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Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) – Anlage I (OTC-Übersicht): Nummer 2 (Acetylsalicylsäure) Vom 21. März 2013 Inhalt 1. Rechtsgrundlage .......................................................................................................... 2 2. Eckpunkte der Entscheidung ...................................................................................... 2 3. Bürokratiekosten .......................................................................................................... 4 4. Verfahrensablauf .......................................................................................................... 4 5. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens ........................................................................................... 6 6. Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens ................................................................. 8 6.1 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen ........................................................19 2 1. Rechtsgrundlage Nach § 34 Abs. 1 Satz 1 SGB V sind nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel von der Versorgung nach § 31 SGB V ausgeschlossen. Der Gemeinsame Bundesausschuss legt gemäß § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V fest, welche nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel, die bei der Behandlung schwerwiegender Erkrankungen als Therapiestandard gelten, zur Anwendung bei diesen Erkrankungen mit Begründung vom Vertragsarzt ausnahmsweise verordnet werden können. Dabei ist der therapeutischen Vielfalt Rechnung zu tragen (§ 34 Abs. 1 Satz 3 SGB V). Gemäß § 34 Abs. 1 Satz 5 SGB V gilt der Ausschluss nach Satz 1 nicht für 1. versicherte Kinder bis zum vollendeten 12. Lebensjahr, 2. versicherte Jugendliche bis zum vollendeten 18. Lebensjahr mit Entwicklungsstörungen. Die gesetzlichen Kriterien sind in § 12 Abs. 3 und 4 der gültigen Arzneimittel-Richtlinie wie folgt konkretisiert: § 12 Abs. 3 Eine Krankheit ist schwerwiegend, wenn sie lebensbedrohlich ist oder wenn sie aufgrund der Schwere der durch sie verursachten Gesundheitsstörung die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigt. § 12 Abs. 4 Ein Arzneimittel gilt als Therapiestandard, wenn der therapeutische Nutzen zur Behandlung der schwerwiegenden Erkrankung dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entspricht. 2. Eckpunkte der Entscheidung Der G-BA hat im Rahmen seiner regelmäßigen Überprüfung die Notwendigkeit einer Überarbeitung der Anlage I Nr. 2 (Acetylsalicylsäure) festgestellt. In Anlage I (so genannte OTC-Übersicht) besteht in Nummer 2 bereits eine ausnahmsweise Verordnungsfähigkeit für Acetylsalicylsäure (bis 300 mg/Dosiseinheit) als Thrombozyten- Aggregationshemmer in der Nachsorge von Herzinfarkt und Schlaganfall sowie nach arteriellen Eingriffen. Die Verwendung von Acetylsalicylsäure (bis 300 mg/Dosiseinheit) entspricht auch in der Sekundärprävention bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit (KHK) dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse und gilt dabei als Therapiestandard. Unter dem Begriff akutes Koronarsyndrom werden die Phasen der koronaren Herzerkrankung zusammengefasst, die unmittelbar lebensbedrohlich sind, hierzu gehören die instabile Angina pectoris, der akute Myokardinfarkt und der plötzliche Herztod. Eine KHK ist mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden. Sie geht häufig mit der Symptomatik der Angina pectoris einher. Die Lebensqualität kann sowohl dadurch als auch über die aus der KHK resultierende Leistungseinschränkung reduziert sein. Bei älteren Patienten, speziell Frauen oder Diabetikern, kann die myokardiale Ischämie auch ohne Angina pectoris auftreten. Die KHK stellt damit eine schwerwiegende Erkrankung im Sinne der Arzneimittelrichtlinie § 12 Abs. 3 dar. Die Diagnose einer koronaren Herzkrankheit kann mit hinreichend hoher Wahrscheinlichkeit gestellt werden, wenn sich aus Symptomatik, klinischer Untersuchung, Anamnese, Begleiterkrankungen und Belastungs-EKG eine hohe Wahrscheinlichkeit (mindestens 90 %) für das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit belegen lässt. Nur bei Patienten, die nach Feststellung der Ärztin oder des Arztes aus gesundheitlichen Gründen für ein Belastungs- 3 EKG nicht in Frage kommen oder bei denen ein auswertbares Ergebnis des Belastungs- EKGs nicht erreichbar ist (insbesondere bei Patienten mit Linksschenkelblock, Herzschrittmacher oder bei Patienten, die physikalisch nicht belastbar sind), können andere nicht-invasive Untersuchungen zur Diagnosesicherung (echokardiografische oder szintigrafische Verfahren) angewendet werden. Auch wenn ein akutes Koronarsyndrom aufgetreten ist oder wenn die KHK direkt mittels Koronarangiografie nachgewiesen wurde gilt die Diagnose als gesichert. In Anlage I Nummer 2 werden daher nach der Angabe „Acetylsalicylsäure (bis 300 mg/Dosiseinheit) als Thrombozyten- Aggregationshemmer“ die Wörter „bei koronarer Herzkrankheit (gesichert durch Symptomatik und ergänzende nicht-invasive oder invasive Diagnostik) und“ eingefügt. Die Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure gilt als ein Therapiestandard in der Behandlung der KHK, wobei Dosierungen auch unterhalb 300 mg/Dosiseinheit zur Erreichung vergleichbarer Effekte bei besserer Verträglichkeit diskutiert werden. In einer Meta-Analyse wurden sechs randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 6.300 Patienten bewertet, die Acetylsalicylsäure (50 bis 325 mg) oder Placebo in der Sekundärprävention erhielten. Die Patienten hatten einen Schlaganfall, Myokardinfarkt oder eine stabile Angina pectoris in der Vorgeschichte. Die Einnahme von Acetylsalicylsäure reduzierte das Mortalitätsrisiko um 18 % (RR 0,82; 95 % KI (0,7-0,9) p = 0,03). Es zeigte sich zudem eine relative Risikoreduktion für Myokardinfarkt und vaskuläre Ereignisse (zusammengesetzt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und andere vaskuläre Ereignisse) um jeweils 30 % (RR 0,7; 95 % KI (0,6-0,8); p = <0,001). Die Einnahme von Acetylsalicylsäure war mit einer Erhöhung des Risikos für gastrointestinale Blutungen verbunden, allerdings wurden in den sechs Studien nur 58 Fälle berichtet (41 in der Acetylsalicylsäure-Gruppe und 17 in der Placebo-Gruppe (RR 2,5; 95 % KI (1,4-4,7)). Es wurden keine Todesfälle identifiziert, die auf Blutungen zurückzuführen waren1. In einer weiteren Meta-Analyse (Antithrombotic Trialists´ Collaboration) wurden 195 randomisierte, kontrollierte Studien mit 135.640 Patienten mit hohem Risiko bewertet, bei denen Endpunkte zu vaskulären Ereignissen vorlagen. Die Patienten erhielten entweder eine Thrombozytenaggregationshemmung oder Placebo (Kontrolle). Acetylsalicylsäure war der am häufigsten untersuchte Thrombozytenaggregationshemmer2. Sieben dieser Studien untersuchten Patienten (insgesamt 2920) mit stabiler Angina pectoris. Unter der Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers hatten 144 von 1448 Patienten mit stabiler Angina pectoris ein vaskuläres Ereignis, während dies in der Kontrollgruppe bei 208 von 1472 Patienten der Fall war. Ein vaskuläres Ereignis war definiert als nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Tod aufgrund eines vaskulären Ereignisses. Die Wahrscheinlichkeit für ein vaskuläres Ereignis war bei Patienten mit stabiler Angina pectoris unter der Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers um 33 % (SE = 9; p = 0,0005) reduziert. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine Thrombozytenaggregations- hemmung Patienten mit stabiler Angina pectoris vor vaskulären Ereignissen schützt2. Hier ist ergänzend auf die in die Meta-Analyse eingeflossene Studie von Juul-Möller et al. (1992) hinzuweisen, in der eine Überlegenheit von Acetylsalicylsäure gegenüber Placebo jeweils in 1 Weisman SM, Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002; 162: 2197-202 2 Antithrombotic Trialists´ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86 4 Komedikation mit Sotalol bei Patienten mit stabiler Angina pectoris in Hinblick auf die primären Endpunkte Myokardinfarkt und plötzlicher Tod gezeigt wurde3. Die Meta-Analyse der Antithrombotic Trialists´ Collaboration schloss auch 12 Studien mit Patienten mit instabiler Angina pectoris (insgesamt 5031 Patienten) ein. In der Gruppe, die eine Thrombozytenaggregationshemmung erhielten, hatten 199 von 2497 Patienten mit instabiler Angina pectoris ein vaskuläres Ereignis, in der Kontrollgruppe erlitten 336 von 2534 Patienten ein vaskuläres Ereignis. Die Wahrscheinlichkeit für ein vaskuläres Ereignis war bei Patienten mit instabiler Angina pectoris unter der Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers um 46 % (SE = 7; p < 0,0001) reduziert2. Die Meta-Analyse untersuchte auch die Effekte verschiedener Dosierungen von Acetylsalicylsäure. Dabei zeigte sich bei Dosen von 500-1500 mg pro Tag eine Reduktion vaskulärer Ereignisse von 19 % (SE = 3 %), bei 160-325 mg pro Tag von 26 % (SE = 3 %) und bei 75-150 mg pro Tag von 32 % (SE = 6 %). Dosen < 75 mg pro Tag hatten einen geringeren Effekt. Er betrug 13 % (SE = 8 %)2. 3. Bürokratiekosten Durch die im Beschluss enthaltenen Regelungen entstehen keine Informationspflichten für Leistungserbringerinnen und Leistungserbringer im Sinne von Anlage II zum 1. Kapitel VerfO. Daher entstehen auch keine Bürokratiekosten. 4. Verfahrensablauf Mit der Vorbereitung seiner Beschlüsse hat der Unterausschuss Arzneimittel eine Arbeitsgruppe beauftragt, die sich aus den von den Spitzenorganisationen der Leistungserbringer benannten Mitgliedern, der vom GKV-Spitzenverband benannten Mitglieder sowie Vertreter(innen) der Patientenorganisationen zusammensetzt. In der Sitzung am 9. Oktober 2012 hat der Unterausschuss Arzneimittel die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie, Anlage I (OTC- Übersicht) nach der Überprüfung der tatbestandlichen Voraussetzungen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 in Verbindung mit § 12 Abs. 3 und 4 der Arzneimittel-Richtlinie sowie Kapitel 4 § 31 Abs. 1 und 2 Verfahrensordnung (VerfO) für die Nummer 2 abschließend beraten und nach § 10 Abs. 1, 1. Kapitel der Verfahrensordnung des G-BA die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens einstimmig beschlossen. In Anlage I Nummer 2 werden nach der Angabe „Acetylsalicylsäure (bis 300 mg/Dosiseinheit) als Thrombozyten- Aggregationshemmer“ die Wörter „bei koronarer Herzkrankheit (gesichert durch Symptomatik und ergänzende nicht- invasive oder invasive Diagnostik) und“ eingefügt. Es sind keine Stellungnahmen eingegangen. Demzufolge war eine mündliche Anhörung nach § 91 Abs. 9 S. 1 SGB V i. V. m. 1. Kapitel § 12 Abs. 1 VerfO des G-BA nicht durchzuführen. Insofern stellen die vorliegenden Tragenden Gründe den aktuellen Stand der zusammenfassenden Dokumentation dar. 3 Juul-Möller S et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet 1992; 340: 1421-5 5 Der Unterausschuss Arzneimittel hat in seiner Sitzung am 12. Februar 2013 den Beschlussentwurf zur Änderung der Anlage I ohne weitere Änderungen konsentiert. Das Plenum hat in seiner Sitzung am 21. März 2013 die Änderung der AM-RL in Anlage I beschlossen. Zeitlicher Beratungsverlauf Sitzung Datum Beratungsgegenstand AG Nutzenbewertung 28. November 2011 Beratung zur Änderung der Arzneimittel- Richtlinie in Anlage I (OTC-Übersicht) Nr. 2 AG Nutzenbewertung 2. März 2012 Vorschlag der KBV zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage I (OTC- Übersicht) AG Nutzenbewertung 18. Juli 2012 Beratung zum Vorschlag der KBV zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage I (OTC-Übersicht) Sitzung UA Arzneimittel 9. Oktober 2012 Beratung und Konsentierung des Beschlusses zur Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage I (OTC-Übersicht) Sitzung des Unterausschusses Arzneimittel 12. Februar 2013 Beratung und Konsentierung des Beschlussentwurfs zur Änderung der Anlage I der AM-RL Sitzung des Plenums 21. März 2013 Beschlussfassung über die Änderung der Anlage I der AM-RL Berlin, den 21. März 2013 Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V Der Vorsitzende Hecken 6 5. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens Gemäß § 92 Abs. 3a SGB V ist den Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis sowie den für die Wahrnehmung der wirtschaftlichen Interessen gebildeten maßgeblichen Spitzenorganisationen der pharmazeutischen Unternehmer, den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern, den Berufsvertretungen der Apotheker und den maßgeblichen Dachverbänden der Ärztegesellschaften der besonderen Therapierichtungen auf Bundesebene Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Folgende Organisationen wurden angeschrieben: Organisation Straße Ort Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. (BPI) Friedrichstr. 148 10117 Berlin Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) Hausvogteiplatz 13 10117 Berlin Deutscher Zentralverein Homöopathischer Ärzte e.V. Reinhardtstraße 37 10117 Berlin Bundesverband der Arzneimittel-Importeure e.V. (BAI) EurimPark 8 83416 Saaldorf Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. (BAH) Ubierstraße 73 53173 Bonn Deutscher Generikaverband e.V. Kurfürstendamm 190-102 10707 Berlin Gesellschaft für Phytotherapie e.V. Postfach 10 08 88 18055 Rostock Pro Generika e.V. Unter den Linden 32 - 34 10117 Berlin Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte e.V. Roggenstraße 82 70794 Filderstadt Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Herbert-Lewin-Platz 1 10623 Berlin Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) Deutsches Apothekerhaus Jägerstraße 49/50 10117 Berlin Arzneimittelkommission der Deutschen Zahnärzteschaft (AK-Z) c/o Bundeszahnärztekammer Chausseestr. 13 10115 Berlin Darüberhinaus wurde die Einleitung des Stellungnahmeverfahrens im Bundesanzeiger bekanntgemacht (BAnz AT 15.11.2012 B4). 7 8 6. Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 9 10 11 Stellungnahmeverfahren zum Thema „OTC – Änderung der Nummer 2“ Literaturliste [Hier Institution / Firma eingeben] Indikation [Hier zutreffende Indikation eingeben] Nr. Feldbezeichnung Text AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: AU: TI: SO: 12 13 14 15 16 17 18 19 6.1 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen Es sind keine Stellungnahmen eingegangen. 1. Rechtsgrundlage 2. Eckpunkte der Entscheidung 3. Bürokratiekosten 4. Verfahrensablauf 5. Dokumentation des gesetzlich vorgeschriebenen Stellungnahmeverfahrens 6. Unterlagen des Stellungnahmeverfahrens 6.1 Übersicht der eingegangenen Stellungnahmen

23. Oktober 2013 Audit oder nicht Audit? Auditoren und QM-Systeme ? Wird die Notwendigkeit erkannt? Das rechte Maß? Optimist: Das Glas ist halb voll. Pessimist: Das Glas ist halb leer. Wissenschaftler: Das Glas ist immer voll. Unternehmensberater: Sie haben doppelt so viel Glas, wie sie eigentlich brauchen. Qualitäter: Wir brauchen Kenngrößen und Vorgaben, die zu dem Zustand des Glases führen. Auditor: Bitte definieren Sie den Prozess, der zu dem Zustand des Glases führte und beschreiben Sie, warum das Glas halb voll bzw. halb leer ist. Dabei ist auch die verantwortliche Person zu benennen. Co-Auditor: Es ist nicht genau beschrieben, welche Hälfte des Glases halbvoll bzw. halbleer ist. Ist die untere, die rechte oder die vordere Hälfte halbleer? Mit welchem Prüfmittel haben Sie die Leere gemessen und wie wird das Prüfmittel überwacht? ½ Luft ½ Wein http://img.fotowelt.chip.de/imgserver/communityimages/155600/155677/1280x.jpg Agenda  Gesetzlicher Hintergrund  Rechtliche Anforderungen an die Auditierung von Pharmakovigilanzsystemen (GVP Modul I und IV ) Auditziel Auditplanung Einbindung in das Pharmakovigilanz Qualitätsmanagementsystem (GVP Modul I)  Die Pharmakovigilanz Stammdokumentation (GVP Modul II)  Vorgaben zur Vor – und Nachbereitung eines Audits Gesetzlicher Hintergrund  DIRECTIVE 2010/84/EU Article 104 Satz 2  2. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes und anderer Vorschriften § 63b (2) 2.  Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) - Module I, II, IV 2. sein Pharmakovigilanz-System regelmäßig in angemessenen Intervallen Audits zu unterziehen; dabei hat er die wichtigsten Ergebnisse in seiner PV-Stammdokumentation zu vermerken und sicherzustellen, dass Maßnahmen zur Mängelbeseitigung ergriffen werden; wenn die Maßnahmen zur Mängelbeseitigung vollständig durchgeführt sind, kann der Vermerk gelöscht werden. Auditverpflichtung durch den Zulassungsinhaber § 63b Meldepflichten Allgemeine Pharmakovigilanz-Pflichten des Inhabers der Zulassung (2) Der Inhaber der Zulassung ist verpflichtet, bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, 2. sein Pharmakovigilanz-System regelmäßig in angemessenen Intervallen Audits zu unterziehen; dabei hat er die wichtigsten Ergebnisse in seiner Pharmakovigilanz-Stammdokumentation zu vermerken und sicherzustellen, dass Maßnahmen zur Mängelbeseitigung ergriffen werden; wenn die Maßnahmen zur Mängelbeseitigung vollständig durchgeführt sind, kann der Vermerk gelöscht werden. Entspricht: DIRECTIVE 2010/84/EU Article 104 Satz 2 Definition Audit:  Ein systematischer, disziplinierter, unabhängiger und dokumentierter Prozess  Dient dem Erhalt um Nachweise und der Evaluation zur objektiven Feststellung und in welchem Ausmaß die Audit Kriterien erfüllt sind  die der Verbesserung des Risiko-Managements und der Kontrolle und Steuerung von Prozessen dienen Ziel eines Audits:  objektive Untersuchung und Prüfung über  die Effektivität und die Angemessenheit  der Implementierung und der Arbeitsabläufe eines PV Systems  und des Qualitätssystems der PV GVP Modul IV Pharmacovigilance Audits  Intention: Ermöglichung der Durchführung von PV Audits  Förderung der Harmonisierung  Unterstützt Übereinstimmung  Vereinfachung des Auditprozesses  Prinzipien des Moduls entsprechen international akzeptierten Audit Standards www.theiia.org www.isaca.ord www.ifac.org www.issai.org http://www.heiia.org/ http://www.isaca.ord/ http://www.ifac.org/ http://www.issai.org/ Wer darf auditieren? Kompetenz und Qualifikation der Auditoren  Unabhängigkeit  Objektivität der Auditarbeit  Frei von Beeinflussung bei Festlegung des Auditzwecks, der Durchführung von PV Audits und der Kommunikation der Auditergebnisse  Hauptberichtsweg: upper Management  Konsultationen zulässig  Adäquate Qualifikation /Kenntnis: • Audit Prinzipien und Techniken • anwendbaren Gesetze, Richtlinien • PV Kenntnisse • Management- u. Organisationssysteme OUTSOURCING an externe PV –Auditoren möglich (IV.B.3.1.1 und 3.1.2 S. 9) Wer/Was ist zu auditieren ? GVP I und IV 9  Das Pharmakovigilanzsystem des Zulassungsinhabers einschließlich :  Aller Pharmakovigilanz Prozesse und Aufgaben  Des Qualitätssystem für PV Aktivitäten  Interaktionen und Schnittstellen mit anderen Abteilungen  PV Aktivitäten  bei Tochterorganisationen, Niederlassungen  die an andere Organisationen delegiert sind (regionale Berichtszentren, beauftragte Dritte, Lizenzpartner und Dienstleister) Regelmäßige Audits der anderen Organisation oder andere Kontrollmethoden und Bewertungen sind empfohlen Priorisierung der Audits (“regelmäßig , angemessene Intervalle eine Audits” ) Risikobasierter Ansatz: Dokumentierte Risiko-Bewertung  “strategic level audit planning” (long term approach)  “tactical level audit planning “ (audit programs)  “operational level audit planning” (audit plan für individuelle Audits) IV.B.2.1 Strategic level audit planning (1) Strategische Langzeitplanung  für 2 -5 Jahre  Zustimmung vom upper management (should) Liste der Audits, die vernünftigerweise durchgeführt werden könnten:  Darstellung welche Gebiete auditiert werden  Auditthemen und Methoden, Beschreibung der Risikobewertung auf denen das Auditprogramm basiert IV.B.2.1 Strategic level audit planning (2) Beispielliste von Risikofaktoren, die eine Risikobewertung erfordern können:  Kritikalität des Prozesses:  Ergebnis früherer Audits  Identifizierte prozedurale Lücken  Andere Information im Zusammenhang mit Compliance: • Compliance Metrics • aus Inspektionen • von Beanstandungen • von anderen externen Quellen z.B. Audits  Organisatorische Änderungen die einen negativen Einfluss auf den Bereich/Prozess haben können (Merger, Akquisitionen, Wechsel in Schlüsselfunktionen, Verfügbarkeit adäquat trainierter und erfahrener Pharmakovigilanz –Mitarbeiter (Fluktuation) …..)  (IV.B. S. 6 + 7) IV.B.2.2. Tactical level audit planning Audit Programm:   1 geplanten Audits innerhalb eines spezifischen Zeitraumes, (1 Jahr)  Genehmigung vom Upper Management (should)  Risikobasierte Rationale für individuelle Audits • Zeitdauer • Periodizität (regelmäßige Intervalle) • Ziel • Stattgefundene Inspektionen, Audit, Qualifizierung? (nicht in GVP präzisiert)  Änderungen des Auditprogramms erfordern saubere Dokumentation (IV.B. 2.2 S. 7 ) Operational level audit planning and reporting Planung und Untersuchung vor Ort Folge: Audittourismus Operational level audit planning and reporting Berichtswesen  Auditbericht mit Dokumentation aller “Findings”  zeitgerechte Kommunikation an das Management.  Definition des Grading Systems für Auditfindings im QS System der Pharmakovigilanz  Grading der Auditfindings (relatives Risiko Level) • Critical = Signifikant (nach GVP Modul II.B.4.7) • Major • Minor  Sachverhalte, die dringend zu adressieren sind, sollten beschleunigt an das Management des Auditees und das Upper Management berichtet werden.  Information der EU - QPPV über jedes Auditfinding, mit Relevanz zum PV System in der EU  (IV.B.2.3.2. S. 8 + II B.4.7 + IVC.1.1.1 S.10) Was gehört zum Thema Audit in den PSMF ? unter anderem „hat die wichtigsten Ergebnisse in seiner Pharmakovigilanz-Stammdokumentation zu vermerken „  SOP zur Planung, Durchführung, Berichterstattung und Nachverfolgung von PV Audits  Liste abgeschlossener Audits der letzten 5 Jahre  Liste durchgeführter und geplanter Audits 5 Jahresplan, mit Auditziel und Status  Übersicht über jedes Audit mit „Major“ oder „Critical“ Findings,  des CAPAs (=Corrective and preventive action)  des Datums der Identifikation  des Datum der geplanten vollständigen Mängelbeseitigung  Crossreferenz zum Auditbericht  Crossreferenz zum CAPA Plan  Liste der Audits mit unvollständiger Mängelbeseitigung  (IV.B. 2.3.3 und 2 S. 7 + 8 GVP IV) Was gehört zum Thema Audit in den PSMF und erfordert ein funktionierendes Qualitäts- management System? ….“sicherzustellen, dass Maßnahmen zur Mängelbeseitigung ergriffen werden; wenn die Maßnahmen zur Mängelbeseitigung vollständig durchgeführt sind, kann der Vermerk (im PSMF) gelöscht werden.“ „  Liste der Audits mit unvollständiger Mängelbeseitigung  Mit Aktennotiz des CAPAs  Bis Nachweis der vollständigen Mängelbeseitigung vorliegt  Danach Löschung aus dem PSMF  Achtung: Obligate PSMF Logbuch Eintragung erforderlich  Transparenz von Verzögerungen Damit Notwendigkeit eines [PV] - Qualitätsmanagement mit Deviationsystem  (IV.B. 2.3.3 und 2 S. 7 + 8 GVP IV) Exkurs: Zeitschiene Audit Vor- Durchführung und Nachbereitung Vorbereitung Durchführung Nachbereitung A) Beschleunigende Faktoren B) Hemmende Faktoren PSMF Inspektionen 4 – 6 Wochen 1 - 5 Tage Monate bis 1-2 Jahre Inspektionen Etabliertes QM System Audit SOP Training Ungeklärte CAPA Besitzer Unklare Prozesse Kapazitäten Kapazitäten Findings bei PV + QA fernen Schnittstellen 19 GVP Modul I: Qualitätsmanagement system gefordert Planung: SOPs / Spezifikationen Änderungsmanagement Qualifizierung / Verträge Lenkung: Überwachung / Korrektur Abweichungsmanagement Problembezogene Audits Prüfung: Abschließende Qualitätskontrolle Verbesserung: CAPA-Management Beschwerden Management Regelmäßige interne Audits Training Regelkreis Qualitätsmanagement Sind die Anforderungen eines funktionierenden QM- Systems gemäß GVP Modul I realisierbar ? QM in GMP, GDP etabliert. Stand QM in sonstigen GXP Bereichen wie GVP und GCP? Die 2 Herausforderungen des Qualitätssystems in der Pharmakovigilanz: 1) GVP erfordert Ausdehnung des Qualitätssystems auf völlige non GXP Bereiche 21 Herausforderung 1 1) GVP erfordert Ausdehnung des Qualitätssystems auf völlige non GXP Bereiche Schnittstellen mit Pharmako- vigilanz Rechts- abteilung Zulassung Marketing Qualitäts- sicherung Außendienst Klinische Forschung Med. Affairs Präklinik Kundencenter Compliance Geschäftsführung Business Development IT Haus- meister Archiv GMP, GDP Personalabteilung Herausforderung 2 Unterschied GMP versus GVP 1) GVP stellt nichts greifbares her sondern hat „Gedankengut“, systematisiert in Prozessen zu erfassen Mögliche Vorteile einer Zertifizierung • Schaffen von Vertrauen • Nationale /internationale Vergleichbarkeit • Nachhaltige Verbesserung der Prozesse und Strukturen • Innerbetriebliche Awareness für GVP erhöhen • Maßvolle Auditfindings und CAPAs • Erleichterte PSMF Pflege • Reduktion eines Audittourismus • Kosteneinsparungen • Mitarbeitermotivation durch eine bessere Kommunikation und leichter verfügbare Informationen • Erhöhung der Kundenorientierung • Haftungsrechtlich strafmildernd (Einzelfehler, kein Systemdefizit) Questions? 24 Thanks!

DQS. The Audit Company. Helmut Stais, Bonn, 23.10.2013 Ein Partner des BAH stellt sich vor. www.dqs.de DQS GmbH Deutsche Gesellschaft zur Zertifizierung von Managementsystemen DQS UL-Gesellschafter DGQ, DIN, UL je ca. 28 % und vier Industrieverbände als Minderheitsgesellschafter www.dqs.de DQS GmbH Deutsche Gesellschaft zur Zertifizierung von Managementsystemen DQS GmbH Deutschland Frankfurt/Main Berlin Stuttgart München Hamburg 1985 Als erster deutscher Zertifizierer akkreditiert www.dqs.de DQS GmbH Deutsche Gesellschaft zur Zertifizierung von Managementsystemen DQS UL Gruppe  52.000 zertifizierte Standorte in mehr als 130 Ländern  Über 80 Geschäftsstellen in mehr als 60 Ländern  2.100 Auditoren weltweit DQS UL Gruppe im IQNet Verbund – mit 37 Partnern im weltweit größten Zertifizierungsnetzwerk DQS UL IQNet www.dqs.de DQS GmbH Deutsche Gesellschaft zur Zertifizierung von Managementsystemen Wir können stolz sein auf eine Weiterempfehlungsquote von über 93% und Kundenloyalität von 98%. 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Uwe Rühl, DQS-Auditor www.dqs.de DQS GmbH Deutsche Gesellschaft zur Zertifizierung von Managementsystemen DQS-Serviceleistungen  Veranstaltungen  Kundentage, Kundenforen, Workshops, Webinare  DQS-Kundenzeitschrift DQS im Dialog  Online oder Print – kostenfrei dreimal jährlich  Unterstützung Ihrer Medienarbeit  Leitfaden und Beispiele www.dqs.de DQS GmbH Deutsche Gesellschaft zur Zertifizierung von Managementsystemen DQS Online-Service  Aktuelles, Leistungsspektrum, Downloads  Online-Newsletter: sechsmal jährlich  Weltweite Kundendatenbank mit Zertifikatsdownload  Weltweites Kundenportal: MyDQS DQS. The Audit Company. Helmut Stais, Bonn, 23.10.2013 Ein Partner des BAH stellt sich vor.

Gute Fragen – der Fragebogen als Grundlage des Audits Imke Simmchen-Wittekopf, Engelhard Arzneimittel Themen Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 2 1. Entstehung / Ausarbeitung 2. inhaltliche Schwerpunkte 3. Bewertungskriterien 4. Einsatzbereiche Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 3 Haben Sie ein Pharmakovigilanz-System? Das PV-System Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 4 A pharmacovigilance system is defined as a system used by an organisation to fulfil its legal tasks and responsibilities in relation to pharmacovigilance and designed to monitor the safety of authorised medicinal products and detect any change to their risk-benefit balance [DIR Art 1(28d)]. [GVP Module I.B.1.] Der Fragebogen Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 5 Audit criteria are, for each audit objective, the standards of performance and control against which the auditee and its activities will be assessed. In the context of pharmacovigilance, audit criteria should reflect the requirements for the pharmacovigilance system, including its quality system for pharmacovigilance activities, as found in the legislation and guidance. [GVP Module IV.B.1] Der Fragebogen Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 6 Prozesse Strukturen Qualitätssicherung Structures 7 - Organisational Structure - Site(s) - Concerned Products - Sources of Safety Data - Computerised Systems and Databases Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches Processes 8 - Monitoring of risk-benefit-profile - Risk management - ICSR collection, collation, follow-up, assessment and reporting - PSUR scheduling, production and submission - Communication of safety concerns - Implementation of safety variations Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches Quality System 9 - Archiving / record management - Management of procedural documents - Training / resource management - Audit management incl. significant findings Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches Der Fragebogen Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 10 ist konzipiert für einen breiten Anwenderkreis: - lokal und / oder global agierende Firmen - Tochterunternehmen und Mutterkonzerne - Unternehmen mit oder ohne klinische Forschung - größere und kleinere Unternehmen bzw. PV- Abteilungen Bsp.: Kategorien Nr. 17 – Studien oder Nr. 20 – Vertragspartner: nur relevant, falls zutreffend Der Fragebogen Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 11 Kernfragen und -themen: - Does your company perform a risk analysis? - 24-hours availability of the QPPV - Business continuity - Do you have a PSMF? - Delegations and agreements - Safety data management - Crisis and measure management - Quality assurance Do you have access to… Do you have written documents… Der Fragebogen Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 12 29 General ADR management Do you have written document(s) that describe the ADR collection, evaluation, processing and reporting? Do these materials comply with global company and local regulatory requirements? Are these materials controlled (i.e. version control, conforming to controlled document SOPs, etc.)? Are employees systematically trained on their content? Do you monitor the compliance to reporting requirements? # Category Question Yes Doc No (Title) No N/ A Der Fragebogen Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 13 # Category number of questions critical major 1 General 4 1 1 2 QPPV 8 3 4 3 PSMF 3 1 10 Documentation of agreements 5 2 13 Products and responsibilities 7 2 1 14 Data mining 12 2 7 29 General ADR management 5 1 1 32 Periodic Reporting 11 2 1 33 Technical infrastructure for electronic reporting 6 1 2 34 Risk communication 8 1 1 41 Audit 4 1 1 Der Fragebogen Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 14 number of categories number of questions critical 11 17 major 33 60 total 44 224 categories questions critical 25,0% 7,6 % major 75,0 % 26,8 % total 100,0 % 100,0 % Das Zertifikat Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 15 critical is a fundamental weakness in one or more pharmacovigilance processes or practices that adversely affects the whole pharmacovigilance system and/or the rights, safety or wellbeing of patients, or that poses a potential risk to public health and/or represents a serious violation of applicable regulatory requirements. [GVP Module IV.B.2.3.2.] Das Zertifikat Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 16 major is a significant weakness in one or more pharmacovigilance processes or practices, or a fundamental weakness in part of one or more pharmacovigilance processes or practices that is detrimental to the whole process and/or could potentially adversely affect the rights, safety or well- being of patients and/or could potentially pose a risk to public health and/or represents a violation of applicable regulatory requirements which is however not considered serious. [GVP Module IV.B.2.3.2.] Das Zertifikat Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 17 minor is a weakness in the part of one or more pharmacovigilance processes or practices that is not expected to adversely affect the whole pharmacovigilance system or process and/or the rights, safety or well-being of patients. [GVP Module IV.B.2.3.2.] Das Zertifikat Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 18 Anforderungen zur Erteilung eines Zertifikats: keine critical findings max. 5-6 major findings max. 10-11 minor findings Einsatzbereiche Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 19 - Selbstinspektion des PV-Systems - Review des PV-Systems / Voraudit - DQS-Audit (mit Zertifikat) - schriftliches „Fernaudit“ bei Kooperationspartnern, z.B. Vertriebspartnern Si; 23.10.2013; BAH-Service Auditierung des PV-Bereiches 20 Wer hat Fragen zum Fragebogen?

1Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Pharmakovigilanz-Audit Ein Erfahrungsbericht vom Pilotaudit Dr. med. Belal Naser QPPV, Stufenplanbeauftragter Schaper & Brümmer GmbH & Co. KG 2Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 3Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Pharmakovigilanz Audit 26. Juni 2013 4Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013  Vorstellung des Unternehmens  Vorlauf / Vorbereitung  Ablauf / Durchführung  Nachbereitung Agenda 5Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Das Unternehmen  Familienbesitz seit 90 Jahren  Schwerpunkt Phytopharmaka  WEU / THMP / vereinzelt NEM  200 - 220 Mitarbeiter  20 - 25 Mio. € Umsatz / Jahr  Export in 36 Länder 6Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013  QPPV /StB (Mediziner)  Stellvertretende QPPV / StB (Biologin)  2 Mitarbeiter in der Arzneimittelsicherheit  1 Dokumentar  Wenige UAW Meldungen  1 Wirkstoff auf EURD-Liste Pharmakovigilanz 7Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013  Pharmakovigilanz Datenbank / inkl. MedDRA  Beirat “VigiS3”  Ausschuss für Arzneimittelsicherheit  Arbeitsgruppen SOP / PSMF/…  E-Learning Projekt (GELP) Pharmakovigilanz Mitgliedschaften (BAH)  Registriert bei EudraVigilance seit 2006  Produktinfo an XEVMPD (Art. 57/2) seit 2012 Pharmakovigilanz Besondere Aktivitäten 8Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013  Vorstellung des Unternehmens  Vorlauf / Vorbereitung  Ablauf / Durchführung  Nachbereitung Agenda 9Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 01. März 2012: Sitzung des Ausschusses für AMS (BAH) Vortrag: Herr Helmut Stais (DQS) 03. Mai 2012: Telefonkonferenzen 31. August 2012 17. Januar 2013 23. Januar 2013 Teilnehmer Fr. Cordula Hartkorn Straeter Lifescience Fr. Imke Simmchen-Wittekopf Engelhard Fr. Angela Schmidt-Mertens UCB Pharma Dr. Anja Lücken Abbott Dr. Petra Kammann Boehringer Ingelheim Fr. Gisela Staß Cassella-med Dr. Belal Naser Schaper & Brümmer Dr. Elmar Kroth BAH Fr. Mara Ernst BAH Questionnaire for External Audit of Pharmacovigilance Procedures 10Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 24. Januar 2013: Pilotunternehmen gesucht 08. Februar 2013: Vorläufige Zusage 25. April 2013: Termin vorläufig abgestimmt 17. Juni 2013: Termin vereinbart 26. Juni 2013: Audit 11Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Vorbereitung: Allgemein • Zeitplan (extern): Termin mit dem Auditor abstimmen • Zeitplan (intern): Rechtzeitig im Hause informieren • Räumlichkeiten: möglichst 2 reservieren • … Vorbereitung: Speziell • Wichtige Dokumente zusammenstellen • Präsentation „Firma / Bereich Pharmakovigilanz“ vorbereiten • PSMF (wenigstens Entwurf) erstellen / an Auditor schicken • SOPs, Stellenbeschreibungen, Organigramm etc. aktualisieren • Selbstbewertung / Fragebogen ausfüllen 12Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 # Category 1 General 2 QPPV 3 PSMF 4 Training QPPV and national competent person 5 Training PV Unit personnel 6 Training logs 7 Training of company departments 8 Temporary personnel 9 Role of the local PV Unit concerning contracts and legal agreements 10 Documentation of agreements 11 Inquiries from competent authorities 12 Heterogeneous reporting requirements 13 Products and responsibilities 14 Data mining 15 CCSI 16 Updating of Labeling 17 Information from studies 18 Reconciliation of data 19 Spontaneous reports 20 Collaboration with third parties 21 Receipt of safety related information 22 Handling of incoming safety information 23 Follow-Up 23 Monitoring of incoming safety information 25 Differentiation of inquiries 26 Business continuity 27 Serious ADR collection 28 Medical review 29 General ADR management 30 Local ADR reporting 31 Reporting Formats 32 Periodic Reporting 33 Technical infrastructure for electronic reporting 34 Risk communication 35 Standard Operating Procedures (SOPs) 36 Archiving policy 37 Archiving facilities 38 Data protection policy 39 IT infrastructure 40 Translations 41 Audit 42 Quality assurance 43 Signal managment 44 Risk management system Questionnaire for External Audit of Pharmacovigilance Procedures 13Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 critical Category No. 2 “QPPV” Yes Doc No (Title) No N/A Question For companies that are Marketing Authorisation Holders (MAHs), do you have a formal job description and CV specific for your Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) position? x Stellen- beschreibug 001234 Do you ensure that the QPPV has got an appropriate qualification, with documented experience in all aspects of PV? x Doc 003456 Is the QPPV medically qualified, or does he/she have access to medically qualified persons? x Doc 004567 Do you ensure that the QPPV will be available 24-hours as a contact point for national and international competent authorities? x Doc 005678 Are there valid back-up procedures in place to ensure business continuity and continued fulfilment of PV obligations? x Doc 006789 Are the name and 24-hour contact details of the QPPV and back-up procedures notified to the competent authorities? Tel. 007891 x Do you ensure that the QPPV has adequate access to all relevant Pharmacovigilance/drug safety information? x Doc 008912 Do you ensure that the delegation of tasks by the QPPV is documented? x major Category No. 2 “QPPV” Yes Doc No (Title) No N/A Question For companies that are Marketing Authorisation Holders (MAHs), do you have a formal job description and CV specific for your Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) position? x Stellen- beschreibug 001234 Do you ensure that the QPPV has got an appropriate qualification, with documented experience in all aspects of PV? x Doc 003456 Is the QPPV medically qualified, or does he/she have access to medically qualified persons? x Doc 004567 Do you ensure that the QPPV will be available 24-hours as a contact point for national and international competent authorities? x Doc 005678 Are there valid back-up procedures in place to ensure business continuity and continued fulfilment of PV obligations? x Doc 006789 Are the name and 24-hour contact details of the QPPV and back-up procedures notified to the competent authorities? Tel. 007891 x Do you ensure that the QPPV has adequate access to all relevant Pharmacovigilance/drug safety information? x Doc 008912 Do you ensure that the delegation of tasks by the QPPV is documented? x 14Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Vorbereitung: Worauf sollte man achten? • Rechtzeitig mit den Vorbereitungen beginnen • Betroffene Mitarbeiter / Kollegen /Bereichsleiter einbeziehen • Fragebogen objektiv beantworten • Wichtige Dokumente an einer Stelle hinterlegen • Entscheidungsträger zur Sitzung einladen • ggf. Mutter-/ Tochterunternehmen / evtl. Dienstleister benachrichtigen 15Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013  Vorstellung des Unternehmens  Vorlauf / Vorbereitung  Ablauf / Durchführung  Nachbereitung Agenda 16Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Zeit Thema / Prozess Referenz 08:30 Eröffnung - Vorstellung der Teilnehmer 09:00 Feedback PMSF PSMF 09:15 Allgemeines; PSMF, QPPV, Training, Personal, etc F 1-16 10:00 Pause 10:30 Allgemeines F 1-16 12:00 Risikomanagement F 34, 43,44 12:30 Pause 13:30 ADR F 17-33 13:30 QMS / SOP F 35-42 15.30 Offene Fragen / Dokumente 16:00 Pause 16.15 Checkliste geschlossen 16:30 Abstimmungen 17:00 Schlussbesprechung 17:30 Ende Zeitplan (Vormittag): Eine Gruppe 17Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Zeit Thema / Prozess Referenz 08:30 Eröffnung - Vorstellung der Teilnehmer 09:00 Feed Back PMSF PSMF 09:15 Allgemeines; PSMF, QPPV, Training, Personal, etc F 1-16 10:00 Pause 10:30 Allgemeines F 1-16 12:00 Risikomanagement F 34, 43,44 12:30 Pause 13:30 ADR F 17-33 13:30 QMS / SOP F 35-42 15.30 Offene Fragen / Dokumente 16:00 Pause 16.15 Checkliste geschlossen 16:30 Abstimmungen 17:00 Schlussbesprechung 17:30 Ende Zeitplan (Nachmittag): Zwei Gruppen 18Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Zeit Thema / Prozess Referenz 08:30 Eröffnung - Vorstellung der Teilnehmer 09:00 Feed Back PMSF PSMF 09:15 Allgemeines; PSMF, QPPV, Training, Personal, etc F 1-16 10:00 Pause 10:30 Allgemeines F 1-16 12:00 Risikomanagement F 34, 43,44 12:30 Pause 13:30 ADR F 17-33 13:30 QMS / SOP F 35-42 15.30 Offene Fragen / Dokumente 16:00 Pause 16.15 Checkliste geschlossen 16:30 Abstimmungen 17:00 Schlussbesprechung 17:30 Ende Zeitplan (Nachmittag): Eine Gruppe 19Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 • Belegdokumente griffbereit halten • Technik: Laptop / Beamer/ Internet etc. • Zugriff (online) auf Dokumente/SOPs/Email/Datenbank etc. • Fragen offen und konkret beantworten • Kollegen bei der Beantwortung mit einbinden Ablauf: Worauf sollte man achten? 20Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013  Vorstellung des Unternehmens  Vorlauf / Vorbereitung  Ablauf / Durchführung  Nachbereitung Agenda 21Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Bericht • Zertifizierungsempfehlung • Beurteilung des Managementsystems • Stärken und Verbesserungspotentiale • Anregungen zum PSMF • Auditauflagen • Ergebnis der Begutachtung • Auftragsdaten / Angaben zum Begutachtungsprozess • Nächste Schritte 22Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Nachbereitung: Nach dem Audit • Entscheidungsträger über den Bericht informieren • Die wichtigsten Ergebnisse im PSMF vermerken • Mängel innerhalb der Frist beseitigen • Antwort an den Auditor vorbereiten 23Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013  Mit Arbeit und Aufwand verbunden  Frühzeitig Mängel erkennen und beseitigen  Auf evtl. Inspektionen gut vorbereitet  Stärkt das Bewusstsein und verbessert die Qualität Zusammenfassung  A ufwändige Vorbereitung  U nabhängig und qualifiziert  D QS weiterzuempfehlen  I dentifizierung von Lücken  T op Managementsystem 24Dr. Naser Schaper & Brümmer BAH Audit 23.10.2013 Augenblick umschalten: das ist toll! Vielen Dank

1 GVP als kleiner Bruder von GMP? Besondere Anforderungen an Pharmakovigilanz-Auditoren - Ein Erfahrungsbericht Dr. Dorothea Diewald, UCB Pharma GmbH BAH 23. Oktober 2013 2 GVP-Audit durch GMP-Auditoren? Welche Erwartungshaltung hat ein GMP-Auditor aufgrund seiner Erfahrungen im GMP-Umfeld? Was sind GMP-Schwerpunkte und sind diese auf GVP übertragbar? Was muss ein GMP-Auditor im GVP-Umfeld beachten? 3 Vergleich verschiedener Aspekte GMP vs. GVP GXP-Umfeld Quality Management Prozesse Schnittstellen 4 Good Manufacturing Practice (GMP) Richtlinien zur Qualitätssicherung der Produktionsabläufe und der Produktionsumgebung bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen Qualitätssicherung spielt zentrale Rolle Das Qualitätsmanagementsystem dient der Gewährleistung der Produktqualität und der Erfüllung behördlicher Vorgaben 5 Quality Management EG GMP Leitfaden EG GMP Leitfaden Teil I – Arzneimittel Kapitel 1 „Qualitätsmanagement“ „ (…) das Unternehmen muss über ein umfassend geplantes und korrekt implementiertes System der Qualitätssicherung verfügen (…). Dieses System sollte vollständig dokumentiert sein und seine Funktionstüchtigkeit überwacht werden.“ „Qualitätssicherung ist ein weit reichendes Konzept, das alle Bereiche abdeckt, die im Einzelnen oder insgesamt die Qualität eines Produktes beeinflussen. (…) Quality Management 6 Regelkreis Qualitätsmanagement Planung: Management / Personal SOPs / Spezifikationen Änderungsmanagement Qualifizierung / Verträge Training Lenkung: In-Prozess-Kontrollen Korrekturen Abweichungsmanagement Management-Review Prüfung: Qualitätsskontrolle zur Freigabe und Stabilität Verbesserung: Trainingssystem Abweichungs-/ CAPA-Management Complaint Management Audits / Inspektionen Regelkreis Qualitätsmanagement Continuous Improvement 7 GVP Module I PV-Systems and their QA-Systems I.B.1. Pharmakovigilanzsystem Richtlinien zur Überwachung von zugelassenen Arzneimitteln Das Pharmakovigilanzsystem spielt eine zentrale Rolle und dient der Gewährleistung der Sicherheit und Wirksamkeit bei der Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln I.B.2. Quality, […] Quality System Das Qualitätssystem ist Teil des Pharmakovigilanzsystems mit eigenen Prozessen. Quality Management 8 GVP Module I PV-Systems and their QA-Systems I.B.3. Quality cycle Quality planning Quality adherence Quality control and assurance Quality improvements Quality Management 9 GVP Module I I.B.5. Principles for good pharmacovigilance practices • Upper management should provide leadership in the implementation of the quality system and motivation for all staff members in relation to the quality objectives. • All persons within the organisation should be involved in and support the pharmacovigilance system on the basis of task ownership and responsibility in a degree according to their tasks and assigned responsibilities. 10 GVP Module I I.B.5. Principles for good pharmacovigilance practices • All persons involved with the entire organisation should engage in continuous quality improvement following the quality cycle in I.B.3. • Resources and tasks should be organised as structures and processes in a manner that will support the proactive, risk-proportionate, continuous and integrated conduct of pharmacovigilance. 11 Erwartung bei GMP-Audit Federführende Rolle der Geschäftsführung Behördeninspektionen / Herstellerlaubnis Qualitätssysteme werden schon seit Jahren gelebt Mitarbeiter sind vertraut mit Qualitätssystemen, kontrollierten Dokumenten und Good Documentation Practices, Dokumentation von größter Bedeutung QA / Qualified Person = Stabsfunktion, ausgestattet mit Autorität gegenüber prozessbeteiligten Bereichen, Entscheidung über Chargenfreigabe Continuous Improvement / Six Sigma /Kaizen-Kultur Umfassende GMP-Trainings-Kultur GMP-Umfeld 12 Erwartung bei GMP-Audit Prozesse: müssen geplant (Change Management), validiert, dokumentiert und von der Behörde genehmigt werden Qualifizierung von Herstellern und Service Providern Änderungen unterliegen Genehmigungsverfahren, erst dann ist Prozessumstellung erlaubt Die lückenlose und akkurate Dokumentation der gesamten Herstellungskette ist von größter Bedeutung Abweichungen von genehmigten Prozessen (SOPs) sind Deviations und als solche zu dokumentieren Auditierung ist selbstverständliche Praxis Prozesse 13 Good Manufacturing Pratices Schnittstellen Quality Management QC RA DS Service provider Supplier Facilities IT Geschäfts- führung Supply Chain Produktion GVP GMP GCP Entwicklung 14 Good Pharmacovigilance Pratices Schnittstellen Arzneimittel- sicherheit Legal RA MaFo Marketing AD Entwicklung Med. Affairs Non- ClinicalGeschäfts- führung Med Info GMP QA GVP GMP GCP 15 Realität bei GVP-Audit Rolle der Geschäftsführung / Resourcen ?? Behördeninspektionen bisher mit anderem Fokus Qualitätssysteme sind noch nicht umfassend etabliert QPPV nicht unbedingt Stabsfunktion, nicht unbedingt ausgestattet mit Autorität gegenüber Schnittstellen Mitarbeiter sind noch nicht ausreichend vertraut mit Qualitätssystemen, kontrollierten Dokumenten und Good Documentation Practices, Dokumentation ist nicht von größter Bedeutung Einbindung von Schnittstellen in Abhängigkeit von dem Grad ihrer Aufgabe und Verantwortlichkeit Kontinuous Improvement / Six Sigma /Kaizen ?? GVP-Umfeld 16 Realität bei GVP-Audit Prozesse: Kein Change Management Qualifizierung von Herstellern und Service Providern ist noch nicht voll etabliert Änderungen unterliegen nicht einem Genehmigungsverfahren Good Documentation Practice ist nicht von zentraler Bedeutung Abweichungen von zentralen Prozessen sind als Deviation zu dokumentieren Qualitätssysteme werden noch nicht umfassend im Sinne von Continuous Improvement verstanden und gelebt Training nicht GVP-umfassend, sondern Fokus auf „reporting obligations“ Prozesse 17 Fazit • Ein Pharmakovigilanz-Audit sollte unbedingt durch einen Auditoren begleitet werden, der GVP-Erfahrung hat. • Die Erwartungen an die Implementierung des Qualitätssystems sollten noch nicht sehr groß sein. • Der kleine Bruder GVP wird noch in die Schuhe seines großen Bruders GMP hinein wachsen, aber er wird immer ein anderes Naturell haben. 1818 Haben Sie Fragen? 19 GVP als kleiner Bruder von GMP? Besondere Anforderungen an Pharmakovigilanz- Auditoren - Ein Erfahrungsbericht Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Dr. Dorothea Diewald, UCB Pharma GmbH BAH 23. Oktober 2013

Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20131 DAS ANGEBOT VON BAH UND DQS ZUR AUDITIERUNG VON PHARMAKOVIGILANZ- SYSTEMEN Dr. Elmar Kroth Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20132 AUDITS 23. Oktober 20132 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20133 HISTORIE DES AUDITPROJEKTES 23. Oktober 20133 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems 2009: • Erstellung eines umfangreichen Fragebogens zur Selbstbewertung des firmeninternen Pharmakovigilanz- Systems  Bewusst nicht als Audit ausgelegt (Notwendigkeit von CAPA) 2012: • Implementierung der Auditverpflichtung der Pharmakovigilanz in das AMG • Detaillierte Vorgaben in Implementing Regulation und in GVP • Implikationen mit dem PSMF Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20134 HISTORIE DES AUDITPROJEKTES 23. Oktober 20134 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Folge: • Audits unvermeidlich • Spezifische Kenntnis von GVP unerlässlich für Auditoren bei gleichzeitiger Unabhängigkeit von der PV-Abteilung Konsequenz: • entweder interne Ressourcen bereitstellen oder • externe Partner suchen Cave: • Schlichte Erweiterung des Aufgabenspektrums der QS-/GMP-Abteilung nicht immer zielführend Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20135 23. Oktober 20135 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20136 AUSGANGSSITUATION DES PROJEKTS 23. Oktober 20136 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Frage: Verfügen mittelständische Unternehmen über Auditoren mit notwendigem Know-how außerhalb der PV-Abteilung ? Antwort: Häufig nicht ! Lösung: Beauftragung externer Dienstleister Ansatz des Audit-Projekts: • Suche nach einem qualifizierten Partner • Ausarbeitung der inhaltlichen Eckpunkte für ein Audit • Angebot günstiger finanzieller Rahmenbedingungen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20137 DER FRAGEBOGEN 23. Oktober 2013Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems7 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20138 ENTWICKLUNG DES PROJEKTS 23. Oktober 20138 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems 1. Ausarbeitung des Fragebogens Leitmotive der Arbeitsgruppe: • Angemessene Umsetzung der gesetzlichen Vorgaben (AMG, EU-Richtlinie 2001/83, EU-Verordnung 726/2004 und Implementing Regulation) • Berücksichtigung der wichtigsten Inspektionsbefunde • Berücksichtigung der Vorgaben von GVP • Einstufung möglicher Findings Nicht mehr, aber auch nicht weniger !  Fokus auf pragmatische Ausgestaltung der Anforde- rungen mit Blick auf mittelständische Unternehmen! Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 20139 DER PARTNER 23. Oktober 2013Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems9 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201310 ENTWICKLUNG DES PROJEKTS 23. Oktober 201310 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems 2. Suche nach einem qualifizierten Auditpartner Leitmotive: • Erfahrung in der Auditierung von industriellen QS- Systemen • Möglichkeit der Zertifizierung (Akkreditierung) • Vermittlung von erfahrenen PV-Experten als Auditoren • Erarbeitung eines Kostenmodells • Ausarbeitung eines Auditprogramms (Vorbereitung, Durchführung, Follow-up)  Identifizierung der DQS als idealer Partner! Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201311 DAS KOSTENMODELL 23. Oktober 2013Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems11 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201312 ENTWICKLUNG DES PROJEKTS 23. Oktober 201312 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems 3. Ausarbeitung des Kostenmodells Leitmotive: • Aufwand begrenzen: i.d.R. nur eintägige Audits  Bestmögliche Vorbereitung durch vorab-Zusendung von Unterlagen (PSMF) • System-Audits, i.d.R. keine Produkt-bezogenen Audits • Fokussierung auf nationalen Standort des MAH • Vergünstigungen für BAH-Mitglieder • Vor Ort-Ausstellung des Zertifikats (wenn möglich) • Nach Möglichkeit dreijährige Gültigkeit des Zertifikats • Festlegung von Eckpunkten für Re-Audits Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201313 ENTWICKLUNG DES PROJEKTS 23. Oktober 201313 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Das Kostenmodell: Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201314 DER PRAXISTEST 23. Oktober 2013Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems14 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201315 ENTWICKLUNG DES PROJEKTS 23. Oktober 201315 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems 4. Testung im Pilotaudit Ergebnisse: • Fragebogen im Grundsatz bewährt • Erfahrungen für optimierten Ablauf gesammelt (Mindestvorlauf, Durchführung des Audittages) • Konzept des Audits mit zwei Auditoren (QS- und PV- Spezialist)  Start des Projekts möglich Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201316 ANNUAL REPORTS 23. Oktober 201316 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Annual Report: • Schriftliche Berichte zwischen den Audits zur Aufrechterhaltung des Zertifikats • Ersetzen zusätzliche Audits • Jährliche Frequenz Inhalte: • CAPA: Behebung der Findings aus dem Audit • Mitteilung wichtiger Änderungen im PV-System Prüfung: • durch Auditoren der DQS • Verlängerung des Zertifikats Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201317 NOTWENDIGKEIT ZUSÄTZLICHER AUDITS 23. Oktober 201317 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Innerhalb der Laufzeit eines Zertifikats können zusätzliche Audits notwendig werden. Wann? • Größere Unternehmensveränderungen, u.a. • Verkauf des Unternehmens • Große Akquisition • Wichtige Änderungen im PV-System, u.a. • Wechsel der QPPV / Stufenplanbeauftragter • Wechsel der PV-Datenbank Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201318 23. Oktober 2013Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems18 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201319 23. Oktober 2013Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems19 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201320 WEITERES ENGAGEMENT DES BAH 23. Oktober 201320 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Beauftragung zu Audits erfolgt zwischen Unternehmen und DQS  Keine Involvierung des BAH • BAH wird Projekt weiterhin ideell begleiten • Arbeiten am Fragebogen • Hilfestellung bei Akquisition geeigneter Auditoren • Ansprechpartner für Verbesserungsvorschläge • Nach Anlaufphase (bei Bedarf und Zustimmung der auditierten Unternehmen) • Forum mit typischen Auditfindings und möglichen Lösungsstrategien Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 24. Oktober 201321 23. Oktober 201321 Angebot zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Systems Vielen Dank für die Aufmerksamkeit ! Fragen ? Kroth@bah- bonn.de

Vorstellung des neuen BAH-Services zur Auditierung des Pharmakovigilanz-Bereiches 23. Oktober 2013, 11:00 Uhr – 15:00 Uhr in der BAH-Geschäftsstelle in Bonn ___________________________________________________________________ Audit oder nicht Audit, das ist nicht mehr die Frage - Rechtliche Anforderungen an die Auditierung von Pharmakovigilanz-Systemen Die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation und ihre Rolle zur Vor- und Nachberei- tung eines Audits Angela Schmidt-Mertens, UCB Pharma GmbH Die DQS - Deutsche Gesellschaft zur Zertifizierung von Managementsystemen – stellt sich vor Helmut Stais, Leiter Innovation der DQS Gute Fragen – der Fragebogen als Grundlage des Audits Imke Simmchen-Wittekopf, Engelhard Arzneimittel Das Pharmakovigilanz-Audit – ein Erfahrungsbericht vom Pilotaudit Dr. Belal Naser, Schaper & Brümmer GVP als kleiner Bruder von GMP? Besondere Anforderungen an Pharmakovigilanz-Auditoren – ein Erfahrungsbericht Dr. Dorothea Diewald, UCB Pharma GmbH Das Angebot von BAH und DQS zur Auditierung von Pharmakovigilanz-Systemen Dr. Elmar Kroth, BAH Allgemeine Diskussion

Info-Tag Pharmakovigilanz „Signal-Management im Unternehmen: Sind Sie compliant? Aspekte und Möglichkeiten der Umsetzung“ am 10. Februar 2014, 11:00 Uhr Agenda Einleitung (Melanie Broicher, Dr. Leonardo Ebeling) Relevanz von Signal-Management und kontinuierlicher Nutzen-Risiko-Bewertung nach den Neuregelungen in der Pharmakovigilanz aus der Sicht des BAH (Dr. Elmar Kroth) GVP-Modul XII: Continuous pharmacovigilance, ongoing benefit-risk evaluation, regula- tory action and planning of public communication (sofern veröffentlicht) (Dr. Leonardo Ebeling) Signal-Management aus Sicht der Behörde - Nationale Umsetzungsprozesse von PRAC-Signalen - Emerging Safety Issues (ESI) aus Behördensicht - electronic Reaction Monitoring Reports (eRMR) der EMA (Dr. Norbert Paeschke, BfArM) Gemeinschaftlicher Ansatz als Möglichkeit der Umsetzung - Kurze Vorstellung des Projekts „Signal-Management und CoBRA®“ - Gegenüberstellung Anforderung GVP-Module - Erfüllung im Projekt - Qualitätssicherung im Projekt (Melanie Broicher, Dr. Susanne Ramm, Dr. Leonardo Ebeling, Dr. Kerstin Geldmeyer) Erste Erfahrungen seit Start des Projektes - aus Firmensicht (Ute Cwientzek, Krewel Meuselbach GmbH) - aus Sicht des Projekt-Dienstleisters: Verträge, Kundenabstimmung, Auflagen, RSIs, CoBRA®-Report, Signale und ESIs (Dr. Susanne Ramm, Dr. Leonardo Ebeling) - Diskussionsthemen: Class Effects, Literaturbestellung und -kosten, Special APIs, CoBRA®-Reports 2. Quartal (Plenum) Schlussfolgerungen und Fragen (Alle)

Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 20141 Dr. Elmar Kroth Relevanz von Signal Management und kontinuierlicher Nutzen-Risiko-Bewer- tung nach dem Pharmapaket aus Sicht des BAH Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201422 10. Februar 2014Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201433 10. Februar 2014Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201444 10. Februar 2014Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 20145 „ERFOLGE“ DER ENTBÜROKRATISIERUNG • Neuregelungen zu Einzelfallberichten • mögliche Vereinfachung noch nicht umgesetzt • Pharmakovigilanz-Stammdokumentation • Erstellung und laufende Pflege • Audits • Personalressourcen, Verträge, … • (Flut von) Referral-Verfahren • Verlust von Zulassungen (Tetrazepam,…) • Risikokommunikation (Flut von Rote Hand-Briefen) • PAS-Studien,… 10. Februar 20145 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 20146 „ERFOLGE“ DER ENTBÜROKRATISIERUNG • Additional Monitoring • neuer Standardtext • neues Symbol: Schwarzes Dreieck • Hinweis auf Meldung von UAW • neuer Standardtext für ALLE GI / FI • Variation-Regelungen noch offen • Screening des EMA-Webportals • Anpassung / Pflege der firmeneigenen SOPs an GVP-Module 10. Februar 20146 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 20147 „ERFOLGE“ DER ENTBÜROKRATISIERUNG • Neue Gebührenverordnung für Pharmakovigilanz- Aktivitäten der EMA 10. Februar 20147 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 20148 „ERFOLGE“ DER ENTBÜROKRATISIERUNG • Neuregelungen zu periodischen Berichten • äußerst komplexe Regelungen • erläuternde Papiere • EURD-Liste laufend beobachten  Im Grundsatz: (einzige) Entlastung für Teile der Industrie (?) 10. Februar 20148 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 20149 LANGFRISTIGE ENTWICKLUNG 9 Verlängerung der Zulassung PSUR Prospektives Risikomanagement Kontinuierliche Nutzen-Risiko-Bewertung 10. Februar 2014Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201410 SIGNALMANAGEMENT UND KONTINUIERLICHE NUTZEN-RISIKO-BEWERTUNG • Immer schon Teil der Pharmakovigilanz im Unternehmen und bei Behörden • Nach (teilweisem) Wegfall der PSURs deutlich erweitert • Sehr komplexe Aufgabe, umfasst • Detektion • Validierung • Bewertung von Signalen sowie ggf. • Treffen von Maßnahmen 10. Februar 201410 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201411 10. Februar 201411 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201412 SIGNALMANAGEMENT Q&A to support the implementation of the PV legislation, Version 3, 30. November 2012: “Products referred to in Articles 10(1), 10a and 16a of the Directive 2001/83/EC are exempted from the routine submission of PSURs. Therefore, alternative mechanisms such as signal management and emerging safety issues channels should be used to communicate relevant new safety information to regulatory authorities.” 10. Februar 201412 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201413 SIGNALMANAGEMENT-VERANTWORTLICHKEITEN Art.16 (3a) of the Regulation (EU) No 726/2004: “In order to be able to continuously assess the risk- benefit balance, the Agency [EMA] may at any time ask the MAH to forward data demonstrating that the risk-benefit balance remains favourable. The MAH shall answer fully and promptly any such request.” Q&A on Signal Management, October 4, 2013: “Signal detection is performed by the EMA, Member States and MAHs.” 10. Februar 201413 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201414 SIGNALDETEKTION - INFORMATIONSQUELLEN Commission Implementing Reg. (EU) No 520/2012 “They [MAHs] should validate and confirm signals, as appropriate, based on an examination of • individual case safety reports, • aggregated data from active surveillance systems or studies, • literature information or • other data sources.” 10. Februar 201414 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 13. Februar 201415 KONSEQUENZEN FÜR DIE PRAXIS • Verpflichtung zur kontinuierlichen • Nutzen-Risiko-Bewertung und • Identifizierung sowie Verifizierung von Signalen • Prüfen von geeigneten Maßnahmen  Große Herausforderung liegt in der Bewertung der identifizierten Informationen 10. Februar 201415 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e. V.