 15(2), the Paediatric Committee shall appoint a rappor- teur and shall within 60 days adopt an opinion as to whether or not the proposed studies will ensure the generation of the necessary data determining the conditions in which the medic- inal product may be used to treat the paediatric population or subsets thereof, and as to whether or not the expected thera- peutic benefits justify the studies proposed. When adopting its opinion, the Committee shall consider whether or not the measures proposed to adapt the formulation of the medicinal product for use in different subsets of the paediatric population are appropriate. Within the same period, either the applicant or the Paediatric Committee may request a meeting. 2. Within the 60-day period referred to in paragraph 1, the Paediatric Committee may request the applicant to propose modifications to the plan, in which case the time-limit referred to in paragraph 1 for the adoption of the final opinion shall be extended for a maximum of 60 days. In such cases, the appli- cant or the Paediatric Committee may request an additional meeting during this period. The time-limit shall be suspended until such time as the supplementary information requested has been provided. Article 18 As soon as the Paediatric Committee adopts an opinion, whether positive or negative, the procedure laid down in Article 25 shall apply. Article 19 If, having considered a paediatric investigation plan, the Paedia- tric Committee concludes that Article 11(1)(a), (b) or (c) applies to the medicinal product concerned, it shall adopt a negative opinion under Article 17(1). In such cases, the Paediatric Committee shall adopt an opinion in favour of a waiver under Article 12, whereupon the proce- dure laid down in Article 25 shall apply. Sec t ion 2 Deferra l s Article 20 1. At the same time as the paediatric investigation plan is submitted under Article 16(1), a request may be made for deferral of the initiation or completion of some or all of the measures set out in that plan. Such deferral shall be justified on scientific and technical grounds or on grounds related to public health. In any event, a deferral shall be granted when it is appropriate to conduct studies in adults prior to initiating studies in the paediatric population or when studies in the paediatric popula- tion will take longer to conduct than studies in adults. 2. On the basis of the experience acquired as a result of the operation of this Article, the Commission may adopt provisions in accordance with the procedure referred to in Article 51(2) to define further the grounds for granting a deferral. Article 21 1. At the same time as the Paediatric Committee adopts a positive opinion under Article 17(1), it shall, of its own motion or following a request submitted by the applicant under Article 20, adopt an opinion, if the conditions specified in Article 20 are met, in favour of deferring the initiation or completion of some or all of the measures in the paediatric investigation plan. An opinion in favour of a deferral shall specify the time-limits for initiating or completing the measures concerned. 2. As soon as the Paediatric Committee adopts an opinion in favour of deferral, as referred to in paragraph 1, the procedure laid down in Article 25 shall apply. Sec t ion 3 Modif icat ion of a paediatr ic invest igat ion plan Article 22 If, following the decision agreeing the paediatric investigation plan, the applicant encounters such difficulties with its imple- mentation as to render the plan unworkable or no longer appropriate, the applicant may propose changes or request a deferral or a waiver, based on detailed grounds, to the Paediatric Committee. Within 60 days, the Paediatric Committee shall review these changes or the request for a deferral or a waiver and adopt an opinion proposing their refusal or acceptance. As soon as the Paediatric Committee adopts an opinion, whether positive or negative, the procedure laid down in Article 25 shall apply. 27.12.2006 L 378/9Official Journal of the European UnionEN Sec t ion 4 Compl iance with the paediatr ic invest igat ion plan Article 23 1. The competent authority responsible for granting marketing authorisation shall verify whether an application for marketing authorisation or variation complies with the require- ments laid down in Articles 7 and 8 and whether an application submitted pursuant to Article 30 complies with the agreed paediatric investigation plan. Where the application is submitted in accordance with the procedure set out in Articles 27 to 39 of Directive 2001/83/EC, the verification of compliance, including, as appropriate, requesting an opinion of the Paediatric Committee in accord- ance with paragraph 2(b) and (c) of this Article, shall be conducted by the reference Member State. 2. The Paediatric Committee may, in the following cases, be requested to give its opinion as to whether studies conducted by the applicant are in compliance with the agreed paediatric inves- tigation plan: (a) by the applicant, prior to submitting an application for marketing authorisation or variation as referred to in Arti- cles 7, 8 and 30, respectively; (b) by the Agency, or the national competent authority, when validating an application, as referred to in point (a), which does not include an opinion concerning compliance adopted following a request under point (a); (c) by the Committee for Medicinal Products for Human Use, or the national competent authority, when assessing an application, as referred to in point (a), where there is doubt concerning compliance and an opinion has not been already given following a request under points (a) or (b). In the case of point (a), the applicant shall not submit its appli- cation until the Paediatric Committee has adopted its opinion, and a copy thereof shall be annexed to the application. 3. If the Paediatric Committee is requested to give an opinion under paragraph 2, it shall do so within 60 days of receiving the request. Member States shall take account of such an opinion. Article 24 If, when conducting the scientific assessment of a valid applica- tion for Marketing Authorisation, the competent authority concludes that the studies are not in conformity with the agreed paediatric investigation plan, the product shall not be eligible for the rewards and incentives provided for in Articles 36, 37 and 38. CHAPTER 4 Procedure Article 25 1. Within ten days of its receipt, the Agency shall transmit the opinion of the Paediatric Committee to the applicant. 2. Within 30 days following receipt of the opinion of the Paediatric Committee, the applicant may submit to the Agency a written request, citing detailed grounds, for a re-examination of the opinion. 3. Within 30 days following receipt of a request for re-exami- nation pursuant to paragraph 2, the Paediatric Committee, having appointed a new rapporteur, shall issue a new opinion confirming or revising its previous opinion. The rapporteur shall be able to question the applicant directly. The applicant may also offer to be questioned. The rapporteur shall inform the Paediatric Committee without delay in writing about details of contacts with the applicant. The opinion shall be duly reasoned and a statement of reasons for the conclusion reached shall be annexed to the new opinion, which shall become defini- tive. 4. If, within the 30-day period referred to in paragraph 2, the applicant does not request re-examination, the opinion of the Paediatric Committee shall become definitive. 5. The Agency shall adopt a decision within a period not exceeding 10 days following receipt of the Paediatric Commit- tee's definitive opinion. This decision shall be communicated to the applicant in writing and shall annex the definitive opinion of the Paediatric Committee. 6. In the case of a class waiver as referred to in Article 12, the Agency shall adopt a decision within ten days following receipt of the opinion of the Paediatric Committee as referred to in Article 13(3). This decision shall annex the opinion of the Paediatric Committee. 7. Decisions of the Agency shall be made public after dele- tion of any information of a commercially confidential nature. CHAPTER 5 Miscellaneous provisions Article 26 Any legal or natural person developing a medicinal product intended for paediatric use may, prior to the submission of a paediatric investigation plan and during its implementation, request advice from the Agency on the design and conduct of the various tests and studies necessary to demonstrate the quality, safety and efficacy of the medicinal product in the paediatric population in accordance with Article 57(1)(n) of Regulation (EC) No 726/2004. 27.12.2006L 378/10 Official Journal of the European UnionEN In addition, this legal or natural person may request advice on the design and conduct of pharmacovigilance and risk manage- ment systems as referred to in Article 34. The Agency shall provide advice under this Article free of charge. TITLE III MARKETING AUTHORISATION PROCEDURES Article 27 Save where otherwise provided in this Title, marketing authori- sation procedures for the marketing authorisations covered by this Title shall be governed by the provisions laid down in Regulation (EC) No 726/2004 or in Directive 2001/83/EC. CHAPTER 1 Marketing authorisation procedures for applications falling within the scope of Articles 7 and 8 Article 28 1. Applications may be submitted in accordance with the procedure laid down in Articles 5 to 15 of Regulation (EC) No 726/2004 for a marketing authorisation as referred to in Article 7(1) of this Regulation which includes one or more paediatric indications on the basis of studies conducted in compliance with an agreed paediatric investigation plan. Where authorisation is granted, the results of all those studies shall be included in the summary of product characteristics and, if appropriate, in the package leaflet of the medicinal product, provided that the competent authority deems the information to be of use to patients, whether or not all the paediatric indica- tions concerned were approved by the competent authority. 2. Where a marketing authorisation is granted or varied, any waiver or deferral which has been granted pursuant to this Regulation shall be recorded in the summary of product charac- teristics and, if appropriate, in the package leaflet of the medic- inal product concerned. 3. If the application complies with all the measures contained in the agreed completed paediatric investigation plan and if the summary of product characteristics reflects the results of studies conducted in compliance with that agreed paediatric investiga- tion plan, the competent authority shall include within the marketing authorisation a statement indicating compliance of the application with the agreed completed paediatric investiga- tion plan. For the purpose of the application of Article 45(3), this statement shall also indicate whether significant studies contained in the agreed Paediatric Investigation Plan have been completed after the entry into force of this Regulation. Article 29 In the case of medicinal products authorised under Directive 2001/83/EC, an application as referred to in Article 8 of this Regulation may be submitted, in accordance with the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 of Directive 2001/83/EC, for authorisation of a new indication, including the extension of an authorisation for use in the paediatric population, a new pharmaceutical form or a new route of administration. That application shall comply with the requirement laid down in point (a) of Article 7(1). The procedure shall be limited to the assessment of the specific sections of the summary of product characteristics to be varied. CHAPTER 2 Paediatric use marketing authorisation Article 30 1. Submission of an application for a paediatric use marketing authorisation shall in no way preclude the right to apply for a marketing authorisation for other indications. 2. An application for a paediatric use marketing authorisa- tion shall be accompanied by the particulars and documents necessary to establish quality, safety and efficacy in the paedia- tric population, including any specific data needed to support an appropriate strength, pharmaceutical form or route of administration for the product, in accordance with an agreed paediatric investigation plan. The application shall also include the decision of the Agency agreeing the paediatric investigation plan concerned. 3. Where a medicinal product is or has been authorised in a Member State or in the Community, data contained in the dossier on that product may, where appropriate, be referred to, in accordance with Article 14(11) of Regulation (EC) No 726/ 2004 or Article 10 of Directive 2001/83/EC, in an application for a paediatric use marketing authorisation. 4. The medicinal product in respect of which a paediatric use marketing authorisation is granted may retain the name of any medicinal product which contains the same active substance and in respect of which the same holder has been granted authorisation for use in adults. Article 31 Without prejudice to Article 3(2) of Regulation (EC) No 726/ 2004, an application for a paediatric use marketing authorisa- tion may be made in accordance with the procedure laid down in Articles 5 to 15 of Regulation (EC) No 726/2004. 27.12.2006 L 378/11Official Journal of the European UnionEN CHAPTER 3 Identification Article 32 1. Where a medicinal product is granted a marketing authori- sation for a paediatric indication, the label shall display the symbol agreed in accordance with paragraph 2. The package leaflet shall contain an explanation of the meaning of the symbol. 2. By 26 January 2008, the Commission shall select a symbol following a recommendation of the Paediatric Committee. The Commission shall make the symbol public. 3. The provisions of this Article shall also apply to medicinal products authorised before the entry into force of this Regu- lation, and to medicinal products authorised after the entry into force of this Regulation but before the symbol has been made public, if they are authorised for paediatric indications. In this case, the symbol and the explanation referred to in para- graph 1 shall be included in the labelling and package leaflet respectively of the medicinal products concerned not later than two years after the symbol has been made public. TITLE IV POST-AUTHORISATION REQUIREMENTS Article 33 Where medicinal products are authorised for a paediatric indica- tion following completion of an agreed paediatric investigation plan and those products have already been marketed with other indications, the marketing authorisation holder shall, within two years of the date on which the paediatric indication is authorised, place the product on the market taking into account the paediatric indication. A register, coordinated by the Agency, and made publicly available, shall mention these deadlines. Article 34 1. In the following cases, the applicant shall detail the measures to ensure the follow-up of efficacy and of possible adverse reactions to the paediatric use of the medicinal product: (a) applications for a marketing authorisation that includes a paediatric indication; (b) applications to include a paediatric indication in an existing marketing authorisation; (c) applications for a paediatric use marketing authorisation. 2. Where there is particular cause for concern, the competent authority shall require, as a condition for granting marketing authorisation, that a risk management system be set up or that specific post-marketing studies be performed and submitted for review. The risk management system shall comprise a set of pharmacovigilance activities and interventions designed to iden- tify, characterise, prevent or minimise risks relating to medicinal products, including the assessment of the effectiveness of those interventions. Assessment of the effectiveness of any risk management system and the results of any studies performed shall be included in the periodic safety update reports referred to in Article 104(6) of Directive 2001/83/EC and Article 24(3) of Regulation (EC) No 726/2004. In addition, the competent authority may request submission of additional reports assessing the effectiveness of any risk minimi- sation system and the results of any such studies performed. 3. In addition to paragraphs 1 and 2, the provisions on phar- macovigilance as laid down in Regulation (EC) No 726/2004 and in Directive 2001/83/EC shall apply to marketing authorisa- tions for medicinal products which include a paediatric indica- tion. 4. In the case of a deferral, the marketing authorisation holder shall submit an annual report to the Agency providing an update on progress with paediatric studies in accordance with the decision of the Agency agreeing the paediatric investi- gation plan and granting a deferral. The Agency shall inform the competent authority if it is found that the marketing authorisation holder has failed to comply with the decision of the Agency agreeing the paediatric investi- gation plan and granting a deferral. 5. The Agency shall draw up guidelines relating to the appli- cation of this Article. Article 35 If a medicinal product is authorised for a paediatric indication and the marketing authorisation holder has benefited from rewards or incentives under Article 36, 37 or 38, and these periods of protection have expired, and if the marketing authori- sation holder intends to discontinue placing the medicinal product on the market, the marketing authorisation holder shall transfer the marketing authorisation or allow a third party, which has declared its intention to continue to place the medic- inal product in question on the market, to use the pharmaceu- tical, pre-clinical and clinical documentation contained in the file of the medicinal product on the basis of Article 10c of Directive 2001/83/EC. The marketing authorisation holder shall inform the Agency of its intention to discontinue the placing on the market of the product no less than six months before the discontinuation. The Agency shall make this fact public. TITLE V REWARDS AND INCENTIVES Article 36 1. Where an application under Article 7 or 8 includes the results of all studies conducted in compliance with an agreed paediatric investigation plan, the holder of the patent or supple- mentary protection certificate shall be entitled to a six-month extension of the period referred to in Articles 13(1) and 13(2) of Regulation (EEC) No 1768/92. 27.12.2006L 378/12 Official Journal of the European UnionEN The first subparagraph shall also apply where completion of the agreed paediatric investigation plan fails to lead to the authorisa- tion of a paediatric indication, but the results of the studies conducted are reflected in the summary of product characteris- tics and, if appropriate, in the package leaflet of the medicinal product concerned. 2. The inclusion in a marketing authorisation of the state- ment referred to in Article 28(3) shall be used for the purposes of applying paragraph 1 of this Article. 3. Where the procedures laid down in Directive 2001/83/EC have been used, the six-month extension of the period referred to in paragraph 1 shall be granted only if the product is authorised in all Member States. 4. Paragraphs 1, 2 and 3 shall apply to products that are protected by a supplementary protection certificate under Regu- lation (EEC) No 1768/92, or under a patent which qualifies for the granting of the supplementary protection certificate. They shall not apply to medicinal products designated as orphan medicinal products pursuant to Regulation (EC) No 141/2000. 5. In the case of an application under Article 8 which leads to the authorisation of a new paediatric indication, paragraphs 1, 2 and 3 shall not apply if the applicant applies for, and obtains, a one-year extension of the period of marketing protec- tion for the medicinal product concerned, on the grounds that this new paediatric indication brings a significant clinical benefit in comparison with existing therapies, in accordance with Article 14(11) of Regulation (EC) No 726/2004 or the fourth subparagraph of Article 10(1) of Directive 2001/83/EC. Article 37 Where an application for a marketing authorisation is submitted in respect of a medicinal product designated as an orphan medicinal product pursuant to Regulation (EC) No 141/2000 and that application includes the results of all studies conducted in compliance with an agreed paediatric investigation plan, and the statement referred to in Article 28(3) of this Regulation is subsequently included in the marketing authorisation granted, the ten-year period referred to in Article 8(1) of Regulation (EC) No 141/2000 shall be extended to twelve years. The first paragraph shall also apply where completion of the agreed paediatric investigation plan fails to lead to the authorisa- tion of a paediatric indication, but the results of the studies conducted are reflected in the summary of product characteris- tics and, if appropriate, in the package leaflet of the medicinal product concerned. Article 38 1. Where a paediatric use marketing authorisation is granted in accordance with Articles 5 to 15 of Regulation (EC) No 726/ 2004, the data and marketing protection periods referred to in Article 14(11) of that Regulation shall apply. 2. Where a paediatric use marketing authorisation is granted in accordance with the procedures laid down in Directive 2001/83/EC, the data and marketing protection periods referred to in Article 10(1) of that Directive shall apply. Article 39 1. In addition to the rewards and incentives provided for in Articles 36, 37 and 38, medicinal products for paediatric use may be eligible for incentives provided by the Community or by the Member States to support research into, and the develop- ment and availability of, medicinal products for paediatric use. 2. By 26 January 2008, the Member States shall communi- cate to the Commission detailed information concerning any measures they have enacted to support research into, and the development and availability of, medicinal products for paedia- tric use. This information shall be updated regularly at the request of the Commission. 3. By 26 July 2008, the Commission shall make publicly available a detailed inventory of all rewards and incentives provided by the Community and Member States to support research into, and the development and availability of, medicinal products for paediatric use. This inventory shall be updated regularly and the updates shall also be made publicly available. Article 40 1. Funds for research into medicinal products for the paedia- tric population shall be provided for in the Community budget in order to support studies relating to medicinal products or active substances not covered by a patent or a supplementary protection certificate. 2. The Community funding referred to in paragraph 1 shall be delivered through the Community Framework Programmes for Research, Technological Development and Demonstration Activities or any other Community initiatives for the funding of research. TITLE VI COMMUNICATION AND COORDINATION Article 41 1. The European database created by Article 11 of Directive 2001/20/EC shall include clinical trials carried out in third countries which are contained in an agreed paediatric investiga- tion plan, in addition to the clinical trials referred to in Articles 1 and 2 of that Directive. In the case of such clinical trials carried out in third countries, the details listed in Article 11 of that Directive shall be entered into the database by the addressee of the Agency's decision on a paediatric investigation plan. By way of derogation from the provisions of Article 11 of Directive 2001/20/EC, the Agency shall make public part of the information on paediatric clinical trials entered in the European database. 27.12.2006 L 378/13Official Journal of the European UnionEN 2. Details of the results of all the trials referred to in para- graph 1 and of any other trials submitted to competent authori- ties in compliance with Articles 45 and 46 shall be made public by the Agency, whether or not the trial was terminated prema- turely. These results shall be submitted without delay to the Agency by the clinical trial sponsor, the addressee of the Agen- cy's decision on a paediatric investigation plan, or by the marketing authorisation holder as appropriate. 3. In consultation with the Agency, Member States and inter- ested parties, the Commission shall draw up guidance on the nature of the information referred to in paragraph 1 to be entered in the European database created by Article 11 of Direc- tive 2001/20/EC, on which information shall be made accessible to the public in application of paragraph 1, on how clinical trial results shall be submitted and be made public in application of paragraph 2, and on the Agency's responsibilities and tasks in this regard. Article 42 Member States shall collect available data on all existing uses of medicinal products in the paediatric population and shall communicate these data to the Agency by 26 January 2009. The Paediatric Committee shall provide guidance on the content and the format of the data to be collected by 26 October 2007. Article 43 1. On the basis of the information referred to in Article 42 and after consulting the Commission, the Member States and the interested parties, the Paediatric Committee shall establish an inventory of therapeutic needs, in particular with a view to identifying research priorities. The Agency shall make the inventory public at the earliest by 26 January 2009 and at the latest by 26 January 2010 and shall update it regularly. 2. In establishing the inventory of therapeutic needs, account shall be taken of the prevalence of the conditions in the paedia- tric population, the seriousness of the conditions to be treated, the availability and suitability of alternative treatments for the conditions in the paediatric population, including the efficacy and the adverse reaction profile of those treatments, including any unique paediatric safety issues, and any data resulting from studies in third countries. Article 44 1. The Agency shall, with the scientific support of the Paedia- tric Committee, develop a European network of existing national and European networks, investigators and centres with specific expertise in the performance of studies in the paediatric population. 2. The objectives of the European network shall be, inter alia, to coordinate studies relating to paediatric medicinal products, to build up the necessary scientific and administrative compe- tences at European level, and to avoid unnecessary duplication of studies and testing in the paediatric population. 3. By 26 January 2008, the Management Board of the Agency shall, on a proposal from the Executive Director and following consultation with the Commission, the Member States and interested parties, adopt an implementing strategy for the launching and operation of the European network. This network must, where appropriate, be compatible with the work of strengthening the foundations of the European Research Area in the context of the Community Framework Programmes for Research, Technological Development and Demonstration Activ- ities. Article 45 1. By 26 January 2008, any paediatric studies already completed, by the date of entry into force, in respect of products authorised in the Community shall be submitted by the marketing authorisation holder for assessment to the competent authority. The competent authority may update the summary of product characteristics and package leaflet, and may vary the marketing authorisation accordingly. Competent authorities shall exchange information regarding the studies submitted and, as appropriate, their implications for any marketing authorisations concerned. The Agency shall coordinate the exchange of information. 2. All existing paediatric studies, as referred to in paragraph 1, and all paediatric studies initiated prior to the entry into force of this Regulation shall be eligible to be included in a paediatric investigation plan, and shall be taken into considera- tion by the Paediatric Committee when assessing applications for paediatric investigation plans, waivers and deferrals and by competent authorities when assessing applications submitted pursuant to Article 7, 8 or 30. 3. Without prejudice to the previous paragraph, the rewards and incentives of Articles 36, 37 and 38 shall only be granted provided that significant studies contained in an agreed Paedia- tric Investigation Plan are completed after the entry into force of this Regulation. 4. In consultation with the Agency, the Commission shall draw up guidelines to establish assessment criteria for the signif- icance of studies for the purposes of applying paragraph 3. Article 46 1. Any other marketing authorisation holder-sponsored studies which involve the use in the paediatric population of a medicinal product covered by a marketing authorisation, whether or not they are conducted in compliance with an agreed paediatric investigation plan, shall be submitted to the competent authority within six months of completion of the studies concerned. 27.12.2006L 378/14 Official Journal of the European UnionEN 2. Paragraph 1 shall apply independent of whether or not the marketing authorisation holder intends to apply for a marketing authorisation of a paediatric indication. 3. The competent authority may update the summary of product characteristics and package leaflet, and may vary the marketing authorisation accordingly. 4. Competent authorities shall exchange information regarding the studies submitted and, as appropriate, their impli- cations for any marketing authorisations concerned. 5. The Agency shall coordinate the exchange of information. TITLE VII GENERAL AND FINAL PROVISIONS CHAPTER 1 General provisions Sec t ion 1 Fees , community funding , pena l t ies and repor ts Article 47 1. Where an application for a paediatric use marketing authorisation is submitted in accordance with the procedure laid down in Regulation (EC) No 726/2004, the amount of the reduced fees for the examination of the application and the maintenance of the marketing authorisation shall be fixed in accordance with Article 70 of Regulation (EC) No 726/2004. 2. Council Regulation (EC) No 297/95 of 10 February 1995 on fees payable to the European Medicines Agency (1) shall apply. 3. Assessments of the following by the Paediatric Committee shall be free of charge: (a) applications for waiver; (b) applications for deferral; (c) paediatric investigation plans; (d) compliance with the agreed paediatric investigation plan. Article 48 The Community contribution provided for in Article 67 of Regulation (EC) No 726/2004 shall cover the work of the Paediatric Committee, including scientific support provided by experts, and of the Agency, including the assessment of paedia- tric investigation plans, scientific advice and any fee waivers provided for in this Regulation, and shall support the Agency's activities under Articles 41 and 44 of this Regulation. Article 49 1. Without prejudice to the Protocol on the Privileges and Immunities of the European Communities, each Member State shall determine the penalties to be applied for infringement of the provisions of this Regulation or the implementing measures adopted pursuant to it in relation to medicinal products authorised through the procedures laid down in Directive 2001/83/EC and shall take all measures necessary for their implementation. The penalties shall be effective, proportionate and dissuasive. Member States shall inform the Commission of these provisions by 26 October 2007. They shall notify any subsequent altera- tions as soon as possible. 2. Member States shall inform the Commission immediately of any litigation instituted for infringement of this Regulation. 3. At the Agency's request, the Commission may impose financial penalties for infringement of the provisions of this Regulation or the implementing measures adopted pursuant to it in relation to medicinal products authorised through the procedure laid down in Regulation (EC) No 726/2004. The maximum amounts as well as the conditions and methods for collection of these penalties shall be laid down in accordance with the procedure referred to in Article 51(2) of this Regu- lation. 4. The Commission shall make public the names of anyone infringing the provisions of this Regulation or of any imple- menting measures adopted pursuant to it and the amounts of, and reasons for, the financial penalties imposed. Article 50 1. On the basis of a report from the Agency, and at least on an annual basis, the Commission shall make public a list of the companies and of the products that have benefited from any of the rewards and incentives in this Regulation and the companies that have failed to comply with any of the obligations in this Regulation. The Member States shall provide this information to the Agency. 2. By 26 January 2013, the Commission shall present to the European Parliament and the Council a general report on experience acquired as a result of the application of this Regu- lation. This shall include in particular a detailed inventory of all medicinal products authorised for paediatric use since its entry into force. 3. By 26 January 2017, the Commission shall present a report to the European Parliament and the Council on the experience acquired as a result of the application of Articles 36, 37 and 38. The report shall include an analysis of the economic impact of the rewards and incentives, together with an analysis of the estimated consequences for public health of this Regu- lation, with a view to proposing any necessary amendments. 4. Provided that there are sufficient data available to allow robust analyses to be made, the provisions of paragraph 3 shall be fulfilled at the same time as the provisions of paragraph 2. 27.12.2006 L 378/15Official Journal of the European UnionEN (1) OJ L 35, 15.2.1995, p. 1. Regulation as last amended by Regulation (EC) No 1905/2005 (OJ L 304, 23.11.2005, p. 1). Sec t ion 2 Standing committee Article 51 1. The Commission shall be assisted by the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use set up by Article 121 of Directive 2001/83/EC, hereinafter referred to as ‘the Committee’. 2. Where reference is made to this paragraph, Articles 5 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof. The period laid down in Article 5(6) of Decision 1999/468/EC shall be set at three months. 3. The Committee shall adopt its rules of procedure. CHAPTER 2 Amendments Article 52 Regulation (EEC) No 1768/92 is hereby amended as follows: 1) in Article 1, the following definition shall be added: ‘(e) “Application for an extension of the duration” means an application for an extension of the duration of the certificate pursuant to Article 13(3) of this Regulation and of Article 36 of Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use (*). (*) OJ L 378, 27.12.2006, p. 1.’ 2) in Article 7, the following paragraphs shall be added: ‘3. The application for an extension of the duration may be made when lodging the application for a certificate or when the application for the certificate is pending and the appropriate requirements of Articles 8(1)(d) or 8(1a), respectively, are fulfilled. 4. The application for an extension of the duration of a certificate already granted shall be lodged not later than two years before the expiry of the certificate. 5. Notwithstanding paragraph 4, for five years following the entry into force of Regulation (EC) No 1901/2006, the application for an extension of the duration of a certificate already granted shall be lodged not later than six months before the expiry of the certificate.’; 3) Article 8 shall be amended as follows: (a) in paragraph 1, the following point shall be added: ‘(d) where the application for a certificate includes a request for an extension of the duration: (i) a copy of the statement indicating compliance with an agreed completed paediatric investiga- tion plan as referred to in Article 36(1) of Regulation (EC) No 1901/2006; (ii) where necessary, in addition to the copy of the authorisations to place the product on the market as referred to in point (b), proof that it has authorisations to place the product on the market of all other Member States, as referred to in Article 36(3) of Regulation (EC) No 1901/2006.’; (b) the following paragraphs shall be inserted: ‘1a. Where an application for a certificate is pending, an application for an extended duration in accord- ance with Article 7(3) shall include the particulars referred to in paragraph 1(d) and a reference to the application for a certificate already filed. 1b. The application for an extension of the duration of a certificate already granted shall contain the parti- culars referred to in paragraph 1(d) and a copy of the certificate already granted.’; (c) paragraph 2 shall be replaced by the following: ‘2. Member States may provide that a fee is to be payable upon application for a certificate and upon application for the extension of the duration of a certi- ficate.’; 4) Article 9 shall be amended as follows: (a) in paragraph 1, the following subparagraph shall be added: ‘The application for an extension of the duration of a certificate shall be lodged with the competent authority of the Member State concerned.’; (b) in paragraph 2, the following point shall be added: ‘(f) where applicable, an indication that the application includes an application for an extension of the duration.’; (c) the following paragraph shall be added: ‘3. Paragraph 2 shall apply to the notification of the application for an extension of the duration of a certifi- cate already granted or where an application for a certi- ficate is pending. The notification shall additionally contain an indication of the application for an extended duration of the certificate.’; 27.12.2006L 378/16 Official Journal of the European UnionEN 5) in Article 10, the following paragraph shall be added: ‘6. Paragraphs 1 to 4 shall apply mutatis mutandis to the application for an extension of the duration.’; 6) in Article 11, the following paragraph shall be added: ‘3. Paragraphs 1 and 2 shall apply to the notification of the fact that an extension of the duration of a certificate has been granted or of the fact that the application for an extension has been rejected.’; 7) in Article 13, the following paragraph shall be added: ‘3. The periods laid down in paragraphs 1 and 2 shall be extended by six months in the case where Article 36 of Regulation (EC) No 1901/2006 applies. In that case, the duration of the period laid down in paragraph 1 of this Article may be extended only once.’; 8) the following Article shall be inserted: ‘Article 15a Revocation of an extension of the duration 1. The extension of the duration may be revoked if it was granted contrary to the provisions of Article 36 of Regulation (EC) No 1901/2006. 2. Any person may submit an application for revocation of the extension of the duration to the body responsible under national law for the revocation of the corresponding basic patent.’; 9) Article 16 shall be amended as follows: (a) the text of Article 16 becomes that Article's para- graph 1; (b) the following paragraph shall be added: ‘2. If the extension of the duration is revoked in accordance with Article 15a, notification thereof shall be published by the authority referred to in Article 9 (1).’; 10) Article 17 shall be replaced by the following: ‘Article 17 Appeals The decisions of the authority referred to in Article 9(1) or of the bodies referred to in Articles 15(2) and 15a(2) taken under this Regulation shall be open to the same appeals as those provided for in national law against similar decisions taken in respect of national patents.’. Article 53 In Article 11 of Directive 2001/20/EC, the following paragraph shall be added: ‘4. By way of derogation from paragraph 1, the Agency shall make public part of the information on paediatric clin- ical trials entered in the European database in accordance with the provisions of Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use (*). (*) OJ L 378, 27.12.2006, p. 1.’ Article 54 In Article 6 of Directive 2001/83/EC, the first subparagraph of paragraph 1 shall be replaced by the following: ‘1. No medicinal product may be placed on the market of a Member State unless a marketing authorisation has been issued by the competent authorities of that Member State in accordance with this Directive or unless an authori- sation has been granted in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, read in conjunction with Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use (*). (*) OJ L 378, 27.12.2006, p. 1.’ Article 55 Regulation (EC) No 726/2004 is hereby amended as follows: 1) Article 56(1) shall be replaced by the following: ‘1. The Agency shall comprise: (a) the Committee for Medicinal Products for Human Use, which shall be responsible for preparing the opinion of the Agency on any question relating to the evaluation of medicinal products for human use; (b) the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, which shall be responsible for preparing the opinion of the Agency on any question relating to the evaluation of medicinal products for veterinary use; (c) the Committee on Orphan Medicinal Products; (d) the Committee on Herbal Medicinal Products; (e) the Paediatric Committee; (f) a Secretariat, which shall provide technical, scientific and administrative support for the committees and ensure appropriate coordination between them; (g) an Executive Director, who shall exercise the responsibil- ities set out in Article 64; (h) a Management Board, which shall exercise the responsi- bilities set out in Articles 65, 66 and 67.’; 27.12.2006 L 378/17Official Journal of the European UnionEN 2) in Article 57(1), the following point shall be added: ‘(t) taking decisions as referred to in Article 7(1) of Regu- lation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use (*). (*) OJ L 378, 27.12.2006, p. 1.’ 3) the following Article shall be inserted: ‘Article 73a Decisions taken by the Agency under Regulation (EC) No 1901/2006 may form the subject of an action before the Court of Justice of the European Communities under the conditions laid down in Article 230 of the Treaty.’. CHAPTER 3 Final provisions Article 56 The requirement laid down in Article 7(1) shall not apply to valid applications pending at the time of entry into force of this Regulation. Article 57 1. This Regulation shall enter into force on the thirtieth day following that of its publication in the Official Journal of the Euro- pean Union. 2. Article 7 shall apply from 26 July 2008. Article 8 shall apply from 26 January 2009. Articles 30 and 31 shall apply from 26 July 2007. This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States. Done at Strasbourg, 12 December 2006. For the European Parliament The President J. BORRELL FONTELLES For the Council The President M. PEKKARINEN 27.12.2006L 378/18 Official Journal of the European UnionEN COMMISSION STATEMENT In view of the risks of carcinogens, mutagens and substances toxic to reproduction, the Commission will request the Committee for Medicinal Products for Human Use of the European Medicines Agency to draw up an opinion on the use of these categories of substances as excipients of medicinal products for human use, on the basis of Articles 5(3) and 57(1)(p) of Regulation (EC) No 726/2004 of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency. The Commission will transmit the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use to the European Parliament and the Council. Within six months of the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use, the Commis- sion will inform the European Parliament and the Council of any necessary action it intends to take to follow-up on this opinion. 27.12.2006 L 378/19Official Journal of the European UnionEN

VERORDNUNG (EG) NR. 1902/2006 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 20. Dezember 2006 zur Änderung der Verordnung 1901/2006 über Kinderarzneimittel (Text von Bedeutung für den EWR) DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄ- ISCHEN UNION — gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95, auf Vorschlag der Kommission, nach Stellungnahme des Europäischen Wirtschafts- und Sozial- ausschusses, nach Anhörung des Ausschusses der Regionen, gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags (1), in Erwägung nachstehender Gründe: (1) Die zur Durchführung der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 (2) erforderlichen Maßnahmen sollten gemäß dem Beschluss 1999/468/EG des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für die Aus- übung der der Kommission übertragenen Durchführungs- befugnisse (3) erlassen werden. (2) Insbesondere sollte die Kommission ermächtigt werden, die Gründe für die Gewährung einer Zurückstellung der Einleitung oder des Abschlusses einiger oder aller Maß- nahmen eines pädiatrischen Prüfkonzepts und die Höchstbeträge sowie die Bedingungen und die Modalitä- ten für die Einziehung der Geldbußen für Verstöße gegen die Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 oder die auf ihrer Grundlage angenommenen Durchführungsvorschriften im Einzelnen festzulegen. Da diese Maßnahmen von all- gemeiner Tragweite sind und dazu bestimmt sind, der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 neue nicht wesentliche Bestimmungen hinzuzufügen, sollten sie nach dem Rege- lungsverfahren mit Kontrolle gemäß Artikel 5a des Beschlusses 1999/468/EG erlassen werden. (3) Die Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 sollte entsprechend geändert werden — HABEN FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN: Artikel 1 Die Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 wird wie folgt geändert: 1. Artikel 20 Absatz 2 erhält folgende Fassung: „(2) Auf der Grundlage der Erfahrungen mit der Anwen- dung des vorliegenden Artikels kann die Kommission nach dem in Artikel 51 Absatz 2 genannten Regelungsverfahren mit Kontrolle Vorschriften erlassen, mit denen nicht wesentli- che Bestimmungen dieser Verordnung geändert oder ihr hin- zugefügt werden, um die Gründe für die Gewährung einer Zurückstellung näher festzulegen.“ 2. Artikel 49 Absatz 3 erhält folgende Fassung: „(3) Auf Ersuchen der Agentur kann die Kommission bei Arzneimitteln, die nach den Verfahren der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt sind, für Verstöße gegen die vorlie- gende Verordnung oder die auf ihrer Grundlage erlassenen Durchführungsvorschriften Geldbußen verhängen. Die Maß- nahmen, mit denen nicht wesentliche Bestimmungen der vorliegenden Verordnung betreffend die Höchstbeträge sowie die Bedingungen und die Modalitäten für die Einziehung die- ser Geldbußen geändert oder der vorliegenden Verordnung hinzugefügt werden, werden nach dem in Artikel 51 Absatz 2 der vorliegenden Verordnung genannten Regelungsverfah- ren mit Kontrolle erlassen.“ 3. Artikel 51 Absatz 2 erhält folgende Fassung: „(2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel 5a Absätze 1 bis 4 und Artikel 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Artikel 8.“ Artikel 2 Diese Verordnung tritt am dreißigsten Tag nach ihrer Veröffentli- chung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft. 27.12.2006L 378/20 Amtsblatt der Europäischen UnionDE (1) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 14. Dezember 2006 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht) und Beschluss des Rates vom 19. Dezember 2006. (2) Siehe Seite 1 dieses Amtsblattes. (3) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23. Geändert durch den Beschluss 2006/512/EG (ABl.. L 200 vom 22.7.2006, S. 11). Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitglied- staat. Geschehen zu Brüssel am 20. Dezember 2006 Im Namen des Europäischen Parlaments Der Präsident J. BORRELL FONTELLES Im Namen des Rates Der Präsident J. KORKEAOJA 27.12.2006 L 378/21Amtsblatt der Europäischen UnionDE

This document is meant purely as a documentation tool and the institutions do not assume any liability for its contents ►B REGULATION (EC) No 726/2004 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (Text with EEA relevance) (OJ L 136, 30.4.2004, p. 1) Amended by: Official Journal No page date ►M1 Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 L 378 1 27.12.2006 ►M2 Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 L 324 121 10.12.2007 ►M3 Regulation (EC) No 219/2009 of the European Parliament and of the Council of 11 March 2009 L 87 109 31.3.2009 ►M4 Regulation (EC) No 470/2009 of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 L 152 11 16.6.2009 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 1 REGULATION (EC) No 726/2004 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (Text with EEA relevance) THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION, Having regard to the Treaty establishing the European Community, and in particular Article 95 and Article 152(4)(b) thereof, Having regard to the proposal from the Commission (1), Having regard to the Opinion of the European Economic and Social Committee (2), After consulting the Committee of the Regions, In accordance with the procedure laid down in Article 251 of the Treaty (3), Whereas: (1) Article 71 of Council Regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (4) provides that, within six years of the entry into force of the Regulation, the Commission is to publish a general report on the experience acquired as a result of the operation of the procedures laid down in the Regulation. (2) In the light of the Commission's report on the experience gained, it has proved necessary to improve the operation of the author- isation procedures for the placing of medicinal products on the market in the Community and to amend certain administrative aspects of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. In addition, the name of that Agency should be simplified and changed to the European Medicines Agency, (hereinafter referred to as the ‘Agency’). (3) It emerges from the conclusions of that report that the amendments to be made to the centralised procedure set up by Regulation (EEC) No 2309/93 consist of corrections to some of the operating procedures and adaptations to take account of the probable development of science and technology and the future enlargement of the European Union. It also emerges from the ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 2 (1) OJ C 75 E, 26.3.2002, p. 189 and OJ C … (not yet published in the Official Journal). (2) OJ C 61, 14.3.2003, p. 1. (3) Opinion of the European Parliament of 23 October 2002 (OJ C 300 E, 11.12.2003, p. 308), Council Common Position of 29 September 2003 (OJ C 297 E, 9.12.2003, p. 1), Position of the European Parliament of 17 December 2003 (not yet published in the Official Journal) and Council Decision of 11 March 2004. (4) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1. Regulation as last amended by Regulation (EC) No 1647/2003 (OJ L 245, 29.9.2003, p. 19). report that the general principles previously established which govern the centralised procedure should be maintained. (4) Moreover, since the European Parliament and the Council have adopted Directive 2001/83/EC of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (1) and Directive 2001/82/EC of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products (2), all the references to the codified Directives in Regulation (EEC) No 2309/93 should be updated. (5) For the sake of clarity, it is necessary to replace the said Regu- lation with a new Regulation. (6) It is appropriate to preserve the Community mechanism set up by the repealed Community legislation for concertation prior to any national decision relating to a high-technology medicinal product. (7) Experience gained since the adoption of Council Directive 87/22/EEC of 22 December 1986 on the approximation of national measures relating to the placing on the market of high- technology medicinal products, particularly those derived from biotechnology (3) has shown that it is necessary to create a centralised authorisation procedure that is compulsory for high- technology medicinal products, particularly those resulting from biotechnical processes, in order to maintain the high level of scientific evaluation of these medicinal products in the European Union and thus to preserve the confidence of patients and the medical professions in the evaluation. This is particularly important in the context of the emergence of new therapies, such as gene therapy and associated cell therapies, and xenogenic somatic therapy. This approach should be maintained, particularly with a view to ensuring the effective operation of the internal market in the pharmaceutical sector. (8) With a view to harmonising the internal market for new medicinal products, this procedure should also be made compulsory for orphan medicinal products and any medicinal product for human use containing an entirely new active substance, i.e. one that has not yet been authorised in the Community, and for which the therapeutic indication is the treatment of acquired immune deficiency syndrome, cancer, neurodegenerative disorder or diabetes. Four years after the date of entry into force of this Regulation, the procedure should also become compulsory for medicinal products for human use containing a new active substance, and for which the therapeutic indication is for the treatment of auto-immune diseases and other immune dysfunctions and viral diseases. It should be possible to review the provisions in point 3 of the Annex via a simplified decision-making procedure not earlier than four years after the entry into force of this Regulation. (9) As regards medicinal products for human use, optional access to the centralised procedure should also be provided for in cases where use of a single procedure produces added value for the patient. This procedure should remain optional for medicinal products which, although not belonging to the abovementioned categories, are nevertheless therapeutically innovative. It is also appropriate to allow access to this procedure for medicinal products which, although not innovative, may be of benefit to society or to patients if they are authorised from the outset at Community level, such as certain medicinal products which can ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 3 (1) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67. Directive as last amended by Council Directive 2004/27/EC (see p. 34 of this Official Journal). (2) OJ L 311, 28.11.2001, p. 1. Directive as amended by Council Directive 2004/28/EC (see p. 58 of this Official Journal). (3) OJ L 15, 17.1.1987, p. 38. Directive repealed by Directive 93/41/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 40). be supplied without a medical prescription. This option may be extended to generic medicinal products authorised by the Community, provided that this in no way undermines either the harmonisation achieved when the reference medicinal product was evaluated or the results of that evaluation. (10) In the field of veterinary medicinal products, administrative measures should be laid down in order to take account of the specific features of this field, particularly those due to the regional distribution of certain diseases. It should be possible to use the centralised procedure for the authorisation of veterinary medicinal products used within the framework of Community provisions regarding prophylactic measures for epizootic diseases. Optional access to the centralised procedure should be maintained for veterinary medicinal products containing a new active substance. (11) For medicinal products for human use, the period for protection of data relating to pre-clinical tests and clinical trials should be the same as that provided for in Directive 2001/83/EC. For medicinal products for veterinary use, the period for protection of data relating to pre-clinical tests and clinical trials as well as safety and residue tests should be the same as that provided for in Directive 2001/82/EC. (12) In order to reduce the cost for small and medium-sized enter- prises of marketing medicinal products authorised via the centralised procedure, provisions should be adopted to allow for a reduction of fees, deferring the payment of fees, taking over responsibility for translations and offering administrative assistance in respect of these enterprises. (13) In the interest of public health, authorisation decisions under the centralised procedure should be taken on the basis of the objective scientific criteria of quality, safety and efficacy of the medicinal product concerned, to the exclusion of economic and other considerations. However, Member States should be able exceptionally to prohibit the use in their territory of medicinal products for human use which infringe objectively defined concepts of public policy and public morality. Moreover, a veterinary medicinal product is not to be authorised by the Community if its use would contravene the rules laid down within the framework of the Common Agricultural Policy or if presented for a use prohibited under other Community provisions, inter alia Directive 96/22/EC (1). (14) Provision should be made for the quality, safety and efficacy criteria in Directives 2001/83/EC and 2001/82/EC to apply to medicinal products authorised by the Community and it should be possible to assess the risk-benefit balance of all medicinal products when they are placed on the market, at the time of the renewal of the authorisation and at any other time the competent authority deems appropriate. (15) The Community is required, pursuant to Article 178 of the Treaty, to take account of the development policy aspects of any measure and to promote the creation of conditions fit for human beings worldwide. Pharmaceutical law should continue to ensure that only efficacious, safe and top-quality medicinal products are exported, and the Commission should consider creating further incentives to carry out research into medicinal products against widespread tropical diseases. (16) There is also a need to provide for the ethical requirements of Directive 2001/20/EC of 4 April 2001 of the European ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 4 (1) Council Directive 96/22/EC of 29 April 1996 concerning the prohibition on the use in stockfarming of certain substances having a hormonal or thyrostatic action and of β-agonists (OJ L 125, 23.5.1996, p. 3). Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (1) to apply to medicinal products authorised by the Community. In particular, with respect to clinical trials conducted outside the Community on medicinal products destined to be authorised within the Community, at the time of the evaluation of the application for authorisation, it should be verified that these trials were conducted in accordance with the principles of good clinical practice and the ethical requirements equivalent to the provisions of the said Directive. (17) The Community should have the means to carry out a scientific assessment of the medicinal products presented in accordance with the decentralised Community authorisation procedures. Moreover, with a view to ensuring the effective harmonisation of administrative decisions taken by Member States with regard to medicinal products presented in accordance with decentralised authorisation procedures, it is necessary to endow the Community with the means to resolve disagreements between Member States concerning the quality, safety and efficacy of medicinal products. (18) The structure and operation of the various bodies making up the Agency should be designed in such a way as to take into account the need constantly to renew scientific expertise, the need for cooperation between Community and national bodies, the need for adequate involvement of civil society, and the future enlar- gement of the European Union. The various bodies of the Agency should establish and develop appropriate contacts with the parties concerned, in particular representatives of patients and health-care professionals. (19) The chief task of the Agency should be to provide Community institutions and Member States with the best possible scientific opinions so as to enable them to exercise the powers regarding the authorisation and supervision of medicinal products conferred on them by Community legislation in the field of medicinal products. Only after a single scientific evaluation procedure addressing the quality, safety and efficacy of high-technology medicinal products has been conducted by the Agency, applying the highest possible standards, should marketing author- isation be granted by the Community, and this should be done by means of a rapid procedure ensuring close cooperation between the Commission and Member States. (20) In order to ensure close cooperation between the Agency and scientists operating in Member States, the composition of the Management Board should be such as to guarantee that the competent authorities of the Member States are closely involved in the overall management of the Community system for authorising medicinal products. (21) The Agency's budget should be composed of fees paid by the private sector and contributions paid out of the Community budget to implement Community policies. (22) Paragraph 25 of the Interinstitutional Agreement of 6 May 1999 between the European Parliament, the Council and the Commission on budgetary discipline and improvement of budgetary procedure (2) provides for the Financial Perspective to be adjusted in order to cover the new needs resulting from enlargement. (23) Exclusive responsibility for preparing the Agency's opinions on all questions concerning medicinal products for human use ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 5 (1) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34. (2) OJ C 172, 18.6.1999, p. 1. should be vested in a Committee for Medicinal Products for Human Use. As far as veterinary medicinal products are concerned, such responsibility should be vested in a Committee for Medicinal Products for Veterinary Use. As regards orphan medicinal products, the task should fall to the Committee on Orphan Medicinal Products set up under Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products (1). Lastly, as regards herbal medicinal products, this responsibility should be vested in the Committee on Herbal Medicinal Products set up under Directive 2001/83/EC. (24) The creation of the Agency will make it possible to reinforce the scientific role and independence of the committees, particularly through the setting-up of a permanent technical and administra- tive secretariat. (25) The field of activity of the Scientific Committees should be enlarged and their operating methods and composition modernised. Scientific advice for future applicants seeking marketing authorisation should be provided more generally and in greater depth. Similarly, structures allowing the development of advice for companies, in particular small and medium-sized enterprises, should be put in place. The committees should be able to delegate some of their evaluation duties to standing working parties open to experts from the scientific world appointed for this purpose, whilst retaining total responsibility for the scientific opinions issued. The re-examination procedures should be amended to provide a better guarantee for applicants' rights. (26) The number of members of the Scientific Committees partici- pating in the centralised procedure should be established with a view to ensuring that the committees remain of an efficient size after the enlargement of the European Union. (27) It is also necessary to reinforce the role of the Scientific Committees in such a way as to enable the Agency to participate actively in international scientific dialogue and to develop certain activities that will be necessary, in particular regarding interna- tional scientific harmonisation and technical cooperation with the World Health Organisation. (28) Furthermore, in order to create greater legal certainty it is necessary to define the responsibilities regarding the transparency rules for the Agency's work, to set certain conditions for the marketing of medicinal products authorised by the Community, to confer on the Agency powers to monitor the distribution of medicinal products authorised by the Community and to specify the sanctions and the procedures for implementing them in the event of failure to observe the provisions of this Regulation and the conditions contained in the authorisations granted under the procedures it establishes. (29) It is also necessary to take measures for the supervision of medicinal products authorised by the Community, and in particular for the intensive supervision of undesirable effects of these medicinal products within the framework of Community pharmacovigilance activities, so as to ensure the rapid withdrawal from the market of any medicinal product presenting a negative risk-benefit balance under normal conditions of use. (30) In order to enhance the efficiency of market surveillance, the Agency should be responsible for coordinating Member States' pharmacovigilance activities. A number of provisions need to be introduced to put in place stringent and efficient pharmacov- igilance procedures, to allow the competent authority to take ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 6 (1) OJ L 18, 22.1.2000, p. 1. provisional emergency measures, including the introduction of amendments to the marketing authorisation and, finally, to permit a reassessment to be made at any time of the risk- benefit balance of a medicinal product. (31) It is also appropriate to entrust the Commission, in close coop- eration with the Agency and after consultations with the Member States, with the task of coordinating the execution of the various supervisory responsibilities vested in the Member States, and in particular with the tasks of providing information on medicinal products and of checking the observance of good manufacturing, laboratory and clinical practices. (32) It is necessary to provide for the coordinated implementation of Community procedures for the authorisation of medicinal products, and of the national procedures of Member States which have already been harmonised to a considerable degree by Directives 2001/83/EC and 2001/82/EC. It is appropriate that the operation of the procedures laid down by this Regulation be re-examined by the Commission every ten years on the basis of experience gained. (33) In order to meet, in particular, the legitimate expectations of patients and to take account of the increasingly rapid progress of science and therapies, accelerated assessment procedures should be set up, reserved for medicinal products of major ther- apeutic interest, and procedures for obtaining temporary author- isations subject to certain annually reviewable conditions. In the field of medicinal products for human use, a common approach should also be followed, whenever possible, regarding the criteria and conditions for the compassionate use of new medicinal products under Member States' legislation. (34) Member States have developed an evaluation of the comparative efficacy of medicinal products aimed at positioning a new medicinal product with respect to those that already exist in the same therapeutic class. Similarly, the Council, in its Conclusions on medicinal products and public health (1), adopted on 29 June 2000, emphasised the importance of identifying medicinal products that presented an added therapeutic value. However this evaluation should not be conducted in the context of the marketing authorisation, for which it is agreed that the funda- mental criteria should be retained. It is useful in this respect to allow for the possibility of gathering information on the methods used by the Member States to determine the therapeutic benefit obtained by each new medicinal product. (35) In line with the current provisions of Directives 2001/83/EC and 2001/82/EC, the term of validity of a Community marketing authorisation should be limited initially to a period of five years, upon the expiry of which it should be renewed. Thereafter the marketing authorisation should normally be of unlimited validity. Furthermore, any authorisation not used for three conse- cutive years, that is to say, one which has not led to the placing on the market of a medicinal product in the Community during that period, should be considered invalid, in order, in particular, to avoid the administrative burden of maintaining such authori- sations. However, this rule should be subject to exemptions when these are justified on public health grounds. (36) Environmental risks may arise from medicinal products containing or consisting of genetically modified organisms. It is thus necessary to subject such products to an environmental risk- assessment procedure similar to the procedure under Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 7 (1) OJ C 218, 31.7.2000, p. 10. genetically modified organisms (1), to be conducted in parallel with the evaluation, under a single Community procedure, of the quality, safety and efficacy of the product concerned. (37) The measures necessary for the implementation of this Regulation should be adopted in accordance with Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999 laying down the procedures for the exercise of implementing powers conferred on the Commission (2). (38) The provisions of Regulation (EC) No 1647/2003 (3) amending Regulation (EC) No 2309/93 as regards the budgetary and financial rules applicable to the Agency and access to the Agency's documents should be fully incorporated into this Regu- lation, HAVE ADOPTED THIS REGULATION: TITLE I DEFINITIONS AND SCOPE Article 1 The purpose of this Regulation is to lay down Community procedures for the authorisation, supervision and pharmacovigilance of medicinal products for human and veterinary use, and to establish a European Medicines Agency (hereinafter referred to as ‘the Agency’). The provisions of this Regulation shall not affect the powers of Member States' authorities as regards setting the prices of medicinal products or their inclusion in the scope of the national health system or social security schemes on the basis of health, economic and social conditions. In particular, Member States shall be free to choose from the particulars shown in the marketing authorisation those therapeutic indications and pack sizes which will be covered by their social security bodies. Article 2 The definitions laid down in Article 1 of Directive 2001/83/EC and those laid down in Article 1 of Directive 2001/82/EC shall apply for the purposes of this Regulation. The holder of a marketing authorisation for medicinal products covered by this Regulation must be established in the Community. The holder shall be responsible for the placing on the market of those medicinal products, whether he does it himself or via one or more persons designated to that effect. Article 3 1. No medicinal product appearing in the Annex may be placed on the market within the Community unless a marketing authorisation has been granted by the Community in accordance with the provisions of this Regulation. ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 8 (1) OJ L 106, 17.4.2001, p. 1. Directive as last amended by Regulation (EC) No 1830/2003 of the European Parliament and of the Council (OJ L 268, 18.10.2003, p. 24). (2) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23. (3) OJ L 245, 29.9.2003, p. 19. 2. Any medicinal product not appearing in the Annex may be granted a marketing authorisation by the Community in accordance with the provisions of this Regulation, if: (a) the medicinal product contains a new active substance which, on the date of entry into force of this Regulation, was not authorised in the Community; or (b) the applicant shows that the medicinal product constitutes a significant therapeutic, scientific or technical innovation or that the granting of authorisation in accordance with this Regulation is in the interests of patients or animal health at Community level. Immunological veterinary medicinal products for the treatment of animal diseases that are subject to Community prophylactic measures may also be granted such authorisation. 3. A generic medicinal product of a reference medicinal product authorised by the Community may be authorised by the competent authorities of the Member States in accordance with Directive 2001/83/EC and Directive 2001/82/EC under the following conditions: (a) the application for authorisation is submitted in accordance with Article 10 of Directive 2001/83/EC or Article 13 of Directive 2001/82/EC; (b) the summary of the product characteristics is in all relevant respects consistent with that of the medicinal product authorised by the Community except for those parts of the summary of product char- acteristics referring to indications or dosage forms which were still covered by patent law at the time when the generic medicine was marketed; and (c) the generic medicinal product is authorised under the same name in all the Member States where the application has been made. For the purposes of this provision, all the linguistic versions of the INN (international non-proprietary name) shall be considered to be the same name. ▼M3 4. After the competent committee of the Agency has been consulted, the Commission may adapt the Annex to technical and scientific progress and may adopt any necessary amendments without extending the scope of the centralised procedure. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Regulation, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ▼B Article 4 1. Applications for the marketing authorisations referred to in Article 3 shall be submitted to the Agency. 2. The Community shall grant and supervise marketing authorisations for medicinal products for human use in accordance with Title II. 3. The Community shall grant and supervise marketing authorisations for veterinary medicinal products in accordance with Title III. ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001— 9 TITLE II AUTHORISATION AND SUPERVISION OF MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE C h a p t e r 1 Submission and examination of applications — Authorisations Article 5 1. A Committee for Medicinal Products for Human Use is hereby established. The Committee shall be part of the Agency. 2. Without prejudice to Article 56 or to other tasks which Community law may confer on it, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall be responsible for drawing up the opinion of the Agency on any matter concerning the admissibility of the files submitted in accordance with the centralised procedure, the granting, variation, suspension or revocation of an authorisation to place a medicinal product for human use on the market in accordance with the provisions of this Title, and pharmacovigilance. 3. At the request of the Executive Director of the Agency or the Commission representative, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall also draw up an opinion on any scientific matter concerning the evaluation of medicinal products for human use. The Committee shall take due account of any requests by Member States for an opinion. The Committee shall also formulate an opinion whenever there is disagreement in the evaluation of medicinal products through the mutual recognition procedure. The opinion of the Committee shall be made publicly accessible. Article 6 1. Each application for the authorisation of a medicinal product for human use shall specifically and completely include the particulars and documents as referred to in Articles 8(3), 10, 10a, 10b or 11 of, and Annex I to, Directive 2001/83/EC. The documents must include a statement to the effect that clinical trials carried out outside the European Union meet the ethical requirements of Directive 2001/20/EC. These particulars and documents shall take account of the unique, Community nature of the authorisation requested and, otherwise than in exceptional cases relating to the application of the law on trade marks, shall include the use of a single name for the medicinal product. The application shall be accompanied by the fee payable to the Agency for the examination of the application. 2. In the case of a medicinal product for human use containing or consisting of genetically modified organisms within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC, the application shall be accompanied by: (a) a copy of the competent authorities' written consent to the deliberate release into the environment of the genetically modified organisms for research and development purposes where provided for in Part B of Directive 2001/18/EC or in Part B of Council Directive 90/220/EEC of 23 April 1990 on the deliberate release into the environment of genetically modified organisms (1); ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 10 (1) OJ L 117, 8.5.1990, p. 15. Directive repealed by Directive 2001/18/EC, but continues to have certain legal effects. (b) the complete technical dossier supplying the information required by Annexes III and IV to Directive 2001/18/EC; (c) the environmental risk assessment in accordance with the principles set out in Annex II to Directive 2001/18/EC; and (d) the results of any investigations performed for the purposes of research or development. Articles 13 to 24 of Directive 2001/18/EC shall not apply to medicinal products for human use containing or consisting of genetically modified organisms. 3. The Agency shall ensure that the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use is given within 210 days after receipt of a valid application. The duration of the analysis of the scientific data in the file concerning the application for marketing authorisation must be at least 80 days, except in cases where the rapporteur and co-rapporteur declare that they have completed their assessment before that time. On the basis of a duly reasoned request, the said Committee may call for the duration of the analysis of the scientific data in the file concerning the application for marketing authorisation to be extended. In the case of a medicinal product for human use containing or consisting of genetically modified organisms, the opinion of the said Committee shall respect the environmental safety requirements laid down by Directive 2001/18/EC. During the process of evaluating appli- cations for marketing authorisations for medicinal products for human use containing or consisting of genetically modified organisms, the rapporteur shall carry out necessary consultations of bodies that the Community or Member States have set up in accordance with Directive 2001/18/EC. 4. The Commission shall, in consultation with the Agency, Member States and interested parties, draw up a detailed guide regarding the form in which applications for authorisation are to be presented. Article 7 In order to prepare its opinion, the Committee for Medicinal Products for Human Use: (a) shall verify that the particulars and documents submitted in accordance with Article 6 comply with the requirements of Directive 2001/83/EC, and shall examine whether the conditions specified in this Regulation for granting a marketing authorisation are satisfied; (b) may request that an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose test the medicinal product for human use, its starting materials and, if need be, its intermediate products or other constituent materials in order to ensure that the control methods employed by the manufacturer and described in the application documents are satisfactory; (c) may request that the applicant supplement the particulars accom- panying the application within a specific time period. Where the said Committee avails itself of this option, the time-limit laid down in Article 6(3), first subparagraph, shall be suspended until such time as the supplementary information requested has been provided. Likewise, this time-limit shall be suspended for the time allowed for the applicant to prepare oral or written explanations. ▼B 2004R0726— EN— 06.07.2009 — 004.001 — 11 Article 8 1. Upon receipt of a written request from the Committee for Medicinal Products for Human Use, a Member State shall forward the information showing that the manufacturer of a medicinal product or the importer from a third country is able to manufacture the medicinal product concerned and/or carry out the necessary control tests in accordance with the particulars and documents supplied pursuant to Article 6. 2. Where it considers it necessary in order to complete its exami- nation of an application, the said Committee may require the applicant to undergo a specific inspection of the manufacturing site of the medicinal product concerned. Such inspections may be made unan- nounced. The inspection shall be carried out within the time-limit laid down in the first subparagraph of Article 6(3) by inspectors from the Member State holding the appropriate qualifications; they may be accompanied by a rapporteur or an expert appointed by the Committee. Article 9 1. The Agency shall forthwith inform the applicant if the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use is that: (a) the application does not satisfy the criteria for authorisation set out in this Regulation; (b) the summary of the product characteristics proposed by the applicant needs to be amended; (c) the labelling or package leaflet of the product is not in compliance with Title V of Directive 2001/83/EC; (d) the authorisation needs to be granted subject to the conditions provided for in Article 14(7) and (8). 2. Within 15 days after receipt of the opinion referred to in paragraph 1, the applicant may give written notice to the Agency that he wishes to request a re-examination of the opinion. In that case, the applicant shall forward to the Agency the detailed grounds for the request within 60 days after receipt of the opinion. Within 60 days following receipt of the grounds for the request, the said Committee shall re-examine its opinion in accordance with the conditions laid down in the fourth subparagraph of Article 62(1). The reasons for the conclusion reached shall be annexed to the final opinion. 3. Within 15 days after its adoption, the Agency shall send the final opinion of the said Committee to the Commission, to the Member States and to the applicant, together with a report describing the assessment of the medicinal product by the Committee and stating the reasons for its conclusions. 4. If an opinion is favourable to the granting of the relevant author- isation to place the medicinal product concerned on the market, the following documents shall be annexed to the opinion: (a) a draft summary of the product characteristics, as referred to in Article 11 of Directive 2001/83/EC; (b) details of any conditions or restrictions which should be imposed on the supply or use of the medicinal product concerned, including the conditions under which the medicinal product may be made available to patients, in accordance with the criteria laid down in Title VI of Directive 2001/83/EC; (c) details of any recommended conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product; ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 12 (d) the draft text of the labelling and package leaflet proposed by the applicant, presented in accordance with Title V of Directive 2001/83/EC; (e) the assessment report. Article 10 1. Within 15 days after receipt of the opinion referred to in Article 5(2), the Commission shall prepare a draft of the decision to be taken in respect of the application. Where a draft decision envisages the granting of a marketing author- isation, it shall include or make reference to the documents mentioned in Article 9(4)(a), (b), (c) and (d). Where the draft decision is not in accordance with the opinion of the Agency, the Commission shall annex a detailed explanation of the reasons for the differences. The draft decision shall be forwarded to Member States and the applicant. 2. The Commission shall take a final decision in accordance with, and within 15 days after the end of, the procedure referred to in Article 87(3). 3. The Standing Committee on Medicinal Products for Human Use referred to in Article 87(1) shall adjust its rules of procedure so as to take account of the tasks incumbent upon it under this Regulation. The adjustments shall provide that: (a) the opinion of the said Standing Committee is to be given in writing; (b) Member States shall have 22 days to forward their written obser- vations on the draft decision to the Commission. However, if a decision has to be taken urgently, a shorter time-limit may be set by the Chairman according to the degree of urgency involved. This time-limit shall not, otherwise than in exceptional circumstances, be shorter than 5 days; (c) Member States may request in writing that the draft decision referred to in paragraph 1 be discussed by a plenary meeting of the said Standing Committee, stating their reasons in detail. 4. Where, in the opinion of the Commission, a Member State's written observations raise important new questions of a scientific or technical nature which the opinion delivered by the Agency has not addressed, the Chairman shall suspend the procedure and refer the application back to the Agency for further consideration. 5. The Commission shall adopt the provisions necessary for the implementation of paragraph 4 in accordance with the procedure referred to in Article 87(2). 6. The Agency shall disseminate the documents referred to in Article 9(4)(a), (b), (c) and (d). Article 11 If an applicant withdraws an application for a marketing authorisation submitted to the Agency before an opinion has been given on the application, the applicant shall communicate its reasons for doing so to the Agency. The Agency shall make this information publicly accessible and shall publish the assessment report, if available, after deletion of all information of a commercially confidential nature. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 13 Article 12 1. The marketing authorisation shall be refused if, after verification of the particulars and documents submitted in accordance with Article 6, it appears that the applicant has not properly or sufficiently demon- strated the quality, safety or efficacy of the medicinal product. Authorisation shall likewise be refused if particulars or documents provided by the applicant in accordance with Article 6 are incorrect or if the labelling and package leaflet proposed by the applicant are not in accordance with Title V of Directive 2001/83/EC. 2. The refusal of a Community marketing authorisation shall constitute a prohibition on the placing on the market of the medicinal product concerned throughout the Community. 3. Information about all refusals and the reasons for them shall be made publicly accessible. Article 13 1. ►M2 Without prejudice to Article 4(4) and (5) of Directive 2001/83/EC, a marketing authorisation which has been granted in accordance with this Regulation shall be valid throughout the Community. ◄ It shall confer the same rights and obligations in each of the Member States as a marketing authorisation granted by that Member State in accordance with Article 6 of Directive 2001/83/EC. Authorised medicinal products for human use shall be entered in the Community Register of Medicinal Products and shall be given a number, which shall appear on the packaging. 2. Notification of marketing authorisation shall be published in the Official Journal of the European Union, quoting in particular the date of authorisation and the registration number in the Community Register, any International Non-proprietary Name (INN) of the active substance of the medicinal product, its pharmaceutical form, and any Anatomical Therapeutic Chemical Code (ATC). 3. The Agency shall immediately publish the assessment report on the medicinal product for human use drawn up by the Committee for Medicinal Products for Human Use and the reasons for its opinion in favour of granting authorisation, after deletion of any information of a commercially confidential nature. The European Public Assessment Report (EPAR) shall include a summary written in a manner that is understandable to the public. The summary shall contain in particular a section relating to the conditions of use of the medicinal product. 4. After a marketing authorisation has been granted, the holder of the authorisation shall inform the Agency of the dates of actual marketing of the medicinal product for human use in the Member States, taking into account the various presentations authorised. The holder shall also notify the Agency if the product ceases to be placed on the market, either temporarily or permanently. Such notifi- cation shall, otherwise than in exceptional circumstances, be made no less than 2 months before the interruption in the placing on the market of the product. Upon request by the Agency, particularly in the context of pharmacov- igilance, the marketing authorisation holder shall provide the Agency with all data relating to the volume of sales of the medicinal product at Community level, broken down by Member State, and any data in the holder's possession relating to the volume of prescriptions. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 14 Article 14 1. Without prejudice to paragraphs 4, 5 and 7 a marketing author- isation shall be valid for five years. 2. The marketing authorisation may be renewed after five years on the basis of a re-evaluation by the Agency of the risk-benefit balance. To this end, the marketing authorisation holder shall provide the Agency with a consolidated version of the file in respect of quality, safety and efficacy, including all variations introduced since the marketing authorisation was granted, at least six months before the marketing authorisation ceases to be valid in accordance with paragraph 1. 3. Once renewed, the marketing authorisation shall be valid for an unlimited period, unless the Commission decides, on justified grounds relating to pharmacovigilance, to proceed with one additional five-year renewal in accordance with paragraph 2. 4. Any authorisation which is not followed by the actual placing of the medicinal product for human use on the Community market within three years after authorisation shall cease to be valid. 5. When an authorised medicinal product previously placed on the market is no longer actually present on the market for three consecutive years, the authorisation shall cease to be valid. 6. In exceptional circumstances and on public health grounds the Commission may grant exemptions from paragraphs 4 and 5. Such exemptions must be duly justified. 7. Following consultation with the applicant, an authorisation may be granted subject to certain specific obligations, to be reviewed annually by the Agency. The list of these obligations shall be made publicly accessible. By way of derogation from paragraph 1, such authorisation shall be valid for one year, on a renewable basis. ▼M3 The Commission shall adopt a Regulation laying down provisions for granting such authorisation. That measure, designed to amend non- essential elements of this Regulation by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ▼B 8. In exceptional circumstances and following consultation with the applicant, the authorisation may be granted subject to a requirement for the applicant to introduce specific procedures, in particular concerning the safety of the medicinal product, notification to the competent autho- rities of any incident relating to its use, and action to be taken. This authorisation may be granted only for objective, verifiable reasons and must be based on one of the grounds set out in Annex I to Directive 2001/83/EC. Continuation of the authorisation shall be linked to the annual reassessment of these conditions. 9. When an application is submitted for a marketing authorisation in respect of medicinal products for human use which are of major interest from the point of view of public health and in particular from the viewpoint of therapeutic innovation, the applicant may request an accel- erated assessment procedure. The request shall be duly substantiated. If the Committee for Medicinal Products for Human Use accepts the request, the time-limit laid down in Article 6(3), first subparagraph, shall be reduced to 150 days. 10. When adopting its opinion, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall include a proposal concerning the ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 15 criteria for the prescription or use of the medicinal products in accordance with Article 70(1) of Directive 2001/83/EC. 11. Without prejudice to the law on the protection of industrial and commercial property, medicinal products for human use which have been authorised in accordance with the provisions of this Regulation shall benefit from an eight-year period of data protection and a ten-year period of marketing protection, in which connection the latter period shall be extended to a maximum of 11 years if, during the first eight years of those ten years, the marketing authorisation holder obtains an authorisation for one or more new therapeutic indications which, during the scientific evaluation prior to their authorisation, are held to bring a significant clinical benefit in comparison with existing therapies. Article 15 The granting of authorisation shall not affect the civil or criminal liability of the manufacturer or of the holder of the marketing author- isation pursuant to the applicable national law in Member States. C h a p t e r 2 Supervision and penalties Article 16 1. After an authorisation has been granted in accordance with this Regulation, the holder of the marketing authorisation for a medicinal product for human use shall, in respect of the methods of manufacture and control provided for in Article 8(3)(d) and (h) of Directive 2001/83/EC, take account of technical and scientific progress and make any variations that may be required to enable the medicinal products to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods. He shall apply for approval of such variations in accordance with this Regulation. 2. The holder of the marketing authorisation shall forthwith supply to the Agency, to the Commission and to the Member States any new information which might entail the variation of the particulars or documents referred to in Articles 8(3), 10, 10a, 10b and 11 of Directive 2001/83/EC, in Annex I thereto, or in Article 9(4) of this Regulation. In particular, he shall forthwith inform the Agency, the Commission and the Member States of any prohibition or restriction imposed by the competent authorities of any country in which the medicinal product for human use is marketed and of any other new information which might influence the evaluation of the benefits and risks of the medicinal product for human use concerned. In order that the risk-benefit balance may be continuously assessed, the Agency may at any time ask the holder of the marketing authorisation to forward data demonstrating that the risk-benefit balance remains favourable. 3. If the holder of the authorisation for a medicinal product for human use proposes to make any variation of the particulars and documents referred to in paragraph 2, he shall submit the relevant application to the Agency. ▼M3 4. The Commission shall, after consulting the Agency, adopt appro- priate provisions for the examination of variations to marketing author- isations in the form of a regulation. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Regulation by supplementing it, shall be ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 16 adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ▼B Article 17 The applicant or the holder of a marketing authorisation shall be responsible for the accuracy of the documents and of the data submitted. Article 18 1. In the case of medicinal products for human use manufactured within the Community, the supervisory authorities shall be the competent authorities of the Member State or Member States which granted the manufacturing authorisation provided for in Article 40(1) of Directive 2001/83/EC in respect of the medicinal product concerned. 2. In the case of medicinal products imported from third countries, the supervisory authorities shall be the competent authorities of the Member State or Member States that granted the authorisation provided for in Article 40(3) of Directive 2001/83/EC to the importer, unless appropriate agreements have been made between the Community and the exporting country to ensure that those controls are carried out in the exporting country and that the manufacturer applies standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Community. A Member State may request assistance from another Member State or from the Agency. Article 19 1. The supervisory authorities shall be responsible for verifying on behalf of the Community that the holder of the marketing authorisation for the medicinal product for human use or the manufacturer or importer established within the Community satisfies the requirements laid down in Titles IV, IX and XI of Directive 2001/83/EC. 2. Where, in accordance with Article 122 of Directive 2001/83/EC, the Commission is informed of serious differences of opinion between Member States as to whether the holder of the marketing authorisation for the medicinal product for human use or a manufacturer or importer established within the Community satisfies the requirements referred to in paragraph 1, the Commission may, after consultation with the Member States concerned, request an inspector from the supervisory authority to undertake a new inspection of the marketing authorisation holder, the manufacturer or the importer; the inspector in question shall be accompanied by two inspectors from Member States which are not party to the dispute or by two experts nominated by the Committee for Medicinal Products for Human Use. 3. Subject to any agreements which may have been concluded between the Community and third countries in accordance with Article 18(2), the Commission may, following a reasoned request from a Member State or from the said Committee, or on its own initiative, require a manufacturer established in a third country to submit to an inspection. The inspection shall be undertaken by inspectors from the Member States who possess the appropriate qualifications; they may be accom- panied by a rapporteur or expert appointed by the said Committee. The report of the inspectors shall be made available to the Commission, the Member States and the said Committee. ▼M3 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 17 Article 20 1. Where the supervisory authorities or the competent authorities of any other Member State are of the opinion that the manufacturer or importer established within the Community territory is no longer fulfilling the obligations laid down in Title IV of Directive 2001/83/EC, they shall forthwith inform the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Commission, stating their reasons in detail and indicating the course of action proposed. The same shall apply where a Member State or the Commission considers that one of the measures envisaged in Titles IX and XI of Directive 2001/83/EC should be applied in respect of the medicinal product concerned or where the said Committee has delivered an opinion to that effect in accordance with Article 5 of this Regulation. 2. The Commission shall request the opinion of the Agency within a time-limit which it shall determine in the light of the urgency of the matter, in order to examine the reasons advanced. Whenever practicable, the holder of the authorisation for placing the medicinal product for human use on the market shall be invited to provide oral or written explanations. 3. Following an opinion by the Agency, the Commission shall adopt the necessary provisional measures, which shall be applied immediately. A final decision shall be adopted within six months, in accordance with the procedure referred to in Article 87(3). 4. Where urgent action is essential to protect human health or the environment, a Member State may, on its own initiative or at the Commission's request, suspend the use in its territory of a medicinal product for human use which has been authorised in accordance with this Regulation. When it does so on its own initiative, it shall inform the Commission and the Agency of the reasons for its action at the latest on the next working day following the suspension. The Agency shall inform the other Member States without delay. The Commission shall immediately initiate the procedure provided for in paragraphs 2 and 3. 5. In this case, the Member State shall ensure that health-care profes- sionals are rapidly informed of its action and the reasons for the action. Networks set up by professional associations may be used to this effect. The Member States shall inform the Commission and the Agency of actions taken for this purpose. 6. The suspensive measures referred to in paragraph 4 may be main- tained in force until such time as a definitive decision has been reached in accordance with the procedure referred to in Article 87(3). 7. The Agency shall, upon request, inform any person concerned of the final decision and make the decision publicly accessible immediately after it has been taken. C h a p t e r 3 Pharmacovigilance Article 21 For the purposes of this Chapter, Article 106(2) of Directive 2001/83/EC shall apply. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 18 Article 22 The Agency, acting in close cooperation with the national pharmacov- igilance systems established in accordance with Article 102 of Directive 2001/83/EC, shall receive all relevant information concerning suspected adverse reactions to medicinal products for human use which have been authorised by the Community in accordance with this Regulation. Where appropriate, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall, in accordance with Article 5 of this Regulation, draw up opinions on the measures necessary. These opinions shall be made publicly accessible. The measures referred to in the first paragraph may include amendments to the marketing authorisation granted in accordance with Article 10. They shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 87(3). The holder of the marketing authorisation and the competent authorities of Member States shall ensure that all relevant information concerning suspected adverse reactions to the medicinal products authorised under this Regulation are brought to the attention of the Agency in accordance with the provisions of this Regulation. Patients shall be encouraged to communicate any adverse reaction to health-care professionals. Article 23 The holder of an authorisation for a medicinal product for human use granted in accordance with the provisions of this Regulation shall have permanently and continuously at his disposal an appropriately qualified person responsible for pharmacovigilance. That qualified person shall reside in the Community and shall be responsible for the following: (a) establishing and managing a system which ensures that information concerning all suspected adverse reactions which are reported to the personnel of the company and to medical representatives is collected, evaluated and collated so that it may be accessed at a single point within the Community; (b) preparing the reports referred to in Article 24(3) for the competent authorities of the Member States and the Agency in accordance with the requirements of this Regulation; (c) ensuring that any request from the competent authorities for the provision of additional information necessary for the evaluation of the risks and benefits of a medicinal product is answered fully and promptly, including the provision of information regarding the volume of sales or prescriptions for the medicinal product concerned; (d) providing the competent authorities with any other information relevant to the evaluation of the risks and benefits of a medicinal product, particularly information concerning post-authorisation safety studies. Article 24 1. The holder of the marketing authorisation for a medicinal product for human use shall ensure that all suspected serious adverse reactions to a medicinal product authorised in accordance with this Regulation occurring within the Community which a health-care professional brings to his attention are recorded and reported promptly to Member States within the territory of which the incident occurred, and no later than 15 days following the receipt of the information. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 19 The holder of the marketing authorisation shall record any other suspected serious adverse reactions occurring within the Community, in accordance with the guide referred to in Article 26, of which he may reasonably be expected to be aware, and promptly notify the competent authority of Member States in the territory of which the incident occurred and the Agency, and no later than 15 days following receipt of the information. 2. ►M3 The holder of the marketing authorisation for a medicinal product for human use shall ensure that all suspected serious unexpected adverse reactions and any suspected transmission via a medicinal product of any infectious agent occurring in the territory of a third country are reported promptly to Member States and the Agency, and no later than 15 days following receipt of the information. The Commission shall adopt provisions for the reporting of suspected unex- pected adverse reactions which are not serious, whether occurring in the Community or in a third country. Those measures, designed to amend non-essential elements of this regulation by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ◄ Save in exceptional circumstances, these reactions shall be transmitted electronically in the form of a report and in accordance with the guide referred to in Article 26. 3. The holder of the marketing authorisation for a medicinal product for human use shall maintain detailed records of all suspected adverse reactions within or outside the Community which are reported to him by a health-care professional. Unless other requirements have been laid down as a condition for the granting of the marketing authorisation by the Community, these records shall be submitted, in the form of a periodic safety update report, to the Agency and Member States immediately upon request or at least every six months after authorisation until the placing on the market. Periodic safety update reports shall also be submitted imme- diately upon request or at least every six months during the first two years following the initial placing on the Community market and once a year for the following two years. Thereafter, the reports shall be submitted at three-yearly intervals, or immediately upon request. These reports shall be accompanied by a scientific evaluation, particu- larly of the risk-benefit balance of the medicinal product. ▼M3 4. The Commission may lay down provisions to amend paragraph 3 in view of experience gained with its operation. Those measures, designed to amend non-essential elements of this regulation, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ▼B 5. The holder of a marketing authorisation may not communicate information relating to pharmacovigilance concerns to the general public in relation to its authorised medicinal product without giving prior or simultaneous notification to the Agency. In any case, the marketing authorisation holder shall ensure that such information is presented objectively and is not misleading. Member States shall take the necessary measures to ensure that a marketing authorisation holder who fails to discharge these obligations is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties. Article 25 Each Member State shall ensure that all suspected serious adverse reactions occurring within their territory to a medicinal product for human use authorised in accordance with this Regulation which are ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 20 brought to their attention are recorded and reported promptly to the Agency and the marketing authorisation holder, and no later than 15 days following receipt of the information. The Agency shall forward the information to the national pharmacov- igilance systems set up in accordance with Article 102 of Directive 2001/83/EC. Article 26 The Commission, in consultation with the Agency, Member States and interested parties, shall draw up a guide on the collection, verification and presentation of adverse-reaction reports. This guide shall contain, in particular, for the benefit of health-care professionals, recommendations concerning the communication of information on adverse reactions. In accordance with this guide, holders of marketing authorisations shall use the medical terminology accepted at international level for the transmission of adverse-reaction reports. The Agency, in consultation with Member States and the Commission, shall set up a data-processing network for the rapid transmission of information to the competent Community authorities in the event of an alert relating to faulty manufacture, serious adverse reactions and other pharmacovigilance data regarding medicinal products authorised in accordance with Article 6 of Directive 2001/83/EC. Such data shall be made publicly accessible, if relevant, after evaluation. For a period of five years following the initial placing on the market in the Community, the Agency may request that the marketing authori- sation holder arrange for specific pharmacovigilance data to be collected from targeted groups of patients. The Agency shall state the reasons for the request. The marketing authorisation holder shall collate and assess the data collected and submit it to the Agency for evaluation. Article 27 The Agency shall collaborate with the World Health Organisation in matters of international pharmacovigilance and shall take the necessary steps to submit to it, promptly, appropriate and adequate information regarding the measures taken in the Community which may have a bearing on public health protection in third countries; it shall send a copy thereof to the Commission and the Member States. Article 28 The Agency and Member States' competent authorities shall cooperate to continuously develop pharmacovigilance systems capable of achieving high standards of public health protection for all medicinal products, regardless of routes of authorisation, including the use of collaborative approaches, to maximise use of resources available within the Community. ▼M3 Article 29 The Commission may adopt any amendment which may be necessary to update the provisions of this Chapter in order to take account of scientific and technical progress. Those measures, designed to amend non-essential elements of this regulation, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 21 TITLE III AUTHORISATION AND SUPERVISION OF VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS C h a p t e r 1 Submission and examination of applications — Authorisations Article 30 1. A Committee for Medicinal Products for Veterinary Use is hereby established. The Committee shall be part of the Agency. 2. Without prejudice to Article 56 and other tasks which Community law may confer on it, in particular under Regulation (EEC) No 2377/90 (1), the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use shall be responsible for drawing up the opinion of the Agency on any question concerning the admissibility of files submitted in accordance with the centralised procedure, the granting, variation, suspension or revocation of an authorisation to place a veterinary medicinal product on the market arising in accordance with the provisions of this Title, and pharmacovigilance. 3. At the request of the Executive Director of the Agency or the Commission representative, the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use shall also draw up opinions on any scientific matters concerning the evaluation of veterinary medicinal products. The Committee shall take due account of any requests from Member States for an opinion. The Committee shall also formulate an opinion whenever there is disagreement in the assessment of a veterinary medicinal product through the mutual recognition procedure. The opinion of the Committee shall be made publicly accessible. Article 31 1. Each application for the authorisation of a medicinal product for veterinary use shall specifically and exhaustively include the particulars and documents as referred to in Articles 12(3), 13, 13a, 13b and 14 of, and Annex I to, Directive 2001/82/EC. These particulars and documents shall take account of the unique, Community nature of the authorisation requested and, otherwise than in exceptional cases relating to the appli- cation of the law on trade marks, shall include the use of a single name for the medicinal product. The application shall be accompanied by the fee payable to the Agency for the examination of the application. 2. In the case of a veterinary medicinal product containing or consisting of genetically modified organisms within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC, the application shall also be accom- panied by: (a) a copy of the written consent of the competent authorities to the deliberate release into the environment of the genetically modified organisms for research and development purposes, as provided for in Part B of Directive 2001/18/EC or in Part B of Directive 90/220/EEC; ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 22 (1) Council Regulation (EEC) No 2377/90 of 26 June 1990 laying down a Community procedure for the establishment of maximum residue limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin (OJ L 224, 18.8.1990, p. 1). Regulation as last amended by Commission Regulation (EC) No 1029/2003 (OJ L 149, 17.6.2003, p. 15). (b) the complete technical file supplying the information required under Annexes III and IV to Directive 2001/18/EC; (c) the environmental risk assessment in accordance with the principles set out in Annex II to Directive 2001/18/EC; and (d) the results of any investigations performed for the purposes of research or development. Articles 13 to 24 of Directive 2001/18/EC shall not apply to veterinary medicinal products containing or consisting of genetically modified organisms. 3. The Agency shall ensure that the opinion of the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use is given within 210 days after the receipt of a valid application. In the case of a veterinary medicinal product containing or consisting of genetically modified organisms, the opinion of the said Committee must respect the environmental safety requirements laid down by Directive 2001/18/EC. During the process of evaluating applications for marketing authorisations for veterinary medicinal products containing or consisting of genetically modified organisms, necessary consultations shall be held by the rapporteur with the bodies set up by the Community or the Member States in accordance with Directive 2001/18/EC. 4. The Commission shall, in consultation with the Agency, Member States and interested parties, draw up a detailed guide regarding the form in which applications for authorisation are to be presented. Article 32 1. In order to prepare its opinion, the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use: (a) shall verify that the particulars and documents submitted in accordance with Article 31 comply with the requirements of Directive 2001/82/EC and examine whether the conditions specified in this Regulation for granting a marketing authorisation are satisfied; (b) may request that an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose test the veterinary medicinal product, its starting materials and, where appropriate, its intermediate products or other constituent materials in order to ensure that the control methods employed by the manufacturer and described in the application are satisfactory; (c) may request a Community reference laboratory, Official Medicines Control Laboratory or laboratory that a Member State has designated for that purpose to verify, using samples provided by the applicant, that the analytical detection method proposed by the applicant for the purposes of Article 12(3)(j), second indent, of Directive 2001/82/EC is satisfactory and is suitable for use to reveal the presence of residue levels, particularly those above the maximum residue level accepted by the Community in accordance with the provisions of Regulation (EEC) No 2377/90; (d) may request the applicant to supplement the particulars accom- panying the application within a specific time-limit. Where the said Committee avails itself of this option, the time-limit laid down in Article 31(3), first subparagraph shall be suspended until such time as the supplementary information requested has been provided. Likewise, the time-limit shall be suspended for the time allowed to the applicant to prepare oral or written explanations. 2. In those cases where the analytical method has not been subject to verification by one of the abovementioned laboratories under the ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 23 procedures established by Regulation (EEC) No 2377/90, the verifi- cation shall be carried out within the framework of this Article. Article 33 1. Upon receipt of a written request from the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, a Member State shall forward the information establishing that the manufacturer of a veterinary medicinal product or the importer from a third country is able to manu- facture the veterinary medicinal product concerned and/or carry out the necessary control tests in accordance with the particulars and documents supplied pursuant to Article 31. 2. Where it considers it necessary in order to complete its exami- nation of the application, the said Committee may require the applicant to undergo a specific inspection of the manufacturing site of the veterinary medicinal product concerned. Such inspections may be made unannounced. The inspection, which shall be completed within the time-limit referred to in Article 31(3), first subparagraph, shall be undertaken by inspectors from the Member State who possess the appropriate qualifications; they may be accompanied by a rapporteur or expert appointed by the said Committee. Article 34 1. The Agency shall forthwith inform the applicant if the opinion of the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use is that: (a) the application does not satisfy the criteria for authorisation set out in this Regulation; (b) the summary of the product characteristics should be amended; (c) the labelling or package leaflet of the product is not in compliance with Title V of Directive 2001/82/EC; (d) the authorisation should be granted subject to the conditions provided for in Article 39(7). 2. Within 15 days after receipt of the opinion referred to in paragraph 1, the applicant may provide written notice to the Agency that he wishes to request a re-examination of the opinion. In that case the applicant shall forward to the Agency the detailed grounds for the request within 60 days after receipt of the opinion. Within 60 days after receipt of the grounds for the request, the said Committee shall re-examine its opinion in accordance with the conditions laid down in Article 62(1), fourth subparagraph. The reasons for the conclusion reached shall be annexed to the final opinion. 3. Within 15 days after its adoption, the Agency shall forward the final opinion of the said Committee to the Commission, to Member States and to the applicant, together with a report describing the assessment of the veterinary medicinal product by the Committee and stating the reasons for its conclusions. 4. If an opinion is favourable to the granting of the relevant author- isation to place the relevant veterinary medicinal product on the market, the following documents shall be annexed to the opinion: (a) a draft summary of the product characteristics, as referred to in Article 14 of Directive 2001/82/EC; where appropriate, this draft shall reflect differences in the veterinary conditions in the Member States; (b) in the case of a veterinary medicinal product intended for adminis- tration to food-producing animals, a statement of the maximum ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 24 residue level which may be accepted by the Community in accordance with Regulation (EEC) No 2377/90; (c) details of any conditions or restrictions which should be imposed on the supply or use of the veterinary medicinal product concerned, including the conditions under which the veterinary medicinal product may be made available to users, in conformity with the criteria laid down in Directive 2001/82/EC; (d) details of any recommended conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product; (e) the draft text of the labelling and package leaflet proposed by the applicant, presented in accordance with Title V of Directive 2001/82/EC; (f) the assessment report. Article 35 1. Within 15 days after receipt of the opinion referred to in Article 30(2), the Commission shall prepare a draft of the decision to be taken in respect of the application. Where a draft decision envisages the granting of marketing authori- sation, it shall include or make reference to the documents mentioned in Article 34(4)(a) to (e). Where the draft decision is not in accordance with the opinion of the Agency, the Commission shall annex a detailed explanation of the reasons for the differences. The draft decision shall be forwarded to Member States and the applicant. 2. The Commission shall take a final decision in accordance with, and within 15 days after the end of, the procedure referred to in Article 87(3). 3. The Standing Committee for Veterinary Medicinal Products referred to in Article 87(1) shall adjust its rules of procedure so as to take account of the tasks assigned to it by this Regulation. The adjustments shall provide that: (a) the opinion of the said Standing Committee is to be given in writing; (b) Member States shall have 22 days to forward their written obser- vations on the draft decision to the Commission; however, if a decision has to be taken urgently, a shorter time-limit may be set by the Chairman according to the degree of urgency involved. This time-limit shall not, otherwise than in exceptional circumstances, be shorter than 5 days; (c) Member States may request in writing that the draft decision referred to in paragraph 1 be discussed at a plenary meeting of the said Standing Committee, stating their reasons in detail. 4. Where, in the opinion of the Commission, the written observations of a Member State raise important new questions of a scientific or technical nature which have not been addressed in the opinion delivered by the Agency, the Chairman shall suspend the procedure and refer the application back to the Agency for further consideration. 5. The provisions necessary for the implementation of paragraph 4 shall be adopted by the Commission in accordance with the procedure referred to in Article 87(2). 6. The Agency shall disseminate the documents referred to in Article 34(4) (a) to (e). ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 25 Article 36 If an applicant withdraws an application for a marketing authorisation submitted to the Agency before an opinion has been given on the application, the applicant shall communicate its reasons for doing so to the Agency. The Agency shall make this information publicly accessible and shall publish the assessment report, if available, after deletion of all information of a commercially confidential nature. Article 37 1. The marketing authorisation shall be refused if, after verification of the particulars and documents submitted in accordance with Article 31, it appears that: (a) the applicant has not properly or sufficiently demonstrated the quality, safety or efficacy of the veterinary medicinal product; (b) in the case of zootechnical veterinary medicinal products and performance enhancers, when the safety and welfare of the animals and/or consumer safety have not been sufficiently taken into account; (c) the withdrawal period recommended by the applicant is not long enough to ensure that foodstuffs obtained from treated animals do not contain residues which might constitute a health hazard for the consumer or is insufficiently substantiated; (d) the veterinary medicinal product is presented for a use prohibited under other Community provisions. Authorisation shall likewise be refused if particulars or documents provided by the applicant in accordance with Article 31 are incorrect or if the labelling and package leaflets proposed by the applicant are not in accordance with Title V of Directive 2001/82/EC. 2. The refusal of a Community marketing authorisation shall constitute a prohibition on the placing on the market of the veterinary medicinal product concerned throughout the Community. 3. Information about all refusals and the reasons for them shall be made publicly accessible. Article 38 1. Without prejudice to Article 71 of Directive 2001/82/EC, a marketing authorisation which has been granted in accordance with this Regulation shall be valid throughout the Community. It shall confer the same rights and obligations in each of the Member States as a marketing authorisation granted by that Member State in accordance with Article 5 of Directive 2001/82/EC. Authorised veterinary medicinal products shall be entered in the Community Register of Medicinal Products and shall be given a number which shall appear on the packaging. 2. Notification of marketing authorisation shall be published in the Official Journal of the European Union, quoting in particular the date of authorisation and the number in the Community Register, any Interna- tional Non-proprietary Name (INN) of the active substance of the medicinal product, its pharmaceutical form, and any Anatomical Ther- apeutic Chemical Veterinary Code (ATC Vet Code). 3. The Agency shall immediately publish the assessment report on the veterinary medicinal product drawn up by the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use and the reasons for its opinion in favour of granting authorisation, after deletion of any information of a commercially confidential nature. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 26 The European Public Assessment Report (EPAR) shall include a summary written in a manner that is understandable to the public. The summary shall contain in particular a section relating to the conditions of use of the medicinal product. 4. After a marketing authorisation has been granted, the holder of the authorisation shall inform the Agency of the dates of actual placing on the market of the veterinary medicinal product in Member States, taking into account the various presentations authorised. The holder shall also notify the Agency if the product ceases to be placed on the market, either temporarily or permanently. Such notifi- cation shall, other than in exceptional circumstances, be made no less than 2 months before the interruption in the placing of the product on the market. Upon request by the Agency, particularly in the context of pharmacov- igilance, the marketing authorisation holder shall provide the Agency with all data relating to the volume of sales of the medicinal product at Community level, broken down by Member State, and any data in the holder's possession relating to the volume of prescriptions. Article 39 1. Without prejudice to paragraphs 4 and 5, a marketing authorisation shall be valid for five years. 2. The marketing authorisation may be renewed after five years on the basis of a re-evaluation by the Agency of the risk-benefit balance. To this end, the marketing authorisation holder shall submit a conso- lidated list of all documents submitted in respect of quality, safety and efficacy, including all variations introduced since the marketing author- isation was granted, at least six months before the marketing authori- sation ceases to be valid in accordance with paragraph 1. The Agency may require the applicant to submit the listed documents at any time. 3. Once renewed, the marketing authorisation shall be valid for an unlimited period, unless the Commission decides, on justified grounds relating to pharmacovigilance, to proceed with one additional five-year renewal in accordance with paragraph 2. 4. Any authorisation which is not followed by the actual placing of the medicinal product for veterinary use on the Community market within three years after authorisation shall cease to be valid. 5. When an authorised medicinal product previously placed on the market is no longer actually present on the market for three consecutive years, the authorisation shall cease to be valid. 6. In exceptional circumstances and on public and/or animal health grounds the Commission may grant exemptions from the provisions of paragraphs 4 and 5. Such exemptions must be duly justified. 7. In exceptional circumstances and following consultation with the applicant, authorisation may be granted subject to a requirement for the applicant to introduce specific procedures, in particular concerning product safety, notification to the relevant authorities of any incident relating to its use, and action to be taken. This authorisation may be granted only for objective, verifiable reasons. Continuation of the authorisation shall be linked to the annual reassessment of these conditions. 8. When an application is submitted for a marketing authorisation in respect of veterinary medicinal products of major interest, particularly from the point of view of animal health and from the viewpoint of therapeutic innovation, the applicant may request an accelerated assessment procedure. The request shall be duly substantiated. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 27 If the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use accepts the request, the time-limit laid down in Article 31(3), first subparagraph, shall be reduced to 150 days. 9. When adopting its opinion, the said Committee shall include a proposal concerning the conditions for the prescription or use of the veterinary medicinal products. 10. Veterinary medicinal products which have been authorised in accordance with the provisions of this Regulation shall benefit from the provisions on protection in Articles 13 and 13a of Directive 2001/82/EC. Article 40 The granting of authorisation shall not affect the civil or criminal liability of the manufacturer or the holder of the marketing authorisation pursuant to the applicable national law in Member States. C h a p t e r 2 Supervision and sanctions Article 41 1. After an authorisation has been granted in accordance with this Regulation, the holder of the marketing authorisation shall, in respect of the methods of manufacture and control provided for in Article 12(3)(d) and (i) of Directive 2001/82/EC, take account of technical and scientific progress and make any variations that may be required to enable the medicinal products to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods. He shall apply for approval of these variations in accordance with this Regulation. 2. The competent authority of a Member State or the Agency may require the holder of the marketing authorisation to provide substances in sufficient quantities for the performance of tests to detect the presence of residues of the veterinary medicinal products concerned in foodstuffs of animal origin. 3. At the request of the competent authority of a Member State or the Agency, the holder of the marketing authorisation shall provide technical expertise to facilitate the implementation of the analytical method for detecting residues of veterinary medicinal products by the Community reference laboratory or, where appropriate, national reference laboratories designated in accordance with Council Directive 96/23/EC of 29 April 1996 on measures to monitor certain substances and residues thereof in live animals and animal products (1). 4. The holder of the marketing authorisation shall forthwith supply to the Agency, the Commission and the Member States any new infor- mation which might entail the variation of the particulars or documents referred to in Articles 12(3), 13, 13a, 13b and 14 of Directive 2001/82/EC, in Annex I thereto, or in Article 34(4) of this Regulation. He shall forthwith inform the Agency, the Commission and the Member States of any prohibition or restriction imposed by the competent autho- rities of any country in which the veterinary medicinal product is marketed and of any other new information which might influence the evaluation of the benefits and risks of the veterinary medicinal product concerned. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 28 (1) OJ L 125, 23.5.1996, p. 10. Directive as amended by Regulation (EC) No 806/2003 (OJ L 122, 16.5.2003, p. 1). In order that the risk-benefit balance may be continuously assessed, the Agency may at any time ask the holder of the marketing authorisation to forward data justifying that the risk-benefit balance remains favourable. 5. If the holder of the marketing authorisation for the veterinary medicinal product proposes to make any variation of the particulars and documents referred to in paragraph 4, he shall submit the relevant application to the Agency. ▼M3 6. The Commission shall, after consulting the Agency, adopt appro- priate provisions for the examination of variations to marketing author- isations in the form of a regulation. Those measures, designed to amend non-essential elements of this regulation by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ▼B Article 42 The applicant or the holder of a marketing authorisation shall be responsible for the accuracy of the documents and of the data submitted. Article 43 1. In the case of veterinary medicinal products manufactured within the Community, the supervisory authorities shall be the competent authorities of the Member State or Member States which granted the manufacturing authorisation provided for in Article 44(1) of Directive 2001/82/EC in respect of the manufacture of the medicinal product concerned. 2. In the case of veterinary medicinal products imported from third countries, the supervisory authorities shall be the competent authorities of the Member State or Member States that granted the authorisation provided for in Article 44(3) of Directive 2001/82/EC to the importer, unless appropriate agreements have been made between the Community and the exporting country to ensure that those controls are carried out in the exporting country and that the manufacturer applies standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Community. A Member State may request assistance from another Member State or the Agency. Article 44 1. The supervisory authorities shall be responsible for verifying on behalf of the Community that the holder of the marketing authorisation for the veterinary medicinal product or the manufacturer or importer established within the Community satisfies the requirements laid down in Titles IV, VII and VIII of Directive 2001/82/EC. 2. Where, in accordance with Article 90 of Directive 2001/82/EC, the Commission is informed of serious differences of opinion between Member States as to whether the holder of the marketing authorisation for the veterinary medicinal product or a manufacturer or importer established within the Community satisfies the requirements referred to in paragraph 1, the Commission may, after consultation with the Member States concerned, request an inspector from the supervisory authority to undertake a new inspection of the holder of the marketing authorisation, the manufacturer or the importer; the inspector in question shall be accompanied by two inspectors from Member States which are not party to the dispute and/or by two ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 29 experts nominated by the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use. 3. Subject to any agreements which may have been concluded between the Community and third countries in accordance with Article 43(2), the Commission may, upon receipt of a reasoned request from a Member State or from the said Committee, or on its own initiative, require a manufacturer established in a third country to submit to an inspection. The inspection shall be undertaken by inspectors from the Member State who possess the appropriate qualifications; they may be accompanied by a rapporteur or expert appointed by the said Committee. The report of the inspectors shall be made available to the Commission, the Member States and the said Committee. Article 45 1. Where the supervisory authorities or the competent authorities of any other Member State are of the opinion that the manufacturer or importer established within the Community is no longer fulfilling the obligations laid down in Title VII of Directive 2001/82/EC, they shall forthwith inform the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use and the Commission, stating their reasons in detail and indicating the course of action proposed. The same shall apply where a Member State or the Commission considers that one of the measures envisaged in Title VIII of Directive 2001/82/EC should be applied in respect of the veterinary medicinal product concerned or where the said Committee has delivered an opinion to that effect in accordance with Article 30 of this Regulation. 2. The Commission shall request the opinion of the Agency within a time-limit which it shall determine in the light of the urgency of the matter, in order to examine the reasons advanced. Whenever practicable, the holder of the marketing authorisation for the medicinal product shall be invited to provide oral or written explanations. 3. Following an opinion by the Agency, the Commission shall adopt the necessary provisional measures, which shall be applied immediately. A final decision shall be adopted within six months, in accordance with the procedure referred to in Article 87(3). 4. Where urgent action is essential to protect human or animal health or the environment, a Member State may, on its own initiative or at the Commission's request, suspend the use on its territory of a veterinary medicinal product which has been authorised in accordance with this Regulation. When it does so on its own initiative, the Member State shall inform the Commission and the Agency of the reasons for its action at the latest on the next working day following the suspension. The Agency shall inform the other Member States without delay. The Commission shall immediately initiate the procedure provided for in paragraphs 2 and 3. 5. In this case, the Member State shall ensure that health-care profes- sionals are rapidly informed of its action and the reasons for the action. Networks set up by professional associations may be used to this effect. Member States shall inform the Commission and the Agency of actions taken for this purpose. 6. The suspensive measures referred to in paragraph 4 may be main- tained until such time as a definitive decision has been reached in accordance with the procedure referred to in Article 87(3). ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 30 7. The Agency shall, upon request, inform any person concerned of the final decision and make the decision publicly accessible, imme- diately after it has been taken. C h a p t e r 3 Pharmacovigilance Article 46 For the purpose of this Chapter, Article 77(2) of Directive 2001/82/EEC shall apply. Article 47 The Agency, acting in close cooperation with the national pharmacov- igilance systems established in accordance with Article 73 of Directive 2001/82/EC, shall receive all relevant information about suspected adverse reactions to veterinary medicinal products which have been authorised by the Community in accordance with this Regulation. Where appropriate the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use shall, in accordance with Article 30 of this Regulation, draw up opinions on the measures necessary. These opinions shall be made publicly accessible. These measures may include amendments to the marketing authorisation granted in accordance with Article 35. They shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 87(3). The holder of the marketing authorisation and the competent authorities of the Member States shall ensure all relevant information about suspected adverse reactions to the veterinary medicinal products authorised under this Regulation is brought to the attention of the Agency in accordance with the provisions of this Regulation. Animal owners and breeders shall be encouraged to communicate any adverse reaction to health-care professionals or to the competent national autho- rities responsible for pharmacovigilance. Article 48 The holder of the marketing authorisation for a veterinary medicinal product granted in accordance with the provisions of this Regulation shall have permanently and continuously at his disposal an appropriately qualified person responsible for pharmacovigilance. That qualified person shall reside in the Community and shall be responsible for the following: (a) establishing and managing a system which ensures that information about all suspected adverse reactions which are reported to the personnel of the company and to medical representatives is collected, evaluated and collated so that it may be accessed at a single point within the Community; (b) preparing the reports referred to in Article 49(3) for the competent authorities of the Member States and the Agency in accordance with the requirements of this Regulation; (c) ensuring that any request from the competent authorities for the provision of additional information necessary for the evaluation of the risks and benefits of a veterinary medicinal product is answered fully and promptly, including the provision of information about the volume of sales or prescriptions for the veterinary medicinal product concerned; ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 31 (d) providing the competent authorities with any other information relevant to the evaluation of the risks and benefits of a veterinary medicinal product, particularly information concerning post-author- isation safety studies, including information regarding the validity of the withdrawal period or lack of expected efficacy or potential environmental problems. Article 49 1. The holder of the marketing authorisation for a veterinary medicinal product shall ensure that all suspected serious adverse reactions, and adverse human reactions to a veterinary medicinal product authorised in accordance with the provisions of this Regulation occurring within the Community which a health-care professional brings to his attention are recorded and reported promptly to the Member States in the territory of which the incident occurred no later than 15 days following receipt of the information. The holder of the marketing authorisation shall record any other suspected serious adverse reactions and human adverse reactions occurring within the Community, in accordance with the guidelines referred to in Article 51, of which he may reasonably be expected to be aware, and promptly notify Member States in the territory of which the incident occurred and the Agency, and no later than 15 days following receipt of the information. 2. ►M3 The holder of the marketing authorisation for a veterinary medicinal product shall ensure that all suspected serious unexpected adverse reactions, and adverse human reactions, and any suspected transmission via a medicinal product of any infectious agent occurring in the territory of a third country are reported promptly to the Member States and the Agency, and no later than 15 days following receipt of the information. The Commission shall adopt provisions for the reporting of suspected unexpected adverse reactions which are not serious, whether occurring in the Community or in a third country. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Regulation by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ◄ Save in exceptional circumstances, these reactions shall be transmitted electronically in the form of a report and in accordance with the guide referred to in Article 51. 3. The holder of the marketing authorisation for a veterinary medicinal product shall maintain detailed records of all suspected adverse reactions occurring within or outside the Community which are reported to him. Unless other requirements have been laid down as a condition for the granting of the marketing authorisation by the Community, these records shall be submitted, in the form of a periodic safety update report, to the Agency and Member States immediately upon request or at least every six months after authorisation until the placing on the market. Periodic safety update reports shall also be submitted imme- diately upon request or at least every six months during the first two years following the initial placing on the Community market and once a year for the following two years. Thereafter, the reports shall be submitted at three-yearly intervals, or immediately upon request. These reports shall be accompanied by a scientific evaluation, particu- larly of the risk-benefit balance of the medicinal product. ▼M3 4. The Commission may lay down provisions to amend paragraph 3 in view of experience gained with its operation. Those measures, designed to amend non-essential elements of this regulation, shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 87(2a). ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 32 5. The holder of a marketing authorisation may not communicate information relating to pharmacovigilance concerns to the general public in relation to its authorised medicinal product without giving prior or simultaneous notification to the Agency. In any case, the marketing authorisation holder shall ensure that such information is presented objectively and is not misleading. Member States shall take the necessary measures to ensure that a marketing authorisation holder who fails to discharge these obligations is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties. Article 50 Each Member State shall ensure that all suspected serious adverse reactions, and adverse human reactions, occurring within its territory to a veterinary medicinal product authorised in accordance with the provisions of this Regulation which are brought to its attention are recorded and reported promptly to the Agency and the holder of the marketing authorisation for the veterinary medicinal product, and no later than 15 days following receipt of the information. The Agency shall forward the information to the national pharmacov- igilance systems set up in accordance with Article 73 of Directive 2001/82/EC. Article 51 The Commission, in consultation with the Agency, Member States and interested parties, shall draw up a guide on the collection, verification and presentation of adverse-reaction reports. This guide shall contain, in particular, for the benefit of health-care professionals, recommendations concerning the communication of information on adverse reactions. In accordance with this guide, holders of marketing authorisations shall use the medical terminology accepted at international level for the transmission of adverse-reaction reports. The Agency, in consultation with the Member States and the Commission, shall set up a data-processing network for the rapid trans- mission of data between the competent Community authorities in the event of an alert relating to faulty manufacture, serious adverse reactions and other pharmacovigilance data regarding veterinary medicinal products authorised in accordance with Article 5 of Directive 2001/82/EC. For a period of five years following the initial placing on the market in the Community, the Agency may request that the marketing authori- sation holder arrange for specific pharmacovigilance data to be collected from targeted groups of animals. The Agency shall state the reasons for the request. The marketing authorisation holder shall collate and assess the data collected and submit it to the Agency for evaluation. Article 52 The Agency shall cooperate with international organisations concerned with veterinary pharmacovigilance. Article 53 The Agency and the Member States' competent authorities shall cooperate to continuously develop pharmacovigilance systems capable of achieving high standards of public health protection for all medicinal products, regardless of routes of authorisation, including the use of ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 33 collaborative approaches, to maximise use of resources available within the Community. ▼M3 Article 54 The Commission may adopt any amendment which may be necessary to update the provisions of this Chapter in order to take account of scientific and technical progress. Those measures, designed to amend non-essential elements of this regulation, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ▼B TITLE IV THE EUROPEAN MEDICINES AGENCY — RESPONSIBILITIES AND ADMINISTRATIVE STRUCTURE C h a p t e r 1 Tasks of the Agency Article 55 A European Medicines Agency is hereby established. The Agency shall be responsible for coordinating the existing scientific resources put at its disposal by Member States for the evaluation, super- vision and pharmacovigilance of medicinal products. Article 56 ▼M1 1. The Agency shall comprise: (a) the Committee for Medicinal Products for Human Use, which shall be responsible for preparing the opinion of the Agency on any question relating to the evaluation of medicinal products for human use; (b) the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, which shall be responsible for preparing the opinion of the Agency on any question relating to the evaluation of medicinal products for veterinary use; (c) the Committee on Orphan Medicinal Products; (d) the Committee on Herbal Medicinal Products; ▼M2 (da) the Committee for Advanced Therapies; ▼M1 (e) the Paediatric Committee; (f) a Secretariat, which shall provide technical, scientific and admin- istrative support for the committees and ensure appropriate coordi- nation between them; (g) an Executive Director, who shall exercise the responsibilities set out in Article 64; (h) a Management Board, which shall exercise the responsibilities set out in Articles 65, 66 and 67. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 34 2. The committees referred to in paragraph ►M2 paragraph 1(a) to (da) ◄ may each establish standing and temporary working parties. The committees referred to in paragraph paragraph 1(a) and (b) may establish scientific advisory groups in connection with the evaluation of specific types of medicinal products or treatments, to which the committee concerned may delegate certain tasks associated with drawing up the scientific opinions referred to in Articles 5 and 30. When establishing working parties and scientific advisory groups, the committees shall in their rules of procedures referred to in Article 61(8) provide for: (a) the appointment of members of these working parties and scientific advisory groups on the basis of the lists of experts referred to in the second subparagraph of Article 62(2); and (b) consultation of these working parties and scientific advisory groups. 3. The Executive Director, in close consultation with the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, shall set up the administrative structures and procedures allowing the development of advice for under- takings, as referred to in Article 57(1)(n), particularly regarding the development of new therapies. Each committee shall establish a standing working party with the sole remit of providing scientific advice to undertakings. 4. The Committee for Medicinal Products for Human Use and the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use may, if they consider it appropriate, seek guidance on important questions of a general scientific or ethical nature. Article 57 1. The Agency shall provide the Member States and the institutions of the Community with the best possible scientific advice on any question relating to the evaluation of the quality, safety and efficacy of medicinal products for human or veterinary use which is referred to it in accordance with the provisions of Community legislation relating to medicinal products. To this end, the Agency, acting particularly through its committees, shall undertake the following tasks: (a) coordination of the scientific evaluation of the quality, safety and efficacy of medicinal products which are subject to Community marketing authorisation procedures; (b) transmitting on request and making publicly available assessment reports, summaries of product characteristics, labels and package leaflets or inserts for these medicinal products; (c) coordination of the supervision, under practical conditions of use, of medicinal products which have been authorised within the Community and the provision of advice on the measures necessary to ensure the safe and effective use of these products, in particular by evaluation, coordination of the implementation of pharmacovigilance obligations and the monitoring of such imple- mentation; (d) ensuring the dissemination of information on adverse reactions to medicinal products authorised in the Community, by means of a database permanently accessible to all Member States; health-care professionals, marketing authorisation holders and the public shall have appropriate levels of access to these databases, with personal data protection being guaranteed; (e) assisting Member States with the rapid communication of infor- mation concerning pharmacovigilance to health-care professionals. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 35 (f) distributing appropriate pharmacovigilance information to the general public; ▼M4 (g) advising on the maximum limits for residues of veterinary medicinal products and biocidal products used in animal husbandry which may be accepted in foodstuffs of animal origin in accordance with Regulation (EC) No 470/2009 of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 laying down Community procedures for the establishment of residue limits of pharmacologically active substances in foodstuffs of animal origin (1); ▼B (h) providing scientific advice on the use of antibiotics in food- producing animals in order to minimise the occurrence of bacterial resistance in the Community; this advice shall be updated when needed; (i) coordinating the verification of compliance with the principles of good manufacturing practice, good laboratory practice, good clinical practice and the verification of compliance with pharma- covigilance obligations; (j) upon request, providing technical and scientific support in order to improve cooperation between the Community, its Member States, international organisations and third countries on scientific and technical issues relating to the evaluation of medicinal products, in particular in the context of discussions organised in the framework of international conferences on harmonisation; (k) recording the status of marketing authorisations for medicinal products granted in accordance with Community procedures; (l) creating a database on medicinal products, to be accessible to the general public, and ensuring that it is updated, and managed inde- pendently of pharmaceutical companies; the database shall facilitate the search for information already authorised for package leaflets; it shall include a section on medicinal products authorised for the treatment of children; the information provided to the public shall be worded in an appropriate and comprehensible manner; (m) assisting the Community and Member States in the provision of information to health-care professionals and the general public about medicinal products evaluated by the Agency; (n) advising undertakings on the conduct of the various tests and trials necessary to demonstrate the quality, safety and efficacy of medicinal products; (o) checking that the conditions laid down in Community legislation on medicinal products and in the marketing authorisations are observed in the case of parallel distribution of medicinal products authorised in accordance with this Regulation; (p) drawing up, at the Commission's request, any other scientific opinion concerning the evaluation of medicinal products or the starting materials used in the manufacture of medicinal products; (q) with a view to the protection of public health, compilation of scientific information concerning pathogenic agents which might be used in biological warfare, including the existence of vaccines and other medicinal products available to prevent, or to treat, the effects of such agents; (r) coordination of the supervision of the quality of medicinal products placed on the market by requesting testing of compliance with their authorised specifications by an Official Medicines Control ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 36 (1) OJ L 152, 16.6.2009, p. 11. Laboratory or by a laboratory that a Member State has designated for that purpose; (s) forwarding annually to the budgetary authority any information relevant to the outcome of the evaluation procedures; ▼M1 (t) taking decisions as referred to in Article 7(1) of Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use (1). ▼B 2. The database provided for in paragraph 1(l) shall include the summaries of product characteristics, the patient or user package leaflet and the information shown on the labelling. The database shall be developed in stages, priority being given to medicinal products authorised under this Regulation and those authorised under Chapter 4 of Title III of Directive 2001/83/EC and of Directive 2001/82/EC respectively. The database shall subsequently be extended to include any medicinal product placed on the market within the Community. Where appropriate, the database shall also include references to data on clinical trials currently being carried out or already completed, contained in the clinical trials database provided for in Article 11 of Directive 2001/20/EC. The Commission shall, in consultation with the Member States, issue guidelines on data fields which could be included and which may be accessible to the public. Article 58 1. The Agency may give a scientific opinion, in the context of cooperation with the World Health Organisation, for the evaluation of certain medicinal products for human use intended exclusively for markets outside the Community. For this purpose, an application shall be submitted to the Agency in accordance with the provisions of Article 6. The Committee for Medicinal Products for Human Use may, after consulting the World Health Organisation, draw up a scientific opinion in accordance with Articles 6 to 9. The provisions of Article 10 shall not apply. 2. The said Committee shall establish specific procedural rules for the implementation of paragraph 1, as well as for the provision of scientific advice. Article 59 1. The Agency shall take care to ensure early identification of potential sources of conflict between its scientific opinions and those of other bodies established under Community law carrying out a similar task in relation to issues of common concern. 2. Where the Agency identifies a potential source of conflict, it shall contact the body concerned in order to ensure that any relevant scientific information is shared and to identify the scientific points which potentially conflict. 3. Where there is a fundamental conflict over scientific points and the body concerned is a Community agency or a scientific committee, the Agency and the body concerned shall work together either to resolve the conflict or to submit a joint document to the Commission clarifying the scientific points of conflict. This document shall be published immediately after its adoption. 4. Save as otherwise provided in this Regulation, in Directive 2001/83/EC or in Directive 2001/82/EC, where there is a fundamental ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 37 (1) OJ L 378, 27.12.2006, p. 1. conflict over scientific points and the body concerned is a body in a Member State, the Agency and the national body concerned shall work together either to resolve the conflict or to prepare a joint document clarifying the scientific points of conflict. This document shall be published immediately after its adoption. Article 60 At the request of the Commission, the Agency shall, in respect of authorised medicinal products, collect any available information on methods that Member States' competent authorities use to determine the added therapeutic value that any new medicinal product provides. Article 61 1. Each Member State shall, after consultation of the Management Board, appoint, for a three-year term which may be renewed, one member and one alternate to the Committee for Medicinal Products for Human Use and one member and one alternate to the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use. The alternates shall represent and vote for the members in their absence and may act as rapporteurs in accordance with Article 62. Members and alternates shall be chosen for their role and experience in the evaluation of medicinal products for human and veterinary use as appropriate and shall represent the competent national authorities. 2. The committees may co-opt a maximum of five additional members chosen on the basis of their specific scientific competence. These members shall be appointed for a term of three years, which may be renewed, and shall not have alternates. With a view to the co-opting of such members, the committees shall identify the specific complementary scientific competence of the addi- tional member(s). Co-opted members shall be chosen among experts nominated by Member States or the Agency. 3. The members of each Committee may be accompanied by experts in specific scientific or technical fields. 4. The Executive Director of the Agency or his representative and representatives of the Commission shall be entitled to attend all meetings of the committees, working parties and scientific advisory groups and all other meetings convened by the Agency or its committees. 5. In addition to their task of providing objective scientific opinions to the Community and Member States on the questions which are referred to them, the members of each committee shall ensure that there is appropriate coordination between the tasks of the Agency and the work of competent national authorities, including the consultative bodies concerned with the marketing authorisation. 6. Members of the committees and experts responsible for evaluating medicinal products shall rely on the scientific evaluation and resources available to national marketing authorisation bodies. Each competent national authority shall monitor the scientific level and independence of the evaluation carried out and facilitate the activities of nominated committee members and experts. Member States shall refrain from giving committee members and experts any instruction which is incom- patible with their own individual tasks or with the tasks and responsi- bilities of the Agency. 7. When preparing the opinion, each committee shall use its best endeavours to reach a scientific consensus. If such a consensus cannot be reached, the opinion shall consist of the position of the ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 38 majority of members and divergent positions, with the grounds on which they are based. 8. Each committee shall establish its own rules of procedure. These rules shall, in particular, lay down: (a) procedures for appointing and replacing the Chairman; (b) procedures relating to working parties and scientific advisory groups; and (c) a procedure for the urgent adoption of opinions, particularly in relation to the provisions of this Regulation on market surveillance and pharmacovigilance. They shall enter into force after receiving a favourable opinion from the Commission and the Management Board. Article 62 1. Where, in accordance with the provisions of this Regulation, the Committee for Medicinal Products for Human Use, the Committee on Herbal Medicinal Products or the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use is required to evaluate a medicinal product, it shall appoint one of its members to act as rapporteur for the coordination of the evaluation. The Committee concerned may appoint a second member to act as co-rapporteur. When consulting the scientific advisory groups referred to in Article 56(2), the Committee shall forward to them the draft assessment report(s) drawn up by the rapporteur or the co-rapporteur. The opinion issued by the scientific advisory group shall be forwarded to the chairman of the relevant Committee in such a way as to ensure that the deadlines laid down in Article 6(3) and Article 31(3) are met. The substance of the opinion shall be included in the assessment report published pursuant to Article 13(3) and Article 38(3). If there is a request for re-examination of one of its opinions, the Committee concerned shall appoint a different rapporteur and, where necessary, a different co-rapporteur from those appointed for the initial opinion. The re-examination procedure may deal only with the points of the opinion initially identified by the applicant and may be based only on the scientific data available when the Committee adopted the initial opinion. The applicant may request that the Committee consult a scientific advisory group in connection with the re-examination. 2. Member States shall transmit to the Agency the names of national experts with proven experience in the evaluation of medicinal products who would be available to serve on working parties or scientific advisory groups of the Committee for Medicinal Products for Human Use, the Committee on Herbal Medicinal Products or the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, together with an indication of their qualifications and specific areas of expertise. The Agency shall keep an up-to-date list of accredited experts. The list shall include the experts referred to in the first subparagraph and other experts appointed directly by the Agency. The list shall be updated. 3. The provision of services by rapporteurs or experts shall be governed by a written contract between the Agency and the person concerned, or where appropriate between the Agency and his employer. The person concerned, or his employer, shall be remunerated in accordance with a scale of fees to be included in the financial arrangements established by the Management Board. 4. The performance of scientific services for which there are several potential providers may result in a call for an expression of interest, if the scientific and technical context allows, and if it is compatible with ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 39 the tasks of the Agency, in particular to ensure a high level of public health protection. The Management Board shall adopt the appropriate procedures on a proposal from the Executive Director. 5. The Agency or any of the committees referred to in Article 56(1) may use the services of experts for the discharge of other specific tasks for which they are responsible. Article 63 1. The membership of the committees referred to in Article 56(1) shall be made public. When each appointment is published, the profes- sional qualifications of each member shall be specified. 2. Members of the Management Board, members of the committees, rapporteurs and experts shall not have financial or other interests in the pharmaceutical industry which could affect their impartiality. They shall undertake to act in the public interest and in an independent manner, and shall make an annual declaration of their financial interests. All indirect interests which could relate to this industry shall be entered in a register held by the Agency which is accessible to the public, on request, at the Agency's offices. The Agency's code of conduct shall provide for the implementation of this Article with particular reference to the acceptance of gifts. Members of the Management Board, members of the committees, rapporteurs and experts who participate in meetings or working groups of the Agency shall declare, at each meeting, any specific interests which could be considered to be prejudicial to their inde- pendence with respect to the items on the agenda. These declarations shall be made available to the public. Article 64 1. The Executive Director shall be appointed by the Management Board, on a proposal from the Commission, for a period of five years on the basis of a list of candidates proposed by the Commission following a call for expressions of interest published in the Official Journal of the European Union and elsewhere. Before appointment, the candidate nominated by the Management Board shall be invited forthwith to make a statement to the European Parliament and to answer any questions put by its Members. His mandate may be renewed once. The Management Board may, upon a proposal from the Commission, remove the Executive Director from his post. 2. The Executive Director shall be the legal representative of the Agency. He shall be responsible: (a) for the day-to-day administration of the Agency; (b) for managing all the Agency resources necessary for conducting the activities of the committees referred to in Article 56(1), including making available appropriate scientific and technical support; (c) for ensuring that the time-limits laid down in Community legislation for the adoption of opinions by the Agency are complied with; (d) for ensuring appropriate coordination between the committees referred to in Article 56(1); (e) for the preparation of the draft statement of estimates of the Agency's revenue and expenditure, and execution of its budget; (f) for all staff matters; (g) for providing the secretariat for the Management Board. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 40 3. Each year the Executive Director shall submit a draft report covering the activities of the Agency in the previous year and a draft work programme for the coming year to the Management Board for approval, making a distinction between the Agency's activities concerning medicinal products for human use, those concerning herbal medicinal products and those concerning veterinary medicinal products. The draft report covering the activities of the Agency in the previous year shall include information about the number of applications evaluated within the Agency, the time taken for completion of the evaluation and the medicinal products authorised, rejected or withdrawn. Article 65 1. The Management Board shall consist of one representative of each Member State, two representatives of the Commission and two repre- sentatives of the European Parliament. In addition, two representatives of patients' organisations, one represen- tative of doctors' organisations and one representative of veterinarians' organisations shall be appointed by the Council in consultation with the European Parliament on the basis of a list drawn up by the Commission which includes appreciably more names than there are posts to be filled. The list drawn up by the Commission shall be forwarded to the European Parliament, together with the relevant background documents. As quickly as possible, and within three months of notifi- cation, the European Parliament may submit its views for consideration to the Council, which shall then appoint the Management Board. The members of the Management Board shall be appointed in such a way as to guarantee the highest levels of specialist qualifications, a broad spectrum of relevant expertise and the broadest possible geographic spread within the European Union. 2. The members of the Management Board shall be appointed on the basis of their relevant expertise in management and, if appropriate, experience in the field of medicinal products for human or veterinary use. 3. Each Member State and the Commission shall appoint their members of the Management Board as well as an alternate who will replace the member in his absence and vote on his behalf. 4. The term of office of the representatives shall be three years. The term of office may be renewed. 5. The Management Board shall elect its Chairman from among its members. The term of office of the Chairman shall be three years and shall expire when he ceases to be a member of the Management Board. The term of office may be renewed once. 6. Decisions of the Management Board shall be adopted by a majority of two-thirds of its members. 7. The Management Board shall adopt its rules of procedure. 8. The Management Board may invite the chairmen of the scientific committees to attend its meetings, but they shall not have the right to vote. 9. The Management Board shall approve the annual work programme of the Agency programme and forward it to the European Parliament, the Council, the Commission and the Member States. 10. The Management Board shall adopt the annual report on the Agency's activities and forward it by 15 June at the latest to the European Parliament, the Council, the Commission, the European ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 41 Economic and Social Committee, the Court of Auditors and the Member States. Article 66 The Management Board shall: (a) adopt an opinion on the rules of procedures of the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (Article 61); (b) adopt procedures for the performance of scientific services (Article 62); (c) appoint the Executive Director (Article 64); (d) adopt the annual work programme and forward it to the European Parliament, the Council, the Commission and the Member States (Article 65); (e) approve the annual report on the Agency's activities and forward it by 15 June at the latest to the European Parliament, the Council, the Commission, the European Economic and Social Committee, the Court of Auditors and the Member States (Article 65); (f) adopt the budget of the Agency (Article 67); (g) adopt the internal financial provisions (Article 67); (h) adopt provisions implementing the Staff Regulations (Article 75); (i) develop contacts with stakeholders and stipulate the conditions applicable (Article 78); (j) adopt provisions for providing assistance to pharmaceutical companies (Article 79); (k) adopt rules to ensure the availability to the public of information concerning the authorisation or supervision of medicinal products (Article 80). C h a p t e r 2 Financial Provisions Article 67 1. Estimates of all the revenue and expenditure of the Agency shall be prepared for each financial year, corresponding to the calendar year, and shall be shown in the budget of the Agency. 2. The revenue and expenditure shown in the budget shall be in balance. 3. The Agency's revenue shall consist of a contribution from the Community and fees paid by undertakings for obtaining and main- taining Community marketing authorisations and for other services provided by the Agency. The European Parliament and the Council (hereinafter referred to as ‘the budgetary authority’) shall re-examine, when necessary, the level of the Community contribution on the basis of an evaluation of needs and taking account of the level of fees. 4. Activities relating to pharmacovigilance, to the operation of communications networks and to market surveillance shall receive adequate public funding commensurate with the tasks conferred. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 42 5. The expenditure of the Agency shall include staff remuneration, administrative and infrastructure costs, and operating expenses as well as expenses resulting from contracts entered into with third parties. 6. Each year the Management Board, on the basis of a draft drawn up by the Executive Director, shall produce an estimate of revenue and expenditure for the Agency for the following financial year. This estimate, which shall include a draft establishment plan, shall be forwarded by the Management Board to the Commission by 31 March at the latest. 7. The estimate shall be forwarded by the Commission to the budgetary authority together with the preliminary draft general budget of the European Union. 8. On the basis of the estimate, the Commission shall enter in the preliminary draft general budget of the European Union the estimates it deems necessary for the establishment plan and the amount of the subsidy to be charged to the general budget, which it shall place before the budgetary authority in accordance with Article 272 of the Treaty. 9. The budgetary authority shall authorise the appropriations for the subsidy to the Agency. The budgetary authority shall adopt the establishment plan for the Agency. 10. The budget shall be adopted by the Management Board. It shall become final following final adoption of the general budget of the European Union. Where appropriate, it shall be adjusted accordingly. 11. Any modification of the establishment plan and of the budget shall be the subject of an amending budget, which is forwarded for the purposes of information to the budgetary authority. 12. The Management Board shall, as soon as possible, notify the budgetary authority of its intention to implement any project which may have significant financial implications for the funding of its budget, in particular any projects relating to property such as the rental or purchase of buildings. It shall inform the Commission thereof. Where a branch of the budgetary authority has notified its intention to deliver an opinion, it shall forward its opinion to the Management Board within a period of six weeks from the date of notification of the project. Article 68 1. The Executive Director shall implement the budget of the Agency. 2. By 1 March at the latest following each financial year, the Agency's accounting officer shall communicate the provisional accounts to the Commission's accounting officer together with a report on the budgetary and financial management for that financial year. The Commission's accounting officer shall consolidate the provi- sional accounts of the institutions and decentralised bodies in accordance with Article 128 of the Financial Regulation applicable to the general budget of the European Communities (1) (hereinafter referred to as the ‘general Financial Regulation’). 3. By 31 March at the latest following each financial year, the Commission's accounting officer shall submit the Agency's provisional accounts to the Court of Auditors, together with a report on the budgetary and financial management for that financial year. The ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 43 (1) Council Regulation (EC, Euratom) No 1605/2002 of 25 June 2002 on the Financial Regulation applicable to the general budget of the European Communities (OJ L 248, 16.9.2002, p. 1). report on the budgetary and financial management for the financial year shall also be forwarded to the European Parliament and the Council. 4. On receipt of the Court of Auditors' observations on the Agency's provisional accounts, pursuant to Article 129 of the general Financial Regulation, the Executive Director shall draw up the Agency's final accounts under his own responsibility and submit them to the Management Board for an opinion. 5. The Management Board of the Agency shall deliver an opinion on the Agency's final accounts. 6. The Executive Director shall, by 1 July at the latest following each financial year, forward the final accounts to the European Parliament, the Council, the Commission and the Court of Auditors, together with the Management Board's opinion. 7. The final accounts shall be published. 8. The Agency's Executive Director shall send the Court of Auditors a reply to its observations by 30 September at the latest. He shall also send this reply to the Management Board. 9. The Executive Director shall submit to the European Parliament, at the latter's request, any information required for the smooth application of the discharge procedure for the financial year in question, as laid down in Article 146(3) of the general Financial Regulation. 10. The European Parliament, on a recommendation from the Council acting by a qualified majority, shall, before 30 April of year N + 2, give a discharge to the Executive Director in respect of the implementation of the budget for year N. 11. The financial rules applicable to the Agency shall be adopted by the Management Board after the Commission has been consulted. They may not depart from Commission Regulation (EC, Euratom) No 2343/2002 of 19 November 2002 on the framework Financial Regu- lation for the bodies referred to in Article 185 of Council Regulation (EC, Euratom) No 1605/2002 on the Financial Regulation applicable to the general budget of the European Communities (1), unless specifically required for the Agency's operation and with the Commission's prior consent. Article 69 1. In order to combat fraud, corruption and other unlawful activities the provisions of Regulation (EC) No 1073/1999 of the European Parliament and of the Council of 25 May 1999 concerning investi- gations conducted by the European Anti-Fraud Office (OLAF) (2) shall apply without restriction. 2. The Agency shall accede to the Interinstitutional Agreement of 25 May 1999 concerning internal investigations by the European Anti-Fraud Office (OLAF) and shall issue, without delay, the appro- priate provisions applicable to all the employees of the Agency. Article 70 1. The structure and the level of the fees referred to in Article 67(3) shall be established by the Council acting under the conditions provided for by the Treaty on a proposal from the Commission, once the Commission has consulted organisations representing the interests of the pharmaceutical industry at Community level. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 44 (1) OJ L 357, 31.12.2002, p. 72. (2) OJ L 136, 31.5.1999, p. 1. 2. However, the Commission shall adopt provisions establishing the circumstances in which small and medium-sized enterprises may pay reduced fees, defer payment of the fee, or receive administrative assistance. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Regulation by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ▼B C h a p t e r 3 General Provisions governing the Agency Article 71 The Agency shall have legal personality. In all Member States it shall enjoy the most extensive legal capacity accorded to legal persons under their laws. It may in particular acquire or dispose of movable and immovable property and may be a party to legal proceedings. Article 72 1. The contractual liability of the Agency shall be governed by the law applicable to the contract in question. The Court of Justice of the European Communities shall have jurisdiction pursuant to any arbi- tration clause contained in a contract concluded by the Agency. 2. In the case of non-contractual liability, the Agency shall, in accordance with the general principles common to the laws of the Member States, make good any damage caused by it or by its servants in the performance of their duties. The Court of Justice shall have jurisdiction in any dispute relating to compensation for any such damage. 3. The personal liability of its servants towards the Agency shall be governed by the relevant rules applying to the staff of the Agency. Article 73 Regulation (EC) No 1049/2001 of the European Parliament and of the Council of 30 May 2001 regarding public access to European Parliament, Council and Commission documents (1) shall apply to documents held by the Agency. The Agency shall set up a register pursuant to Article 2(4) of Regulation (EC) No 1049/2001 to make available all documents that are publicly accessible pursuant to this Regulation. The Management Board shall adopt the arrangements for implementing Regulation (EC) No 1049/2001 within six months of entry into force of this Regulation. Decisions taken by the Agency pursuant to Article 8 of Regulation (EC) No 1049/2001 may give rise to the lodging of a complaint with the Ombudsman or form the subject of an action before the Court of Justice, under the conditions laid down in Articles 195 and 230 of the Treaty respectively. ▼M3 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 45 (1) OJ L 145, 31.5.2001, p. 43. Article 73a Decisions taken by the Agency under Regulation (EC) No 1901/2006 may form the subject of an action before the Court of Justice of the European Communities under the conditions laid down in Article 230 of the Treaty. ▼B Article 74 The Protocol on the Privileges and Immunities of the European Communities shall apply to the Agency. Article 75 The staff of the Agency shall be subject to the rules and regulations applicable to officials and other staff of the European Communities. In respect of its staff, the Agency shall exercise the powers which have been devolved to the appointing authority. The Management Board, in agreement with the Commission, shall adopt the necessary implementing provisions. Article 76 Members of the Management Board, members of the committees referred to in Article 56(1), and experts and officials and other servants of the Agency, shall be required, even after their duties have ceased, not to disclose information of the kind covered by the obligation of professional secrecy. Article 77 The Commission may, in agreement with the Management Board and the relevant committee, invite representatives of international organi- sations with an interest in the harmonisation of regulations applicable to medicinal products to participate as observers in the work of the Agency. The conditions for participation shall be determined beforehand by the Commission. Article 78 1. The Management Board shall, in agreement with the Commission, develop appropriate contacts between the Agency and the represen- tatives of the industry, consumers and patients and the health professions. These contacts may include the participation of observers in certain aspects of the Agency's work, under conditions determined beforehand by the Management Board, in agreement with the Commission. 2. The committees referred to in Article 56(1) and any working parties and scientific advisory groups established in accordance with that Article shall in general matters establish contacts, on an advisory basis, with parties concerned with the use of medicinal products, in particular patient organisations and health-care professionals' asso- ciations. Rapporteurs appointed by these committees may, on an advisory basis, establish contacts with representatives of patient organi- sations and health-care professionals' associations relevant to the indi- cation of the medicinal product concerned. ▼M1 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 46 Article 79 The Management Board shall, in the case of veterinary medicinal products which have limited markets, or in the case of veterinary medicinal products intended for diseases with a regional distribution, adopt the necessary measures to provide assistance to companies at the time of submission of their applications. Article 80 To ensure an appropriate level of transparency, the Management Board, on the basis of a proposal by the Executive Director and in agreement with the Commission, shall adopt rules to ensure the availability to the public of regulatory, scientific or technical information concerning the authorisation or supervision of medicinal products which is not of a confidential nature. The internal rules and procedures of the Agency, its committees and its working groups shall be made available to the public at the Agency and on the Internet. TITLE V GENERAL AND FINAL PROVISIONS Article 81 1. All decisions to grant, refuse, vary, suspend, withdraw or revoke a marketing authorisation which are taken in accordance with this Regu- lation shall state in detail the reasons on which they are based. Such decisions shall be notified to the party concerned. 2. An authorisation to place a medicinal product governed by this Regulation on the market shall not be granted, refused, varied, suspended, withdrawn or revoked except through the procedures and on the grounds set out in this Regulation. Article 82 1. Only one authorisation may be granted to an applicant for a specific medicinal product. However, the Commission shall authorise the same applicant to submit more than one application to the Agency for that medicinal product when there are objective verifiable reasons relating to public health regarding the availability of medicinal products to health-care profes- sionals and/or patients, or for co-marketing reasons. 2. As regards medicinal products for human use, Article 98(3) of Directive 2001/83/EC shall apply to medicinal products authorised under this Regulation. 3. Without prejudice to the unique, Community nature of the content of the documents referred to in Article 9(4)(a), (b), (c) and (d) and in Article 34(4)(a) to (e), this Regulation shall not prohibit the use of two or more commercial designs for a given medicinal product covered by a single authorisation. Article 83 1. By way of exemption from Article 6 of Directive 2001/83/EC Member States may make a medicinal product for human use ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 47 belonging to the categories referred to in Article 3(1) and (2) of this Regulation available for compassionate use. 2. For the purposes of this Article, ‘compassionate use’ shall mean making a medicinal product belonging to the categories referred to in Article 3(1) and (2) available for compassionate reasons to a group of patients with a chronically or seriously debilitating disease or whose disease is considered to be life-threatening, and who can not be treated satisfactorily by an authorised medicinal product. The medicinal product concerned must either be the subject of an application for a marketing authorisation in accordance with Article 6 of this Regulation or must be undergoing clinical trials. 3. When a Member State makes use of the possibility provided for in paragraph 1 it shall notify the Agency. 4. When compassionate use is envisaged, the Committee for Medicinal Products for Human Use, after consulting the manufacturer or the applicant, may adopt opinions on the conditions for use, the conditions for distribution and the patients targeted. The opinions shall be updated on a regular basis. 5. Member States shall take account of any available opinions. 6. The Agency shall keep an up-to-date list of the opinions adopted in accordance with paragraph 4, which shall be published on its website. Article 24(1) and Article 25 shall apply mutatis mutandis. 7. The opinions referred to in paragraph 4 shall not affect the civil or criminal liability of the manufacturer or of the applicant for marketing authorisation. 8. Where a compassionate use programme has been set up, the applicant shall ensure that patients taking part also have access to the new medicinal product during the period between authorisation and placing on the market. 9. This Article shall be without prejudice to Directive 2001/20/EC and to Article 5 of Directive 2001/83/EC. Article 84 1. Without prejudice to the Protocol on the Privileges and Immunities of the European Communities, each Member State shall determine the penalties to be applied for infringement of the provisions of this Regu- lation or the regulations adopted pursuant to it and shall take all measures necessary for their implementation. The penalties shall be effective, proportionate and dissuasive. Member States shall inform the Commission of these provisions no later than 31 December 2004. They shall notify any subsequent alterations as soon as possible. 2. Member States shall inform the Commission immediately of any litigation instituted for infringement of this Regulation. 3. ►M3 At the Agency's request, the Commission may impose financial penalties on the holders of marketing authorisations granted under this Regulation if they fail to observe certain obligations laid down in connection with the authorisations. The maximum amounts as well as the conditions and methods for collection of these penalties shall be laid down by the Commission. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Regulation by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 87(2a). ◄ The Commission shall publish the names of the marketing authorisation holders involved and the amounts of and reasons for the financial penalties imposed. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 48 Article 85 This Regulation shall not affect the competences vested in the European Food Safety Authority created by Regulation (EC) No 178/2002 (1). Article 86 At least every ten years, the Commission shall publish a general report on the experience acquired as a result of the operation of the procedures laid down in this Regulation, in Chapter 4 of Title III of Directive 2001/83/EC and in Chapter 4 of Title III of Directive 2001/82/EC. Article 87 1. The Commission shall be assisted by the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use set up by Article 121 of Directive 2001/83/EC and by the Standing Committee on Veterinary Medicinal Products set up by Article 89 of Directive 2001/82/EC. 2. Where reference is made to this paragraph, Articles 5 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof. The period laid down in Article 5(6) of Decision 1999/468/EC shall be set at three months. ▼M3 2a. Where reference is made to this paragraph, Article 5a(1) to (4) and Article 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof. ▼B 3. Where reference is made to this paragraph, Articles 4 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof. The period laid down in Article 4(3) of Decision 1999/468/EC shall be set at one month. ▼M3 __________ ▼B Article 88 Regulation (EEC) No 2309/93/EC is hereby repealed. References to the repealed Regulation shall be construed as references to this Regulation. Article 89 The periods of protection provided for in Articles 14(11) and 39(10) shall not apply to reference medicinal products for which an application for authorisation has been submitted before the date referred to in Article 90, second paragraph. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 49 (1) Regulation (EC) No 178/2002 of the European Parliament and of the Council of 28 January 2002 laying down the general principles and requirements of food law, establishing the European Food Safety Authority and laying down procedures in matters of food safety (OJ L 31, 1.2.2002, p. 1). Article 90 This Regulation shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Union. By way of derogation from the first paragraph, Titles I, II, III and V shall apply from 20 November 2005 and point 3, fifth and sixth indent of the Annex shall apply from 20 May 2008. This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 50 ANNEX MEDICINAL PRODUCTS TO BE AUTHORISED BY THE COMMUNITY 1. Medicinal products developed by means of one of the following biotechno- logical processes: — recombinant DNA technology, — controlled expression of genes coding for biologically active proteins in prokaryotes and eukaryotes including transformed mammalian cells, — hybridoma and monoclonal antibody methods. ▼M2 1a. Advanced therapy medicinal products as defined in Article 2 of Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products (1) ▼B 2. Medicinal products for veterinary use intended primarily for use as performance enhancers in order to promote the growth of treated animals or to increase yields from treated animals. 3. Medicinal products for human use containing a new active substance which, on the date of entry into force of this Regulation, was not authorised in the Community, for which the therapeutic indication is the treatment of any of the following diseases: — acquired immune deficiency syndrome, — cancer, — neurodegenerative disorder, — diabetes, — auto-immune diseases and other immune dysfunctions, — viral diseases. ▼M2 After 20 May 2008, the Commission, having consulted the Agency, may present any appropriate proposal to amend this point and the European Parliament and the Council shall take a decision thereon in accordance with the Treaty. ▼B 4. Medicinal products that are designated as orphan medicinal products pursuant to Regulation (EC) No 141/2000. ▼B 2004R0726— EN — 06.07.2009 — 004.001— 51 (1) OJ L 324, 10.12.2007, p. 121.

Dieses Dokument ist lediglich eine Dokumentationshilfe, für deren Richtigkeit die Organe der Union keine Gewähr übernehmen ►B VERORDNUNG (EG) Nr. 726/2004 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (Text von Bedeutung für den EWR) (ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1) Geändert durch: Amtsblatt Nr. Seite Datum ►M1 Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 L 378 1 27.12.2006 ►M2 Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. November 2007 L 324 121 10.12.2007 ►M3 Verordnung (EG) Nr. 219/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. März 2009 L 87 109 31.3.2009 ►M4 Verordnung (EG) Nr. 470/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 L 152 11 16.6.2009 ►M5 Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 L 348 1 31.12.2010 ►M6 Verordnung (EU) Nr. 1027/2012 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 25. Oktober 2012 L 316 38 14.11.2012 Berichtigt durch: ►C1 Berichtigung, ABl. L 201 vom 27.7.2012, S. 138 (1235/2010) 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 1 VERORDNUNG (EG) Nr. 726/2004 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (Text von Bedeutung für den EWR) DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄISCHEN UNION — gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel 95 und Artikel 152 Absatz 4 Buchstabe b), auf Vorschlag der Kommission ( 1 ), nach Stellungnahme des Europäischen Wirtschafts- und Sozialausschus­ ses ( 2 ), nach Anhörung des Ausschusses der Regionen, gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags ( 3 ), in Erwägung nachstehender Gründe: (1) In Artikel 71 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates vom 22. Juli 1993 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimit­ teln und zur Schaffung einer Europäischen Agentur für die Beur­ teilung von Arzneimitteln ( 4 ) ist vorgesehen, dass die Kommis­ sion innerhalb von sechs Jahren nach Inkrafttreten jener Verord­ nung einen allgemeinen Bericht über die Erfahrungen mit der Funktionsweise der Verfahren vorlegt, die insbesondere in jener Verordnung festgelegt wurden. (2) Auf der Grundlage dieses Berichts der Kommission hat es sich als notwendig erwiesen, die Abwicklung der Genehmigungsver­ fahren für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln in der Ge­ meinschaft zu verbessern und Änderungen an bestimmten ver­ waltungstechnischen Aspekten der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln vorzunehmen. Außerdem sollte der Name dieser Agentur vereinfacht werden und nunmehr „Eu­ ropäische Arzneimittel-Agentur“ (im Folgenden „Agentur“ ge­ nannt) lauten. (3) Aus den Schlussfolgerungen dieses Berichts geht hervor, dass die Änderungen, die an dem durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 eingeführten zentralisierten Verfahren vorzunehmen sind, in der Korrektur bestimmter Verfahrensvorschriften und in An­ passungen zur Berücksichtigung der voraussichtlichen Entwick­ lung von Wissenschaft und Technik sowie der künftigen Erwei­ terung der Europäischen Union bestehen. Aus diesem Bericht ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 2 ( 1 ) ABl. C 75 E vom 26.3.2002, S. 189 und ABl. C … (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht). ( 2 ) ABl. C 61 vom 14.3.2003, S. 1. ( 3 ) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 23. Oktober 2002 (ABl. C 300 E vom 11.12.2003, S. 308), Gemeinsamer Standpunkt des Rates vom 29. September 2003 (ABl. C 297 E vom 9.12.2003, S. 1), Standpunkt des Eu­ ropäischen Parlaments vom 17. Dezember 2003 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht) und Beschluss des Rates vom 11. März 2004. ( 4 ) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1. Zuletzt geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 1647/2003 (ABl. L 245 vom 29.9.2003, S. 19). ergibt sich außerdem, dass die allgemeinen Grundsätze, die zu einem früheren Zeitpunkt zur Regelung des zentralisierten Ver­ fahrens aufgestellt wurden, beibehalten werden sollten. (4) Nachdem das Europäische Parlament und der Rat die Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Ge­ meinschaftskodexes für Humanarzneimittel ( 1 ) und die Richtlinie 2001/82/EG vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Ge­ meinschaftskodexes für Tierarzneimittel ( 2 ) angenommen haben, sollten zudem sämtliche Verweise auf die kodifizierten Richt­ linien in der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 aktualisiert werden. (5) Aus Gründen der Klarheit ist es notwendig, die genannte Ver­ ordnung durch eine neue Verordnung zu ersetzen. (6) Es ist angezeigt, das konzertierte Vorgehen der Gemeinschaft vor einer nationalen Entscheidung bezüglich eines technologisch hochwertigen Arzneimittels beizubehalten, das durch die aufgeho­ benen Rechtsvorschriften der Gemeinschaft eingeführt wurde. (7) Die Erfahrung, die seit dem Erlass der Richtlinie 87/22/EWG des Rates vom 22. Dezember 1986 zur Angleichung der einzelstaat­ lichen Maßnahmen betreffend das Inverkehrbringen technologisch hochwertiger Arzneimittel, insbesondere aus der Biotechnolo­ gie ( 3 ), gewonnen wurde, hat gezeigt, dass ein zwingendes zen­ tralisiertes Verfahren für die Genehmigung von technologisch hochwertigen Arzneimitteln, insbesondere aus der Biotechnolo­ gie, eingerichtet werden muss, damit das hohe Niveau der wis­ senschaftlichen Beurteilung dieser Arzneimittel in der Europäi­ schen Union aufrechterhalten wird und das Vertrauen der Patien­ ten und der medizinischen Fachkräfte in diese Beurteilung erhal­ ten bleibt. Besonders wichtig ist dies im Zusammenhang mit dem Entstehen neuer Therapien wie der Gentherapie und damit ver­ bundener Zelltherapien und der xenogenen somatischen Therapie. Dieses Vorgehen sollte insbesondere zur Gewährleistung des rei­ bungslosen Funktionierens des Binnenmarktes im Arzneimittel­ sektor beibehalten werden. (8) Zur Harmonisierung des Binnenmarktes für neue Arzneimittel sollte dieses Verfahren auch für Arzneimittel für seltene Leiden und alle Humanarzneimittel vorgeschrieben werden, die einen völlig neuen Wirkstoff enthalten, d. h. einen Wirkstoff, der bis­ lang in der Gemeinschaft noch nicht genehmigt wurde und dessen therapeutische Indikation die Behandlung des erworbenen Im­ mundefizienz-Syndroms, von Krebs oder von neurodegenerativen Erkrankungen oder Diabetes ist. Vier Jahre nach Inkrafttreten ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 3 ( 1 ) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67. Zuletzt geändert durch die Richtlinie 2004/27/EG des Rates (siehe Seite 34 dieses Amtsblatts). ( 2 ) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 1. Geändert durch die Richtlinie 2004/28/EG des Rates (siehe Seite 58 dieses Amtsblatts). ( 3 ) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 38. Aufgehoben durch die Richtlinie 93/41/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 40). dieser Verordnung sollte das Verfahren auch für Humanarznei­ mittel vorgeschrieben werden, die einen neuen Wirkstoff enthal­ ten und deren therapeutische Indikation die Behandlung von Au­ toimmunerkrankungen und anderen Immunschwächen und Virus­ erkrankungen ist. Es sollte möglich sein, die Bestimmungen des Anhangs Nummer 3 im Rahmen eines vereinfachten Beschluss­ fassungsverfahrens frühestens vier Jahre nach Inkrafttreten dieser Verordnung zu überprüfen. (9) Im Bereich der Humanarzneimittel sollte der fakultative Zugang zum zentralisierten Verfahren ebenfalls in jenen Fällen vorgese­ hen werden, in denen die Anwendung eines einheitlichen Ver­ fahrens einen Mehrwert für den Patienten erbringt. Dieses Ver­ fahren sollte für jene Arzneimittel freiwillig bleiben, die zwar nicht zu den genannten Gruppen gehören, aber dennoch eine therapeutische Neuerung darstellen. Der Zugang zu diesem Ver­ fahren sollte auch Arzneimitteln offen stehen, die zwar keine Innovation darstellen, aber einen Nutzen für die Gesellschaft oder die Patienten bedeuten, wenn sie sofort auf Gemeinschafts­ ebene genehmigt werden, wie etwa bestimmte nicht verschrei­ bungspflichtige Arzneimittel. Diese Wahlmöglichkeit kann auf die in der Gemeinschaft genehmigten Generika erweitert werden, vorausgesetzt, dass die bei der Beurteilung des Referenzarznei­ mittels erzielte Harmonisierung und die Ergebnisse dieser Beur­ teilung nicht untergraben werden. (10) Für Tierarzneimittel sollten Verwaltungsmaßnahmen festgelegt werden, damit den Besonderheiten dieses Bereichs Rechnung ge­ tragen werden kann, insbesondere was die regionale Verbreitung bestimmter Krankheiten angeht. Es sollte möglich sein, das zen­ tralisierte Verfahren zur Genehmigung von im Rahmen der Ge­ meinschaftsvorschriften für die Tierseuchenprophylaxe verwende­ ten Tierarzneimitteln zu benutzen. Für Tierarzneimittel, die einen neuen Wirkstoff enthalten, sollte der fakultative Zugang zum zentralisierten Verfahren beibehalten werden. (11) Für Humanarzneimittel sollte der Zeitraum zum Schutz von Da­ ten über vorklinische und klinische Versuche der gleiche sein, der auch in der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehen ist. Für Tierarznei­ mittel sollte der Zeitraum zum Schutz von Daten über vorkli­ nische und klinische Versuche sowie über Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche der gleiche sein, der auch in der Richt­ linie 2001/82/EG vorgesehen ist. (12) Um die Kosten kleiner und mittlerer Unternehmen für die Ver­ marktung von im zentralisierten Verfahren genehmigten Arznei­ mitteln zu verringern, sollten Bestimmungen vorgesehen werden, die eine Verringerung der Gebühren, den Zahlungsaufschub von Gebühren, die Übernahme von Übersetzungen und das Angebot verwaltungstechnischer Unterstützung für solche Unternehmen er­ möglichen. (13) Im Interesse der öffentlichen Gesundheit sollten für die im Rah­ men des zentralisierten Verfahrens zu treffenden Entscheidungen über eine Genehmigung die objektiven wissenschaftlichen Krite­ rien der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels unter Ausschluss wirtschaftlicher oder sonstiger Er­ wägungen zugrunde gelegt werden. Die Mitgliedstaaten sollten jedoch in Ausnahmefällen die Möglichkeit haben, in ihrem Ho­ heitsgebiet die Verwendung von Humanarzneimitteln zu untersa­ gen, die objektiv definierte Grundsätze der öffentlichen Ordnung ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 4 und Moral verletzen. Ferner ist ein Tierarzneimittel von der Ge­ meinschaft nicht zu genehmigen, wenn seine Anwendung gegen die im Rahmen der gemeinsamen Agrarpolitik erlassenen Vor­ schriften verstoßen würde oder es für eine nach anderen Gemein­ schaftsvorschriften, u. a. die Richtlinie 96/22/EG ( 1 ), verbotene Anwendung vorgesehen ist. (14) Es sollte dafür gesorgt werden, dass die Kriterien der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit nach den Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG auf von der Gemeinschaft genehmigte Arznei­ mittel angewendet werden, und es sollte möglich sein, das Nut­ zen-Risiko-Verhältnis aller Arzneimittel beim Inverkehrbringen, bei der Verlängerung der Genehmigung und wenn die zuständige Behörde dies für zweckmäßig hält, zu analysieren. (15) Aufgrund von Artikel 178 des Vertrags ist die Gemeinschaft gehalten, bei jeder Maßnahme die entwicklungspolitischen As­ pekte einzubeziehen und sich für die Schaffung menschenwürdi­ ger Lebensbedingungen weltweit einzusetzen. Im Rahmen des Arzneimittelrechts sollte weiterhin sichergestellt werden, dass nur wirksame, sichere und qualitativ einwandfreie Arzneimittel ausgeführt werden, und die Kommission sollte erwägen, weitere Anreize zur Erforschung von Arzneimitteln gegen weit verbreitete Tropenkrankheiten zu schaffen. (16) Ferner muss die Anwendung der ethischen Anforderungen der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Ra­ tes vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Ver­ waltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln ( 2 ) auf die von der Gemein­ schaft genehmigten Arzneimittel vorgesehen werden. Insbeson­ dere sollte bei der Beurteilung eines Antrags auf Genehmigung überprüft werden, ob außerhalb der Gemeinschaft durchgeführte klinische Versuche für ein in der Gemeinschaft zu genehmigen­ des Arzneimittel unter Beachtung der Grundsätze der guten kli­ nischen Praxis und der ethischen Anforderungen durchgeführt wurden, die denen jener Richtlinie entsprechen. (17) Der Gemeinschaft sollten die nötigen Mittel für eine wissen­ schaftliche Beurteilung der Arzneimittel zur Verfügung stehen, für die eine Genehmigung gemäß den dezentralisierten Gemein­ schaftsverfahren beantragt wird. Um eine wirksame Harmonisie­ rung der Verwaltungsentscheidungen der Mitgliedstaaten hin­ sichtlich Arzneimitteln zu erreichen, für die eine Genehmigung nach den dezentralisierten Verfahren beantragt wird, müssen für ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 5 ( 1 ) Richtlinie 96/22/EG des Rates vom 29. April 1996 über das Verbot der Verwendung bestimmter Stoffe mit hormonaler bzw. thyreostatischer Wir­ kung und von β-Agonisten in der tierischen Erzeugung (ABl. L 125 vom 23.5.1996, S. 3). ( 2 ) ABl. L 121 vom 1.5.2001, S. 34. die Gemeinschaft zudem die nötigen Mittel bereitgestellt werden, damit sie zwischen den Mitgliedstaaten auftretende Meinungsver­ schiedenheiten in Bezug auf die Qualität, Sicherheit und Wirk­ samkeit von Arzneimitteln ausräumen kann. (18) Die verschiedenen Organe, aus denen die Agentur besteht, sollten in ihrem Aufbau und in ihrer Funktionsweise so konzipiert wer­ den, dass den Erfordernissen einer ständigen Erneuerung des wissenschaftlichen Fachwissens, einer Zusammenarbeit zwischen den Stellen der Gemeinschaft und der Mitgliedstaaten und einer angemessenen Einbeziehung der Zivilgesellschaft sowie der künf­ tigen Erweiterung der Europäischen Union Rechnung getragen wird. Die verschiedenen Organe der Agentur sollten geeignete Kontakte zu den betroffenen Gruppen, insbesondere den Vertre­ tern der Patienten und der Gesundheitsberufe aufnehmen und pflegen. (19) Die Hauptaufgabe der Agentur sollte darin bestehen, den Ge­ meinschaftsorganen und den Mitgliedstaaten wissenschaftliche Gutachten auf möglichst hohem Niveau bereitzustellen, damit diese die Befugnisse hinsichtlich der Genehmigung und Über­ wachung von Arzneimitteln ausüben können, die ihnen durch die Gemeinschaftsvorschriften im Arzneimittelbereich übertragen wurden. Erst nachdem die Agentur eine einheitliche wissenschaft­ liche Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von technologisch hochwertigen Arzneimitteln auf möglichst hohem Niveau vorgenommen hat, sollte die Gemeinschaft in einem be­ schleunigten Verfahren, das eine enge Zusammenarbeit zwischen der Kommission und den Mitgliedstaaten gewährleistet, eine Ge­ nehmigung für das Inverkehrbringen erteilen. (20) Um eine enge Zusammenarbeit zwischen der Agentur und den in den Mitgliedstaaten tätigen Wissenschaftlern sicherzustellen, sollte durch die Zusammensetzung des Verwaltungsrates für eine engere Einbindung der zuständigen Behörden der Mitglied­ staaten in die Gesamtverwaltung des gemeinschaftlichen Systems für die Genehmigung des Inverkehrbringens von Arzneimitteln gesorgt werden. (21) Der Haushalt der Agentur sollte sich aus Gebühren, die von Unternehmen der Privatwirtschaft entrichtet werden, und Beiträ­ gen aus Mitteln des Gemeinschaftshaushalts zur Umsetzung der Gemeinschaftspolitiken zusammensetzen. (22) Nummer 25 der Interinstitutionellen Vereinbarung vom 6. Mai 1999 zwischen dem Europäischen Parlament, dem Rat und der Kommission über die Haushaltsdisziplin und die Verbesserung des Haushaltsverfahrens ( 1 ) sieht eine Anpassung der Finanziellen Vorausschau vor, um dem durch die Erweiterung entstehenden neuen Bedarf gerecht zu werden. (23) Die alleinige Zuständigkeit für die Ausarbeitung der Gutachten der Agentur über sämtliche Fragen zu Humanarzneimitteln sollte einem Ausschuss für Humanarzneimittel übertragen werden. Für Tierarzneimittel sollte diese Zuständigkeit einem Ausschuss für Tierarzneimittel übertragen werden. Für Arzneimittel für seltene Leiden sollte diese Aufgabe dem Ausschuss für Arzneimittel für ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 6 ( 1 ) ABl. C 172 vom 18.6.1999, S. 1. seltene Leiden obliegen, der durch die Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden ( 1 ) einge­ richtet wurde. Für pflanzliche Arzneimittel sollte diese Zuständig­ keit dem Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel übertragen wer­ den, der durch die Richtlinie 2001/83/EG geschaffen wurde. (24) Die Errichtung der Agentur wird es ermöglichen, die wissen­ schaftliche Funktion und Unabhängigkeit der Ausschüsse zu stär­ ken, insbesondere durch die Einrichtung eines ständigen tech­ nischen und administrativen Sekretariats. (25) Der Tätigkeitsbereich der wissenschaftlichen Ausschüsse sollte erweitert und ihre Funktionsweise und Zusammensetzung moder­ nisiert werden. Die wissenschaftliche Beratung der Antragsteller, die in Zukunft um eine Genehmigung für das Inverkehrbringen nachsuchen, sollte allgemein gewährt und vertieft werden. Ebenso sollten Strukturen eingerichtet werden, die es erlauben, die Bera­ tung der Unternehmen — vor allem kleiner und mittlerer Unter­ nehmen — weiterzuentwickeln. Die Ausschüsse sollten einige ihrer Beurteilungsaufgaben an ständige Arbeitsgruppen delegieren können, in die Sachverständige aus Wissenschaft und Forschung entsandt werden, während sie jedoch weiterhin die volle Verant­ wortung für das abgegebene wissenschaftliche Gutachten tragen. Die Überprüfungsverfahren sollten zur besseren Gewährleistung der Rechte der Antragsteller geändert werden. (26) Für die wissenschaftlichen Ausschüsse, die im Rahmen des zen­ tralisierten Verfahrens tätig sind, sollte die Anzahl der Mitglieder so festgelegt werden, dass die Größe der Ausschüsse auch nach der Erweiterung der Europäischen Union noch eine effiziente Arbeit gestattet. (27) Es ist auch erforderlich, die Rolle der wissenschaftlichen Aus­ schüsse so zu stärken, dass sich die Agentur aktiv an dem wis­ senschaftlichen Dialog auf internationaler Ebene beteiligen und verschiedene Tätigkeiten wahrnehmen kann, die insbesondere im Zusammenhang mit der wissenschaftlichen Harmonisierung auf internationaler Ebene und der technischen Zusammenarbeit mit der Weltgesundheitsorganisation erforderlich werden. (28) Um eine größere Rechtssicherheit zu schaffen, ist außerdem er­ forderlich, die Aufgaben der Agentur in Bezug auf die Regeln für die Transparenz ihrer Arbeit zu präzisieren, bestimmte Bedingun­ gen für die Vermarktung eines von der Gemeinschaft genehmig­ ten Arzneimittels festzulegen, der Agentur eine Kontrollbefugnis bezogen auf den Vertrieb der in der Gemeinschaft genehmigten Arzneimittel zu übertragen sowie die Sanktionen und ihre Durch­ führungsmodalitäten genau zu bestimmen, falls die Bestimmun­ gen dieser Verordnung sowie die Bedingungen für die Genehmi­ gungen, die gemäß den in dieser Verordnung festgelegten Ver­ fahren erteilt wurden, nicht eingehalten werden. (29) Ferner ist erforderlich, Maßnahmen zur Überwachung der von der Gemeinschaft genehmigten Arzneimittel zu treffen, und zwar vor allem zur intensiven Überwachung unerwünschter Wirkungen dieser Arzneimittel im Rahmen der Pharmakovigilanz-Aktivitäten der Gemeinschaft, um sicherzustellen, dass jedes Arzneimittel, das unter normalen Verwendungsbedingungen ein negatives Nut­ zen-Risiko-Verhältnis aufweist, rasch vom Markt genommen wird. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 7 ( 1 ) ABl. L 18 vom 22.1.2000, S. 1. (30) Um die Wirksamkeit der Marktüberwachung zu erhöhen, sollte die Agentur für die Koordinierung der Pharmakovigilanz-Aktivi­ täten der Mitgliedstaaten zuständig sein. Einige Bestimmungen sollten eingeführt werden, um strenge und wirksame Pharmako­ vigilanz-Verfahren festzulegen, um der zuständigen Behörde zu gestatten, vorläufige Notfallmaßnahmen, einschließlich Änderun­ gen der Genehmigung für das Inverkehrbringen, zu ergreifen, und um schließlich jederzeit eine Neubewertung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses eines Arzneimittels zu ermöglichen. (31) Zudem empfiehlt es sich, der Kommission die Aufgabe zu über­ tragen, in enger Zusammenarbeit mit der Agentur und nach Kon­ sultation der Mitgliedstaaten die Ausführung der unterschiedli­ chen von den Mitgliedstaaten wahrgenommenen Überwachungs­ aufgaben zu koordinieren, und zwar insbesondere die Bereitstel­ lung von Informationen zu den Arzneimitteln sowie die Kontrolle der Einhaltung der guten Herstellungspraxis, der guten Laborpra­ xis und der guten klinischen Praxis. (32) Es ist erforderlich, eine koordinierte Anwendung der gemein­ schaftlichen Genehmigungsverfahren für Arzneimittel und der na­ tionalen Verfahren der Mitgliedstaaten vorzusehen, die durch die Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG bereits weitgehend an­ geglichen wurden. Es ist angezeigt, die Funktionsweise der durch die vorliegende Verordnung festgelegten Verfahren anhand der gewonnenen Erfahrungen von der Kommission alle zehn Jahre neu überprüfen zu lassen. (33) Damit insbesondere den legitimen Erwartungen der Patienten und der immer schnelleren Entwicklung von Wissenschaft und The­ rapien besser entsprochen werden kann, sollten beschleunigte Beurteilungsverfahren eingeführt werden, die Arzneimitteln vor­ behalten sind, die von hohem therapeutischen Interesse sind, so­ wie Verfahren für die Erteilung zeitlich begrenzter Genehmigun­ gen, die bestimmten, jährlich zu überprüfenden Bedingungen un­ terliegen. Bei den Humanarzneimitteln sollte außerdem immer dann, wenn dies möglich ist, für neue Arzneimittel ein gemein­ samer Ansatz für Kriterien und Verwendungsbedingungen nach dem „compassionate-use“-Prinzip im Rahmen der Rechtsvor­ schriften der einzelnen Mitgliedstaaten verfolgt werden. (34) Die Mitgliedstaaten haben Methoden zur Beurteilung der verglei­ chenden Wirksamkeit von Arzneimitteln entwickelt, um ein neues Arzneimittel im Vergleich zu bereits vorhandenen Arzneimitteln derselben therapeutischen Klasse zu positionieren. Auch der Rat hat in seinen Schlussfolgerungen betreffend die Arzneimittel und die öffentliche Gesundheit ( 1 ) vom 29. Juni 2000 die Bedeutung einer Ermittlung der Arzneimittel mit einem therapeutischen Mehrwert unterstrichen. Diese Beurteilung sollte allerdings nicht im Rahmen der Genehmigung für das Inverkehrbringen vor­ genommen werden, für die vereinbart wurde, die zentralen Kri­ terien beizubehalten. In diesem Zusammenhang ist es sinnvoll, die Möglichkeit vorzusehen, Informationen über die von den Mit­ gliedstaaten verwendeten Methoden zur Bestimmung des thera­ peutischen Mehrwerts neuer Arzneimittel zu sammeln. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 8 ( 1 ) ABl. C 218 vom 31.7.2000, S. 10. (35) Entsprechend den derzeitigen Bestimmungen der Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG sollte eine Gemeinschaftsgenehmi­ gung eine zunächst für einen Zeitraum von fünf Jahren begrenzte Geltungsdauer haben und bei Auslaufen verlängert werden. Da­ nach sollte die Genehmigung für das Inverkehrbringen grundsätz­ lich eine unbefristete Geltungsdauer haben. Darüber hinaus soll­ ten Genehmigungen, die drei aufeinander folgende Jahre lang nicht genutzt werden (d. h. die in diesem Zeitraum nicht zum Inverkehrbringen eines Arzneimittels in der Gemeinschaft geführt haben), als ungültig betrachtet werden, insbesondere zur Vermei­ dung des mit der Aufrechthaltung solcher Genehmigungen ver­ bundenen Verwaltungsaufwands. Aus Gründen der öffentlichen Gesundheit sollten jedoch Ausnahmen von diesem Grundsatz möglich sein. (36) Von Arzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen enthal­ ten oder aus solchen bestehen, kann eine Gefahr für die Umwelt ausgehen. Daher ist für solche Arzneimittel neben der Beurteilung ihrer Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit im Rahmen eines ein­ heitlichen Gemeinschaftsverfahrens eine ähnliche Umweltverträg­ lichkeitsprüfung vorzuschreiben, wie sie in der Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. März 2001 über die absichtliche Freisetzung von genetisch veränderten Organismen in die Umwelt ( 1 ) enthalten ist. (37) Die für die Durchführung dieser Verordnung erforderlichen Maß­ nahmen sollten gemäß dem Beschluss 1999/468/EG des Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für die Aus­ übung der der Kommission übertragenen Durchführungsbefugnis­ se ( 2 ) erlassen werden. (38) Die Bestimmungen der Verordnung (EG) Nr. 1647/2003 ( 3 ) zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 in Bezug auf die Haushalts- und Finanzvorschriften für die Agentur und den Zu­ gang zu Dokumenten dieser Agentur sollten vollständig in die vorliegende Verordnung aufgenommen werden — HABEN FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN: TITEL I BEGRIFFSBESTIMMUNGEN UND ANWENDUNGSBEREICH Artikel 1 Ziel dieser Verordnung ist die Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung, Überwachung und Pharmakovigilanz im Bereich Human- und Tierarzneimittel sowie die Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (nachfolgend „Agentur“ genannt). ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 9 ( 1 ) ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1. Zuletzt geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 1830/2003 des Europäischen Parlaments und des Rates (ABl. L 268 vom 18.10.2003, S. 24). ( 2 ) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23. ( 3 ) ABl. L 245 vom 29.9.2003, S. 19. Diese Verordnung lässt die Zuständigkeiten der Behörden der Mitglied­ staaten im Bereich der Festsetzung der Preise für Arzneimittel sowie in Bezug auf die Einbeziehung von Arzneimitteln in die nationalen Kran­ kenversicherungs- oder Sozialversicherungssysteme aufgrund von ge­ sundheitlichen, wirtschaftlichen und sozialen Bedingungen unberührt. Die Mitgliedstaaten können insbesondere aus den Angaben in der Ge­ nehmigung für das Inverkehrbringen diejenigen therapeutischen Indika­ tionen und Packungsgrößen auswählen, die von ihren Sozialversiche­ rungsträgern abgedeckt werden. Artikel 2 Die in Artikel 1 der Richtlinie 2001/83/EG und in Artikel 1 der Richt­ linie 2001/82/EG enthaltenen Begriffsbestimmungen gelten für die Zwe­ cke dieser Verordnung. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von dieser Ver­ ordnung unterliegenden Arzneimitteln muss in der Gemeinschaft nieder­ gelassen sein. Der Inhaber ist für das Inverkehrbringen dieser Arznei­ mittel verantwortlich, unabhängig davon, ob das Inverkehrbringen durch ihn selbst oder durch eine oder mehrere von ihm benannte Personen erfolgt. Artikel 3 (1) Ein unter den Anhang fallendes Arzneimittel darf innerhalb der Gemeinschaft nur in Verkehr gebracht werden, wenn von der Gemein­ schaft gemäß dieser Verordnung eine Genehmigung für das Inverkehr­ bringen erteilt worden ist. (2) Für ein nicht unter den Anhang fallendes Arzneimittel kann von der Gemeinschaft gemäß dieser Verordnung eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt werden, wenn a) das Arzneimittel einen neuen Wirkstoff enthält, der bei Inkrafttreten dieser Verordnung nicht in der Gemeinschaft genehmigt war, oder b) der Antragsteller nachweist, dass das Arzneimittel eine bedeutende Innovation in therapeutischer, wissenschaftlicher oder technischer Hinsicht darstellt oder dass die Erteilung einer Genehmigung gemäß dieser Verordnung auf Gemeinschaftsebene im Interesse der Patien­ ten oder der Tiergesundheit ist. Eine derartige Genehmigung kann auch für immunologische Tierarznei­ mittel zur Behandlung von Tierkrankheiten erteilt werden, die gemein­ schaftlichen Prophylaxemaßnahmen unterliegen. (3) Ein Generikum eines von der Gemeinschaft genehmigten Refe­ renzarzneimittels kann von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaa­ ten unter folgenden Bedingungen gemäß der Richtlinie 2001/83/EG und der Richtlinie 2001/82/EG genehmigt werden: a) Der Antrag auf Genehmigung wird gemäß Artikel 10 der Richtlinie 2001/83/EG oder gemäß Artikel 13 der Richtlinie 2001/82/EG einge­ reicht, b) die Zusammenfassung der Produktmerkmale entspricht in allen ein­ schlägigen Punkten der des von der Gemeinschaft genehmigten Arz­ neimittels, außer bei jenen Teilen der Zusammenfassung der Pro­ duktmerkmale, die sich auf Indikationen oder Dosierungen beziehen, die zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens des Generikums noch unter das Patentrecht fielen, und ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 10 c) das Generikum wird in allen Mitgliedstaaten, in denen der Antrag gestellt wurde, unter demselben Namen genehmigt. Für die Zwecke dieser Bestimmung gelten alle sprachlichen Fassungen der interna­ tionalen Freinamen (INN) als gleich. ▼M3 (4) Nach Anhörung des zuständigen Ausschusses der Agentur kann die Kommission den Anhang an den technischen und wissenschaftlichen Fortschritt anpassen und alle erforderlichen Änderungen annehmen, ohne den Anwendungsbereich des zentralisierten Verfahrens auszudeh­ nen. Diese Maßnahmen zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen die­ ser Verordnung werden nach dem in Artikel 87 Absatz 2a genannten Regelungsverfahren mit Kontrolle erlassen. ▼B Artikel 4 (1) Anträge für die in Artikel 3 genannten Genehmigungen für das Inverkehrbringen sind bei der Agentur einzureichen. (2) Die Gemeinschaft erteilt und überwacht die Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Humanarzneimitteln gemäß Titel II. (3) Die Gemeinschaft erteilt und überwacht die Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Tierarzneimitteln gemäß Titel III. TITEL II GENEHMIGUNG UND ÜBERWACHUNG VON HUMANARZNEIMITTELN K a p i t e l 1 Vorlage und Prüfung von Anträgen — Genehmigungen Artikel 5 (1) Es wird ein Ausschuss für Humanarzneimittel eingerichtet. Dieser Ausschuss ist Teil der Agentur. (2) Unbeschadet des Artikels 56 und anderer ihm gegebenenfalls durch das Gemeinschaftsrecht übertragener Aufgaben ist der Ausschuss für Humanarzneimittel zuständig für die Formulierung des Gutachtens der Agentur zu allen Fragen bezüglich der Zulässigkeit der nach dem zentralisierten Verfahren eingereichten Dossiers, der Erteilung, Ände­ rung, Aussetzung oder des Widerrufs einer Genehmigung für das Inver­ kehrbringen eines Humanarzneimittels entsprechend den Bestimmungen dieses Titels sowie bezüglich der Pharmakovigilanz. ►M5 Zur Wahr­ nehmung seiner Pharmakovigilanz-Aufgaben, einschließlich der in die­ ser Verordnung geregelten Genehmigung und Überwachung der Effek­ tivität von Risikomanagement-Systemen, stützt sich der Ausschuss für Humanarzneimittel auf die wissenschaftlichen Bewertungen und Emp­ fehlungen des in Artikel 56 Absatz 1 Buchstabe aa genannten Aus­ schusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz. ◄ ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 11 (3) Im Auftrag des Verwaltungsdirektors der Agentur oder des Ver­ treters der Kommission formuliert der Ausschuss für Humanarzneimittel außerdem Gutachten zu wissenschaftlichen Fragen im Zusammenhang mit der Beurteilung von Humanarzneimitteln. Alle Ersuchen der Mit­ gliedstaaten um Erstellung eines Gutachtens werden vom Ausschuss gebührend berücksichtigt. Der Ausschuss gibt ferner ein Gutachten ab, wenn Meinungsverschiedenheiten bei der Beurteilung von Arzneimitteln im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung bestehen. Das Gutachten des Ausschusses wird öffentlich zugänglich gemacht. Artikel 6 (1) Jedem Antrag auf Genehmigung eines Humanarzneimittels sind die in Artikel 8 Absatz 3 und den Artikeln 10, 10a, 10b oder 11 sowie im Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG genannten Angaben und Un­ terlagen ausdrücklich und vollständig beizufügen. Die Unterlagen müs­ sen eine Bestätigung darüber enthalten, dass die klinischen Versuche, die außerhalb der Europäischen Union durchgeführt wurden, den ethi­ schen Anforderungen der Richtlinie 2001/20/EG entsprechen. Diese Angaben und Unterlagen müssen dem besonderen gemeinschaftlichen Charakter der beantragten Genehmigung Rechnung tragen und, abge­ sehen von Ausnahmefällen, die mit dem Warenzeichenrecht zusammen­ hängen, die Verwendung eines einheitlichen Namens für das Arznei­ mittel enthalten. Dem Antrag ist die für die Prüfung des Antrags an die Agentur zu entrichtende Gebühr beizufügen. (2) Einem Antrag auf Genehmigung eines Humanarzneimittels, das genetisch veränderte Organismen im Sinne des Artikels 2 der Richtlinie 2001/18/EG enthält oder aus solchen besteht, sind folgende Unterlagen beizufügen: a) sofern nach Teil B der Richtlinie 2001/18/EG oder Teil B der Richt­ linie 90/220/EWG des Rates vom 23. April 1990 über die absicht­ liche Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die Um­ welt ( 1 ) erforderlich, eine Kopie der schriftlichen Zustimmung der zuständigen Behörde zu der absichtlichen Freisetzung genetisch ver­ änderter Organismen in die Umwelt zu Forschungs- und Entwick­ lungszwecken, b) vollständige technische Unterlagen, die die in den Anhängen III und IV der Richtlinie 2001/18/EG geforderten Angaben enthalten, c) die Umweltverträglichkeitsprüfung gemäß den Grundsätzen des An­ hangs II der Richtlinie 2001/18/EG sowie d) die Ergebnisse etwaiger Untersuchungen zu Forschungs- und Ent­ wicklungszwecken. Die Artikel 13 bis 24 der Richtlinie 2001/18/EG gelten nicht für Hu­ manarzneimittel, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen. (3) Die Agentur stellt sicher, dass das Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel innerhalb von 210 Tagen nach Eingang eines gülti­ gen Antrags abgegeben wird. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 12 ( 1 ) ABl. L 117 vom 8.5.1990, S. 15. Aufgehoben durch die Richtlinie 2001/18/EG, hat jedoch noch bedingt rechtliche Wirkung. Die Dauer der Analyse der wissenschaftlichen Daten in dem Dossier des Antrags auf Genehmigung darf nicht unter 80 Tagen liegen, es sei denn, der Berichterstatter und der Mitberichterstatter erklären, dass sie die Beurteilung vor Ablauf dieser Frist abgeschlossen haben. Der genannte Ausschuss kann aufgrund eines gebührend begründeten Antrags eine Verlängerung der Dauer der Analyse der wissenschaftli­ chen Daten in dem Dossier des Antrags auf Genehmigung verlangen. Bei Humanarzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen, muss der genannte Ausschuss in seinem Gutachten die Umweltschutzauflagen der Richtlinie 2001/18/EG einhal­ ten. Bei der Prüfung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehr­ bringen von Humanarzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen, führt der Berichterstatter die not­ wendigen Anhörungen der von der Gemeinschaft oder den Mitglied­ staaten gemäß der Richtlinie 2001/18/EG geschaffenen Stellen durch. (4) Die Kommission erstellt in Konsultation mit der Agentur, den Mitgliedstaaten und den interessierten Kreisen einen detaillierten Leit­ faden über die Form, in der die Genehmigungsanträge vorzulegen sind. Artikel 7 Zur Erstellung seines Gutachtens a) muss der Ausschuss für Humanarzneimittel prüfen, ob die gemäß Artikel 6 vorgelegten Angaben und Unterlagen den Anforderungen der Richtlinie 2001/83/EG entsprechen, und prüfen, ob die in der vorliegenden Verordnung genannten Bedingungen für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt sind; b) kann der Ausschuss für Humanarzneimittel verlangen, dass ein amt­ liches Arzneimittelkontrolllabor oder ein von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benanntes Labor das Humanarzneimittel, dessen Aus­ gangsstoffe und gegebenenfalls dessen Zwischenprodukte oder sons­ tige Bestandteile prüft, um sicherzustellen, dass die vom Hersteller angewandten und in den Antragsunterlagen beschriebenen Kontroll­ methoden ausreichend sind; c) kann der Ausschuss für Humanarzneimittel den Antragsteller auffor­ dern, die mit dem Antrag vorgelegten Unterlagen innerhalb einer bestimmten Frist zu vervollständigen. Macht der genannte Ausschuss von dieser Möglichkeit Gebrauch, so wird die in Artikel 6 Absatz 3 Unterabsatz 1 festgelegte Frist unterbrochen, bis die angeforderten zusätzlichen Informationen vorliegen. In gleicher Weise wird diese Frist für den Zeitraum unterbrochen, der dem Antragsteller zur Ab­ gabe mündlicher oder schriftlicher Erklärungen eingeräumt wird. Artikel 8 (1) Auf schriftliche Aufforderung des Ausschusses für Humanarznei­ mittel muss ein Mitgliedstaat Informationen vorlegen, aus denen hervor­ geht, dass der Hersteller eines Arzneimittels oder der Importeur aus einem Drittland in der Lage ist, das betreffende Arzneimittel in Übereinstimmung mit den gemäß Artikel 6 vorgelegten Angaben und Unterlagen herzustel­ len bzw. die notwendigen Kontrollen durchzuführen. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 13 (2) Sofern der genannte Ausschuss es für den Abschluss der Antrags­ prüfung für erforderlich hält, kann er vom Antragsteller verlangen, einer speziellen Inspektion des Herstellungsbetriebs des betreffenden Arznei­ mittels zuzustimmen. Solche Inspektionen können unangemeldet erfol­ gen. Die Inspektion wird innerhalb der in Artikel 6 Absatz 3 Unterabsatz 1 festgelegten Frist durch entsprechend qualifizierte Inspektoren aus dem Mitgliedstaat durchgeführt, die von einem vom Ausschuss benannten Berichterstatter oder Sachverständigen begleitet werden können. Artikel 9 (1) Die Agentur unterrichtet unverzüglich den Antragsteller, wenn das Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel zu dem Ergebnis kommt, dass a) der Antrag die in dieser Verordnung festgelegten Genehmigungskri­ terien nicht erfüllt, b) die vom Antragsteller vorgeschlagene Zusammenfassung der Merk­ male des Arzneimittels geändert werden muss, c) die Etikettierung bzw. die Packungsbeilage des Produkts nicht Titel V der Richtlinie 2001/83/EG entspricht, d) die Genehmigung vorbehaltlich der in Artikel 14 Absätze 7 und 8 vorgesehenen Bedingungen zu erteilen ist. (2) Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des in Absatz 1 genannten Gutachtens kann der Antragsteller der Agentur schriftlich mitteilen, dass er um Überprüfung des Gutachtens ersucht. In diesem Fall legt der Antragsteller der Agentur binnen 60 Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine ausführliche Begründung des Gesuchs vor. Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Begründung des Gesuchs über­ prüft der genannte Ausschuss sein Gutachten gemäß den in Artikel 62 Absatz 1 Unterabsatz 4 genannten Bedingungen. Die Gründe für die erzielten Schlussfolgerungen werden dem endgültigen Gutachten bei­ gefügt. (3) Die Agentur übermittelt das endgültige Gutachten des genannten Ausschusses innerhalb von 15 Tagen nach seiner Verabschiedung der Kommission, den Mitgliedstaaten und dem Antragsteller zusammen mit einem Bericht, der die Beurteilung des Arzneimittels durch den Aus­ schuss enthält und die Gründe für seine Schlussfolgerungen angibt. (4) Im Fall eines positiven Gutachtens für die Erteilung einer Geneh­ migung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels sind dem Gutachten folgende Unterlagen beizufügen: a) der Entwurf der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 der Richtlinie 2001/83/EG; ▼M5 aa) eine Empfehlung, in welchen Abständen regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte vorzulegen sind; ▼B b) Einzelheiten etwaiger Bedingungen oder Einschränkungen, die für die Lieferung oder Verwendung des betreffenden Arzneimittels gel­ ten sollten, einschließlich der Bedingungen, unter denen das Arznei­ mittel Patienten zugänglich gemacht werden darf, und zwar im Einklang mit den in Titel VI der Richtlinie 2001/83/EG festgelegten Kriterien; ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 14 c) Einzelheiten etwaiger empfohlener Bedingungen oder Einschrän­ kungen hinsichtlich der sicheren und wirksamen Anwendung des Arzneimittels; ▼M5 ca) Einzelheiten etwaiger in das Risikomanagement-System aufzuneh­ mender empfohlener Maßnahmen, um die sichere Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen; cb) gegebenenfalls Einzelheiten empfohlener Verpflichtungen zur Durchführung von Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmi­ gung oder zur Einhaltung von Verpflichtungen zur Erfassung oder Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die über diejenigen in Kapitel 3 hinausgehen; cc) gegebenenfalls Einzelheiten empfohlener Verpflichtungen zur Durchführung von Wirksamkeitsstudien nach der Genehmigung, soweit Bedenken bezüglich einzelner Aspekte der Wirksamkeit des Arzneimittels bestehen und erst nach seinem Inverkehrbringen beseitigt werden können. Eine solche Verpflichtung bezüglich der Durchführung solcher Studien baut auf den gemäß Artikel 10b er­ lassenen delegierten Rechtsakten auf und trägt den wissenschaftli­ chen Leitlinien gemäß Artikel 108a der Richtlinie 2001/83/EG Rechnung; ▼B d) der Textentwurf für die vom Antragsteller vorgeschlagene Etikettie­ rung und Packungsbeilage gemäß Titel V der Richtlinie 2001/83/EG; ▼M5 e) der Beurteilungsbericht hinsichtlich der Ergebnisse von pharmazeu­ tischen, vorklinischen und klinischen Studien, und hinsichtlich des Risikomanagement-Systems und des Pharmakovigilanz-Systems für das betreffende Arzneimittel. ▼B Artikel 10 ▼M5 (1) Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des in Artikel 5 Absatz 2 genannten Gutachtens erstellt die Kommission einen Entwurf einer Ent­ scheidung über den Antrag. Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vor, so enthält er die in Artikel 9 Absatz 4 Buch­ staben a bis d genannten Unterlagen oder nimmt darauf Bezug. Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vorbehaltlich der in Artikel 9 Absatz 4 Buchsta­ ben c, ca, cb oder cc genannten Bedingungen vor, so werden darin, sofern erforderlich, Fristen für die Erfüllung dieser Bedingungen fest­ gelegt. Weicht der Entscheidungsentwurf vom Gutachten der Agentur ab, so fügt die Kommission eine eingehende Begründung für die Abweichung bei. Der Entscheidungsentwurf wird den Mitgliedstaaten und dem Antrag­ steller zugeleitet. ▼B (2) Die Kommission erlässt eine endgültige Entscheidung nach dem in Artikel 87 Absatz 3 genannten Verfahren innerhalb von 15 Tagen nach Abschluss dieses Verfahrens. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 15 (3) Der in Artikel 87 Absatz 1 genannte Ständige Ausschuss für Humanarzneimittel passt seine Geschäftsordnung an, um den ihm mit dieser Verordnung zugewiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen. Bei der Anpassung wird Folgendes vorgesehen: a) Die Stellungnahme des genannten Ständigen Ausschusses ergeht im Wege des schriftlichen Verfahrens; b) die Mitgliedstaaten verfügen über eine Frist von 22 Tagen, um der Kommission ihre schriftlichen Bemerkungen zum Entscheidungsent­ wurf zu übermitteln. In Fällen, in denen die Beschlussfassung Dring­ lichkeitscharakter hat, kann der Vorsitzende jedoch je nach Dring­ lichkeit eine kürzere Frist festlegen. Diese Frist darf nicht weniger als 5 Tage betragen, es sei denn, es liegen außergewöhnliche Um­ stände vor; c) die Mitgliedstaaten können unter ausführlicher Darlegung ihrer Gründe schriftlich beantragen, dass der in Absatz 1 genannte Ent­ scheidungsentwurf von dem genannten Ständigen Ausschuss im Ple­ num erörtert wird. (4) Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schrift­ lichen Bemerkungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen wissen­ schaftlicher oder technischer Art, die in dem von der Agentur abge­ gebenen Gutachten nicht behandelt wurden, so setzt der Vorsitzende das Verfahren aus, und der Antrag wird zur weiteren Prüfung an die Agentur zurückverwiesen. (5) Die Kommission erlässt die zur Durchführung von Absatz 4 er­ forderlichen Bestimmungen nach dem in Artikel 87 Absatz 2 genannten Verfahren. ▼M5 (6) Die Agentur verteilt die in Artikel 9 Absatz 4 Buchstaben a bis d genannten Unterlagen zusammen mit etwaigen Fristen, die gemäß Ab­ satz 1 Unterabsatz 3 dieses Artikels festgelegt wurden. Artikel 10a (1) Nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen kann die Agentur dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Verpflichtung auferlegen, a) dass er eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Genehmigung durch­ führt, falls Bedenken hinsichtlich der Risiken eines genehmigten Arzneimittels bestehen. Betreffen dieselben Bedenken mehr als ein Arzneimittel, legt die Agentur nach Konsultation des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz den betroffe­ nen Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen nahe, eine gemeinsame Unbedenklichkeitsstudie nach der Genehmigung durchzuführen; b) dass er eine Wirksamkeitsstudie nach der Genehmigung durchführt, wenn Erkenntnisse über die Krankheit oder die klinische Methodik darauf hindeuten, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit mög­ licherweise erheblich korrigiert werden müssen. Die Verpflichtung, diese Wirksamkeitsstudie nach der Genehmigung durchzuführen, muss auf den gemäß Artikel 10b erlassenen delegierten Rechtsakten aufbauen und den wissenschaftlichen Leitlinien gemäß Artikel 108a der Richtlinie 2001/83/EG Rechnung tragen. Die Auferlegung einer solchen Verpflichtung ist hinreichend zu begrün­ den und erfolgt schriftlich; dabei müssen die Ziele der Studie sowie ein Zeitrahmen für ihre Vorlage und ihre Durchführung vorgegeben werden. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 16 (2) Die Agentur räumt dem Inhaber der Genehmigung für das Inver­ kehrbringen die Möglichkeit ein, innerhalb einer von ihr gesetzten Frist schriftlich zu der Auferlegung der Verpflichtung Stellung zu nehmen, wenn der Inhaber der Genehmigung dies innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der schriftlichen Auferlegung der Verpflichtung beantragt. (3) Auf der Grundlage der schriftlichen Stellungnahme des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen sowie des Gutachtens der Agentur zieht die Kommission die Verpflichtung zurück oder bestätigt sie. Bestätigt die Kommission die Verpflichtung, so wird die Genehmi­ gung für das Inverkehrbringen geändert und die Verpflichtung als Be­ dingung darin aufgenommen, und das Risikomanagement-System wird entsprechend aktualisiert. Artikel 10b (1) Zur Festlegung der Situationen, in denen Wirksamkeitsstudien nach der Genehmigung gemäß Artikel 9 Absatz 4 Buchstabe cc und Artikel 10a Absatz 1 Buchstabe b dieser Verordnung vorgeschrieben werden können, kann die Kommission durch delegierte Rechtsakte ge­ mäß Artikel 87b und unter den in den Artikeln 87c und 87d genannten Bedingungen Maßnahmen erlassen, um die Bestimmungen des Artikels 9 Absatz 4 Buchstabe cc und des Artikels 10a Absatz 1 Buchstabe b zu ergänzen. (2) Beim Erlass dieser delegierten Rechtsakte handelt die Kommis­ sion in Übereinstimmung mit den Bestimmungen dieser Verordnung. ▼B Artikel 11 Zieht ein Antragsteller einen bei der Agentur eingereichten Antrag auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vor der Abgabe eines Gutachtens über den Antrag zurück, teilt er der Agentur seine Gründe hierfür mit. Die Agentur macht diese Information öffentlich zugänglich und veröffentlicht gegebenenfalls den Beurteilungsbericht nach Streichung aller vertraulichen Angaben geschäftlicher Art. Artikel 12 (1) Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird versagt, wenn sich nach Prüfung der gemäß Artikel 6 vorgelegten Angaben und Un­ terlagen ergibt, dass der Antragsteller die Qualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht angemessen oder ausreichend nachgewiesen hat. Die Genehmigung wird auch dann versagt, wenn vom Antragsteller gemäß Artikel 6 vorgelegte Angaben oder Unterlagen unrichtig sind oder wenn die vom Antragsteller vorgeschlagene Etikettierung und Pa­ ckungsbeilage nicht Titel V der Richtlinie 2001/83/EG entsprechen. (2) Die Versagung einer Gemeinschaftsgenehmigung für das Inver­ kehrbringen stellt ein Verbot für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels in der gesamten Gemeinschaft dar. (3) Die Informationen über jede Versagung einer Genehmigung und die Gründe hierfür werden öffentlich zugänglich gemacht. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 17 Artikel 13 (1) ►M2 Unbeschadet des Artikels 4 Absätze 4 und 5 der Richtlinie 2001/83/EG ist eine Genehmigung für das Inverkehrbringen, die nach der vorliegenden Verordnung erteilt worden ist, für die gesamte Ge­ meinschaft gültig. ◄ Sie umfasst die gleichen Rechte und Pflichten in jedem einzelnen Mitgliedstaat wie eine Genehmigung, die von dem jeweiligen Mitgliedstaat nach Artikel 6 der Richtlinie 2001/83/EG erteilt wird. Die genehmigten Humanarzneimittel werden in das Arzneimittelregister der Gemeinschaft aufgenommen; es wird ihnen eine Nummer zugeteilt, die auf der Verpackung angegeben sein muss. (2) Die Mitteilungen über die Genehmigungen für das Inverkehrbrin­ gen werden insbesondere unter Angabe des Genehmigungsdatums und der Registriernummer des Europäischen Arzneimittelregisters sowie des internationalen Freinamens (INN) des Wirkstoffes des Arzneimittels, seiner Darreichungsform und des anatomisch-therapeutisch-chemischen Codes (ATC-Code) im Amtsblatt der Europäischen Union veröffent­ licht. (3) Die Agentur veröffentlicht — nach Streichung aller vertraulichen Angaben geschäftlicher Art — umgehend den vom Ausschuss für Hu­ manarzneimittel erstellten Bericht über die Beurteilung des Humanarz­ neimittels und die Gründe für das Gutachten zugunsten der Erteilung einer Genehmigung. Der Europäische Öffentliche Beurteilungsbericht (EPAR) enthält eine allgemein verständliche Zusammenfassung. Diese Zusammenfassung enthält insbesondere einen Abschnitt über die Verwendungsbedingungen des Arzneimittels. (4) Nach Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen in­ formiert der Inhaber dieser Genehmigung die Agentur über die Termine für das tatsächliche Inverkehrbringen des Humanarzneimittels in den Mitgliedstaaten unter Berücksichtigung der unterschiedlichen genehmig­ ten Verabreichungsformen. ▼M6 Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen meldet der Agentur, wenn das Inverkehrbringen dieses Arzneimittels in einem Mit­ gliedstaat vorübergehend oder endgültig eingestellt wird. Diese Meldung erfolgt spätestens zwei Monate vor der Einstellung des Inverkehrbrin­ gens, es sei denn, dass außergewöhnliche Umstände vorliegen. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen teilt der Agentur die Gründe solcher Maßnahmen gemäß Artikel 14b mit. ▼B Auf Aufforderung der Agentur, insbesondere zu Zwecken der Pharma­ kovigilanz, stellt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Agentur alle Daten im Zusammenhang mit dem Umsatzvolumen des Arzneimittels in der Gemeinschaft, aufgeschlüsselt nach Mitgliedstaaten, sowie alle dem Inhaber vorliegenden Daten im Zusammenhang mit dem Verschreibungsvolumen zur Verfügung. Artikel 14 (1) Unbeschadet der Absätze 4, 5 und 7 ist eine Genehmigung für das Inverkehrbringen fünf Jahre gültig. (2) Die Genehmigung für das Inverkehrbringen kann nach fünf Jah­ ren auf der Grundlage einer von der Agentur vorgenommenen Neubeur­ teilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlängert werden. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 18 Zu diesem Zweck legt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehr­ bringen der Agentur spätestens neun Monate vor Ablauf der nach Ab­ satz 1 vorgesehenen Gültigkeitsdauer der Genehmigung eine konsoli­ dierte Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit vor; darin sind Bewertungen von Daten aus den gemäß Kapitel 3 vorgelegten Berichten über vermutete Nebenwirkungen und den regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten sowie In­ formationen über alle seit der Erteilung der Genehmigung für das In­ verkehrbringen vorgenommenen Änderungen enthalten. (3) Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen, die verlängert wird, gilt ohne zeitliche Begrenzung, es sei denn, die Kommission beschließt in begründeten Fällen im Zusammenhang mit der Pharmakovigilanz, einschließlich einer zu geringen Anzahl an Patienten, bei denen das betreffende Arzneimittel angewandt wird, die Genehmigung erneut um fünf Jahre gemäß Absatz 2 zu verlängern. ▼B (4) Wird ein genehmigtes Humanarzneimittel innerhalb von drei Jah­ ren nach Erteilung der Genehmigung nicht tatsächlich in der Gemein­ schaft in Verkehr gebracht, so wird diese Genehmigung ungültig. (5) Befindet sich ein genehmigtes Arzneimittel, das zuvor in Verkehr gebracht wurde, drei aufeinander folgende Jahre nicht mehr tatsächlich auf dem Markt, so wird die Genehmigung ungültig. (6) In Ausnahmefällen kann die Kommission aus Gründen des Ge­ sundheitsschutzes Ausnahmen von den Absätzen 4 und 5 vorsehen. Solche Ausnahmen müssen gebührend begründet sein. (7) Nach Konsultation des Antragstellers kann eine Genehmigung vorbehaltlich besonderer Bedingungen erteilt werden, die jährlich von der Agentur neu beurteilt werden. Die Liste dieser Bedingungen wird öffentlich zugänglich gemacht. Abweichend von Absatz 1 ist diese Genehmigung ein Jahr gültig und verlängerbar. ▼M3 Die Kommission erlässt eine Verordnung mit Bestimmungen für die Erteilung dieser Genehmigung. Diese Maßnahme zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen dieser Verordnung durch Ergänzung wird nach dem in Artikel 87 Absatz 2a genannten Regelungsverfahren mit Kontrolle erlassen. ▼M5 (8) In Ausnahmefällen und nach Konsultation des Antragstellers kann die Genehmigung für das Inverkehrbringen unter bestimmten Be­ dingungen, die insbesondere die Sicherheit des Arzneimittels, die Infor­ mation der zuständigen Behörden über alle Zwischenfälle im Zusam­ menhang mit seiner Anwendung und die zu ergreifenden Maßnahmen betreffen, erteilt werden. Die Genehmigung für das Inverkehrbringen kann nur erteilt werden, wenn der Antragsteller nachweisen kann, dass er aus objektiven und nachprüfbaren Gründen keine vollständigen Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei be­ stimmungsgemäßem Gebrauch zur Verfügung stellen kann, und muss auf einem der in Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG genannten Gründe beruhen. Die Aufrechterhaltung der Genehmigung für das Inverkehr­ bringen ist von der jährlichen Neubeurteilung dieser Bedingungen ab­ hängig. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 19 (9) Für Humanarzneimittel, die für die öffentliche Gesundheit und insbesondere unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Innovation von hohem Interesse sind, kann der Antragsteller bei Einreichen des Antrags auf Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen ein beschleunigtes Beurteilungsverfahren beantragen. Dieser Antrag ist ge­ bührend zu begründen. Kommt der Ausschuss für Humanarzneimittel diesem Antrag nach, so verkürzt sich die in Artikel 6 Absatz 3 Unterabsatz 1 vorgesehene Frist auf 150 Tage. (10) Der Ausschuss für Humanarzneimittel schließt in sein Gutachten einen Vorschlag über die Kriterien für die Verschreibung und die Ver­ wendung der Arzneimittel gemäß Artikel 70 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG ein. (11) Humanarzneimittel, die gemäß den Bestimmungen dieser Ver­ ordnung genehmigt worden sind, unterliegen unbeschadet des Rechts über den Schutz gewerblichen und kommerziellen Eigentums einem Datenschutz von acht Jahren und einem Vermarktungsschutz von zehn Jahren, wobei letzterer auf höchstens elf Jahre verlängert wird, wenn der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb der ersten acht Jahre dieser zehn Jahre die Genehmigung eines oder mehrerer neuer Anwendungsgebiete erwirkt, die bei der wissenschaftlichen Be­ wertung vor ihrer Genehmigung als von bedeutendem klinischen Nutzen im Vergleich zu den bestehenden Therapien betrachtet werden. ▼M5 Artikel 14a Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen nimmt alle Bedingungen gemäß Artikel 9 Absatz 4 Buchstaben c, ca, cb und cc oder gemäß Artikel 10a oder gemäß Artikel 14 Absätze 7 und 8 in sein Risikomanagement-System auf. ▼M6 Artikel 14b (1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen teilt der Agentur unverzüglich unter Angabe von Gründen alle Maßnahmen mit, die er trifft, um das Inverkehrbringen eines Arzneimittels auszusetzen, ein Arzneimittel vom Markt zu nehmen, den Widerruf einer Genehmi­ gung für das Inverkehrbringen zu beantragen oder keine Verlängerung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen zu beantragen. Der Inha­ ber der Genehmigung erklärt insbesondere, ob diese Maßnahmen auf den in Artikel 116 oder Artikel 117 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG genannten Gründen beruhen. (2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen macht die Mitteilung gemäß Absatz 1 dieses Artikels auch in Fällen, in denen die Maßnahme in einem Drittland getroffen wird und auf den in Ar­ tikel 116 oder Artikel 117 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG beschrie­ benen Gründen beruht. (3) In den in den Absätzen 1 und 2 genannten Fällen leitet die Agentur unverzüglich die Informationen den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten zu. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 20 Artikel 15 Die Erteilung der Genehmigung lässt die zivilrechtliche Haftung oder strafrechtliche Verantwortung des Herstellers oder des Inhabers der Ge­ nehmigung für das Inverkehrbringen aufgrund des nationalen Rechts in den Mitgliedstaaten unberührt. K a p i t e l 2 Überwachung und Sanktionen ▼M5 ▼C1 Artikel 16 (1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen berück­ sichtigt nach Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß dieser Verordnung bezüglich der Herstellungs- und Kontroll­ methoden nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben d und h der Richtlinie 2001/83/EG den Stand von Wissenschaft und Technik und nimmt ge­ gebenenfalls die notwendigen Änderungen vor, um die Herstellung und Kontrolle des Arzneimittels gemäß den allgemein anerkannten wissen­ schaftlichen Methoden sicherzustellen. Er beantragt in Übereinstimmung mit dieser Verordnung eine Genehmigung für entsprechende Änderun­ gen. (2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen teilt der Agentur, der Kommission und den Mitgliedstaaten unverzüglich alle neuen Informationen mit, die die Änderung der Angaben oder Unterla­ gen gemäß Artikel 8 Absatz 3, den Artikeln 10, 10a, 10b und 11 oder Artikel 32 Absatz 5 der Richtlinie 2001/83/EG sowie Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG oder gemäß Artikel 9 Absatz 4 der vorliegenden Verordnung nach sich ziehen könnten. Insbesondere teilt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbrin­ gen der Agentur und der Kommission unverzüglich alle Verbote oder Beschränkungen durch die zuständigen Behörden jedes Landes, in dem das Arzneimittel in Verkehr gebracht wird, sowie alle anderen neuen Informationen mit, die die Beurteilung des Nutzens und der Risiken des betreffenden Arzneimittels beeinflussen könnten. Zu diesen Informatio­ nen gehören sowohl positive als auch negative Ergebnisse von kli­ nischen Prüfungen oder anderen Studien, die sich nicht nur auf die in der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannten, sondern auf alle Indikationen und Bevölkerungsgruppen beziehen können, sowie Anga­ ben über eine Anwendung des Arzneimittels, die über die Bestimmun­ gen der Genehmigung für das Inverkehrbringen hinausgeht. (3) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt sicher, dass die Produktinformationen auf dem aktuellen wissenschaftli­ chen Kenntnisstand gehalten werden, zu dem auch die Schlussfolgerun­ gen aus Bewertungen und die Empfehlungen gehören, die auf dem nach Artikel 26 eingerichteten europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlicht werden. (3a) Damit sie das Nutzen-Risiko-Verhältnis kontinuierlich bewerten kann, kann die Agentur vom Inhaber der Genehmigung für das Inver­ kehrbringen jederzeit die Vorlage von Daten anfordern, die belegen, dass das Nutzen- Risiko-Verhältnis weiterhin günstig ist. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat einer solchen Anforde­ rung stets vollständig und unverzüglich nachzukommen. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 21 Die Agentur kann vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehr­ bringen jederzeit die Vorlage einer Kopie der Pharmakovigilanz-Stamm­ dokumentation verlangen. Der Inhaber der Genehmigung für das Inver­ kehrbringen muss diese Kopie spätestens sieben Tage nach Erhalt der Aufforderung vorlegen. ▼B Artikel 17 Der Antragsteller oder der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehr­ bringen ist für die Richtigkeit der eingereichten Unterlagen und Daten verantwortlich. Artikel 18 ▼M5 (1) Im Fall von Arzneimitteln, die in der Union hergestellt werden, übernehmen die zuständigen Behörden des Mitgliedstaats oder der Mit­ gliedstaaten, die die Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 40 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG für das betreffende Arzneimittel erteilt haben, die Überwachung der Herstellung. ▼B (2) ►M5 Im Fall von Arzneimitteln, die aus Drittländern eingeführt werden, übernehmen die zuständigen Behörden des Mitgliedstaats oder der Mitgliedstaaten, die dem Importeur die Erlaubnis gemäß Artikel 40 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG erteilt haben, die Überwachung der Einfuhren, sofern keine entsprechenden Vereinbarungen zwischen der Union und dem Ausfuhrland getroffen worden sind, um sicherzustellen, dass diese Kontrollen im Ausfuhrland durchgeführt werden und dass der Hersteller Standards der guten Herstellungspraxis anwendet, die den in der Union geltenden Standards mindestens gleichwertig sind. ◄ Ein Mitgliedstaat kann einen anderen Mitgliedstaat oder die Agentur um Amtshilfe ersuchen. ▼M5 (3) Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats, in dem die Pharma­ kovigilanz-Stammdokumentation geführt wird, übernimmt die Über­ wachung der Pharmakovigilanz. ▼B Artikel 19 ▼M5 (1) Die Behörden, die die Herstellung und die Einfuhren über­ wachen, sind dafür zuständig, für die Union zu prüfen, ob der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels oder der in der Union niedergelassene Hersteller oder Importeur die in den Titeln IV und XI der Richtlinie 2001/83/EG für die Herstellung und die Ein­ fuhr festgelegten Anforderungen erfüllt. Die Pharmakovigilanz-Überwachungsbehörden sind dafür zuständig, für die Union zu prüfen, ob der Inhaber der Genehmigung für das Inver­ kehrbringen des Arzneimittels die in den Titeln IX und XI der Richtlinie 2001/83/EG für die Pharmakovigilanz festgelegten Anforderungen er­ füllt. Erforderlichenfalls können sie Inspektionen vor der Genehmigung durchführen, um die genaue und erfolgreiche Umsetzung des vom An­ tragssteller in seinem Antrag beschriebenen Pharmakovigilanz-Systems zu überprüfen. ▼B (2) Erlangt die Kommission gemäß Artikel 122 der Richtlinie 2001/83/EG Kenntnis von ernstlichen Meinungsverschiedenheiten zwi­ schen Mitgliedstaaten in der Frage, ob der Inhaber der Genehmigung für ▼C1 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 22 das Inverkehrbringen des Humanarzneimittels oder ein in der Gemein­ schaft niedergelassener Hersteller oder Importeur die in Absatz 1 ge­ nannten Anforderungen erfüllt, so kann die Kommission nach Rück­ sprache mit den betreffenden Mitgliedstaaten verlangen, dass ein In­ spektor der Überwachungsbehörde bei dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, dem Hersteller oder Importeur eine erneute Inspektion durchführt; der betreffende Inspektor wird von zwei Inspek­ toren aus von dem Streitfall nicht betroffenen Mitgliedstaaten oder von zwei vom Ausschuss für Humanarzneimittel benannten Sachverständi­ gen begleitet. (3) Vorbehaltlich entsprechender Vereinbarungen zwischen der Ge­ meinschaft und Drittländern nach Artikel 18 Absatz 2 kann die Kom­ mission auf begründeten Antrag eines Mitgliedstaats, des genannten Ausschusses oder von sich aus einen in einem Drittland niedergelasse­ nen Hersteller auffordern, eine Inspektion durchführen zu lassen. ▼M5 Die Inspektion wird von entsprechend qualifizierten Inspektoren aus den Mitgliedstaaten durchgeführt. Sie können von einem von dem in Absatz 2 dieses Artikels genannten Ausschuss benannten Berichterstatter oder Sachverständigen begleitet werden. Der Bericht der Inspektoren ist der Kommission, den Mitgliedstaaten und der Agentur elektronisch zur Ver­ fügung zu stellen. ▼B Artikel 20 (1) Sind die Überwachungsbehörden oder die zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats der Auffassung, dass der in der Gemein­ schaft niedergelassene Hersteller oder Importeur die in Titel IV der Richtlinie 2001/83/EG festgelegten Verpflichtungen nicht mehr erfüllt, so unterrichten sie den Ausschuss für Humanarzneimittel und die Kom­ mission unverzüglich unter Angabe einer eingehenden Begründung und des vorgeschlagenen Vorgehens. Das Gleiche gilt, wenn ein Mitgliedstaat oder die Kommission der Auf­ fassung ist, dass eine der in den Titeln IX und XI der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen Maßnahmen in Bezug auf das betreffende Arzneimittel angewendet werden sollte, oder wenn der genannte Aus­ schuss gemäß Artikel 5 der vorliegenden Verordnung ein Gutachten in diesem Sinne abgegeben hat. (2) Die Kommission fordert ein Gutachten der Agentur innerhalb einer von ihr unter Beachtung der Dringlichkeit festzusetzenden Frist an, um die angeführten Gründe zu prüfen. Nach Möglichkeit ist der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Humanarznei­ mittels zur Abgabe mündlicher oder schriftlicher Erklärungen aufzufor­ dern. ▼M5 (3) Auf der Grundlage des Gutachtens der Agentur trifft die Kom­ mission die erforderlichen vorläufigen Maßnahmen, die umgehend an­ zuwenden sind. Eine endgültige Entscheidung in Bezug auf das betreffende Arzneimittel wird innerhalb von sechs Monaten nach dem in Artikel 87 Absatz 2 genannten Regelungsverfahren erlassen. Die Kommission kann außerdem eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung gemäß Artikel 127a der Richtlinie 2001/83/EG erlassen. ▼B (4) Ist eine Maßnahme zum Schutz der menschlichen Gesundheit oder der Umwelt dringend erforderlich, so kann ein Mitgliedstaat von sich aus oder auf Ersuchen der Kommission die Verwendung eines gemäß dieser Verordnung genehmigten Humanarzneimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 23 Handelt der Mitgliedstaat von sich aus, so unterrichtet er die Kommis­ sion und die Agentur spätestens an dem auf die Aussetzung folgenden Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme. Die Agentur informiert unverzüglich die anderen Mitgliedstaaten. Die Kommission leitet unver­ züglich das in den Absätzen 2 und 3 vorgesehene Verfahren ein. (5) In diesem Fall sorgt der Mitgliedstaat dafür, dass die Angehöri­ gen der Gesundheitsberufe rasch über die Maßnahme und die Gründe dafür unterrichtet werden. Zu diesem Zweck können von Berufsverbän­ den eingerichtete Netzwerke genutzt werden. Die Mitgliedstaaten unter­ richten die Kommission und die Agentur über die hierfür ergriffenen Maßnahmen. (6) Die in Absatz 4 genannten Aussetzungsmaßnahmen können in Kraft bleiben, bis eine endgültige Entscheidung nach dem in Artikel 87 Absatz 3 genannten Verfahren ergangen ist. (7) Die Agentur informiert auf entsprechenden Antrag jede betroffene Person über die endgültige Entscheidung und macht diese, sobald sie getroffen wurde, öffentlich zugänglich. ▼M6 (8) Wird das Verfahren aufgrund der Bewertung von Pharmakovigi­ lanzdaten eingeleitet, verabschiedet der Ausschuss für Humanarzneimit­ tel die Stellungnahme der Agentur gemäß Absatz 2 dieses Artikels auf der Grundlage einer Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz, und Artikel 107j Absatz 2 der Richt­ linie 2001/83/EG findet Anwendung. ▼M5 (9) Betrifft ein Verfahren nach Artikel 31 oder den Artikeln 107i bis 107k der Richtlinie 2001/83/EG einen therapeutischen Bereich oder eine Substanzklasse, gelten für nach der vorliegenden Verordnung geneh­ migte Arzneimittel, die diesem therapeutischen Bereich oder dieser Sub­ stanzklasse angehören, abweichend von den Absätzen 1 bis 7 dieses Artikels lediglich die Verfahren nach Artikel 31 oder den Artikeln 107i bis 107k der genannten Richtlinie. K a p i t e l 3 Pharmakovigilanz Artikel 21 (1) Für die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen von Humanarzneimitteln, die nach dieser Verordnung genehmigt wurden, gelten die Pflichten, die in Artikel 104 der Richtlinie 2001/83/EG fest­ gelegt sind. Unbeschadet der Absätze 2, 3 und 4 dieses Artikels und abweichend von Artikel 104 Absatz 3 Buchstabe c der Richtlinie 2001/83/EG sind die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die vor dem 2. Juli 2012 erteilt wurden, nicht verpflichtet, ein Risikomanagement- System für jedes Arzneimittel zu betreiben. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 24 (2) Die Agentur kann dem Inhaber der Genehmigung für das Inver­ kehrbringen die Verpflichtung auferlegen, ein Risikomanagement-Sys­ tem gemäß Artikel 104 Absatz 3 Buchstabe c der Richtlinie 2001/83/EG zu betreiben, wenn Bedenken bestehen, dass die Risiken das Nutzen- Risiko-Verhältnis eines genehmigten Arzneimittels verändern können. Zu diesem Zweck verpflichtet die Agentur den Inhaber der Genehmi­ gung für das Inverkehrbringen auch zur Vorlage einer detaillierten Be­ schreibung des Risikomanagement-Systems, das er für das betreffende Arzneimittel einzuführen gedenkt. Die Auferlegung einer solchen Verpflichtung ist hinreichend zu begrün­ den, erfolgt schriftlich und gibt einen Zeitrahmen für die Vorlage der detaillierten Beschreibung des Risikomanagement-Systems vor. (3) Die Agentur räumt dem Inhaber der Genehmigung für das Inver­ kehrbringen die Möglichkeit ein, innerhalb einer von ihr gesetzten Frist schriftlich zu der Auferlegung der Verpflichtung Stellung zu nehmen, wenn er dies innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der schriftlichen Auferlegung der Verpflichtung beantragt. (4) Auf der Grundlage der schriftlichen Stellungnahme des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen sowie des Gutachtens der Agentur zieht die Kommission die Verpflichtung zurück oder bestätigt sie. Bestätigt die Kommission die Verpflichtung, so wird die Genehmi­ gung für das Inverkehrbringen entsprechend geändert, und es werden die Maßnahmen im Rahmen des Risikomanagement-Systems als Geneh­ migungsbedingungen gemäß Artikel 9 Absatz 4 Buchstabe ca darin aufgenommen. Artikel 22 In Bezug auf die in Artikel 57 Absatz 1 Buchstabe e dieser Verordnung genannten Bekanntmachungen zur Sicherheit von Humanarzneimitteln, die nach dieser Verordnung genehmigt wurden, gelten für die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen die Pflichten gemäß Ar­ tikel 106a Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG sowie für die Mitglied­ staaten, die Agentur und die Kommission die Pflichten gemäß den Absätzen 2, 3 und 4 des genannten Artikels. ▼M6 Artikel 23 (1) Die Agentur erstellt, aktualisiert und veröffentlicht in Zusammen­ arbeit mit den Mitgliedstaaten eine Liste der Arzneimittel, die zusätzlich überwacht werden. Diese Liste enthält die Namen und Wirkstoffe a) der in der Union genehmigten Arzneimittel, die einen neuen Wirk­ stoff enthalten, welcher am 1. Januar 2011 in keinem in der Union genehmigten Arzneimittel enthalten war; b) biologischer Arzneimittel, die nicht unter Buchstabe a fallen und nach dem 1. Januar 2011 genehmigt wurden; ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 25 c) der Arzneimittel, die gemäß dieser Verordnung unter den in Artikel 9 Absatz 4 Buchstabe cb, Artikel 10a Absatz 1 Unterabsatz 1 Buch­ stabe a oder Artikel 14 Absatz 7 oder Absatz 8 genannten Bedin­ gungen genehmigt sind; d) der Arzneimittel, die gemäß der Richtlinie 2001/83/EG unter den in deren Artikel 21a Absatz 1 Buchstaben b und c, Artikel 22 oder Artikel 22a Absatz 1 Unterabsatz 1 Buchstabe a genannten Bedin­ gungen genehmigt sind. (1a) Auf Veranlassung der Kommission können nach Konsultation des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz Arzneimittel, die gemäß dieser Verordnung genehmigt sind, auch in die in Absatz 1 dieses Artikels genannte Liste aufgenommen werden, wenn sie den in Artikel 9 Absatz 4 Buchstaben c, ca oder cc, Artikel 10a Absatz 1 Unterabsatz 1 Buchstabe b oder Artikel 21 Absatz 2 genannten Bedingungen unterliegen. Auf Veranlassung einer zuständigen nationalen Behörde können nach Konsultation des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Phar­ makovigilanz Arzneimittel, die gemäß der Richtlinie 2001/83/EG geneh­ migt sind, auch in die in Absatz 1 dieses Artikels genannte Liste auf­ genommen werden, wenn sie den in deren Artikel 21a Absatz 1 Buch­ staben a, d, e oder f, Artikel 22a Absatz 1 Unterabsatz 1 Buchstabe b oder Artikel 104a Absatz 2 genannten Bedingungen unterliegen. (2) Die in Absatz 1 genannte Liste enthält einen elektronischen Link zu den Produktinformationen und zur Kurzdarstellung des Risikomana­ gementplans. (3) In den in Artikel 1 Buchstaben a und b dieses Artikels genannten Fällen streicht die Agentur ein Arzneimittel fünf Jahre nach dem in Artikel 107c Absatz 5 der Richtlinie 2001/83/EG genannten in der Union festgesetzten Stichtag aus der Liste. In den in Absatz 1 Buchstaben c und d und in Absatz 1a dieses Artikels genannten Fällen streicht die Agentur ein Arzneimittel aus der Liste, sobald die Bedingungen erfüllt sind. (4) Die Zusammenfassung der Merkmale und die Packungsbeilage der auf der in Absatz 1 genannten Liste aufgeführten Arzneimittel ent­ halten die Erklärung: „Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.“ Dieser Erklärung muss ein schwarzes Symbol, das die Kommission auf Vorschlag des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz bis zum 2. Juli 2013 festlegt, vorangehen und ein geeigneter standardisierter erläuternder Satz folgen. (4a) Die Kommission legt bis zum 5. Juni 2018 dem Europäischen Parlament und dem Rat aufbauend auf den Erfahrungen und Daten der Mitgliedstaaten und der Agentur einen Bericht über die Verwendung der in Absatz 1 genannten Liste vor. ▼M6 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 26 Gegebenenfalls unterbreitet die Kommission auf der Grundlage dieses Berichts und nach Konsultation mit den Mitgliedstaaten und anderen angemessenen Akteuren einen Vorschlag zur Anpassung der Vorschrif­ ten, die sich auf die in Absatz 1 genannte Liste beziehen. ▼M5 Artikel 24 (1) Die Agentur richtet in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission eine Datenbank und ein EDV-Netz ein (nachste­ hend „EudraVigilance-Datenbank“ genannt) und pflegt diese, um Phar­ makovigilanz-Informationen über in der Union genehmigte Arzneimittel zu sammeln und um es den zuständigen Behörden zu ermöglichen, die Informationen gleichzeitig abzurufen und gemeinsam zu nutzen. Die EudraVigilance-Datenbank enthält Informationen über vermutete Nebenwirkungen beim Menschen, die bei genehmigungsgemäßer An­ wendung des Arzneimittels sowie bei einer Anwendung, die über die Bestimmungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen hinausgeht, entstehen oder im Verlauf von Arzneimittelstudien nach der Genehmi­ gung oder in Verbindung mit beruflicher Exposition gegenüber dem Arzneimittel auftreten. (2) Die Agentur erstellt in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission die funktionsbezogenen Spezifikationen der Eu­ draVigilance-Datenbank sowie einen Zeitplan für deren Einführung. Die Agentur erstellt einen Jahresbericht über die EudraVigilance-Daten­ bank und übermittelt ihn dem Parlament, dem Rat und der Kommission. Der erste Jahresbericht wird zum 2. Januar 2013 erstellt. Der Verwaltungsrat der Agentur bestätigt und verkündet auf der Basis eines unter Berücksichtigung der Empfehlung des Ausschusses für Ri­ sikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz erstellten unabhängi­ gen Prüfberichts die volle Funktionsfähigkeit der EudraVigilance-Daten­ bank und ihre Übereinstimmung mit den gemäß Unterabsatz 1 erstellten funktionsbezogenen Spezifikationen. Bei wesentlichen Änderungen der EudraVigilance-Datenbank oder der funktionsbezogenen Spezifikationen werden die Empfehlungen des Aus­ schusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz berück­ sichtigt. Die EudraVigilance-Datenbank steht den zuständigen Behörden der Mit­ gliedstaaten sowie der Agentur und der Kommission uneingeschränkt offen. Sie steht auch den Inhabern von Genehmigungen für das Inver­ kehrbringen in dem Maße offen, wie dies für die Erfüllung ihrer Phar­ makovigilanz-Pflichten erforderlich ist. Die Agentur stellt sicher, dass die Angehörigen der Gesundheitsberufe und die Öffentlichkeit in angemessenem Umfang Zugang zu der Eudra­ Vigilance-Datenbank erhalten, wobei die Rechtsvorschriften zum Schutz personenbezogener Daten eingehalten werden. Zur Bestimmung dieses „angemessenen Umfangs des Zugangs“ zu der EudraVigilance-Daten­ bank für Angehörige der Gesundheitsberufe und für die Öffentlichkeit ▼M6 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 27 arbeitet die Agentur mit allen interessierten Kreisen einschließlich For­ schungseinrichtungen, Angehörigen der Gesundheitsberufe, Patienten­ organisationen und Verbraucherverbänden zusammen. Die in die EudraVigilance-Datenbank aufgenommenen Daten werden zusammen mit einer Anleitung zu ihrer Interpretation in aggregierter Form öffentlich zugänglich gemacht. (3) Die Agentur ist zusammen mit entweder dem Inhaber der Geneh­ migung für das Inverkehrbringen oder dem Mitgliedstaat, der einen individuellen Bericht über vermutete Nebenwirkungen an die EudraVi­ gilance-Datenbank übermittelt hat, für Verfahrensanweisungen zur Ge­ währleistung der Qualität und Integrität der in der EudraVigilance-Da­ tenbank gespeicherten Informationen zuständig. (4) Die von den Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrbrin­ gen an die EudraVigilance-Datenbank übermittelten individuellen Be­ richte über vermutete Nebenwirkungen und die Folgeberichte werden unverzüglich auf elektronischem Weg an die zuständige Behörde des Mitgliedstaats, in dem die betreffenden Nebenwirkungen aufgetreten sind, weitergeleitet. Artikel 25 Die Agentur entwickelt gemäß den Bestimmungen des Artikels 107a der Richtlinie 2001/83/EG in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten In­ ternet-Musterformulare für die Meldung vermuteter Nebenwirkungen durch Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten. Artikel 25a Die Agentur erstellt und pflegt in Zusammenarbeit mit den zuständigen nationalen Behörden und der Kommission ein Datenarchiv für die regel­ mäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte (im Folgenden „Da­ tenarchiv“) und die dazugehörigen Beurteilungsberichte, sodass diese der Kommission, den zuständigen nationalen Behörden, dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz, dem Ausschuss für Humanarzneimittel und der in Artikel 27 der Richtlinie 2001/83/EG genannten Koordinierungsgruppe (im Folgenden „Koordinierungsgrup­ pe“) ständig in vollem Umfang zugänglich sind. Die Agentur erstellt in Zusammenarbeit mit den zuständigen nationalen Behörden und der Kommission und nach Konsultation des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz die funktions­ bezogenen Spezifikationen für das Datenarchiv. Der Verwaltungsrat der Agentur bestätigt und verkündet auf der Basis eines unter Berücksichtigung der Empfehlungen des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz erstellten unabhän­ gigen Prüfberichts die volle Funktionsfähigkeit des Datenarchivs und ihre Übereinstimmung mit den gemäß Absatz 2 erstellten funktionsbezo­ genen Spezifikationen. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 28 Bei wesentlichen Änderungen des Datenarchivs oder der funktionsbezo­ genen Spezifikationen werden die Empfehlungen des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz berücksichtigt. Artikel 26 (1) In Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission schafft und pflegt die Agentur ein europäisches Internetportal für Arz­ neimittel, über das Informationen über in der Union genehmigte Arznei­ mittel verbreitet werden. Über dieses Portal veröffentlicht die Agentur mindestens folgende Angaben: a) die Namen der Mitglieder der Ausschüsse gemäß Artikel 56 Absatz 1 Buchstaben a und aa dieser Verordnung sowie der Mitglieder der Koordinierungsgruppe sowie ihre beruflichen Qualifikationen und die in Artikel 63 Absatz 2 dieser Verordnung genannten Erklärun­ gen; b) Tagesordnungen und Protokolle jeder Sitzung der Ausschüsse gemäß Artikel 56 Absatz 1 Buchstaben a und aa dieser Verordnung sowie der Koordinierungsgruppe im Hinblick auf Pharmakovigilanz-Tätig­ keiten; c) eine Kurzdarstellung der Risikomanagement-Pläne für Arzneimittel, die nach dieser Verordnung genehmigt worden sind; d) die Liste der Arzneimittel gemäß Artikel 23 dieser Verordnung; e) für sämtliche in der Union genehmigten Arzneimittel eine Liste der Orte in der Union, an denen die jeweilige Pharmakovigilanz-Stamm­ dokumentation geführt wird, sowie die Kontaktdaten für Pharmako­ vigilanz-Anfragen; f) Informationen dazu, wie vermutete Nebenwirkungen von Arzneimit­ teln den zuständigen nationalen Behörden zu melden sind, Muster­ formulare nach Artikel 25 für Meldungen durch Patienten und An­ gehörige der Gesundheitsberufe über das Internet sowie Links zu nationalen Internetseiten; g) die Stichtage der Union und der Vorlagerhythmus für regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte gemäß Artikel 107c der Richtlinie 2001/83/EG; h) Protokolle und öffentliche Kurzdarstellungen der Ergebnisse von Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung gemäß den Arti­ keln 107n und 107p der Richtlinie 2001/83/EG; i) Informationen über die Einleitung des Verfahrens nach den Artikeln 107i bis 107k der Richtlinie 2001/83/EG, Angabe der betroffenen Wirkstoffe oder Arzneimittel und der behandelten Frage, Informatio­ nen über öffentliche Anhörungen im Zuge dieses Verfahrens sowie Informationen dazu, wie Angaben vorzulegen sind und wie an öf­ fentlichen Anhörungen teilgenommen werden kann; ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 29 j) Ergebnisse der Beurteilungen, Empfehlungen, Gutachten, Zustim­ mungen und Entscheidungen der Ausschüsse nach Artikel 56 Absatz 1 Buchstaben a und aa dieser Verordnung und der Koordinierungs­ gruppe, der zuständigen nationalen Behörden und der Kommission im Rahmen von Verfahren gemäß den Artikeln 28, 28a und 28b dieser Verordnung sowie gemäß der Abschnitte 2 und 3 der Kapitel 3 und Kapitel 4 von Titel IX der Richtlinie 2001/83/EG. (2) Die Agentur konsultiert die interessierten Kreise, unter anderem die Patientenorganisationen, Verbraucherverbände, Angehörigen der Ge­ sundheitsberufe und Vertreter der Industrie, vor der Einführung und vor späteren Änderungen dieses Portals. Artikel 27 (1) Die Agentur wertet ausgewählte medizinische Fachliteratur in Bezug auf Berichte über vermutete Nebenwirkungen von Arzneimitteln aus, die bestimmte Wirkstoffe enthalten. Sie veröffentlicht die Liste der betroffenen Wirkstoffe und die in diesem Zusammenhang betroffene medizinische Fachliteratur. (2) Die Agentur gibt relevante Informationen aus der ausgewählten medizinischen Fachliteratur in die EudraVigilance-Datenbank ein. (3) Die Agentur erstellt in Absprache mit der Kommission, den Mit­ gliedstaaten und interessierten Kreisen einen ausführlichen Leitfaden für die Auswertung der medizinischen Fachliteratur und die Eingabe rele­ vanter Informationen in die EudraVigilance-Datenbank. Artikel 28 (1) Für die Erfassung und die Meldung vermuteter Nebenwirkungen von gemäß dieser Verordnung genehmigten Humanarzneimitteln gelten die Pflichten, die in Artikel 107 und 107a der Richtlinie 2001/83/EG für Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen und für die Mit­ gliedstaaten festgelegt sind. (2) Für die Vorlage der regelmäßigen aktualisierten Berichte über die Unbedenklichkeit, die Festlegung der Stichtage der Union und die Än­ derung des Vorlagerhythmus für die regelmäßigen aktualisierten Unbe­ denklichkeitsberichte für Humanarzneimittel, die gemäß dieser Verord­ nung genehmigt wurden, gelten die Pflichten der Inhaber von Geneh­ migungen für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 107b der Richtlinie 2001/83/EG und die Verfahren nach deren Artikel 107b und 107c. Die Vorschriften für die Vorlage der regelmäßigen aktualisierten Unbe­ denklichkeitsberichte, die in Artikel 107c Absatz 2 Unterabsatz 2 jener Richtlinie festgelegt sind, gelten für die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die vor dem 2. Juli 2012 erteilt wurden und für die der Vorlagerhythmus und die Stichtage für die Vorlage der ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 30 regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte nicht als Bedin­ gung für die Genehmigung festgelegt wurden, bis in der Genehmigung ein anderer Rhythmus oder andere Stichtage für die Vorlage der Be­ richte festgelegt oder gemäß Artikel 107c jener Richtlinie bestimmt werden. (3) Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovi­ gilanz ernennt einen Berichterstatter, der die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte beurteilt. Der Berichterstatter arbeitet eng mit dem vom Ausschuss für Humanarzneimittel ernannten Berichterstatter oder dem für die betreffenden Arzneimittel zuständigen Referenzmit­ gliedstaat zusammen. Der Berichterstatter erstellt innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt des regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts einen Beurtei­ lungsbericht, den er der Agentur und den Mitgliedern des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz übermittelt. Die Agentur leitet den Bericht an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen weiter. Der Genehmigungsinhaber und die Mitglieder des Ausschusses für Ri­ sikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz können innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts gegenüber der Agentur und dem Berichterstatter dazu Stellung nehmen. Innerhalb von 15 Tagen nach dem Erhalt der in Unterabsatz 3 genann­ ten Stellungnahmen aktualisiert der Berichterstatter seinen Beurteilungs­ bericht unter Berücksichtigung dieser Stellungnahmen und übermittelt ihn dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigi­ lanz. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovi­ gilanz verabschiedet den Beurteilungsbericht auf seiner nächsten Sitzung mit oder ohne weiteren Änderungen und gibt eine Empfehlung ab. Die Empfehlung nennt die abweichenden Standpunkte zusammen mit ihrer jeweiligen Begründung. Die Agentur nimmt den verabschiedeten Beur­ teilungsbericht und die Empfehlung in das gemäß Artikel 25a erstellte Datenarchiv auf und übermittelt diese Unterlagen dem Inhaber der Ge­ nehmigung für das Inverkehrbringen. (4) Empfiehlt der Beurteilungsbericht eine Maßnahme im Hinblick auf die Genehmigung für das Inverkehrbringen, prüft der Ausschuss für Humanarzneimittel den Bericht des Ausschusses für Risikobewer­ tung im Bereich der Pharmakovigilanz innerhalb von 30 Tagen nach dessen Erhalt, und gibt ein mit einem entsprechenden Zeitplan für die Umsetzung versehenes Gutachten zur Aufrechterhaltung, Änderung, Aussetzung oder zum Widerruf der betroffenen Genehmigungen für das Inverkehrbringen ab. Weicht das Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel von der Empfehlung des Ausschusses für Risiko­ bewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt der Ausschuss für Humanarzneimittel seinem Gutachten die Empfehlung und eine ge­ naue Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für seinen abweichen­ den Standpunkt bei. Falls dem Gutachten zufolge Regelungen im Hinblick auf die Geneh­ migung für das Inverkehrbringen erforderlich sind, erlässt die Kommis­ sion eine Entscheidung über die Änderung, die Aussetzung oder den Widerruf der Genehmigung für das Inverkehrbringen. Eine solche Ent­ scheidung wird gemäß Artikel 10 dieser Verordnung erlassen. Erlässt die Kommission eine solche Entscheidung, kann sie außerdem eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung gemäß Artikel 127a der Richtlinie 2001/83/EG erlassen. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 31 (5) Handelt es sich um eine einheitliche Beurteilung von regelmäßi­ gen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten, die mehrere Genehmi­ gungen für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 107e Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG betreffen, unter denen sich mindestens eine Ge­ nehmigung nach dieser Verordnung befindet, gilt das Verfahren der Artikel 107e und 107g jener Richtlinie. (6) Die endgültigen Empfehlungen, Gutachten und Entscheidungen nach den Absätzen 3 bis 5 dieses Artikels werden über das europäische Internetportal für Arzneimittel gemäß Artikel 26 veröffentlicht. Artikel 28a (1) Hinsichtlich Humanarzneimitteln, die nach dieser Verordnung ge­ nehmigt worden sind, trifft die Agentur in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten die folgenden Maßnahmen: a) Sie überwachen die Ergebnisse von Maßnahmen zur Risikominimie­ rung, die Teil von Risikomanagement-Plänen sind, und die Bedin­ gungen gemäß Artikel 9 Absatz 4 Buchstaben c, ca, cb und cc oder Artikel 10a Absatz 1 Buchstaben a und b und Artikel 14 Absätze 7 und 8; b) sie beurteilen Aktualisierungen des Risikomanagement-Systems; c) sie werten die Daten in der EudraVigilance-Datenbank aus, um zu ermitteln, ob es neue oder veränderte Risiken gibt und ob das Nut­ zen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln davon beeinflusst wird. (2) Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovi­ gilanz führt eine erste Prüfung von Anzeichen für neue oder veränderte Risiken oder für Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch und legt die Prioritäten fest. Kommt er zu dem Schluss, dass Folgemaß­ nahmen erforderlich sein können, sind die Beurteilung dieser Anzeichen und die Festlegung etwaiger daraufhin zu ergreifende Schritte hinsicht­ lich der Genehmigungen in einem zeitlichen Rahmen vorzunehmen, der dem Ausmaß und der Schwere des Problems angemessen ist. (3) Die Agentur und die zuständigen nationalen Behörden und der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen informieren sich gegenseitig, falls erkannt wird, dass neue oder veränderte Risiken be­ stehen oder sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geän­ dert hat. Artikel 28b (1) Für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Ge­ nehmigung, die Humanarzneimittel betreffen, die gemäß dieser Verord­ nung genehmigt wurden und eines der in Artikel 10 und 10a dieser Verordnung genannten Kriterien erfüllen, gilt das in Artikel 107m Ab­ sätze 3 bis 7, Artikel 107n bis 107p und Artikel 107q Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG geregelte Verfahren. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 32 (2) Falls der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharma­ kovigilanz in Übereinstimmung mit dem Verfahren nach Absatz 1 die­ ses Artikels Empfehlungen für die Änderung, die Aussetzung oder den Widerruf der Genehmigung für das Inverkehrbringen ausspricht, nimmt der Ausschuss für Humanarzneimittel ein Gutachten an, in dem er die Empfehlungen berücksichtigt, und die Kommission erlässt eine Ent­ scheidung gemäß Artikel 10. Weicht das Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Phar­ makovigilanz ab, so fügt der Ausschuss für Humanarzneimittel seinem Gutachten die Empfehlung und eine genaue Erläuterung der wissen­ schaftlichen Gründe für seinen abweichenden Standpunkt bei. Artikel 28c (1) In Pharmakovigilanz-Angelegenheiten arbeitet die Agentur mit der Weltgesundheitsorganisation zusammen und leitet die erforderlichen Schritte ein, um dieser unverzüglich zweckdienliche Informationen über die in der Union ergriffenen Maßnahmen zu übermitteln, die sich ge­ gebenenfalls auf den Schutz der öffentlichen Gesundheit in Drittländern auswirken. Die Agentur stellt der Weltgesundheitsorganisation alle Berichte über vermutete Nebenwirkungen in der Union unverzüglich zur Verfügung. (2) Die Agentur und die Europäische Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht tauschen eingegangene Informationen über Arzneimit­ telmissbrauch, darunter auch Informationen über illegale Drogen, unter­ einander aus. Artikel 28d Auf Aufforderung der Kommission beteiligt sich die Agentur in Zu­ sammenarbeit mit den Mitgliedstaaten an der internationalen Harmoni­ sierung und Normung technischer Maßnahmen im Bereich der Pharma­ kovigilanz. Artikel 28e Die Agentur und die Mitgliedstaaten arbeiten gemeinsam an einer kon­ tinuierlichen Weiterentwicklung der Pharmakovigilanz-Systeme, un­ abhängig von dem Verfahren, nach dem die Genehmigungen für das Inverkehrbringen erteilt wurden, so dass für alle Arzneimittel hohe Ge­ sundheitsschutzstandards erreicht werden können, wobei auch Konzepte der Zusammenarbeit angewandt werden können, um den Einsatz von in der Union verfügbaren Ressourcen zu optimieren. Artikel 28f Die Agentur unterzieht sich bei der Wahrnehmung ihrer Pharmakovigi­ lanz-Aufgaben regelmäßigen unabhängigen Audits und teilt die Ergeb­ nisse alle zwei Jahre dem Verwaltungsrat mit. Artikel 29 Die Kommission veröffentlicht spätestens am 2. Januar 2014 und da­ nach alle drei Jahre einen Bericht über die Durchführung von Pharma­ kovigilanz-Aufgaben durch die Agentur. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 33 TITEL III GENEHMIGUNG UND ÜBERWACHUNG VON TIERARZNEIMITTELN K a p i t e l 1 Vorlage und Prüfung von Anträgen — Genehmigungen Artikel 30 (1) Es wird ein Ausschuss für Tierarzneimittel eingerichtet. Dieser Ausschuss ist Teil der Agentur. (2) Unbeschadet des Artikels 56 und anderer ihm gegebenenfalls durch das Gemeinschaftsrecht, insbesondere im Rahmen der Verord­ nung (EWG) Nr. 2377/90 ( 1 ), übertragener Aufgaben ist der Ausschuss für Tierarzneimittel zuständig für die Formulierung des Gutachtens der Agentur zu allen Fragen bezüglich der Zulässigkeit der nach dem zen­ tralisierten Verfahren eingereichten Dossiers, der Erteilung, Änderung, Aussetzung oder des Widerrufs einer Genehmigung für das Inverkehr­ bringen eines Tierarzneimittels entsprechend den Bestimmungen dieses Titels sowie bezüglich der Pharmakovigilanz. (3) Im Auftrag des Verwaltungsdirektors der Agentur oder des Ver­ treters der Kommission formuliert der Ausschuss für Tierarzneimittel außerdem Gutachten zu wissenschaftlichen Fragen im Zusammenhang mit der Beurteilung von Tierarzneimitteln. Alle Ersuchen der Mitglied­ staaten um Erstellung eines Gutachtens werden vom Ausschuss gebüh­ rend berücksichtigt. Der Ausschuss gibt ferner ein Gutachten ab, wenn Meinungsverschiedenheiten bei der Beurteilung eines Tierarzneimittels im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung bestehen. Das Gutachten des Ausschusses wird öffentlich zugänglich gemacht. Artikel 31 (1) Jedem Antrag auf Genehmigung eines Tierarzneimittels sind die in Artikel 12 Absatz 3 und den Artikeln 13, 13a, 13b und 14 sowie im Anhang I der Richtlinie 2001/82/EG genannten Angaben und Unterla­ gen ausdrücklich und vollständig beizufügen. Diese Angaben und Un­ terlagen müssen dem einzigartigen gemeinschaftlichen Charakter der beantragten Genehmigung Rechnung tragen und, abgesehen von Aus­ nahmefällen, die mit dem Warenzeichenrecht zusammenhängen, die Verwendung eines einheitlichen Namens für das Arzneimittel enthalten. Dem Antrag ist die für die Prüfung des Antrags an die Agentur zu entrichtende Gebühr beizufügen. (2) Einem Antrag auf Genehmigung eines Tierarzneimittels, das ge­ netisch veränderte Organismen im Sinne des Artikels 2 der Richtlinie 2001/18/EG enthält oder aus solchen besteht, sind folgende Unterlagen beizufügen: ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 34 ( 1 ) Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 des Rates vom 26. Juni 1990 zur Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens für die Festsetzung von Höchstmengen für Tierarzneimittelrückstände in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs (ABl. L 224 vom 18.8.1990, S. 1). Zuletzt geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 1029/2003 der Kommission (ABl. L 149 vom 17.6.2003, S. 15). a) wie in Teil B der Richtlinie 2001/18/EG oder Teil B der Richtlinie 90/220/EWG vorgesehen, eine Kopie der schriftlichen Zustimmung der zuständigen Behörden zu der absichtlichen Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die Umwelt zu Forschungs- und Entwick­ lungszwecken, b) vollständige technische Unterlagen, die die in den Anhängen III und IV der Richtlinie 2001/18/EG geforderten Angaben enthalten, c) die Umweltverträglichkeitsprüfung gemäß den Grundsätzen des An­ hangs II der Richtlinie 2001/18/EG sowie d) die Ergebnisse etwaiger Untersuchungen zu Forschungs- und Ent­ wicklungszwecken. Die Artikel 13 bis 24 der Richtlinie 2001/18/EG gelten nicht für Tier­ arzneimittel, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen. (3) Die Agentur stellt sicher, dass das Gutachten des Ausschusses für Tierarzneimittel innerhalb von 210 Tagen nach Eingang eines gültigen Antrags abgegeben wird. Bei Tierarzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen, muss der genannte Ausschuss in seinem Gutachten die Umweltschutzauflagen der Richtlinie 2001/18/EG einhal­ ten. Bei der Prüfung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehr­ bringen von Tierarzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen ent­ halten oder aus solchen bestehen, führt der Berichterstatter die notwen­ digen Anhörungen der von der Gemeinschaft oder den Mitgliedstaaten gemäß der Richtlinie 2001/18/EG geschaffenen Stellen durch. (4) Die Kommission erstellt in Konsultation mit der Agentur, den Mitgliedstaaten und den interessierten Kreisen einen detaillierten Leit­ faden über die Form, in der die Genehmigungsanträge vorzulegen sind. Artikel 32 (1) Zur Erstellung seines Gutachtens a) muss der Ausschuss für Tierarzneimittel prüfen, ob die gemäß Ar­ tikel 31 vorgelegten Angaben und Unterlagen den Anforderungen der Richtlinie 2001/82/EG entsprechen, und prüfen, ob die in der vorliegenden Verordnung genannten Bedingungen für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt sind; b) kann der Ausschuss für Tierarzneimittel verlangen, dass ein amtli­ ches Arzneimittelkontrolllabor oder ein von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benanntes Labor das Tierarzneimittel, dessen Aus­ gangsstoffe und gegebenenfalls dessen Zwischenprodukte oder sons­ tige Bestandteile prüft, um sicherzustellen, dass die vom Hersteller angewandten und in den Antragsunterlagen beschriebenen Kontroll­ methoden ausreichend sind; ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 35 c) kann der Ausschuss für Tierarzneimittel verlangen, dass ein gemein­ schaftliches Referenzlabor, ein amtliches Arzneimittelkontrolllabor oder ein von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benanntes Labor an vom Antragsteller gelieferten Proben überprüft, ob die vom An­ tragsteller für die Zwecke des Artikels 12 Absatz 3 Buchstabe j) zweiter Gedankenstrich der Richtlinie 2001/82/EG vorgeschlagene analytische Nachweismethode zufrieden stellend und geeignet ist, das Vorhandensein von Rückstandswerten, insbesondere derjenigen über dem maximalen Rückstandswert, der von der Gemeinschaft gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 akzeptiert wird, nach­ zuweisen; d) kann der Ausschuss für Tierarzneimittel den Antragsteller auffordern, die mit dem Antrag vorgelegten Unterlagen innerhalb einer bestimm­ ten Frist zu vervollständigen. Macht der genannte Ausschuss von dieser Möglichkeit Gebrauch, so wird die in Artikel 31 Absatz 3 Unterabsatz 1 festgelegte Frist unterbrochen, bis die angeforderten zusätzlichen Informationen vorliegen. In gleicher Weise wird diese Frist für den Zeitraum unterbrochen, der dem Antragsteller zur Ab­ gabe mündlicher oder schriftlicher Erklärungen eingeräumt wird. (2) Wurde die analytische Nachweismethode nicht nach den durch die Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 festgelegten Verfahren durch eines der genannten Labors überprüft, so ist diese Überprüfung im Rahmen des vorliegenden Artikels durchzuführen. Artikel 33 (1) Auf schriftliche Aufforderung des Ausschusses für Tierarzneimit­ tel muss ein Mitgliedstaat Informationen vorlegen, aus denen hervor­ geht, dass der Hersteller eines Tierarzneimittels oder der Importeur aus einem Drittland in der Lage ist, das betreffende Tierarzneimittel in Übereinstimmung mit den gemäß Artikel 31 vorgelegten Angaben und Unterlagen herzustellen bzw. die notwendigen Kontrollen durchzufüh­ ren. (2) Sofern der genannte Ausschuss es für den Abschluss der Antrags­ prüfung für erforderlich hält, kann er vom Antragsteller verlangen, einer speziellen Inspektion des Herstellungsbetriebs des betreffenden Tierarz­ neimittels zuzustimmen. Solche Inspektionen können unangemeldet er­ folgen. Die Inspektion wird innerhalb der in Artikel 31 Absatz 3 Unterabsatz 1 festgelegten Frist durch entsprechend qualifizierte Inspektoren aus dem Mitgliedstaat durchgeführt, die von einem vom Ausschuss benannten Berichterstatter oder Sachverständigen begleitet werden können. Artikel 34 (1) Die Agentur unterrichtet unverzüglich den Antragsteller, wenn das Gutachten des Ausschusses für Tierarzneimittel zu dem Ergebnis kommt, dass a) der Antrag die in dieser Verordnung festgelegten Genehmigungskri­ terien nicht erfüllt, b) die vom Antragsteller vorgeschlagene Zusammenfassung der Merk­ male des Arzneimittels geändert werden muss, c) die Etikettierung bzw. die Packungsbeilage des Produkts nicht Titel V der Richtlinie 2001/82/EG entspricht, ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 36 d) die Genehmigung vorbehaltlich der in Artikel 39 Absatz 7 vorgese­ henen Bedingungen zu erteilen ist. (2) Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des in Absatz 1 genannten Gutachtens kann der Antragsteller der Agentur schriftlich mitteilen, dass er um Überprüfung des Gutachtens ersucht. In diesem Fall legt der Antragsteller der Agentur binnen 60 Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine ausführliche Begründung des Gesuchs vor. Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Begründung des Gesuchs über­ prüft der genannte Ausschuss sein Gutachten gemäß den in Artikel 62 Absatz 1 Unterabsatz 4 festgelegten Bedingungen. Die Gründe für die erzielten Schlussfolgerungen werden dem endgültigen Gutachten bei­ gefügt. (3) Die Agentur übermittelt das endgültige Gutachten des genannten Ausschusses innerhalb von 15 Tagen nach seiner Verabschiedung der Kommission, den Mitgliedstaaten und dem Antragsteller zusammen mit einem Bericht, der die Beurteilung des Tierarzneimittels durch den Aus­ schuss enthält und die Gründe für seine Schlussfolgerungen angibt. (4) Im Fall eines positiven Gutachtens für die Erteilung einer Geneh­ migung für das Inverkehrbringen des betreffenden Tierarzneimittels sind dem Gutachten folgende Unterlagen beizufügen: a) der Entwurf der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimit­ tels gemäß Artikel 14 der Richtlinie 2001/82/EG; erforderlichenfalls wird darin Unterschieden bei den Veterinärbedingungen in den Mit­ gliedstaaten Rechnung getragen; b) bei Tierarzneimitteln, die für die Verabreichung an zur Nahrungs­ mittelerzeugung genutzte Tiere bestimmt sind, die Angabe der Rück­ standshöchstmengen, die von der Gemeinschaft gemäß der Verord­ nung (EWG) Nr. 2377/90 akzeptiert werden; c) Einzelheiten etwaiger Bedingungen oder Einschränkungen, die für die Lieferung oder Verwendung des betreffenden Tierarzneimittels gelten sollten, einschließlich der Bedingungen, unter denen das Tier­ arzneimittel Benutzern zugänglich gemacht werden darf, unter Be­ rücksichtigung der in der Richtlinie 2001/82/EG festgelegten Krite­ rien; d) Einzelheiten etwaiger empfohlener Bedingungen oder Einschränkun­ gen hinsichtlich der sicheren und wirksamen Anwendung des Arz­ neimittels; e) der Textentwurf für die vom Antragsteller vorgeschlagene Etikettie­ rung und Packungsbeilage gemäß Titel V der Richtlinie 2001/82/EG; f) der Beurteilungsbericht. Artikel 35 (1) Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des in Artikel 30 Absatz 2 genannten Gutachtens erstellt die Kommission einen Entwurf einer Ent­ scheidung über den Antrag. Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vor, so enthält er die in Artikel 34 Absatz 4 Buchstaben a) bis e) genannten Unterlagen oder nimmt darauf Bezug. Entspricht der Entscheidungsentwurf nicht dem Gutachten der Agentur, so fügt die Kommission eine eingehende Begründung für die Abwei­ chung bei. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 37 Der Entscheidungsentwurf wird den Mitgliedstaaten und dem Antrag­ steller mitgeteilt. (2) Die Kommission erlässt eine endgültige Entscheidung nach dem in Artikel 87 Absatz 3 genannten Verfahrens innerhalb von 15 Tagen nach Abschluss dieses Verfahrens. (3) Der in Artikel 87 Absatz 1 genannte Ständige Ausschuss für Tierarzneimittel passt seine Geschäftsordnung an, um den ihm mit die­ ser Verordnung zugewiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen. Bei der Anpassung wird Folgendes vorgesehen: a) Die Stellungnahme des genannten Ständigen Ausschusses ergeht im Wege des schriftlichen Verfahrens; b) die Mitgliedstaaten verfügen über eine Frist von 22 Tagen, um der Kommission ihre schriftlichen Bemerkungen zum Entscheidungsent­ wurf zu übermitteln; in Fällen, in denen die Beschlussfassung Dring­ lichkeitscharakter hat, kann der Vorsitzende jedoch je nach Dring­ lichkeit eine kürzere Frist festlegen. Diese Frist darf nicht weniger als 5 Tage betragen, es sei denn, es liegen außergewöhnliche Um­ stände vor; c) die Mitgliedstaaten können unter ausführlicher Darlegung ihrer Gründe schriftlich beantragen, dass der in Absatz 1 genannte Ent­ scheidungsentwurf von dem genannten Ständigen Ausschuss im Ple­ num erörtert wird. (4) Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schrift­ lichen Bemerkungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen wissen­ schaftlicher oder technischer Art, die in dem von der Agentur abge­ gebenen Gutachten nicht behandelt wurden, so setzt der Vorsitzende das Verfahren aus, und der Antrag wird zur weiteren Prüfung an die Agentur zurückverwiesen. (5) Die Kommission erlässt die zur Durchführung von Absatz 4 er­ forderlichen Bestimmungen nach dem in Artikel 87 Absatz 2 genannten Verfahren. (6) Die Agentur gewährleistet die Verbreitung der in Artikel 34 Ab­ satz 4 Buchstaben a) bis e) genannten Unterlagen. Artikel 36 Zieht ein Antragsteller einen bei der Agentur eingereichten Antrag auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vor der Abgabe eines Gutachtens über den Antrag zurück, teilt er der Agentur seine Gründe hierfür mit. Die Agentur macht diese Information öffentlich zugänglich und veröffentlicht gegebenenfalls den Beurteilungsbericht nach Streichung aller vertraulichen Angaben geschäftlicher Art. Artikel 37 (1) Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird versagt, wenn sich nach Prüfung der gemäß Artikel 31 vorgelegten Angaben und Unterlagen ergibt, dass a) der Antragsteller die Qualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit des Tierarzneimittels nicht angemessen oder ausreichend nachgewie­ sen hat; b) bei zootechnischen Tierarzneimitteln und leistungssteigernden Mit­ teln die Gesundheit und das Wohlbefinden der Tiere und/oder die Sicherheit der Verbraucher nicht ausreichend berücksichtigt wurden; ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 38 c) die vom Antragsteller angegebene Wartezeit nicht lang genug ist, um sicherzustellen, dass die von behandelten Tieren gewonnenen Nah­ rungsmittel keine Rückstände mehr enthalten, die eine Gesundheits­ gefährdung für den Verbraucher darstellen könnten, oder dass diese Frist nicht ausreichend begründet ist; d) das Tierarzneimittel für eine nach anderen Vorschriften der Gemein­ schaft verbotene Anwendung vorgesehen ist. Die Genehmigung wird auch dann versagt, wenn vom Antragsteller gemäß Artikel 31 vorgelegte Angaben oder Unterlagen unrichtig sind oder wenn die vom Antragsteller vorgeschlagene Etikettierung und Pa­ ckungsbeilage nicht Titel V der Richtlinie 2001/82/EG entsprechen. (2) Die Versagung einer Gemeinschaftsgenehmigung für das Inver­ kehrbringen stellt ein Verbot für das Inverkehrbringen des betreffenden Tierarzneimittels in der gesamten Gemeinschaft dar. (3) Die Informationen über jede Versagung einer Genehmigung und die Gründe hierfür werden öffentlich zugänglich gemacht. Artikel 38 (1) Unbeschadet des Artikels 71 der Richtlinie 2001/82/EG ist eine Genehmigung, die nach der vorliegenden Verordnung erteilt worden ist, für die gesamte Gemeinschaft gültig. Sie umfasst die gleichen Rechte und Pflichten in jedem einzelnen Mitgliedstaat wie eine Genehmigung, die von dem jeweiligen Mitgliedstaat nach Artikel 5 der Richtlinie 2001/82/EG erteilt wird. Die genehmigten Tierarzneimittel werden in das Arzneimittelregister der Gemeinschaft aufgenommen; es wird ihnen eine Nummer zugeteilt, die auf der Verpackung angegeben sein muss. (2) Die Mitteilungen über die Genehmigungen für das Inverkehrbrin­ gen werden insbesondere unter Angabe des Genehmigungsdatums und der Registriernummer des Europäischen Arzneimittelregisters sowie des internationalen Freinamens (INN) des Wirkstoffes des Arzneimittels, seiner Darreichungsform und des anatomisch-therapeutisch-chemika­ lischen Veterinärcodes (ATC Vet Code) im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlicht. (3) Die Agentur veröffentlicht — nach Streichung aller vertraulichen Angaben geschäftlicher Art — umgehend den vom Ausschuss für Tier­ arzneimittel erstellten Bericht über die Beurteilung des Tierarzneimittels und die Gründe für das Gutachten zugunsten der Erteilung einer Ge­ nehmigung. Der Europäische Öffentliche Beurteilungsbericht (EPAR) enthält eine allgemein verständliche Zusammenfassung. Diese Zusammenfassung enthält insbesondere einen Abschnitt über die Verwendungsbedingungen des Arzneimittels. (4) Nach Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen in­ formiert der Inhaber dieser Genehmigung die Agentur über die Termine für das tatsächliche Inverkehrbringen des Tierarzneimittels in den Mit­ gliedstaaten unter Berücksichtigung der unterschiedlichen genehmigten Verabreichungsformen. Der Inhaber meldet der Agentur auch, wenn das Inverkehrbringen dieses Arzneimittels vorübergehend oder endgültig eingestellt wird. Diese Mel­ dung erfolgt spätestens zwei Monate vor der Einstellung des Inverkehr­ bringens, es sei denn, dass außergewöhnliche Umstände vorliegen. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 39 Auf Aufforderung der Agentur, insbesondere zu Zwecken der Pharma­ kovigilanz, stellt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Agentur alle Daten im Zusammenhang mit dem Umsatzvolumen des Arzneimittels in der Gemeinschaft, aufgeschlüsselt nach Mitgliedstaaten, sowie alle dem Inhaber vorliegenden Daten im Zusammenhang mit dem Verschreibungsvolumen zur Verfügung. Artikel 39 (1) Unbeschadet der Absätze 4 und 5 ist eine Genehmigung für das Inverkehrbringen fünf Jahre gültig. (2) Die Genehmigung für das Inverkehrbringen kann nach fünf Jah­ ren auf der Grundlage einer von der Agentur vorgenommenen Neubeur­ teilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlängert werden. Zu diesem Zweck legt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehr­ bringen spätestens sechs Monate vor Ablauf der nach Absatz 1 vor­ gesehenen Gültigkeitsdauer der Genehmigung eine konsolidierte Liste aller übermittelten Unterlagen in Bezug auf die Qualität, die Sicherheit und die Wirksamkeit vor, in der alle seit der Erteilung der Genehmi­ gung für das Inverkehrbringen vorgenommenen Änderungen berück­ sichtigt sind. Die Agentur kann den Antragsteller zu jedem Zeitpunkt auffordern, die aufgelisteten Unterlagen vorzulegen. (3) Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen, die verlängert wird, gilt ohne zeitliche Begrenzung, es sei denn, die Kommission beschließt in begründeten Fällen im Zusammenhang mit der Pharmakovigilanz eine zusätzliche Verlängerung um fünf Jahre gemäß Absatz 2. (4) Wird ein genehmigtes Tierarzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Genehmigung nicht tatsächlich in der Gemeinschaft in Verkehr gebracht, so wird diese Genehmigung ungültig. (5) Befindet sich ein genehmigtes Arzneimittel, das zuvor in Verkehr gebracht wurde, drei aufeinander folgende Jahre nicht mehr tatsächlich auf dem Markt, so wird die Genehmigung ungültig. (6) In Ausnahmefällen kann die Kommission aus Gründen des Ge­ sundheitsschutzes und/oder der Tiergesundheit Ausnahmen von den Ab­ sätzen 4 und 5 vorsehen. Solche Ausnahmen müssen gebührend begrün­ det sein. (7) In Ausnahmefällen und nach Konsultation des Antragstellers kann eine Genehmigung vorbehaltlich der Verpflichtung des Antragstel­ lers erteilt werden, besondere Verfahren zu schaffen, die insbesondere die Sicherheit des Arzneimittels, die Information der zuständigen Be­ hörden über alle Zwischenfälle im Zusammenhang mit seiner Verwen­ dung und die zu ergreifenden Maßnahmen betreffen. Diese Genehmi­ gung kann nur aus objektiven und überprüfbaren Gründen erteilt wer­ den. Die Aufrechterhaltung der Genehmigung ist von der jährlichen Neubeurteilung dieser Bedingungen abhängig. (8) Für Tierarzneimittel, die insbesondere für die Tiergesundheit und unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Innovation von hohem Interesse sind, kann der Antragsteller bei Einreichen des Antrags auf Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen ein beschleunigtes Beurteilungsverfahren beantragen. Dieser Antrag ist gebührend zu be­ gründen. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 40 Kommt der Ausschuss für Tierarzneimittel diesem Antrag nach, so ver­ kürzt sich die in Artikel 31 Absatz 3 Unterabsatz 1 vorgesehene Frist auf 150 Tage. (9) Der genannte Ausschuss schließt in sein Gutachten einen Vor­ schlag über die Bedingungen für die Verschreibung und die Verwen­ dung der Tierarzneimittel ein. (10) Tierarzneimittel, die gemäß den Bestimmungen dieser Verord­ nung genehmigt worden sind, unterliegen den Schutzbestimmungen des Artikels 13 und des Artikels 13a der Richtlinie 2001/82/EG. Artikel 40 Die Erteilung der Genehmigung lässt die zivilrechtliche Haftung oder strafrechtliche Verantwortung des Herstellers oder des Inhabers der Ge­ nehmigung für das Inverkehrbringen aufgrund des nationalen Rechts in den Mitgliedstaaten unberührt. K a p i t e l 2 Überwachung und Sanktionen Artikel 41 (1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat nach Erteilung der Genehmigung gemäß dieser Verordnung bezüglich der Herstellungs- und Kontrollmethoden nach Artikel 12 Absatz 3 Buch­ staben d) und i) der Richtlinie 2001/82/EG den Stand der Technik und den Fortschritt der Wissenschaft zu berücksichtigen und alle notwendi­ gen Änderungen vorzunehmen, um die Herstellung und Kontrolle des Arzneimittels gemäß den allgemein anerkannten wissenschaftlichen Me­ thoden sicherzustellen. Er hat in Übereinstimmung mit dieser Verord­ nung für solche Änderungen eine Genehmigung zu beantragen. (2) Die zuständige Behörde eines Mitgliedstaates oder die Agentur können von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verlangen, dass er für die Durchführung von Kontrollen zur Ermittlung von Rückständen der betreffenden Tierarzneimittel in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs Proben in ausreichender Menge bereitstellt. (3) Auf Aufforderung durch die zuständige Behörde eines Mitglied­ staates oder die Agentur trägt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen mit seinem Fachwissen dazu bei, die Durchführung der analytischen Nachweismethode zur Ermittlung von Tierarzneimittel­ rückständen durch das gemeinschaftliche Referenzlabor oder gegebenen­ falls durch die nationalen Referenzlabors, die gemäß der Richtlinie 96/23/EG des Rates vom 29. April 1996 über Kontrollmaßnahmen hin­ sichtlich bestimmter Stoffe und ihrer Rückstände in lebenden Tieren und tierischen Erzeugnissen ( 1 ) benannt werden, zu erleichtern. (4) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen teilt der Agentur, der Kommission und den Mitgliedstaaten unverzüglich alle neuen Informationen mit, die die Änderung der Angaben oder Unterla­ gen gemäß Artikel 12 Absatz 3, den Artikeln 13, 13a, 13b und 14 sowie Anhang I der Richtlinie 2001/82/EG oder gemäß Artikel 34 Absatz 4 der vorliegenden Verordnung nach sich ziehen könnten. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 41 ( 1 ) ABl. L 125 vom 23.5.1996, S. 10. Geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 806/2003 (ABl. L 122 vom 16.5.2003, S. 1). Insbesondere teilt er der Agentur, der Kommission und den Mitglied­ staaten unverzüglich alle Verbote oder Beschränkungen durch die zu­ ständigen Behörden jedes Landes, in dem das Tierarzneimittel in Ver­ kehr gebracht wird, sowie über alle anderen neuen Informationen mit, die die Beurteilung des Nutzens und der Risiken des betreffenden Tier­ arzneimittels beeinflussen könnten. Damit das Nutzen-Risiko-Verhältnis kontinuierlich bewertet werden kann, kann die Agentur vom Inhaber der Genehmigung für das Inver­ kehrbringen jederzeit Daten anfordern, die belegen, dass das Nutzen- Risiko-Verhältnis weiterhin positiv ist. (5) Schlägt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels Änderungen an den in Absatz 4 genannten Anga­ ben und Unterlagen vor, so muss er einen entsprechenden Antrag bei der Agentur stellen. ▼M3 (6) Die Kommission erlässt nach Konsultation der Agentur geeignete Bestimmungen für die Beurteilung der an den Genehmigungen vor­ genommenen Änderungen in Form einer Verordnung. Diese Maßnah­ men zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen dieser Verordnung durch Ergänzung werden nach dem in Artikel 87 Absatz 2a genannten Regelungsverfahren mit Kontrolle erlassen. ▼B Artikel 42 Der Antragsteller oder der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehr­ bringen ist für die Richtigkeit der eingereichten Unterlagen und Daten verantwortlich. Artikel 43 (1) Im Fall von Tierarzneimitteln, die in der Gemeinschaft hergestellt werden, handelt es sich bei den Überwachungsbehörden um die zustän­ digen Behörden des Mitgliedstaats oder der Mitgliedstaaten, die die Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 44 Absatz 1 der Richtlinie 2001/82/EG für die Herstellung des betreffenden Arzneimittels erteilt haben. (2) Im Fall von Tierarzneimitteln, die aus Drittländern eingeführt werden, handelt es sich bei den Überwachungsbehörden um die zustän­ digen Behörden des Mitgliedstaats oder der Mitgliedstaaten, die dem Importeur die Erlaubnis gemäß Artikel 44 Absatz 3 der Richtlinie 2001/82/EG erteilt haben, sofern keine entsprechenden Vereinbarungen zwischen der Gemeinschaft und dem Ausfuhrland getroffen worden sind, um sicherzustellen, dass diese Kontrollen im Ausfuhrland aus­ geführt werden und dass der Hersteller Standards der guten Herstel­ lungspraxis anwendet, die den in der Gemeinschaft geltenden Standards mindestens gleichwertig sind. Ein Mitgliedstaat kann einen anderen Mitgliedstaat oder die Agentur um Amtshilfe ersuchen. Artikel 44 (1) Die Überwachungsbehörden haben für die Gemeinschaft zu prü­ fen, ob der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels oder der in der Gemeinschaft niedergelassene Herstel­ ler oder Importeur die in den Titeln IV, VII und VIII der Richtlinie 2001/82/EG festgelegten Anforderungen erfüllt. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 42 (2) Erlangt die Kommission gemäß Artikel 90 der Richtlinie 2001/82/EG Kenntnis von ernstlichen Meinungsverschiedenheiten zwi­ schen Mitgliedstaaten in der Frage, ob der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels oder ein in der Gemeinschaft niedergelassener Hersteller oder Importeur die in Absatz 1 genannten Anforderungen erfüllt, so kann die Kommission nach Rücksprache mit den betreffenden Mitgliedstaaten verlangen, dass ein Inspektor der Überwachungsbehörde bei dem Inhaber der Genehmigung für das In­ verkehrbringen, dem Hersteller oder Importeur eine erneute Inspektion durchführt; der betreffende Inspektor wird von zwei Inspektoren aus von dem Streitfall nicht betroffenen Mitgliedstaaten oder von zwei vom Ausschuss für Tierarzneimittel benannten Sachverständigen begleitet. (3) Vorbehaltlich entsprechender Vereinbarungen zwischen der Ge­ meinschaft und Drittländern nach Artikel 43 Absatz 2 kann die Kom­ mission auf begründeten Antrag eines Mitgliedstaats, des genannten Ausschusses oder von sich aus einen in einem Drittland niedergelasse­ nen Hersteller auffordern, eine Inspektion durchführen zu lassen. Die Inspektion wird von entsprechend qualifizierten Inspektoren aus den Mitgliedstaaten durchgeführt, die von einem von dem genannten Aus­ schuss benannten Berichterstatter oder Sachverständigen begleitet wer­ den können. Der Bericht der Inspektoren ist der Kommission, den Mit­ gliedstaaten und dem genannten Ausschuss zur Verfügung zu stellen. Artikel 45 (1) Sind die Überwachungsbehörden oder die zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats der Auffassung, dass der in der Gemein­ schaft niedergelassene Hersteller oder Importeur die in Titel VII der Richtlinie 2001/82/EG festgelegten Verpflichtungen nicht mehr erfüllt, so unterrichten sie den Ausschuss für Tierarzneimittel und die Kommis­ sion unverzüglich unter Angabe einer eingehenden Begründung und des vorgeschlagenen Vorgehens. Das Gleiche gilt, wenn ein Mitgliedstaat oder die Kommission der Auf­ fassung ist, dass eine der in Titel VIII der Richtlinie 2001/82/EG vor­ gesehenen Maßnahmen in Bezug auf das betreffende Tierarzneimittel angewendet werden sollte, oder wenn der genannte Ausschuss gemäß Artikel 30 der vorliegenden Verordnung ein Gutachten in diesem Sinne abgegeben hat. (2) Die Kommission fordert ein Gutachten der Agentur innerhalb einer von ihr unter Beachtung der Dringlichkeit festzusetzenden Frist an, um die angeführten Gründe zu prüfen. Nach Möglichkeit ist der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels zur Abgabe mündlicher oder schriftlicher Erklärungen aufzufordern. (3) Auf der Grundlage des Gutachtens der Agentur trifft die Kom­ mission die erforderlichen vorläufigen Maßnahmen, die umgehend an­ zuwenden sind. Eine endgültige Entscheidung wird innerhalb von sechs Monaten nach dem in Artikel 87 Absatz 3 genannten Verfahren erlassen. (4) Ist eine Maßnahme zum Schutz der Gesundheit von Mensch oder Tier oder zum Schutz der Umwelt dringend erforderlich, so kann ein Mitgliedstaat von sich aus oder auf Ersuchen der Kommission die Ver­ wendung eines gemäß dieser Verordnung genehmigten Tierarzneimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 43 Handelt der Mitgliedstaat von sich aus, so unterrichtet er die Kommis­ sion und die Agentur spätestens an dem auf die Aussetzung folgenden Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme. Die Agentur informiert unverzüglich die anderen Mitgliedstaaten. Die Kommission leitet unver­ züglich das in den Absätzen 2 und 3 vorgesehene Verfahren ein. (5) In diesem Fall sorgt der Mitgliedstaat dafür, dass die Angehöri­ gen der Gesundheitsberufe rasch über die Maßnahme und die Gründe dafür unterrichtet werden. Zu diesem Zweck können von Berufsverbän­ den eingerichtete Netzwerke genutzt werden. Die Mitgliedstaaten unter­ richten die Kommission und die Agentur über die hierfür ergriffenen Maßnahmen. (6) Die in Absatz 4 genannten Aussetzungsmaßnahmen können in Kraft bleiben, bis eine endgültige Entscheidung nach dem in Artikel 87 Absatz 3 genannten Verfahren ergangen ist. (7) Die Agentur informiert auf entsprechenden Antrag jede betroffene Person über die endgültige Entscheidung und macht diese, sobald sie getroffen wurde, öffentlich zugänglich. K a p i t e l 3 Pharmakovigilanz Artikel 46 Für die Zwecke dieses Kapitels gilt Artikel 77 Absatz 2 der Richtlinie 2001/82/EG. Artikel 47 Die Agentur sammelt in enger Zusammenarbeit mit den gemäß Arti­ kel 73 der Richtlinie 2001/82/EG errichteten nationalen Pharmakovigi­ lanzsystemen alle einschlägigen Informationen über vermutete Neben­ wirkungen von Tierarzneimitteln, die von der Gemeinschaft nach der vorliegenden Verordnung genehmigt worden sind. Bei Bedarf formuliert der Ausschuss für Tierarzneimittel gemäß Artikel 30 der vorliegenden Verordnung Gutachten zu den erforderlichen Maßnahmen. Diese Gut­ achten werden öffentlich zugänglich gemacht. Diese Maßnahmen können Änderungen der gemäß Artikel 35 erteilten Genehmigung für das Inverkehrbringen einschließen. Sie werden nach dem in Artikel 87 Absatz 3 genannten Verfahren erlassen. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und die zustän­ digen Behörden der Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass alle relevanten Informationen über vermutete Nebenwirkungen von Tierarzneimitteln, die gemäß dieser Verordnung genehmigt worden sind, der Agentur gemäß dieser Verordnung zur Kenntnis gebracht werden. Die Tiereigen­ tümer und die Tierhalter werden aufgefordert, die Angehörigen der Gesundheitsberufe oder die im Bereich der Pharmakovigilanz zuständi­ gen nationalen Behörden über etwaige Nebenwirkungen zu unterrichten. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 44 Artikel 48 Dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tier­ arzneimittels, die gemäß dieser Verordnung erteilt worden ist, steht ständig und kontinuierlich eine für die Arzneimittelüberwachung (Phar­ makovigilanz) verantwortliche und entsprechend qualifizierte Person zur Verfügung. Diese qualifizierte Person ist in der Gemeinschaft ansässig und für Folgendes verantwortlich: a) Einrichtung und Führung eines Systems, mit dem sichergestellt wird, dass Informationen über die vermuteten Nebenwirkungen, die dem Personal des Unternehmens und den Ärztevertretern mitgeteilt wer­ den, gesammelt, ausgewertet und bearbeitet werden, damit sie an einer zentralen Stelle in der Gemeinschaft zugänglich sind; b) Erstellung der in Artikel 49 Absatz 3 genannten Berichte für die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten und die Agentur entspre­ chend den Anforderungen dieser Verordnung; c) Gewährleistung, dass alle Ersuchen der zuständigen Behörden um zusätzliche Informationen für die Beurteilung der Risiken und des Nutzens eines Tierarzneimittels vollständig und unverzüglich beant­ wortet werden; dies betrifft auch Informationen über das Umsatz- oder Verschreibungsvolumen des betreffenden Tierarzneimittels; d) Vorlage bei den zuständigen Behörden aller weiteren Informationen, die für die Beurteilung der Risiken und des Nutzens eines Tierarznei­ mittels von Interesse sind, insbesondere Informationen über Sicher­ heitsstudien im Anschluss an die Genehmigung einschließlich Infor­ mationen über die Angemessenheit der Wartezeit, das Ausbleiben der erwarteten Wirksamkeit oder potenzielle Umweltprobleme. Artikel 49 (1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels stellt sicher, dass alle vermuteten schwerwiegenden Nebenwirkungen und Nebenwirkungen beim Menschen eines gemäß dieser Verordnung genehmigten Tierarzneimittels, die innerhalb der Ge­ meinschaft aufgetreten sind und die ihm durch einen Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebracht werden, erfasst und den Mit­ gliedstaaten, in denen die Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens jedoch innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt der Information, mitgeteilt werden. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfasst in Über­ einstimmung mit dem in Artikel 51 genannten Leitfaden alle in der Gemeinschaft auftretenden weiteren vermuteten schwerwiegenden Ne­ benwirkungen und Nebenwirkungen beim Menschen, bei denen davon ausgegangen werden kann, dass sie ihm bekannt sind, und unterrichtet unverzüglich, spätestens jedoch innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt der Information die Mitgliedstaaten, in denen die Nebenwirkung aufgetreten ist, und die Agentur. (2) ►M3 Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels stellt sicher, dass alle vermuteten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen und Nebenwirkungen beim Men­ schen und jede vermutete Übertragung eines Krankheitserregers durch ein Arzneimittel, die im Hoheitsgebiet eines Drittlands auftreten, den Mitgliedstaaten und der Agentur unverzüglich, spätestens jedoch inner­ halb von 15 Tagen nach Erhalt der Information, mitgeteilt werden. Die Kommission erlässt Bestimmungen zur Mitteilung nicht schwerwiegen­ der vermuteter unerwarteter Nebenwirkungen, die in der Gemeinschaft ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 45 oder in einem Drittland auftreten. Diese Maßnahmen zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen dieser Verordnung durch Ergänzung werden nach dem in Artikel 87 Absatz 2a genannten Regelungsverfah­ ren mit Kontrolle erlassen. ◄ Außer in Ausnahmefällen werden diese Nebenwirkungen auf elektro­ nischem Weg in Form eines Berichts gemäß dem in Artikel 51 genann­ ten Leitfaden mitgeteilt. (3) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels führt detaillierte Unterlagen über alle vermuteten Ne­ benwirkungen, die innerhalb oder außerhalb der Gemeinschaft auftreten und ihm mitgeteilt werden. Sofern für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen durch die Gemeinschaft keine anderen Anforderungen festgelegt wur­ den, werden diese Unterlagen der Agentur und den Mitgliedstaaten in Form eines regelmäßigen aktualisierten Berichts über die Sicherheit un­ mittelbar auf Anfrage oder mindestens alle sechs Monate nach der Genehmigung bis zum Inverkehrbringen vorgelegt. Ferner werden regel­ mäßig aktualisierte Berichte über die Sicherheit unmittelbar auf Anfrage oder mindestens alle sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach dem ersten Inverkehrbringen in der Gemeinschaft und einmal jähr­ lich in den folgenden zwei Jahren vorgelegt. Danach werden die Be­ richte in Abständen von drei Jahren oder unmittelbar auf Anfrage vor­ gelegt. Diesen Berichten ist eine wissenschaftliche Beurteilung, insbesondere hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels, beizufü­ gen. ▼M3 (4) Die Kommission kann aufgrund der bei der Anwendung des Ab­ satzes 3 gewonnenen Erfahrungen Bestimmungen zur Änderung jenes Absatzes festlegen. Diese Maßnahmen zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen dieser Verordnung werden nach dem in Artikel 87 Ab­ satz 2a genannten Regelungsverfahren mit Kontrolle erlassen. ▼B (5) Der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen darf im Zusammenhang mit seinem genehmigten Arzneimittel keine die Phar­ makovigilanz betreffenden Informationen ohne vorherige oder gleich­ zeitige Mitteilung an die Agentur öffentlich bekannt machen. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt auf jeden Fall sicher, dass solche Informationen in objektiver und nicht irrefüh­ render Weise dargelegt werden. Die Mitgliedstaaten treffen die erforderlichen Maßnahmen, um sicher­ zustellen, dass gegen Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehr­ bringen, die diesen Verpflichtungen nicht nachkommen, wirksame, ver­ hältnismäßige und abschreckende Sanktionen verhängt werden. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 46 Artikel 50 Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass jede vermutete schwerwiegende Nebenwirkung und Nebenwirkung beim Menschen eines gemäß dieser Verordnung genehmigten Tierarzneimittels, die in ihrem Hoheitsgebiet auftritt und die ihnen zur Kenntnis gebracht wird, erfasst und der Agen­ tur und dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unver­ züglich, spätestens jedoch innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt der Information, mitgeteilt wird. Die Agentur übermittelt die Informationen an die gemäß Artikel 73 der Richtlinie 2001/82/EG eingerichteten nationalen Pharmakovigilanzsyste­ me. Artikel 51 Die Kommission erstellt in Konsultation mit der Agentur, den Mitglied­ staaten und interessierten Kreisen einen Leitfaden für die Sammlung, Überprüfung und Präsentation von Berichten über Nebenwirkungen. Dieser Leitfaden enthält insbesondere Empfehlungen für Angehörige von Gesundheitsberufen über die Weitergabe von Informationen über Nebenwirkungen. Für die Übermittlung der Berichte über die Nebenwirkungen verwenden die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in Übereinstim­ mung mit dem Leitfaden die auf internationaler Ebene anerkannte me­ dizinische Terminologie. Die Agentur richtet in Konsultation mit den Mitgliedstaaten und der Kommission ein Informatiknetz ein, um zwi­ schen den zuständigen Behörden der Gemeinschaft Informationen im Fall von Warnungen wegen Herstellungsfehlern und schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie sonstige Informationen betreffend die Pharma­ kovigilanz in Bezug auf gemäß Artikel 5 der Richtlinie 2001/82/EG genehmigte Tierarzneimittel rasch zu übermitteln. Während eines Zeitraums von fünf Jahren nach dem ersten Inverkehr­ bringen in der Gemeinschaft kann die Agentur verlangen, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Erhebung spezi­ fischer Pharmakovigilanzdaten bei Tierzielgruppen veranlasst. Die Agentur hat ihre Aufforderung zu begründen. Der Inhaber der Geneh­ migung für das Inverkehrbringen prüft und bewertet die erhobenen Daten und stellt sie der Agentur zur Bewertung zur Verfügung. Artikel 52 Die Agentur arbeitet mit den mit der Pharmakovigilanz im Veterinär­ bereich befassten internationalen Organisationen zusammen. Artikel 53 Die Agentur und die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten ent­ wickeln gemeinsam kontinuierlich Pharmakovigilanzsysteme, mit denen unabhängig von den Genehmigungswegen für alle Arzneimittel hohe Gesundheitsschutzstandards erreicht werden können, wobei auch Kon­ zepte der Zusammenarbeit angewandt werden, die dazu dienen, den Einsatz von in der Gemeinschaft verfügbaren Ressourcen zu maximieren. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 47 Artikel 54 Die Kommission kann Änderungen vornehmen, die erforderlich sein können, um dieses Kapitel zur Berücksichtigung des wissenschaftlichen und technischen Fortschritts zu aktualisieren. Diese Maßnahmen zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen dieser Verordnung werden nach dem in Artikel 87 Absatz 2a genannten Regelungsverfahren mit Kontrolle erlassen. ▼B TITEL IV EUROPÄISCHE ARZNEIMITTEL-AGENTUR — ZUSTÄNDIGKEIT UND VERWALTUNGSSTRUKTUR K a p i t e l 1 Aufgaben der Agentur Artikel 55 Es wird eine Europäische Arzneimittel-Agentur geschaffen. Die Agentur ist verantwortlich für die Koordinierung der vorhandenen Wissenschaftsressourcen, die ihr von den Mitgliedstaaten zur Beurtei­ lung, Überwachung und Pharmakovigilanz von Arzneimitteln zur Ver­ fügung gestellt werden. Artikel 56 ▼M1 1. Die Agentur umfasst: a) den Ausschuss für Humanarzneimittel, der die Gutachten der Agen­ tur zu Fragen der Beurteilung von Humanarzneimitteln ausarbeitet; ▼M5 aa) den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigi­ lanz, der für Empfehlungen an den Ausschuss für Humanarznei­ mittel und die Koordinierungsgruppe in allen Fragen, die Pharma­ kovigilanz-Tätigkeiten in Bezug auf Humanarzneimittel sowie Risi­ komanagement-Systeme betreffen, und für die Überwachung der Effektivität dieser Risikomanagement-Systeme zuständig ist; ▼M1 b) den Ausschuss für Tierarzneimittel, der die Gutachten der Agentur zu Fragen der Beurteilung von Tierarzneimitteln ausarbeitet; c) den Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden; d) den Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel; ▼M2 da) den Ausschuss für neuartige Therapien; ▼M1 e) den Pädiatrieausschuss; ▼M3 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 48 f) ein Sekretariat, das die Ausschüsse in technischer, wissenschaftli­ cher und administrativer Hinsicht unterstützt und ihre Arbeit an­ gemessen koordiniert, und das die Koordinierungsgruppe in tech­ nischer und administrativer Hinsicht unterstützt und ihre Arbeit und die der Ausschüsse angemessen koordiniert; ▼M1 g) einen Verwaltungsdirektor, der die in Artikel 64 vorgesehenen Auf­ gaben wahrnimmt; h) einen Verwaltungsrat, der die in den Artikeln 65, 66 und 67 vor­ gesehenen Aufgaben wahrnimmt. ▼B (2) Die ►M2 in Absatz 1 Buchstaben a bis da ◄ genannten Aus­ schüsse können jeweils eigene ständige und nicht ständige Arbeitsgrup­ pen einsetzen. Die in Absatz 1 Buchstaben a) und b) genannten Aus­ schüsse können im Zusammenhang mit der Beurteilung bestimmter Ar­ ten von Arzneimitteln oder Behandlungen wissenschaftliche Berater­ gruppen einrichten, denen der betreffende Ausschuss bestimmte Auf­ gaben übertragen kann, die mit der Erstellung von wissenschaftlichen Gutachten gemäß den Artikeln 5 und 30 zusammenhängen. Bei der Einsetzung von Arbeitsgruppen und wissenschaftlichen Berater­ gruppen regeln die Ausschüsse in ihrer Geschäftsordnung gemäß Arti­ kel 61 Absatz 8 a) die Ernennung der Mitglieder dieser Arbeitsgruppen und wissen­ schaftlichen Beratergruppen auf der Grundlage der Sachverständi­ genverzeichnisse gemäß Artikel 62 Absatz 2 Unterabsatz 2 und b) die Anhörung dieser Arbeitsgruppen und wissenschaftlichen Berater­ gruppen. (3) Der Verwaltungsdirektor richtet in enger Absprache mit dem Ausschuss für Humanarzneimittel und dem Ausschuss für Tierarznei­ mittel die Verwaltungsstrukturen und die Verfahren ein, die den Ausbau der in Artikel 57 Absatz 1 Buchstabe n) vorgesehenen Beratung von Unternehmen ermöglichen, insbesondere in Bezug auf die Entwicklung neuer Therapien. Jeder Ausschuss setzt eine ständige Arbeitsgruppe ein, deren Aufgabe allein darin besteht, diese wissenschaftliche Beratung der Unternehmen wahrzunehmen. (4) Der Ausschuss für Humanarzneimittel und der Ausschuss für Tierarzneimittel können sich, wenn sie dies für zweckmäßig halten, zu wichtigen Fragen allgemein wissenschaftlicher oder ethischer Art bera­ ten lassen. Artikel 57 (1) Die Agentur erteilt den Mitgliedstaaten und den Organen der Gemeinschaft den bestmöglichen wissenschaftlichen Rat in Bezug auf alle Fragen der Beurteilung der Qualität, der Sicherheit und der Wirk­ samkeit von Humanarzneimitteln oder Tierarzneimitteln, die gemäß den Bestimmungen der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften über Arznei­ mittel an sie herangetragen werden. Die Agentur nimmt, vor allem durch ihre Ausschüsse, folgende Auf­ gaben wahr: a) Koordinierung der wissenschaftlichen Beurteilung der Qualität, Si­ cherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, die den gemeinschaft­ lichen Genehmigungsverfahren für das Inverkehrbringen unterlie­ gen; b) Übermittlung auf Anfrage und Bereithaltung für die Öffentlichkeit von Beurteilungsberichten, Zusammenfassungen der Produktmerk­ male, Etikettierungen und Packungsbeilagen für diese Arzneimittel; ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 49 c) Koordinierung der Überwachung der in der Union genehmigten Arzneimittel sowie die Beratung über die erforderlichen Maßnah­ men zur Sicherstellung der sicheren und wirksamen Anwendung dieser Arzneimittel, insbesondere durch die Koordinierung der Be­ wertung und Durchführung der Pharmakovigilanz-Verpflichtungen und -Systeme und der Kontrolle dieser Durchführung; d) Gewährleistung der Sammlung und Verbreitung von Informationen über die vermuteten Nebenwirkungen der in der Union genehmigten Arzneimittel mittels einer Datenbank, die jederzeit allen Mitglied­ staaten zugänglich ist; ▼M5 e) Unterstützung der Mitgliedstaaten bei der raschen Übermittlung von Informationen, die Bedenken aus dem Bereich der Pharmakovigi­ lanz betreffen, an die Angehörigen der Gesundheitsberufe und Koor­ dinierung von Bekanntmachungen nationaler zuständiger Behörden über die Sicherheit von Arzneimitteln; f) Veröffentlichung angemessener Informationen, die Bedenken aus dem Bereich der Pharmakovigilanz betreffen, insbesondere durch die Einrichtung und die Pflege eines europäischen Internetportals für Arzneimittel; ▼M4 g) Beratung über die maximalen Rückstandswerte von Tierarzneimit­ teln und von bei der Tierhaltung verwendeten Biozid-Produkten, die in Lebensmitteln tierischen Ursprungs gemäß der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über die Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens für die Festsetzung von Höchstmengen für Rückstände pharmako­ logisch wirksamer Stoffe in Lebensmitteln tierischen Ursprungs ( 1 ) zugelassen werden können; ▼B h) Bereitstellung wissenschaftlicher Empfehlungen zur Verwendung von Antibiotika für zur Nahrungsmittelerzeugung genutzte Tiere, um die Bakterienresistenz in der Gemeinschaft so gering wie mög­ lich zu halten; diese Empfehlungen werden erforderlichenfalls ak­ tualisiert; i) Sicherstellung einer koordinierten Überprüfung der Einhaltung der Grundsätze der guten Herstellungspraxis, der guten Laborpraxis, der guten klinischen Praxis und der Pharmakovigilanz-Verpflichtungen; j) auf Antrag technische und wissenschaftliche Unterstützung für Maß­ nahmen zur Förderung der Zusammenarbeit zwischen der Gemein­ schaft, den Mitgliedstaaten, internationalen Organisationen und Drittländern in wissenschaftlichen und technischen Fragen der Beur­ teilung von Arzneimitteln, insbesondere im Rahmen von Diskussio­ nen anlässlich internationaler Harmonisierungskonferenzen; k) Erstellung von Unterlagen über die gemäß den Gemeinschaftsver­ fahren erteilten Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arz­ neimitteln; l) Schaffung einer der Öffentlichkeit zugänglichen Datenbank über Arzneimittel und Gewährleistung ihrer Aktualisierung sowie ihrer von Pharmaunternehmen unabhängigen Verwaltung; die Datenbank ▼M6 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 50 ( 1 ) ABl. L 152, 16.6.2009, S. 11. erlaubt die Suche nach Informationen, die schon für Packungsbei­ lagen genehmigt sind; sie enthält eine Sektion über Arzneimittel, die für Kinder zugelassen sind; die Informationen für die Öffentlichkeit sind angemessen und verständlich zu formulieren; m) Unterstützung der Gemeinschaft und der Mitgliedstaaten bei der Bereitstellung von Informationen über Arzneimittel, die im Rahmen der Agentur beurteilt worden sind, für Angehörige von Gesundheits­ berufen und die Öffentlichkeit; n) Beratung von Unternehmen in Bezug auf die Durchführung der verschiedenen Tests und Versuche zum Nachweis der Qualität, Si­ cherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln; o) bei Parallelvertrieb von gemäß dieser Verordnung genehmigten Arz­ neimitteln Prüfung der Einhaltung der Bedingungen, die in den gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften über Arzneimittel und den Genehmigungen für das Inverkehrbringen festgelegt sind; p) auf Anfrage der Kommission Formulierung aller übrigen wissen­ schaftlichen Gutachten im Zusammenhang mit der Beurteilung von Arzneimitteln oder den bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendeten Ausgangsstoffen; q) im Hinblick auf den Schutz der öffentlichen Gesundheit Sammlung wissenschaftlicher Informationen über Krankheitserreger, die als biologische Kampfstoffe eingesetzt werden können, einschließlich der verfügbaren Impfstoffe und sonstigen Arzneimittel zur Bekämp­ fung oder Behandlung der Wirkungen solcher Erreger; r) Koordinierung der Überwachung der Qualität von in Verkehr ge­ brachten Arzneimitteln durch die Forderung der Überprüfung ihrer Übereinstimmung mit den genehmigten Spezifikationen durch ein amtliches Arzneimittelkontrolllabor oder ein von einem Mitglied­ staat zu diesem Zweck benanntes Labor; s) jährliche Übermittlung aller einschlägigen Informationen zu den Er­ gebnissen der Bewertungsverfahren an die Haushaltsbehörde; ▼M1 t) Erlass von Entscheidungen nach Artikel 7 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel ( 1 ). ▼B (2) Die in Absatz 1 Buchstabe l) genannte Datenbank enthält die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die für den Patien­ ten oder Benutzer bestimmte Packungsbeilage sowie die Informationen auf der Etikettierung. Die Datenbank wird schrittweise aufgebaut und betrifft vorrangig die Arzneimittel, die gemäß dieser Verordnung geneh­ migt wurden, sowie die Arzneimittel, die gemäß Titel III Kapitel 4 der Richtlinie 2001/83/EG und Titel III Kapitel 4 der Richtlinie 2001/82/EG genehmigt wurden. Die Datenbank wird später auf alle in der Gemein­ schaft in Verkehr gebrachten Arzneimittel erweitert. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 51 ( 1 ) ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1. Für die Zwecke der Datenbank erstellt die Agentur eine Liste aller in der Union genehmigten Humanarzneimittel und aktualisiert diese Liste regelmäßig. Zu diesem Zweck werden folgende Maßnahmen ergriffen: a) die Agentur veröffentlicht spätestens am 2. Juli 2011 ein Format für die elektronische Vorlage von Informationen über Humanarzneimit­ tel; ▼M6 b) die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen legen der Agentur spätestens am 2. Juli 2012 elektronisch Informationen über alle in der Union genehmigten Humanarzneimittel vor und verwen­ den dazu das Format nach Buchstabe a; ▼M5 c) ab dem in Buchstabe b festgelegten Zeitpunkt informieren die Inha­ ber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen die Agentur über in der Union neu erteilte oder geänderte Genehmigungen für das Inver­ kehrbringen und verwenden dazu das Format nach Buchstabe a. ▼B Gegebenenfalls enthält die Datenbank auch Verweise auf Informationen über klinische Versuche, die entweder gerade durchgeführt werden oder bereits abgeschlossen wurden und in der in Artikel 11 der Richtlinie 2001/20/EG vorgesehenen Datenbank über klinische Versuche enthalten sind. Die Kommission erlässt im Benehmen mit den Mitgliedstaaten Leitlinien über die Datenfelder, die aufgenommen und der Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden können. Artikel 58 (1) Die Agentur kann im Rahmen der Zusammenarbeit mit der Welt­ gesundheitsorganisation ein wissenschaftliches Gutachten abgeben, um bestimmte Humanarzneimittel zu beurteilen, die ausschließlich für das Inverkehrbringen außerhalb der Gemeinschaft bestimmt sind. Zu diesem Zweck wird gemäß Artikel 6 ein Antrag bei der Agentur gestellt. Der Ausschuss für Humanarzneimittel kann nach Konsultation der Welt­ gesundheitsorganisation ein wissenschaftliches Gutachten gemäß den Artikeln 6 bis 9 formulieren. Artikel 10 gilt nicht. (2) Der genannte Ausschuss erstellt spezifische Verfahrensregeln für die Durchführung von Absatz 1 sowie für die Erteilung wissenschaftli­ chen Rates. Artikel 59 (1) Die Agentur stellt die frühzeitige Ermittlung potenzieller Kon­ fliktquellen zwischen ihren wissenschaftlichen Gutachten und denen anderer durch das Gemeinschaftsrecht eingesetzter Stellen mit vergleich­ baren Aufgaben in Fragen von gemeinsamem Interesse sicher. (2) Stellt die Agentur eine potenzielle Konfliktquelle fest, so nimmt sie mit der betreffenden Stelle Kontakt auf, um sicherzustellen, dass alle relevanten wissenschaftlichen Informationen ausgetauscht werden, und um die wissenschaftlichen Fragen zu ermitteln, bei denen ein Konflikt auftreten könnte. (3) Besteht ein inhaltlicher Konflikt über wissenschaftliche Fragen und handelt es sich bei der betreffenden Stelle um eine Gemeinschafts­ agentur oder einen wissenschaftlichen Ausschuss, so arbeiten die Agen­ tur und die betreffende Stelle zusammen und lösen entweder den Kon­ flikt oder legen der Kommission ein gemeinsames Dokument zur Er­ läuterung der wissenschaftlichen Konfliktpunkte vor. Dieses Dokument wird unmittelbar nach seiner Verabschiedung veröffentlicht. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 52 (4) Besteht ein inhaltlicher Konflikt über wissenschaftliche Fragen und handelt es sich bei der betreffenden Stelle um eine Stelle eines Mitgliedstaates, so arbeiten die Agentur und die betreffende nationale Stelle zusammen und lösen entweder den Konflikt oder erarbeiten ein gemeinsames Dokument zur Erläuterung der wissenschaftlichen Kon­ fliktpunkte, sofern diese Verordnung, die Richtlinie 2001/83/EG oder die Richtlinie 2001/82/EG nichts anderes bestimmen. Dieses Dokument wird unmittelbar nach seiner Verabschiedung veröffentlicht. Artikel 60 Auf Verlangen der Kommission sammelt die Agentur in Bezug auf genehmigte Arzneimittel alle verfügbaren Informationen über die von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten verwendeten Methoden zur Bestimmung des zusätzlichen therapeutischen Nutzens neuer Arznei­ mittel. Artikel 61 (1) Jeder Mitgliedstaat benennt, nach Konsultation des Verwaltungs­ rates, für einen verlängerbaren Zeitraum von drei Jahren ein Mitglied und ein stellvertretendes Mitglied für den Ausschuss für Humanarznei­ mittel sowie ein Mitglied und ein stellvertretendes Mitglied für den Ausschuss für Tierarzneimittel. Die stellvertretenden Mitglieder vertreten die Mitglieder in deren Ab­ wesenheit und stimmen für sie ab; ihnen kann die Aufgabe des Bericht­ erstatters nach Artikel 62 zugewiesen werden. Die Mitglieder und stellvertretenden Mitglieder werden aufgrund ihrer Rolle und Erfahrung bei der Beurteilung von Human- bzw. Tierarznei­ mitteln ausgewählt, und sie vertreten die zuständigen nationalen Behör­ den. (2) Die Ausschüsse können maximal fünf zusätzliche Mitglieder ent­ sprechend ihrer spezifischen wissenschaftlichen Kompetenz kooptieren. Diese Mitglieder werden für einen verlängerbaren Zeitraum von drei Jahren benannt und haben keine Stellvertreter. Im Hinblick auf diese Kooptation ermitteln die Ausschüsse die spezi­ fische wissenschaftliche Komplementärkompetenz des (der) zusätzlichen Mitglieds (Mitglieder). Die kooptierten Mitglieder werden unter den von den Mitgliedstaaten oder der Agentur benannten Sachverständigen aus­ gewählt. (3) Die Mitglieder jedes Ausschusses können von Sachverständigen aus speziellen Bereichen von Wissenschaft oder Technik begleitet wer­ den. (4) Der Verwaltungsdirektor der Agentur oder sein Stellvertreter und die Vertreter der Kommission sind berechtigt, an allen Sitzungen der Ausschüsse, Arbeitsgruppen und wissenschaftlichen Beratergruppen so­ wie an allen anderen Sitzungen teilzunehmen, die von der Agentur oder ihren Ausschüssen einberufen werden. (5) Zusätzlich zu ihrer Aufgabe, für die Gemeinschaft und die Mit­ gliedstaaten objektive wissenschaftliche Gutachten über die Fragen zu erstellen, die ihnen vorgelegt werden, stellen die Mitglieder jedes Aus­ schusses eine angemessene Koordinierung zwischen den Aufgaben der Agentur und der Arbeit der zuständigen nationalen Behörden, ein­ schließlich der mit der Genehmigung für das Inverkehrbringen befassten Beratungsorgane sicher. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 53 (6) Die Mitglieder der Ausschüsse und die mit der Beurteilung der Arzneimittel beauftragten Sachverständigen stützen sich auf die Fach­ kenntnisse und die Wissenschaftsressourcen, die im Rahmen der natio­ nalen Genehmigungssysteme zur Verfügung stehen. Jede zuständige nationale Behörde achtet auf das wissenschaftliche Niveau und die Un­ abhängigkeit der durchgeführten Beurteilung und erleichtert den be­ nannten Ausschussmitgliedern und Sachverständigen die Arbeit. Die Mitgliedstaaten unterlassen es, den Ausschussmitgliedern und Sachver­ ständigen Anweisungen zu geben, die mit ihren eigentlichen Aufgaben oder den Aufgaben und Pflichten der Agentur nicht vereinbar sind. (7) Bei der Ausarbeitung des Gutachtens bemüht sich jeder Aus­ schuss nach Kräften, auf wissenschaftlicher Grundlage zu einem Kon­ sens zu gelangen. Kann ein solcher Konsens nicht erreicht werden, so enthält das Gutachten den Standpunkt der Mehrheit der Mitglieder und die abweichenden Standpunkte, die jeweils mit einer Begründung ver­ sehen sind. (8) Jeder Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung. Diese sieht insbesondere Folgendes vor: a) die Verfahren zur Ernennung und Ablösung des Vorsitzenden, b) die Verfahren für die Arbeitsgruppen und die wissenschaftlichen Beratergruppen, und c) ein Dringlichkeitsverfahren zur Annahme von Gutachten, vor allem im Zusammenhang mit den Bestimmungen dieser Verordnung über die Marktüberwachung und die Pharmakovigilanz. Diese Geschäftsordnung tritt nach befürwortender Stellungnahme der Kommission und des Verwaltungsrates in Kraft. ▼M5 Artikel 61a (1) Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovi­ gilanz setzt sich wie folgt zusammen: a) aus einem Mitglied und einem stellvertretenden Mitglied pro Mit­ gliedstaat, die von diesem gemäß Absatz 3 dieses Artikels ernannt werden, b) aus sechs Mitgliedern, die die Kommission auf der Grundlage eines öffentlichen Aufrufs zur Interessenbekundung ernennt, mit dem Ziel, sicherzustellen, dass der notwendige Sachverstand, unter anderem in den Bereichen klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie, im Ausschuss vertreten ist, c) aus einem Mitglied und einem stellvertretenden Mitglied, die die Kommission auf der Grundlage eines öffentlichen Aufrufs zur Inte­ ressenbekundung nach Anhörung des Europäischen Parlaments als Vertreter der Gesundheitsberufe ernennt, d) aus einem Mitglied und einem stellvertretenden Mitglied, die die Kommission auf der Grundlage eines öffentlichen Aufrufs zur Inte­ ressensbekundung nach Anhörung des Europäischen Parlaments als Vertreter der Patientenorganisationen ernennt. Die stellvertretenden Mitglieder vertreten die Mitglieder in ihrer Abwe­ senheit und stimmen für sie ab. Die in Buchstabe a genannten stell­ vertretenden Mitglieder können zu Berichterstattern gemäß Artikel 62 ernannt werden. (2) Ein Mitgliedstaat kann seine Aufgaben im Ausschuss für Risiko­ bewertung im Bereich der Pharmakovigilanz einem anderen Mitglied­ staat übertragen. Ein Mitgliedstaat darf nicht mehr als einen anderen Mitgliedstaat vertreten. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 54 (3) Die Ernennung der Mitglieder und der stellvertretenden Mitglie­ der des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovi­ gilanz erfolgt auf der Grundlage ihres einschlägigen Fachwissens in Pharmakovigilanz-Angelegenheiten und in der Risikobeurteilung von Humanarzneimitteln, um höchste fachliche Qualifikationen und ein brei­ tes Spektrum an einschlägigem Fachwissen zu gewährleisten. Zu diesem Zweck arbeiten die Mitgliedstaaten mit dem Verwaltungsrat und der Kommission zusammen, damit gewährleistet ist, dass die endgültige Zusammensetzung des Ausschusses die für seine Aufgaben wichtigen Wissenschaftsbereiche abdeckt. (4) Die Mitglieder und die stellvertretenden Mitglieder des Ausschus­ ses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz werden für einen Zeitraum von drei Jahren mit der Möglichkeit einer einmaligen Verlängerung ernannt; weitere Mandatsverlängerungen erfolgen gemäß den Verfahren in Absatz 1. Der Ausschuss wählt seinen Vorsitzenden aus dem Kreis seiner Mitglieder für eine Amtszeit von drei Jahren, die einmal verlängert werden kann. (5) Für den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharma­ kovigilanz gilt Artikel 61 Absätze 3, 4, 6, 7 und 8. (6) Die Aufgaben des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz erstrecken sich auf alle Aspekte des Risikomana­ gements in Verbindung mit der Anwendung von Humanarzneimitteln, einschließlich der Ermittlung, Bewertung, Minimierung und Kommuni­ kation der Risiken von Nebenwirkungen, unter gebührender Berücksich­ tigung des therapeutischen Nutzens des Humanarzneimittels, der Gestal­ tung und Bewertung der Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmi­ gung sowie der Pharmakovigilanz-Audits. ▼B Artikel 62 (1) ►M5 Hat einer der in Artikel 56 Absatz 1 genannten Aus­ schüsse gemäß dieser Verordnung ein Humanarzneimittel zu beurteilen, so bestellt er eines seiner Mitglieder zum Berichterstatter und trägt dabei dem im betroffenen Mitgliedstaat vorhandenen Fachwissen Rechnung. Der betreffende Ausschuss kann ein zweites Mitglied zum Mitbericht­ erstatter ernennen. Der vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovi­ gilanz zu diesem Zweck ernannte Berichterstatter arbeitet eng mit dem vom Ausschuss für Humanarzneimittel ernannten Berichterstatter oder dem für die betreffenden Arzneimittel zuständigen Referenzmitgliedstaat zusammen. ◄ Bei der Konsultation der wissenschaftlichen Beratergruppen gemäß Ar­ tikel 56 Absatz 2 übermittelt der Ausschuss diesen Beratergruppen den (die) vom Berichterstatter oder Mitberichterstatter ausgearbeiteten Ent­ wurf (Entwürfe) des Beurteilungsberichts. Das Gutachten der wissen­ schaftlichen Beratergruppe wird dem Vorsitzenden des betreffenden Ausschusses in der Weise übermittelt, dass die Einhaltung der Fristen gemäß Artikel 6 Absatz 3 und Artikel 31 Absatz 3 gewährleistet ist. Der Inhalt dieses Gutachtens wird in den gemäß Artikel 13 Absatz 3 und Artikel 38 Absatz 3 veröffentlichten Beurteilungsbericht aufgenom­ men. ▼M5 Wird um Überprüfung eines seiner Gutachten ersucht, sofern diese Möglichkeit im Unionsrecht vorgesehen ist, so benennt der zuständige Ausschuss einen Berichterstatter und gegebenenfalls einen Mitbericht­ erstatter; dabei muss es sich um andere als die für das ursprüngliche ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 55 Gutachten benannten Personen handeln. Im Rahmen des Überprüfungs­ verfahrens können nur diejenigen Punkte des Gutachtens behandelt wer­ den, die der Antragsteller zuvor benannt hat, und nur die wissenschaft­ lichen Daten können berücksichtigt werden, die bei Annahme des ur­ sprünglichen Gutachtens durch den Ausschuss zur Verfügung standen. Der Antragsteller kann verlangen, dass der Ausschuss im Rahmen dieser Überprüfung eine wissenschaftliche Beratergruppe konsultiert. ▼B (2) ►M5 Die Mitgliedstaaten übermitteln der Agentur die Namen nationaler Sachverständiger, die nachweislich Erfahrung in der Beurtei­ lung von Humanarzneimitteln erworben haben und unter Berücksichti­ gung des Artikels 63 Absatz 2 für eine Mitarbeit in den Arbeitsgruppen oder wissenschaftlichen Beratergruppen der in Artikel 56 Absatz 1 ge­ nannten Ausschüsse zur Verfügung stehen; gleichzeitig übermitteln sie Angaben über Qualifikationen und spezielle Fachgebiete dieser Sach­ verständigen. ◄ Die Agentur führt ein Verzeichnis akkreditierter Sachverständiger und hält es auf dem neuesten Stand. Dieses Verzeichnis umfasst die in Unterabsatz 1 genannten Sachverständigen sowie weitere direkt durch die Agentur benannte Sachverständige. Dieses Verzeichnis wird aktua­ lisiert. (3) Die Erbringung von Leistungen durch Berichterstatter oder Sach­ verständige wird durch einen schriftlichen Vertrag zwischen der Agentur und der betreffenden Person oder gegebenenfalls zwischen der Agentur und dem Arbeitgeber der betreffenden Person geregelt. Die betreffende Person oder ihr Arbeitgeber erhalten eine Vergütung gemäß einer Gebührenordnung, die vom Verwaltungsrat in den Finanz­ bestimmungen der Agentur festgelegt wird. ▼M5 Die Unterabsätze 1 und 2 gelten auch für die Arbeit der Berichterstatter in der Koordinierungsgruppe hinsichtlich der Wahrnehmung ihrer Auf­ gaben gemäß den Artikeln 107c, 107e, 107g, 107k und 107q der Richt­ linie 2001/83/EG. ▼B (4) Wissenschaftliche Dienstleistungen, für die mehrere potenzielle Dienstleister in Frage kommen, können Gegenstand eines Aufrufs zur Interessenbekundung sein, falls der wissenschaftliche und technische Kontext dies zulässt und falls dies mit den Aufgaben der Agentur ver­ einbar ist, insbesondere ein hohes Niveau des Schutzes der öffentlichen Gesundheit sicherzustellen. Der Verwaltungsrat nimmt auf Vorschlag des Verwaltungsdirektors die entsprechenden Verfahren an. (5) Die Agentur und jeder der in Artikel 56 Absatz 1 genannten Ausschüsse kann zur Erfüllung ihrer bzw. seiner anderen spezifischen Aufgaben die Dienste von Sachverständigen in Anspruch nehmen. Artikel 63 (1) Die Zusammensetzung der in Artikel 56 Absatz 1 genannten Ausschüsse wird veröffentlicht. Bei der Veröffentlichung jeder Ernen­ nung sind auch die beruflichen Qualifikationen jedes Mitglieds anzuge­ ben. (2) Verwaltungsratsmitglieder, Ausschussmitglieder, Berichterstatter und Sachverständige dürfen keinerlei finanzielle oder sonstige Interessen in der pharmazeutischen Industrie haben, die ihre Unparteilichkeit be­ einflussen könnten. Sie verpflichten sich dazu, unabhängig und im In­ teresse des Gemeinwohls zu handeln und jährlich eine Erklärung über ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 56 ihre finanziellen Interessen abzugeben. Alle indirekten Interessen, die mit dieser Industrie in Zusammenhang stehen könnten, werden in ein von der Agentur geführtes Register eingetragen, das von der Öffentlich­ keit auf Wunsch bei den Dienststellen der Agentur eingesehen werden kann. Der Verhaltenskodex der Agentur sieht die Durchführung dieses Arti­ kels insbesondere in Bezug auf die Annahme von Geschenken vor. Die Verwaltungsratsmitglieder, Ausschussmitglieder, Berichterstatter und Sachverständigen, die an den Sitzungen oder Arbeitsgruppen der Agentur teilnehmen, erklären auf jeder Sitzung bezogen auf die Tages­ ordnungspunkte die besonderen Interessen, die als mit ihrer Unabhän­ gigkeit unvereinbar betrachtet werden könnten. Diese Erklärungen sind der Öffentlichkeit zugänglich zu machen. Artikel 64 (1) Der Verwaltungsdirektor wird vom Verwaltungsrat auf der Grundlage einer Bewerberliste auf Vorschlag der Kommission für einen Zeitraum von fünf Jahren ernannt; diese Bewerberliste wird von der Kommission im Anschluss an die Veröffentlichung eines Aufrufs zur Interessenbekundung im Amtsblatt der Europäischen Union und an an­ derer Stelle vorgeschlagen. Vor der Ernennung wird der vom Verwal­ tungsrat benannte Kandidat unverzüglich aufgefordert, vor dem Euro­ päischen Parlament eine Erklärung abzugeben und Fragen der Abge­ ordneten zu beantworten. Einmalige Wiederernennung ist möglich. Der Verwaltungsrat kann auf Vorschlag der Kommission den Verwal­ tungsdirektor seines Amtes entheben. (2) Der Verwaltungsdirektor ist der gesetzliche Vertreter der Agentur. Er ist für Folgendes zuständig: a) die laufende Verwaltung der Agentur; ▼M5 b) die Verwaltung aller Ressourcen der Agentur, die für die Tätigkeiten der in Artikel 56 Absatz 1 genannten Ausschüsse erforderlich sind, einschließlich der Gewährung der geeigneten wissenschaftlichen und technischen Unterstützung dieser Ausschüsse, und die Gewährung der geeigneten technischen Unterstützung der Koordinierungsgruppe; ▼B c) die Gewährleistung der Einhaltung der in den Gemeinschaftsvor­ schriften festgelegten Fristen für die Verabschiedung der Gutachten der Agentur; ▼M5 d) die angemessene Koordinierung zwischen den in Artikel 56 Absatz 1 genannten Ausschüssen sowie gegebenenfalls zwischen den Aus­ schüssen und der Koordinierungsgruppe; ▼B e) die Vorbereitung eines Entwurfs für den Voranschlag der Einnahmen und Ausgaben der Agentur sowie die Ausführung ihres Haushalts­ plans; f) alle Personalangelegenheiten; g) die Wahrnehmung der Sekretariatsgeschäfte für den Verwaltungsrat. (3) Der Verwaltungsdirektor legt dem Verwaltungsrat jedes Jahr den Entwurf eines Berichts über die Tätigkeiten der Agentur im vergange­ nen Jahr und den Entwurf eines Arbeitsprogramms für das folgende Jahr zur Genehmigung vor, wobei er zwischen den Tätigkeiten der Agentur in Bezug auf Humanarzneimittel, in Bezug auf pflanzliche Arzneimittel und in Bezug auf Tierarzneimittel unterscheidet. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 57 Der Entwurf des Berichts über die Tätigkeiten der Agentur im vergan­ genen Jahr enthält Angaben über die Anzahl der von der Agentur beur­ teilten Anträge, über die für diese Beurteilungen aufgewendete Zeit sowie über die Arzneimittel, für die eine Genehmigung erteilt, versagt oder widerrufen wurde. Artikel 65 (1) Der Verwaltungsrat besteht aus einem Vertreter jedes Mitglied­ staats, zwei Vertretern der Kommission und zwei Vertretern des Euro­ päischen Parlaments. Außerdem werden zwei Vertreter von Patientenorganisationen, ein Ver­ treter von Ärzteorganisationen und ein Vertreter von Tierärzteorganisa­ tionen vom Rat im Benehmen mit dem Europäischen Parlament anhand einer Liste ernannt, die von der Kommission erstellt wird und die eine deutlich höhere Zahl von Bewerbern enthält, als Mitglieder zu ernennen sind. Die von der Kommission erstellte Liste wird dem Europäischen Parlament gemeinsam mit der entsprechenden Dokumentation übermit­ telt. So rasch wie möglich und innerhalb von drei Monaten nach der Mitteilung kann das Europäische Parlament seine Positionen dem Rat zur Prüfung vorlegen, der sodann den Verwaltungsrat ernennt. Die Ernennung der Mitglieder des Verwaltungsrats erfolgt so, dass die höchste fachliche Qualifikation, ein breites Spektrum an einschlägigem Fachwissen und die größtmögliche geografische Streuung in der Euro­ päischen Union gewährleistet sind. (2) Die Mitglieder des Verwaltungsrats werden auf der Grundlage ihrer einschlägigen Kenntnisse im Verwaltungsbereich und gegebenen­ falls der Erfahrungen auf dem Gebiet der Human- oder Tierarzneimittel ernannt. (3) Jeder Mitgliedstaat und die Kommission ernennen ihre Mitglieder des Verwaltungsrats sowie einen Stellvertreter, der das Mitglied in des­ sen Abwesenheit vertritt und für das Mitglied abstimmt. (4) Die Amtszeit der Vertreter beträgt drei Jahre. Die Amtszeit kann verlängert werden. (5) Der Verwaltungsrat wählt seinen Vorsitzenden aus seinen Mit­ gliedern. Die Amtszeit des Vorsitzenden beträgt drei Jahre und endet, wenn er nicht mehr Mitglied des Verwaltungsrats ist. Die Amtszeit kann einmal verlängert werden. (6) Die Entscheidungen des Verwaltungsrates werden mit Zweidrit­ telmehrheit seiner Mitglieder getroffen. (7) Der Verwaltungsrat gibt sich eine Geschäftsordnung. (8) Der Verwaltungsrat kann die Vorsitzenden der wissenschaftlichen Ausschüsse zur Teilnahme an seinen Sitzungen einladen, sie sind jedoch nicht stimmberechtigt. (9) Der Verwaltungsrat genehmigt das jährliche Arbeitsprogramm der Agentur und übermittelt es dem Europäischen Parlament, dem Rat, der Kommission und den Mitgliedstaaten. (10) Der Verwaltungsrat nimmt den Jahresbericht über die Tätigkeit der Agentur an und übermittelt ihn spätestens am 15. Juni dem Euro­ päischen Parlament, dem Rat, der Kommission, dem Europäischen Wirt­ schafts- und Sozialausschuss, dem Rechnungshof und den Mitgliedstaaten. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 58 Artikel 66 Der Verwaltungsrat a) gibt ein Gutachten zur Geschäftsordnung des Ausschusses für Hu­ manarzneimittel und des Ausschusses für Tierarzneimittel ab (Arti­ kel 61); b) erlässt Verfahren für wissenschaftliche Dienstleistungen (Artikel 62); c) ernennt den Verwaltungsdirektor (Artikel 64); d) genehmigt das jährliche Arbeitsprogramm der Agentur und übermit­ telt es dem Europäischen Parlament, dem Rat, der Kommission und den Mitgliedstaaten (Artikel 65); e) genehmigt den Jahresbericht über die Tätigkeit der Agentur und übermittelt ihn spätestens am 15. Juni dem Europäischen Parlament, dem Rat, der Kommission, dem Europäischen Wirtschafts- und So­ zialausschuss, dem Rechnungshof und den Mitgliedstaaten (Arti­ kel 65); f) stellt den Haushaltsplan der Agentur fest (Artikel 67); g) verabschiedet die internen Finanzbestimmungen (vgl. ►M5 Artikel 68 ◄); h) erlässt Durchführungsbestimmungen zu den Personalvorschriften (Artikel 75); i) sorgt für Kontakte zu den interessierten Kreisen und legt die Bedin­ gungen dafür fest (Artikel 78); j) erlässt Bestimmungen für die Unterstützung von Pharmaunternehmen (Artikel 79); k) erlässt Regeln, nach denen der Öffentlichkeit Informationen über die Genehmigung und die Überwachung von Arzneimitteln zur Ver­ fügung gestellt werden (Artikel 80). K a p i t e l 2 Finanzbestimmungen Artikel 67 (1) Die Einnahmen und Ausgaben der Agentur sind Gegenstand von Vorausschätzungen für jedes Haushaltsjahr und werden im Haushalts­ plan der Agentur ausgewiesen; das Haushaltsjahr fällt mit dem Kalen­ derjahr zusammen. (2) Der Haushaltsplan ist in Einnahmen und Ausgaben auszuglei­ chen. (3) ►M5 Die Einnahmen der Agentur setzen sich aus dem Beitrag der Union und den Gebühren zusammen, die von Unternehmen für die Erteilung und die Aufrechterhaltung von Unionsgenehmigungen für das Inverkehrbringen und für andere Leistungen der Agentur oder der Koor­ dinierungsgruppe hinsichtlich der Wahrnehmung ihrer Aufgaben gemäß den Artikeln 107c, 107e, 107g, 107k und 107q der Richtlinie 2001/83/EG entrichtet werden. ◄ Das Europäische Parlament und der Rat (im Folgenden „die Haushalts­ behörde“ genannt) überprüfen erforderlichenfalls die Höhe des Beitrags der Gemeinschaft auf der Grundlage einer Bedarfsbewertung und unter Berücksichtigung der Höhe der Gebühren. ▼M5 (4) Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Pharmakovigilanz, dem Betrieb der Kommunikationsnetze und der Marktüberwachung werden ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 59 ständig vom Verwaltungsrat kontrolliert, um die Unabhängigkeit der Agentur zu gewährleisten. Dies hindert die Agentur nicht daran, von den Inhabern von Genehmigungen für das Inverkehrbringen für die Durchführung dieser Tätigkeiten Gebühren zu erheben, unter der Bedin­ gung, dass die Unabhängigkeit der Agentur strikt gewahrt bleibt. ▼B (5) Die Ausgaben der Agentur umfassen die Personal-, Verwaltungs-, Infrastruktur- und Betriebskosten sowie Kosten, die sich aus Verträgen mit Dritten ergeben. (6) Auf der Grundlage eines Entwurfs des Verwaltungsdirektors stellt der Verwaltungsrat jedes Jahr den Voranschlag der Einnahmen und Ausgaben der Agentur für das folgende Haushaltsjahr auf. Dieser Vor­ anschlag, der auch einen Stellenplan umfasst, wird der Kommission spätestens am 31. März durch den Verwaltungsrat zugeleitet. (7) Die Kommission übermittelt der Haushaltsbehörde den Vor­ anschlag zusammen mit dem Vorentwurf des Gesamthaushaltsplans der Europäischen Union. (8) Die Kommission setzt auf der Grundlage des Voranschlags die von ihr für erforderlich erachteten Mittelansätze für den Stellenplan und den Betrag des Zuschusses aus dem Gesamthaushaltsplan in den Vor­ entwurf des Gesamthaushaltsplans der Europäischen Union ein, den sie gemäß Artikel 272 des Vertrags der Haushaltsbehörde vorlegt. (9) Die Haushaltsbehörde bewilligt die Mittel für den Zuschuss für die Agentur. Die Haushaltsbehörde stellt den Stellenplan der Agentur fest. (10) Der Haushaltsplan wird vom Verwaltungsrat festgestellt. Er wird endgültig, wenn die endgültige Feststellung des Gesamthaushaltsplans der Europäischen Union erfolgt ist. Er wird gegebenenfalls entsprechend angepasst. (11) Jede Änderung des Stellenplans und des Haushaltsplans ist Ge­ genstand eines Berichtigungshaushaltsplans, der der Haushaltsbehörde zur Information zugeleitet wird. (12) Der Verwaltungsrat unterrichtet die Haushaltsbehörde schnellst­ möglich über alle von ihm geplanten Vorhaben, die erhebliche finan­ zielle Auswirkungen auf die Finanzierung seines Haushaltsplans haben könnten, was insbesondere für Immobilienvorhaben wie die Anmietung oder den Erwerb von Gebäuden gilt. Er setzt die Kommission von diesen Vorhaben in Kenntnis. Hat ein Teil der Haushaltsbehörde mitgeteilt, dass er eine Stellung­ nahme abgeben will, so übermittelt er diese Stellungnahme dem Ver­ waltungsrat innerhalb von sechs Wochen nach der Unterrichtung über das Vorhaben. Artikel 68 (1) Der Verwaltungsdirektor führt den Haushaltsplan der Agentur aus. (2) Spätestens am 1. März des auf das abgeschlossene Haushaltsjahr folgenden Jahres übermittelt der Rechnungsführer der Agentur dem Rechnungsführer der Kommission die vorläufigen Rechnungen und den Bericht über die Haushaltsführung und das Finanzmanagement für ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 60 das abgeschlossene Haushaltsjahr. Der Rechnungsführer der Kommis­ sion konsolidiert die vorläufigen Rechnungen der Organe und dezen­ tralisierten Einrichtungen gemäß Artikel 128 der Haushaltsordnung für den Gesamthaushaltsplan der Europäischen Gemeinschaften ( 1 ) (im Fol­ genden „Haushaltsordnung“ genannt). (3) Spätestens am 31. März des auf das abgeschlossene Haushaltsjahr folgenden Jahres übermittelt der Rechnungsführer der Kommission dem Rechnungshof die vorläufigen Rechnungen der Agentur und den Bericht über die Haushaltsführung und das Finanzmanagement für das abge­ schlossene Haushaltsjahr. Der Bericht über die Haushaltsführung und das Finanzmanagement für das Haushaltsjahr geht auch dem Europäi­ schen Parlament und dem Rat zu. (4) Nach Eingang der Bemerkungen des Rechnungshofes zu den vorläufigen Rechnungen der Agentur gemäß Artikel 129 der Haushalts­ ordnung stellt der Verwaltungsdirektor in eigener Verantwortung die endgültigen Jahresabschlüsse der Agentur auf und legt sie dem Ver­ waltungsrat zur Stellungnahme vor. (5) Der Verwaltungsrat der Agentur gibt eine Stellungnahme zu den endgültigen Jahresabschlüssen der Agentur ab. (6) Der Verwaltungsdirektor der Agentur leitet die endgültigen Jah­ resabschlüsse zusammen mit der Stellungnahme des Verwaltungsrats spätestens am 1. Juli des auf das abgeschlossene Haushaltsjahr folgen­ den Jahres dem Europäischen Parlament, dem Rat, der Kommission und dem Rechnungshof zu. (7) Die endgültigen Jahresabschlüsse werden veröffentlicht. (8) Der Verwaltungsdirektor der Agentur übermittelt dem Rech­ nungshof spätestens am 30. September eine Antwort auf seine Bemer­ kungen. Diese Antwort geht auch dem Verwaltungsrat zu. (9) Der Verwaltungsdirektor unterbreitet dem Europäischen Par­ lament auf dessen Anfrage gemäß Artikel 146 Absatz 3 der Haushalts­ ordnung alle für ein reibungsloses Entlastungsverfahren für das betref­ fende Haushaltsjahr notwendigen Informationen. (10) Auf Empfehlung des Rates, der mit qualifizierter Mehrheit be­ schließt, erteilt das Europäische Parlament dem Verwaltungsdirektor vor dem 30. April des Jahres n + 2 Entlastung zur Ausführung des Haus­ haltsplans für das Jahr n. (11) Der Verwaltungsrat erlässt nach Konsultation der Kommission die für die Agentur geltende Finanzregelung. Diese darf von der Ver­ ordnung (EG, Euratom) Nr. 2343/2002 der Kommission vom 19. No­ vember 2002 betreffend die Rahmenfinanzregelung für Einrichtungen gemäß Artikel 185 der Verordnung (EG, Euratom) Nr. 1605/2002 des Rates über die Haushaltsordnung für den Gesamthaushalt der Europäi­ schen Gemeinschaften ( 2 ) nur abweichen, wenn besondere Merkmale der Funktionsweise der Agentur es erfordern und sofern die Kommission dem zustimmt. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 61 ( 1 ) Verordnung (EG, Euratom) Nr. 1605/2002 des Rates vom 25. Juni 2002 über die Haushaltsordnung für den Gesamthaushaltsplan der Europäischen Ge­ meinschaften (ABl. L 248 vom 16.9.2002, S. 1). ( 2 ) ABl. L 357 vom 31.12.2002, S. 72. Artikel 69 (1) Zur Bekämpfung von Betrug, Korruption und anderen ungesetz­ lichen Tätigkeiten gelten die Bestimmungen der Verordnung (EG) Nr. 1073/1999 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 25. Mai 1999 über die Untersuchungen des Europäischen Amtes für Betrugs­ bekämpfung (OLAF) ( 1 ) uneingeschränkt. (2) Die Agentur tritt der Interinstitutionellen Vereinbarung vom 25. Mai 1999 über die internen Untersuchungen des Europäischen Amtes für Betrugsbekämpfung (OLAF) bei und veröffentlicht unverzüglich die für alle Beschäftigten der Agentur geltenden einschlägigen Bestimmun­ gen. Artikel 70 (1) Struktur und Höhe der Gebühren nach Artikel 67 Absatz 3 wer­ den vom Rat nach Maßgabe des Vertrags auf Vorschlag der Kommis­ sion festgelegt, nachdem diese die Organisationen angehört hat, die die Interessen der pharmazeutischen Industrie auf Gemeinschaftsebene ver­ treten. ▼M3 (2) Die Kommission erlässt jedoch Bestimmungen, in denen fest­ gelegt wird, unter welchen Umständen kleinen und mittleren Unterneh­ men eine Gebührensenkung, ein Zahlungsaufschub für die Gebühren oder administrative Unterstützung gewährt werden kann. Diese Maß­ nahmen zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen dieser Verord­ nung durch Ergänzung werden nach dem in Artikel 87 Absatz 2a ge­ nannten Regelungsverfahren mit Kontrolle erlassen. ▼B K a p i t e l 3 Allgemeine Bestimmungen für die Agentur Artikel 71 Die Agentur besitzt Rechtspersönlichkeit. Sie besitzt in jedem Mitglied­ staat die weitestgehende Rechts- und Geschäftsfähigkeit, die juristischen Personen nach dessen Rechtsvorschriften zuerkannt ist. Sie kann ins­ besondere bewegliches und unbewegliches Vermögen erwerben und veräußern sowie vor Gericht stehen. Artikel 72 (1) Die vertragliche Haftung der Agentur bestimmt sich nach dem Recht, das auf den Vertrag anzuwenden ist. Der Gerichtshof der Euro­ päischen Gemeinschaften ist aufgrund einer Schiedsklausel in einem von der Agentur geschlossenen Vertrag zuständig. (2) Im Bereich der außervertraglichen Haftung ersetzt die Agentur den durch sie oder ihre Bediensteten in Ausübung ihrer Amtstätigkeit verursachten Schaden nach den allgemeinen Rechtsgrundsätzen, die den Rechtsordnungen der Mitgliedstaaten gemeinsam sind. Der Gerichtshof ist zuständig für alle Streitigkeiten im Zusammenhang mit dem Ersatz für solche Schäden. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 62 ( 1 ) ABl. L 136 vom 31.5.1999, S. 1. (3) Die persönliche Haftung der Bediensteten gegenüber der Agentur bestimmt sich nach den einschlägigen Bestimmungen, die für das Per­ sonal der Agentur gelten. Artikel 73 Die Verordnung (EG) Nr. 1049/2001 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 30. Mai 2001 über den Zugang der Öffentlichkeit zu Dokumenten des Europäischen Parlaments, des Rates und der Kommis­ sion ( 1 ) findet auf die Dokumente der Agentur Anwendung. Die Agentur richtet ein Register gemäß Artikel 2 Absatz 4 der Ver­ ordnung (EG) Nr. 1049/2001 ein, um alle Dokumente zugänglich zu machen, die gemäß dieser Verordnung öffentlich zugänglich sind. Der Verwaltungsrat erlässt innerhalb von sechs Monaten nach Inkraft­ treten der vorliegenden Verordnung die Durchführungsbestimmungen für die Verordnung (EG) Nr. 1049/2001. Gegen die Entscheidungen, die die Agentur gemäß Artikel 8 der Ver­ ordnung (EG) Nr. 1049/2001 trifft, kann Beschwerde beim Bürgerbeauf­ tragten oder Klage beim Gerichtshof nach Maßgabe von Artikel 195 bzw. 230 des Vertrags erhoben werden. ▼M1 Artikel 73a Gegen Entscheidungen der Agentur im Rahmen der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 kann Klage beim Gerichtshof der Europäischen Gemein­ schaften nach Maßgabe von Artikel 230 des Vertrags erhoben werden. ▼B Artikel 74 Das Protokoll über die Vorrechte und Befreiungen der Europäischen Gemeinschaften findet auf die Agentur Anwendung. Artikel 75 Das Personal der Agentur unterliegt den für die Beamten und sonstigen Bediensteten der Europäischen Gemeinschaften geltenden Regelungen und Verordnungen. Bezüglich ihres Personals übt die Agentur die Be­ fugnisse aus, die der Anstellungsbehörde übertragen wurden. Der Verwaltungsrat erlässt im Einvernehmen mit der Kommission die erforderlichen Durchführungsbestimmungen. Artikel 76 Die Mitglieder des Verwaltungsrates, die Mitglieder der in Artikel 56 Absatz 1 genannten Ausschüsse sowie die Sachverständigen, die Beam­ ten und sonstigen Bediensteten der Agentur sind verpflichtet, auch nach Beendigung ihrer Tätigkeit keine dem Berufsgeheimnis unterliegenden Informationen weiterzugeben. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 63 ( 1 ) ABl. L 145 vom 31.5.2001, S. 43. Artikel 77 Die Kommission kann im Einvernehmen mit dem Verwaltungsrat und dem zuständigen Ausschuss Vertreter internationaler Organisationen, die an der Harmonisierung von Vorschriften für Arzneimittel interessiert sind, einladen, als Beobachter an der Arbeit der Agentur teilzunehmen. Die Bedingungen für die Teilnahme werden zuvor von der Kommission festgelegt. Artikel 78 (1) Der Verwaltungsrat sorgt im Einvernehmen mit der Kommission für geeignete Kontakte zwischen der Agentur und den Vertretern der Industrie, der Verbraucher und der Patienten sowie der Gesundheits­ berufe. Diese Kontakte können die Teilnahme von Beobachtern an be­ stimmten Arbeiten der Agentur unter zuvor durch den Verwaltungsrat im Einvernehmen mit der Kommission festgelegten Bedingungen be­ inhalten. (2) Die in Artikel 56 Absatz 1 genannten Ausschüsse sowie alle gemäß jenem Artikel eingesetzten Arbeitsgruppen und wissenschaftli­ chen Beratergruppen nehmen in allgemeinen Angelegenheiten zu Kon­ sultationszwecken Kontakte zu den von der Arzneimittelverwendung betroffenen Gruppen, insbesondere zu Patientenorganisationen und Ver­ bänden der Angehörigen von Gesundheitsberufen auf. Die von diesen Ausschüssen ernannten Berichterstatter können zu Konsultationszwe­ cken Kontakte zu Vertretern von Patientenorganisationen und Verbän­ den der Angehörigen von Gesundheitsberufen, die für das Indikations­ gebiet des betreffenden Arzneimittels relevant sind, aufnehmen. Artikel 79 Der Verwaltungsrat erlässt im Falle von Tierarzneimitteln mit begrenz­ ten Märkten oder im Falle von Tierarzneimitteln gegen regional ver­ breitete Krankheiten die notwendigen Maßnahmen, um Unternehmen bei der Einreichung ihrer Anträge zu unterstützen. Artikel 80 Zur Gewährleistung eines angemessenen Maßes an Transparenz erlässt der Verwaltungsrat auf der Grundlage eines Vorschlags des Verwal­ tungsdirektors und im Einvernehmen mit der Kommission die Regeln, nach denen der Öffentlichkeit regulatorische, wissenschaftliche oder technische Informationen über die Genehmigung und Überwachung von Arzneimitteln, die nicht vertraulich sind, zur Verfügung gestellt werden. Die Geschäftsordnung und die internen Verfahren der Agentur, ihrer Ausschüsse und Arbeitsgruppen werden der Öffentlichkeit in der Agen­ tur und über Internet zur Verfügung gestellt. TITEL V ALLGEMEINE UND SCHLUSSBESTIMMUNGEN Artikel 81 (1) Jede Entscheidung zur Erteilung, Versagung, Änderung, Aussetzung, Rücknahme oder zum Widerruf einer Genehmigung für ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 64 das Inverkehrbringen, die aufgrund dieser Verordnung getroffen wird, ist eingehend zu begründen. Die Entscheidung wird der betreffenden Partei mitgeteilt. (2) Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines unter diese Verordnung fallenden Arzneimittels darf nur entsprechend den in dieser Verordnung festgelegten Gründen und Verfahren erteilt, versagt, geän­ dert, ausgesetzt, zurückgenommen oder widerrufen werden. Artikel 82 (1) Ein Antragsteller kann nur eine einzige Genehmigung für ein bestimmtes Arzneimittel erhalten. Die Kommission gestattet jedoch demselben Antragsteller, der Agentur mehr als einen Antrag für dieses Arzneimittel vorzulegen, wenn dies durch objektive, die öffentliche Gesundheit betreffende Gründe im Zu­ sammenhang mit der Verfügbarkeit von Arzneimitteln für Angehörige von Gesundheitsberufen und/oder Patienten oder aus Gründen der ge­ meinsamen Vermarktung gerechtfertigt ist. (2) Für Humanarzneimittel gilt Artikel 98 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG für die gemäß dieser Verordnung genehmigten Arzneimit­ tel. ▼M5 (3) Unbeschadet des einzigartigen Unionscharakters des Inhalts der in Artikel 9 Absatz 4 Buchstaben a bis d sowie in Artikel 34 Absatz 4 Buchstaben a bis e genannten Unterlagen steht diese Verordnung der Verwendung von zwei oder mehr Vermarktungsmodellen für ein und dasselbe Humanarzneimittel, für das eine einzige Genehmigung für das Inverkehrbringen besteht, nicht entgegen. ▼B Artikel 83 (1) Abweichend von Artikel 6 der Richtlinie 2001/83/EG können die Mitgliedstaaten ein Humanarzneimittel, das zu den Kategorien im Sinne des Artikels 3 Absätze 1 und 2 dieser Verordnung gehört, für einen „compassionate use“ zur Verfügung stellen. (2) Für die Zwecke dieses Artikels bedeutet „compassionate use“, dass ein den Kategorien des Artikels 3 Absätze 1 und 2 zugehöriges Arzneimittel aus humanen Erwägungen einer Gruppe von Patienten zur Verfügung gestellt wird, die an einer zu Invalidität führenden chro­ nischen oder schweren Krankheit leiden oder deren Krankheit als le­ bensbedrohend gilt und die mit einem genehmigten Arzneimittel nicht zufrieden stellend behandelt werden können. Das betreffende Arznei­ mittel muss entweder Gegenstand eines Antrags auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen nach Artikel 6 dieser Verord­ nung oder Gegenstand einer noch nicht abgeschlossenen klinischen Prüfung sein. (3) Macht ein Mitgliedstaat von der in Absatz 1 vorgesehenen Mög­ lichkeit Gebrauch, so setzt er die Agentur davon in Kenntnis. (4) Wird ein „compassionate use“ in Betracht gezogen, so kann der Ausschuss für Humanarzneimittel nach Konsultation des Herstellers oder des Antragstellers Gutachten über die Bedingungen für die Ver­ wendung und die Bereitstellung sowie über die Zielpatienten abgeben. Die Gutachten sind regelmäßig zu aktualisieren. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 65 (5) Die Mitgliedstaaten tragen allen verfügbaren Gutachten Rech­ nung. (6) Die Agentur führt ein aktuelles Verzeichnis der gemäß Absatz 4 abgegebenen Gutachten, das sie auf ihrer Website veröffentlicht. ►M5 Artikel 28 Absätze 1 und 2 gelten sinngemäß. ◄ (7) Die in Absatz 4 genannten Gutachten berühren nicht die zivil­ rechtliche Haftung oder strafrechtliche Verantwortung des Herstellers oder des Antragstellers für eine Genehmigung für das Inverkehrbringen. (8) Ist ein „compassionate-use“-Programm aufgestellt worden, so ge­ währleistet der Antragsteller, dass den beteiligten Patienten das neue Arzneimittel auch in der Zeit zwischen Genehmigung und Inverkehr­ bringen zur Verfügung gestellt wird. (9) Dieser Artikel gilt unbeschadet der Richtlinie 2001/20/EG sowie des Artikels 5 der Richtlinie 2001/83/EG. Artikel 84 (1) Unbeschadet des Protokolls über die Vorrechte und Befreiungen der Europäischen Gemeinschaften legt jeder Mitgliedstaat für Verstöße gegen diese Verordnung oder die auf ihrer Grundlage erlassenen Vor­ schriften Sanktionen fest und trifft die zu ihrer Anwendung erforderli­ chen Maßnahmen. Die Sanktionen müssen wirksam, verhältnismäßig und abschreckend sein. Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission diese Vorschriften spätestens am 31. Dezember 2004 mit. Sie melden ihr spätere Änderungen so bald wie möglich. (2) Die Mitgliedstaaten unterrichten die Kommission unverzüglich über die Einleitung von Streitverfahren aufgrund etwaiger Verstöße ge­ gen diese Verordnung. (3) ►M3 Auf Ersuchen der Agentur kann die Kommission gegen die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die aufgrund dieser Verordnung erteilt wurden, Geldbußen verhängen, wenn sie be­ stimmte im Rahmen dieser Genehmigungen festgelegte Verpflichtungen nicht einhalten. Die Höchstbeträge sowie die Bedingungen und die Modalitäten für die Einziehung dieser Geldbußen werden von der Kom­ mission festgelegt. Diese Maßnahmen zur Änderung nicht wesentlicher Bestimmungen dieser Verordnung durch Ergänzung werden nach dem in Artikel 87 Absatz 2a genannten Regelungsverfahren mit Kontrolle erlassen. ◄ Die Kommission veröffentlicht die Namen der betroffenen Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die Höhe der verhängten Geldbußen sowie die Gründe hierfür. Artikel 85 Diese Verordnung berührt nicht die Zuständigkeit der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit, die durch die Verordnung (EG) Nr. 178/2002 ( 1 ) geschaffen wurde. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 66 ( 1 ) Verordnung (EG) Nr. 178/2002 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 28. Januar 2002 zur Festlegung der allgemeinen Grundsätze und An­ forderungen des Lebensmittelrechts, zur Errichtung der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit und zur Festlegung von Verfahren zur Lebensmit­ telsicherheit (ABl. L 31 vom 1.2.2002, S. 1). Artikel 86 Die Kommission veröffentlicht mindestens alle zehn Jahre einen all­ gemeinen Bericht über die Erfahrungen mit der Funktionsweise der durch diese Verordnung, durch Titel III Kapitel 4 der Richtlinie 2001/83/EG und durch Titel III Kapitel 4 der Richtlinie 2001/82/EG festgelegten Verfahren. Artikel 87 (1) Die Kommission wird von dem mit Artikel 121 der Richtlinie 2001/83/EG eingesetzten Ständigen Ausschuss für Humanarzneimittel und von dem mit Artikel 89 der Richtlinie 2001/82/EG eingesetzten Ständigen Ausschuss für Tierarzneimittel unterstützt. (2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Ar­ tikel 8. Der Zeitraum nach Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG wird auf drei Monate festgesetzt. ▼M3 (2a) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten Artikel 5a Absätze 1 bis 4 und Artikel 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Artikel 8. ▼B (3) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel 4 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Ar­ tikel 8. Der Zeitraum nach Artikel 4 Absatz 3 des Beschlusses 1999/468/EG wird auf einen Monat festgesetzt. ▼M3 __________ ▼M5 Artikel 87a Damit die Durchführung der in dieser Verordnung vorgesehenen Phar­ makovigilanz-Tätigkeiten harmonisiert wird, verabschiedet die Kommis­ sion gemäß Artikel 108 der Richtlinie 2001/83/EG Durchführungsmaß­ nahmen die sich auf folgende Bereiche erstrecken: a) den Inhalt und die Pflege der Pharmakovigilanz-Stammdokumenta­ tion durch den Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, b) die Mindestanforderungen an das Qualitätssystem für die Durchfüh­ rung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten der Agentur, c) die Verwendung der international anerkannten Terminologie, For­ mate und Standards zur Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätig­ keiten, d) die Mindestanforderungen an die Prüfung der Daten in der Eudra­ Vigilance-Datenbank auf neue oder veränderte Risiken, e) das Format und den Inhalt der elektronischen Übermittlung vermute­ ter Nebenwirkungen durch die Mitgliedstaaten und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 67 f) das Format und den Inhalt der elektronischen regelmäßigen aktuali­ sierten Unbedenklichkeitsberichte und der Risikomanagement-Pläne, g) das Format von Protokollen, Kurzdarstellungen und Abschluss­ berichten von Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung. Bei diesen Maßnahmen werden die internationalen Harmonisierungs­ arbeiten auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz berücksichtigt; sie wer­ den erforderlichenfalls an den technischen und wissenschaftlichen Fort­ schritt angepasst. Diese Maßnahmen werden gemäß dem in Artikel 87 Absatz 2 genannten Regelungsverfahren erlassen. Artikel 87b (1) Die Befugnis zum Erlass der in Artikel 10b genannten delegierten Rechtsakte wird der Kommission für einen Zeitraum von fünf Jahren ab dem 1. Januar 2011 übertragen. Die Kommission legt spätestens sechs Monate vor Ablauf des Zeitraums von fünf Jahren einen Bericht über die übertragenen Befugnisse vor. Die Befugnisübertragung verlängert sich automatisch um Zeiträume gleicher Länge, es sei denn, das Euro­ päische Parlament oder der Rat widerrufen sie gemäß Artikel 87c. (2) Sobald die Kommission einen delegierten Rechtsakt erlässt, über­ mittelt sie ihn gleichzeitig dem Europäischen Parlament und dem Rat. (3) Die der Kommission übertragene Befugnis zum Erlass delegierter Rechtsakte unterliegt den in den Artikeln 87c und 87d genannten Be­ dingungen. Artikel 87c (1) Die in Artikel 10b genannte Befugnisübertragung kann vom Eu­ ropäischen Parlament oder vom Rat jederzeit widerrufen werden. (2) Das Organ, das ein internes Verfahren eingeleitet hat, um darüber zu entscheiden, ob die Befugnisübertragung widerrufen werden soll, bemüht sich, das andere Organ und die Kommission innerhalb einer angemessenen Frist vor der endgültigen Beschlussfassung zu unterrich­ ten, und nennt dabei die übertragenen Befugnisse, die widerrufen wer­ den könnten, sowie etwaige Gründe für einen Widerruf. (3) Der Beschluss über den Widerruf beendet die Übertragung der in diesem Beschluss angegebenen Befugnisse. Er wird sofort oder zu ei­ nem darin angegebenen späteren Zeitpunkt wirksam. Die Gültigkeit von delegierten Rechtsakten, die bereits in Kraft sind, wird davon nicht berührt. Der Beschluss wird im Amtsblatt der Europäischen Union ver­ öffentlicht. Artikel 87d (1) Das Europäische Parlament oder der Rat können gegen einen delegierten Rechtsakt innerhalb einer Frist von zwei Monaten ab dem Datum der Übermittlung Einwände erheben. Auf Initiative des Europäischen Parlaments oder des Rates wird diese Frist um zwei Monate verlängert. (2) Haben bei Ablauf der in Absatz 1 genannten Frist weder das Europäische Parlament noch der Rat Einwände gegen den delegierten Rechtsakt erhoben, so wird dieser im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlicht und tritt zu dem darin genannten Zeitpunkt in Kraft. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 68 Der delegierte Rechtsakt kann vor Ablauf dieser Frist im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlicht werden und in Kraft treten, wenn das Europäische Parlament und der Rat beide der Kommission mitgeteilt haben, dass sie nicht die Absicht haben, Einwände zu erheben. (3) Erhebt das Europäische Parlament oder der Rat innerhalb der in Absatz 1 genannten Frist Einwände gegen den delegierten Rechtsakt, so tritt dieser nicht in Kraft. Das Organ, das Einwände erhebt, nennt die Gründe für seine Einwände gegen den delegierten Rechtsakt. ▼B Artikel 88 Die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 wird aufgehoben. Bezugnahmen auf die aufgehobene Verordnung gelten als Bezugnah­ men auf die vorliegende Verordnung. Artikel 89 Die in Artikel 14 Absatz 11 und Artikel 39 Absatz 10 genannten Schutzzeiträume gelten nicht für Referenzarzneimittel, deren Genehmi­ gung vor dem in Artikel 90 Absatz 2 genannten Datum beantragt wur­ de. Artikel 90 Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft. Abweichend von Absatz 1 finden die Titel I, II, III und V ab dem 20. November 2005 Anwendung und der Anhang Nummer 3 fünfter und sechster Gedankenstrich findet ab dem 20. Mai 2008 Anwendung. Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittel­ bar in jedem Mitgliedstaat. ▼M5 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 69 ANHANG VON DER GEMEINSCHAFT ZU GENEHMIGENDE ARZNEIMITTEL 1. Arzneimittel, die mit Hilfe eines der folgenden biotechnologischen Verfahren hergestellt werden: — Technologie der rekombinierten DNS; — kontrollierte Expression in Prokaryonten und Eukaryonten, einschließlich transformierter Säugetierzellen, von Genen, die für biologisch aktive Pro­ teine kodieren; — Verfahren auf der Basis von Hybridomen und monoklonalen Antikör­ pern. ▼M2 1a. Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß Artikel 2 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. Novem­ ber 2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien ( 1 ) ▼B 2. Tierarzneimittel, die vorwiegend zur Anwendung als Leistungssteigerungs­ mittel zur Förderung des Wachstums oder zur Erhöhung der Ertragsleistung von behandelten Tieren vorgesehen sind. 3. Humanarzneimittel, die einen neuen Wirkstoff enthalten, der bei Inkrafttreten dieser Verordnung noch nicht in der Gemeinschaft genehmigt war und des­ sen therapeutische Indikation die Behandlung der folgenden Erkrankungen ist: — erworbenes Immundefizienz-Syndrom; — Krebs; — neurodegenerative Erkrankungen; — Diabetes und mit Wirkung vom 20. Mai 2008 — Autoimmunerkrankungen und andere Immunschwächen — Viruserkrankungen. ▼M2 Nach dem 20. Mai 2008 kann die Kommission nach Anhörung der Agentur geeignete Vorschläge zur Änderung dieser Nummer unterbreiten, über die das Europäische Parlament und der Rat gemäß dem Vertrag beschließen. ▼B 4. Arzneimittel, die als Arzneimittel für seltene Leiden gemäß der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 ausgewiesen sind. ▼B 2004R0726 — DE — 05.06.2013 — 007.001 — 70 ( 1 ) ABl. L 324 vom 10.12.2007, S. 121.

Verordnung über das Inverkehrbringen von Arzneimitteln ohne Genehmigung oder ohne Zulassung in Härtefällen (Arzneimittel-Härtefall-Verordnung – AMHV) Vom 14. Juli 2010 Auf Grund des § 80 Satz 1 Nummer 3a in Verbindung mit Satz 3 und 4 und in Verbindung mit § 83 des Arznei- mittelgesetzes, von denen § 83 zuletzt durch Artikel 1 Nummer 70 des Gesetzes vom 17. Juli 2009 (BGBl. I S. 1990) geändert worden ist, verordnet das Bundes- ministerium für Gesundheit: § 1 Anwendungsbereich (1) Diese Verordnung regelt das Verfahren für das In- verkehrbringen von Arzneimitteln ohne Genehmigung oder ohne Zulassung in Härtefällen unter den Voraus- setzungen, die in § 21 Absatz 2 Nummer 6 des Arznei- mittelgesetzes in Verbindung mit Artikel 83 der Verord- nung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1) genannt werden. Die Verordnung gilt für Fertigarzneimittel, die zur Anwen- dung im oder am Menschen bestimmt sind und weder im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes noch in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder einem anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum genehmigt oder zugelassen sind, aber der Genehmigungspflicht nach Artikel 3 Absatz 1 und 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder der Zulassungspflicht nach § 21 Ab- satz 1 des Arzneimittelgesetzes unterliegen. (2) Diese Verordnung ist nicht anzuwenden für den individuellen Einsatz eines nicht genehmigten oder nicht zugelassenen Arzneimittels bei nur einer Patientin oder einem Patienten unter der unmittelbaren Verant- wortung einer Ärztin oder eines Arztes. § 2 Begriffsbestimmungen (1) Ein Härtefallprogramm ist ein „compassionate- use“-Programm nach der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Im Rahmen eines Härtefallprogramms kön- nen Arzneimittel ohne Genehmigung oder ohne Zulas- sung einer bestimmten Patientengruppe zur Verfügung gestellt werden, wenn ausreichende Hinweise auf die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels vorliegen und für dieses eine klinische Prüfung durchgeführt wird oder ein Zulassungsantrag bei der Europäischen Arz- neimittel-Agentur, der zuständigen Bundesoberbehörde oder einer für die Zulassung zuständigen Behörde eines Mitgliedstaates gestellt worden ist. (2) Ein Härtefall im Sinne dieser Verordnung liegt vor, wenn eine Gruppe von Patientinnen oder Patienten, die an einer Erkrankung leiden, welche zu einer schweren Behinderung führen würde oder lebensbedrohend ist, nicht mit einem Arzneimittel zufriedenstellend behan- delt werden kann, das zum Inverkehrbringen im Gel- tungsbereich des Arzneimittelgesetzes genehmigt oder zugelassen ist. § 3 Anzeige des Härtefallprogramms (1) Eine Person, die die Verantwortung für die Veran- lassung, die Organisation und Finanzierung eines Här- tefallprogramms übernimmt (verantwortliche Person), hat das Härtefallprogramm der zuständigen Bundes- oberbehörde anzuzeigen. Hat die verantwortliche Per- son ihren Sitz nicht in einem Mitgliedstaat der Europä- ischen Union oder in einem anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum, so benennt sie eine Vertreterin oder einen Vertreter mit Sitz in der Europäischen Union oder in einem anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum. (2) Für die Anzeige sind folgende Angaben und Un- terlagen erforderlich: 1. Name oder Firma sowie die Anschrift der verant- wortlichen Person und, sofern vorhanden, des in der Europäischen Union oder in einem anderen Ver- tragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum niedergelassenen Vertreters, 2. Bezeichnung oder Code des Arzneimittels, Be- zeichnung der Wirkstoffe nach Art und Menge, sonstige Bestandteile nach der Art, Darreichungs- form, Art der Anwendung, Dosierung und Behand- lungsschema, 3. Beschreibung der zu einer schweren Behinderung führenden oder lebensbedrohenden Erkrankung, an der die Patientinnen und Patienten leiden und für die das Arzneimittel bestimmt ist, 4. Kriterien für die Auswahl der Patientinnen und Pa- tienten und Angabe der voraussichtlichen Patien- tenanzahl, 5. Begründung, dass diese Patientinnen und Patien- ten nicht zufriedenstellend mit einem zum Inver- kehrbringen im Geltungsbereich des Arzneimittel- gesetzes genehmigten oder zugelassenen Arznei- mittel behandelt werden können, 6. Begründung dafür, dass die Patientinnen oder Pa- tienten in eine laufende klinische Prüfung nicht ein- bezogen werden können, 7. Nachweise, dass das Arzneimittel die nach den an- erkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität aufweist, sowie eine Bestätigung der sach- 935Bundesgesetzblatt Jahrgang 2010 Teil I Nr. 37, ausgegeben zu Bonn am 21. Juli 2010 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de kundigen Person nach § 14 des Arzneimittelgeset- zes, dass das Arzneimittel nach den Grundsätzen und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Arz- neimittel hergestellt ist, 8. Belege und Begründung für die Annahme, dass das Arzneimittel sicher und wirksam bei der vorgesehe- nen Anwendung ist, in der Regel durch Vorlage der Ergebnisse konfirmatorischer klinischer Prüfungen, 9. Kriterien für das Aussetzen oder vorzeitige Beendi- gen des Härtefallprogramms, 10. Nähere Angaben a) zur genehmigten klinischen Prüfung des Arznei- mittels im vorgesehenen Anwendungsgebiet mit Angabe der EudraCT-Nummer oder b) zur klinischen Prüfung des Arzneimittels im vor- gesehenen Anwendungsgebiet in einem Dritt- staat und Nachweis, dass diese nach den inter- national harmonisierten Standards der Guten Klinischen Praxis durchgeführt wird, oder c) über den Genehmigungs- oder Zulassungsan- trag, der für das Arzneimittel in dem vorgesehe- nen Anwendungsgebiet bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur, der zuständigen Bundes- oberbehörde oder einer für die Zulassung zu- ständigen Behörde eines Mitgliedstaates gestellt wurde, 11. bei Arzneimitteln, die aus einem gentechnisch ver- änderten Organismus oder aus einer Kombination von gentechnisch veränderten Organismen beste- hen oder solche enthalten, Unterlagen gemäß Anhang II und III der Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. März 2001 über die absichtliche Freisetzung ge- netisch veränderter Organismen in die Umwelt und zur Aufhebung der Richtlinie 90/220/EWG des Rates (ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1), 12. Begründung für eine Behandlung mit einem Arznei- mittel, für das ein Antrag auf Genehmigung oder Zulassung des Arzneimittels versagt, zurückge- nommen, widerrufen oder ruhend gestellt worden ist oder die Genehmigung einer klinischen Prüfung versagt, zurückgenommen, widerrufen oder ruhend gestellt oder unter Nebenbedingungen erteilt wor- den ist, unter Angabe der Entscheidungsgründe, 13. die in der klinischen Prüfung der Prüferin oder dem Prüfer zur Verfügung gestellte aktuelle Prüferinfor- mation oder der im Antrag auf Zulassung oder Ge- nehmigung vorgesehene Entwurf einer Zusammen- fassung der Produktmerkmale des Arzneimittels, 14. Informationen und Unterlagen, die die Patientinnen und Patienten erhalten, in deutscher Sprache sowie eine Darstellung des Verfahrens der Einwilligung nach Aufklärung durch eine teilnehmende Ärztin oder einen teilnehmenden Arzt, 15. Anforderungen an die ärztlichen Einrichtungen und an die Qualifikation der teilnehmenden Ärztinnen und Ärzte, 16. Beschreibung der vorgesehenen Maßnahmen zur Gewährleistung einer sicheren Aufbewahrung, An- wendung sowie des Verbleibs der zur Verfügung gestellten Arzneimittel, 17. Angaben, soweit zutreffend, zu bereits laufenden Härtefallprogrammen in Mitgliedstaaten der Euro- päischen Union oder anderen Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschafts- raum und, soweit vorhanden, Gutachten des Aus- schusses für Humanarzneimittel nach Artikel 83 Ab- satz 4 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004, 18. Einverständniserklärung dafür, die Information über die Grundzüge des angezeigten Härtefallpro- gramms an die Öffentlichkeit weiterzugeben. (3) Die Anzeige und die erforderlichen Unterlagen nach Absatz 2 bedürfen der Schriftform und der elek- tronischen Form. Die Unterlagen können in deutscher oder englischer Sprache eingereicht werden; davon ausgenommen sind die Unterlagen nach Absatz 2 Nummer 14. (4) Die zuständige Bundesoberbehörde veröffent- licht Hinweise zur Einreichung der Angaben und Unter- lagen auf ihrer Website. § 4 Beginn des Härtefallprogramms, Widerspruch (1) Die zuständige Bundesoberbehörde bestätigt der verantwortlichen Person innerhalb von zwei Wochen den Eingang der ordnungsgemäßen Anzeige unter An- gabe des Eingangsdatums (bestätigte Anzeige). Wenn Unterlagen zur Anzeige fehlen oder die Anzeige aus sonstigen Gründen nicht ordnungsgemäß ist, fordert die zuständige Bundesoberbehörde die verantwortliche Person ebenfalls innerhalb von zwei Wochen auf, diese Formmängel zu beheben. Die zuständige Bundesober- behörde bestätigt der verantwortlichen Person inner- halb von zwei Wochen nach Eingang der nachgereich- ten Unterlagen den Eingang der ordnungsgemäßen An- zeige (bestätigte Anzeige), sofern die Anzeige nun voll- ständig und ordnungsgemäß ist. (2) Mit der Durchführung des Härtefallprogramms kann begonnen werden, sobald die bestätigte Anzeige zugegangen ist und die zuständige Bundesoberbe- hörde nicht widersprochen hat. (3) Die zuständige Bundesoberbehörde kann wider- sprechen, wenn die Voraussetzungen für die Durchfüh- rung des Härtefallprogramms nicht vorliegen oder An- haltspunkte dafür vorliegen, dass die gemachten Anga- ben unrichtig sind oder dass keine sichere Anwendung des Arzneimittels gewährleistet ist. Die zuständige Bun- desoberbehörde kann auch nachträglich widerspre- chen, wenn die in Satz 1 genannten Gründe nach dem Beginn des Härtefallprogramms eintreten. Hat die zu- ständige Bundesoberbehörde widersprochen, darf das Härtefallprogramm nicht begonnen oder weitergeführt werden. (4) Bezieht sich die Anzeige auf ein Arzneimittel für neuartige Therapien oder auf ein Arzneimittel, das von der zuständigen Bundesoberbehörde noch in keinem Genehmigungsverfahren einer klinischen Prüfung be- wertet worden ist, gilt abweichend von Absatz 1 eine angemessene Frist, die 60 Tage nicht überschreiten soll. (5) Bei Arzneimitteln, die aus einem gentechnisch veränderten Organismus oder aus einer Kombination von gentechnisch veränderten Organismen bestehen 936 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2010 Teil I Nr. 37, ausgegeben zu Bonn am 21. Juli 2010 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de oder solche enthalten, umfasst die Genehmigung der klinischen Prüfung durch die zuständige Bundesober- behörde auch die Genehmigung der Freisetzung dieser gentechnisch veränderten Organismen im Rahmen des Härtefallprogramms. Dies gilt nur, soweit keine Ände- rungen gegenüber der genehmigten klinischen Prüfung vorgenommen werden, die geeignet sind, die Risikobe- wertung für die Gesundheit Dritter und für die Umwelt zu verändern. Bei Änderungen, die geeignet sind, die Risikobewertung für die Gesundheit Dritter und für die Umwelt zu verändern, ist von der zuständigen Bundes- oberbehörde im Benehmen mit dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit inner- halb einer angemessenen Frist zu entscheiden. Abwei- chend von Absatz 2 und 4 darf ein Härtefallprogramm mit Arzneimitteln, für die eine Risikobewertung nach Satz 2 erforderlich ist, erst mit Zugang der hierfür erfor- derlichen Genehmigung begonnen werden. § 5 Dauer des Härtefallprogramms, erneute Anzeige (1) Das Härtefallprogramm endet unbeschadet von § 4 Absatz 3 mit dem Abbruch durch die verantwort- liche Person oder mit der tatsächlichen Verfügbarkeit des Arzneimittels auf dem Markt, spätestens jedoch ein Jahr nach Zugang der bestätigten Anzeige oder der nach § 4 Absatz 5 erforderlichen Genehmigung. (2) Eine erneute Anzeige ist zulässig. Dabei kann auf bereits vorgelegte Unterlagen Bezug genommen wer- den, soweit sich keine Änderungen hierzu ergeben ha- ben. § 6 Mitteilungspflichten der verantwortlichen Person (1) Die verantwortliche Person nach § 3 Absatz 1 hat 1. jeden Verdachtsfall einer schwerwiegenden Neben- wirkung, der ihr von den teilnehmenden Ärztinnen und Ärzten mitgeteilt oder ihr auf anderem Weg zur Kenntnis gebracht worden ist, zu dokumentieren und der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüg- lich, spätestens jedoch innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, elektronisch mitzuteilen, 2. jede Änderung der Angaben nach § 3 der zuständi- gen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen und die entsprechenden Unterlagen beizufügen, 3. der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich den Abbruch des Härtefallprogramms unter Angabe der Gründe mitzuteilen, 4. nach Abschluss des Härtefallprogramms der zustän- digen Bundesoberbehörde einen Sicherheitsbericht vorzulegen, der insbesondere alle schwerwiegenden Nebenwirkungen und alle nicht schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkungen erfasst und bewertet, 5. der zuständigen Bundesoberbehörde neue Gutach- ten nach Artikel 83 Absatz 4 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und Erkenntnisse aus anderen Härte- fallprogrammen, die in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder in einem anderen Ver- tragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum durchgeführt werden, unverzüglich vorzulegen oder mitzuteilen. (2) Änderungen, die sich auf das Anwendungs- gebiet, die Stärke oder die Darreichungsform des Arz- neimittels im Rahmen des Härtefallprogramms bezie- hen sowie Änderungen, die geeignet sind, sich auf die Sicherheit der Patientinnen und Patienten auszuwirken, dürfen erst mit Zugang einer erneuten bestätigten An- zeige nach § 4 vollzogen werden. (3) Die verantwortliche Person hat dafür Sorge zu tragen, dass Arzneimittelrisiken der zuständigen Bun- desoberbehörde unverzüglich mitgeteilt werden. Sie hat die zur Risikoabwehr erforderlichen Maßnahmen unverzüglich zu ergreifen. § 7 Verantwortungsbereich der verantwortlichen Person Die verantwortliche Person nach § 3 Absatz 1 hat sicherzustellen, dass 1. die Umsetzung des Härtefallprogramms ordnungs- gemäß erfolgt, 2. alle Bedingungen und Einschränkungen hinsichtlich der sicheren und wirksamen Anwendung des Arznei- mittels erfüllt werden und den beteiligten Personen die hierfür erforderlichen Informationen gegeben werden, 3. das Arzneimittel nur in Verkehr gelangt, wenn auf den Behältnissen und soweit verwendet auf den äu- ßeren Umhüllungen mindestens folgende Angaben enthalten sind: a) Bezeichnung oder Code des Arzneimittels, b) Name und Anschrift der verantwortlichen Person, c) Chargenbezeichnung, d) Art der Anwendung, e) Wirkstoffbezeichnung, f) Verfalldatum, g) soweit erforderlich, Aufbewahrungs- und Lage- rungshinweise, h) Hinweis, dass das Arzneimittel ohne Genehmi- gung oder Zulassung im Rahmen eines Härtefall- programms zur Verfügung gestellt wird, 4. die Herstellung, Einfuhr und Freigabe nach den in der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverord- nung vorgesehenen Regelungen für Prüfpräparate erfolgt, 5. die wesentlichen Unterlagen des Härtefallpro- gramms nach dessen Beendigung oder Abbruch mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden; andere Vorschriften zur Aufbewahrung von medizinischen Unterlagen bleiben unberührt. § 8 Informationspflichten der zuständigen Bundesoberbehörde (1) Bei Arzneimitteln, die aus einem gentechnisch veränderten Organismus oder aus einer Kombination von gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder solche enthalten, informiert die zuständige Bun- desoberbehörde das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit über den Eingang der An- zeige. 937Bundesgesetzblatt Jahrgang 2010 Teil I Nr. 37, ausgegeben zu Bonn am 21. Juli 2010 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de (2) Die zuständige Bundesoberbehörde informiert die Europäische Arzneimittel-Agentur über ihr ange- zeigte Härtefallprogramme. (3) Die zuständige Bundesoberbehörde stellt sicher, dass jede ihr angezeigte vermutete schwerwiegende Nebenwirkung erfasst und der Europäischen Arzneimit- tel-Agentur unverzüglich, spätestens jedoch innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt der Information mitgeteilt wird. (4) Die zuständige Bundesoberbehörde stellt der Öffentlichkeit Informationen über ihr angezeigte Härte- fallprogramme zur Verfügung. § 9 Übergangsregelung Härtefallprogramme, die bei Inkrafttreten der Verord- nung durchgeführt werden, können unabhängig von den Vorgaben dieser Verordnung weitergeführt werden. § 10 Inkrafttreten Diese Verordnung tritt am Tag nach der Verkündung in Kraft. Bonn, den 14. Juli 2010 D e r B u n d e sm i n i s t e r f ü r G e s u n d h e i t Philipp Rösler 938 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2010 Teil I Nr. 37, ausgegeben zu Bonn am 21. Juli 2010 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger-verlag.de

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE E6(R1) Current Step 4 version dated 10 June 1996 (including the Post Step 4 corrections) This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA. E6(R1) Document History First Codification History Date New Codification November 2005 E6 Approval by the Steering Committee under Step 2 and release for public consultation. 27 April 1995 E6 E6 Approval by the Steering Committee under Step 4 and recommended for adoption to the three ICH regulatory bodies. 1 May 1996 E6 Current Step 4 version E6 Approval by the Steering Committee of Post-Step 4 editorial corrections. 10 June 1996 E6(R1) GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 1 May 1996, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH (This document includes the Post Step 4 corrections agreed by the Steering Committee on 10 June 1996) TABLE OF CONTENTS INTRODUCTION.............................................................................................................1 1. GLOSSARY .............................................................................................................2 2. THE PRINCIPLES OF ICH GCP........................................................................8 3. INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IRB/IEC).......................................................................................9 3.1 Responsibilities.........................................................................................................9 3.2 Composition, Functions and Operations...............................................................11 3.3 Procedures ..............................................................................................................11 3.4 Records....................................................................................................................12 4. INVESTIGATOR ..................................................................................................12 4.1 Investigator's Qualifications and Agreements......................................................12 4.2 Adequate Resources ...............................................................................................12 4.3 Medical Care of Trial Subjects...............................................................................13 4.4 Communication with IRB/IEC...............................................................................13 4.5 Compliance with Protocol ......................................................................................13 4.6 Investigational Product(s)......................................................................................14 4.7 Randomization Procedures and Unblinding .........................................................15 4.8 Informed Consent of Trial Subjects.......................................................................15 4.9 Records and Reports...............................................................................................18 4.10 Progress Reports.....................................................................................................19 4.11 Safety Reporting.....................................................................................................19 4.12 Premature Termination or Suspension of a Trial ................................................19 4.13 Final Report(s) by Investigator..............................................................................20 5. SPONSOR..............................................................................................................20 5.1 Quality Assurance and Quality Control................................................................20 5.2 Contract Research Organization (CRO)................................................................20 5.3 Medical Expertise...................................................................................................21 5.4 Trial Design ............................................................................................................21 5.5 Trial Management, Data Handling, and Record Keeping....................................21 i Guideline for Good Clinical Practice 5.6 Investigator Selection ............................................................................................ 22 5.7 Allocation of Responsibilities ................................................................................ 23 5.8 Compensation to Subjects and Investigators ....................................................... 23 5.9 Financing................................................................................................................ 23 5.10 Notification/Submission to Regulatory Authority(ies)......................................... 23 5.11 Confirmation of Review by IRB/IEC ..................................................................... 23 5.12 Information on Investigational Product(s) ........................................................... 24 5.13 Manufacturing, Packaging, Labelling, and Coding Investigational Product(s) . 24 5.14 Supplying and Handling Investigational Product(s)............................................ 24 5.15 Record Access ......................................................................................................... 25 5.16 Safety Information ................................................................................................. 25 5.17 Adverse Drug Reaction Reporting......................................................................... 26 5.18 Monitoring .............................................................................................................. 26 5.18.1 Purpose ................................................................................................. 26 5.18.2 Selection and Qualifications of Monitors ............................................ 26 5.18.3 Extent and Nature of Monitoring........................................................ 26 5.18.4 Monitor's Responsibilities.................................................................... 26 5.18.5 Monitoring Procedures......................................................................... 28 5.18.6 Monitoring Report ................................................................................ 28 5.19 Audit ....................................................................................................................... 28 5.19.1 Purpose ................................................................................................. 29 5.19.2 Selection and Qualification of Auditors .............................................. 29 5.19.3 Auditing Procedures............................................................................. 29 5.20 Noncompliance ....................................................................................................... 29 5.21 Premature Termination or Suspension of a Trial ................................................ 30 5.22 Clinical Trial/Study Reports.................................................................................. 30 5.23 Multicentre Trials .................................................................................................. 30 6. CLINICAL TRIAL PROTOCOL AND PROTOCOL AMENDMENT(S)...... 30 6.1 General Information .............................................................................................. 30 6.2 Background Information ....................................................................................... 31 6.3 Trial Objectives and Purpose ................................................................................ 31 6.4 Trial Design............................................................................................................ 31 6.5 Selection and Withdrawal of Subjects .................................................................. 32 6.6 Treatment of Subjects............................................................................................ 32 6.7 Assessment of Efficacy........................................................................................... 32 6.8 Assessment of Safety ............................................................................................. 32 ii Guideline for Good Clinical Practice 6.9 Statistics .................................................................................................................32 6.10 Direct Access to Source Data/Documents .............................................................33 6.11 Quality Control and Quality Assurance................................................................33 6.12 Ethics ......................................................................................................................33 6.13 Data Handling and Record Keeping......................................................................33 6.14 Financing and Insurance .......................................................................................33 6.15 Publication Policy ...................................................................................................33 6.16 Supplements ...........................................................................................................33 7. INVESTIGATOR’S BROCHURE.......................................................................34 7.1 Introduction ............................................................................................................34 7.2 General Considerations..........................................................................................35 7.2.1 Title Page ..............................................................................................35 7.2.2 Confidentiality Statement....................................................................35 7.3 Contents of the Investigator’s Brochure ...............................................................35 7.3.1 Table of Contents..................................................................................35 7.3.2 Summary...............................................................................................35 7.3.3 Introduction ..........................................................................................35 7.3.4 Physical, Chemical, and Pharmaceutical Properties and Formulation ..........................................................................................35 7.3.5 Nonclinical Studies...............................................................................36 7.3.6 Effects in Humans ................................................................................37 7.3.7 Summary of Data and Guidance for the Investigator ........................38 7.4 APPENDIX 1: .........................................................................................................39 7.5 APPENDIX 2: .........................................................................................................40 8. ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL................................................................................................41 8.1 Introduction ............................................................................................................41 8.2 Before the Clinical Phase of the Trial Commences ..............................................42 8.3 During the Clinical Conduct of the Trial ..............................................................46 8.4 After Completion or Termination of the Trial ......................................................52 iii GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE INTRODUCTION Good Clinical Practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible. The objective of this ICH GCP Guideline is to provide a unified standard for the European Union (EU), Japan and the United States to facilitate the mutual acceptance of clinical data by the regulatory authorities in these jurisdictions. The guideline was developed with consideration of the current good clinical practices of the European Union, Japan, and the United States, as well as those of Australia, Canada, the Nordic countries and the World Health Organization (WHO). This guideline should be followed when generating clinical trial data that are intended to be submitted to regulatory authorities. The principles established in this guideline may also be applied to other clinical investigations that may have an impact on the safety and well-being of human subjects. 1 Guideline for Good Clinical Practice 1. GLOSSARY 1.1 Adverse Drug Reaction (ADR) In the pre-approval clinical experience with a new medicinal product or its new usages, particularly as the therapeutic dose(s) may not be established: all noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions. The phrase responses to a medicinal product means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility, i.e. the relationship cannot be ruled out. Regarding marketed medicinal products: a response to a drug which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of diseases or for modification of physiological function (see the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting). 1.2 Adverse Event (AE) Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An adverse event (AE) can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not related to the medicinal (investigational) product (see the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting). 1.3 Amendment (to the protocol) See Protocol Amendment. 1.4 Applicable Regulatory Requirement(s) Any law(s) and regulation(s) addressing the conduct of clinical trials of investigational products. 1.5 Approval (in relation to Institutional Review Boards) The affirmative decision of the IRB that the clinical trial has been reviewed and may be conducted at the institution site within the constraints set forth by the IRB, the institution, Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirements. 1.6 Audit A systematic and independent examination of trial related activities and documents to determine whether the evaluated trial related activities were conducted, and the data were recorded, analyzed and accurately reported according to the protocol, sponsor's standard operating procedures (SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s). 1.7 Audit Certificate A declaration of confirmation by the auditor that an audit has taken place. 1.8 Audit Report A written evaluation by the sponsor's auditor of the results of the audit. 2 Guideline for Good Clinical Practice 1.9 Audit Trail Documentation that allows reconstruction of the course of events. 1.10 Blinding/Masking A procedure in which one or more parties to the trial are kept unaware of the treatment assignment(s). Single-blinding usually refers to the subject(s) being unaware, and double-blinding usually refers to the subject(s), investigator(s), monitor, and, in some cases, data analyst(s) being unaware of the treatment assignment(s). 1.11 Case Report Form (CRF) A printed, optical, or electronic document designed to record all of the protocol required information to be reported to the sponsor on each trial subject. 1.12 Clinical Trial/Study Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s), and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of an investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy. The terms clinical trial and clinical study are synonymous. 1.13 Clinical Trial/Study Report A written description of a trial/study of any therapeutic, prophylactic, or diagnostic agent conducted in human subjects, in which the clinical and statistical description, presentations, and analyses are fully integrated into a single report (see the ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports). 1.14 Comparator (Product) An investigational or marketed product (i.e., active control), or placebo, used as a reference in a clinical trial. 1.15 Compliance (in relation to trials) Adherence to all the trial-related requirements, Good Clinical Practice (GCP) requirements, and the applicable regulatory requirements. 1.16 Confidentiality Prevention of disclosure, to other than authorized individuals, of a sponsor's proprietary information or of a subject's identity. 1.17 Contract A written, dated, and signed agreement between two or more involved parties that sets out any arrangements on delegation and distribution of tasks and obligations and, if appropriate, on financial matters. The protocol may serve as the basis of a contract. 1.18 Coordinating Committee A committee that a sponsor may organize to coordinate the conduct of a multicentre trial. 3 Guideline for Good Clinical Practice 1.19 Coordinating Investigator An investigator assigned the responsibility for the coordination of investigators at different centres participating in a multicentre trial. 1.20 Contract Research Organization (CRO) A person or an organization (commercial, academic, or other) contracted by the sponsor to perform one or more of a sponsor's trial-related duties and functions. 1.21 Direct Access Permission to examine, analyze, verify, and reproduce any records and reports that are important to evaluation of a clinical trial. Any party (e.g., domestic and foreign regulatory authorities, sponsor's monitors and auditors) with direct access should take all reasonable precautions within the constraints of the applicable regulatory requirement(s) to maintain the confidentiality of subjects' identities and sponsor’s proprietary information. 1.22 Documentation All records, in any form (including, but not limited to, written, electronic, magnetic, and optical records, and scans, x-rays, and electrocardiograms) that describe or record the methods, conduct, and/or results of a trial, the factors affecting a trial, and the actions taken. 1.23 Essential Documents Documents which individually and collectively permit evaluation of the conduct of a study and the quality of the data produced (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial). 1.24 Good Clinical Practice (GCP) A standard for the design, conduct, performance, monitoring, auditing, recording, analyses, and reporting of clinical trials that provides assurance that the data and reported results are credible and accurate, and that the rights, integrity, and confidentiality of trial subjects are protected. 1.25 Independent Data-Monitoring Committee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee) An independent data-monitoring committee that may be established by the sponsor to assess at intervals the progress of a clinical trial, the safety data, and the critical efficacy endpoints, and to recommend to the sponsor whether to continue, modify, or stop a trial. 1.26 Impartial Witness A person, who is independent of the trial, who cannot be unfairly influenced by people involved with the trial, who attends the informed consent process if the subject or the subject’s legally acceptable representative cannot read, and who reads the informed consent form and any other written information supplied to the subject. 1.27 Independent Ethics Committee (IEC) An independent body (a review board or a committee, institutional, regional, national, or supranational), constituted of medical professionals and non-medical members, whose responsibility it is to ensure the protection of the rights, safety and well-being of human subjects involved in a trial and to provide public assurance of that protection, by, among other things, reviewing and approving / providing favourable 4 Guideline for Good Clinical Practice opinion on, the trial protocol, the suitability of the investigator(s), facilities, and the methods and material to be used in obtaining and documenting informed consent of the trial subjects. The legal status, composition, function, operations and regulatory requirements pertaining to Independent Ethics Committees may differ among countries, but should allow the Independent Ethics Committee to act in agreement with GCP as described in this guideline. 1.28 Informed Consent A process by which a subject voluntarily confirms his or her willingness to participate in a particular trial, after having been informed of all aspects of the trial that are relevant to the subject's decision to participate. Informed consent is documented by means of a written, signed and dated informed consent form. 1.29 Inspection The act by a regulatory authority(ies) of conducting an official review of documents, facilities, records, and any other resources that are deemed by the authority(ies) to be related to the clinical trial and that may be located at the site of the trial, at the sponsor's and/or contract research organization’s (CRO’s) facilities, or at other establishments deemed appropriate by the regulatory authority(ies). 1.30 Institution (medical) Any public or private entity or agency or medical or dental facility where clinical trials are conducted. 1.31 Institutional Review Board (IRB) An independent body constituted of medical, scientific, and non-scientific members, whose responsibility is to ensure the protection of the rights, safety and well-being of human subjects involved in a trial by, among other things, reviewing, approving, and providing continuing review of trial protocol and amendments and of the methods and material to be used in obtaining and documenting informed consent of the trial subjects. 1.32 Interim Clinical Trial/Study Report A report of intermediate results and their evaluation based on analyses performed during the course of a trial. 1.33 Investigational Product A pharmaceutical form of an active ingredient or placebo being tested or used as a reference in a clinical trial, including a product with a marketing authorization when used or assembled (formulated or packaged) in a way different from the approved form, or when used for an unapproved indication, or when used to gain further information about an approved use. 1.34 Investigator A person responsible for the conduct of the clinical trial at a trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator. See also Subinvestigator. 5 Guideline for Good Clinical Practice 1.35 Investigator / Institution An expression meaning "the investigator and/or institution, where required by the applicable regulatory requirements". 1.36 Investigator's Brochure A compilation of the clinical and nonclinical data on the investigational product(s) which is relevant to the study of the investigational product(s) in human subjects (see 7. Investigator’s Brochure). 1.37 Legally Acceptable Representative An individual or juridical or other body authorized under applicable law to consent, on behalf of a prospective subject, to the subject's participation in the clinical trial. 1.38 Monitoring The act of overseeing the progress of a clinical trial, and of ensuring that it is conducted, recorded, and reported in accordance with the protocol, Standard Operating Procedures (SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s). 1.39 Monitoring Report A written report from the monitor to the sponsor after each site visit and/or other trial-related communication according to the sponsor’s SOPs. 1.40 Multicentre Trial A clinical trial conducted according to a single protocol but at more than one site, and therefore, carried out by more than one investigator. 1.41 Nonclinical Study Biomedical studies not performed on human subjects. 1.42 Opinion (in relation to Independent Ethics Committee) The judgement and/or the advice provided by an Independent Ethics Committee (IEC). 1.43 Original Medical Record See Source Documents. 1.44 Protocol A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents. Throughout the ICH GCP Guideline the term protocol refers to protocol and protocol amendments. 1.45 Protocol Amendment A written description of a change(s) to or formal clarification of a protocol. 1.46 Quality Assurance (QA) All those planned and systematic actions that are established to ensure that the trial is performed and the data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with Good Clinical Practice (GCP) and the applicable regulatory requirement(s). 6 Guideline for Good Clinical Practice 1.47 Quality Control (QC) The operational techniques and activities undertaken within the quality assurance system to verify that the requirements for quality of the trial-related activities have been fulfilled. 1.48 Randomization The process of assigning trial subjects to treatment or control groups using an element of chance to determine the assignments in order to reduce bias. 1.49 Regulatory Authorities Bodies having the power to regulate. In the ICH GCP guideline the expression Regulatory Authorities includes the authorities that review submitted clinical data and those that conduct inspections (see 1.29). These bodies are sometimes referred to as competent authorities. 1.50 Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR) Any untoward medical occurrence that at any dose: - results in death, - is life-threatening, - requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, - results in persistent or significant disability/incapacity, or - is a congenital anomaly/birth defect (see the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting). 1.51 Source Data All information in original records and certified copies of original records of clinical findings, observations, or other activities in a clinical trial necessary for the reconstruction and evaluation of the trial. Source data are contained in source documents (original records or certified copies). 1.52 Source Documents Original documents, data, and records (e.g., hospital records, clinical and office charts, laboratory notes, memoranda, subjects' diaries or evaluation checklists, pharmacy dispensing records, recorded data from automated instruments, copies or transcriptions certified after verification as being accurate copies, microfiches, photographic negatives, microfilm or magnetic media, x-rays, subject files, and records kept at the pharmacy, at the laboratories and at medico-technical departments involved in the clinical trial). 1.53 Sponsor An individual, company, institution, or organization which takes responsibility for the initiation, management, and/or financing of a clinical trial. 7 Guideline for Good Clinical Practice 1.54 Sponsor-Investigator An individual who both initiates and conducts, alone or with others, a clinical trial, and under whose immediate direction the investigational product is administered to, dispensed to, or used by a subject. The term does not include any person other than an individual (e.g., it does not include a corporation or an agency). The obligations of a sponsor-investigator include both those of a sponsor and those of an investigator. 1.55 Standard Operating Procedures (SOPs) Detailed, written instructions to achieve uniformity of the performance of a specific function. 1.56 Subinvestigator Any individual member of the clinical trial team designated and supervised by the investigator at a trial site to perform critical trial-related procedures and/or to make important trial-related decisions (e.g., associates, residents, research fellows). See also Investigator. 1.57 Subject/Trial Subject An individual who participates in a clinical trial, either as a recipient of the investigational product(s) or as a control. 1.58 Subject Identification Code A unique identifier assigned by the investigator to each trial subject to protect the subject's identity and used in lieu of the subject's name when the investigator reports adverse events and/or other trial related data. 1.59 Trial Site The location(s) where trial-related activities are actually conducted. 1.60 Unexpected Adverse Drug Reaction An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g., Investigator's Brochure for an unapproved investigational product or package insert/summary of product characteristics for an approved product) (see the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting). 1.61 Vulnerable Subjects Individuals whose willingness to volunteer in a clinical trial may be unduly influenced by the expectation, whether justified or not, of benefits associated with participation, or of a retaliatory response from senior members of a hierarchy in case of refusal to participate. Examples are members of a group with a hierarchical structure, such as medical, pharmacy, dental, and nursing students, subordinate hospital and laboratory personnel, employees of the pharmaceutical industry, members of the armed forces, and persons kept in detention. Other vulnerable subjects include patients with incurable diseases, persons in nursing homes, unemployed or impoverished persons, patients in emergency situations, ethnic minority groups, homeless persons, nomads, refugees, minors, and those incapable of giving consent. 1.62 Well-being (of the trial subjects) The physical and mental integrity of the subjects participating in a clinical trial. 2. THE PRINCIPLES OF ICH GCP 8 Guideline for Good Clinical Practice 2.1 Clinical trials should be conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that are consistent with GCP and the applicable regulatory requirement(s). 2.2 Before a trial is initiated, foreseeable risks and inconveniences should be weighed against the anticipated benefit for the individual trial subject and society. A trial should be initiated and continued only if the anticipated benefits justify the risks. 2.3 The rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society. 2.4 The available nonclinical and clinical information on an investigational product should be adequate to support the proposed clinical trial. 2.5 Clinical trials should be scientifically sound, and described in a clear, detailed protocol. 2.6 A trial should be conducted in compliance with the protocol that has received prior institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC) approval/favourable opinion. 2.7 The medical care given to, and medical decisions made on behalf of, subjects should always be the responsibility of a qualified physician or, when appropriate, of a qualified dentist. 2.8 Each individual involved in conducting a trial should be qualified by education, training, and experience to perform his or her respective task(s). 2.9 Freely given informed consent should be obtained from every subject prior to clinical trial participation. 2.10 All clinical trial information should be recorded, handled, and stored in a way that allows its accurate reporting, interpretation and verification. 2.11 The confidentiality of records that could identify subjects should be protected, respecting the privacy and confidentiality rules in accordance with the applicable regulatory requirement(s). 2.12 Investigational products should be manufactured, handled, and stored in accordance with applicable good manufacturing practice (GMP). They should be used in accordance with the approved protocol. 2.13 Systems with procedures that assure the quality of every aspect of the trial should be implemented. 3. INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IRB/IEC) 3.1 Responsibilities 3.1.1 An IRB/IEC should safeguard the rights, safety, and well-being of all trial subjects. Special attention should be paid to trials that may include vulnerable subjects. 9 Guideline for Good Clinical Practice 3.1.2 The IRB/IEC should obtain the following documents: trial protocol(s)/amendment(s), written informed consent form(s) and consent form updates that the investigator proposes for use in the trial, subject recruitment procedures (e.g. advertisements), written information to be provided to subjects, Investigator's Brochure (IB), available safety information, information about payments and compensation available to subjects, the investigator’s current curriculum vitae and/or other documentation evidencing qualifications, and any other documents that the IRB/IEC may need to fulfil its responsibilities. The IRB/IEC should review a proposed clinical trial within a reasonable time and document its views in writing, clearly identifying the trial, the documents reviewed and the dates for the following: - approval/favourable opinion; - modifications required prior to its approval/favourable opinion; - disapproval / negative opinion; and - termination/suspension of any prior approval/favourable opinion. 3.1.3 The IRB/IEC should consider the qualifications of the investigator for the proposed trial, as documented by a current curriculum vitae and/or by any other relevant documentation the IRB/IEC requests. 3.1.4 The IRB/IEC should conduct continuing review of each ongoing trial at intervals appropriate to the degree of risk to human subjects, but at least once per year. 3.1.5 The IRB/IEC may request more information than is outlined in paragraph 4.8.10 be given to subjects when, in the judgement of the IRB/IEC, the additional information would add meaningfully to the protection of the rights, safety and/or well-being of the subjects. 3.1.6 When a non-therapeutic trial is to be carried out with the consent of the subject’s legally acceptable representative (see 4.8.12, 4.8.14), the IRB/IEC should determine that the proposed protocol and/or other document(s) adequately addresses relevant ethical concerns and meets applicable regulatory requirements for such trials. 3.1.7 Where the protocol indicates that prior consent of the trial subject or the subject’s legally acceptable representative is not possible (see 4.8.15), the IRB/IEC should determine that the proposed protocol and/or other document(s) adequately addresses relevant ethical concerns and meets applicable regulatory requirements for such trials (i.e. in emergency situations). 3.1.8 The IRB/IEC should review both the amount and method of payment to subjects to assure that neither presents problems of coercion or undue influence on the trial subjects. Payments to a subject should be prorated and not wholly contingent on completion of the trial by the subject. 3.1.9 The IRB/IEC should ensure that information regarding payment to subjects, including the methods, amounts, and schedule of payment to trial subjects, is set forth in the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects. The way payment will be prorated should be specified. 10 Guideline for Good Clinical Practice 3.2 Composition, Functions and Operations 3.2.1 The IRB/IEC should consist of a reasonable number of members, who collectively have the qualifications and experience to review and evaluate the science, medical aspects, and ethics of the proposed trial. It is recommended that the IRB/IEC should include: (a) At least five members. (b) At least one member whose primary area of interest is in a nonscientific area. (c) At least one member who is independent of the institution/trial site. Only those IRB/IEC members who are independent of the investigator and the sponsor of the trial should vote/provide opinion on a trial-related matter. A list of IRB/IEC members and their qualifications should be maintained. 3.2.2 The IRB/IEC should perform its functions according to written operating procedures, should maintain written records of its activities and minutes of its meetings, and should comply with GCP and with the applicable regulatory requirement(s). 3.2.3 An IRB/IEC should make its decisions at announced meetings at which at least a quorum, as stipulated in its written operating procedures, is present. 3.2.4 Only members who participate in the IRB/IEC review and discussion should vote/provide their opinion and/or advise. 3.2.5 The investigator may provide information on any aspect of the trial, but should not participate in the deliberations of the IRB/IEC or in the vote/opinion of the IRB/IEC. 3.2.6 An IRB/IEC may invite nonmembers with expertise in special areas for assistance. 3.3 Procedures The IRB/IEC should establish, document in writing, and follow its procedures, which should include: 3.3.1 Determining its composition (names and qualifications of the members) and the authority under which it is established. 3.3.2 Scheduling, notifying its members of, and conducting its meetings. 3.3.3 Conducting initial and continuing review of trials. 3.3.4 Determining the frequency of continuing review, as appropriate. 3.3.5 Providing, according to the applicable regulatory requirements, expedited review and approval/favourable opinion of minor change(s) in ongoing trials that have the approval/favourable opinion of the IRB/IEC. 3.3.6 Specifying that no subject should be admitted to a trial before the IRB/IEC issues its written approval/favourable opinion of the trial. 3.3.7 Specifying that no deviations from, or changes of, the protocol should be initiated without prior written IRB/IEC approval/favourable opinion of an appropriate amendment, except when necessary to eliminate immediate hazards to the subjects or when the change(s) involves only logistical or 11 Guideline for Good Clinical Practice administrative aspects of the trial (e.g., change of monitor(s), telephone number(s)) (see 4.5.2). 3.3.8 Specifying that the investigator should promptly report to the IRB/IEC: (a) Deviations from, or changes of, the protocol to eliminate immediate hazards to the trial subjects (see 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4). (b) Changes increasing the risk to subjects and/or affecting significantly the conduct of the trial (see 4.10.2). (c) All adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected. (d) New information that may affect adversely the safety of the subjects or the conduct of the trial. 3.3.9 Ensuring that the IRB/IEC promptly notify in writing the investigator/institution concerning: (a) Its trial-related decisions/opinions. (b) The reasons for its decisions/opinions. (c) Procedures for appeal of its decisions/opinions. 3.4 Records The IRB/IEC should retain all relevant records (e.g., written procedures, membership lists, lists of occupations/affiliations of members, submitted documents, minutes of meetings, and correspondence) for a period of at least 3 years after completion of the trial and make them available upon request from the regulatory authority(ies). The IRB/IEC may be asked by investigators, sponsors or regulatory authorities to provide its written procedures and membership lists. 4. INVESTIGATOR 4.1 Investigator's Qualifications and Agreements 4.1.1 The investigator(s) should be qualified by education, training, and experience to assume responsibility for the proper conduct of the trial, should meet all the qualifications specified by the applicable regulatory requirement(s), and should provide evidence of such qualifications through up-to-date curriculum vitae and/or other relevant documentation requested by the sponsor, the IRB/IEC, and/or the regulatory authority(ies). 4.1.2 The investigator should be thoroughly familiar with the appropriate use of the investigational product(s), as described in the protocol, in the current Investigator's Brochure, in the product information and in other information sources provided by the sponsor. 4.1.3 The investigator should be aware of, and should comply with, GCP and the applicable regulatory requirements. 4.1.4 The investigator/institution should permit monitoring and auditing by the sponsor, and inspection by the appropriate regulatory authority(ies). 4.1.5 The investigator should maintain a list of appropriately qualified persons to whom the investigator has delegated significant trial-related duties. 4.2 Adequate Resources 12 Guideline for Good Clinical Practice 4.2.1 The investigator should be able to demonstrate (e.g., based on retrospective data) a potential for recruiting the required number of suitable subjects within the agreed recruitment period. 4.2.2 The investigator should have sufficient time to properly conduct and complete the trial within the agreed trial period. 4.2.3 The investigator should have available an adequate number of qualified staff and adequate facilities for the foreseen duration of the trial to conduct the trial properly and safely. 4.2.4 The investigator should ensure that all persons assisting with the trial are adequately informed about the protocol, the investigational product(s), and their trial-related duties and functions. 4.3 Medical Care of Trial Subjects 4.3.1 A qualified physician (or dentist, when appropriate), who is an investigator or a sub-investigator for the trial, should be responsible for all trial-related medical (or dental) decisions. 4.3.2 During and following a subject's participation in a trial, the investigator/institution should ensure that adequate medical care is provided to a subject for any adverse events, including clinically significant laboratory values, related to the trial. The investigator/institution should inform a subject when medical care is needed for intercurrent illness(es) of which the investigator becomes aware. 4.3.3 It is recommended that the investigator inform the subject's primary physician about the subject's participation in the trial if the subject has a primary physician and if the subject agrees to the primary physician being informed. 4.3.4 Although a subject is not obliged to give his/her reason(s) for withdrawing prematurely from a trial, the investigator should make a reasonable effort to ascertain the reason(s), while fully respecting the subject's rights. 4.4 Communication with IRB/IEC 4.4.1 Before initiating a trial, the investigator/institution should have written and dated approval/favourable opinion from the IRB/IEC for the trial protocol, written informed consent form, consent form updates, subject recruitment procedures (e.g., advertisements), and any other written information to be provided to subjects. 4.4.2 As part of the investigator's/institution’s written application to the IRB/IEC, the investigator/institution should provide the IRB/IEC with a current copy of the Investigator's Brochure. If the Investigator's Brochure is updated during the trial, the investigator/institution should supply a copy of the updated Investigator’s Brochure to the IRB/IEC. 4.4.3 During the trial the investigator/institution should provide to the IRB/IEC all documents subject to review. 4.5 Compliance with Protocol 4.5.1 The investigator/institution should conduct the trial in compliance with the protocol agreed to by the sponsor and, if required, by the regulatory authority(ies) and which was given approval/favourable opinion by the 13 Guideline for Good Clinical Practice IRB/IEC. The investigator/institution and the sponsor should sign the protocol, or an alternative contract, to confirm agreement. 4.5.2 The investigator should not implement any deviation from, or changes of the protocol without agreement by the sponsor and prior review and documented approval/favourable opinion from the IRB/IEC of an amendment, except where necessary to eliminate an immediate hazard(s) to trial subjects, or when the change(s) involves only logistical or administrative aspects of the trial (e.g., change in monitor(s), change of telephone number(s)). 4.5.3 The investigator, or person designated by the investigator, should document and explain any deviation from the approved protocol. 4.5.4 The investigator may implement a deviation from, or a change of, the protocol to eliminate an immediate hazard(s) to trial subjects without prior IRB/IEC approval/favourable opinion. As soon as possible, the implemented deviation or change, the reasons for it, and, if appropriate, the proposed protocol amendment(s) should be submitted: (a) to the IRB/IEC for review and approval/favourable opinion, (b) to the sponsor for agreement and, if required, (c) to the regulatory authority(ies). 4.6 Investigational Product(s) 4.6.1 Responsibility for investigational product(s) accountability at the trial site(s) rests with the investigator/institution. 4.6.2 Where allowed/required, the investigator/institution may/should assign some or all of the investigator's/institution’s duties for investigational product(s) accountability at the trial site(s) to an appropriate pharmacist or another appropriate individual who is under the supervision of the investigator/institution.. 4.6.3 The investigator/institution and/or a pharmacist or other appropriate individual, who is designated by the investigator/institution, should maintain records of the product's delivery to the trial site, the inventory at the site, the use by each subject, and the return to the sponsor or alternative disposition of unused product(s). These records should include dates, quantities, batch/serial numbers, expiration dates (if applicable), and the unique code numbers assigned to the investigational product(s) and trial subjects. Investigators should maintain records that document adequately that the subjects were provided the doses specified by the protocol and reconcile all investigational product(s) received from the sponsor. 4.6.4 The investigational product(s) should be stored as specified by the sponsor (see 5.13.2 and 5.14.3) and in accordance with applicable regulatory requirement(s). 4.6.5 The investigator should ensure that the investigational product(s) are used only in accordance with the approved protocol. 4.6.6 The investigator, or a person designated by the investigator/institution, should explain the correct use of the investigational product(s) to each subject and should check, at intervals appropriate for the trial, that each subject is following the instructions properly. 14 Guideline for Good Clinical Practice 4.7 Randomization Procedures and Unblinding The investigator should follow the trial's randomization procedures, if any, and should ensure that the code is broken only in accordance with the protocol. If the trial is blinded, the investigator should promptly document and explain to the sponsor any premature unblinding (e.g., accidental unblinding, unblinding due to a serious adverse event) of the investigational product(s). 4.8 Informed Consent of Trial Subjects 4.8.1 In obtaining and documenting informed consent, the investigator should comply with the applicable regulatory requirement(s), and should adhere to GCP and to the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki. Prior to the beginning of the trial, the investigator should have the IRB/IEC's written approval/favourable opinion of the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects. 4.8.2 The written informed consent form and any other written information to be provided to subjects should be revised whenever important new information becomes available that may be relevant to the subject’s consent. Any revised written informed consent form, and written information should receive the IRB/IEC's approval/favourable opinion in advance of use. The subject or the subject’s legally acceptable representative should be informed in a timely manner if new information becomes available that may be relevant to the subject’s willingness to continue participation in the trial. The communication of this information should be documented. 4.8.3 Neither the investigator, nor the trial staff, should coerce or unduly influence a subject to participate or to continue to participate in a trial. 4.8.4 None of the oral and written information concerning the trial, including the written informed consent form, should contain any language that causes the subject or the subject's legally acceptable representative to waive or to appear to waive any legal rights, or that releases or appears to release the investigator, the institution, the sponsor, or their agents from liability for negligence. 4.8.5 The investigator, or a person designated by the investigator, should fully inform the subject or, if the subject is unable to provide informed consent, the subject's legally acceptable representative, of all pertinent aspects of the trial including the written information and the approval/ favourable opinion by the IRB/IEC. 4.8.6 The language used in the oral and written information about the trial, including the written informed consent form, should be as non-technical as practical and should be understandable to the subject or the subject's legally acceptable representative and the impartial witness, where applicable. 4.8.7 Before informed consent may be obtained, the investigator, or a person designated by the investigator, should provide the subject or the subject's legally acceptable representative ample time and opportunity to inquire about details of the trial and to decide whether or not to participate in the trial. All questions about the trial should be answered to the satisfaction of the subject or the subject's legally acceptable representative. 4.8.8 Prior to a subject’s participation in the trial, the written informed consent form should be signed and personally dated by the subject or by the subject's legally 15 Guideline for Good Clinical Practice acceptable representative, and by the person who conducted the informed consent discussion. 4.8.9 If a subject is unable to read or if a legally acceptable representative is unable to read, an impartial witness should be present during the entire informed consent discussion. After the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, is read and explained to the subject or the subject’s legally acceptable representative, and after the subject or the subject’s legally acceptable representative has orally consented to the subject’s participation in the trial and, if capable of doing so, has signed and personally dated the informed consent form, the witness should sign and personally date the consent form. By signing the consent form, the witness attests that the information in the consent form and any other written information was accurately explained to, and apparently understood by, the subject or the subject's legally acceptable representative, and that informed consent was freely given by the subject or the subject’s legally acceptable representative. 4.8.10 Both the informed consent discussion and the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects should include explanations of the following: (a) That the trial involves research. (b) The purpose of the trial. (c) The trial treatment(s) and the probability for random assignment to each treatment. (d) The trial procedures to be followed, including all invasive procedures. (e) The subject's responsibilities. (f) Those aspects of the trial that are experimental. (g) The reasonably foreseeable risks or inconveniences to the subject and, when applicable, to an embryo, fetus, or nursing infant. (h) The reasonably expected benefits. When there is no intended clinical benefit to the subject, the subject should be made aware of this. (i) The alternative procedure(s) or course(s) of treatment that may be available to the subject, and their important potential benefits and risks. (j) The compensation and/or treatment available to the subject in the event of trial-related injury. (k) The anticipated prorated payment, if any, to the subject for participating in the trial. (l) The anticipated expenses, if any, to the subject for participating in the trial. (m) That the subject's participation in the trial is voluntary and that the subject may refuse to participate or withdraw from the trial, at any time, without penalty or loss of benefits to which the subject is otherwise entitled. (n) That the monitor(s), the auditor(s), the IRB/IEC, and the regulatory authority(ies) will be granted direct access to the subject's original medical records for verification of clinical trial procedures and/or data, without violating the confidentiality of the subject, to the extent permitted by the 16 Guideline for Good Clinical Practice applicable laws and regulations and that, by signing a written informed consent form, the subject or the subject's legally acceptable representative is authorizing such access. (o) That records identifying the subject will be kept confidential and, to the extent permitted by the applicable laws and/or regulations, will not be made publicly available. If the results of the trial are published, the subject’s identity will remain confidential. (p) That the subject or the subject's legally acceptable representative will be informed in a timely manner if information becomes available that may be relevant to the subject's willingness to continue participation in the trial. (q) The person(s) to contact for further information regarding the trial and the rights of trial subjects, and whom to contact in the event of trial-related injury. (r) The foreseeable circumstances and/or reasons under which the subject's participation in the trial may be terminated. (s) The expected duration of the subject's participation in the trial. (t) The approximate number of subjects involved in the trial. 4.8.11 Prior to participation in the trial, the subject or the subject's legally acceptable representative should receive a copy of the signed and dated written informed consent form and any other written information provided to the subjects. During a subject’s participation in the trial, the subject or the subject’s legally acceptable representative should receive a copy of the signed and dated consent form updates and a copy of any amendments to the written information provided to subjects. 4.8.12 When a clinical trial (therapeutic or non-therapeutic) includes subjects who can only be enrolled in the trial with the consent of the subject’s legally acceptable representative (e.g., minors, or patients with severe dementia), the subject should be informed about the trial to the extent compatible with the subject’s understanding and, if capable, the subject should sign and personally date the written informed consent. 4.8.13 Except as described in 4.8.14, a non-therapeutic trial (i.e. a trial in which there is no anticipated direct clinical benefit to the subject), should be conducted in subjects who personally give consent and who sign and date the written informed consent form. 4.8.14 Non-therapeutic trials may be conducted in subjects with consent of a legally acceptable representative provided the following conditions are fulfilled: (a) The objectives of the trial can not be met by means of a trial in subjects who can give informed consent personally. (b) The foreseeable risks to the subjects are low. (c) The negative impact on the subject’s well-being is minimized and low. (d) The trial is not prohibited by law. (e) The approval/favourable opinion of the IRB/IEC is expressly sought on the inclusion of such subjects, and the written approval/ favourable opinion covers this aspect. 17 Guideline for Good Clinical Practice Such trials, unless an exception is justified, should be conducted in patients having a disease or condition for which the investigational product is intended. Subjects in these trials should be particularly closely monitored and should be withdrawn if they appear to be unduly distressed. 4.8.15 In emergency situations, when prior consent of the subject is not possible, the consent of the subject's legally acceptable representative, if present, should be requested. When prior consent of the subject is not possible, and the subject’s legally acceptable representative is not available, enrolment of the subject should require measures described in the protocol and/or elsewhere, with documented approval/favourable opinion by the IRB/IEC, to protect the rights, safety and well-being of the subject and to ensure compliance with applicable regulatory requirements. The subject or the subject's legally acceptable representative should be informed about the trial as soon as possible and consent to continue and other consent as appropriate (see 4.8.10) should be requested. 4.9 Records and Reports 4.9.1 The investigator should ensure the accuracy, completeness, legibility, and timeliness of the data reported to the sponsor in the CRFs and in all required reports. 4.9.2 Data reported on the CRF, that are derived from source documents, should be consistent with the source documents or the discrepancies should be explained. 4.9.3 Any change or correction to a CRF should be dated, initialed, and explained (if necessary) and should not obscure the original entry (i.e. an audit trail should be maintained); this applies to both written and electronic changes or corrections (see 5.18.4 (n)). Sponsors should provide guidance to investigators and/or the investigators' designated representatives on making such corrections. Sponsors should have written procedures to assure that changes or corrections in CRFs made by sponsor's designated representatives are documented, are necessary, and are endorsed by the investigator. The investigator should retain records of the changes and corrections. 4.9.4 The investigator/institution should maintain the trial documents as specified in Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial (see 8.) and as required by the applicable regulatory requirement(s). The investigator/institution should take measures to prevent accidental or premature destruction of these documents. 4.9.5 Essential documents should be retained until at least 2 years after the last approval of a marketing application in an ICH region and until there are no pending or contemplated marketing applications in an ICH region or at least 2 years have elapsed since the formal discontinuation of clinical development of the investigational product. These documents should be retained for a longer period however if required by the applicable regulatory requirements or by an agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the investigator/institution as to when these documents no longer need to be retained (see 5.5.12). 4.9.6 The financial aspects of the trial should be documented in an agreement between the sponsor and the investigator/institution. 18 Guideline for Good Clinical Practice 4.9.7 Upon request of the monitor, auditor, IRB/IEC, or regulatory authority, the investigator/institution should make available for direct access all requested trial-related records. 4.10 Progress Reports 4.10.1 The investigator should submit written summaries of the trial status to the IRB/IEC annually, or more frequently, if requested by the IRB/IEC. 4.10.2 The investigator should promptly provide written reports to the sponsor, the IRB/IEC (see 3.3.8) and, where applicable, the institution on any changes significantly affecting the conduct of the trial, and/or increasing the risk to subjects. 4.11 Safety Reporting 4.11.1 All serious adverse events (SAEs) should be reported immediately to the sponsor except for those SAEs that the protocol or other document (e.g., Investigator's Brochure) identifies as not needing immediate reporting. The immediate reports should be followed promptly by detailed, written reports. The immediate and follow-up reports should identify subjects by unique code numbers assigned to the trial subjects rather than by the subjects' names, personal identification numbers, and/or addresses. The investigator should also comply with the applicable regulatory requirement(s) related to the reporting of unexpected serious adverse drug reactions to the regulatory authority(ies) and the IRB/IEC. 4.11.2 Adverse events and/or laboratory abnormalities identified in the protocol as critical to safety evaluations should be reported to the sponsor according to the reporting requirements and within the time periods specified by the sponsor in the protocol. 4.11.3 For reported deaths, the investigator should supply the sponsor and the IRB/IEC with any additional requested information (e.g., autopsy reports and terminal medical reports). 4.12 Premature Termination or Suspension of a Trial If the trial is prematurely terminated or suspended for any reason, the investigator/institution should promptly inform the trial subjects, should assure appropriate therapy and follow-up for the subjects, and, where required by the applicable regulatory requirement(s), should inform the regulatory authority(ies). In addition: 4.12.1 If the investigator terminates or suspends a trial without prior agreement of the sponsor, the investigator should inform the institution where applicable, and the investigator/institution should promptly inform the sponsor and the IRB/IEC, and should provide the sponsor and the IRB/IEC a detailed written explanation of the termination or suspension. 19 Guideline for Good Clinical Practice 4.12.2 If the sponsor terminates or suspends a trial (see 5.21), the investigator should promptly inform the institution where applicable and the investigator/institution should promptly inform the IRB/IEC and provide the IRB/IEC a detailed written explanation of the termination or suspension. 4.12.3 If the IRB/IEC terminates or suspends its approval/favourable opinion of a trial (see 3.1.2 and 3.3.9), the investigator should inform the institution where applicable and the investigator/institution should promptly notify the sponsor and provide the sponsor with a detailed written explanation of the termination or suspension. 4.13 Final Report(s) by Investigator Upon completion of the trial, the investigator, where applicable, should inform the institution; the investigator/institution should provide the IRB/IEC with a summary of the trial’s outcome, and the regulatory authority(ies) with any reports required. 5. SPONSOR 5.1 Quality Assurance and Quality Control 5.1.1 The sponsor is responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure that trials are conducted and data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with the protocol, GCP, and the applicable regulatory requirement(s). 5.1.2 The sponsor is responsible for securing agreement from all involved parties to ensure direct access (see 1.21) to all trial related sites, source data/documents , and reports for the purpose of monitoring and auditing by the sponsor, and inspection by domestic and foreign regulatory authorities. 5.1.3 Quality control should be applied to each stage of data handling to ensure that all data are reliable and have been processed correctly. 5.1.4 Agreements, made by the sponsor with the investigator/institution and any other parties involved with the clinical trial, should be in writing, as part of the protocol or in a separate agreement. 5.2 Contract Research Organization (CRO) 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsor's trial-related duties and functions to a CRO, but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor. The CRO should implement quality assurance and quality control. 5.2.2 Any trial-related duty and function that is transferred to and assumed by a CRO should be specified in writing. 5.2.3 Any trial-related duties and functions not specifically transferred to and assumed by a CRO are retained by the sponsor. 5.2.4 All references to a sponsor in this guideline also apply to a CRO to the extent that a CRO has assumed the trial related duties and functions of a sponsor. 20 Guideline for Good Clinical Practice 5.3 Medical Expertise The sponsor should designate appropriately qualified medical personnel who will be readily available to advise on trial related medical questions or problems. If necessary, outside consultant(s) may be appointed for this purpose. 5.4 Trial Design 5.4.1 The sponsor should utilize qualified individuals (e.g. biostatisticians, clinical pharmacologists, and physicians) as appropriate, throughout all stages of the trial process, from designing the protocol and CRFs and planning the analyses to analyzing and preparing interim and final clinical trial reports. 5.4.2 For further guidance: Clinical Trial Protocol and Protocol Amendment(s) (see 6.), the ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports, and other appropriate ICH guidance on trial design, protocol and conduct. 5.5 Trial Management, Data Handling, and Record Keeping 5.5.1 The sponsor should utilize appropriately qualified individuals to supervise the overall conduct of the trial, to handle the data, to verify the data, to conduct the statistical analyses, and to prepare the trial reports. 5.5.2 The sponsor may consider establishing an independent data-monitoring committee (IDMC) to assess the progress of a clinical trial, including the safety data and the critical efficacy endpoints at intervals, and to recommend to the sponsor whether to continue, modify, or stop a trial. The IDMC should have written operating procedures and maintain written records of all its meetings. 5.5.3 When using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems, the sponsor should: (a) Ensure and document that the electronic data processing system(s) conforms to the sponsor’s established requirements for completeness, accuracy, reliability, and consistent intended performance (i.e. validation). (b) Maintains SOPs for using these systems. (c) Ensure that the systems are designed to permit data changes in such a way that the data changes are documented and that there is no deletion of entered data (i.e. maintain an audit trail, data trail, edit trail). (d) Maintain a security system that prevents unauthorized access to the data. (e) Maintain a list of the individuals who are authorized to make data changes (see 4.1.5 and 4.9.3). (f) Maintain adequate backup of the data. (g) Safeguard the blinding, if any (e.g. maintain the blinding during data entry and processing). 5.5.4 If data are transformed during processing, it should always be possible to compare the original data and observations with the processed data. 5.5.5 The sponsor should use an unambiguous subject identification code (see 1.58) that allows identification of all the data reported for each subject. 5.5.6 The sponsor, or other owners of the data, should retain all of the sponsor- specific essential documents pertaining to the trial (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial). 21 Guideline for Good Clinical Practice 5.5.7 The sponsor should retain all sponsor-specific essential documents in conformance with the applicable regulatory requirement(s) of the country(ies) where the product is approved, and/or where the sponsor intends to apply for approval(s). 5.5.8 If the sponsor discontinues the clinical development of an investigational product (i.e. for any or all indications, routes of administration, or dosage forms), the sponsor should maintain all sponsor-specific essential documents for at least 2 years after formal discontinuation or in conformance with the applicable regulatory requirement(s). 5.5.9 If the sponsor discontinues the clinical development of an investigational product, the sponsor should notify all the trial investigators/institutions and all the regulatory authorities. 5.5.10 Any transfer of ownership of the data should be reported to the appropriate authority(ies), as required by the applicable regulatory requirement(s). 5.5.11 The sponsor specific essential documents should be retained until at least 2 years after the last approval of a marketing application in an ICH region and until there are no pending or contemplated marketing applications in an ICH region or at least 2 years have elapsed since the formal discontinuation of clinical development of the investigational product. These documents should be retained for a longer period however if required by the applicable regulatory requirement(s) or if needed by the sponsor. 5.5.12 The sponsor should inform the investigator(s)/institution(s) in writing of the need for record retention and should notify the investigator(s)/institution(s) in writing when the trial related records are no longer needed. 5.6 Investigator Selection 5.6.1 The sponsor is responsible for selecting the investigator(s)/institution(s). Each investigator should be qualified by training and experience and should have adequate resources (see 4.1, 4.2) to properly conduct the trial for which the investigator is selected. If organization of a coordinating committee and/or selection of coordinating investigator(s) are to be utilized in multicentre trials, their organization and/or selection are the sponsor's responsibility. 5.6.2 Before entering an agreement with an investigator/institution to conduct a trial, the sponsor should provide the investigator(s)/institution(s) with the protocol and an up-to-date Investigator's Brochure, and should provide sufficient time for the investigator/institution to review the protocol and the information provided. 5.6.3 The sponsor should obtain the investigator's/institution's agreement: (a) to conduct the trial in compliance with GCP, with the applicable regulatory requirement(s) (see 4.1.3), and with the protocol agreed to by the sponsor and given approval/favourable opinion by the IRB/IEC (see 4.5.1); (b) to comply with procedures for data recording/reporting; (c) to permit monitoring, auditing and inspection (see 4.1.4) and (d) to retain the trial related essential documents until the sponsor informs the investigator/institution these documents are no longer needed (see 4.9.4 and 5.5.12). 22 Guideline for Good Clinical Practice The sponsor and the investigator/institution should sign the protocol, or an alternative document, to confirm this agreement. 5.7 Allocation of Responsibilities Prior to initiating a trial, the sponsor should define, establish, and allocate all trial- related duties and functions. 5.8 Compensation to Subjects and Investigators 5.8.1 If required by the applicable regulatory requirement(s), the sponsor should provide insurance or should indemnify (legal and financial coverage) the investigator/the institution against claims arising from the trial, except for claims that arise from malpractice and/or negligence. 5.8.2 The sponsor's policies and procedures should address the costs of treatment of trial subjects in the event of trial-related injuries in accordance with the applicable regulatory requirement(s). 5.8.3 When trial subjects receive compensation, the method and manner of compensation should comply with applicable regulatory requirement(s). 5.9 Financing The financial aspects of the trial should be documented in an agreement between the sponsor and the investigator/institution. 5.10 Notification/Submission to Regulatory Authority(ies) Before initiating the clinical trial(s), the sponsor (or the sponsor and the investigator, if required by the applicable regulatory requirement(s)) should submit any required application(s) to the appropriate authority(ies) for review, acceptance, and/or permission (as required by the applicable regulatory requirement(s)) to begin the trial(s). Any notification/submission should be dated and contain sufficient information to identify the protocol. 5.11 Confirmation of Review by IRB/IEC 5.11.1 The sponsor should obtain from the investigator/institution: (a) The name and address of the investigator's/institution’s IRB/IEC. (b) A statement obtained from the IRB/IEC that it is organized and operates according to GCP and the applicable laws and regulations. (c) Documented IRB/IEC approval/favourable opinion and, if requested by the sponsor, a current copy of protocol, written informed consent form(s) and any other written information to be provided to subjects, subject recruiting procedures, and documents related to payments and compensation available to the subjects, and any other documents that the IRB/IEC may have requested. 5.11.2 If the IRB/IEC conditions its approval/favourable opinion upon change(s) in any aspect of the trial, such as modification(s) of the protocol, written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, and/or other procedures, the sponsor should obtain from the investigator/institution a copy of the modification(s) made and the date approval/favourable opinion was given by the IRB/IEC. 23 Guideline for Good Clinical Practice 5.11.3 The sponsor should obtain from the investigator/institution documentation and dates of any IRB/IEC reapprovals/re-evaluations with favourable opinion, and of any withdrawals or suspensions of approval/favourable opinion. 5.12 Information on Investigational Product(s) 5.12.1 When planning trials, the sponsor should ensure that sufficient safety and efficacy data from nonclinical studies and/or clinical trials are available to support human exposure by the route, at the dosages, for the duration, and in the trial population to be studied. 5.12.2 The sponsor should update the Investigator's Brochure as significant new information becomes available (see 7. Investigator's Brochure). 5.13 Manufacturing, Packaging, Labelling, and Coding Investigational Product(s) 5.13.1 The sponsor should ensure that the investigational product(s) (including active comparator(s) and placebo, if applicable) is characterized as appropriate to the stage of development of the product(s), is manufactured in accordance with any applicable GMP, and is coded and labelled in a manner that protects the blinding, if applicable. In addition, the labelling should comply with applicable regulatory requirement(s). 5.13.2 The sponsor should determine, for the investigational product(s), acceptable storage temperatures, storage conditions (e.g. protection from light), storage times, reconstitution fluids and procedures, and devices for product infusion, if any. The sponsor should inform all involved parties (e.g. monitors, investigators, pharmacists, storage managers) of these determinations. 5.13.3 The investigational product(s) should be packaged to prevent contamination and unacceptable deterioration during transport and storage. 5.13.4 In blinded trials, the coding system for the investigational product(s) should include a mechanism that permits rapid identification of the product(s) in case of a medical emergency, but does not permit undetectable breaks of the blinding. 5.13.5 If significant formulation changes are made in the investigational or comparator product(s) during the course of clinical development, the results of any additional studies of the formulated product(s) (e.g. stability, dissolution rate, bioavailability) needed to assess whether these changes would significantly alter the pharmacokinetic profile of the product should be available prior to the use of the new formulation in clinical trials. 5.14 Supplying and Handling Investigational Product(s) 5.14.1 The sponsor is responsible for supplying the investigator(s)/institution(s) with the investigational product(s). 24 Guideline for Good Clinical Practice 5.14.2 The sponsor should not supply an investigator/institution with the investigational product(s) until the sponsor obtains all required documentation (e.g. approval/favourable opinion from IRB/IEC and regulatory authority(ies)). 5.14.3 The sponsor should ensure that written procedures include instructions that the investigator/institution should follow for the handling and storage of investigational product(s) for the trial and documentation thereof. The procedures should address adequate and safe receipt, handling, storage, dispensing, retrieval of unused product from subjects, and return of unused investigational product(s) to the sponsor (or alternative disposition if authorized by the sponsor and in compliance with the applicable regulatory requirement(s)). 5.14.4 The sponsor should: (a) Ensure timely delivery of investigational product(s) to the investigator(s). (b) Maintain records that document shipment, receipt, disposition, return, and destruction of the investigational product(s) (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial). (c) Maintain a system for retrieving investigational products and documenting this retrieval (e.g. for deficient product recall, reclaim after trial completion, expired product reclaim). (d) Maintain a system for the disposition of unused investigational product(s) and for the documentation of this disposition. 5.14.5 The sponsor should: (a) Take steps to ensure that the investigational product(s) are stable over the period of use. (b) Maintain sufficient quantities of the investigational product(s) used in the trials to reconfirm specifications, should this become necessary, and maintain records of batch sample analyses and characteristics. To the extent stability permits, samples should be retained either until the analyses of the trial data are complete or as required by the applicable regulatory requirement(s), whichever represents the longer retention period. 5.15 Record Access 5.15.1 The sponsor should ensure that it is specified in the protocol or other written agreement that the investigator(s)/institution(s) provide direct access to source data/documents for trial-related monitoring, audits, IRB/IEC review, and regulatory inspection. 5.15.2 The sponsor should verify that each subject has consented, in writing, to direct access to his/her original medical records for trial-related monitoring, audit, IRB/IEC review, and regulatory inspection. 5.16 Safety Information 5.16.1 The sponsor is responsible for the ongoing safety evaluation of the investigational product(s). 5.16.2 The sponsor should promptly notify all concerned investigator(s)/institution(s) and the regulatory authority(ies) of findings that could affect adversely the 25 Guideline for Good Clinical Practice safety of subjects, impact the conduct of the trial, or alter the IRB/IEC's approval/favourable opinion to continue the trial. 5.17 Adverse Drug Reaction Reporting 5.17.1 The sponsor should expedite the reporting to all concerned investigator(s)/institutions(s), to the IRB(s)/IEC(s), where required, and to the regulatory authority(ies) of all adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected. 5.17.2 Such expedited reports should comply with the applicable regulatory requirement(s) and with the ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting. 5.17.3 The sponsor should submit to the regulatory authority(ies) all safety updates and periodic reports, as required by applicable regulatory requirement(s). 5.18 Monitoring 5.18.1 Purpose The purposes of trial monitoring are to verify that: (a) The rights and well-being of human subjects are protected. (b) The reported trial data are accurate, complete, and verifiable from source documents. (c) The conduct of the trial is in compliance with the currently approved protocol/amendment(s), with GCP, and with the applicable regulatory requirement(s). 5.18.2 Selection and Qualifications of Monitors (a) Monitors should be appointed by the sponsor. (b) Monitors should be appropriately trained, and should have the scientific and/or clinical knowledge needed to monitor the trial adequately. A monitor’s qualifications should be documented. (c) Monitors should be thoroughly familiar with the investigational product(s), the protocol, written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, the sponsor’s SOPs, GCP, and the applicable regulatory requirement(s). 5.18.3 Extent and Nature of Monitoring The sponsor should ensure that the trials are adequately monitored. The sponsor should determine the appropriate extent and nature of monitoring. The determination of the extent and nature of monitoring should be based on considerations such as the objective, purpose, design, complexity, blinding, size, and endpoints of the trial. In general there is a need for on-site monitoring, before, during, and after the trial; however in exceptional circumstances the sponsor may determine that central monitoring in conjunction with procedures such as investigators’ training and meetings, and extensive written guidance can assure appropriate conduct of the trial in accordance with GCP. Statistically controlled sampling may be an acceptable method for selecting the data to be verified. 5.18.4 Monitor's Responsibilities 26 Guideline for Good Clinical Practice The monitor(s) in accordance with the sponsor’s requirements should ensure that the trial is conducted and documented properly by carrying out the following activities when relevant and necessary to the trial and the trial site: (a) Acting as the main line of communication between the sponsor and the investigator. (b) Verifying that the investigator has adequate qualifications and resources (see 4.1, 4.2, 5.6) and remain adequate throughout the trial period, that facilities, including laboratories, equipment, and staff, are adequate to safely and properly conduct the trial and remain adequate throughout the trial period. (c) Verifying, for the investigational product(s): (i) That storage times and conditions are acceptable, and that supplies are sufficient throughout the trial. (ii) That the investigational product(s) are supplied only to subjects who are eligible to receive it and at the protocol specified dose(s). (iii) That subjects are provided with necessary instruction on properly using, handling, storing, and returning the investigational product(s). (iv) That the receipt, use, and return of the investigational product(s) at the trial sites are controlled and documented adequately. (v) That the disposition of unused investigational product(s) at the trial sites complies with applicable regulatory requirement(s) and is in accordance with the sponsor. (d) Verifying that the investigator follows the approved protocol and all approved amendment(s), if any. (e) Verifying that written informed consent was obtained before each subject's participation in the trial. (f) Ensuring that the investigator receives the current Investigator's Brochure, all documents, and all trial supplies needed to conduct the trial properly and to comply with the applicable regulatory requirement(s). (g) Ensuring that the investigator and the investigator's trial staff are adequately informed about the trial. (h) Verifying that the investigator and the investigator's trial staff are performing the specified trial functions, in accordance with the protocol and any other written agreement between the sponsor and the investigator/institution, and have not delegated these functions to unauthorized individuals. (i) Verifying that the investigator is enroling only eligible subjects. (j) Reporting the subject recruitment rate. (k) Verifying that source documents and other trial records are accurate, complete, kept up-to-date and maintained. (l) Verifying that the investigator provides all the required reports, notifications, applications, and submissions, and that these documents are accurate, complete, timely, legible, dated, and identify the trial. 27 Guideline for Good Clinical Practice (m) Checking the accuracy and completeness of the CRF entries, source documents and other trial-related records against each other. The monitor specifically should verify that: (i) The data required by the protocol are reported accurately on the CRFs and are consistent with the source documents. (ii) Any dose and/or therapy modifications are well documented for each of the trial subjects. (iii) Adverse events, concomitant medications and intercurrent illnesses are reported in accordance with the protocol on the CRFs. (iv) Visits that the subjects fail to make, tests that are not conducted, and examinations that are not performed are clearly reported as such on the CRFs. (v) All withdrawals and dropouts of enrolled subjects from the trial are reported and explained on the CRFs. (n) Informing the investigator of any CRF entry error, omission, or illegibility. The monitor should ensure that appropriate corrections, additions, or deletions are made, dated, explained (if necessary), and initialled by the investigator or by a member of the investigator's trial staff who is authorized to initial CRF changes for the investigator. This authorization should be documented. (o) Determining whether all adverse events (AEs) are appropriately reported within the time periods required by GCP, the protocol, the IRB/IEC, the sponsor, and the applicable regulatory requirement(s). (p) Determining whether the investigator is maintaining the essential documents (see 8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial). (q) Communicating deviations from the protocol, SOPs, GCP, and the applicable regulatory requirements to the investigator and taking appropriate action designed to prevent recurrence of the detected deviations. 5.18.5 Monitoring Procedures The monitor(s) should follow the sponsor’s established written SOPs as well as those procedures that are specified by the sponsor for monitoring a specific trial. 5.18.6 Monitoring Report (a) The monitor should submit a written report to the sponsor after each trial- site visit or trial-related communication. (b) Reports should include the date, site, name of the monitor, and name of the investigator or other individual(s) contacted. (c) Reports should include a summary of what the monitor reviewed and the monitor's statements concerning the significant findings/facts, deviations and deficiencies, conclusions, actions taken or to be taken and/or actions recommended to secure compliance. (d) The review and follow-up of the monitoring report with the sponsor should be documented by the sponsor’s designated representative. 5.19 Audit 28 Guideline for Good Clinical Practice If or when sponsors perform audits, as part of implementing quality assurance, they should consider: 5.19.1 Purpose The purpose of a sponsor's audit, which is independent of and separate from routine monitoring or quality control functions, should be to evaluate trial conduct and compliance with the protocol, SOPs, GCP, and the applicable regulatory requirements. 5.19.2 Selection and Qualification of Auditors (a) The sponsor should appoint individuals, who are independent of the clinical trials/systems, to conduct audits. (b) The sponsor should ensure that the auditors are qualified by training and experience to conduct audits properly. An auditor’s qualifications should be documented. 5.19.3 Auditing Procedures (a) The sponsor should ensure that the auditing of clinical trials/systems is conducted in accordance with the sponsor's written procedures on what to audit, how to audit, the frequency of audits, and the form and content of audit reports. (b) The sponsor's audit plan and procedures for a trial audit should be guided by the importance of the trial to submissions to regulatory authorities, the number of subjects in the trial, the type and complexity of the trial, the level of risks to the trial subjects, and any identified problem(s). (c) The observations and findings of the auditor(s) should be documented. (d) To preserve the independence and value of the audit function, the regulatory authority(ies) should not routinely request the audit reports. Regulatory authority(ies) may seek access to an audit report on a case by case basis when evidence of serious GCP non-compliance exists, or in the course of legal proceedings. (e) When required by applicable law or regulation, the sponsor should provide an audit certificate. 5.20 Noncompliance 5.20.1 Noncompliance with the protocol, SOPs, GCP, and/or applicable regulatory requirement(s) by an investigator/institution, or by member(s) of the sponsor's staff should lead to prompt action by the sponsor to secure compliance. 5.20.2 If the monitoring and/or auditing identifies serious and/or persistent noncompliance on the part of an investigator/institution, the sponsor should terminate the investigator's/institution’s participation in the trial. When an investigator's/institution’s participation is terminated because of noncompliance, the sponsor should notify promptly the regulatory authority(ies). 29 Guideline for Good Clinical Practice 5.21 Premature Termination or Suspension of a Trial If a trial is prematurely terminated or suspended, the sponsor should promptly inform the investigators/institutions, and the regulatory authority(ies) of the termination or suspension and the reason(s) for the termination or suspension. The IRB/IEC should also be informed promptly and provided the reason(s) for the termination or suspension by the sponsor or by the investigator/institution, as specified by the applicable regulatory requirement(s). 5.22 Clinical Trial/Study Reports Whether the trial is completed or prematurely terminated, the sponsor should ensure that the clinical trial reports are prepared and provided to the regulatory agency(ies) as required by the applicable regulatory requirement(s). The sponsor should also ensure that the clinical trial reports in marketing applications meet the standards of the ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports. (NOTE: The ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports specifies that abbreviated study reports may be acceptable in certain cases.) 5.23 Multicentre Trials For multicentre trials, the sponsor should ensure that: 5.23.1 All investigators conduct the trial in strict compliance with the protocol agreed to by the sponsor and, if required, by the regulatory authority(ies), and given approval/favourable opinion by the IRB/IEC. 5.23.2 The CRFs are designed to capture the required data at all multicentre trial sites. For those investigators who are collecting additional data, supplemental CRFs should also be provided that are designed to capture the additional data. 5.23.3 The responsibilities of coordinating investigator(s) and the other participating investigators are documented prior to the start of the trial. 5.23.4 All investigators are given instructions on following the protocol, on complying with a uniform set of standards for the assessment of clinical and laboratory findings, and on completing the CRFs. 5.23.5 Communication between investigators is facilitated. 6. CLINICAL TRIAL PROTOCOL AND PROTOCOL AMENDMENT(S) The contents of a trial protocol should generally include the following topics. However, site specific information may be provided on separate protocol page(s), or addressed in a separate agreement, and some of the information listed below may be contained in other protocol referenced documents, such as an Investigator’s Brochure. 6.1 General Information 6.1.1 Protocol title, protocol identifying number, and date. Any amendment(s) should also bear the amendment number(s) and date(s). 6.1.2 Name and address of the sponsor and monitor (if other than the sponsor). 6.1.3 Name and title of the person(s) authorized to sign the protocol and the protocol amendment(s) for the sponsor. 6.1.4 Name, title, address, and telephone number(s) of the sponsor's medical expert (or dentist when appropriate) for the trial. 30 Guideline for Good Clinical Practice 6.1.5 Name and title of the investigator(s) who is (are) responsible for conducting the trial, and the address and telephone number(s) of the trial site(s). 6.1.6 Name, title, address, and telephone number(s) of the qualified physician (or dentist, if applicable), who is responsible for all trial-site related medical (or dental) decisions (if other than investigator). 6.1.7 Name(s) and address(es) of the clinical laboratory(ies) and other medical and/or technical department(s) and/or institutions involved in the trial. 6.2 Background Information 6.2.1 Name and description of the investigational product(s). 6.2.2 A summary of findings from nonclinical studies that potentially have clinical significance and from clinical trials that are relevant to the trial. 6.2.3 Summary of the known and potential risks and benefits, if any, to human subjects. 6.2.4 Description of and justification for the route of administration, dosage, dosage regimen, and treatment period(s). 6.2.5 A statement that the trial will be conducted in compliance with the protocol, GCP and the applicable regulatory requirement(s). 6.2.6 Description of the population to be studied. 6.2.7 References to literature and data that are relevant to the trial, and that provide background for the trial. 6.3 Trial Objectives and Purpose A detailed description of the objectives and the purpose of the trial. 6.4 Trial Design The scientific integrity of the trial and the credibility of the data from the trial depend substantially on the trial design. A description of the trial design, should include: 6.4.1 A specific statement of the primary endpoints and the secondary endpoints, if any, to be measured during the trial. 6.4.2 A description of the type/design of trial to be conducted (e.g. double-blind, placebo-controlled, parallel design) and a schematic diagram of trial design, procedures and stages. 6.4.3 A description of the measures taken to minimize/avoid bias, including: (a) Randomization. (b) Blinding. 6.4.4 A description of the trial treatment(s) and the dosage and dosage regimen of the investigational product(s). Also include a description of the dosage form, packaging, and labelling of the investigational product(s). 6.4.5 The expected duration of subject participation, and a description of the sequence and duration of all trial periods, including follow-up, if any. 6.4.6 A description of the "stopping rules" or "discontinuation criteria" for individual subjects, parts of trial and entire trial. 31 Guideline for Good Clinical Practice 6.4.7 Accountability procedures for the investigational product(s), including the placebo(s) and comparator(s), if any. 6.4.8 Maintenance of trial treatment randomization codes and procedures for breaking codes. 6.4.9 The identification of any data to be recorded directly on the CRFs (i.e. no prior written or electronic record of data), and to be considered to be source data. 6.5 Selection and Withdrawal of Subjects 6.5.1 Subject inclusion criteria. 6.5.2 Subject exclusion criteria. 6.5.3 Subject withdrawal criteria (i.e. terminating investigational product treatment/trial treatment) and procedures specifying: (a) When and how to withdraw subjects from the trial/ investigational product treatment. (b) The type and timing of the data to be collected for withdrawn subjects. (c) Whether and how subjects are to be replaced. (d) The follow-up for subjects withdrawn from investigational product treatment/trial treatment. 6.6 Treatment of Subjects 6.6.1 The treatment(s) to be administered, including the name(s) of all the product(s), the dose(s), the dosing schedule(s), the route/mode(s) of administration, and the treatment period(s), including the follow-up period(s) for subjects for each investigational product treatment/trial treatment group/arm of the trial. 6.6.2 Medication(s)/treatment(s) permitted (including rescue medication) and not permitted before and/or during the trial. 6.6.3 Procedures for monitoring subject compliance. 6.7 Assessment of Efficacy 6.7.1 Specification of the efficacy parameters. 6.7.2 Methods and timing for assessing, recording, and analysing of efficacy parameters. 6.8 Assessment of Safety 6.8.1 Specification of safety parameters. 6.8.2 The methods and timing for assessing, recording, and analysing safety parameters. 6.8.3 Procedures for eliciting reports of and for recording and reporting adverse event and intercurrent illnesses. 6.8.4 The type and duration of the follow-up of subjects after adverse events. 6.9 Statistics 32 Guideline for Good Clinical Practice 6.9.1 A description of the statistical methods to be employed, including timing of any planned interim analysis(ses). 6.9.2 The number of subjects planned to be enrolled. In multicentre trials, the numbers of enrolled subjects projected for each trial site should be specified. Reason for choice of sample size, including reflections on (or calculations of) the power of the trial and clinical justification. 6.9.3 The level of significance to be used. 6.9.4 Criteria for the termination of the trial. 6.9.5 Procedure for accounting for missing, unused, and spurious data. 6.9.6 Procedures for reporting any deviation(s) from the original statistical plan (any deviation(s) from the original statistical plan should be described and justified in protocol and/or in the final report, as appropriate). 6.9.7 The selection of subjects to be included in the analyses (e.g. all randomized subjects, all dosed subjects, all eligible subjects, evaluable subjects). 6.10 Direct Access to Source Data/Documents The sponsor should ensure that it is specified in the protocol or other written agreement that the investigator(s)/institution(s) will permit trial-related monitoring, audits, IRB/IEC review, and regulatory inspection(s), providing direct access to source data/documents. 6.11 Quality Control and Quality Assurance 6.12 Ethics Description of ethical considerations relating to the trial. 6.13 Data Handling and Record Keeping 6.14 Financing and Insurance Financing and insurance if not addressed in a separate agreement. 6.15 Publication Policy Publication policy, if not addressed in a separate agreement. 6.16 Supplements (NOTE: Since the protocol and the clinical trial/study report are closely related, further relevant information can be found in the ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports.) 33 Guideline for Good Clinical Practice 7. INVESTIGATOR’S BROCHURE 7.1 Introduction The Investigator's Brochure (IB) is a compilation of the clinical and nonclinical data on the investigational product(s) that are relevant to the study of the product(s) in human subjects. Its purpose is to provide the investigators and others involved in the trial with the information to facilitate their understanding of the rationale for, and their compliance with, many key features of the protocol, such as the dose, dose frequency/interval, methods of administration: and safety monitoring procedures. The IB also provides insight to support the clinical management of the study subjects during the course of the clinical trial. The information should be presented in a concise, simple, objective, balanced, and non-promotional form that enables a clinician, or potential investigator, to understand it and make his/her own unbiased risk-benefit assessment of the appropriateness of the proposed trial. For this reason, a medically qualified person should generally participate in the editing of an IB, but the contents of the IB should be approved by the disciplines that generated the described data. This guideline delineates the minimum information that should be included in an IB and provides suggestions for its layout. It is expected that the type and extent of information available will vary with the stage of development of the investigational product. If the investigational product is marketed and its pharmacology is widely understood by medical practitioners, an extensive IB may not be necessary. Where permitted by regulatory authorities, a basic product information brochure, package leaflet, or labelling may be an appropriate alternative, provided that it includes current, comprehensive, and detailed information on all aspects of the investigational product that might be of importance to the investigator. If a marketed product is being studied for a new use (i.e., a new indication), an IB specific to that new use should be prepared. The IB should be reviewed at least annually and revised as necessary in compliance with a sponsor's written procedures. More frequent revision may be appropriate depending on the stage of development and the generation of relevant new information. However, in accordance with Good Clinical Practice, relevant new information may be so important that it should be communicated to the investigators, and possibly to the Institutional Review Boards (IRBs)/Independent Ethics Committees (IECs) and/or regulatory authorities before it is included in a revised IB. Generally, the sponsor is responsible for ensuring that an up-to-date IB is made available to the investigator(s) and the investigators are responsible for providing the up-to-date IB to the responsible IRBs/IECs. In the case of an investigator sponsored trial, the sponsor-investigator should determine whether a brochure is available from the commercial manufacturer. If the investigational product is provided by the sponsor-investigator, then he or she should provide the necessary information to the trial personnel. In cases where preparation of a formal IB is impractical, the sponsor- investigator should provide, as a substitute, an expanded background information section in the trial protocol that contains the minimum current information described in this guideline. 34 Guideline for Good Clinical Practice 7.2 General Considerations The IB should include: 7.2.1 Title Page This should provide the sponsor's name, the identity of each investigational product (i.e., research number, chemical or approved generic name, and trade name(s) where legally permissible and desired by the sponsor), and the release date. It is also suggested that an edition number, and a reference to the number and date of the edition it supersedes, be provided. An example is given in Appendix 1. 7.2.2 Confidentiality Statement The sponsor may wish to include a statement instructing the investigator/recipients to treat the IB as a confidential document for the sole information and use of the investigator's team and the IRB/IEC. 7.3 Contents of the Investigator’s Brochure The IB should contain the following sections, each with literature references where appropriate: 7.3.1 Table of Contents An example of the Table of Contents is given in Appendix 2 7.3.2 Summary A brief summary (preferably not exceeding two pages) should be given, highlighting the significant physical, chemical, pharmaceutical, pharmacological, toxicological, pharmacokinetic, metabolic, and clinical information available that is relevant to the stage of clinical development of the investigational product. 7.3.3 Introduction A brief introductory statement should be provided that contains the chemical name (and generic and trade name(s) when approved) of the investigational product(s), all active ingredients, the investigational product (s ) pharmacological class and its expected position within this class (e.g. advantages), the rationale for performing research with the investigational product(s), and the anticipated prophylactic, therapeutic, or diagnostic indication(s). Finally, the introductory statement should provide the general approach to be followed in evaluating the investigational product. 7.3.4 Physical, Chemical, and Pharmaceutical Properties and Formulation A description should be provided of the investigational product substance(s) (including the chemical and/or structural formula(e)), and a brief summary should be given of the relevant physical, chemical, and pharmaceutical properties. To permit appropriate safety measures to be taken in the course of the trial, a description of the formulation(s) to be used, including excipients, should be provided and justified if clinically relevant. Instructions for the storage and handling of the dosage form(s) should also be given. Any structural similarities to other known compounds should be mentioned. 35 Guideline for Good Clinical Practice 7.3.5 Nonclinical Studies Introduction: The results of all relevant nonclinical pharmacology, toxicology, pharmacokinetic, and investigational product metabolism studies should be provided in summary form. This summary should address the methodology used, the results, and a discussion of the relevance of the findings to the investigated therapeutic and the possible unfavourable and unintended effects in humans. The information provided may include the following, as appropriate, if known/available: • Species tested • Number and sex of animals in each group • Unit dose (e.g., milligram/kilogram (mg/kg)) • Dose interval • Route of administration • Duration of dosing • Information on systemic distribution • Duration of post-exposure follow-up • Results, including the following aspects: − Nature and frequency of pharmacological or toxic effects − Severity or intensity of pharmacological or toxic effects − Time to onset of effects − Reversibility of effects − Duration of effects − Dose response Tabular format/listings should be used whenever possible to enhance the clarity of the presentation. The following sections should discuss the most important findings from the studies, including the dose response of observed effects, the relevance to humans, and any aspects to be studied in humans. If applicable, the effective and nontoxic dose findings in the same animal species should be compared (i.e., the therapeutic index should be discussed). The relevance of this information to the proposed human dosing should be addressed. Whenever possible, comparisons should be made in terms of blood/tissue levels rather than on a mg/kg basis. (a) Nonclinical Pharmacology A summary of the pharmacological aspects of the investigational product and, where appropriate, its significant metabolites studied in animals, should be included. Such a summary should incorporate studies that assess potential therapeutic activity (e.g. efficacy models, receptor binding, and specificity) as well as those that assess safety (e.g., special studies to assess pharmacological actions other than the intended therapeutic effect(s)). 36 Guideline for Good Clinical Practice (b) Pharmacokinetics and Product Metabolism in Animals A summary of the pharmacokinetics and biological transformation and disposition of the investigational product in all species studied should be given. The discussion of the findings should address the absorption and the local and systemic bioavailability of the investigational product and its metabolites, and their relationship to the pharmacological and toxicological findings in animal species. (c) Toxicology A summary of the toxicological effects found in relevant studies conducted in different animal species should be described under the following headings where appropriate: − Single dose − Repeated dose − Carcinogenicity − Special studies (e.g. irritancy and sensitisation) − Reproductive toxicity − Genotoxicity (mutagenicity) 7.3.6 Effects in Humans Introduction: A thorough discussion of the known effects of the investigational product(s) in humans should be provided, including information on pharmacokinetics, metabolism, pharmacodynamics, dose response, safety, efficacy, and other pharmacological activities. Where possible, a summary of each completed clinical trial should be provided. Information should also be provided regarding results of any use of the investigational product(s) other than from in clinical trials, such as from experience during marketing. (a) Pharmacokinetics and Product Metabolism in Humans − A summary of information on the pharmacokinetics of the investigational product(s) should be presented, including the following, if available: − Pharmacokinetics (including metabolism, as appropriate, and absorption, plasma protein binding, distribution, and elimination). − Bioavailability of the investigational product (absolute, where possible, and/or relative) using a reference dosage form. − Population subgroups (e.g., gender, age, and impaired organ function). − Interactions (e.g., product-product interactions and effects of food). − Other pharmacokinetic data (e.g., results of population studies performed within clinical trial(s). (b) Safety and Efficacy A summary of information should be provided about the investigational product's/products' (including metabolites, where appropriate) safety, pharmacodynamics, efficacy, and dose response that were obtained from preceding trials in humans (healthy volunteers and/or patients). The implications of this information should be discussed. In cases where a number of clinical trials have been completed, the use of summaries of safety and efficacy across multiple trials by indications in subgroups may provide a clear presentation of the data. Tabular summaries of adverse drug reactions for all the clinical trials (including those for all the studied indications) would be useful. Important differences in adverse drug 37 Guideline for Good Clinical Practice reaction patterns/incidences across indications or subgroups should be discussed. The IB should provide a description of the possible risks and adverse drug reactions to be anticipated on the basis of prior experiences with the product under investigation and with related products. A description should also be provided of the precautions or special monitoring to be done as part of the investigational use of the product(s). (c) Marketing Experience The IB should identify countries where the investigational product has been marketed or approved. Any significant information arising from the marketed use should be summarised (e.g., formulations, dosages, routes of administration, and adverse product reactions). The IB should also identify all the countries where the investigational product did not receive approval/registration for marketing or was withdrawn from marketing/registration. 7.3.7 Summary of Data and Guidance for the Investigator This section should provide an overall discussion of the nonclinical and clinical data, and should summarise the information from various sources on different aspects of the investigational product(s), wherever possible. In this way, the investigator can be provided with the most informative interpretation of the available data and with an assessment of the implications of the information for future clinical trials. Where appropriate, the published reports on related products should be discussed. This could help the investigator to anticipate adverse drug reactions or other problems in clinical trials. The overall aim of this section is to provide the investigator with a clear understanding of the possible risks and adverse reactions, and of the specific tests, observations, and precautions that may be needed for a clinical trial. This understanding should be based on the available physical, chemical, pharmaceutical, pharmacological, toxicological, and clinical information on the investigational product(s). Guidance should also be provided to the clinical investigator on the recognition and treatment of possible overdose and adverse drug reactions that is based on previous human experience and on the pharmacology of the investigational product. 38 Guideline for Good Clinical Practice 7.4 APPENDIX 1: TITLE PAGE (Example) SPONSOR'S NAME Product: Research Number: Name(s): Chemical, Generic (if approved) Trade Name(s) (if legally permissible and desired by the sponsor) INVESTIGATOR'S BROCHURE Edition Number: Release Date: Replaces Previous Edition Number: Date: 39 Guideline for Good Clinical Practice 40 7.5 APPENDIX 2: TABLE OF CONTENTS OF INVESTIGATOR'S BROCHURE (Example) - Confidentiality Statement (optional) ........................................................................... - Signature Page (optional) ............................................................................................. 1 Table of Contents ......................................................................................................... 2 Summary ...................................................................................................................... 3 Introduction .................................................................................................................. 4 Physical, Chemical, and Pharmaceutical Properties and Formulation .................... 5 Nonclinical Studies ...................................................................................................... 5.1 Nonclinical Pharmacology ........................................................................................... 5.2 Pharmacokinetics and Product Metabolism in Animals ............................................ 5.3 Toxicology ..................................................................................................................... 6 Effects in Humans ........................................................................................................ 6.1 Pharmacokinetics and Product Metabolism in Humans ............................................ 6.2 Safety and Efficacy ....................................................................................................... 6.3 Marketing Experience .................................................................................................. 7 Summary of Data and Guidance for the Investigator ................................................ NB: References on 1. Publications 2. Reports These references should be found at the end of each chapter Appendices (if any) Guideline for Good Clinical Practice 8. ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL 8.1 Introduction Essential Documents are those documents which individually and collectively permit evaluation of the conduct of a trial and the quality of the data produced. These documents serve to demonstrate the compliance of the investigator, sponsor and monitor with the standards of Good Clinical Practice and with all applicable regulatory requirements. Essential Documents also serve a number of other important purposes. Filing essential documents at the investigator/institution and sponsor sites in a timely manner can greatly assist in the successful management of a trial by the investigator, sponsor and monitor. These documents are also the ones which are usually audited by the sponsor's independent audit function and inspected by the regulatory authority(ies) as part of the process to confirm the validity of the trial conduct and the integrity of data collected. The minimum list of essential documents which has been developed follows. The various documents are grouped in three sections according to the stage of the trial during which they will normally be generated: 1) before the clinical phase of the trial commences, 2) during the clinical conduct of the trial, and 3) after completion or termination of the trial. A description is given of the purpose of each document, and whether it should be filed in either the investigator/institution or sponsor files, or both. It is acceptable to combine some of the documents, provided the individual elements are readily identifiable. Trial master files should be established at the beginning of the trial, both at the investigator/institution’s site and at the sponsor's office. A final close-out of a trial can only be done when the monitor has reviewed both investigator/institution and sponsor files and confirmed that all necessary documents are in the appropriate files. Any or all of the documents addressed in this guideline may be subject to, and should be available for, audit by the sponsor’s auditor and inspection by the regulatory authority(ies). 41 Guideline for Good Clinical Practice 8.2 Before the Clinical Phase of the Trial Commences During this planning stage the following documents should be generated and should be on file before the trial formally starts Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.2.1 INVESTIGATOR’S BROCHURE To document that relevant and current scientific information about the investigational product has been provided to the investigator X X 8.2.2 SIGNED PROTOCOL AND AMENDMENTS, IF ANY, AND SAMPLE CASE REPORT FORM (CRF) To document investigator and sponsor agreement to the protocol/amendment(s) and CRF X X 8.2.3 INFORMATION GIVEN TO TRIAL SUBJECT - INFORMED CONSENT FORM (including all applicable translations) To document the informed consent X X - ANY OTHER WRITTEN INFORMATION To document that subjects will be given appropriate written information (content and wording) to support their ability to give fully informed consent X X - ADVERTISEMENT FOR SUBJECT RECRUITMENT (if used) To document that recruitment measures are appropriate and not coercive X 8.2.4 FINANCIAL ASPECTS OF THE TRIAL To document the financial agreement between the investigator/institution and the sponsor for the trial X X 42 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.2.5 INSURANCE STATEMENT (where required) To document that compensation to subject(s) for trial-related injury will be available X X 8.2.6 SIGNED AGREEMENT BETWEEN INVOLVED PARTIES, e.g.: - investigator/institution and sponsor - investigator/institution and CRO - sponsor and CRO - investigator/institution and authority(ies) (where required) To document agreements X X X X X (where required) X X 8.2.7 DATED, DOCUMENTED APPROVAL/FAVOURABLE OPINION OF INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB) /INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IEC) OF THE FOLLOWING: - protocol and any amendments - CRF (if applicable) - informed consent form(s) - any other written information to be provided to the subject(s) - advertisement for subject recruitment (if used) - subject compensation (if any) - any other documents given approval/ favourable opinion To document that the trial has been subject to IRB/IEC review and given approval/favourable opinion. To identify the version number and date of the document(s) X X 43 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.2.8 INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE COMPOSITION To document that the IRB/IEC is constituted in agreement with GCP X X (where required) 8.2.9 REGULATORY AUTHORITY(IES) AUTHORISATION/APPROVAL/ NOTIFICATION OF PROTOCOL (where required) To document appropriate authorisation/approval/notification by the regulatory authority(ies) has been obtained prior to initiation of the trial in compliance with the applicable regulatory requirement(s) X (where required) X (where required) 8.2.10 CURRICULUM VITAE AND/OR OTHER RELEVANT DOCUMENTS EVIDENCING QUALIFICATIONS OF INVESTIGATOR(S) AND SUB-INVESTIGATOR(S) To document qualifications and eligibility to conduct trial and/or provide medical supervision of subjects X X 8.2.11 NORMAL VALUE(S)/RANGE(S) FOR MEDICAL/ LABORATORY/TECHNICAL PROCEDURE(S) AND/OR TEST(S) INCLUDED IN THE PROTOCOL To document normal values and/or ranges of the tests X X 8.2.12 MEDICAL/LABORATORY/TECHNICAL PROCEDURES /TESTS - certification or - accreditation or - established quality control and/or external quality assessment or - other validation (where required) To document competence of facility to perform required test(s) , and support reliability of results X (where required) X 44 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.2.13 SAMPLE OF LABEL(S) ATTACHED TO INVESTIGATIONAL PRODUCT CONTAINER(S) To document compliance with applicable labelling regulations and appropriateness of instructions provided to the subjects X 8.2.14 INSTRUCTIONS FOR HANDLING OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS (if not included in protocol or Investigator’s Brochure) To document instructions needed to ensure proper storage, packaging, dispensing and disposition of investigational products and trial- related materials X X 8.2.15 SHIPPING RECORDS FOR INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS To document shipment dates, batch numbers and method of shipment of investigational product(s) and trial-related materials. Allows tracking of product batch, review of shipping conditions, and accountability X X 8.2.16 CERTIFICATE(S) OF ANALYSIS OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) SHIPPED To document identity, purity, and strength of investigational product(s) to be used in the trial X 8.2.17 DECODING PROCEDURES FOR BLINDED TRIALS To document how, in case of an emergency, identity of blinded investigational product can be revealed without breaking the blind for the remaining subjects' treatment X X (third party if applicable) 45 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.2.18 MASTER RANDOMISATION LIST To document method for randomisation of trial population X (third party if applicable) 8.2.19 PRE-TRIAL MONITORING REPORT To document that the site is suitable for the trial (may be combined with 8.2.20) X 8.2.20 TRIAL INITIATION MONITORING REPORT To document that trial procedures were reviewed with the investigator and the investigator’s trial staff ( may be combined with 8.2.19) X X 8.3 During the Clinical Conduct of the Trial In addition to having on file the above documents, the following should be added to the files during the trial as evidence that all new relevant information is documented as it becomes available 8.3.1 INVESTIGATOR’S BROCHURE UPDATES To document that investigator is informed in a timely manner of relevant information as it becomes available X X 46 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.3.2 ANY REVISION TO: - protocol/amendment(s) and CRF - informed consent form - any other written information provided to subjects - advertisement for subject recruitment (if used) To document revisions of these trial related documents that take effect during trial X X 8.3.3 DATED, DOCUMENTED APPROVAL/FAVOURABLE OPINION OF INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB) /INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IEC) OF THE FOLLOWING: - protocol amendment(s) - revision(s) of: - informed consent form - any other written information to be provided to the subject - advertisement for subject recruitment (if used) - any other documents given approval/favourable opinion - continuing review of trial (where required) To document that the amendment(s) and/or revision(s) have been subject to IRB/IEC review and were given approval/favourable opinion. To identify the version number and date of the document(s). X X 47 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.3.4 REGULATORY AUTHORITY(IES) AUTHORISATIONS/APPROVALS/NOTIFICATI ONS WHERE REQUIRED FOR: - protocol amendment(s) and other documents To document compliance with applicable regulatory requirements X (where required) X 8.3.5 CURRICULUM VITAE FOR NEW INVESTIGATOR(S) AND/OR SUB- INVESTIGATOR(S) (see 8.2.10) X X 8.3.6 UPDATES TO NORMAL VALUE(S)/RANGE(S) FOR MEDICAL/ LABORATORY/ TECHNICAL PROCEDURE(S)/TEST(S) INCLUDED IN THE PROTOCOL To document normal values and ranges that are revised during the trial (see 8.2.11) X X 8.3.7 UPDATES OF MEDICAL/LABORATORY/ TECHNICAL PROCEDURES/TESTS - certification or - accreditation or - established quality control and/or external quality assessment or - other validation (where required) To document that tests remain adequate throughout the trial period (see 8.2.12) X (where required) X 8.3.8 DOCUMENTATION OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS SHIPMENT (see 8.2.15.) X X 48 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.3.9 CERTIFICATE(S) OF ANALYSIS FOR NEW BATCHES OF INVESTIGATIONAL PRODUCTS (see 8.2.16) X 8.3.10 MONITORING VISIT REPORTS To document site visits by, and findings of, the monitor X 8.3.11 RELEVANT COMMUNICATIONS OTHER THAN SITE VISITS - letters - meeting notes - notes of telephone calls To document any agreements or significant discussions regarding trial administration, protocol violations, trial conduct, adverse event (AE) reporting X X 8.3.12 SIGNED INFORMED CONSENT FORMS To document that consent is obtained in accordance with GCP and protocol and dated prior to participation of each subject in trial. Also to document direct access permission (see 8.2.3) X 8.3.13 SOURCE DOCUMENTS To document the existence of the subject and substantiate integrity of trial data collected. To include original documents related to the trial, to medical treatment, and history of subject X 49 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.3.14 SIGNED, DATED AND COMPLETED CASE REPORT FORMS (CRF) To document that the investigator or authorised member of the investigator’s staff confirms the observations recorded X (copy) X (original) 8.3.15 DOCUMENTATION OF CRF CORRECTIONS To document all changes/additions or corrections made to CRF after initial data were recorded X (copy) X (original) 8.3.16 NOTIFICATION BY ORIGINATING INVESTIGATOR TO SPONSOR OF SERIOUS ADVERSE EVENTS AND RELATED REPORTS Notification by originating investigator to sponsor of serious adverse events and related reports in accordance with 4.11 X X 8.3.17 NOTIFICATION BY SPONSOR AND/OR INVESTIGATOR, WHERE APPLICABLE, TO REGULATORY AUTHORITY(IES) AND IRB(S)/IEC(S) OF UNEXPECTED SERIOUS ADVERSE DRUG REACTIONS AND OF OTHER SAFETY INFORMATION Notification by sponsor and/or investigator, where applicable, to regulatory authorities and IRB(s)/IEC(s) of unexpected serious adverse drug reactions in accordance with 5.17 and 4.11.1 and of other safety information in accordance with 5.16.2 and 4.11.2 X (where required) X 8.3.18 NOTIFICATION BY SPONSOR TO INVESTIGATORS OF SAFETY INFORMATION Notification by sponsor to investigators of safety information in accordance with 5.16.2 X X 8.3.19 INTERIM OR ANNUAL REPORTS TO IRB/IEC AND AUTHORITY(IES) Interim or annual reports provided to IRB/IEC in accordance with 4.10 and to authority(ies) in accordance with 5.17.3 X X (where required) 50 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.3.20 SUBJECT SCREENING LOG To document identification of subjects who entered pre-trial screening X X (where required) 8.3.21 SUBJECT IDENTIFICATION CODE LIST To document that investigator/institution keeps a confidential list of names of all subjects allocated to trial numbers on enrolling in the trial. Allows investigator/institution to reveal identity of any subject X 8.3.22 SUBJECT ENROLMENT LOG To document chronological enrolment of subjects by trial number X 8.3.23 INVESTIGATIONAL PRODUCTS ACCOUNTABILITY AT THE SITE To document that investigational product(s) have been used according to the protocol X X 8.3.24 SIGNATURE SHEET To document signatures and initials of all persons authorised to make entries and/or corrections on CRFs X X 8.3.25 RECORD OF RETAINED BODY FLUIDS/ TISSUE SAMPLES (IF ANY) To document location and identification of retained samples if assays need to be repeated X X 51 Guideline for Good Clinical Practice 8.4 After Completion or Termination of the Trial After completion or termination of the trial, all of the documents identified in sections 8.2 and 8.3 should be in the file together with the following Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.4.1 INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) ACCOUNTABILITY AT SITE To document that the investigational product(s) have been used according to the protocol. To documents the final accounting of investigational product(s) received at the site, dispensed to subjects, returned by the subjects, and returned to sponsor X X 8.4.2 DOCUMENTATION OF INVESTIGATIONAL PRODUCT DESTRUCTION To document destruction of unused investigational products by sponsor or at site X (if destroyed at site) X 8.4.3 COMPLETED SUBJECT IDENTIFICATION CODE LIST To permit identification of all subjects enrolled in the trial in case follow-up is required. List should be kept in a confidential manner and for agreed upon time X 8.4.4 AUDIT CERTIFICATE (if available) To document that audit was performed X 8.4.5 FINAL TRIAL CLOSE-OUT MONITORING REPORT To document that all activities required for trial close-out are completed, and copies of essential documents are held in the appropriate files X 8.4.6 TREATMENT ALLOCATION AND DECODING DOCUMENTATION Returned to sponsor to document any decoding that may have occurred X 52 Guideline for Good Clinical Practice Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.4.7 FINAL REPORT BY INVESTIGATOR TO IRB/IEC WHERE REQUIRED, AND WHERE APPLICABLE, TO THE REGULATORY AUTHORITY(IES) To document completion of the trial X 8.4.8 CLINICAL STUDY REPORT To document results and interpretation of trial X (if applicable) X 53

Verordnung zur Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung und der Apothekenbetriebsordnung*) Vom 2. Dezember 2008 Auf Grund – des § 48 Abs. 2 Nr. 4, 6 und 7 in Verbindung mit § 83 Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBI. l S. 3394) im Einvernehmen mit dem Bundesministe- rium für Wirtschaft und Technologie und nach Anhö- rung von Sachverständigen sowie – des § 21 Abs. 1 Satz 1 und Abs. 2 Nr. 1a des Apo- thekengesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 15. Oktober 1980 (BGBl. I S. 1993), von denen Absatz 1 Satz 1 zuletzt durch Artikel 34 der Verord- nung vom 31. Oktober 2006 (BGBl. I S. 2407) und Absatz 2 zuletzt durch Artikel 20 Nr. 12 des Gesetzes vom 14. November 2003 (BGBl. I S. 2190) geändert worden sind, verordnet das Bundesministerium für Gesundheit: Artikel 1 Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung In der Arzneimittelverschreibungsverordnung vom 21. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3632), zuletzt geändert durch die Verordnung vom 18. Juni 2008 (BGBl. I S. 1067), wird nach § 3 folgender § 3a eingefügt: „§ 3a (1) Eine Verschreibung von Arzneimitteln, welche die Wirkstoffe Thalidomid oder Lenalidomid enthalten, darf nur auf einem nummerierten zweiteiligen amtlichen Vor- druck (Original und Durchschrift) des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte erfolgen. Die Vor- drucke nach Satz 1 sind ausschließlich zur Verschrei- bung der in Satz 1 genannten Arzneimittel bestimmt. (2) Verschreibungen nach Absatz 1 Satz 1 müssen die Bestätigung der ärztlichen Person enthalten, dass die Sicherheitsmaßnahmen gemäß der aktuellen Fach- information des entsprechenden Fertigarzneimittels eingehalten werden, insbesondere, dass erforderli- chenfalls ein Schwangerschafts-Präventionsprogramm durchgeführt wird und dass der Patientin oder dem Pa- tienten vor Beginn der medikamentösen Behandlung geeignete medizinische Informationsmaterialien und die aktuelle Gebrauchsinformation des entsprechenden Fertigarzneimittels ausgehändigt wurden. Ferner muss auf der Verschreibung vermerkt sein, ob eine Behand- lung innerhalb oder außerhalb der jeweils zugelassenen Anwendungsgebiete erfolgt. (3) Die Höchstmenge der auf Verschreibungen nach Absatz 1 Satz 1 verordneten Arzneimittel darf je Ver- schreibung für Frauen im gebärfähigen Alter den Bedarf für vier Wochen, ansonsten den für zwölf Wochen nicht übersteigen. (4) Abweichend von § 2 Abs. 5 ist eine Verschrei- bung nach Absatz 1 Satz 1 bis zu sechs Tagen nach dem Tag ihrer Ausstellung gültig. (5) Vordrucke nach Absatz 1 Satz 1 werden vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Anforderung an die einzelne ärztliche Person gegen Nachweis der ärztlichen Approbation ausgegeben. Der Anforderung muss eine Erklärung der ärztlichen Person beigefügt sein, dass 1. ihr die medizinischen Informationsmaterialien zu Thalidomid oder Lenalidomid gemäß der aktuellen Fachinformationen entsprechender Fertigarzneimit- tel vorliegen, 2. sie bei der Verschreibung von Arzneimitteln nach Absatz 1 Satz 1 alle Sicherheitsmaßnahmen gemäß der aktuellen Fachinformationen entsprechender Fertigarzneimittel einhalten wird und 3. sie über ausreichende Sachkenntnisse zur Ver- schreibung von Arzneimitteln nach Absatz 1 Satz 1 verfügt. (6) Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin- produkte macht ein Muster des Vordrucks nach Ab- satz 1 Satz 1 öffentlich bekannt. (7) Apotheken übermitteln dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vierteljährlich die Durchschriften der Vordrucke nach Absatz 1 Satz 1.“ Artikel 2 Änderung der Apothekenbetriebsordnung Die Apothekenbetriebsordnung in der Fassung der Bekanntmachung vom 26. September 1995 (BGBl. I S. 1195), zuletzt geändert durch Artikel 4 des Gesetzes *) Diese Verordnung dient der Umsetzung der – Entscheidung der Europäischen Kommission vom 14. Juni 2007 (ABl. C 174 vom 27.7.2007, S. 3), geändert durch die Entschei- dungen vom 18. März 2008 (ABl. C 104 vom 25.4.2008, S. 7) und vom 31. Juli 2008 (ABl. C 220 vom 29.8.2008, S. 17), – Entscheidung der Europäischen Kommission vom 16. April 2008 (ABl. C 132 vom 30.5.2008, S. 4). Die von den Mitgliedstaaten umzusetzenden Bedingungen sind auf der Internet-Seite der Europäischen Arzneimittel-Agentur zu den Arz- neimitteln „Thalidomid Pharmion®“ und „Revlimid®“ veröffentlicht (http://www.emea.europa.eu). 2338 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 55, ausgegeben zu Bonn am 8. Dezember 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de vom 20. Juli 2007 (BGBl. I S. 1574), wird wie folgt ge- ändert: 1. § 17 wird wie folgt geändert: a) Nach Absatz 2a wird folgender Absatz 2b einge- fügt: „(2b) Für Arzneimittel, die die Wirkstoffe Tha- lidomid oder Lenalidomid enthalten, ist ein In- verkehrbringen im Wege des Versandes nach § 43 Abs. 1 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes nicht zulässig.“ b) Nach Absatz 6a wird folgender Absatz 6b einge- fügt: „(6b) Bei dem Erwerb und der Abgabe von Arzneimitteln mit den Wirkstoffen Thalidomid oder Lenalidomid und dem Erwerb dieser Wirk- stoffe sind folgende Angaben aufzuzeichnen: 1. die Bezeichnung des Arzneimittels oder des Wirkstoffs, 2. die Menge des Arzneimittels oder des Wirk- stoffs, 3. das Datum des Erwerbs, 4. das Datum der Abgabe, 5. Name oder die Firma und die Anschrift des Lieferanten, 6. Name und Anschrift der verschreibenden Ärztin oder des verschreibenden Arztes und 7. Name und Anschrift der Person, für die das Arzneimittel bestimmt ist.“ 1a. In § 31 Abs. 4 wird die Angabe „und Absatz 6a“ durch die Angabe „ , Abs. 6a und 6b“ ersetzt. 2. In § 34 wird nach Nummer 1 folgende Nummer 1a eingefügt: „1a. entgegen § 17 Abs. 2b ein dort genanntes Arzneimittel im Wege des Versandes in den Verkehr bringt,“. Artikel 3 Inkrafttreten Diese Verordnung tritt zwei Monate nach der Verkün- dung in Kraft. Der Bundesrat hat zugestimmt. Bonn, den 2. Dezember 2008 D i e B u n d e sm i n i s t e r i n f ü r G e s u n d h e i t U l l a S c hm i d t 2339Bundesgesetzblatt Jahrgang 2008 Teil I Nr. 55, ausgegeben zu Bonn am 8. Dezember 2008 Das Bundesgesetzblatt im Internet: www.bundesgesetzblatt.de | Ein Service des Bundesanzeiger Verlag www.bundesanzeiger.de