Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2031
Der Bundestag hat mit Zustimmung des Bundesrates
das folgende Gesetz beschlossen:
Artikel 1
Änderung des Arzneimittelgesetzes
Das Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntma-
chung vom 11. Dezember 1998 (BGBl. I S. 3586), zuletzt
geändert durch Artikel 23 des Gesetzes vom 14. Novem-
ber 2003 (BGBl. I S. 2190), wird wie folgt geändert:
1. Das Gesetz erhält folgende Bezeichnung:
„Gesetz
über den Verkehr mit Arzneimitteln
(Arzneimittelgesetz – AMG)“.
2. § 4 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 3 Satz 1 wird wie folgt gefasst:
„Sera sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1,
die aus Blut, Organen, Organteilen oder Organ-
sekreten gesunder, kranker, krank gewesener
oder immunisatorisch vorbehandelter Lebewe-
sen gewonnen werden, Antikörper enthalten und
die dazu bestimmt sind, wegen dieser Antikör-
per angewendet zu werden.“
*) Dieses Gesetz dient der Umsetzung
– der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschafts-
kodexes für Humanarzneimittel (ABl. EG Nr. L 311 S. 67),
– der Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschafts-
kodexes für Tierarzneimittel (ABl. EG Nr. L 311 S. 1),
– der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwal-
tungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der
guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfun-
gen mit Humanarzneimitteln (ABl. EG Nr. L 121 S. 34) und
– der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und
Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung,
Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestand-
teilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. EU Nr. L 33
S. 30).
Die Verpflichtungen aus der Richtlinie 98/34/EG des Europäischen Par-
laments und des Rates vom 22. Juni 1998 über ein Informationsverfah-
ren auf dem Gebiet der Normen und technischen Vorschriften (ABl. EG
Nr. L 204 S. 37) sind beachtet worden.
b) Absatz 5 wird wie folgt gefasst:
„(5) Allergene sind Arzneimittel im Sinne des
§ 2 Abs. 1, die Antigene oder Haptene enthalten
und dazu bestimmt sind, bei Mensch oder Tier
zur Erkennung von spezifischen Abwehr- oder
Schutzstoffen angewendet zu werden (Testaller-
gene) oder Stoffe enthalten, die zur antigen-spe-
zifischen Verminderung einer spezifischen
immunologischen Überempfindlichkeit ange-
wendet werden (Therapieallergene).“
c) In den Absätzen 6 und 7 wird jeweils die Angabe
„Buchstabe a“ gestrichen.
d) Absatz 9 wird wie folgt gefasst:
„(9) Gentransfer-Arzneimittel sind zur Anwen-
dung am Menschen bestimmte Arzneimittel im
Sinne des § 2 Abs. 1, die zur genetischen Modifi-
zierung von Körperzellen durch Transfer von
Genen oder Genabschnitten bestimmte nackte
Nukleinsäuren, virale oder nichtvirale Vektoren,
genetisch modifizierte menschliche Zellen oder
rekombinante Mikroorganismen, letztere ohne
mit dem Ziel der Prävention oder Therapie der
von diesen hervorgerufenen Infektionskrankhei-
ten eingesetzt zu werden, sind oder enthalten.“
e) Absatz 13 wird wie folgt gefasst:
„(13) Nebenwirkungen sind die beim be-
stimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimit-
tels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten
Reaktionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen
sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebens-
bedrohend sind, eine stationäre Behandlung
oder Verlängerung einer stationären Behandlung
erforderlich machen, zu bleibender oder schwer-
wiegender Behinderung, Invalidität, kongenita-
len Anomalien oder Geburtsfehlern führen; für
Arzneimittel, die zur Anwendung bei Tieren be-
stimmt sind, sind schwerwiegend auch Neben-
wirkungen, die ständig auftretende oder lang
anhaltende Symptome hervorrufen. Unerwartete
Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren
Art, Ausmaß oder Ausgang von der Packungs-
beilage des Arzneimittels abweichen. Die Sätze 1
bis 3 gelten auch für die als Folge von Wechsel-
wirkungen auftretenden Nebenwirkungen.“
Zwölftes Gesetz
zur Änderung des Arzneimittelgesetzes*)
Vom 30. Juli 2004
2032 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
f) Absatz 16 wird wie folgt gefasst:
„(16) Eine Charge ist die jeweils aus dersel-
ben Ausgangsmenge in einem einheitlichen Her-
stellungsvorgang oder bei einem kontinuierli-
chen Herstellungsverfahren in einem bestimm-
ten Zeitraum erzeugte Menge eines Arzneimit-
tels.“
g) Absatz 19 wird wie folgt gefasst:
„(19) Wirkstoffe sind Stoffe, die dazu be-
stimmt sind, bei der Herstellung von Arzneimit-
teln als arzneilich wirksame Bestandteile ver-
wendet zu werden oder bei ihrer Verwendung in
der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksa-
men Bestandteilen der Arzneimittel zu werden.“
h) Nach Absatz 19 werden folgende Absätze 20
bis 25 angefügt:
„(20) Somatische Zelltherapeutika sind zur
Anwendung am Menschen bestimmte Arznei-
mittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die durch andere
Verfahren als genetische Modifikation in ihren
biologischen Eigenschaften veränderte oder
nicht veränderte menschliche Körperzellen sind
oder enthalten, ausgenommen zelluläre Blutzu-
bereitungen zur Transfusion oder zur hämato-
poetischen Rekonstitution.
(21) Xenogene Zelltherapeutika sind zur An-
wendung am Menschen bestimmte Arzneimittel
im Sinne des § 2 Abs. 1, die genetisch modifi-
zierte oder durch andere Verfahren in ihren biolo-
gischen Eigenschaften veränderte lebende tieri-
sche Körperzellen sind oder enthalten.
(22) Großhandel mit Arzneimitteln ist jede
berufs- oder gewerbsmäßige zum Zwecke des
Handeltreibens ausgeübte Tätigkeit, die in der
Beschaffung, der Lagerung, der Abgabe oder
Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnah-
me der Abgabe von Arzneimitteln an andere Ver-
braucher als Ärzte, Tierärzte oder Krankenhäu-
ser.
(23) Klinische Prüfung bei Menschen ist jede
am Menschen durchgeführte Untersuchung, die
dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologi-
sche Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen
oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen fest-
zustellen oder die Resorption, die Verteilung,
den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu
untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbe-
denklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel
zu überzeugen. Satz 1 gilt nicht für eine Unter-
suchung, die eine nichtinterventionelle Prüfung
ist. Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Unter-
suchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der
Behandlung von Personen mit Arzneimitteln ge-
mäß den in der Zulassung festgelegten Angaben
für seine Anwendung anhand epidemiologischer
Methoden analysiert werden; dabei folgt die Be-
handlung einschließlich der Diagnose und Über-
wachung nicht einem vorab festgelegten Prüf-
plan, sondern ausschließlich der ärztlichen Pra-
xis.
(24) Sponsor ist eine natürliche oder juristi-
sche Person, die die Verantwortung für die Ver-
anlassung, Organisation und Finanzierung einer
klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt.
(25) Prüfer ist in der Regel ein für die Durch-
führung der klinischen Prüfung bei Menschen in
einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in
begründeten Ausnahmefällen eine andere Per-
son, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaft-
lichen Anforderungen und der seine Ausübung
voraussetzenden Erfahrungen in der Patienten-
betreuung für die Durchführung von Forschun-
gen am Menschen qualifiziert. Wird eine Prüfung
in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorge-
nommen, so ist der verantwortliche Leiter der
Gruppe der Hauptprüfer. Wird eine Prüfung in
mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom
Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prü-
fung benannt.“
3. In § 4a Satz 1 Nr. 4 wird das Wort „andere“ gestri-
chen.
4. § 6 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 wird wie folgt gefasst:
„(1) Das Bundesministerium für Gesundheit
und Soziale Sicherung (Bundesministerium) wird
ermächtigt, durch Rechtsverordnung mit Zu-
stimmung des Bundesrates die Verwendung be-
stimmter Stoffe, Zubereitungen aus Stoffen oder
Gegenstände bei der Herstellung von Arzneimit-
teln vorzuschreiben, zu beschränken oder zu
verbieten und das Inverkehrbringen und die An-
wendung von Arzneimitteln, die nicht nach die-
sen Vorschriften hergestellt sind, zu untersagen,
soweit es zur Risikovorsorge oder zur Abwehr
einer unmittelbaren oder mittelbaren Gefähr-
dung der Gesundheit von Mensch oder Tier
durch Arzneimittel geboten ist. Die Rechtsver-
ordnung nach Satz 1 wird vom Bundesministeri-
um für Verbraucherschutz, Ernährung und Land-
wirtschaft im Einvernehmen mit dem Bundesmi-
nisterium erlassen, soweit es sich um Arzneimit-
tel handelt, die zur Anwendung bei Tieren be-
stimmt sind.“
b) In Absatz 2 werden nach dem Wort „werden“
das Komma durch einen Punkt ersetzt und der
nachfolgende Satzteil gestrichen.
5. § 7 Abs. 2 wird wie folgt geändert:
a) In Satz 1 werden die Wörter „und, soweit es sich
um Arzneimittel handelt, die zur Anwendung bei
Tieren bestimmt sind, im Einvernehmen mit dem
Bundesministerium für Ernährung, Landwirt-
schaft und Forsten,“ gestrichen.
b) Nach Satz 2 wird folgender Satz angefügt:
„Die Rechtsverordnung wird vom Bundesminis-
terium für Verbraucherschutz, Ernährung und
Landwirtschaft im Einvernehmen mit dem Bun-
desministerium und dem Bundesministerium für
Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit er-
lassen, soweit es sich um Arzneimittel handelt,
die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind.“
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2033
6. § 8 Abs. 1 wird wie folgt geändert:
a) In Nummer 1 wird das Wort „oder“ durch ein
Komma ersetzt.
b) Nach Nummer 1 wird folgende Nummer 1a ein-
gefügt:
„1a. hinsichtlich ihrer Identität oder Herkunft
falsch gekennzeichnet sind (gefälschte Arz-
neimittel) oder“.
c) In Nummer 2 werden vor dem Wort „mit“ die
Wörter „in anderer Weise“ eingefügt.
7. § 10 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 wird wie folgt geändert:
aa) In Satz 1 werden im Satzteil vor Nummer 1
nach der Angabe „Nr. 1“ die Wörter „und
nicht zur klinischen Prüfung bei Menschen
bestimmt“ eingefügt.
bb) In Nummer 8 werden nach der Angabe
„§ 12 Abs. 1 Nr. 4“ die Wörter „ , auch in
Verbindung mit Abs. 2,“ eingefügt.
a1) Nach Absatz 1a wird folgender Absatz 1b ein-
gefügt:
„(1b) Bei Arzneimitteln, die zur Anwendung
bei Menschen bestimmt sind, ist die Bezeich-
nung des Arzneimittels auf den äußeren Um-
hüllungen auch in Blindenschrift anzugeben.
Die in Absatz 1 Satz 1 Nr. 2 zweiter Halbsatz
genannten sonstigen Angaben müssen nicht in
Blindenschrift aufgeführt werden.“
b) Dem Absatz 6 Nr. 1 werden folgende Sätze an-
gefügt:
„Das Bundesministerium kann diese Ermächti-
gung durch Rechtsverordnung ohne Zustim-
mung des Bundesrates auf das Bundesinstitut
für Arzneimittel und Medizinprodukte übertra-
gen. Die Rechtsverordnungen nach Satz 1
und 2 werden vom Bundesministerium für Ver-
braucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft
im Einvernehmen mit dem Bundesministerium
erlassen, soweit es sich um Arzneimittel han-
delt, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt
sind.“
c) Absatz 10 wird wie folgt gefasst:
„(10) Für Arzneimittel, die zur Anwendung
bei Tieren und zur klinischen Prüfung oder zur
Rückstandsprüfung bestimmt sind, finden Ab-
satz 1 Nr. 1, 2 und 4 bis 7 sowie die Absätze 8
und 9, soweit sie sich hierauf beziehen, An-
wendung. Diese Arzneimittel sind soweit zu-
treffend mit dem Hinweis „Zur klinischen Prü-
fung bestimmt“ oder „Zur Rückstandsprüfung
bestimmt“ zu versehen. Durchdrückpackungen
sind mit der Bezeichnung, der Chargenbezeich-
nung und dem Hinweis nach Satz 2 zu verse-
hen.“
8. In § 11a Abs. 1 Nr. 8 werden nach der Angabe „§ 12
Abs. 1 Nr. 3“ die Wörter „ , auch in Verbindung mit
Abs. 2,“ eingefügt.
9. In § 12 Abs. 1, § 35 Abs. 2, § 36 Abs. 3, § 45 Abs. 1,
§ 46 Abs. 1, § 60 Abs. 3 und § 67a Abs. 3 Satz 1 wer-
den jeweils nach dem Wort „Wirtschaft“ die Wörter
„und Arbeit“ eingefügt.
10. § 12 wird wie folgt geändert:
a) Nach Absatz 1a wird folgender neuer Absatz 1b
eingefügt:
„(1b) Das Bundesministerium wird ferner er-
mächtigt, im Einvernehmen mit dem Bundes-
ministerium für Wirtschaft und Arbeit durch
Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bun-
desrates
1. die Kennzeichnung von Ausgangsstoffen, die
für die Herstellung von Arzneimitteln be-
stimmt sind, und
2. die Kennzeichnung von Arzneimitteln, die zur
klinischen Prüfung bestimmt sind,
zu regeln, soweit es geboten ist, um eine unmit-
telbare oder mittelbare Gefährdung der Gesund-
heit von Mensch oder Tier zu verhüten, die infol-
ge mangelnder Kennzeichnung eintreten könn-
te.“
b) Absatz 2 wird wie folgt gefasst:
„(2) Soweit es sich um Arzneimittel handelt,
die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind,
tritt in den Fällen des Absatzes 1, 1a, 1b oder 3
an die Stelle des Bundesministeriums das Bun-
desministerium für Verbraucherschutz, Ernäh-
rung und Landwirtschaft, das die Rechtsverord-
nung jeweils im Einvernehmen mit dem Bundes-
ministerium erlässt. Die Rechtsverordnung nach
Absatz 1, 1a oder 1b ergeht im Einvernehmen
mit dem Bundesministerium für Umwelt, Natur-
schutz und Reaktorsicherheit, soweit es sich um
radioaktive Arzneimittel und um Arzneimittel
handelt, bei deren Herstellung ionisierende
Strahlen verwendet werden, oder in den Fällen
des Absatzes 1 Nr. 3 Warnhinweise, Warnzei-
chen oder Erkennungszeichen im Hinblick auf
Angaben nach § 10 Abs. 1 Satz 1 Nr. 13, § 11
Abs. 4 Satz 1 Nr. 3 oder § 11a Abs. 1 Satz 2
Nr. 16a vorgeschrieben werden.“
11. § 13 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 Satz 1 wird wie folgt gefasst:
„Wer Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder
Abs. 2 Nr. 1, Testsera oder Testantigene oder
Wirkstoffe, die menschlicher, tierischer oder
mikrobieller Herkunft sind oder auf gentechni-
schem Wege hergestellt werden, sowie andere
zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe
menschlicher Herkunft gewerbs- oder berufs-
mäßig zum Zwecke der Abgabe an andere her-
stellen will, bedarf einer Erlaubnis der zuständi-
gen Behörde.“
a1) In Absatz 2 Satz 1 werden in Nummer 5 der
Punkt durch ein Komma ersetzt und nach Num-
mer 5 folgende neue Nummer 6 eingefügt:
2034 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
„6. der Hersteller von Wirkstoffen, die für die
Herstellung von Arzneimitteln bestimmt
sind, die nach einer im Homöopathischen
Teil des Arzneibuches beschriebenen Ver-
fahrenstechnik hergestellt werden.“
a2) Nach Absatz 2 wird folgender Absatz 3 einge-
fügt:
„(3) Eine nach Absatz 1 für das Umfüllen von
verflüssigten medizinischen Gasen in das Lie-
ferbehältnis eines Tankfahrzeuges erteilte
Erlaubnis umfasst auch das Umfüllen der ver-
flüssigten medizinischen Gase in unveränderter
Form aus dem Lieferbehältnis eines Tankfahr-
zeuges in Behältnisse, die bei einem Kranken-
haus oder anderen Verbrauchern aufgestellt
sind.“
b) In Absatz 4 Satz 2 werden die Wörter „Testsera
und Testantigene“ gestrichen und nach dem
Wort „Testallergenen“ die Wörter „Gentransfer-
Arzneimitteln, xenogenen Zelltherapeutika,
gentechnisch hergestellten Arzneimitteln sowie
Wirkstoffen und anderen zur Arzneimittelher-
stellung bestimmten Stoffen, die menschlicher,
tierischer oder mikrobieller Herkunft sind oder
die auf gentechnischem Wege hergestellt wer-
den,“ eingefügt.
12. In § 13 Abs. 2 Satz 2 und Abs. 4 Satz 2, § 15 Abs. 3
Satz 1, § 25 Abs. 8 Satz 1, § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 4
und § 33 Abs. 2 Satz 2 wird jeweils das Wort „Test-
allergenen“ durch das Wort „Allergenen“ ersetzt.
13. § 14 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 2a werden nach dem Wort „Transplan-
tate,“ die Wörter „Gentransfer-Arzneimittel und“
eingefügt und es werden die Wörter „zur somati-
schen Gentherapie und“ sowie die Wörter „oder
Wirkstoffe“ gestrichen.
b) Absatz 4 wird wie folgt gefasst:
„(4) Abweichend von Absatz 1 Nr. 6 kann teil-
weise außerhalb der Betriebsstätte des Arznei-
mittelherstellers
1. die Herstellung von Prüfpräparaten in einer
Apotheke,
2. die Prüfung der Arzneimittel in beauftragten
Betrieben
durchgeführt werden, wenn bei diesen hierfür
geeignete Räume und Einrichtungen vorhanden
sind und gewährleistet ist, dass die Herstellung
und Prüfung nach dem Stand von Wissenschaft
und Technik erfolgt und der Herstellungs- und
der Kontrollleiter ihre Verantwortung wahrneh-
men können.“
14. § 15 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 1 wird der Satzteil nach Nummer 2 wie
folgt gefasst:
„sowie für den Herstellungsleiter eine mindes-
tens zweijährige praktische Tätigkeit in der Arz-
neimittelherstellung oder in der Arzneimittelprü-
fung und für den Kontrollleiter eine mindestens
zweijährige praktische Tätigkeit in der Arzneimit-
telprüfung.“
b) In Absatz 3 Satz 3 Nr. 2 werden die Wörter „und
für Wirkstoffe“ durch die Wörter „ , für Wirkstoffe
und andere Stoffe menschlicher Herkunft“ er-
setzt.
c) Absatz 3a wird wie folgt geändert:
aa) In Satz 1 werden nach dem Wort „von“ die
Wörter „Gentransfer-Arzneimitteln,“ einge-
fügt und die Wörter „zur Gentherapie und“
gestrichen.
bb) In Satz 2 werden die Wörter „zur Genthera-
pie und“ gestrichen und es werden nach
dem Wort „Markergenen“ die Wörter „und
Gentransfer-Arzneimittel“ sowie vor dem
Wort „Wirkstoffe“ die Wörter „andere als die
unter Absatz 3 Satz 3 Nr. 2 aufgeführten“
eingefügt.
15. In § 19 Abs. 4 werden nach dem Wort „Kontrolleiter“
die Wörter „und des Herstellungsleiters“ eingefügt.
15a. § 20a wird wie folgt gefasst:
㤠20a
Geltung für Wirkstoffe und andere Stoffe
§ 13 Abs. 2 und 4 und die §§ 14 bis 20 gelten ent-
sprechend für Wirkstoffe und für andere zur Arznei-
mittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicher
Herkunft, soweit ihre Herstellung nach § 13 Abs. 1
einer Erlaubnis bedarf.“
16. § 22 wird wie folgt geändert:
In Absatz 6 Satz 5 wird die Angabe „Artikel 9 der
Richtlinie 75/319/EWG des Rates“ durch die Anga-
be „Artikel 28 der Richtlinie 2001/83/EG des Euro-
päischen Parlaments und des Rates“ und die Anga-
be „Artikel 17 der Richtlinie 81/851/EWG des
Rates“ durch die Angabe „Artikel 32 der Richtlinie
2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates“ ersetzt.
17. § 25 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 5 werden in Satz 3 die Wörter „oder
prüfen“ durch die Wörter „prüfen oder klinisch
prüfen“ ersetzt und es werden nach dem Wort
„Unterlagen“ ein Komma und die Wörter „auch
im Zusammenhang mit einer Genehmigung für
das Inverkehrbringen gemäß Artikel 3 Abs. 1
oder 2 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93,“ ein-
gefügt.
b) In Absatz 5b Satz 2 wird die Angabe „Artikels 10
Abs. 1 der Richtlinie 75/319/EWG oder des Arti-
kels 18 der Richtlinie 81/851/EWG“ durch die
Angabe „Artikels 29 der Richtlinie 2001/83/EG
oder des Artikels 33 der Richtlinie 2001/82/EG“
ersetzt.
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2035
c) Absatz 5c wird wie folgt geändert:
aa) In Satz 1 werden die Angabe „Kapitel III der
Richtlinie 75/319/EWG“ durch die Angabe
„Kapitel 4 der Richtlinie 2001/83/EG“ und
die Angabe „Kapitel IV der Richtlinie
81/851/EWG“ durch die Angabe „Kapitel 4
der Richtlinie 2001/82/EG“ ersetzt.
bb) In Satz 2 wird die Angabe „Artikel 37b der
Richtlinie 75/319/EWG oder des Arti-
kels 42k der Richtlinie 81/851/EWG“ durch
die Angabe „Artikel 34 der Richtlinie
2001/83/EG oder nach Artikel 38 der Richt-
linie 2001/82/EG“ ersetzt.
d) Absatz 6 Satz 4 wird wie folgt gefasst:
„Das Bundesministerium beruft, soweit es sich
um zur Anwendung bei Tieren bestimmte Arznei-
mittel handelt im Einvernehmen mit dem Bun-
desministerium für Verbraucherschutz, Ernäh-
rung und Landwirtschaft, die Mitglieder der
Zulassungskommission unter Berücksichtigung
von Vorschlägen der Kammern der Heilberufe,
der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte,
Tierärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der für
die Wahrnehmung ihrer Interessen gebildeten
maßgeblichen Spitzenverbände der pharmazeu-
tischen Unternehmer, Patienten und Verbrau-
cher.“
e) Nach Absatz 7 wird folgender Absatz 7a einge-
fügt:
„(7a) Zur Verbesserung der Arzneimittelsi-
cherheit für Kinder und Jugendliche wird beim
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinpro-
dukte eine Kommission für Arzneimittel für Kin-
der und Jugendliche gebildet. Absatz 6 Satz 4
bis 6 findet entsprechende Anwendung. Zur Vor-
bereitung der Entscheidung über den Antrag auf
Zulassung eines Arzneimittels, das auch zur
Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen
bestimmt ist, beteiligt die zuständige Bundes-
oberbehörde die Kommission. Die zuständige
Bundesoberbehörde kann ferner zur Vorberei-
tung der Entscheidung über den Antrag auf
Zulassung eines anderen als in Satz 3 genannten
Arzneimittels, bei dem eine Anwendung bei Kin-
dern oder Jugendlichen in Betracht kommt, die
Kommission beteiligen. Die Kommission hat
Gelegenheit zur Stellungnahme. Soweit die Bun-
desoberbehörde bei der Entscheidung die Stel-
lungnahme der Kommission nicht berücksich-
tigt, legt sie die Gründe dar. Die Kommission
kann ferner zu Arzneimitteln, die nicht für die
Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen
zugelassen sind, den anerkannten Stand der
Wissenschaft dafür feststellen, unter welchen
Voraussetzungen diese Arzneimittel bei Kindern
oder Jugendlichen angewendet werden können.
Für die Arzneimittel der Phytotherapie, Homöo-
pathie und anthroposophischen Medizin werden
die Aufgaben und Befugnisse nach den Sätzen 3
bis 7 von den Kommissionen nach Absatz 7
Satz 4 wahrgenommen.“
18. In § 26 Abs. 1 Satz 3, § 35 Abs. 2 , § 36 Abs. 3, § 39
Abs. 3 Satz 2 und § 74 Abs. 2 Satz 3 werden die
Wörter „Ernährung, Landwirtschaft und Forsten“
durch die Wörter „Verbraucherschutz, Ernährung
und Landwirtschaft“ ersetzt.
19. § 29 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 1 werden die Sätze 2 bis 8 gestrichen.
b) Absatz 2a Satz 1 wird wie folgt geändert:
aa) In Nummer 4 wird nach dem Wort „Herstel-
lungsverfahren“ das Wort „und“ durch ein
Komma ersetzt.
bb) In Nummer 5 wird nach dem Wort
„Packungsgröße“ das Wort „und“ einge-
fügt.
cc) Nach Nummer 5 wird folgende Nummer 6
eingefügt:
„6. der Wartezeit eines zur Anwendung
bei Tieren bestimmten Arzneimittels,
wenn diese auf der Festlegung oder
Änderung einer Rückstandshöchst-
menge gemäß der Verordnung (EWG)
Nr. 2377/90 beruht oder der die Warte-
zeit bedingende Bestandteil einer fixen
Kombination nicht mehr im Arzneimittel
enthalten ist.“
c) Absatz 3 Satz 1 Nr. 5 wird wie folgt gefasst:
„5. bei einer Verkürzung der Wartezeit, soweit
es sich nicht um eine Änderung nach Ab-
satz 2a Satz 1 Nr. 6 handelt.“
d) In Absatz 4 Satz 2 werden die Wörter „und seine
Verpflichtungen nach der Verordnung (EG)
Nr. 540/95 der Kommission der Europäischen
Gemeinschaften oder des Rates der Europäi-
schen Union zur Festlegung der Bestimmungen
für die Mitteilung von vermuteten unerwarteten,
nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen, die
innerhalb oder außerhalb der Gemeinschaft an
gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 zuge-
lassenen Human- oder Tierarzneimitteln festge-
stellt werden (ABl. EG Nr. L 55 S. 5)“ gestrichen.
e) In Absatz 5 wird die Angabe „541/95 der Kom-
mission vom 10. März 1995 über die Prüfung von
Änderungen einer Zulassung, die von einer
zuständigen Behörde eines Mitgliedstaates er-
teilt wurde (ABl. EG Nr. L 55 S. 7)“ durch die
Angabe „1084/2003 der Kommission vom
3. Juni 2003 über die Prüfung von Änderungen
einer Zulassung für Human- und Tierarzneimit-
tel, die von einer zuständigen Behörde eines Mit-
gliedstaates erteilt wurde (ABl. EU Nr. L 159
S. 1)“ ersetzt.
20. In § 30 Abs. 1a Satz 1 wird die Angabe „Artikel 37b
der Richtlinie 75/319/EWG oder nach Artikel 42k
der Richtlinie 81/851/EWG“ durch die Angabe „Arti-
kel 34 der Richtlinie 2001/83/EG oder nach Arti-
kel 38 der Richtlinie 2001/82/EG“ ersetzt.
2036 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
21. In § 32 Abs. 1 Satz 1 wird das Wort „Testallergens“
durch das Wort „Allergens“ ersetzt.
22. § 33 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 1 werden nach dem Wort „Chargen“
ein Komma sowie die Wörter „für die Bearbei-
tung von Anträgen, die Tätigkeit im Rahmen der
Sammlung und Bewertung von Arzneimittelrisi-
ken“ eingefügt.
b) In Absatz 2 Satz 1 werden die Wörter „Bundes-
ministerium für Wirtschaft“ durch die Wörter
„Bundesministerium für Wirtschaft und Arbeit
und, soweit es sich um zur Anwendung bei Tieren
bestimmte Arzneimittel handelt, auch mit dem
Bundesministerium für Verbraucherschutz, Er-
nährung und Landwirtschaft“ ersetzt.
23. § 35 Abs. 1 Nr. 1 wird aufgehoben.
24. § 37 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 1 wird die Angabe „42“ durch die
Angabe „40“ ersetzt.
b) Dem Absatz 2 wird folgender Satz angefügt:
„Die Rechtsverordnung ergeht im Einvernehmen
mit dem Bundesministerium für Verbraucher-
schutz, Ernährung und Landwirtschaft, soweit
es sich um Arzneimittel handelt, die zur Anwen-
dung bei Tieren bestimmt sind.“
25. § 39 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 2b wird vor dem Wort „drei“ das Wort
„spätestens“ eingefügt und es werden die Wör-
ter „bis sechs“ gestrichen.
b) Absatz 3 Satz 1 wird wie folgt gefasst:
„Das Bundesministerium wird ermächtigt, für
homöopathische Arzneimittel entsprechend den
Vorschriften über die Zulassung
1. durch Rechtsverordnung mit Zustimmung
des Bundesrates Vorschriften über die Anzei-
gepflicht, die Neuregistrierung, die Löschung,
die Bekanntmachung und
2. durch Rechtsverordnung ohne Zustimmung
des Bundesrates Vorschriften über die Kos-
ten und die Freistellung von der Registrierung
zu erlassen.“
26. § 40 wird wie folgt gefasst:
㤠40
Allgemeine
Voraussetzungen der klinischen Prüfung
(1) Der Sponsor, der Prüfer und alle weiteren an
der klinischen Prüfung beteiligten Personen haben
bei der Durchführung der klinischen Prüfung eines
Arzneimittels bei Menschen die Anforderungen der
guten klinischen Praxis nach Maßgabe des Ar-
tikels 1 Abs. 3 der Richtlinie 2001/20/EG des Euro-
päischen Parlaments und des Rates vom 4. April
2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwal-
tungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die An-
wendung der guten klinischen Praxis bei der Durch-
führung von klinischen Prüfungen mit Humanarz-
neimitteln (ABl. EG Nr. L 121 S. 34) einzuhalten. Die
klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen
darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die
zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe
des § 42 Abs. 1 zustimmend bewertet und die zu-
ständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe
des § 42 Abs. 2 genehmigt hat. Die klinische Prü-
fung eines Arzneimittels darf bei Menschen nur
durchgeführt werden, wenn und solange
1. ein Sponsor oder ein Vertreter des Sponsors vor-
handen ist, der seinen Sitz in einem Mitgliedstaat
der Europäischen Union oder in einem anderen
Vertragsstaat des Abkommens über den Euro-
päischen Wirtschaftsraum hat,
2. die vorhersehbaren Risiken und Nachteile
gegenüber dem Nutzen für die Person, bei der
sie durchgeführt werden soll (betroffene Person),
und der voraussichtlichen Bedeutung des Arz-
neimittels für die Heilkunde ärztlich vertretbar
sind,
3. die betroffene Person
a) volljährig und in der Lage ist, Wesen, Bedeu-
tung und Tragweite der klinischen Prüfung zu
erkennen und ihren Willen hiernach auszu-
richten,
b) nach Absatz 2 Satz 1 aufgeklärt worden ist
und schriftlich eingewilligt hat, soweit in
Absatz 4 oder in § 41 nichts Abweichendes
bestimmt ist und
c) nach Absatz 2a Satz 1 und 2 informiert wor-
den ist und schriftlich eingewilligt hat; die Ein-
willigung muss sich ausdrücklich auch auf die
Erhebung und Verarbeitung von Angaben
über die Gesundheit beziehen,
4. die betroffene Person nicht auf gerichtliche oder
behördliche Anordnung in einer Anstalt unterge-
bracht ist,
5. sie in einer geeigneten Einrichtung von einem
angemessen qualifizierten Prüfer verantwortlich
durchgeführt wird und die Leitung von einem
Prüfer, Hauptprüfer oder Leiter der klinischen
Prüfung wahrgenommen wird, der eine mindes-
tens zweijährige Erfahrung in der klinischen Prü-
fung von Arzneimitteln nachweisen kann,
6. eine dem jeweiligen Stand der wissenschaftli-
chen Erkenntnisse entsprechende pharmakolo-
gisch-toxikologische Prüfung des Arzneimittels
durchgeführt worden ist,
7. jeder Prüfer durch einen für die pharmakolo-
gisch-toxikologische Prüfung verantwortlichen
Wissenschaftler über deren Ergebnisse und die
voraussichtlich mit der klinischen Prüfung ver-
bundenen Risiken informiert worden ist,
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2037
8. für den Fall, dass bei der Durchführung der klini-
schen Prüfung ein Mensch getötet oder der Kör-
per oder die Gesundheit eines Menschen ver-
letzt wird, eine Versicherung nach Maßgabe des
Absatzes 3 besteht, die auch Leistungen ge-
währt, wenn kein anderer für den Schaden haf-
tet, und
9. für die medizinische Versorgung der betroffenen
Person ein Arzt oder bei zahnmedizinischer
Behandlung ein Zahnarzt verantwortlich ist.
(2) Die betroffene Person ist durch einen Prüfer,
der Arzt oder bei zahnmedizinischer Prüfung Zahn-
arzt ist, über Wesen, Bedeutung, Risiken und Trag-
weite der klinischen Prüfung sowie über ihr Recht
aufzuklären, die Teilnahme an der klinischen Prü-
fung jederzeit zu beenden; ihr ist eine allgemein ver-
ständliche Aufklärungsunterlage auszuhändigen.
Der betroffenen Person ist ferner Gelegenheit zu
einem Beratungsgespräch mit einem Prüfer über
die sonstigen Bedingungen der Durchführung der
klinischen Prüfung zu geben. Eine nach Absatz 1
Satz 3 Nr. 3 Buchstabe b erklärte Einwilligung in die
Teilnahme an einer klinischen Prüfung kann jeder-
zeit gegenüber dem Prüfer schriftlich oder mündlich
widerrufen werden, ohne dass der betroffenen Per-
son dadurch Nachteile entstehen dürfen.
(2a) Die betroffene Person ist über Zweck und
Umfang der Erhebung und Verwendung personen-
bezogener Daten, insbesondere von Gesundheits-
daten zu informieren. Sie ist insbesondere darüber
zu informieren, dass
1. die erhobenen Daten soweit erforderlich
a) zur Einsichtnahme durch die Überwachungs-
behörde oder Beauftragte des Sponsors zur
Überprüfung der ordnungsgemäßen Durch-
führung der klinischen Prüfung bereitgehal-
ten werden,
b) pseudonymisiert an den Sponsor oder eine
von diesem beauftragte Stelle zum Zwecke
der wissenschaftlichen Auswertung weiter-
gegeben werden,
c) im Falle eines Antrags auf Zulassung pseudo-
nymisiert an den Antragsteller und die für die
Zulassung zuständige Behörde weitergege-
ben werden,
d) im Falle unerwünschter Ereignisse des zu
prüfenden Arzneimittels pseudonymisiert an
den Sponsor und die zuständige Bundes-
oberbehörde sowie von dieser an die Euro-
päische Datenbank weitergegeben werden,
2. die Einwilligung nach Absatz 1 Satz 3 Nr. 3 Buch-
stabe c unwiderruflich ist,
3. im Falle eines Widerrufs der nach Absatz 1
Satz 3 Nr. 3 Buchstabe b erklärten Einwilligung
die gespeicherten Daten weiterhin verwendet
werden dürfen, soweit dies erforderlich ist, um
a) Wirkungen des zu prüfenden Arzneimittels
festzustellen,
b) sicherzustellen, dass schutzwürdige Interes-
sen der betroffenen Person nicht beeinträch-
tigt werden,
c) der Pflicht zur Vorlage vollständiger Zulas-
sungsunterlagen zu genügen,
4. die Daten bei den genannten Stellen für die auf
Grund des § 42 Abs. 3 bestimmten Fristen ge-
speichert werden.
Im Falle eines Widerrufs der nach Absatz 1 Satz 3
Nr. 3 Buchstabe b erklärten Einwilligung haben die
verantwortlichen Stellen unverzüglich zu prüfen,
inwieweit die gespeicherten Daten für die in Satz 1
Nr. 3 genannten Zwecke noch erforderlich sein kön-
nen. Nicht mehr benötigte Daten sind unverzüglich
zu löschen. Im Übrigen sind die erhobenen perso-
nenbezogenen Daten nach Ablauf der auf Grund
des § 42 Abs. 3 bestimmten Fristen zu löschen,
soweit nicht gesetzliche, satzungsmäßige oder ver-
tragliche Aufbewahrungsfristen entgegenstehen.
(3) Die Versicherung nach Absatz 1 Satz 3 Nr. 8
muss zugunsten der von der klinischen Prüfung
betroffenen Personen bei einem in einem Mitglied-
staat der Europäischen Union oder einem anderen
Vertragsstaat des Abkommens über den Europäi-
schen Wirtschaftsraum zum Geschäftsbetrieb zu-
gelassenen Versicherer genommen werden. Ihr Um-
fang muss in einem angemessenen Verhältnis zu
den mit der klinischen Prüfung verbundenen Risi-
ken stehen und auf der Grundlage der Risikoab-
schätzung so festgelegt werden, dass für jeden Fall
des Todes oder der dauernden Erwerbsunfähigkeit
einer von der klinischen Prüfung betroffenen Person
mindestens 500 000 Euro zur Verfügung stehen.
Soweit aus der Versicherung geleistet wird, erlischt
ein Anspruch auf Schadensersatz.
(4) Auf eine klinische Prüfung bei Minderjährigen
finden die Absätze 1 bis 3 mit folgender Maßgabe
Anwendung:
1. Das Arzneimittel muss zum Erkennen oder zum
Verhüten von Krankheiten bei Minderjährigen
bestimmt und die Anwendung des Arzneimittels
nach den Erkenntnissen der medizinischen Wis-
senschaft angezeigt sein, um bei dem Minder-
jährigen Krankheiten zu erkennen oder ihn vor
Krankheiten zu schützen. Angezeigt ist das Arz-
neimittel, wenn seine Anwendung bei dem Min-
derjährigen medizinisch indiziert ist.
2. Die klinische Prüfung an Erwachsenen oder
andere Forschungsmethoden dürfen nach den
Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft
keine ausreichenden Prüfergebnisse erwarten
lassen.
3. Die Einwilligung wird durch den gesetzlichen
Vertreter abgegeben, nachdem er entsprechend
Absatz 2 aufgeklärt worden ist. Sie muss dem
mutmaßlichen Willen des Minderjährigen ent-
sprechen, soweit ein solcher feststellbar ist. Der
Minderjährige ist vor Beginn der klinischen Prü-
fung von einem im Umgang mit Minderjährigen
erfahrenen Prüfer über die Prüfung, die Risiken
2038 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
und den Nutzen aufzuklären, soweit dies im Hin-
blick auf sein Alter und seine geistige Reife mög-
lich ist; erklärt der Minderjährige, nicht an der kli-
nischen Prüfung teilnehmen zu wollen, oder
bringt er dies in sonstiger Weise zum Ausdruck,
so ist dies zu beachten. Ist der Minderjährige in
der Lage, Wesen, Bedeutung und Tragweite der
klinischen Prüfung zu erkennen und seinen Wil-
len hiernach auszurichten, so ist auch seine Ein-
willigung erforderlich. Eine Gelegenheit zu einem
Beratungsgespräch nach Absatz 2 Satz 2 ist
neben dem gesetzlichen Vertreter auch dem
Minderjährigen zu eröffnen.
4. Die klinische Prüfung darf nur durchgeführt wer-
den, wenn sie für die betroffene Person mit mög-
lichst wenig Belastungen und anderen vorher-
sehbaren Risiken verbunden ist; sowohl der Be-
lastungsgrad als auch die Risikoschwelle müs-
sen im Prüfplan eigens definiert und vom Prüfer
ständig überprüft werden.
5. Vorteile mit Ausnahme einer angemessenen Ent-
schädigung dürfen nicht gewährt werden.
(5) Der betroffenen Person, ihrem gesetzlichen
Vertreter oder einem von ihr Bevollmächtigten steht
eine zuständige Kontaktstelle zur Verfügung, bei der
Informationen über alle Umstände, denen eine Be-
deutung für die Durchführung einer klinischen Prü-
fung beizumessen ist, eingeholt werden können.
Die Kontaktstelle ist bei der jeweils zuständigen
Bundesoberbehörde einzurichten.“
27. § 41 wird wie folgt gefasst:
㤠41
Besondere
Voraussetzungen der klinischen Prüfung
(1) Auf eine klinische Prüfung bei einer volljähri-
gen Person, die an einer Krankheit leidet, zu deren
Behandlung das zu prüfende Arzneimittel angewen-
det werden soll, findet § 40 Abs. 1 bis 3 mit folgen-
der Maßgabe Anwendung:
1. Die Anwendung des zu prüfenden Arzneimittels
muss nach den Erkenntnissen der medizini-
schen Wissenschaft angezeigt sein, um das
Leben dieser Person zu retten, ihre Gesundheit
wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleich-
tern, oder
2. sie muss für die Gruppe der Patienten, die an der
gleichen Krankheit leiden wie diese Person, mit
einem direkten Nutzen verbunden sein.
Kann die Einwilligung wegen einer Notfallsituation
nicht eingeholt werden, so darf eine Behandlung,
die ohne Aufschub erforderlich ist, um das Leben
der betroffenen Person zu retten, ihre Gesundheit
wiederherzustellen oder ihr Leiden zu erleichtern,
umgehend erfolgen. Die Einwilligung zur weiteren
Teilnahme ist einzuholen, sobald dies möglich und
zumutbar ist.
(2) Auf eine klinische Prüfung bei einem Minder-
jährigen, der an einer Krankheit leidet, zu deren Be-
handlung das zu prüfende Arzneimittel angewendet
werden soll, findet § 40 Abs. 1 bis 4 mit folgender
Maßgabe Anwendung:
1. Die Anwendung des zu prüfenden Arzneimittels
muss nach den Erkenntnissen der medizini-
schen Wissenschaft angezeigt sein, um das
Leben der betroffenen Person zu retten, ihre Ge-
sundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden zu
erleichtern, oder
2. a) die klinische Prüfung muss für die Gruppe der
Patienten, die an der gleichen Krankheit lei-
den wie die betroffene Person, mit einem
direkten Nutzen verbunden sein,
b) die Forschung muss für die Bestätigung von
Daten, die bei klinischen Prüfungen an ande-
ren Personen oder mittels anderer For-
schungsmethoden gewonnen wurden, unbe-
dingt erforderlich sein,
c) die Forschung muss sich auf einen klinischen
Zustand beziehen, unter dem der betroffene
Minderjährige leidet und
d) die Forschung darf für die betroffene Person
nur mit einem minimalen Risiko und einer
minimalen Belastung verbunden sein; die
Forschung weist nur ein minimales Risiko
auf, wenn nach Art und Umfang der Interven-
tion zu erwarten ist, dass sie allenfalls zu
einer sehr geringfügigen und vorübergehen-
den Beeinträchtigung der Gesundheit der
betroffenen Person führen wird; sie weist eine
minimale Belastung auf, wenn zu erwarten
ist, dass die Unannehmlichkeiten für die
betroffene Person allenfalls vorübergehend
auftreten und sehr geringfügig sein werden.
Satz 1 Nr. 2 gilt nicht für Minderjährige, für die nach
Erreichen der Volljährigkeit Absatz 3 Anwendung
finden würde.
(3) Auf eine klinische Prüfung bei einer volljähri-
gen Person, die nicht in der Lage ist, Wesen, Bedeu-
tung und Tragweite der klinischen Prüfung zu erken-
nen und ihren Willen hiernach auszurichten und die
an einer Krankheit leidet, zu deren Behandlung das
zu prüfende Arzneimittel angewendet werden soll,
findet § 40 Abs. 1 bis 3 mit folgender Maßgabe An-
wendung:
1. Die Anwendung des zu prüfenden Arzneimittels
muss nach den Erkenntnissen der medizini-
schen Wissenschaft angezeigt sein, um das
Leben der betroffenen Person zu retten, ihre
Gesundheit wiederherzustellen oder ihr Leiden
zu erleichtern; außerdem müssen sich derartige
Forschungen unmittelbar auf einen lebensbe-
drohlichen oder sehr geschwächten klinischen
Zustand beziehen, in dem sich die betroffene
Person befindet, und die klinische Prüfung muss
für die betroffene Person mit möglichst wenig
Belastungen und anderen vorhersehbaren Risi-
ken verbunden sein; sowohl der Belastungsgrad
als auch die Risikoschwelle müssen im Prüfplan
eigens definiert und vom Prüfer ständig über-
prüft werden. Die klinische Prüfung darf nur
durchgeführt werden, wenn die begründete Er-
wartung besteht, dass der Nutzen der Anwen-
dung des Prüfpräparates für die betroffene Per-
son die Risiken überwiegt oder keine Risiken mit
sich bringt.
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2039
2. Die Einwilligung wird durch den gesetzlichen
Vertreter oder Bevollmächtigten abgegeben,
nachdem er entsprechend § 40 Abs. 2 aufgeklärt
worden ist. § 40 Abs. 4 Nr. 3 Satz 2, 3 und 5 gilt
entsprechend.
3. Die Forschung muss für die Bestätigung von
Daten, die bei klinischen Prüfungen an zur Ein-
willigung nach Aufklärung fähigen Personen
oder mittels anderer Forschungsmethoden ge-
wonnen wurden, unbedingt erforderlich sein.
§ 40 Abs. 4 Nr. 2 gilt entsprechend.
4. Vorteile mit Ausnahme einer angemessenen Ent-
schädigung dürfen nicht gewährt werden.“
28. § 42 wird wie folgt gefasst:
㤠42
Verfahren bei der
Ethik-Kommission, Genehmigungs-
verfahren bei der Bundesoberbehörde
(1) Die nach § 40 Abs. 1 Satz 2 erforderliche zu-
stimmende Bewertung der Ethik-Kommission ist
vom Sponsor bei der nach Landesrecht für den Prü-
fer zuständigen unabhängigen interdisziplinär be-
setzten Ethik-Kommission zu beantragen. Wird die
klinische Prüfung von mehreren Prüfern durchge-
führt, so ist der Antrag bei der für den Hauptprüfer
oder Leiter der klinischen Prüfung zuständigen
unabhängigen Ethik-Kommission zu stellen. Das
Nähere zur Bildung, Zusammensetzung und Finan-
zierung der Ethik-Kommission wird durch Landes-
recht bestimmt. Der Sponsor hat der Ethik-Kom-
mission alle Angaben und Unterlagen vorzulegen,
die diese zur Bewertung benötigt. Zur Bewertung
der Unterlagen kann die Ethik-Kommission eigene
wissenschaftliche Erkenntnisse verwerten, Sach-
verständige beiziehen oder Gutachten anfordern.
Sie hat Sachverständige beizuziehen oder Gutach-
ten anzufordern, wenn es sich um eine klinische
Prüfung bei Minderjährigen handelt und sie nicht
über eigene Fachkenntnisse auf dem Gebiet der
Kinderheilkunde, einschließlich ethischer und psy-
chosozialer Fragen der Kinderheilkunde, verfügt
oder wenn es sich um eine klinische Prüfung von
xenogenen Zelltherapeutika oder Gentransfer-Arz-
neimitteln handelt. Die zustimmende Bewertung
darf nur versagt werden, wenn
1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf
einer dem Sponsor gesetzten angemessenen
Frist zur Ergänzung unvollständig sind,
2. die vorgelegten Unterlagen einschließlich des
Prüfplans, der Prüferinformation und der Modali-
täten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer
nicht dem Stand der wissenschaftlichen Er-
kenntnisse entsprechen, insbesondere die klini-
sche Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der
Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arz-
neimittels einschließlich einer unterschiedlichen
Wirkungsweise bei Frauen und Männern zu
erbringen, oder
3. die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9, Abs. 4 und
§ 41 geregelten Anforderungen nicht erfüllt sind.
Das Nähere wird in der Rechtsverordnung nach
Absatz 3 bestimmt. Die Ethik-Kommission hat eine
Entscheidung über den Antrag nach Satz 1 inner-
halb einer Frist von höchstens 60 Tagen nach Ein-
gang der erforderlichen Unterlagen zu übermitteln,
die nach Maßgabe der Rechtsverordnung nach
Absatz 3 verlängert oder verkürzt werden kann; für
die Prüfung xenogener Zelltherapeutika gibt es
keine zeitliche Begrenzung für den Genehmigungs-
zeitraum.
(2) Die nach § 40 Abs. 1 Satz 2 erforderliche
Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehör-
de ist vom Sponsor bei der zuständigen Bundes-
oberbehörde zu beantragen. Der Sponsor hat dabei
alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese
zur Bewertung benötigt, insbesondere die Ergeb-
nisse der analytischen und der pharmakologisch-
toxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und
die klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließ-
lich der Prüferinformation. Die Genehmigung darf
nur versagt werden, wenn
1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf
einer dem Sponsor gesetzten angemessenen
Frist zur Ergänzung unvollständig sind,
2. die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die
Angaben zum Arzneimittel und der Prüfplan ein-
schließlich der Prüferinformation nicht dem
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ent-
sprechen, insbesondere die klinische Prüfung
ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklich-
keit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels ein-
schließlich einer unterschiedlichen Wirkungs-
weise bei Frauen und Männern zu erbringen,
oder
3. die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6, bei xeno-
genen Zelltherapeutika auch die in Nummer 8
geregelten Anforderungen insbesondere im Hin-
blick auf eine Versicherung von Drittrisiken nicht
erfüllt sind.
Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zuständi-
ge Bundesoberbehörde dem Sponsor innerhalb
von höchstens 30 Tagen nach Eingang der Antrags-
unterlagen keine mit Gründen versehenen Einwän-
de übermittelt. Wenn der Sponsor auf mit Gründen
versehene Einwände den Antrag nicht innerhalb
einer Frist von höchstens 90 Tagen entsprechend
abgeändert hat, gilt der Antrag als abgelehnt. Das
Nähere wird in der Rechtsverordnung nach Absatz 3
bestimmt. Abweichend von Satz 4 darf die klinische
Prüfung von Arzneimitteln,
1. die unter Teil A des Anhangs der Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 fallen,
2. die somatische Zelltherapeutika, xenogene Zell-
therapeutika, Gentransfer-Arzneimittel sind,
3. die genetisch veränderte Organismen enthalten
oder
4. deren Wirkstoff ein biologisches Produkt
menschlichen oder tierischen Ursprungs ist oder
biologische Bestandteile menschlichen oder tie-
rischen Ursprungs enthält oder zu seiner Her-
stellung derartige Bestandteile erfordert,
2040 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
nur begonnen werden, wenn die zuständige Bun-
desoberbehörde dem Sponsor eine schriftliche
Genehmigung erteilt hat. Die zuständige Bundes-
oberbehörde hat eine Entscheidung über den
Antrag auf Genehmigung von Arzneimitteln nach
Satz 7 Nr. 2 bis 4 innerhalb einer Frist von höchstens
60 Tagen nach Eingang der in Satz 2 genannten
erforderlichen Unterlagen zu treffen, die nach Maß-
gabe einer Rechtsverordnung nach Absatz 3 verlän-
gert oder verkürzt werden kann; für die Prüfung
xenogener Zelltherapeutika gibt es keine zeitliche
Begrenzung für den Genehmigungszeitraum.
(2a) Die für die Genehmigung einer klinischen
Prüfung nach Absatz 2 zuständige Bundesoberbe-
hörde unterrichtet die nach Absatz 1 zuständige
Ethik-Kommission, sofern ihr Informationen zu
anderen klinischen Prüfungen vorliegen, die für die
Bewertung der von der Ethik-Kommission begut-
achteten Prüfung von Bedeutung sind; dies gilt ins-
besondere für Informationen über abgebrochene
oder sonst vorzeitig beendete Prüfungen. Dabei
unterbleibt die Übermittlung personenbezogener
Daten, ferner sind Betriebs- und Geschäftsgeheim-
nisse dabei zu wahren.
(3) Das Bundesministerium wird ermächtigt,
durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bun-
desrates Regelungen zur Gewährleistung der ord-
nungsgemäßen Durchführung der klinischen Prü-
fung und der Erzielung dem wissenschaftlichen Er-
kenntnisstand entsprechender Unterlagen zu tref-
fen. In der Rechtsverordnung können insbesondere
Regelungen getroffen werden über:
1. die Aufgaben und Verantwortungsbereiche des
Sponsors, der Prüfer oder anderer Personen, die
die klinische Prüfung durchführen oder kontrol-
lieren einschließlich von Anzeige-, Dokumentati-
ons- und Berichtspflichten insbesondere über
Nebenwirkungen und sonstige unerwünschte
Ereignisse, die während der Studie auftreten und
die Sicherheit der Studienteilnehmer oder die
Durchführung der Studie beeinträchtigen könn-
ten,
2. die Aufgaben der und das Verfahren bei Ethik-
Kommissionen einschließlich der einzureichen-
den Unterlagen, auch mit Angaben zur ange-
messenen Beteiligung von Frauen und Männern
als Prüfungsteilnehmerinnen und Prüfungsteil-
nehmer, der Unterbrechung oder Verlängerung
oder Verkürzung der Bearbeitungsfrist und der
besonderen Anforderungen an die Ethik-Kom-
missionen bei klinischen Prüfungen nach § 40
Abs. 4 und § 41 Abs. 2 und 3,
3. die Aufgaben der zuständigen Behörden und
das behördliche Genehmigungsverfahren ein-
schließlich der einzureichenden Unterlagen,
auch mit Angaben zur angemessenen Beteili-
gung von Frauen und Männern als Prüfungsteil-
nehmerinnen und Prüfungsteilnehmer, und der
Unterbrechung oder Verlängerung oder Verkür-
zung der Bearbeitungsfrist, das Verfahren zur
Überprüfung von Unterlagen in Betrieben und
Einrichtungen sowie die Voraussetzungen und
das Verfahren für Rücknahme, Widerruf und
Ruhen der Genehmigung oder Untersagung
einer klinischen Prüfung,
4. die Anforderungen an das Führen und Aufbe-
wahren von Nachweisen,
5. die Übermittlung von Namen und Sitz des Spon-
sors und des verantwortlichen Prüfers und nicht
personenbezogener Angaben zur klinischen
Prüfung von der zuständigen Behörde an eine
europäische Datenbank und
6. die Befugnisse zur Erhebung und Verwendung
personenbezogener Daten, soweit diese für die
Durchführung und Überwachung der klinischen
Prüfung erforderlich sind; dies gilt auch für die
Verarbeitung von Daten, die nicht in Dateien ver-
arbeitet oder genutzt werden;
ferner kann die Weiterleitung von Unterlagen und
Ausfertigungen der Entscheidungen an die zustän-
digen Behörden und die für die Prüfer zuständigen
Ethik-Kommissionen bestimmt sowie vorgeschrie-
ben werden, dass Unterlagen in mehrfacher Ausfer-
tigung sowie auf elektronischen oder optischen
Speichermedien eingereicht werden. In der Rechts-
verordnung sind für zugelassene Arzneimittel Aus-
nahmen entsprechend der Richtlinie 2001/20/EG
vorzusehen.“
29. Nach § 42 wird folgender § 42a eingefügt:
㤠42a
Rücknahme, Widerruf
und Ruhen der Genehmigung
(1) Die Genehmigung ist zurückzunehmen, wenn
bekannt wird, dass ein Versagungsgrund nach § 42
Abs. 2 Satz 3 Nr. 1, Nr. 2 oder Nr. 3 bei der Erteilung
vorgelegen hat; sie ist zu widerrufen, wenn nach-
träglich Tatsachen eintreten, die die Versagung
nach § 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 2 oder Nr. 3 rechtfertigen
würden. In den Fällen des Satzes 1 kann auch das
Ruhen der Genehmigung befristet angeordnet wer-
den.
(2) Die zuständige Bundesoberbehörde kann die
Genehmigung widerrufen, wenn die Gegebenheiten
der klinischen Prüfung nicht mit den Angaben im
Genehmigungsantrag übereinstimmen oder wenn
Tatsachen Anlass zu Zweifeln an der Unbedenklich-
keit oder der wissenschaftlichen Grundlage der kli-
nischen Prüfung geben. In diesem Fall kann auch
das Ruhen der Genehmigung befristet angeordnet
werden. Die zuständige Bundesoberbehörde unter-
richtet unter Angabe der Gründe unverzüglich die
anderen für die Überwachung zuständigen Behör-
den und Ethik-Kommissionen sowie die Kommissi-
on der Europäischen Gemeinschaften und die Euro-
päische Agentur für die Beurteilung von Arzneimit-
teln.
(3) Vor einer Entscheidung nach den Absätzen 1
und 2 ist dem Sponsor Gelegenheit zur Stellung-
nahme innerhalb einer Frist von einer Woche zu
geben. § 28 Abs. 2 Nr. 1 des Verwaltungsverfah-
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2041
rensgesetzes gilt entsprechend. Ordnet die zustän-
dige Bundesoberbehörde die sofortige Unterbre-
chung der Prüfung an, so übermittelt sie diese An-
ordnung unverzüglich dem Sponsor. Widerspruch
und Anfechtungsklage gegen den Widerruf, die
Rücknahme oder die Anordnung des Ruhens der
Genehmigung sowie gegen Anordnungen nach
Absatz 5 haben keine aufschiebende Wirkung.
(4) Ist die Genehmigung einer klinischen Prüfung
zurückgenommen oder widerrufen oder ruht sie, so
darf die klinische Prüfung nicht fortgesetzt werden.
(5) Wenn der zuständigen Bundesoberbehörde
im Rahmen ihrer Tätigkeit Tatsachen bekannt wer-
den, die die Annahme rechtfertigen, dass der Spon-
sor, ein Prüfer oder ein anderer Beteiligter seine Ver-
pflichtungen im Rahmen der ordnungsgemäßen
Durchführung der klinischen Prüfung nicht mehr
erfüllt, informiert die zuständige Bundesoberbehör-
de die betreffende Person unverzüglich und ordnet
die von dieser Person durchzuführenden Abhilfe-
maßnahmen an; betrifft die Maßnahme nicht den
Sponsor, so ist dieser von der Anordnung zu unter-
richten. Maßnahmen der zuständigen Überwa-
chungsbehörde gemäß § 69 bleiben davon unbe-
rührt.“
30. Dem § 45 Abs. 1 und dem § 46 Abs. 1 wird jeweils
folgender Satz angefügt:
„Die Rechtsverordnung wird vom Bundesministeri-
um für Verbraucherschutz, Ernährung und Land-
wirtschaft im Einvernehmen mit dem Bundesminis-
terium und dem Bundesministerium für Wirtschaft
und Arbeit erlassen, soweit es sich um Arzneimittel
handelt, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt
sind.“
31. In § 45 Abs. 3, § 46 Abs. 3, § 48 Abs. 4 und § 67a
Abs. 4 wird jeweils nach dem Wort „werden“ ein
Punkt eingefügt und der folgende Satzteil gestri-
chen.
32. § 47 Abs. 1 wird wie folgt geändert:
a) In Nummer 2 Buchstabe d werden die Wörter
„zur Injektion oder Infusion“ gestrichen.
b) Folgender Satz wird angefügt:
„Die Anerkennung der zentralen Beschaffungs-
stelle nach Satz 1 Nr. 5 erfolgt, soweit es sich um
zur Anwendung bei Tieren bestimmte Arzneimit-
tel handelt, im Benehmen mit dem Bundesminis-
terium für Verbraucherschutz, Ernährung und
Landwirtschaft.“
33. § 48 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 1 wird die Angabe „Absatz 2 Nr. 1“
durch die Angabe „Absatz 2 Satz 1 Nr. 1, auch in
Verbindung mit Satz 2,“ ersetzt.
b) In Absatz 2 wird folgender Satz angefügt:
„Die Rechtsverordnung wird vom Bundesminis-
terium für Verbraucherschutz, Ernährung und
Landwirtschaft im Einvernehmen mit dem Bun-
desministerium und dem Bundesministerium für
Wirtschaft und Arbeit erlassen, soweit es sich
um Arzneimittel handelt, die zur Anwendung bei
Tieren bestimmt sind.“
c) In Absatz 3 wird die Angabe „Absatz 2 Nr. 1“
durch die Angabe „Absatz 2 Satz 1 Nr. 1, auch in
Verbindung mit Satz 2,“ ersetzt.
34. § 49 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 4 wird wie folgt geändert:
aa) In Satz 1 Nr. 2 wird die Angabe 㤠48 Abs. 2
Nr. 2 bis 4 und Abs. 3“ durch die Angabe
„§ 48 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 bis 4 und Abs. 3“
ersetzt.
bb) Satz 2 wird wie folgt gefasst:
„Die Rechtsverordnung nach Satz 1 wird
vom Bundesministerium für Verbraucher-
schutz, Ernährung und Landwirtschaft im
Einvernehmen mit dem Bundesministerium
erlassen, soweit es sich um Arzneimittel
handelt, die zur Anwendung bei Tieren be-
stimmt sind.“
b) In Absatz 5 werden die Angabe „Absatz 4 Nr. 1“
durch die Angabe „Absatz 4 Satz 1 Nr. 1, auch in
Verbindung mit Satz 2,“ und die Angabe „§ 48
Abs. 2 Nr. 1“ durch die Angabe „§ 48 Abs. 2
Satz 1 Nr. 1“ ersetzt.
c) Absatz 6 wird aufgehoben.
35. § 50 Abs. 2 wird wie folgt geändert:
a) In Satz 2 werden die Wörter „und dem Bundes-
ministerium für Bildung, Wissenschaft, For-
schung und Technologie und, soweit es sich um
Arzneimittel handelt, die zur Anwendung bei Tie-
ren bestimmt sind, im Einvernehmen mit dem
Bundesministerium für Ernährung, Landwirt-
schaft und Forsten“ durch die Wörter „und
Arbeit und dem Bundesministerium für Bildung
und Forschung“ ersetzt.
b) Folgender Satz wird angefügt:
„Die Rechtsverordnung wird, soweit es sich um
Arzneimittel handelt, die zur Anwendung bei Tie-
ren bestimmt sind, vom Bundesministerium für
Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirt-
schaft im Einvernehmen mit dem Bundesminis-
terium, dem Bundesministerium für Wirtschaft
und Arbeit und dem Bundesministerium für Bil-
dung und Forschung erlassen.“
36. Nach § 52 wird folgender § 52a eingefügt:
㤠52a
Großhandel mit Arzneimitteln
(1) Wer Großhandel mit Arzneimitteln im Sinne
des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1, Testsera oder Test-
antigenen betreibt, bedarf einer Erlaubnis. Ausge-
nommen von dieser Erlaubnispflicht sind die in § 51
Abs. 1 zweiter Halbsatz genannten für den Verkehr
außerhalb der Apotheken freigegebenen Fertigarz-
neimittel sowie Gase für medizinische Zwecke.
2042 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
(2) Mit dem Antrag hat der Antragsteller
1. die bestimmte Betriebsstätte zu benennen, für
die die Erlaubnis erteilt werden soll,
2. Nachweise darüber vorzulegen, dass er über
geeignete und ausreichende Räumlichkeiten,
Anlagen und Einrichtungen verfügt, um eine ord-
nungsgemäße Lagerung und einen ordnungsge-
mäßen Vertrieb und, soweit vorgesehen, ein ord-
nungsgemäßes Umfüllen, Abpacken und Kenn-
zeichnen von Arzneimitteln zu gewährleisten,
3. eine verantwortliche Person zu benennen, die
die zur Ausübung der Tätigkeit erforderliche
Sachkenntnis besitzt, und
4. eine Erklärung beizufügen, in der er sich schrift-
lich verpflichtet, die für den ordnungsgemäßen
Betrieb eines Großhandels geltenden Regelun-
gen einzuhalten.
(3) Die Entscheidung über die Erteilung der Er-
laubnis trifft die zuständige Behörde des Landes, in
dem die Betriebsstätte liegt oder liegen soll. Die
zuständige Behörde hat eine Entscheidung über
den Antrag auf Erteilung der Erlaubnis innerhalb
einer Frist von drei Monaten zu treffen. Verlangt die
zuständige Behörde vom Antragsteller weitere An-
gaben zu den Voraussetzungen nach Absatz 2, so
wird die in Satz 2 genannte Frist so lange ausge-
setzt, bis die erforderlichen ergänzenden Angaben
der zuständigen Behörde vorliegen.
(4) Die Erlaubnis darf nur versagt werden, wenn
1. die Voraussetzungen nach Absatz 2 nicht vorlie-
gen oder
2. Tatsachen die Annahme rechtfertigen, dass der
Antragsteller oder die verantwortliche Person
nach Absatz 2 Nr. 3 die zur Ausübung ihrer Tätig-
keit erforderliche Zuverlässigkeit nicht besitzt.
(5) Die Erlaubnis ist zurückzunehmen, wenn
nachträglich bekannt wird, dass einer der Versa-
gungsgründe nach Absatz 4 bei der Erteilung vorge-
legen hat. Die Erlaubnis ist zu widerrufen, wenn die
Voraussetzungen für die Erteilung der Erlaubnis
nicht mehr vorliegen; anstelle des Widerrufs kann
auch das Ruhen der Erlaubnis angeordnet werden.
(6) Die Herstellungserlaubnis nach § 13 umfasst
auch die Erlaubnis zum Großhandel mit den Arznei-
mitteln, auf die sich die Herstellungserlaubnis
erstreckt.
(7) Die Absätze 1 bis 5 gelten nicht für die Tätig-
keit der Apotheken im Rahmen des üblichen Apo-
thekenbetriebes.“
37. Dem § 53 Abs. 1 und dem § 71 Abs. 2 wird jeweils
folgender Satz angefügt:
„Die Rechtsverordnung wird vom Bundesministeri-
um für Verbraucherschutz, Ernährung und Land-
wirtschaft im Einvernehmen mit dem Bundesminis-
terium erlassen, soweit es sich um Arzneimittel han-
delt, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind.“
38. § 54 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 wird wie folgt gefasst:
„(1) Das Bundesministerium wird ermächtigt,
im Einvernehmen mit dem Bundesministerium
für Wirtschaft und Arbeit durch Rechtsverord-
nung mit Zustimmung des Bundesrates Be-
triebsverordnungen für Betriebe oder Einrichtun-
gen zu erlassen, die Arzneimittel in den Gel-
tungsbereich dieses Gesetzes verbringen oder
in denen Arzneimittel entwickelt, hergestellt,
geprüft, gelagert, verpackt oder in den Verkehr
gebracht werden, soweit es geboten ist, um
einen ordnungsgemäßen Betrieb und die erfor-
derliche Qualität der Arzneimittel sicherzustel-
len; dies gilt entsprechend für Wirkstoffe und
andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte
Stoffe. Die Rechtsverordnung wird vom Bundes-
ministerium für Verbraucherschutz, Ernährung
und Landwirtschaft im Einvernehmen mit dem
Bundesministerium und dem Bundesministeri-
um für Wirtschaft und Arbeit erlassen, soweit es
sich um Arzneimittel handelt, die zur Anwendung
bei Tieren bestimmt sind. Die Rechtsverordnung
ergeht jeweils im Einvernehmen mit dem Bun-
desministerium für Umwelt, Naturschutz und
Reaktorsicherheit, soweit es sich um radioaktive
Arzneimittel oder um Arzneimittel handelt, bei
deren Herstellung ionisierende Strahlen verwen-
det werden.“
b) In Absatz 2 Nr. 1 wird nach dem Wort „Verpa-
ckung“ das Wort „ , Qualitätssicherung“ einge-
fügt.
c) Absatz 2a wird aufgehoben.
39. § 55 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 4 wird wie folgt geändert:
aa) In Satz 2 werden nach dem Wort „beruft“
die Wörter „im Einvernehmen mit dem Bun-
desministerium für Verbraucherschutz, Er-
nährung und Landwirtschaft“ eingefügt.
bb) In Satz 3 werden nach dem Wort „bestellt“
die Wörter „im Einvernehmen mit dem Bun-
desministerium für Verbraucherschutz, Er-
nährung und Landwirtschaft“ eingefügt.
b) Nach Absatz 8 wird folgender Absatz 9 angefügt:
„(9) Soweit es sich um Arzneimittel handelt,
die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind,
tritt in den Fällen des Absatzes 1 Satz 1 und des
Absatzes 3 an die Stelle des Bundesministeri-
ums das Bundesministerium für Verbraucher-
schutz, Ernährung und Landwirtschaft; die Be-
kanntmachung nach Absatz 1 Satz 1 erfolgt im
Einvernehmen mit dem Bundesministerium.“
40. § 56 Abs. 1 wird wie folgt geändert:
a) In Satz 1 werden nach dem Wort „Bundesminis-
terium“ die Wörter „für Verbraucherschutz, Er-
nährung und Landwirtschaft“ eingefügt.
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2043
b) Satz 2 wird durch folgende Sätze ersetzt:
„Die wiederholte Abgabe auf eine Verschreibung
ist nicht zulässig. Das Bundesministerium für
Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirt-
schaft wird ermächtigt, im Einvernehmen mit
dem Bundesministerium und dem Bundesminis-
terium für Wirtschaft und Arbeit durch Rechts-
verordnung Vorschriften über Form und Inhalt
der Verschreibung zu erlassen.“
41. In § 56a Abs. 3 Satz 1 und § 56b werden jeweils
nach dem Wort „Bundesministerium“ die Wörter
„für Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirt-
schaft“ und vor dem Wort „durch“ die Wörter „im
Einvernehmen mit dem Bundesministerium“ einge-
fügt.
42. In § 57 Abs. 2 Satz 1, § 58 Abs. 2 und § 60 Abs. 3
werden jeweils nach den Wörtern „Das Bundesmi-
nisterium“ die Wörter „für Verbraucherschutz, Er-
nährung und Landwirtschaft“ eingefügt und die
Wörter „für Ernährung, Landwirtschaft und Forsten“
gestrichen.
43. § 62 wird wie folgt geändert:
a) In Satz 1 werden die Wörter „Gegenanzeigen
und“ gestrichen und es werden nach dem Wort
„Verfälschungen“ die Wörter „sowie potenzielle
Risiken für die Umwelt auf Grund der Anwen-
dung eines Tierarzneimittels“ eingefügt.
b) In Satz 2 werden nach dem Wort „Weltgesund-
heitsorganisation,“ die Wörter „der Europäi-
schen Arzneimittelagentur,“ und nach dem Wort
„Heilberufe“ die Wörter „ , nationalen Pharmako-
vigilanzzentren“ eingefügt.
44. Nach § 63a wird folgender § 63b eingefügt:
㤠63b
Dokumentations- und Meldepflichten
(1) Der Zulassungsinhaber hat ausführliche
Unterlagen über alle Verdachtsfälle von Nebenwir-
kungen, die in der Gemeinschaft oder einem Dritt-
land auftreten, sowie Angaben über die abgegebe-
nen Mengen, bei Blutzubereitungen auch über die
Anzahl der Rückrufe zu führen.
(2) Der Zulassungsinhaber hat ferner
1. jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall
einer schwerwiegenden Nebenwirkung, der im
Geltungsbereich dieses Gesetzes aufgetreten
ist, zu erfassen und der zuständigen Bundes-
oberbehörde unverzüglich, spätestens aber
innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden,
2. a) jeden ihm durch einen Angehörigen eines
Gesundheitsberufes bekannt gewordenen
Verdachtsfall einer schwerwiegenden uner-
warteten Nebenwirkung, der nicht in einem
Mitgliedstaat der Europäischen Union aufge-
treten ist,
b) bei Arzneimitteln, die Bestandteile aus Aus-
gangsmaterial von Mensch oder Tier enthal-
ten, jeden ihm bekannt gewordenen Ver-
dachtsfall einer Infektion, die eine schwer-
wiegende Nebenwirkung ist und durch eine
Kontamination dieser Arzneimittel mit Krank-
heitserregern verursacht wurde und nicht in
einem Mitgliedstaat der Europäischen Union
aufgetreten ist,
unverzüglich, spätestens aber innerhalb von
15 Tagen nach Bekanntwerden, der zuständigen
Bundesoberbehörde sowie der Europäischen
Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln,
und
3. häufigen oder im Einzelfall in erheblichem Um-
fang beobachteten Missbrauch, wenn durch ihn
die Gesundheit von Mensch oder Tier unmittel-
bar gefährdet werden kann, der zuständigen
Bundesoberbehörde unverzüglich
anzuzeigen. Die Anzeigepflicht nach Satz 1 Nr. 1
und Nr. 2 Buchstabe a gilt entsprechend für Neben-
wirkungen beim Menschen auf Grund der Anwen-
dung eines zur Anwendung bei Tieren bestimmten
Arzneimittels.
(3) Der Zulassungsinhaber, der die Zulassung im
Wege der gegenseitigen Anerkennung erhalten hat,
ist verpflichtet, jeden Verdachtsfall
1. einer schwerwiegenden Nebenwirkung oder
2. einer Nebenwirkung beim Menschen auf Grund
der Anwendung eines zur Anwendung bei Tieren
bestimmten Arzneimittels,
der im Geltungsbereich dieses Gesetzes aufgetre-
ten ist, unverzüglich auch der zuständigen Behörde
des Mitgliedstaates anzuzeigen, dessen Zulassung
Grundlage der Anerkennung war oder die im Rah-
men eines Schiedsverfahrens nach Artikel 32 der
Richtlinie 2001/83/EG oder Artikel 36 der Richtlinie
2001/82/EG Berichterstatter war.
(4) Der zuständigen Bundesoberbehörde sind
alle zur Beurteilung von Verdachtsfällen oder beob-
achteten Missbrauchs vorliegenden Unterlagen so-
wie eine wissenschaftliche Bewertung vorzulegen.
(5) Der Zulassungsinhaber hat, sofern nicht
durch Auflage oder in Satz 4 oder 5 anderes be-
stimmt ist, auf der Grundlage der in Absatz 1 und in
§ 63a Abs. 1 genannten Verpflichtungen der zustän-
digen Bundesoberbehörde einen regelmäßigen
aktualisierten Bericht über die Unbedenklichkeit
des Arzneimittels unverzüglich nach Aufforderung
oder mindestens alle sechs Monate während der
ersten beiden Jahre nach der Zulassung, danach
einmal jährlich in den folgenden beiden Jahren und
danach bei der ersten Verlängerung der Zulassung
vorzulegen. Danach hat er den Bericht zusammen
mit dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung in
Abständen von fünf Jahren oder unverzüglich nach
Aufforderung vorzulegen. Die regelmäßigen aktua-
lisierten Berichte über die Unbedenklichkeit von
2044 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
Arzneimitteln umfassen auch eine wissenschaftli-
che Beurteilung des Nutzens und der Risiken des
betreffenden Arzneimittels. Die zuständige Bundes-
oberbehörde kann auf Antrag die Berichtsintervalle
bis zu einer fünfjährigen Dauer verlängern. Bei Arz-
neimitteln, die nach § 36 Abs. 1 von der Zulassung
freigestellt sind, bestimmt die zuständige Bundes-
oberbehörde den Zeitpunkt der Vorlage der regel-
mäßigen aktualisierten Berichte über die Unbe-
denklichkeit des Arzneimittels in einer Bekanntma-
chung, die im Bundesanzeiger veröffentlicht wird.
Bei Blutzubereitungen hat der Zulassungsinhaber
auf der Grundlage der in Satz 1 genannten Ver-
pflichtungen der zuständigen Bundesoberbehörde
einen aktualisierten Bericht über die Unbedenklich-
keit des Arzneimittels unverzüglich nach Aufforde-
rung oder, soweit Rückrufe oder Fälle oder Ver-
dachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen be-
troffen sind, mindestens einmal jährlich vorzulegen.
(6) Die zuständige Bundesoberbehörde hat
jeden ihr zur Kenntnis gegebenen Verdachtsfall
einer schwerwiegenden Nebenwirkung, der im Gel-
tungsbereich dieses Gesetzes aufgetreten ist, un-
verzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen
nach Bekanntwerden, an die Europäische Agentur
für die Beurteilung von Arzneimitteln und erforderli-
chenfalls an den Zulassungsinhaber zu übermitteln.
(7) Die Verpflichtungen nach den Absätzen 1
bis 4 gelten entsprechend für Registrierungsinha-
ber, trifft vor Erteilung der Zulassung den Antrag-
steller und besteht für den Zulassungsinhaber un-
abhängig davon, ob sich das Arzneimittel noch im
Verkehr befindet. Die Absätze 1 bis 5 gelten ent-
sprechend für einen pharmazeutischen Unterneh-
mer, der nicht Zulassungsinhaber ist. Die Erfüllung
der Verpflichtungen nach den Absätzen 1 bis 5 kön-
nen durch schriftliche Vereinbarung zwischen dem
Zulassungsinhaber und dem pharmazeutischen
Unternehmer, der nicht Zulassungsinhaber ist, ganz
oder teilweise auf den Zulassungsinhaber übertra-
gen werden.
(8) Die Absätze 1 bis 7 finden keine Anwendung
auf Arzneimittel, für die von der Kommission der
Europäischen Gemeinschaften oder dem Rat der
Europäischen Union eine Genehmigung für das
Inverkehrbringen erteilt worden ist. Für diese Arz-
neimittel gelten die Verpflichtungen des pharma-
zeutischen Unternehmers nach der Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 und seine Verpflichtungen nach
der Verordnung (EG) Nr. 540/95 der Kommission der
Europäischen Gemeinschaften oder des Rates der
Europäischen Union zur Festlegung der Bestim-
mungen für die Mitteilung von vermuteten unerwar-
teten, nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen,
die innerhalb oder außerhalb der Gemeinschaft an
gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 zugelas-
senen Human- oder Tierarzneimitteln festgestellt
werden (ABl. EG Nr. L 55 S. 5) in der jeweils gelten-
den Fassung mit der Maßgabe, dass im Geltungs-
bereich des Gesetzes die Verpflichtung zur Mittei-
lung an die Mitgliedstaaten oder zur Unterrichtung
der Mitgliedstaaten gegenüber der jeweils zuständi-
gen Bundesoberbehörde besteht.“
45. § 64 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 wird wie folgt geändert:
aa) In Satz 2 wird das Wort „oder“ durch das
Wort „und“ ersetzt und es werden nach dem
Wort „Wirkstoffen“ die Wörter „und anderen
zur Arzneimittelherstellung bestimmten
Stoffen menschlicher oder tierischer oder
mikrobieller Herkunft sowie der sonstige
Handel mit diesen Wirkstoffen und Stoffen“
eingefügt.
bb) In Satz 3 werden nach dem Wort „führen“
die Wörter „ , für den Sponsor einer klini-
schen Prüfung oder seinen Vertreter nach
§ 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1“ eingefügt.
b) Absatz 2 Satz 3 wird wie folgt gefasst:
„Sie soll Angehörige der zuständigen Bundes-
oberbehörde als Sachverständige beteiligen,
soweit es sich um Blutzubereitungen, radioakti-
ve Arzneimittel, gentechnisch hergestellte Arz-
neimittel, Sera, Impfstoffe, Allergene, Gentrans-
fer-Arzneimittel, xenogene Zelltherapeutika oder
um Wirkstoffe oder andere Stoffe, die menschli-
cher, tierischer oder mikrobieller Herkunft sind
oder die auf gentechnischem Wege hergestellt
werden, handelt.“
c) Absatz 3 wird wie folgt geändert:
aa) Satz 2 wird wie folgt gefasst:
„Sie hat regelmäßig in angemessenem Um-
fang unter besonderer Berücksichtigung
möglicher Risiken Besichtigungen vorzu-
nehmen und Arzneimittelproben amtlich
untersuchen zu lassen; Betriebe und Ein-
richtungen, die einer Erlaubnis nach § 13
oder § 72 bedürfen, sowie tierärztliche
Hausapotheken sind in der Regel alle zwei
Jahre zu besichtigen.“
bb) Nach Satz 2 wird folgender Satz angefügt:
„Eine Erlaubnis nach § 13, § 52a oder § 72
wird von der zuständigen Behörde erst
erteilt, wenn sie sich durch eine Besichti-
gung davon überzeugt hat, dass die Vor-
aussetzungen für die Erlaubniserteilung
vorliegen.“
d) Dem Absatz 6 wird folgender Satz angefügt:
„Die Rechtsverordnung wird vom Bundesminis-
terium für Verbraucherschutz, Ernährung und
Landwirtschaft im Einvernehmen mit dem Bun-
desministerium erlassen, soweit es sich um Arz-
neimittel handelt, die zur Anwendung bei Tieren
bestimmt sind.“
45a. In § 65 Abs. 3 werden nach dem Wort „ist“ die Wör-
ter „durch den pharmazeutischen Unternehmer“
eingefügt.
46. § 67 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 wird wie folgt geändert:
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2045
aa) In Satz 1 werden nach dem Wort „Behörde“
die Wörter „ , bei einer klinischen Prüfung
bei Menschen auch der zuständigen Bun-
desoberbehörde“ eingefügt.
bb) Satz 5 wird wie folgt gefasst:
„Ist nach Satz 1 eine klinische Prüfung bei
Menschen anzuzeigen, so sind auch deren
Sponsor, sofern vorhanden dessen Vertre-
ter nach § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 sowie
sämtliche Prüfer, soweit erforderlich auch
mit Angabe der Stellung als Hauptprüfer
oder Leiter der klinischen Prüfung nament-
lich zu benennen.“
b) In Absatz 2 wird das Wort „anzugeben“ durch
das Wort „anzuzeigen“ ersetzt.
c) Dem Absatz 3 wird folgender neuer Satz ange-
fügt:
„Ist nach Absatz 1 der Beginn einer klinischen
Prüfung bei Menschen anzuzeigen, so sind
deren Verlauf, Beendigung und Ergebnisse der
zuständigen Bundesoberbehörde mitzuteilen;
das Nähere wird in der Rechtsverordnung nach
§ 42 bestimmt.“
c1) In Absatz 4 wird nach der Angabe „§ 13“ die
Angabe „ , § 52a“ eingefügt.
d) Absatz 6 wird wie folgt geändert:
aa) In Satz 1 werden nach dem Wort „Bundes-
vereinigungen“ die Wörter „ , den Spitzen-
verbänden der Krankenkassen“ eingefügt.
bb) Nach Satz 1 wird folgender Satz angefügt:
„Dabei sind Ort, Zeit, Ziel der Anwen-
dungsbeobachtung und beteiligte Ärzte
anzugeben.“
47. Dem § 67a Abs. 3 wird folgender Satz angefügt:
„Die Rechtsverordnung wird vom Bundesministeri-
um für Verbraucherschutz, Ernährung und Land-
wirtschaft im Einvernehmen mit dem Bundesminis-
terium, dem Bundesministerium des Innern und
dem Bundesministerium für Wirtschaft und Arbeit
erlassen, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die
zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind.“
48. § 68 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 3 Satz 2 werden nach dem Wort „Bun-
desministerium“ ein Komma und die Wörter
„soweit es sich um Arzneimittel handelt, die zur
Anwendung bei Tieren bestimmt sind, auch das
Bundesministerium für Verbraucherschutz, Er-
nährung und Landwirtschaft sowie die Europäi-
sche Agentur für die Beurteilung von Arzneimit-
teln“ eingefügt.
b) In Absatz 4 Satz 1 werden nach dem Wort „Staa-
ten“ die Wörter „und die zuständigen Stellen des
Europarates“ eingefügt.
c) Absatz 5 wird wie folgt gefasst:
„(5) Der Verkehr mit den zuständigen Behör-
den anderer Staaten, Stellen des Europarates,
der Europäischen Agentur für die Beurteilung
von Arzneimitteln und der Kommission der Euro-
päischen Gemeinschaften obliegt dem Bundes-
ministerium. Das Bundesministerium kann diese
Befugnis auf die zuständigen Bundesoberbe-
hörden oder durch Rechtsverordnung mit Zu-
stimmung des Bundesrates auf die zuständigen
obersten Landesbehörden übertragen. Ferner
kann das Bundesministerium im Einzelfall der
zuständigen obersten Landesbehörde die Be-
fugnis übertragen, sofern diese ihr Einverständ-
nis damit erklärt. Die obersten Landesbehörden
können die Befugnisse nach den Sätzen 2 und 3
auf andere Behörden übertragen. Soweit es sich
um Arzneimittel handelt, die zur Anwendung bei
Tieren bestimmt sind, tritt an die Stelle des Bun-
desministeriums das Bundesministerium für Ver-
braucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft.
Die Rechtsverordnung nach Satz 2 ergeht in die-
sem Fall im Einvernehmen mit dem Bundesmi-
nisterium.“
49. In § 69 Abs. 1a Satz 1 Nr. 2 werden die Angabe
„Kapitel III der Richtlinie 75/319/EWG“ durch die
Angabe „Kapitel 4 der Richtlinie 2001/83/EG“ und
die Angabe „Kapitel IV der Richtlinie 81/851/EWG“
durch die Angabe „Kapitel 4 der Richtlinie
2001/82/EG“ ersetzt.
50. § 72 ist wie folgt zu fassen:
㤠72
Einfuhrerlaubnis
(1) Wer Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder
Abs. 2 Nr. 1, Testsera oder Testantigene oder Wirk-
stoffe, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller
Herkunft sind und nicht für die Herstellung von nach
einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches
beschriebenen Verfahrenstechnik herzustellenden
Arzneimitteln bestimmt sind, oder Wirkstoffe, die auf
gentechnischem Wege hergestellt werden, sowie
andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stof-
fe menschlicher Herkunft gewerbs- oder berufsmä-
ßig zum Zwecke der Abgabe an andere oder zur
Weiterverarbeitung aus Ländern, die nicht Mitglied-
staaten der Europäischen Union oder andere Ver-
tragsstaaten des Abkommens über den Europäi-
schen Wirtschaftsraum sind, in den Geltungsbe-
reich dieses Gesetzes verbringen will, bedarf einer
Erlaubnis der zuständigen Behörde. § 13 Abs. 1
Satz 2 und Abs. 4 und die §§ 14 bis 20a finden ent-
sprechende Anwendung mit der Maßgabe, dass der
Kontrollleiter zugleich Herstellungsleiter sein kann.
(2) Einer Erlaubnis der zuständigen Behörde
bedarf auch, wer gewerbs- oder berufsmäßig aus
den in Absatz 1 genannten Ländern Arzneimittel
menschlicher Herkunft zur unmittelbaren Anwen-
dung bei Menschen in den Geltungsbereich dieses
Gesetzes verbringen will. Die Erlaubnis ist zu versa-
gen, wenn der Antragsteller nicht nachweist, dass
2046 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
qualifiziertes und erfahrenes Personal vorhanden
ist, das die Qualität und Sicherheit der Arzneimittel
nach dem Stand von Wissenschaft und Technik
beurteilen kann.“
51. § 72a wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 wird wie folgt geändert:
aa) In Satz 1 werden im Satzteil vor Nummer 1
nach der Angabe „Buchstabe a“ die Wörter
„ , die nicht zur klinischen Prüfung beim
Menschen bestimmt sind,“ eingefügt und
es werden in Nummer 1 und 2 die Wörter
„menschlicher oder tierischer Herkunft sind
oder“ jeweils durch die Wörter „menschli-
cher, tierischer oder mikrobieller Herkunft
sind und nicht für die Herstellung von nach
einer im Homöopathischen Teil des Arznei-
buches beschriebenen Verfahrenstechnik
herzustellenden Arzneimitteln bestimmt
sind, oder Wirkstoffe, die “ ersetzt.
bb) In Satz 2 werden nach dem Wort „sie“ die
Wörter „oder eine zuständige Behörde
eines Mitgliedstaates der Europäischen Ge-
meinschaften oder eines anderen Vertrags-
staates des Abkommens über den Europäi-
schen Wirtschaftsraum“ eingefügt.
cc) Satz 4 wird wie folgt gefasst:
„Die in Satz 1 Nr. 1 und 2 für Wirkstoffe, die
menschlicher, tierischer oder mikrobieller
Herkunft sind und nicht für die Herstellung
von nach einer im Homöopathischen Teil
des Arzneibuches beschriebenen Verfah-
renstechnik herzustellenden Arzneimitteln
bestimmt sind, oder Wirkstoffe, die auf gen-
technischem Wege hergestellt werden, ent-
haltenen Regelungen gelten entsprechend
für andere zur Arzneimittelherstellung be-
stimmte Stoffe menschlicher Herkunft; Arz-
neimittel und Wirkstoffe, die menschlicher,
tierischer oder mikrobieller Herkunft sind
und nicht für die Herstellung von nach einer
im Homöopathischen Teil des Arzneibuches
beschriebenen Verfahrenstechnik herzu-
stellende Arzneimitteln bestimmt sind, oder
Wirkstoffe, die auf gentechnischem Wege
hergestellt werden, sowie andere zur Arz-
neimittelherstellung bestimmte Stoffe
menschlicher Herkunft dürfen nicht auf
Grund einer Bescheinigung nach Satz 1
Nr. 3 eingeführt werden.“
dd) Satz 5 wird durch folgende Sätze 5 und 6
ersetzt:
„Satz 1 findet auf die Einfuhr von Wirkstof-
fen sowie anderen zur Arzneimittelherstel-
lung bestimmten Stoffen menschlicher Her-
kunft Anwendung, soweit ihre Überwa-
chung durch eine Rechtsverordnung nach
§ 54 geregelt ist. Satz 1 findet keine Anwen-
dung auf die Einfuhr von Wirkstoffen, die
Stoffe nach § 3 Nr. 2 in unbearbeitetem oder
bearbeitetem Zustand sind oder enthalten,
soweit die Bearbeitung nicht über eine
Trocknung, Zerkleinerung und initiale Ex-
traktion hinausgeht.“
b) Absatz 2 wird wie folgt gefasst:
„(2) Das Bundesministerium wird ermächtigt,
durch Rechtsverordnung mit Zustimmung des
Bundesrates zu bestimmen, dass Stoffe und
Zubereitungen aus Stoffen, die als Arzneimittel
oder zur Herstellung von Arzneimitteln verwen-
det werden können, aus bestimmten Ländern,
die nicht Mitgliedstaaten der Europäischen
Union oder andere Vertragsstaaten des Abkom-
mens über den Europäischen Wirtschaftsraum
sind, nicht eingeführt werden dürfen, sofern dies
zur Abwehr von Gefahren für die Gesundheit des
Menschen oder zur Risikovorsorge erforderlich
ist.“
c) Nach Absatz 2 wird folgender Absatz 3 angefügt:
„(3) Das Bundesministerium wird ferner er-
mächtigt, durch Rechtsverordnung mit Zu-
stimmung des Bundesrates die weiteren Voraus-
setzungen für die Einfuhr von Arzneimitteln zur
klinischen Prüfung bei Menschen aus Ländern,
die nicht Mitgliedstaaten der Europäischen Ge-
meinschaften oder andere Vertragsstaaten des
Abkommens über den Europäischen Wirt-
schaftsraum sind, zu bestimmen, sofern dies
erforderlich ist, um eine ordnungsgemäße Quali-
tät der Arzneimittel zu gewährleisten. Es kann
dabei insbesondere Regelungen zu den von der
sachkundigen Person durchzuführenden Prü-
fungen und der Möglichkeit einer Überwachung
im Herstellungsland durch die zuständige Be-
hörde treffen.“
52. § 73 wird wie folgt geändert:
a) In Absatz 1 Satz 1 werden die Wörter „andere
Zollfreigebiete als die Insel Helgoland“ durch
die Wörter „eine Freizone des Kontrolltyps I
oder ein Freilager“ ersetzt.
b) Absatz 2 wird wie folgt geändert:
0aa) In Nummer 2 werden nach dem Wort
„werden“ die Wörter „mit Ausnahme von
Arzneimitteln, die zur klinischen Prüfung
bei Menschen bestimmt sind,“ eingefügt.
aa) In Nummer 3 werden die Wörter „nach
Zwischenlagerung in Zollniederlagen
oder Zollverschlusslagern wiederausge-
führt“ durch die Wörter „in ein Zolllager-
verfahren oder eine Freizone des Kon-
trolltyps II übergeführt“ ersetzt.
bb) Nach Nummer 3 wird folgende neue
Nummer 3a eingefügt:
„3a. in einem Mitgliedstaat der Europäi-
schen Union oder einem anderen
Vertragsstaat des Abkommens über
den Europäischen Wirtschaftsraum
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2047
zugelassen sind und nach Zwischenlage-
rung bei einem pharmazeutischen Unter-
nehmer oder Großhändler wiederausge-
führt oder weiterverbracht oder zurück-
verbracht werden,“.
b1) In Absatz 3 Satz 2 Nr. 2 werden nach dem Wort
„Vorschriften“ die Wörter „oder berufsgenos-
senschaftlichen Vorgaben“ eingefügt.
c) Absatz 4 wird wie folgt gefasst:
„(4) Auf Arzneimittel nach Absatz 2 Nr. 4
und 5 finden die Vorschriften dieses Gesetzes
keine Anwendung. Auf Arzneimittel nach Ab-
satz 2 Nr. 1 bis 3 und 6 bis 10 und Absatz 3
Satz 1 und 2 finden die Vorschriften dieses
Gesetzes keine Anwendung mit Ausnahme der
§§ 5, 6a, 8, 64 bis 69a und 78 und ferner in den
Fällen des Absatzes 2 Nr. 2 und des Absatzes 3
Satz 1 und 2 auch mit Ausnahme der §§ 48, 49,
95 Abs. 1 Nr. 1 und 3a, Abs. 2 bis 4, § 96 Nr. 3,
10 und 11 und § 97 Abs. 1, 2 Nr. 1 und 9 und
Abs. 3.“
53. In § 73a Abs. 2 werden nach dem Wort „Unterneh-
mers“ ein Komma und die Wörter „des Herstellers,
des Ausführers“ eingefügt.
54. § 75 Abs. 2 Nr. 3 wird wie folgt gefasst:
„3. Pharmareferenten.“
55. § 77 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 2 wird wie folgt gefasst:
„(2) Das Paul-Ehrlich-Institut ist zuständig für
Sera, Impfstoffe, Blutzubereitungen, Knochen-
markzubereitungen, Allergene, Testsera, Testan-
tigene, Gentransfer-Arzneimittel, somatische
Zelltherapeutika, xenogene Zelltherapeutika
und gentechnisch hergestellte Blutbestand-
teile.“
b) In Absatz 4 werden die Wörter „der in den Absät-
zen 1 bis 3 genannten Behörden“ durch die Wör-
ter „des Bundesinstituts für Arzneimittel und
Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts“
ersetzt.
56. § 79 wird wie folgt gefasst:
㤠79
Ausnahmeermächtigung für Krisenzeiten
(1) Das Bundesministerium wird ermächtigt, im
Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Wirt-
schaft und Arbeit durch Rechtsverordnung, die
nicht der Zustimmung des Bundesrates bedarf,
Ausnahmen von den Vorschriften dieses Gesetzes
und der auf Grund dieses Gesetzes erlassenen
Rechtsverordnungen zuzulassen, wenn die notwen-
dige Versorgung der Bevölkerung mit Arzneimitteln
sonst ernstlich gefährdet wäre und eine unmittelba-
re oder mittelbare Gefährdung der Gesundheit von
Menschen durch Arzneimittel nicht zu befürchten
ist.
(2) Das Bundesministerium für Verbraucher-
schutz, Ernährung und Landwirtschaft wird er-
mächtigt, im Einvernehmen mit dem Bundesminis-
terium und dem Bundesministerium für Wirtschaft
und Arbeit durch Rechtsverordnung, die nicht der
Zustimmung des Bundesrates bedarf, Ausnahmen
von den Vorschriften dieses Gesetzes und der auf
Grund dieses Gesetzes erlassenen Rechtsverord-
nungen zuzulassen, wenn die notwendige Versor-
gung der Tierbestände mit Arzneimitteln sonst
ernstlich gefährdet wäre und eine unmittelbare oder
mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch
oder Tier durch Arzneimittel nicht zu befürchten ist.
(3) Die Rechtsverordnungen nach Absatz 1
oder 2 ergehen im Einvernehmen mit dem Bundes-
ministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktor-
sicherheit, soweit es sich um radioaktive Arzneimit-
tel und um Arzneimittel handelt, bei deren Herstel-
lung ionisierende Strahlen verwendet werden.
(4) Die Geltungsdauer der Rechtsverordnung
nach Absatz 1 oder 2 ist auf sechs Monate zu befris-
ten.“
57. § 80 wird wie folgt gefasst:
㤠80
Ermächtigung für Verfahrensregelungen
Das Bundesministerium wird ermächtigt, durch
Rechtsverordnung, die nicht der Zustimmung des
Bundesrates bedarf, die weiteren Einzelheiten über
das Verfahren bei
1. der Zulassung einschließlich der Verlängerung
der Zulassung,
2. der staatlichen Chargenprüfung und der Freiga-
be einer Charge,
3. den Anzeigen zur Änderung der Zulassungsun-
terlagen,
4. der Registrierung und
5. den Meldungen von Arzneimittelrisiken
zu regeln; es kann dabei die Weiterleitung von Aus-
fertigungen an die zuständigen Behörden bestim-
men sowie vorschreiben, dass Unterlagen in mehr-
facher Ausfertigung sowie auf elektronischen oder
optischen Speichermedien eingereicht werden. Das
Bundesministerium kann diese Ermächtigung ohne
Zustimmung des Bundesrates auf die zuständige
Bundesoberbehörde übertragen. Die Rechtsverord-
nungen nach den Sätzen 1 und 2 ergehen im Einver-
nehmen mit dem Bundesministerium für Verbrau-
cherschutz, Ernährung und Landwirtschaft, soweit
es sich um Arzneimittel handelt, die zur Anwendung
bei Tieren bestimmt sind.“
58. In § 82 werden die Wörter „Das Bundesministerium“
durch die Wörter „Die Bundesregierung“ und die
Wörter „der Bundesregierung“ durch die Wörter
„dem Bundesministerium“ ersetzt sowie nach
Satz 2 folgender Satz angefügt:
2048 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
„Die allgemeinen Verwaltungsvorschriften nach
Satz 2 ergehen im Einvernehmen mit dem Bundes-
ministerium für Verbraucherschutz, Ernährung und
Landwirtschaft, soweit es sich um Arzneimittel han-
delt, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind.“
59. In § 95 Abs. 1 wird nach Nummer 3 folgende neue
Nummer 3a eingefügt:
„3a. entgegen § 8 Abs. 1 Nr. 1 oder 1a, auch in Ver-
bindung mit § 73 Abs. 4 oder § 73a, Arzneimit-
tel herstellt oder in den Verkehr bringt,“.
60. § 96 wird wie folgt geändert:
a) Nummer 2 wird aufgehoben.
b) Nummer 3 wird wie folgt gefasst:
„3. entgegen § 8 Abs. 1 Nr. 2, auch in Verbin-
dung mit § 73 Abs. 4 oder § 73a, Arzneimit-
tel herstellt oder in den Verkehr bringt,“.
b1) In Nummer 4 werden nach den Wörtern „herge-
stellt werden“ die Wörter „sowie andere zur
Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe
menschlicher Herkunft“ eingefügt.
c) Nummer 10 wird wie folgt gefasst:
„10. entgegen § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2, 3, 4, 5,
6 oder 8, jeweils auch in Verbindung mit
Abs. 4 oder § 41, jeweils auch in Verbin-
dung mit § 73 Abs. 4, die klinische Prü-
fung eines Arzneimittels durchführt,“.
d) Die bisherigen Nummern 10a und 11 werden
Nummern 12 und 13 und die bisherigen Num-
mern 11a, 11b, 12, 13 und 14 werden Num-
mern 15 bis 19.
e) Folgende neue Nummer 11 wird eingefügt:
„11. entgegen § 40 Abs. 1 Satz 2 die klinische
Prüfung eines Arzneimittels beginnt,“.
f) Folgende neue Nummer 14 wird eingefügt:
„14. ohne Erlaubnis nach § 52a Abs. 1 Satz 1
Großhandel betreibt,“.
g) Die bisherigen Nummern 15 und 16 werden
Nummern 20 und 21 und wie folgt gefasst:
„20. entgegen Artikel 6 Abs. 1 der Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 in Verbindung mit
Artikel 8 Abs. 3 Buchstabe c bis e, h oder i
der Richtlinie 2001/83/EG des Europäi-
schen Parlaments und des Rates vom
6. November 2001 zur Schaffung eines
Gemeinschaftskodexes für Humanarz-
neimittel (ABl. EG Nr. L 311 S. 67) eine
Angabe oder eine Unterlage nicht richtig
oder nicht vollständig beifügt oder
21. entgegen Artikel 28 Abs. 1 der Verord-
nung (EWG) Nr. 2309/93 in Verbindung mit
Artikel 12 Abs. 3 Buchstabe c bis e, h, i
oder j der Richtlinie 2001/82/EG des Euro-
päischen Parlaments und des Rates vom
6. November 2001 zur Schaffung eines
Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimit-
tel (ABl. EG Nr. L 311 S. 1) eine Angabe
oder eine Unterlage nicht richtig oder
nicht vollständig beifügt.“
61. § 97 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 2 wird wie folgt geändert:
aa) Nummer 7 wird wie folgt gefasst:
„7. entgegen § 20, § 29 Abs. 1, § 63b
Abs. 2, 3 oder 4, jeweils auch in Verbin-
dung mit § 63a Abs. 1 Satz 3 oder § 63b
Abs. 7 Satz 1 oder 2, § 67 Abs. 1, auch
in Verbindung mit § 69a, oder § 67
Abs. 2, 3, 5 oder 6 eine Anzeige nicht,
nicht richtig, nicht vollständig oder nicht
rechtzeitig erstattet,“.
bb) Nummer 9 wird wie folgt gefasst:
„9. entgegen § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 7, auch
in Verbindung mit § 73 Abs. 4, die
klinische Prüfung eines Arzneimittels
durchführt,“.
cc) In Nummer 31 werden nach der Angabe
„Buchstabe a,“ die Angabe „§ 12 Abs. 1b,“
eingefügt und die Angabe „§ 40 Abs. 5“
durch die Angabe „§ 42 Abs. 3“ ersetzt.
dd) In Nummer 35 wird die Angabe 㤠29 Abs. 4
Satz 2“ durch die Angabe „§ 63b Abs. 8
Satz 2“ ersetzt.
b) In Absatz 4 wird die Angabe „15 und 16“ durch
die Angabe „20 und 21“ ersetzt und es werden
nach der Angabe „§ 29 Abs. 1“ die Wörter „und
§ 63b Abs. 2, 3 und 4“ eingefügt.
62. In § 105 Abs. 4c werden die Angabe „65/65/EWG“
durch die Angabe „2001/83/EG“ und die Angabe
„81/851/EWG“ durch die Angabe „2001/82/EG“
ersetzt.
63. In § 105b werden vor dem Wort „an“ die Wörter
„oder die Registrierung“ eingefügt.
63a. In § 109a wird nach Absatz 4 folgender Absatz 4a
angefügt:
„(4a) Abweichend von Absatz 4 finden die
Absätze 2 und 3 auf Arzneimittel nach Absatz 1
Anwendung, wenn die Verlängerung der Zulassung
zu versagen wäre, weil ein nach § 25 Abs. 7 Satz 1 in
der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung
bekannt gemachtes Ergebnis zum Nachweis der
Wirksamkeit nicht mehr anerkannt werden kann.“
64. In § 132 Abs. 4 Satz 4 wird die Angabe „Satz 3“
durch die Angabe „Satz 5“ ersetzt.
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2049
64a. § 137 wird wie folgt geändert:
a) Im bisherigen Wortlaut wird die Angabe „1. Sep-
tember 2004“ durch die Angabe „31. Dezember
2005“ ersetzt.
b) Folgende Sätze werden angefügt:
„Bis zum 31. Dezember 2005 darf die Herstel-
lung eines Fütterungsarzneimittels dabei abwei-
chend von § 56 Abs. 2 Satz 1 aus höchstens drei
Arzneimittel-Vormischungen, die jeweils zur An-
wendung bei der zu behandelnden Tierart zuge-
lassen sind, erfolgen, sofern
1. für das betreffende Anwendungsgebiet eine
zugelassene Arzneimittel-Vormischung nicht
zur Verfügung steht,
2. im Einzelfall im Fütterungsarzneimittel nicht
mehr als zwei antibiotikahaltige Arzneimittel-
Vormischungen enthalten sind und
3. eine homogene und stabile Verteilung der
wirksamen Bestandteile in dem Fütterungs-
arzneimittel gewährleistet ist.
Abweichend von Satz 2 Nr. 2 darf im Fütterungs-
arzneimittel nur eine antibiotikahaltige Arznei-
mittel-Vormischung enthalten sein, sofern diese
zwei oder mehr antibiotisch wirksame Stoffe
enthält.“
65. Nach § 137 wird folgende Zwischenüberschrift und
folgender neuer § 138 angefügt:
„Zehnter Unterabschnitt
Übergangsvorschriften aus
Anlass des Zwölften Gesetzes zur
Änderung des Arzneimittelgesetzes
§ 138
(1) Für die Herstellung und Einfuhr von Wirk-
stoffen, die mikrobieller Herkunft sind, sowie von
anderen zur Arzneimittelherstellung bestimmten
Stoffen menschlicher Herkunft, die gewerbs- oder
berufsmäßig zum Zwecke der Abgabe an andere
hergestellt oder in den Geltungsbereich dieses
Gesetzes verbracht werden, finden die §§ 13, 72
und 72a in der bis zum 5. August 2004 geltenden
Fassung bis zum 1. September 2005 Anwendung,
es sei denn, es handelt sich um zur Arzneimittel-
herstellung bestimmtes Blut und Blutbestandteile
menschlicher Herkunft.
(2) Wer am 5. August 2004 befugt ist, die Tätig-
keit des Herstellungs- oder Kontrollleiters auszu-
üben, darf diese Tätigkeit abweichend von § 15
Abs. 1 weiter ausüben.
(3) Für klinische Prüfungen von Arzneimitteln bei
Menschen, für die vor dem 6. August 2004 die nach
§ 40 Abs. 1 Satz 2 in der bis zum 6. August 2004 gel-
tenden Fassung erforderlichen Unterlagen der für
den Leiter der klinischen Prüfung zuständigen
Ethik-Kommission vorgelegt worden sind, finden
die §§ 40 bis 42, 96 Nr. 10 und § 97 Abs. 2 Nr. 9 in
der bis zum 6. August 2004 geltenden Fassung
Anwendung.
(4) Wer die Tätigkeit des Großhandels mit Arznei-
mitteln am 6. August 2004 befugt ausübt und bis
zum 1. Dezember 2004 nach § 52a Abs. 1 einen
Antrag auf Erteilung einer Erlaubnis zum Betrieb
eines Großhandels mit Arzneimitteln gestellt hat,
darf abweichend von § 52a Abs. 1 bis zur Entschei-
dung über den gestellten Antrag die Tätigkeit des
Großhandels mit Arzneimitteln ausüben; § 52a
Abs. 3 Satz 2 bis 3 findet keine Anwendung.
(5) Eine amtliche Anerkennung, die auf Grund
der Rechtsverordnung nach § 54 Abs. 2a für den
Großhandel mit zur Anwendung bei Tieren be-
stimmten Arzneimitteln erteilt wurde, gilt als Erlaub-
nis im Sinne des § 52a für den Großhandel mit zur
Anwendung bei Tieren bestimmten Arzneimitteln.
Der Inhaber der Anerkennung hat bis zum 1. März
2005 der zuständigen Behörde dem § 52a Abs. 2
entsprechende Unterlagen und Erklärungen vorzu-
legen.
(6) Wer andere Stoffe als Wirkstoffe, die mensch-
licher oder tierischer Herkunft sind oder auf gen-
technischem Wege hergestellt werden, am
6. August 2004 befugt ohne Einfuhrerlaubnis nach
§ 72 in den Geltungsbereich dieses Gesetzes ver-
bracht hat, darf diese Tätigkeit bis zum 1. Septem-
ber 2005 weiter ausüben.“
Artikel 2
Änderung des
Gesetzes über die Werbung
auf dem Gebiete des Heilwesens
Das Gesetz über die Werbung auf dem Gebiete des
Heilwesens in der Fassung der Bekanntmachung vom
19. Oktober 1994 (BGBl. I S. 3068), zuletzt geändert
durch Artikel 22 des Gesetzes vom 14. November 2003
(BGBl. I S. 2190), wird wie folgt geändert:
1. Das Gesetz erhält folgende Bezeichnung:
„Gesetz
über die Werbung auf dem
Gebiete des Heilwesens
(Heilmittelwerbegesetz – HWG)“.
2. § 15 Abs. 1 wird wie folgt geändert:
a) Nummer 1 wird wie folgt gefasst:
„1. entgegen § 3a eine Werbung für ein Arzneimit-
tel betreibt, das der Pflicht zur Zulassung
unterliegt und das nicht nach den arzneimittel-
rechtlichen Vorschriften zugelassen ist oder
als zugelassen gilt,“.
b) Die bisherigen Nummern 1 bis 9 werden Num-
mern 2 bis 10.
2050 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
Artikel 3
Änderung der Betriebsverordnung
für pharmazeutische Unternehmer
Die Betriebsverordnung für pharmazeutische Unter-
nehmer vom 8. März 1985 (BGBl. I S. 546), zuletzt geän-
dert durch § 35 des Gesetzes vom 1. Juli 1998 (BGBl. I
S. 1752), wird wie folgt geändert:
1. § 1 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 Satz 1 wird wie folgt gefasst:
„Diese Verordnung findet Anwendung auf Betriebe
und Einrichtungen, die Arzneimittel oder Wirkstof-
fe, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller
Herkunft sind und nicht für die Herstellung von in
einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches
beschriebenen Verfahrenstechnik herzustellenden
Arzneimitteln bestimmt sind, oder Wirkstoffe, die
auf gentechnischem Wege hergestellt werden,
oder andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte
Stoffe menschlicher Herkunft gewerbsmäßig her-
stellen, prüfen, lagern, verpacken, in den Verkehr
bringen oder in den Geltungsbereich des Arznei-
mittelgesetzes verbringen.“
b) Nach Absatz 2 wird folgender Absatz 3 angefügt:
„(3) Die Regelungen dieser Verordnung gelten
für die in Absatz 1 Satz 1 genannten Stoffe und
Wirkstoffe entsprechend.“
2. In § 1a Satz 1 werden nach dem Wort „müssen“ die
Wörter „die EU-Leitlinien guter Herstellungspraxis für
Arzneimittel einhalten und hierfür“ eingefügt.
3. § 7 Abs. 1 wird wie folgt gefasst:
„(1) Arzneimittel dürfen nur freigegeben werden,
wenn das Herstellungs- und das Prüfprotokoll ord-
nungsgemäß unterzeichnet sind und der Kontrollleiter
oder eine gleichqualifizierte Person (sachkundige Per-
son) schriftlich bestätigt, dass die Arzneimittelcharge
ordnungsgemäß nach den geltenden Rechtsvor-
schriften und bei zugelassenen Arzneimitteln entspre-
chend den der Zulassung zugrunde gelegten Anforde-
rungen hergestellt und geprüft wurde (Freigabe). Die
Arzneimittelchargen müssen vor ihrem Inverkehrbrin-
gen von der sachkundigen Person in ein fortlaufendes
Register mit der entsprechenden Bestätigung einge-
tragen werden.“
4. § 13 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 wird wie folgt gefasst:
„(1) Ein pharmazeutischer Unternehmer darf ein
Arzneimittel, das er nicht selbst hergestellt hat, erst
in den Verkehr bringen, wenn es im Geltungsbe-
reich des Arzneimittelgesetzes nach § 6 geprüft
wurde und die von der sachkundigen Person
unterzeichneten Prüfberichte vorliegen.“
b) In Absatz 2 wird die Angabe „dem Prüfprotokoll
entsprechende Unterlagen vorliegen“ durch die
Angabe „von der sachkundigen Person unter-
zeichnete Prüfberichte vorliegen“ ersetzt.
c) Absatz 3 wird wie folgt gefasst:
„(3) Bei einem Arzneimittel, das aus einem Land
eingeführt oder das in einem Land geprüft wurde,
das nicht Mitgliedstaat der Europäischen Union
oder anderer Vertragsstaaten des Abkommens
über den Europäischen Wirtschaftsraum ist, ist die
Prüfung nach Absatz 1 im Geltungsbereich des
Arzneimittelgesetzes durchzuführen, soweit es
sich nicht um ein Arzneimittel handelt, das zur klini-
schen Prüfung bei Menschen bestimmt ist. Sie soll
neben der vollständigen qualitativen und quantita-
tiven Analyse, insbesondere der Wirkstoffe, auch
alle sonstigen Überprüfungen erfassen, die erfor-
derlich sind, um die Qualität des Arzneimittels zu
gewährleisten. Von der Prüfung kann abgesehen
werden, wenn die Voraussetzungen nach § 72a
Satz 1 Nr. 1, bei Stoffen menschlicher Herkunft
auch nach Nr. 2, des Arzneimittelgesetzes erfüllt
sind oder die Prüfungen schon in einem anderen
Mitgliedstaat der Europäischen Gemeinschaft
durchgeführt wurden und entsprechende Unterla-
gen vorliegen.“
d) Dem Absatz 5 wird folgender Satz angefügt:
„Die Lagerung von Rückstellmustern im Geltungs-
bereich des Arzneimittelgesetzes ist dann nicht
erforderlich, wenn gewährleistet ist, dass diese in
einem Mitgliedstaat der Europäischen Union in
unveränderter Form zur Verfügung stehen, und
hinsichtlich Verpackung oder Kennzeichnung nicht
von dem im Geltungsbereich des Arzneimittelge-
setzes in den Verkehr gebrachten Arzneimittel
abweichen.“
e) Dem Absatz 7 wird folgender Satz angefügt:
„Im Falle der Lieferung von Fertigarzneimitteln an
Betriebe und Einrichtungen, die Großhandel be-
treiben, an Krankenhausapotheken oder kranken-
hausversorgende Apotheken zur Belieferung von
Krankenhäusern sind den Lieferungen Unterlagen
mit chargenbezogenen Angaben beizufügen.“
5. In § 15 Abs. 1 wird nach dem Wort „Prüfung“ das Wort
„Freigabe,“ eingefügt.
6. In § 17 Abs. 1 wird nach Nummer 3 folgende Num-
mer 3a eingefügt:
„3a. als sachkundige Person Arzneimittel entgegen
§ 7 Abs. 1 Satz 1 freigibt oder entgegen § 7
Abs. 1 Satz 2 Arzneimittelchargen nicht in das
fortlaufende Register einträgt,“.
7. Dem § 18 wird nach Absatz 6 folgender neuer Ab-
satz 7 angefügt:
„(7) Für Wirkstoffe, die menschlicher oder tieri-
scher Herkunft sind oder auf gentechnischem Wege
hergestellt werden, oder andere zur Arzneimittelher-
stellung bestimmte Stoffe menschlicher Herkunft fin-
det § 1 in der bis zum 5. August 2004 geltenden Fas-
sung bis zum 1. September 2005 Anwendung, es sei
denn, es handelt sich um Wirkstoffe, die Blut oder
Blutzubereitungen sind.“
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2051
Artikel 4
Änderung der Betriebsverordnung
für Arzneimittelgroßhandelsbetriebe
Die Betriebsverordnung für Arzneimittelgroßhandels-
betriebe vom 10. November 1987 (BGBl. I S. 2370), zu-
letzt geändert durch § 37 des Gesetzes vom 1. Juli 1998
(BGBl. I S. 1752), wird wie folgt geändert:
1. § 1 wird wie folgt geändert:
a) In Satz 1 wird das Wort „die“ durch die Wörter
„soweit sie“ ersetzt.
b) Satz 2 wird wie folgt gefasst:
„Die Verordnung gilt nicht für Betriebe und Ein-
richtungen, soweit sie Großhandel mit den in § 51
Abs. 1 zweiter Halbsatz des Arzneimittelgesetzes
genannten für den Verkehr außerhalb der Apothe-
ken freigegebenen Fertigarzneimitteln oder mit
Gasen für medizinische Zwecke treiben.“
2. § 1a wird wie folgt gefasst:
㤠1a
Qualitätssicherungssystem
Betriebe und Einrichtungen müssen die EU-Leitli-
nien für die Gute Vertriebspraxis von Arzneimitteln
einhalten und hierfür ein funktionierendes Qualitäts-
sicherungssystem entsprechend Art und Umfang der
durchgeführten Tätigkeiten betreiben, das die aktive
Beteiligung der Geschäftsführung vorsieht. Das Qua-
litätssicherungssystem muss insbesondere gewähr-
leisten, dass Arzneimittel nur von hierfür berechtig-
ten Betrieben und Einrichtungen bezogen und nur an
solche geliefert werden, die Qualität der Arzneimittel
auch während Lagerung und Transport nicht nachtei-
lig beeinflusst wird, Verwechslungen vermieden wer-
den und ein ausreichendes System der Rückverfol-
gung einschließlich der Durchführung eines Rückrufs
besteht. Die nach § 2 Abs. 1 bestellte verantwortliche
Person muss insbesondere dafür Sorge tragen, dass
Bezug und Auslieferung der Arzneimittel gemäß den
§§ 4a und 6 erfolgen und die schriftlichen Verfah-
rensbeschreibungen in regelmäßigen Abständen ge-
prüft, erforderlichenfalls an den Stand von Wissen-
schaft und Technik angepasst und befolgt werden.“
3. In § 2 Abs. 1 wird die Angabe „7“ durch „7c“ ersetzt.
4. Nach § 4 wird folgender § 4a eingefügt:
㤠4a
Bezug von Arzneimitteln
(1) Arzneimittel dürfen nur von Betrieben und Ein-
richtungen bezogen werden, die über eine Erlaubnis
gemäss § 13 oder § 52a des Arzneimittelgesetzes
verfügen. Arzneimittel können auch aus Betrieben
und Einrichtungen, die über eine Erlaubnis nach
§ 52a des Arzneimittelgesetzes oder nach dem Ge-
setz über das Apothekenwesen verfügen, oder die
sonst zur Abgabe an den Endverbraucher berechtigt
sind, zurückgenommen werden.
(2) Die Lieferungen sind bei der Annahme darauf-
hin zu überprüfen, ob die Behältnisse unbeschädigt
sind, die Lieferung mit der Bestellung übereinstimmt
und der Lieferant unter Angabe der ausstellenden
Behörde und des Ausstellungsdatums bestätigt hat,
dass er über die notwendige Erlaubnis verfügt.“
5. § 5 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 3 wird wie folgt gefasst:
„(3) Gefälschte Arzneimittel, die im Vertriebs-
netz festgestellt werden, sowie andere nicht ver-
kehrsfähige Arzneimittel sind bis zur Entschei-
dung über das weitere Vorgehen getrennt von
verkehrsfähigen Arzneimitteln und gesichert auf-
zubewahren, um Verwechslungen zu vermeiden
und einen unbefugten Zugriff zu verhindern. Sie
müssen eindeutig als nicht zum Verkauf bestimm-
te Arzneimittel gekennzeichnet werden. Über das
Auftreten von Arzneimittelfälschungen ist die zu-
ständige Behörde unverzüglich zu informieren.“
b) Nach Absatz 3 wird folgender Absatz 4 angefügt:
„(4) Arzneimittel, die nicht verkehrsfähig sind,
sind zu vernichten oder, soweit eine Rückgabe an
den Lieferanten vorgesehen ist, zurückzugeben.“
6. § 6 wird wie folgt gefasst:
㤠6
Auslieferung
(1) Soweit durch Rechtsvorschrift nichts anderes
zugelassen ist, dürfen Lieferungen von Arzneimitteln
nur an Betriebe und Einrichtungen erfolgen, die über
eine Erlaubnis nach § 13 oder nach § 52a des Arznei-
mittelgesetzes verfügen oder die zur Abgabe an den
Endverbraucher befugt sind.
(2) Den Lieferungen sind ausreichende Unterla-
gen beizufügen, aus denen insbesondere das Datum
der Auslieferung, die Bezeichnung und Menge des
Arzneimittels sowie Name und Anschrift des Liefe-
ranten und des Empfängers hervorgehen. Im Falle
der Lieferung an andere Betriebe und Einrichtungen,
die über eine Erlaubnis nach § 52a des Arzneimittel-
gesetzes verfügen, muss zusätzlich die Chargenbe-
zeichnung des jeweiligen Arzneimittels angegeben
werden. Darüber hinaus muss unter Angabe der aus-
stellenden Behörde und des Ausstellungsdatums
bestätigt werden, dass der Lieferant über eine
Erlaubnis gemäß § 52a des Arzneimittelgesetzes ver-
fügt. Die Verpflichtung zur zusätzlichen Angabe der
Chargenbezeichnung gilt auch
1. bei der Abgabe von Arzneimitteln an pharmazeu-
tische Unternehmer, Krankenhausapotheken und
krankenhausversorgende Apotheken für die Zwe-
cke der Belieferung von Krankenhäusern,
2. im Falle der Abgabe von Blutzubereitungen, Sera
aus menschlichem Blut und gentechnisch herge-
stellten Blutbestandteilen, die fehlende Blutbe-
standteile ersetzen, auch bei Lieferung an Betrie-
be und Einrichtungen zur Abgabe an den Endver-
braucher sowie
3. bei Abgabe von zur Anwendung bei Tieren be-
stimmten Arzneimitteln.
2052 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004
(3) Während des Transports der Arzneimittel ist
bis zur Übergabe in den Verantwortungsbereich des
Empfängers dafür Sorge zu tragen, dass kein Unbe-
fugter Zugriff zu den Arzneimitteln hat und die Quali-
tät der Arzneimittel nicht beeinträchtigt wird.“
7. § 7 wird wie folgt geändert:
a) Absatz 1 wird wie folgt gefasst:
„(1) Über jeden Bezug und jede Abgabe von
Arzneimitteln sind Aufzeichnungen in Form von
Einkaufs-/Verkaufsrechungen, in rechnergestütz-
ter Form oder in jeder sonstigen Form zu führen,
die die Angaben nach § 6 Abs. 2 enthalten.“
b) Absatz 1a wird gestrichen.
c) In Absatz 3 werden nach Satz 1 folgende Sätze 2
bis 4 eingefügt:
„Bei Blutzubereitungen, Sera aus menschlichem
Blut und gentechnisch hergestellten Blutbestand-
teilen, die fehlende Blutbestandteile ersetzen,
sind die Aufzeichnungen nach Absatz 1 mindes-
tens 15 Jahre aufzubewahren oder zu speichern.
Sie sind zu vernichten oder zu löschen, wenn die
Aufbewahrung oder Speicherung nicht mehr er-
forderlich ist. Werden die Aufzeichnungen länger
als 30 Jahre aufbewahrt oder gespeichert, sind
sie zu anonymisieren.“
d) Absatz 4 Satz 1 wird aufgehoben.
8. In § 7c wird der bisherige Wortlaut zu Absatz 1 und es
wird folgender Absatz 2 angefügt:
„(2) Die nach § 2 Abs. 1 bestellte Person hat sich
zu vergewissern, dass Arzneimittel nur von Lieferan-
ten bezogen werden, die für den Handel mit Arznei-
mitteln befugt sind.“
9. § 9 wird gestrichen.
10. § 10 wird wie folgt geändert:
a) Nummer 1 Buchstabe b wird gestrichen.
b) Nummer 2 wird wie folgt gefasst:
„2. als nach § 2 Abs. 1 bestellte Person
a) entgegen § 4 Abs. 1 oder 3 Arzneimittel
umfüllt oder abpackt,
b) entgegen § 4a Abs. 1 Satz 1 Arzneimittel
von Betrieben und Einrichtungen bezieht,
die nicht über eine Erlaubnis verfügen,
c) entgegen § 5 Abs. 1 Arzneimittel nicht in
der vorgeschriebenen Weise lagert,
d) entgegen § 5 Abs. 3 Satz 1 Arzneimittel
nicht in der vorgeschriebenen Weise auf-
bewahrt,
e) entgegen § 5 Abs. 3 Satz 2 Arzneimittel
nicht kennzeichnet,
f) entgegen § 5 Abs. 3 Satz 3 die zuständige
Behörde nicht oder nicht rechtzeitig infor-
miert,
g) entgegen § 6 Abs. 2 den Lieferungen
keine Unterlagen oder Unterlagen mit
nicht richtigen oder nicht vollständigen
Angaben beifügt,
h) entgegen § 7 Abs. 1 oder Abs. 2 Satz 1
Aufzeichnungen nicht, nicht richtig oder
nicht vollständig führt,
i) Aufzeichnungen oder Nachweise nicht
entsprechend § 7 Abs. 3 Satz 1 oder 2,
auch in Verbindung mit § 7a Abs. 2 Satz 3,
aufbewahrt oder
j) entgegen § 7 Abs. 3 Satz 5 oder 6, jeweils
auch in Verbindung mit § 7a Abs. 2 Satz 3
Aufzeichnungen oder Nachweise unleser-
lich macht oder Veränderungen vor-
nimmt.“
Artikel 5
Änderung der Apothekenbetriebsordnung
Die Apothekenbetriebsordnung in der Fassung der
Bekanntmachung vom 26. September 1995 (BGBl. I,
S. 1195), zuletzt geändert durch die Verordnung vom
12. Juli 2004 (BGBl. I S. 1611), wird wie folgt geändert.
1. In § 21 wird nach Nummer 7 folgende Nummer 8 ein-
gefügt:
„8. Gefälschte Arzneimittel, die im Vertriebsnetz fest-
gestellt werden, sind bis zur Entscheidung über
das weitere Vorgehen getrennt von verkehrsfähi-
gen Arzneimitteln und gesichert aufzubewahren,
um Verwechslungen zu vermeiden und einen
unbefugten Zugriff zu verhindern. Sie müssen ein-
deutig als nicht zum Verkauf bestimmte Arznei-
mittel gekennzeichnet werden. Über das Auftre-
ten von Arzneimittelfälschungen ist die zuständi-
ge Behörde unverzüglich zu informieren. Die ge-
troffenen Maßnahmen sind zu dokumentieren.“
2. In § 22 wird nach Absatz 1 folgender Absatz 1a einge-
fügt:
„(1a) Im Falle der Lieferung von Arzneimitteln an
andere Apotheken oder des Bezugs von anderen
Apotheken muss zusätzlich die Chargenbezeichnung
des jeweiligen Arzneimittels dokumentiert und dem
Empfänger mitgeteilt werden.“
Artikel 5a
Änderung der Verordnung
über radioaktive oder mit
ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel
§ 1 der Verordnung über radioaktive oder mit ionisie-
renden Strahlen behandelte Arzneimittel vom 28. Januar
1987 (BGBl. I S. 502), die zuletzt durch Artikel 10 der Ver-
ordnung vom 20. Juli 2001 (BGBl. I S. 1714) geändert
worden ist, wird wie folgt geändert:
Bundesgesetzblatt Jahrgang 2004 Teil I Nr. 41, ausgegeben zu Bonn am 5. August 2004 2053
1. Absatz 2 wird wie folgt geändert:
a) In Satz 1 wird der Satzteil vor der Aufzählung wie
folgt gefasst:
„Das Verkehrsverbot des § 7 Abs. 1 des Arzneimit-
telgesetzes gilt nicht für Arzneimittel im Sinne des
§ 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 bis 4 des Arzneimittel-
gesetzes, bei deren Herstellung Elektronen-,
Gamma- oder Röntgenstrahlen zur Verminderung
der Keimzahl oder zur Inaktivierung von Blutbe-
standteilen oder Tumormaterial verwendet worden
sind, wenn“.
b) In Satz 2 Nr. 3 werden nach dem Wort „Collagen-
membranen“ ein Komma und das Wort „Tumorma-
terial“ eingefügt.
2. In Absatz 3 Nr. 1 werden nach dem Wort „Collagen-
membranen“ ein Komma und das Wort „Tumormateri-
al“ eingefügt.
Artikel 6
Rückkehr
zum einheitlichen Verordnungsrang
Die auf Artikel 3 beruhenden Teile der Betriebsverord-
nung für pharmazeutische Unternehmer, die auf Artikel 4
beruhenden Teile der Betriebsverordnung für Arzneimit-
telgroßhandelsbetriebe, die auf Artikel 5 beruhenden
Teile der Apothekenbetriebsordnung und die auf Arti-
kel 5a beruhenden Teile der Verordnung über radioaktive
oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel
können auf Grund der Ermächtigungen des Arzneimittel-
gesetzes oder des Gesetzes über das Apothekenwesen
durch Rechtsverordnung geändert werden.
Artikel 7
Bekanntmachungserlaubnis
Das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale
Sicherung kann den Wortlaut des Arzneimittelgesetzes in
der vom 1. November 2004 an geltenden Fassung sowie
der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unterneh-
mer, der Betriebsverordnung für Arzneimittelgroßhan-
delsbetriebe und der Apothekenbetriebsordnung in der
vom Inkrafttreten dieses Gesetzes an geltenden Fassung
im Bundesgesetzblatt bekannt machen.
Artikel 8
Inkrafttreten
(1) Dieses Gesetz tritt am Tage nach der Verkündung in
Kraft.
(2) Abweichend von Absatz 1 treten in Kraft:
1. Artikel 1 Nr. 7 Buchstabe a Doppelbuchstabe aa und
Buchstabe c am Tage des Inkrafttretens der auf Grund
der Ermächtigung nach § 12 Abs. 1b Nr. 2 erlassenen
Rechtsverordnung,
2. Artikel 1 Nr. 7 Buchstabe a1 am 1. September 2006,
3. Artikel 1 Nr. 13 Buchstabe a, soweit er die Streichung
der Wirkstoffe betrifft, am 1. März 2005 und
4. Artikel 1 Nr. 19 Buchstabe a, soweit er die Streichung
der Sätze 2 bis 7 betrifft, Nr. 44 (§ 63b Abs. 1, 2 Nr. 1
und 3, Abs. 4, 5, 7 und 8), Nr. 61 Buchstabe a Doppel-
buchstabe aa, soweit er § 63b Abs. 1, 2 Nr. 1 und 3,
Abs. 4 und 7 betrifft, und Doppelbuchstabe dd, wenn
in den Mitgliedstaaten die Voraussetzungen für die
elektronische Übermittlung der Meldungen gegeben
sind und für die zuständigen Bundesoberbehörden
Recherchemöglichkeiten in dem von der Europäi-
schen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln
errichteten Datennetz bestehen; das Bundesministe-
rium für Gesundheit und Soziale Sicherung gibt den
Tag des Inkrafttretens im Bundesgesetzblatt bekannt.
Das vorstehende Gesetz wird hiermit ausgefertigt. Es
ist im Bundesgesetzblatt zu verkünden.
Berlin, den 30. Juli 2004
D e r B u n d e s p r ä s i d e n t
H o r s t K ö h l e r
D e r B u n d e s k a n z l e r
G e r h a r d S c h r ö d e r
D i e B u n d e s m i n i s t e r i n
f ü r G e s u n d h e i t u n d S o z i a l e S i c h e r u n g
U l l a S c h m i d t
25.07.2014
Datei
PD
BAH-Leitfaden
zur
12. AMG-Novelle
(Stand: Februar 2004)
Inhaltsverzeichnis
Seite
Vorbemerkung 1
Pharmakovigilanz 2-9
Allgemeines 2
Verpflichtende Einführung der PSURs 2-6
Verpflichtung zur regelmäßigen Literaturrecherche 6-7
Vertragliche Regelungen mit Partnerunternehmen 7-8
Elektronische Übermittlung von Verdachtsfällen von Arzneimittelrisiken 8-9
Klinische Prüfung 10-23
Allgemeines 10
Beantragung einer EUDRACT Nummer 10-11
Genehmigungsverfahren bei der zuständigen Behörde 11-12
Votum der federführenden Ethikkommision 12-14
Parallele Verfahrensführung 14-15
Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung 15
Import von Prüfpräparaten 15-16
Arztvorbehalt 16
Leiter der klinischen Prüfung 17
Anzeige nach § 67 AMG 17-18
Patienten-/Probandenversicherung 18
Übergangsvorschrift 18-19
Schemata 20-22
Sachkenntnis nach § 15 AMG 23
Änderungen in der Pharmabetriebsverordnung 24
Freigabe nach § 7 24
Ergänzung zu § 13 „Vertrieb und Einfuhr“ 24
Großhandelserlaubnis 25-26
1
Vorbemerkung
Der Gesetzentwurf für ein 12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes
(12. AMG-Novelle) befindet sich derzeit in der parlamentarischen Beratung. Konkret
liegt der Regierungsentwurf vor, der im sog. Ersten Durchgang schon im vergange-
nen Jahr vom Bundesrat beraten und kommentiert wurde. Zur Stellungnahme des
Bundesrates existiert bereits die Erwiderung der Bundesregierung und nach der 1.
Lesung im Bundestag im Dezember 2003 hat am 28.01.2004 die öffentliche Sach-
verständigenanhörung zum Entwurf vor dem federführenden Gesundheitsausschuss
des Deutschen Bundestages stattgefunden. Nunmehr kann nach den abschließen-
den Beratungen in diesem Ausschuss und in den beteiligten Ausschüssen (Recht,
Wirtschaft) die 2./3. Lesung im Deutschen Bundestag und die Beratung im Bundesrat
stattfinden. Da das Gesetz durch den Bundesrat zustimmungspflichtig ist, ist es für
diese Beratungen wichtig, dass ein auch für die Länder akzeptabler Kompromissvor-
schlag in einzelnen Fragen gefunden wird. Zeitlich ist damit zu rechnen, und dies ist
vor dem Hintergrund ablaufender bzw. bereits abgelaufener Umsetzungsfristen eu-
ropäischer Richtlinien auch erklärtes Ziel der Bundesregierung, dass das Gesetzge-
bungsverfahren Ende Mai abgeschlossen ist und das Gesetz dann zum 1. Juni 2004
in Kraft treten kann.
Angesichts der noch ausstehenden Beratungen und der Notwendigkeit Kompromisse
zu schließen, können sich während des weiteren Gesetzgebungsverfahrens noch
erhebliche Änderungen ergeben. Der BAH hat sich dennoch entschlossen, bereits
jetzt einen Leitfaden für seine Mitgliedsfirmen herauszugeben, da eine Vielzahl der
Regelungen nur mit entsprechenden Vorlaufzeiten umzusetzen ist. Dies gilt vor allem
für den Bereich der Neuregelungen zur Pharmakovigilanz, wobei jedoch gerade dort
festzustellen ist, dass die vorgeschlagenen Regelungen aller Voraussicht nach keine
bedeutenden Änderungen mehr erfahren werden.
Auch im Bereich der klinischen Prüfung ist es sinnvoll, sich rechtzeitig auf die neuen
Verfahren, ihre Voraussetzungen und vor allem auch auf ihre zeitliche Dimension
einzustellen. In diesem Bereich wird der Gesetzentwurf noch stark diskutiert, so dass
hier Änderungen wahrscheinlich sind. Das Gleiche gilt für die Neuregelungen zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Vorbehaltlich dieser Änderungen ist der folgende Leitfaden als Hilfestellung für die
Mitgliedsfirmen zu verstehen, um sich rechtzeitig auf die Neuregelungen einzustel-
len, die nötigen Vorbereitungen zu treffen oder eventuell auch günstige Übergangs-
und/oder Bestandsschutzvorschriften in Anspruch zu nehmen. Sobald sich Änderun-
gen der derzeitigen Entwurfsfassung sicher abzeichnen, wird die Geschäftsstelle ü-
ber diese informieren und diesen Leitfaden gegebenenfalls entsprechend überarbei-
ten.
Die nachfolgenden Empfehlungen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit und
Anwendbarkeit für jedes Unternehmen. Sie bedürfen der individuellen Anpassung an
die konkrete Situation eines Unternehmens. Anregungen und Verbesserungsvor-
schläge werden gerne entgegen genommen.
Grundlage für die Kommentierung der Regelungen ist die Bundestagsdrucksa-
che 15/2109 vom 01.12.2003, die als Anlage beigefügt ist.
Bonn, im Februar 2004
2
Pharmakovigilanz
Allgemeines
Mit der 12. AMG-Novelle werden die Aufzeichnungs- und Anzeigepflichten - seither
in § 29 Abs. 1 Sätze 2-8 AMG - in einem neuen § 63b AMG zusammengefasst und
neu geregelt. An diese Neufassung gilt es, die firmeninternen Regelungen (SOPs,
Arbeitsanweisungen) anzupassen. Bedeutsame Änderungen ergeben sich u.a. im
Umgang mit Einzelfallmeldungen aus anderen EU-Mitgliedstaaten. Die Vorschriften
zur Bewertung bleiben jedoch weitgehend unverändert zum seitherigen Recht. Eine
abschließende Implementierung der neuen Vorschriften kann jedoch erst nach Be-
schlussfassung über die Novelle und insbesondere der konkretisierenden Bestim-
mungen erfolgen.
Im Mittelpunkt der vorbereitenden Arbeiten sollte daher eine möglichst frühzeitige
innerbetriebliche Bestandsaufnahme stehen. Aus dieser sollte u.a. hervorgehen,
- welche Produkte auf welcher regulatorischen Grundlage (eigene nationale oder
internationale Zulassung, Mitvertrieb, Standardzulassung, Registrierung etc.) in
welchen Ländern in Verkehr gebracht werden bzw. werden könnten,
- wann diese Zulassungen (oder ähnliche Grundlagen) erteilt wurden bzw. wann
die nächsten Verlängerungen anstehen,
- wie die jeweiligen Produktinformationen in Bezug auf die sicherheitsrelevanten
Abschnitte gestaltet sind,
- gegenüber welchen Behörden welche Meldepflichten in Bezug auf Arzneimittelri-
siken bestehen,
- ggf. wie die vertraglichen Bindungen zu Partnerunternehmen mit Blick auf Rege-
lungen zur Pharmakovigilanz ausgestaltet wurden,
- welche personelle und technische Ausstattung in Bezug auf die Pharmakovigilanz
(Datenbanken, Übermittlungswege etc.) intern zur Verfügung stehen.
Verpflichtende Einführung der PSURs
Die Einführung der "regelmäßigen Berichte über die Unbedenklichkeit eines Arznei-
mittels" (zumeist als Periodic Safety Update Report - PSUR bezeichnet) nach § 63b
Abs. 5 AMG bringt tiefgreifende Änderungen in der Praxis der Arzneimittelsicherheit
mit sich, die nachfolgend kurz skizziert und hinsichtlich möglicher Konsequenzen in
der firmeninternen Organisation bewertet werden sollen.
Was beinhaltet ein PSUR, und worin liegt die besondere Herausforderung?
Kernbestandteil eines PSURs ist die Auflistung und Bewertung aller sicherheitsrele-
vanter Änderungen, die in Bezug auf die im vorliegenden PSUR abgehandelten Pro-
dukte eines Unternehmens - das kann bspw. eine ganze Produktlinie eines Wirk-
stoffs inklusive aller Wirkstärken und Darreichungsformen im Berichtszeitraum um-
fassen - weltweit vorgenommen wurden. Hierzu sind alle relevanten Informationen
wie bspw. Ergänzungen in nationalen Produktinformationen, was Risikoangaben an-
geht, oder der Verzicht auf einzelne Indikationen, aber auch Chargenrückrufe oder
nationale Zulassungswiderrufe, zusammen zu tragen. Außerdem ist erforderlich,
dass alle weltweit zu den Produkten, die im PSUR beschrieben werden, eingegan-
3
gene Verdachtsfälle von Nebenwirkungen dem verantwortlichen Unternehmen oder
Unternehmensteil zugeleitet werden. Außerdem müssen zur Bewertung der Risikosi-
tuation die vorhandenen Daten zur Patientenexposition in dem Zeitraum, den der
PSUR abdecken soll, zusammengetragen werden. Hierbei wird es in vielen Fällen
schwierig werden, eine einheitliche Grundlage für die Mengenangabe zu finden, aber
auch unterschiedliche Erhebungszeiträume der Daten in den einzelnen Märkten
könnten Probleme bereiten.
Für die Erstellung eines PSURs bleiben nach Erreichen des sogenannten Data Lock
Points bis zum Stichtag der Einreichung des Berichts lediglich 60 Tage Zeit. Auf-
grund der zu erwartenden Schwierigkeiten wird es - gerade in der Anfangszeit und
bei multinational tätigen Unternehmen - in vielen Fällen nicht möglich sein, in dieser
Zeit alle Daten neu zu erheben und zusammen zu tragen, zumal von den 60 Tagen
sicherlich ein nicht unwesentlicher Teil für die firmeninterne Abstimmung vorzusehen
sein wird.
Aktion:
Mit Blick auf die kurzen, für die Erstellung eines PSURs effektiv zur Verfügung ste-
henden Zeiträume wird es vielfach unumgänglich sein, anders als vielfach seither
praktiziert, zu einer kontinuierlichen unternehmensinternen Informationsweiter-
gabe (unter Einbeziehung von Vertriebspartnern) unabhängig von konkreten Einrei-
chungszeitpunkten überzugehen, so dass bei Erreichen eines Data Lock Points die
notwendigen Informationen im Idealfall vollständig vorliegen und "nur noch" zusam-
mengefasst und ausgewertet werden müssen. Hierzu müssen die internen Prozesse
zur Informationsweitergabe sowie die Verantwortlichkeiten überprüft und ggf. modifi-
ziert werden (s.unten).
Teil eines PSURs ist der Vergleich der nationalen Produktangaben gegenüber einem
Referenzdokument. Diese Referenz kann beispielsweise eine weltweit harmonisierte
Zusammenstellung der sicherheitsrelevanten Angaben (Company Core Safety Infor-
mation - CCSI), eine europäische Summary of Product Characteristics (SmPC) oder
eine nationale Fachinformation sein. Unterschiede der lokalen Produktinformation zur
gewählten Referenz sind im PSUR zu diskutieren. Damit wird ein PSUR in bisher
ungewohnter Weise die Unterschiede in den nationalen Produktinformationen ge-
genüber den Behörden offen legen. Erste Erfahrungen zeigen, dass die nationalen
Behörden in vielen Fällen direkt oder indirekt auf die Unternehmen Einfluss nehmen,
die Produktinformationen an die jeweilige Referenz anzupassen, was wiederum er-
heblichen zusätzlichen administrativen Aufwand auf Seiten der Unternehmen nach
sich ziehen wird.
Aktion:
Bei Produkten, die in mehreren Ländern vermarktet werden, sollte der Stand der si-
cherheitsrelevanten Abschnitte der Produktinformationen zusammengetragen wer-
den, um ein international verwendbares Referenzdokument zu erstellen. Diese Refe-
renz umfasst dabei nur die Aussagen, die in allen Ländern enthalten sind ("kleinster
gemeinsamer Nenner"; dieser kann auch Null sein).
4
Besonders ausführlich in einem PSUR zu diskutieren sind Fälle von Arzneimittelrisi-
ken, die nicht in dem Referenzdokument enthalten und daher als "unlisted" zu be-
zeichnen sind. Ggf. ist in Betracht zu ziehen, in einzelnen Ländern fehlende Angaben
aufzunehmen und so das Referenzdokument zu ergänzen, damit forthin entspre-
chende Berichte als "listed" bezeichnet werden können.
Für welche Produkte müssen PSURs erstellt werden - und für welche nicht?
PSURs sind für alle zugelassenen Produkte zu erstellen und in bestimmten Interval-
len (halbjährlich, jährlich, 5-jährlich) vorzulegen; die Stichtage bemessen sich nach
dem Tag der Zulassung.
Betroffen sind alle erteilten Zulassungen, also beispielsweise auch solche unter
Nutzung der traditionellen Regelung nach § 109a AMG oder auch zugelassene Ho-
möopathika. Für Produkte in der Nachzulassung gilt das Datum der erteilten Nachzu-
lassung als Zeitgeber für die Fristen. Es steht zu vermuten, dass die zuständige
Bundesoberbehörde bei bereits seit längerem vermarkteten Produkten nach Ertei-
lung der Nachzulassung direkt PSURs in den 5-Jahresrhythmen anordnen wird.
Inwieweit von der Verpflichtung zur Erstellung von PSURs auch Produkte betroffen
sind, die unter Nutzung von Standardzulassungen in Verkehr gebracht werden,
wird unterschiedlich bewertet. Um hier die notwendige Rechtssicherheit zu erhalten,
hat der BAH am 05.01.2004 eine entsprechende Anfrage an das Bundesministerium
für Gesundheit und Soziale Sicherung gerichtet, deren Beantwortung noch aussteht.
Aus § 63b Abs. 7 AMG lässt sich jedoch ableiten, dass Inhaber von Registrierungen
von der Verpflichtung zur Erstellung und Vorlage der PSURs ausgenommen sind.
Aktion:
Registrierungen sind zu identifizieren und aus der PSUR-Berichtspflicht auszuglie-
dern. Identifiziert werden sollten auch Produkte, die auf Standardzulassungen fußen;
die regulatorische Behandlung dieser Produkte muss derzeit jedoch noch offen blei-
ben.
Darüber hinaus sollten alle betroffenen Produkte zusammengestellt und der jeweils
folgende Stichtag für die Abgabe eines PSURs ermittelt werden. Auf Basis dieser
Übersicht können frühzeitig die notwendigen Ressourcen zur Berichtslegung einge-
plant oder die Vergabe an externe Dienstleister erwogen werden.
Wie können Berichtsintervalle verlängert werden?
Im Falle von Neuzulassungen sieht die Novelle - in § 63b Abs. 5 Satz 3 - auf Vor-
schlag des BAH - ausdrücklich vor, dass die zuständige Bundesoberbehörde auf An-
trag des Antragstellers auf eine Vorlage der PSURs in den eigentlich vorgesehenen
kurzen Intervallen verzichten und direkt "bis zu fünfjährige Berichtsintervalle" anord-
nen kann. Nach der Begründung zum Gesetzestext kommt diese Regelung insbe-
sondere bei bekannten Stoffen in Frage. Entsprechende Anträge kann die zuständi-
ge Bundesoberbehörde genehmigen; es bleibt abzuwarten, ob dieses sinnvolle In-
strument zur Arbeitsvereinfachung sowohl für die Behörde als auch für die Industrie
5
umfänglich genutzt wird. Details zu diesem Punkt bedürfen noch der näheren Aus-
gestaltung.
Aktion:
Da die Nutzung dieser Regelung mit einer erheblichen Arbeitserleichterung für die
Zulassungsinhaber verbunden ist, sollten bei Neuzulassungen insbesondere bekann-
ter Stoffe entsprechende Anträge vorbereitet und gestellt werden.
Wer ist verantwortlich für die Erstellung und Vorlage eines PSURs?
Das AMG nimmt keine eindeutige Zuordnung vor, wer im Unternehmen für die Vorla-
ge - auch für die Unterzeichnung - des PSUR verantwortlich ist. Da es sich bei dem
PSUR um eine zusammenfassende Bewertung aller vorliegenden Informationen zum
Sicherheitsprofil eines Arzneimittels bzw. eines Wirkstoffs handelt, ergibt sich eine
große Nähe zum Aufgabenspektrum des Stufenplanbeauftragten. Die Abgabe eines
PSURs wird vom AMG verbindlich gefordert. Dies hat zur Folge, dass derjenige, der
den PSUR unterzeichnet, für die Korrektheit und Vollständigkeit verantwortlich ist
und letztlich auch dafür haftet. Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn der
PSUR bspw. in einem international tätigen Unternehmen an anderer Stelle (z.B. der
Firmenzentrale) angefertigt und dem in Deutschland Verantwortlichen lediglich zur
Unterzeichnung und Weiterleitung an die zuständige nationale Behörde zugeleitet
wird.
Aktion:
Um sicherzustellen, dass die notwendigen Informationen ohne Umwege den für die
Erstellung eines PSURs Verantwortlichen erreichen, sollte eine klare Regelung ge-
troffen werden, welche Person(en) mit dieser Aufgabe betraut wird (werden), wobei
die inhaltliche Nähe zu den Aufgaben des Stufenplanbeauftragten berücksichtigt
werden sollte. Dies umfasst auch die Regelung der Zeichnungsbefugnis sowie den
vollen Zugriff zu den notwendigen Informationen, auch im internationalen Kontext.
Vor dem Hintergrund der zusätzlichen Aufgaben ist eine Überprüfung der Ressour-
cen der zuständigen Person(en) zu empfehlen.
Ansätze zur Harmonisierung der Datenstichtage
Die Abgabe eines PSURs bemisst sich nach dem Datum der Zulassung. Entspre-
chende Berichtspflichten werden zur Zeit in Umsetzung der EU-Richtlinie 2001/83 in
allen Mitgliedstaaten der EU sowie überdies auch in vielen anderen Ländern imple-
mentiert. Da in allen Ländern das Datum der (nationalen) Zulassung unterschiedlich
sein wird und ein PSUR maximal 60 Tage alt sein darf, ergäbe sich hieraus ein quasi
permanenter Aktualisierungsbedarf von PSURs. Die Lösung dieses Problems liegt
vorzugsweise in einer Harmonisierung des Zeitgebers ("Birthdate") auf international
anerkannte Stichtage.
Voraussetzung für alle Ansätze zur Harmonisierung der Datenstichtage ist die
Zustimmung der zuständigen nationalen Behörden.
6
Folgt man den entsprechenden internationalen Leitlinien zu diesem Themenkomplex,
könnte innerhalb der EU das Datum der ersten Zulassung in einem EU-Mitgliedstaat
als einheitlicher Datenstichtag (EU Birthdate) festgelegt werden. Der Zulassungsin-
haber kann beantragen, dieses Datum als Zeitgeber für alle entsprechenden Produk-
te bei allen Behörden der EU-Mitgliedstaaten zugrunde zu legen; alle Mitgliedstaaten
sind aufgefordert, einem solchen Antrag grundsätzlich stattzugeben. Inwieweit die
Behörden trotz ihrer grundsätzlichen Zustimmung zu den entsprechenden EU-
Leitlinien bereit sein werden, dieses Konzept in der Praxis umzusetzen, bleibt abzu-
warten.
Bei einer weltweiten Vermarktung kann auch das Datum der weltweit ersten Zulas-
sung (International Birthdate (IBD) angegeben werden. Sofern ein solches Datum
nicht recherchiert werden kann, ist das Unternehmen berechtigt, ein Datum frei zu
setzen. Inwieweit dies wirklich von allen Behörden akzeptiert werden wird, kann nur
die Praxis in den kommenden Jahren zeigen.
Aktion:
Von einer erfolgreichen Harmonisierung der Datenstichtage ("Birthdates") ist poten-
tiell die größte Arbeitsvereinfachung im Zusammenhang mit den PSURs zu erwarten.
Daher sollte sehr sorgfältig versucht werden, einen EU- oder International Birthdate
unter Berücksichtigung der gesamten PSUR-pflichtigen Produktpalette zu setzen und
in allen betreffenden Staaten durchzusetzen. Durch die erfolgreiche Umsetzung die-
ses Konzepts kann die Arbeitsbelastung in der Erstellung der PSUR optimal verteilt
werden. Sollte kein Stichtag recherchierbar sein, kann ein fiktiver Stichtag durch den
Unternehmer angegeben werden, der forthin als IBD verwendet wird. Die Setzung
sollte ebenfalls unter dem Gesichtspunkt der bestmöglichen Ressourcennutzung er-
folgen. Zu berücksichtigen ist ferner, dass dieser selbst angegebene Stichtag später
nicht mehr verändert werden kann.
Veranstaltungshinweis:
Über die neuen Verpflichtungen im Zusammenhang mit der Einführung der
PSURs können sich alle Unternehmen im Rahmen einer Informationsveranstal-
tung des Wissenschafts- und Wirtschaftsdienstes des BAH (WiDi) am 16. März
2004 in Bonn informieren. Als Referenten werden dabei sowohl die zuständi-
gen Mitarbeiter des BfArM als auch Experten aus der Industrie die jeweiligen
Konzepte zum Umsetzung der Anforderungen erläutern. Die Vertreter der In-
dustrie werden dabei besonderes Augenmerk auf Ansätze zur vereinfachten
und auch gemeinschaftlichen Erfüllung der Anforderungen legen. Die Einla-
dung zur Veranstaltung ist den BAH-Mitgliedsunternehmen bereits zugegan-
gen; ggf. kann sie erneut zur Verfügung gestellt werden.
Verpflichtung zur regelmäßigen Literaturrecherche
Auf die umfangreichen Konsequenzen der einzuführenden PSURs wurde bereits
hingewiesen; jedoch wurde ein wesentlicher Aspekt ausgeklammert. Dieser betrifft
die regelmäßige Sichtung der weltweiten Fachliteratur.
7
Die internationalen PSUR-Guidelines verlangen von allen Zulassungsinhabern eine
regelmäßige (innerhalb der EU zumindest wöchentliche!!!) Wirksubstanz-bezogene
Literatursichtung und -auswertung. Bei generisch genutzten Substanzen entsteht
damit ein immenses Maß an Doppelarbeit; eine heterogene Bewertung der Sicher-
heitslage könnte regulatorische Konsequenzen nach sich ziehen. Darüber hinaus ist
eine regelmäßige Sichtung der Fachliteratur in kurzen Intervallen auch zur Auffin-
dung von schwerwiegenden und unerwarteten Einzelfallberichten notwendig; ent-
sprechende Detailregelungen finden sich in allen einschlägigen ICH- und CPMP-
Leitlinien.
Mit dem Projekt "Gemeinschaftliche Literaturrecherche und -auswertung" hat
der Wissenschafts- und Wirtschaftsdienst des BAH in dieser Situation für die beteilig-
ten Unternehmen eine Möglichkeit geschaffen, in einer außerordentlich kostengüns-
tigen Weise sowohl die bereits bestehenden als auch die in Kürze einzuführenden
gesetzlichen und untergesetzlichen Anforderungen zu Art, Umfang und Auswertung
der geforderten wissenschaftlichen Literaturrecherchen zu erfüllen und die Unter-
nehmen damit von ansonsten unumgänglichen Investitionen zu entlasten. Außerdem
ist zu erwarten, dass die Akzeptanz bei den Behörden erhöht wird. Bereits wenige
Monate nach Start des Projekts beteiligen sich annähernd 100 Mitgliedsunternehmen
mit rund 200 Stoffen an diesem Projekt, das damit auf dem Weg ist, einen sachge-
rechten Standard auf diesem Gebiet zu etablieren.
Die Mitarbeit an dem Projekt ermöglicht den angeschlossenen Unternehmen den
Zugriff auf die Ergebnisse der zur Zeit monatlich durchgeführten Recherchen, die von
erfahrenen Experten durchgeführt und ausgewertet werden. Sofern notwendig, wer-
den Formblätter zur Weiterleitung von Meldungen an die zuständigen Bundesober-
behörden vorbereitet und in elektronischer Form den Unternehmen zugeleitet. Die
generierten Daten werden dabei zentral in einer Datenbank archiviert, in der jederzeit
durch die angeschlossenen Unternehmen recherchiert werden kann. Neben diesen
laufenden Recherchen werden zur Zeit für ausgewählte Stoffe retrospektive Recher-
chen durchgeführt, um kurzfristig - und ohne Aufpreis - bewertete Daten über eine 5-
Jahreszeitraum - notwendig für einen anstehenden PSUR - bereitstellen zu können.
Weiterhin werden die der Arbeit der Dienstleistungspartner zugrunde liegenden
Standardarbeitsanweisungen den beteiligten Häusern zur Verfügung gestellt, wichtig
zur Vervollständigung der hausinternen Dokumentation der Pharmakovigilanz-
Abteilungen und im Falle der kommenden Pharmakovigilanz-Inspektionen.
Die Mitarbeit an diesem Projekt steht selbstverständlich allen ordentlichen Mitglie-
dern des BAH offen.
Vertragliche Regelungen mit Partnerunternehmen
Der neue § 63b Abs. 7 AMG stellt klar, dass sowohl die Aufzeichnungs- und Anzei-
gepflichten für Arzneimittelrisiken (nach § 63b Abs. 1 bis 4) als auch die Verpflich-
tung zur Erstellung und Vorlage der PSURs (nach § 63b Abs. 5) sich sowohl an den
Zulassungsinhaber als auch an pharmazeutische Unternehmer richten, die nicht Zu-
lassungsinhaber sind, also an Mitvertreiber.
Zur Vermeidung von Doppelmeldungen bei Einzelfallberichten und PSURs hatte der
BAH vorgeschlagen, vertragliche Regelungen zwischen dem Zulassungsinhaber und
8
evtl. weiteren pharmazeutischen Unternehmern zuzulassen. Dieser Vorschlag wurde
aufgegriffen und wie folgt in § 63b Abs. 7 umgesetzt:
"Die Erfüllung der Verpflichtungen nach den Absätzen 1 bis 5 können durch schriftli-
che Vereinbarung zwischen dem Zulassungsinhaber und dem pharmazeutischen
Unternehmer, der nicht Zulassungsinhaber ist, ganz oder teilweise auf den Zulas-
sungsinhaber übertragen werden."
Aktion:
Mitvertreiber können somit die Anzeigepflichten auf den Zulassungsinhaber delegie-
ren, was jedoch einer schriftlichen Vereinbarung (und ggf. einer entsprechenden An-
zeige gegenüber der zuständigen Bundesoberbehörde - hier ist die konkrete Ausges-
taltung der Regelung abzuwarten) bedarf. Sofern dieser Weg aus Sicht des Mitver-
treibers beschritten werden soll, ist zunächst eine Zusammenstellung aller Produkte
notwendig, für die eine Vermarktung in Form des Mitvertriebs erfolgt. Für solche Pro-
dukte sind die vertraglichen Regelungen mit dem Zulassungsinhaber daraufhin zu
überprüfen, ob bereits entsprechende Vereinbarungen zur Übertragung der o.g. Ver-
pflichtungen enthalten sind oder ggf. aufgenommen werden können.
Ferner ist aus Sicht des Zulassungsinhabers mit entsprechenden Anfragen von Mit-
vertriebspartnern zu rechnen. Auch hier sind vertragliche Regelungen zu prüfen und
ggf. zu erweitern.
Elektronische Übermittlung von Arzneimittelrisiken
Mit erheblichen Konsequenzen für die Unternehmen ist die Neufassung des § 80
„Ermächtigung für Verfahrensregeln“ verbunden. Diese Regelung ermächtigt das
Bundesministerium, durch Rechtsverordnung ohne Zustimmung des Bundesrates
"die weiteren Einzelheiten über das Verfahren ... [u. a.] bei der Meldung von Arznei-
mittelrisiken zu regeln". Die entsprechende Rechtsverordnung kann dabei die Zahl
der Ausfertigungen der einzureichenden Unterlagen sowie die Weiterleitung von Aus-
fertigungen an die zuständigen Behörden bestimmen sowie vorschreiben, dass Un-
terlagen auf elektronischen oder optischen Speichermedien eingereicht wer-
den. Dabei kann das Bundesministerium diese Ermächtigung ohne Zustimmung des
Bundesrates auch auf die zuständige Bundesoberbehörde übertragen ("subdelegie-
ren"). Der Begründung zum Gesetz kann entnommen werden, dass mit dieser neuen
Vorschrift insbesondere die Regelungen zur Meldung von Arzneimittelrisiken konkre-
tisiert werden sollen.
Abschließende Klarheit über die Inhalte der erwarteten Rechtsverordnung bestehen
seither noch nicht; aufgrund der internationalen Verpflichtungen ist jedoch zu erwar-
ten, dass primär Regelungen zur obligatorischen elektronischen Einreichung
schwerwiegender Einzelfallberichte getroffen werden; perspektivisch werden wohl
auch weitere Daten über (nicht schwerwiegende) Verdachtsfälle von Arzneimittelrisi-
ken und andere Informationen in elektronischer Form vorzulegen sein. Entsprechen-
de Verpflichtungen werden zudem möglicherweise mit einer obligaten Einführung der
medizinischen Terminologie MedDRA einhergehen. Dabei ist zu berücksichtigen,
dass entsprechende Vorschriften auf dem Weg einer Verordnung erlassen werden
und daher keine Abweichungen in der Umsetzung gestatten. Mangelnde Compliance
9
mit den gesetzten Anforderungen wäre damit zumindest als Ordnungswidrigkeit zu
ahnden.
Aktion:
Mit Blick auf die zu erwartenden Anforderungen sollte möglichst kurzfristig eine Be-
standsaufnahme der firmenintern verfügbaren Ressourcen im Hinblick auf qualifizier-
tes Personal (IT-Spezialisten, Arzneimittelsicherheit) und derzeit genutzte technische
Plattformen (u.a. Datenbanken, Kommunikationslösungen, Zustand der Altdaten,
medizinische Terminologie) vorgenommen werden. Insbesondere sollte kritisch ü-
berprüft werden, ob aus der bestehenden Situation heraus strukturierte elektronische
Mitteilungen in den dafür vorgeschriebenen Formaten generiert werden können. Die-
ses wird nur in den wenigsten Fällen der Fall sein; zumeist wird ein mehr oder
weniger umfangreicher Umbau oder Neuaufbau der technischen Infrastruktur
unumgänglich sein. Auch bei den beiden Bundesoberbehörden BfArM und PEI war
ein grundlegender Neuaufbau der seither verwendeten Datenbanken notwendig, der
seitens des BfArM noch im Gange ist.
Ferner sollte zusammengestellt werden, an welche Behörden welche Berichte zu
welchen Produkten derzeit übermittelt werden müssen.
Außerdem sollte firmenintern geprüft werden, ob eine langwierige und mit immensen
finanziellen Aufwendungen verbundene interne Lösung der technischen Anforderun-
gen mit Blick auf das Produktportfolio sinnvoll und wirtschaftlich erscheint. Insbeson-
dere bei Häusern mit traditionell wenig Nebenwirkungsfällen erscheint es wenig sinn-
voll, die notwendigen Investitionen hausintern vorzunehmen. Vielmehr wäre hier eine
Lösung mit externen Partnern zu prüfen.
Der BAH plant vor dem genannten Hintergrund derzeit ein Projekt, eine ge-
meinsame Nebenwirkungsdatenbank für eine Gruppe von Unternehmen aufzu-
bauen. Diese Datenbank soll dann über alle notwendigen technischen Einrich-
tungen verfügen, um die behördlichen Anforderungen zu erfüllen, ohne dass
jedes Unternehmen die immensen Investitionen selbst aufbringen muss.
Der Verband wird die Mitgliedsunternehmen regelmäßig über den Stand der Vorbe-
reitungen und ggf. die Möglichkeit der Beteiligung an diesem gemeinsamen Projekt
informieren.
Veranstaltungshinweis:
Über die neuen Verpflichtungen im Zusammenhang mit der Einführung der e-
lektronischen Übermittlung von Arzneimittelsicherheitsinformationen können
sich alle Unternehmen im Rahmen einer Informationsveranstaltung des Wis-
senschafts- und Wirtschaftsdienstes des BAH (WiDi) am 17. März 2004 in Bonn
informieren. Als Referenten werden dabei sowohl die zuständigen Mitarbeiter
von BfArM, PEI und auch der EMEA als auch Experten aus der Industrie die
jeweiligen Konzepte zum Umsetzung der Anforderungen erläutern. Die Vertre-
ter der Industrie werden dabei besonderes Augenmerk auf die Lösung der
wichtigsten, bei der Implementierung auftretenden Probleme legen. Die Einla-
dung zur Veranstaltung ist den BAH-Mitgliedsunternehmen bereits zugegan-
gen; ggf. kann sie erneut zur Verfügung gestellt werden.
10
Klinische Prüfung
Allgemeines
Mit der 12. AMG-Novelle werden die für klinische Prüfungen relevanten Vorschriften
im AMG grundlegend überarbeitet, neu gestaltet und dabei gleichzeitig an die Inhalte
der EG-GCP-Richtlinie 2001/20/EG angepasst. Neu ist, dass zu den wesentlichen
Abläufen eine ergänzende Rechtsverordnung (verankert im neuen § 42 AMG) he-
rausgegeben wird, die detailliert die wesentlichen Vorgaben für den Bereich klinische
Prüfung regelt. Dazu gehören:
- Spezifische Begriffsbestimmungen für den Bereich klinische Prüfung
- Detaillierte Regelungen für Anforderungen an Prüfpräparate bezüglich Herstel-
lung, Einfuhr und Kennzeichnung
- Genaue Vorgaben für das Antrags- bzw. Genehmigungsverfahren bei der zu-
ständigen Ethikkommission bzw. der Bundesoberbehörde
- Detaillierte Vorgaben für das Verfahren der Ethikkommission zur Stellungnahme
(z.B. Verkürzung der Frist für das Votum der Ethikkommission bei monozentri-
schen Studien oder Phase I - Studien auf 30 Tage, Einbindung der lokalen Ethik-
kommissionen für die Stellungnahme der federführenden Ethikkommission)
- Ausführliche Vorgaben zum Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehör-
de; hier besonders detaillierte Regelungen zu den Fristen
- Verfahren bei Änderungen in der Durchführung und bei Beendigung von klini-
schen Studien
- Zusätzliche Maßnahmen zum Schutz der Prüfungsteilnehmer
- Eindeutige Pflichtenregelungen im Bereich der Pharmakovigilanz und Überwa-
chung (Meldeverfahren, Inspektionen und Datenübermittlung an die europäische
Datenbank zu klinischen Prüfungen)
Da bislang jedoch lediglich eine frühe Entwurfsfassung bekannt ist, deren Inhalte
derzeit aufgrund der Ergebnisse einer Anhörung durch das BMGS wesentlich über-
arbeitet werden, können derzeit keine ins Detail gehenden Angaben über die o.g.
Verfahren gemacht werden.
Im folgenden werden die Verfahren erläutert, die dem pharmazeutischen Unterneh-
mer bzw. dem Sponsor einer klinischen Prüfung nach der 12. AMG-Novelle begeg-
nen werden.
Beantragung einer EUDRACT Nummer
Entsprechend den Inhalten der EG-GCP-Direktive hat die EMEA den Auftrag, bis
zum 01.05.2004 eine Europäische Datenbank für klinischen Prüfungen zu etablieren.
Alle klinischen Prüfungen, die nach diesem Stichtag begonnen werden, sind in diese
Datenbank einzutragen. Um eine eindeutige Zuordnung aller Daten zu einer be-
stimmten Prüfung zu gewährleisten, wird für jede einzelne klinische Studie, die in der
EU durchgeführt wird, egal ob sie monozentrisch, multinational oder international
durchgeführt wird, eine eindeutige Identifikationsnummer - die sogenannte
EUDRACT-Nummer (European Clinical Trial Database) - vergeben.
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Das Verfahren zur Vergabe dieser Nummer wird in zwei Schritten etabliert. Im ersten
Schritt bis Anfang 2005 beantragt der Sponsor (oder ein Beauftragter) bei seiner zu-
ständigen Bundesoberbehörde unter Angabe von wenigen identifizierenden Daten
die EUDRACT-Nummer. Die Behörde kann dann über ein Webformular auf der E-
MEA-Homepage eine solche Nummer erstellen lassen und teilt diese dem An-
tragsteller mit. Dieser verwendet die ihm zugeteilte Nummer von nun an für alle Vor-
gänge, die mit dieser Studie in Verbindung stehen, als Identifikator. Jede Studie er-
hält nur eine Nummer, auch wenn sie übergreifend in mehreren europäischen Län-
dern durchgeführt wird. Der Antragsteller muss in diesem Fall für sich regeln, bei
welcher Behörde er die Nummer beantragt. In einem zweiten Schritt, der 2005 einge-
führt werden soll, tritt anstelle des Umweges bei der Beantragung über die zuständi-
ge Behörde eine direkte Beantragung der Nummer bei der EMEA durch den Verant-
wortlichen. Gleichzeitig mit der Generierung und Übermittlung der EUDRACT-
Nummer informiert die EMEA alle Mitgliedstaaten, in denen die Studie durchgeführt
werden soll, über die Vergabe der Nummer.
Sobald ein Genehmigungsantrag für eine Studie bei der zuständigen Behörde des
Mitgliedstaates eingereicht wird, füllt der Studienverantwortliche gleichzeitig ein Web-
formular aus, das detaillierte Daten zur Studie abfragt. Dieses Formular wird an die
EMEA übermittelt, die die Informationen zur Studie in Ihre Datenbank einspeist.
Aktion
Da sowohl für den Genehmigungsantrag bei der Bundesoberbehörde als auch für die
Beantragung des Votums bei der federführenden Ethikkommission die EUDRACT-
Nummer bereits angegeben werden muss, liegt deren Beantragung an erster Stelle,
also frühestmöglich (siehe Schema 2). Sobald eine Studie in eine konkrete Pla-
nungsphase geht, kann eine EUDRACT Nummer beantragt werden.
Genehmigungsverfahren bei der zuständigen Behörde
An dieser Stelle findet sich die wahrscheinlich gravierendste Änderung in den Be-
stimmung zu klinischen Prüfungen (vergl Schema 1 und 3). Bislang erfolgte in
Deutschland lediglich eine Notifizierung der klinischen Studie bei der zuständigen
Bundesoberbehörde unter Vorlage aller relevanten Unterlagen. Dazu gehört bislang
auch das Votum der Ethikkommission (s.u.). Bei vollständiger Vorlage aller notwen-
digen Unterlagen erhält man seither eine Bestätigung über die vollständige Vorlage
und eine charakteristische Vorlagenummer.
Mit der 12. AMG Novelle wird für Arzneimittel eine implizites Genehmigungsver-
fahren bei der zuständigen Bundesoberbehörde eingeführt (ausgenommen sind
Gentransfer-Arzneimittel, Arzneimittel der somatischen Zelltherapie und Arzneimittel
mit genetisch veränderten Organismen, die einer expliziten Genehmigung bedürfen).
Einem entsprechenden Genehmigungsantrag sind die notwendigen Unterlagen bei-
zulegen. Dabei handelt es schwerpunktmäßig um Unterlagen, die die Sicherheit des
Arzneimittels betreffen. Das zustimmende Votum der federführenden Ethikkommissi-
on (mit einem nicht zustimmenden Votum kann keine Studie mehr durchgeführt wer-
den) muss jedoch dem Genehmigungsantrag nicht beigefügt werden. Hierdurch wird
ermöglicht, so wie in der EG-GCP-Richtlinie vorgesehen, dass beide Verfahren (E-
thikkommission und Bundesoberbehörde) parallel durchlaufen werden können. Hinzu
kommt, dass beide genehmigenden Institutionen nun unterschiedliche Prüfungs-
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schwerpunkte haben. Während die Bundesoberbehörde sich auf die Qualität und die
Sicherheit des Arzneimittels konzentriert (analytische und pharmakologisch-
toxikologische Unterlagen, klinische Daten zum Prüfpräparat sowie dessen Qualität),
liegt das Hauptaugenmerk der Ethikkommission auf den ethischen Gesichtspunkten
und dem Schutz der Prüfungsteilnehmer (s.u.). Einzelheiten zum Umfang der vorzu-
legenden Unterlagen in beiden Verfahren werden in der begleitenden Rechtsverord-
nung geregelt werden.
Die Bundesoberbehörde hat in der Regel eine Frist von 30 Tagen, binnen derer sie
entweder eine explizite Genehmigung erteilt, den Antragsteller um ergänzende Un-
terlagen ersucht oder mit Gründen versehene Einwände übermittelt. Danach hat der
Antragsteller wiederum 90 Tage Zeit, um den Antrag entsprechend abzuändern. Er-
folgt innerhalb der ersten 30 Tage keine Mitteilung der Behörde, gilt die Studie
als genehmigt.
Neu ist in diesem Zusammenhang auch, und das sorgt für besondere Transparenz,
dass für dieses Verfahren dann auch die möglichen Versagungsgründe abschließend
im AMG genannt werden. Die Genehmigung kann versagt werden, wenn:
1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten
angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig sind,
2. die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum Arzneimittel und
der Prüfplan einschließlich der Prüferinformation, nicht dem Stand der wissen-
schaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere, wenn die klinische Prü-
fung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit ei-
nes Arzneimittels zu erbringen, oder
3. die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 (Sponsor muss seinen Sitz in der EU oder im
EWG haben), 2 (Risiko-Nutzen Beurteilung) und 6 (pharmakologisch-
toxikologische Prüfung nach aktuellem wissenschaftlichen Stand), bei xeno-
genen Zelltherapeutika auch die in Nr. 8 (Versicherung) geregelten Anforde-
rungen nicht erfüllt sind.
Aktion:
Von der Notifizierung bei der zuständigen Bundesoberbehörde bis zur Erteilung der
Vorlagenummer vergehen derzeit i.d.R. 3 - 5 Tage. Es handelt sich dabei um den
letzten Schritt vor Beginn der Studie. Nach der Novelle erfolgt eine Antragstellung in
einer frühen Phase des gesamten Genehmigungsverfahrens und diese ist zusätzlich
mit einer Frist von 30 Tagen verbunden. Der Antragsteller hat die Frist zu kontrollie-
ren, da eine Genehmigungsfiktion enthalten ist. Nach Ablauf der 30 Tage liegt auch
ohne eine Mitteilung der Behörde die Genehmigung vor. Hinzu kommt, dass die Un-
terlagen nicht nur wie bislang quantitativ (Vollständigkeit), sondern nun auch qualita-
tiv den Ansprüchen der Behörde gerecht werden müssen. Nachforderungen können
zu Fristaussetzungen und damit zu Verzögerungen führen. Der Sponsor muss kurz-
fristig Kapazitäten bereitstellen können, um entsprechenden Nachforderungen zu
bearbeiten.
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Votum der federführenden Ethikkommission
Wie wird die federführenden Ethikkommission bestimmt?
Eine Zuordnung, bei welcher der Ethikkommissionen (EK) in einer multizentrischen
Studie es sich um die federführende handelt, erfolgt, wie bislang auch, über die Posi-
tion des Leiter der klinischen Prüfung (LKP). Die für ihn zuständige wird zur federfüh-
renden EK, die auch das zustimmende Votum abzugeben hat, das vom AMG für den
Beginn einer Studie vorgeschrieben ist. Insofern hat der Sponsor eine gewisse
Wahlmöglichkeit, was die EK betrifft. Durch seine Wahl desjenigen Prüfers, der die
Position des LKP bekleiden soll, bestimmt er gleichzeitig auch die federführende EK.
Bei monozentrischen Studien ist kein LKP vorgesehen. Hier wird diejenige EK zur
federführenden, die für den Hauptprüfer (im Fall von mehreren Prüfern in einem
Prüfzentrum wird einer der Prüfer zum Hauptprüfer) oder den einzigen Prüfer zu-
ständig ist.
Aktion:
Der Sponsor sollte sich bereits sehr früh überlegen, welcher Prüfer bei einer multi-
zentrischen Studie die Position des LKP bekleiden soll. Er wählt damit indirekt die
federführende EK. Dies setzt natürlich die Rekrutierung des Prüfers im Vorfeld vor-
aus. Für Prüfer, die nicht Ärzte sind, gibt es bislang keine Zuordnung der zuständi-
gen EK. Möglicherweise wird es hier nach regionalen Zuständigkeiten gehen.
Wie ist der Ablauf des Verfahrens?
Wie zuvor wird künftig ein (zustimmendes) Votum einer Ethikkommission notwendig
sein, um mit der Studie beginnen zu dürfen. Wie bislang wird die Ethikkommission
nach Landesrecht gebildet. Das Landesrecht bestimmt dann auch Näheres zur Bil-
dung, Zusammensetzung und Finanzierung der Ethikkommission. Im AMG selber
wird dieses Verfahren nicht näher erörtert. Der Entwurf der begleitenden Rechtsver-
ordnung sieht jedoch bislang vor, dass die federführende Kommission sich mit allen
beteiligten lokalen Ethikkommissionen ins Einvernehmen zu setzen hat (Übermittlung
der lokalen Stellungnahmen binnen 30 Tage an die federführende EK), um dann bin-
nen einer Gesamtfrist von 60 Tagen ein Votum für die Studie abzugeben. Für die
Prüfung xenogener Zelltherapeutika besteht keine Fristbeschränkung. Nach Ablauf
der ansonsten geltenden 60 Tage Frist ohne eine Stellungnahme der EK tritt im Ge-
gensatz zum Verfahren bei der Behörde keine Genehmigungsfiktion ein, und das
AMG sieht auch keine anderen Rechtsfolgen vor. Es stellt sich dennoch die Frage,
inwiefern die verantwortlichen Ethikkommissionen (deren Mitglieder persönlich oder
die tragenden Körperschaften) für alles, was aus der Nichteinhaltung der Frist folgt,
haften. Wie auch bei der Genehmigung durch die Bundesoberbehörde werden nähe-
re Ausführungen zum Verfahren in der noch zu erstellenden Rechtsverordnung nach
§ 42 verankert. Der (gerade zu diesem Punkt stark kritisierte) vorliegenden Entwurfs
der Rechtsverordnung führt die Inhalte des Verfahrens detailliert aus.
Auch bei diesem Verfahren werden im AMG die möglichen Versagungsgründe ab-
schließend im AMG genannt. Diese sind:
1. Die vorgelegten Unterlagen sind auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetz-
ten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig.
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2. Die vorgelegten Unterlagen einschließlich des Prüfplans, der Prüferinformati-
on und der Modalitäten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer entsprechen
nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, insbesondere wenn die
klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder
Wirksamkeit eines Arzneimittels zu erbringen.
3. Die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9 (Generelle Vorrausetzungen für Studien
außer Sitz des Sponsors in EU/EWG (Nr. 1)), Abs. 4 (Vorraussetzungen für
klinische Prüfung bei Minderjährigen) und § 41 (Besondere Voraussetzungen
der klinischen Prüfung bei kranken Personen) geregelten Anforderungen sind
nicht erfüllt.
Wie bereits zuvor ausgeführt, ist beabsichtigt, dass die Bundesoberbehörde und die
(federführende) Ethikkommission verschiedene Aspekte der beabsichtigten klini-
schen Prüfung bewerten. Bei dieser Aufteilung begutachtet die Ethikkommission die
Vertretbarkeit der Durchführung der Studie, die Geeignetheit des Prüfdesigns, die
Einhaltung aller Rahmenbedingungen zur Patientensicherheit sowie die Anwendbar-
keit und den Nutzen des Therapiekonzeptes. So wie für den Genehmigungsantrag
bei der Bundesoberbehörde nicht das Vorliegen des befürwortenden Votums Vor-
aussetzung ist, gilt dies auch umgekehrt für die Genehmigung der Bundesoberbe-
hörde bei Antragstellung für ein Votum. Diese Unabhängigkeit der beiden notwendi-
gen Genehmigungen ermöglicht erst eine parallele Verfahrensführung. Vor Beginn
einer klinischen Prüfung ist eine Zustimmung in beiden Genehmigungsverfahren er-
forderlich.
Die Möglichkeit, die es bislang laut AMG gab, dass eine Studie auch mit einem nega-
tiven Votum der Ethikkommission durchgeführt werden kann, sofern die Bundes-
oberbehörde dem zustimmt, wird es nicht mehr geben. Ein positives Votum ist unbe-
dingte Voraussetzung für eine Studie.
Aktion:
Die noch ausstehende Rechtsverordnung sieht bislang vor, dass der Sponsor zeit-
gleich mit der Übermittlung der Unterlagen an die federführende EK auch die Unter-
lagen an alle beteiligten lokalen EK zu übermitteln hat. Entsprechend Eingangsbestä-
tigungen (Einschreiben mit Rückschein, Kurier mit Bestätigung) sollten vorgesehen
werden. Das weitere Verfahren bei den lokalen EK obliegt nicht der Aufsicht des
Sponsors.
Wie beim Genehmigungsverfahren der Bundesoberbehörde muss der Sponsor auch
hier eine Überwachung der Frist bei der federführenden EK vorsehen. Nach Ablauf
der 60 Tage ohne Mitteilung sind entsprechende Schritte einzuleiten. Das Fristver-
säumnis kann unter Hinweis auf einen Verstoß gegen das AMG angemahnt und wei-
tere rechtliche Schritte angekündigt werden.
Parallele Verfahrensführung
Wie bereits zuvor mehrfach angesprochen, wird es ermöglicht, zur Verkürzung der
Verfahrensfristen die Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde und
die Beantragung des Votums der federführenden Ethikkommission parallel durchfüh-
ren zu können; die EG-GCP-Richtlinie sieht dies explizit so vor. Probleme wird es
lediglich bei der Interaktion der Verfahren geben. Wenn eine der beteiligten Instituti-
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onen Änderungen an der Studie verlangt, so sind diese Änderungen auch der jeweils
anderen Institution mitzuteilen. Eine Ablauf- und Fristenregelung für derartige ver-
pflichtende Änderungen ist bislang nicht vorgesehen. Auch bergen die unterschiedli-
chen Fristen ein nicht unerhebliches Problem. Des weiteren kann es zu rechtlichen
Komplikationen kommen, da der Prüfungsumfang sich in einigen Punkten über-
schneidet. Was geschieht, wenn die Bundesoberbehörde nach 30 Tagen eine Ge-
nehmigung für die Studie erteilt hat (implizit oder explizit), die Ethikkommission je-
doch aus ihrer Sicht Mängel in parallel geprüften Daten heranzieht, um ihr Votum zu
versagen? Solange diese möglichen Interaktionen der Verfahren nicht in der Rechts-
verordnung eindeutig geregelt sind, birgt die parallele Verfahrensführung ein hohes
Risiko, und es darf bezweifelt werden, dass der Sponsor beide Verfahren parallel
beginnt.
Aktion:
Der Sponsor muss vor Beginn des Verfahrens prüfen, ob eine parallele Verfahrens-
führung (vollständig oder auch teilweise) möglich erscheint. Auch bei linearer Abfolge
der Verfahren müssen Änderungsvorgaben der dann zweiten Instanz wiederum der
ersten Instanz vorgelegt werden, sofern nicht, aufgrund der unterschiedlichen Prü-
fungsschwerpunkte, eine Vorlage der betroffenen Unterlagen bei beiden nicht vorge-
sehen ist.
Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Mit der 12. AMG Novelle wird ein neuer § 42a mit dem Titel "Rücknahme, Widerruf
und Ruhen der Genehmigung" in das AMG eingebracht. Damit wird Bundesoberbe-
hörde die Rechtsgrundlage für entsprechende Entscheidungen eingeräumt. In Ab-
satz 4 wird die Auswirkung dieser drei möglichen Anordnungen für den Fortgang ei-
ner Studie erläutert.
"(4) Wird die Genehmigung einer klinischen Prüfung zurückgenommen oder wi-
derrufen oder ruht sie, so darf die klinische Prüfung nicht fortgesetzt werden."
Aktion:
Der Sponsor sollte sich bereits jetzt mit den Auswirkungen der o.g. Verfahren aus-
einander setzen. Entsprechende Firmen-SOPs sollten erstellt, und auch die Patien-
ten- und Prüferinformationen müssen dementsprechend überarbeitet werden. Auch
in den Prüferverträgen sollte eine entsprechende Regelung aufgenommen werden.
Import von Prüfpräparaten
Im laufenden Verfahren hat der Bundesrat empfohlen, Prüfpräparate von den im Fol-
genden beschriebenen Regelungen explizit auszunehmen. Da derzeit noch keine
endgültige Entscheidung hierüber vorliegt, soll die Regelung beschrieben werden,
die bislang im Regierungsentwurf der 12. AMG-Novelle vorgesehen ist.
Im § 72 wird aus dem Begriff „Fertigarzneimittel“ der Wortteil „Fertig“ gestrichen. Per
Definition sind Prüfpräparate im Sinne des Gesetzes Arzneimittel (aber keine Fertig-
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arzneimittel). Damit gelten die Anforderungen für den Import von Arzneimitteln (vor-
her nur für Fertigarzneimittel) in vollem Umfang auch für den Import von Prüfpräpara-
ten. § 72a fordert, dass bei Einfuhr aus Drittländern die Herstellerbetriebe von der
zuständigen Überwachungsbehörde zu inspizieren sind. Dies gilt dann auch für
Prüfpräparate, egal ob sie studienfertig verpackt und gekennzeichnet sind oder als
Bulkware importiert werden sollen. Beide Fälle fallen unter die Definition für Arznei-
mittel. Die EG-GCP-Richtlinie sieht an dieser Stelle lediglich die Freigabe durch eine
für den Import verantwortliche Person beim Sponsor vor, die sicherstellt, dass eine
GMP- und GCP-konforme Herstellung der Prüfpräparate erfolgt ist. Weiterhin regelt
die Neufassung der GMP-Richtlinie (2003/94/EG in Verbindung mit Annex 13 des
dazugehörigen GMP-Leitfadens (Herstellung von Prüfpräparaten), auf welche Art
und Weise eine GMP gerechte (oder analoge) Herstellung 91/356/EWG zu belegen
ist. Ein Verfahren in Analogie zu Fertigarzneimitteln ist dort nicht gefordert.
Es besteht also, nicht zuletzt aufgrund entsprechender BAH-Initiativen, die berechtig-
te Hoffnung, dass die Einfuhr von Prüfpräparaten von dieser Verpflichtung ausge-
nommen werden. Da die Sicherung der Qualität nach Art. 13 der Richtlinie
2001/20/EG von der sog. qualified person, in Deutschland durch Herstellungs- und
Kontrollleiter, verantwortlich übernommen wird, erscheinen Inspektionen der zustän-
digen Behörde im Herstellungsland entbehrlich.
Aktion:
Obwohl bislang nicht feststeht, was der Text der Novelle zu diesem Punkt letztend-
lich vorsehen wird, empfiehlt es sich für den Sponsor bereits jetzt, damit zu begin-
nen, die firmeninternen Prozesse zum Import und auch der Importwege von Prüfprä-
paraten zu überprüfen. Dort, wo es vergleichsweise einen geringen Aufwand bedeu-
tet, entsprechende Zertifikate beizubringen, sollte über eine vorzeitige Anforderung
nachgedacht werden.
Arztvorbehalt
Gemäß Satz 1 der Definition des Prüfers im § 4 Nr. 25 AMG erfolgt eine Öffnung
der Funktion des Prüfers in einer klinischen Prüfung für andere Berufe, was eine
eindeutige Erleichterung für viele klinische Studien darstellt. Da jedoch die EG-GCP-
Richtlinie nicht mehr eine ergänzende Leitlinie zur Qualifikation eines Prüfers vor-
sieht, stellt sich die Frage, in welcher Form die geforderte Qualifikation des Prüfers
für die Durchführung von Forschungen näher beschrieben und nachgewiesen wer-
den soll. Es steht zu erwarten, dass mit der überarbeiteten Fassung der ergänzen-
den Rechtsverordnung nach § 42 AMG diese Qualifikation näher dargelegt wird. Im §
40 Abs. 1 Satz 1 fordert die Novelle, dass dessen ungeachtet die Aufklärung eines
Patienten durch einen Arzt zu erfolgen hat. Bei Prüfern, die nicht selber Arzt sind,
muss also für Aufklärung (zusätzlich) ein Arzt zugegen sein.
Aktion:
Hinsichtlich der oben genannten Neuregelungen empfiehlt es sich, die Inhalte der
Verträge zu überarbeiten. Außerdem wird es mit der Novelle einen neuen § 42a ge-
ben, der sich mit Rücknahme Widerruf, Ruhen von klinischen Studien befasst. Die
Auswirkungen dieser Maßnahmen und die Konsequenzen für den Prüfer sollten e-
benfalls vertraglich aufgenommen werden.
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Leiter der klinischen Prüfung
Bislang existiert als Studienverantwortlicher, neben dem Sponsor, der Leiter der kli-
nischen Prüfung (LKP). Zu jeder klinischen Prüfung in Deutschland ist eine Person
als LKP zu benennen und der Behörde zu melden. Für die Qualifikation des LKP
macht das AMG konkrete Vorgaben.
Die europäische Richtlinie zu klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln sieht ei-
ne solche verantwortliche Person, eben den LKP, nicht vor. Vorgesehen ist jedoch,
auch in diesem Bereich mittels der Richtlinie gleichlautende Bestimmungen in allen
europäischen Mitgliedstaaten zu schaffen. Die 12. AMG-Novelle setzt die Inhalte der
Richtlinie in Deutschland um, ohne jedoch vollständig auf die Person eines LKP ver-
zichten. So soll im Falle von multizentrischen Studien, nicht aber bei monozentri-
schen Studien, einer der teilnehmenden Prüfer gleichzeitig die Position eines LKP
bekleiden. Das AMG wird auch weiterhin eine nachweisliche 2-jährige Erfahrung mit
klinischen Studien als Qualifikation für den LKP fordern, jedoch anders als bislang
nicht mehr verbindlich einen Humanmediziner verlangen, da für die Prüfer, aus deren
Gesamtheit sich der LKP rekrutiert, nach der 12. Novelle der Arztvorbehalt generell
entfallen wird.
Aktion:
Der Sponsor muss prüfen, welche Rechte und Pflichten er dem LKP überträgt. Gera-
de wenn gleichzeitig ein Projektleiter/ Studienverantwortlicher beim Sponsor selber
existiert, muss eine Abgrenzung der Aufgaben zum LKP vertraglich erfolgen. Gene-
rell muss aufgrund der Neupositionierung des LKP im AMG eine Überarbeitung der
beim Sponsor verwendeten Vertragsvorlagen erfolgen. Bei der Wahl des LKP gilt es
zu bedenken, dass damit gleichzeitig die federführende Ethikkommission festgelegt
wird (s.o.).
Anzeige nach § 67 AMG
Bislang ist der Sponsor gemäß § 67 Abs. 1 Satz 1 verpflichtet, jede an einer klini-
schen Studie teilnehmende Institution der jeweils zuständigen Aufsichtsbehörde an-
zuzeigen.
Entsprechend den Neuregelungen in § 67 Abs. 1 Satz 1 und Abs. 3 Satz 2 bestünde
nun die Verpflichtung, zusätzlich zu einer Meldung an die zuständige Aufsichtsbe-
hörde Betriebe und Einrichtungen, die Arzneimittel klinisch prüfen, nun auch bei der
zuständigen Bundesoberbehörde anzuzeigen. Entsprechend Absatz 3 ist hierbei
nicht nur die Teilnahme, sondern auch der Beginn, der Verlauf, die Beendigung
und das Ergebnis der klinischen Prüfungen der Bundesoberbehörde zusätzlich
mitzuteilen. Es handelt sich also nicht nur um eine doppelte Anzeige der Einrichtun-
gen an Aufsichtsbehörde und Bundesoberbehörde, sondern auch um eine Erweite-
rung des Anzeigeumfangs. Detaillierte Vorgaben zur Umsetzung und zum Inhalt der
Meldungen an die Bundesoberbehörde werden vermutlich per Bekanntmachung im
Bundesanzeiger geregelt.
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Aktion:
Die zusätzliche Meldeverpflichtung muss in die internen SOPs beim Sponsor einge-
arbeitet und die Durchführung personell geregelt werden. Auch bei der Nachrekrutie-
rung von Prüfzentren sind die Meldepflichten zu berücksichtigen.
Patienten-/Probandenversicherung
Mit der 12. AMG-Novelle erfolgt eine Neuregelung der Vorgaben für die Versicherung
der teilnehmenden Patienten / Probanden. Basis für die Berechnung der Deckungs-
summe ist nun eine Risikoabschätzung durch die Versicherer auf Basis von Studien-
daten. Statistisch gesehen müssen für jeden möglichen Fall des Todes oder der
dauernden Erwerbsunfähigkeit einer von der klinischen Prüfung betroffenen Person
mindestens 500.000 Euro zur Verfügung stehen. Daran wird sich auch die Höhe der
Beiträge bemessen.
Aktion:
Der Sponsor muss dem Versicherer entsprechende Unterlagen in ausreichendem
Maße zur Verfügung stellen. Er sollte darauf achten, dass diese Daten dem Versi-
cherer eine möglichst genaue Abschätzung des Studienrisikos erlauben (Daten zu
vergleichbaren Studien, Statistiken, Häufigkeit von relevanten Fällen in diesem Be-
reich, die auf Arzneimittelgaben zurückzuführen sind). Der Sponsor sollte auf einer
transparenten Gestaltung der Risikoabschätzung durch den Versicherer bestehen.
Übergangsvorschrift
Die Übergangsvorschrift in § 138 sieht vor, dass die klinischen Studien von den Neu-
regelungen der Novelle ausgenommen sind, die vor In-Kraft-Treten der Novelle be-
gonnen wurden. Es liegt bislang keine eindeutige Aussage vor, was als Beginn einer
klinischen Studie gewertet wird. Der BAH geht davon aus, und so hat er es auch im
laufenden Verfahren mehrfach in den Entscheidungsgremien vorgetragen, dass als
Beginn einer klinischen Studie derjenige Zeitpunkt gilt, an dem die Formalkriterien
erfüllt sind, d.h. sobald das positive Votum der Ethikkommission vorliegt, die Studie
bei der Bundesoberbehörde angezeigt wurde und die Vollständigkeitsbestätigung
nebst Vorlagenummer vorliegt. Der BAH hält es nicht für notwendig, dass für den
Beginn einer Studie auch noch der erste Patient eingebunden sein muss (Unter-
schrift auf der Einwilligungserklärung). Zwischen der Notifizierung und der Einbin-
dung des ersten Patienten kann es vorkommen, dass mehrere Monate vergehen.
Sollte in diesem Zeitraum die Novelle in Kraft treten, müsste die Studien abgebro-
chen und nach den neuen Verfahrensvorgaben völlig neu begonnen werden. Die
zuvor genannten Formalkriterien enthalten lediglich als zeitlimitierenden Aspekt die
Erteilung des Votums, die bislang keiner Frist unterliegt.
Aktion:
Der Sponsor muss im Hinblick auf das voraussichtliche Datum des In-Kraft-Tretens
der Novelle, 1. Juni 2004, abschätzen, ob er die Formalkriterien (s.o.) bis dahin erfül-
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len kann oder nicht. Wenn ja, so sollte er mit einer ausreichenden Vorlaufzeit das
Votum beantragen. Eine mögliche Bearbeitungszeit für Nachreichungen muss ein-
kalkuliert werden. Er sollte die entsprechende Ethikkommission um eine verpflichten-
de Bestätigung der Bearbeitungszeit ersuchen. Der BAH weist darauf hin, dass auch
der 1.6.2004 nicht als endgültiges Datum festgeschrieben steht. Dieser Termin kann
sich möglicherweise noch verschieben, voraussichtlich nicht nach vorne. Sollte nicht
gewährleistet sein, dass die Kriterien erfüllt werden können, so sollte der Sponsor mit
der Initiierung der Verfahren bis nach In-Kraft-Treten der Novelle warten und dies
schon jetzt nach den neuen Vorgaben planen und dann durchführen.
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Aktueller Verfahrensablauf (Schema 1)
Antrag Votum
Ethikkommission
des LKP
Votum
positiv ?
Notifizierung bei
Bundesoberbehörde
Studien-
abbruch ?
Ende des
Studienvorhabens
Vorlage des negativen
Votums bei Bundes-
oberbehörde -
Genehmigung?
Mitteilung der
Vorlagenummer
Beginn der
Studie!
Sponsor
Benachrichtigung,
Information aller
lokalen Ethik-
kommissionen gem.
MBO
Nein
Ja
Nein
Ja
Nein
Ja
Für die
Prüfärz-
tee
Schema 1
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Geplanter Verfahrensablauf nach der 12. AMG-Novelle (1)
„Bis 2005“
„Ab 2005“
Online - Beantragung der
EUDRACT Nummer bei EMEA
durch Antragsteller
Antrag auf EUDRACT Nummer
bei zuständiger Behörde des
Mitgliedstaates
BOB ruft EUDRA-CT Nummer bei EMEA ab und teilt diese
dem Antragsteller mit
Mitteilung der Nummer per eMail an Antragsteller; Informati-
on aller beteiligten Behörden der MS durch EMEA
Schema 2
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Geplanter Verfahrensablauf nach der 12. AMG-Novelle (2)
Genehmigungsantrag
Bundesoberbehörde
Antrag bei federführender
Ethikkommission
Information aller lokalen
beteiligten Ethikkommissio-
nen gem.
Rechtsverordnung
positives
Votum?
Genehmigung
erteilt?
Ende des Studienvorhabens
Ende des Studienvorhabens
Beginn
der Stu-
die!
Nein
Nein
Ja
Ja
(Frist 30 Tage)
(Frist i.d.R. 60 Tage)
(Frist i.d.R. 30 Tage
implizite Genehmigung)
Voten
mit
EUDRACT
Nummer
Schema 3
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Sachkenntnis nach § 15 AMG
Rechtslage
Die Anforderungen an die Sachkenntnis (das ist die Berufsausbildung und die Be-
rufserfahrung) sind derzeit für Herstellungsleiter und für Kontrollleiter identisch. Be-
züglich der Berufserfahrung ist dies eine mindestens zweijährige praktische Tätigkeit
in der Arzneimittel-Herstellung oder in der Arzneimittelprüfung.
Die geplante AMG-Novelle sieht vor, dass der Kontrollleiter den Nachweis über seine
praktische Tätigkeit zukünftig ausschließlich in der Arzneimittelprüfung erwerben
kann.
Bezüglich des Herstellungsleiters ist noch offen, ob es bei der seitherigen Regelung
bleibt (der Nachweis der praktischen Tätigkeit kann sowohl in der Herstellung als
auch in der Qualitätskontrolle erworben werden), oder ob es zu ähnlichen Verschär-
fungen wie beim Kontrollleiter kommt, die erforderliche Berufserfahrung also aus-
schließlich in der Arzneimittel-Herstellung erworben werden kann.
Im Rahmen der Übergangsregelungen sieht die 12. AMG-Novelle vor, dass diejenige
Person, die beim In-Kraft-Treten der Novelle die Tätigkeit des Kontrollleiters befugt
ausübt, dies auch weiterhin ausüben darf (zukünftiger § 138 AMG). Für den Herstel-
lungsleiter soll eine entsprechende Regelung eingefügt werden, sollte es zu den o-
ben genannten Restriktionen kommen.
Aktion:
Mit den vorgesehenen Änderungen ist die seitherige Flexibilität (Kontrollleiter kann
seine Berufserfahrung auch im Herstellungsbereich erwerben und umgekehrt) zu-
mindest für den Kontrollleiter zukünftig nicht mehr möglich. Wer als Kontrollleiter sei-
ne praktische Tätigkeit in der Herstellung erworben hat, kann zukünftig nur Kontroll-
eiter bleiben, wenn er am Tage des In-Kraft-Tretens der Novelle die Kontrollleitertä-
tigkeit befugt ausübt bzw. er muss 2 Jahre Erfahrung in der Arzneimittelkontrolle zu-
sätzlich erwerben.
Diejenigen Unternehmen, die planen, Mitarbeiter aus dem Bereich Herstellung im
Laufe des Jahres zum Kontrollleiter zu bestellen, sollten dies vor In-Kraft-Treten der
AMG-Novelle (wahrscheinlich 1. Juni 2004) vornehmen (wenn die Mindestzeitdauer
von 2 Jahren eingehalten wird).
Umgekehrt könnte dies auch für Personen zutreffen, die seither in der Qualitätskon-
trolle tätig waren, und zukünftig Herstellungsleiter werden sollen.
24
Änderungen in der Pharmabetriebsverordnung
Freigabe nach § 7
Nach geltendem Recht können Arzneimittel für den Verkehr freigegeben werden,
wenn das Herstellungs- und das Prüfprotokoll ordnungsgemäß unterzeichnet sind.
Mit der 12. AMG-Novelle darf ausschließlich der Kontrollleiter oder eine gleich
qualifizierte Person schriftlich bestätigen, dass die jeweilige Charge nach den gel-
tenden Rechtsvorschriften ordnungsgemäß (und bei zugelassenen Arzneimitteln
entsprechend den in der Zulassung zugrunde gelegten Anforderungen) hergestellt
und geprüft wurde. Weiterhin müssen vor dem Inverkehrbringen vom Kontrollleiter
(oder der gleichqualifizierten Person) in einem fortlaufenden Register die einzelnen
Chargen mit der entsprechenden Bestätigung eingetragen werden.
Aktion:
Da für diese Anforderungen keine Übergangsfristen vorgesehen sind, sollten bereits
vor In-Kraft-Treten des Gesetzes die firmeninternen Maßnahmen von Seiten des
Kontrollleiters im Zusammenwirken mit der Geschäftsführung ergriffen werden (z.B.
Ergänzung der Arbeitsplatz-/Tätigkeitsbeschreibung des Kontrollleiters, Abgleich der
Herstellungs- und Prüfvorschriften mit den Zulassungsunterlagen, falls noch nicht
geschehen), um bei In-Kraft-Treten zeitnah Freigaben vornehmen zu können.
Der BAH wird in seinem entsprechenden Fachgremium (Pharmazeutisch-technischer
Ausschuss) prüfen, ob eine Mustervorgabe für ein solches Register erarbeitet wer-
den kann.
Ergänzung zu § 13 „Vertrieb und Einfuhr“
In § 13 Pharmabetriebsverordnung soll über einen neuen Absatz 7 die Anforderung
eingefügt werden, dass bei Lieferung von Fertigarzneimitteln an Großhändler, Kran-
kenhausapotheken oder Krankenhausversorgungsapotheken zur Belieferung von
Krankenhäusern den einzelnen Lieferungen Unterlagen mit chargenbezogenen An-
gaben beizufügen sind.
Aktion:
Auch für diese Anforderungen sind keine Übergangsvorschriften vorgesehen, so
dass sie ab dem Tag des In-Kraft-Tretens der 12. AMG-Novelle anzuwenden sind.
Falls noch nicht geschehen, sollten deshalb bereits die Vorbereitungen für die fir-
meninternen Umsetzungen der chargenbezogenen Angaben bei jeder Lieferung an
oben genannte Einrichtungen und Betriebe getroffen werden.
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Großhandelserlaubnis
Der Regierungsentwurf für eine 12. AMG-Novelle enthält verschiedene Regelungen
für den pharmazeutischen Großhandel. Diese betreffen zum einen Neuregelungen
im AMG selbst und zum anderen solche der Großhandelsbetriebsverordnung. In ers-
ter Linie dienen diese allesamt der Bewältigung des Problemkreises Arzneimittelfäl-
schungen und werden vom BAH insgesamt positiv bewertet. Problematisch sieht der
BAH allerdings die Gleichstellung der Tätigkeiten des pharmazeutischen Unterneh-
mers mit den Tätigkeiten des Großhändlers und deren Rechtsfolgen.
Diese Gleichstellung, die aufgrund von Informationen aus dem Ministerium auch be-
absichtigt ist, ergibt sich aus der weiten Definition des pharmazeutischen Großhan-
dels, wie sie in § 4 Abs. 22 des Entwurfs vorgesehen ist.
Dort heißt es:
„Großhandel mit Arzneimitteln ist jede berufs- oder gewerbsmäßige zum Zwecke
des Handeltreibens ausgeübte Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung
oder der Abgabe oder Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Ab-
gabe von Arzneimitteln an den Verbraucher.“
Vor diesem Hintergrund gelten auch die weiteren Bestimmungen zum pharmazeuti-
schen Großhandel für den pharmazeutischen Unternehmer. Zentrale Neuregelung ist
die Einführung einer Erlaubnis nach § 52a. Da nach Ansicht des BMGS jeder phar-
mazeutische Unternehmer, der eine Tätigkeit im Sinne des neuen § 4 Abs. 22 (z.B.
Lagern, Abgabe an andere) ausübt, Großhändler ist, benötigt dieser demzufolge eine
Großhandelserlaubnis. Ausnahmen bestehen für die Großhandelstätigkeit mit Arz-
neimitteln, die nach § 51 Abs. 1 im Reisegewerbe abgegeben werden dürfen - Heil-
wässer und bestimmte pflanzliche Arzneimittel - sowie medizinische Gase.
Außerdem ist eine solche Erlaubnis nicht erforderlich, wenn der pharmazeutische
Unternehmer eine Herstellungserlaubnis hat und sich seine „Großhandelstätigkeit“
im Sinne des § 4 Abs. 22 auf die von der Herstellungserlaubnis erfassten Arzneimit-
tel, Örtlich- und Räumlichkeiten bezieht.
Der BAH hat gegenüber dem BMGS, den Bundesländern und dem Deutschen Bun-
destag nachdrücklich darauf hingewiesen, dass diese Gleichschaltung problematisch
ist und eine Vielzahl unerwünschter Auswirkungen hat. So unterläge dann der phar-
mazeutischen Unternehmer neben der Pharmabetriebsverordnung gleichzeitig auch
der Großhandelsbetriebsverordnung. Von daher hatte sich der BAH, sollte an einer
Erlaubnispflicht grundsätzlich festgehalten werden, für eine Spezialnorm ausgespro-
chen. Leider wurde diese Kritik im bisherigen Gesetzgebungsverfahren nicht aufge-
griffen.
Aktion:
Sollte diese Regelung auch im weiteren Gesetzgebungsverfahren unverändert blei-
ben, empfiehlt der BAH seinen Mitgliedsfirmen, die keine Herstellungserlaubnis ha-
ben oder nicht in dieser Erlaubnis enthaltene Arzneimittel vertreiben und auch die
Ausnahmeregelung des § 51 Abs. 1 nicht einschlägig ist, innerhalb von drei Mona-
ten nach In-Kraft-Treten der 12. AMG-Novelle einen Antrag auf Erlaubnis nach
26
§ 52a zu stellen. Nur wenn dieser fristgerecht gestellt wird, kann die Tätigkeit ent-
sprechend der Übergangsvorschrift des § 138 Abs. 2 AMG als pharmazeutischer Un-
ternehmer bis zu Erteilung der Erlaubnis legal fortgesetzt werden. Eine Antragstel-
lung nach Ablauf dieser Frist führt dazu, vor der weiteren Tätigkeit die Erteilung der
Erlaubnis abzuwarten.
25.07.2014
Datei
PD
1
Vorbemerkung
Das Gesetz für ein Zwölftes Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes
(12. AMG-Novelle) wurde nach dem Vermittlungsausschussverfahren mit Zustim-
mung des Bundesrates am 9. Juli 2004 verabschiedet und wird nach Verkündung im
Bundesgesetzblatt voraussichtlich im August in Kraft treten.
Der folgende Leitfaden soll den BAH-Mitgliedsfirmen Hilfestellungen zur firmeninter-
nen Umsetzung der Neuregelungen geben. Er erläutert von daher nur die wesentli-
chen Regelungen, deren Umsetzung firmenintern konkrete Maßnahmen erforderlich
macht. Die Empfehlungen erheben dabei keinen Anspruch auf Vollständigkeit und
Anwendbarkeit für jedes Unternehmen. Sie bedürfen der individuellen Anpassung an
die konkrete Situation eines Unternehmens. Anregungen und Verbesserungsvor-
schläge werden gerne entgegen genommen.
Grundlage für die Kommentierung der Regelungen sind die Bundesratsdruck-
sachen 287/04 und 511/04, die als Anlage zu diesem Leitfaden beigefügt sind.
Bonn, im Juli 2004
Pharmakovigilanz
Allgemeines
Mit der 12. AMG-Novelle werden die Aufzeichnungs- und Anzeigepflichten - seither
in § 29 Abs. 1 Sätze 2-8 AMG - in einem neuen § 63b AMG zusammengefasst und
neu geregelt. An diese Neufassung gilt es, die firmeninternen Regelungen (SOPs,
Arbeitsanweisungen) anzupassen. Bedeutsame Änderungen ergeben sich u.a. im
Umgang mit Einzelfallmeldungen aus anderen EU-Mitgliedstaaten. Die Vorschriften
zur Bewertung bleiben jedoch weitgehend unverändert zum seitherigen Recht. Eine
abschließende Implementierung der neuen Vorschriften kann jedoch erst nach Veröf-
fentlichung der konkretisierenden Bestimmungen - hier insbesondere der
4. Bekanntmachung zum § 63b und der Rechtsverordnung nach § 80 AMG - erfol-
gen.
Nicht alle Bestimmungen der 12. AMG-Novelle treten unmittelbar nach der Verkün-
dung in Kraft. Vielmehr sind einige Regelungen, die den § 63b und damit die Auf-
zeichnungs- und Anzeigepflichten von Arzneimittelrisiken betreffen, so lange ausge-
setzt, bis das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung die volle
Funktionsfähigkeit des europäischen Datennetzes zur Arzneimittelsicherheit und die
notwendigen Recherchemöglichkeiten für die deutschen Oberbehörden in diesem
Datennetz mit einer Publikation im Bundesanzeiger feststellt und das Datum des In-
Kraft-Tretens der ausgesetzten Bestimmungen bekannt gibt. Wann dies der Fall sein
wird, ist derzeit nicht bekannt; gemäß Verlautbarungen des Ministeriums ist jedoch
im Verlauf des Jahres 2005 mit einem In-Kraft-Treten zu rechnen.
2
Im Kern betrifft die Aussetzung einige Detailregelungen zur Anzeigepflicht von Ne-
benwirkungsfällen. Von großer praktischer Bedeutung ist jedoch, dass auch die Re-
gelungen zu den Periodischen Berichten (PSURs) nach § 63b Abs. 5 zunächst
ausgesetzt sind. Demzufolge sind für national zugelassene Arzneimittel erst nach
Inkraftsetzung der ausgesetzten Regelungen PSURs zu erstellen und vorzulegen.
Da der Termin der Inkraftsetzung schwer vorhersehbar ist und nichts über mögliche
Übergangsfristen nach Bekanntgabe des Inkraftsetzens bekannt ist, sollte möglichst
frühzeitig eine innerbetriebliche Bestandsaufnahme vorgenommen werden. Aus die-
ser sollte u.a. hervorgehen,
- welche Produkte auf welcher regulatorischen Grundlage (eigene nationale oder
internationale Zulassung, Mitvertrieb, Standardzulassung, Registrierung etc.) in
welchen Ländern in Verkehr gebracht werden bzw. werden könnten,
- wann diese Zulassungen (oder ähnliche Grundlagen) erteilt wurden bzw. wann
die nächsten Verlängerungen anstehen,
- wie die jeweiligen Produktinformationen in Bezug auf die sicherheitsrelevanten
Abschnitte gestaltet sind,
- gegenüber welchen Behörden welche Meldepflichten in Bezug auf Arzneimittelri-
siken bestehen,
- ggf. wie die vertraglichen Bindungen zu Partnerunternehmen mit Blick auf
Regelungen zur Pharmakovigilanz ausgestaltet wurden,
- welche personelle und technische Ausstattung in Bezug auf die Pharmakovigilanz
(Datenbanken, Übermittlungswege etc.) intern zur Verfügung stehen.
Verpflichtende Einführung der PSURs
Die Einführung der "regelmäßigen Berichte über die Unbedenklichkeit eines Arznei-
mittels" (zumeist als Periodic Safety Update Report - PSUR bezeichnet) nach § 63b
Abs. 5 AMG - sobald diese wirksam wird (s.o.) - bringt tiefgreifende Änderungen in
der Praxis der Arzneimittelsicherheit mit sich, die nachfolgend kurz skizziert und hin-
sichtlich möglicher Konsequenzen in der firmeninternen Organisation bewertet wer-
den sollen.
Was beinhaltet ein PSUR, und worin liegt die besondere Herausforderung?
Kernbestandteil eines PSURs ist die Auflistung und Bewertung aller sicherheitsrele-
vanter Änderungen, die in Bezug auf die im vorliegenden PSUR abgehandelten Pro-
dukte eines Unternehmens - das kann bspw. eine ganze Produktlinie eines Wirk-
stoffs inklusive aller Wirkstärken und Darreichungsformen im Berichtszeitraum um-
fassen - weltweit vorgenommen wurden. Hierzu sind alle relevanten Informationen
wie bspw. Ergänzungen in nationalen Produktinformationen, was Risikoangaben an-
geht, oder der Verzicht auf einzelne Indikationen, aber auch Chargenrückrufe oder
nationale Zulassungswiderrufe, zusammen zu tragen. Außerdem ist erforderlich,
dass alle weltweit zu den Produkten, die im PSUR beschrieben werden, eingegan-
gene Verdachtsfälle von Nebenwirkungen dem verantwortlichen Unternehmen oder
Unternehmensteil zugeleitet werden. Außerdem müssen zur Bewertung der Risikosi-
tuation die vorhandenen Daten zur Patientenexposition in dem Zeitraum, den der
PSUR abdecken soll, zusammengetragen werden. Hierbei wird es in vielen Fällen
schwierig werden, eine einheitliche Grundlage für die Mengenangabe zu finden, aber
auch unterschiedliche Erhebungszeiträume der Daten in den einzelnen Märkten
könnten Probleme bereiten.
3
Für die Erstellung eines PSURs bleiben nach Erreichen des sogenannten Data Lock
Points bis zum Stichtag der Einreichung des Berichts lediglich 60 Tage Zeit. Auf-
grund der zu erwartenden Schwierigkeiten wird es - gerade in der Anfangszeit und
bei multinational tätigen Unternehmen - in vielen Fällen nicht möglich sein, in dieser
Zeit alle Daten neu zu erheben und zusammen zu tragen, zumal von den 60 Tagen
sicherlich ein nicht unwesentlicher Teil für die firmeninterne Abstimmung vorzusehen
sein wird.
Aktion:
Mit Blick auf die kurzen, für die Erstellung eines PSURs effektiv zur Verfügung
stehenden Zeiträume wird es vielfach unumgänglich sein, anders als vielfach seither
praktiziert, zu einer kontinuierlichen unternehmensinternen Informationsweiter-
gabe (unter Einbeziehung von Vertriebspartnern) unabhängig von konkreten Einrei-
chungszeitpunkten überzugehen, so dass bei Erreichen eines Data Lock Points die
notwendigen Informationen im Idealfall vollständig vorliegen und "nur noch" zusam-
mengefasst und ausgewertet werden müssen. Hierzu müssen die internen Prozesse
zur Informationsweitergabe sowie die Verantwortlichkeiten überprüft und ggf. modifi-
ziert werden (s.unten).
Teil eines PSURs ist der Vergleich der nationalen Produktangaben gegenüber einem
Referenzdokument. Diese Referenz kann beispielsweise eine weltweit harmonisierte
Zusammenstellung der sicherheitsrelevanten Angaben (Company Core Safety Infor-
mation - CCSI), eine europäische Summary of Product Characteristics (SmPC) oder
eine nationale Fachinformation sein. Unterschiede der lokalen Produktinformation zur
gewählten Referenz sind im PSUR zu diskutieren. Damit wird ein PSUR in bisher
ungewohnter Weise die Unterschiede in den nationalen Produktinformationen ge-
genüber den Behörden offen legen. Erste Erfahrungen zeigen, dass die nationalen
Behörden in vielen Fällen direkt oder indirekt auf die Unternehmen Einfluss nehmen,
die Produktinformationen an die jeweilige Referenz anzupassen, was wiederum er-
heblichen zusätzlichen administrativen Aufwand auf Seiten der Unternehmen nach
sich ziehen wird.
Aktion:
Bei Produkten, die in mehreren Ländern vermarktet werden, sollte der Stand der si-
cherheitsrelevanten Abschnitte der Produktinformationen zusammengetragen wer-
den, um ein international verwendbares Referenzdokument zu erstellen. Diese Refe-
renz umfasst dabei nur die Aussagen, die in allen Ländern enthalten sind ("kleinster
gemeinsamer Nenner"; dieser kann auch Null sein).
Besonders ausführlich in einem PSUR zu diskutieren sind Fälle von Arzneimittelrisi-
ken, die nicht in dem Referenzdokument enthalten und daher als "unlisted" zu be-
zeichnen sind. Ggf. ist in Betracht zu ziehen, in einzelnen Ländern fehlende Angaben
aufzunehmen und so das Referenzdokument zu ergänzen, damit forthin entspre-
chende Berichte als "listed" bezeichnet werden können.
4
Für welche Produkte müssen PSURs erstellt werden - und für welche nicht?
PSURs sind für alle zugelassenen Produkte zu erstellen und in bestimmten Interval-
len (halbjährlich, jährlich, 5-jährlich) vorzulegen; die Stichtage bemessen sich nach
dem Tag der Zulassung.
Betroffen sind alle erteilten Zulassungen, also beispielsweise auch solche unter
Nutzung der traditionellen Regelung nach § 109a AMG oder auch zugelassene Ho-
möopathika. Für Produkte in der Nachzulassung gilt das Datum der erteilten Nachzu-
lassung als Zeitgeber für die Fristen. Es steht zu vermuten, dass die zuständige
Bundesoberbehörde bei bereits seit längerem vermarkteten Produkten nach Ertei-
lung der Nachzulassung direkt PSURs in den 5-Jahresrhythmen anordnen wird.
Im Rahmen der parlamentarischen Beratungen wurde in § 63b Abs. 5 ein Satz einge-
fügt, der der Bundesoberbehörde aufgibt, den Zeitpunkt der Vorlage der PSURs für
Standardzulassungen festzulegen. Damit wurde klargestellt, dass auch diese Pro-
dukte von der Verpflichtung zur Erstellung von PSURs betroffen sind.
Aus § 63b Abs. 7 AMG lässt sich jedoch ableiten, dass Inhaber von Registrierungen
von der Verpflichtung zur Erstellung und Vorlage der PSURs ausgenommen sind.
Aktion:
Registrierungen sind zu identifizieren und aus der PSUR-Berichtspflicht auszuglie-
dern.
Davon abgesehen sollten alle betroffenen Produkte zusammengestellt und der je-
weils folgende Stichtag für die Abgabe eines PSURs ermittelt werden. Auf Basis die-
ser Übersicht können frühzeitig die notwendigen Ressourcen zur Berichtslegung ein-
geplant oder die Vergabe an externe Dienstleister erwogen werden. In diese vorbe-
reitenden Arbeiten sollten genutzte Standardzulassungen einbezogen werden.
Wie können Berichtsintervalle verlängert werden?
Im Falle von Neuzulassungen sieht die Novelle in § 63b Abs. 5 Satz 3 - auf Vor-
schlag des BAH - ausdrücklich vor, dass die zuständige Bundesoberbehörde auf An-
trag des Antragstellers auf eine Vorlage der PSURs in den eigentlich vorgesehenen
kurzen Intervallen verzichten und direkt "bis zu fünfjährige Berichtsintervalle" anord-
nen kann. Nach der Begründung zum Gesetzestext kommt diese Regelung insbe-
sondere bei bekannten Stoffen in Frage. Entsprechende Anträge kann die zuständi-
ge Bundesoberbehörde genehmigen; es bleibt abzuwarten, ob dieses sinnvolle In-
strument zur Arbeitsvereinfachung sowohl für die Behörde als auch für die Industrie
umfänglich genutzt wird. Details zu diesem Punkt bedürfen noch der näheren Aus-
gestaltung.
Aktion:
Da die Nutzung dieser Regelung mit einer erheblichen Arbeitserleichterung für die
Zulassungsinhaber verbunden ist, sollten bei Neuzulassungen insbesondere bekann-
ter Stoffe entsprechende Anträge vorbereitet und gestellt werden.
5
Wer ist verantwortlich für die Erstellung und Vorlage eines PSURs?
Das AMG nimmt keine eindeutige Zuordnung vor, wer im Unternehmen für die Vorla-
ge - auch für die Unterzeichnung - des PSUR verantwortlich ist. Da es sich bei dem
PSUR um eine zusammenfassende Bewertung aller vorliegenden Informationen zum
Sicherheitsprofil eines Arzneimittels bzw. eines Wirkstoffs handelt, ergibt sich eine
große Nähe zum Aufgabenspektrum des Stufenplanbeauftragten. Die Abgabe eines
PSURs wird vom AMG verbindlich gefordert. Dies hat zur Folge, dass derjenige, der
den PSUR unterzeichnet, für die Korrektheit und Vollständigkeit verantwortlich ist
und letztlich auch dafür haftet. Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn der
PSUR bspw. in einem international tätigen Unternehmen an anderer Stelle (z.B. der
Firmenzentrale) angefertigt und dem in Deutschland Verantwortlichen lediglich zur
Unterzeichnung und Weiterleitung an die zuständige nationale Behörde zugeleitet
wird.
Aktion:
Um sicherzustellen, dass die notwendigen Informationen ohne Umwege den für die
Erstellung eines PSURs Verantwortlichen erreichen, sollte eine klare Regelung ge-
troffen werden, welche Person(en) mit dieser Aufgabe betraut wird (werden), wobei
die inhaltliche Nähe zu den Aufgaben des Stufenplanbeauftragten berücksichtigt
werden sollte. Dies umfasst auch die Regelung der Zeichnungsbefugnis sowie den
vollen Zugriff zu den notwendigen Informationen, auch im internationalen Kontext.
Vor dem Hintergrund der zusätzlichen Aufgaben ist eine Überprüfung der Ressour-
cen der zuständigen Person(en) zu empfehlen.
Ansätze zur Harmonisierung der Datenstichtage
Die Abgabe eines PSURs bemisst sich nach dem Datum der Zulassung. Entspre-
chende Berichtspflichten werden zur Zeit in Umsetzung der EU-Richtlinie 2001/83 in
allen Mitgliedstaaten der EU sowie überdies auch in vielen anderen Ländern imple-
mentiert. Da in allen Ländern das Datum der (nationalen) Zulassung unterschiedlich
sein wird und ein PSUR maximal 60 Tage alt sein darf, ergäbe sich hieraus ein quasi
permanenter Aktualisierungsbedarf von PSURs. Die Lösung dieses Problems liegt
vorzugsweise in einer Harmonisierung des Zeitgebers ("Birthdate") auf international
anerkannte Stichtage.
Voraussetzung für alle Ansätze zur Harmonisierung der Datenstichtage ist die
Zustimmung der zuständigen nationalen Behörden.
Folgt man den entsprechenden internationalen Leitlinien zu diesem Themenkomplex,
könnte innerhalb der EU das Datum der ersten Zulassung in einem EU-Mitgliedstaat
als einheitlicher Datenstichtag (EU Birthdate) festgelegt werden. Der Zulassungsin-
haber kann beantragen, dieses Datum als Zeitgeber für alle entsprechenden Produk-
te bei allen Behörden der EU-Mitgliedstaaten zugrunde zu legen; alle Mitgliedstaaten
sind aufgefordert, einem solchen Antrag grundsätzlich stattzugeben. Inwieweit die
Behörden trotz ihrer grundsätzlichen Zustimmung zu den entsprechenden EU-
Leitlinien bereit sein werden, dieses Konzept in der Praxis umzusetzen, bleibt abzu-
warten.
Bei einer weltweiten Vermarktung kann auch das Datum der weltweit ersten Zulas-
sung (International Birthdate (IBD) angegeben werden. Sofern ein solches Datum
nicht recherchiert werden kann, ist das Unternehmen berechtigt, ein Datum frei zu
6
setzen. Inwieweit dies wirklich von allen Behörden akzeptiert werden wird, kann nur
die Praxis in den kommenden Jahren zeigen.
Aktion:
Von einer erfolgreichen Harmonisierung der Datenstichtage ("Birthdates") ist poten-
tiell die größte Arbeitsvereinfachung im Zusammenhang mit den PSURs zu erwarten.
Daher sollte sehr sorgfältig versucht werden, einen EU- oder International Birthdate
unter Berücksichtigung der gesamten PSUR-pflichtigen Produktpalette zu setzen und
in allen betreffenden Staaten durchzusetzen. Durch die erfolgreiche Umsetzung die-
ses Konzepts kann die Arbeitsbelastung in der Erstellung der PSUR optimal verteilt
werden. Sollte kein Stichtag recherchierbar sein, kann ein fiktiver Stichtag durch den
Unternehmer angegeben werden, der forthin als IBD verwendet wird. Die Setzung
sollte ebenfalls unter dem Gesichtspunkt der bestmöglichen Ressourcennutzung er-
folgen. Zu berücksichtigen ist ferner, dass dieser selbst angegebene Stichtag später
nicht mehr verändert werden kann.
Verpflichtung zur regelmäßigen Literaturrecherche
Auf die umfangreichen Konsequenzen der einzuführenden PSURs wurde bereits
hingewiesen; jedoch wurde ein wesentlicher Aspekt ausgeklammert. Dieser betrifft
die regelmäßige Sichtung der weltweiten Fachliteratur.
Die internationalen PSUR-Guidelines verlangen von allen Zulassungsinhabern eine
regelmäßige (innerhalb der EU zumindest wöchentliche!!!) Wirksubstanz-bezogene
Literatursichtung und -auswertung. Bei generisch genutzten Substanzen entsteht
damit ein immenses Maß an Doppelarbeit; eine heterogene Bewertung der Sicher-
heitslage könnte regulatorische Konsequenzen nach sich ziehen. Darüber hinaus ist
eine regelmäßige Sichtung der Fachliteratur in kurzen Intervallen auch zur Auffin-
dung von schwerwiegenden und unerwarteten Einzelfallberichten notwendig; ent-
sprechende Detailregelungen finden sich in allen einschlägigen ICH- und CPMP-
Leitlinien.
Mit dem Projekt "Gemeinschaftliche Literaturrecherche und -auswertung" hat
der Wissenschafts- und Wirtschaftsdienst des BAH in dieser Situation für die beteilig-
ten Unternehmen eine Möglichkeit geschaffen, in einer außerordentlich kostengüns-
tigen Weise sowohl die bereits bestehenden als auch die in Kürze einzuführenden
gesetzlichen und untergesetzlichen Anforderungen zu Art, Umfang und Auswertung
der geforderten wissenschaftlichen Literaturrecherchen zu erfüllen und die Unter-
nehmen damit von ansonsten unumgänglichen Investitionen zu entlasten. Außerdem
ist zu erwarten, dass die Akzeptanz bei den Behörden erhöht wird. Bereits wenige
Monate nach Start des Projekts beteiligen sich annähernd 100 Mitgliedsunternehmen
mit rund 200 Stoffen an diesem Projekt, das damit auf dem Weg ist, einen sachge-
rechten Standard auf diesem Gebiet zu etablieren.
Die Mitarbeit an dem Projekt ermöglicht den angeschlossenen Unternehmen den
Zugriff auf die Ergebnisse der zur Zeit monatlich durchgeführten Recherchen, die von
erfahrenen Experten durchgeführt und ausgewertet werden. Sofern notwendig, wer-
den Formblätter zur Weiterleitung von Meldungen an die zuständigen Bundesober-
behörden vorbereitet und in elektronischer Form den Unternehmen zugeleitet. Die
generierten Daten werden dabei zentral in einer Datenbank archiviert, in der jederzeit
7
durch die angeschlossenen Unternehmen recherchiert werden kann. Neben diesen
laufenden Recherchen werden zur Zeit für ausgewählte Stoffe retrospektive Recher-
chen durchgeführt, um kurzfristig - und ohne Aufpreis - bewertete Daten über eine
5-Jahreszeitraum - notwendig für einen anstehenden PSUR - bereitstellen zu kön-
nen. Weiterhin werden die der Arbeit der Dienstleistungspartner zugrunde liegenden
Standardarbeitsanweisungen den beteiligten Häusern zur Verfügung gestellt, wichtig
zur Vervollständigung der hausinternen Dokumentation der Pharmakovigilanz-
Abteilungen und im Falle der kommenden Pharmakovigilanz-Inspektionen.
Die Mitarbeit an diesem Projekt steht selbstverständlich allen ordentlichen Mitglie-
dern des BAH offen.
Vertragliche Regelungen mit Partnerunternehmen
Der neue § 63b Abs. 7 AMG stellt klar, dass sowohl die Aufzeichnungs- und Anzei-
gepflichten für Arzneimittelrisiken (nach § 63b Abs. 1 bis 4) als auch die Verpflich-
tung zur Erstellung und Vorlage der PSURs (nach § 63b Abs. 5) sich sowohl an den
Zulassungsinhaber als auch an pharmazeutische Unternehmer richten, die nicht Zu-
lassungsinhaber sind, also an Mitvertreiber.
Zur Vermeidung von Doppelmeldungen bei Einzelfallberichten und PSURs hatte der
BAH vorgeschlagen, vertragliche Regelungen zwischen dem Zulassungsinhaber und
evtl. weiteren pharmazeutischen Unternehmern zuzulassen. Dieser Vorschlag wurde
aufgegriffen und wie folgt in § 63b Abs. 7 umgesetzt:
"Die Erfüllung der Verpflichtungen nach den Absätzen 1 bis 5 können durch schriftli-
che Vereinbarung zwischen dem Zulassungsinhaber und dem pharmazeutischen
Unternehmer, der nicht Zulassungsinhaber ist, ganz oder teilweise auf den Zulas-
sungsinhaber übertragen werden."
Aktion:
Mitvertreiber können somit die Anzeigepflichten auf den Zulassungsinhaber delegie-
ren, was jedoch einer schriftlichen Vereinbarung (und ggf. einer entsprechenden An-
zeige gegenüber der zuständigen Bundesoberbehörde - hier ist die konkrete Ausges-
taltung der Regelung abzuwarten) bedarf. Sofern dieser Weg aus Sicht des Mitver-
treibers beschritten werden soll, ist zunächst eine Zusammenstellung aller Produkte
notwendig, für die eine Vermarktung in Form des Mitvertriebs erfolgt. Für solche Pro-
dukte sind die vertraglichen Regelungen mit dem Zulassungsinhaber daraufhin zu
überprüfen, ob bereits entsprechende Vereinbarungen zur Übertragung der o.g. Ver-
pflichtungen enthalten sind oder ggf. aufgenommen werden können.
Ferner ist aus Sicht des Zulassungsinhabers mit entsprechenden Anfragen von Mit-
vertriebspartnern zu rechnen. Auch hier sind vertragliche Regelungen zu prüfen und
ggf. zu erweitern.
8
Elektronische Übermittlung von Arzneimittelrisiken
Mit erheblichen Konsequenzen für die Unternehmen ist die Neufassung des § 80
„Ermächtigung für Verfahrensregeln“ verbunden. Diese Regelung ermächtigt das
Bundesministerium, durch Rechtsverordnung ohne Zustimmung des Bundesrates
"die weiteren Einzelheiten über das Verfahren ... [u. a.] bei der Meldung von Arznei-
mittelrisiken zu regeln". Die entsprechende Rechtsverordnung kann dabei die Zahl
der Ausfertigungen der einzureichenden Unterlagen sowie die Weiterleitung von Aus-
fertigungen an die zuständigen Behörden bestimmen sowie vorschreiben, dass Un-
terlagen auf elektronischen oder optischen Speichermedien eingereicht wer-
den. Dabei kann das Bundesministerium diese Ermächtigung ohne Zustimmung des
Bundesrates auch auf die zuständige Bundesoberbehörde übertragen ("subdelegie-
ren"). Der Begründung zum Gesetz kann entnommen werden, dass mit dieser neuen
Vorschrift insbesondere die Regelungen zur Meldung von Arzneimittelrisiken konkre-
tisiert werden sollen.
Abschließende Klarheit über die Inhalte der erwarteten Rechtsverordnung bestehen
seither noch nicht; aufgrund der internationalen Verpflichtungen ist jedoch zu erwar-
ten, dass primär Regelungen zur obligatorischen elektronischen Einreichung
schwerwiegender Einzelfallberichte getroffen werden; perspektivisch werden wohl
auch weitere Daten über (nicht schwerwiegende) Verdachtsfälle von Arzneimittelrisi-
ken und andere Informationen in elektronischer Form vorzulegen sein. Entsprechen-
de Verpflichtungen werden zudem möglicherweise mit einer obligaten Einführung der
medizinischen Terminologie MedDRA einhergehen. Dabei ist zu berücksichtigen,
dass entsprechende Vorschriften auf dem Weg einer Verordnung erlassen werden
und daher keine Abweichungen in der Umsetzung gestatten. Mangelnde Compliance
mit den gesetzten Anforderungen wäre damit zumindest als Ordnungswidrigkeit zu
ahnden.
Aktion:
Mit Blick auf die zu erwartenden Anforderungen sollte möglichst kurzfristig eine Be-
standsaufnahme der firmenintern verfügbaren Ressourcen im Hinblick auf qualifizier-
tes Personal (IT-Spezialisten, Arzneimittelsicherheit) und derzeit genutzte technische
Plattformen (u.a. Datenbanken, Kommunikationslösungen, Zustand der Altdaten,
medizinische Terminologie) vorgenommen werden. Insbesondere sollte kritisch ü-
berprüft werden, ob aus der bestehenden Situation heraus strukturierte elektronische
Mitteilungen in den dafür vorgeschriebenen Formaten generiert werden können. Die-
ses wird nur in den wenigsten Fällen der Fall sein; zumeist wird ein mehr oder
weniger umfangreicher Umbau oder Neuaufbau der technischen Infrastruktur
unumgänglich sein. Auch bei den beiden Bundesoberbehörden BfArM und PEI war
ein grundlegender Neuaufbau der seither verwendeten Datenbanken notwendig, der
seitens des BfArM noch im Gange ist.
Ferner sollte zusammengestellt werden, an welche Behörden welche Berichte zu
welchen Produkten derzeit übermittelt werden müssen.
Außerdem sollte firmenintern geprüft werden, ob eine langwierige und mit immensen
finanziellen Aufwendungen verbundene interne Lösung der technischen Anforderun-
gen mit Blick auf das Produktportfolio sinnvoll und wirtschaftlich erscheint. Insbeson-
dere bei Häusern mit traditionell wenig Nebenwirkungsfällen erscheint es wenig sinn-
9
voll, die notwendigen Investitionen hausintern vorzunehmen. Vielmehr wäre hier eine
Lösung mit externen Partnern zu prüfen.
Der BAH hat sich in den letzten Monaten intensiv für die Einrichtung vereinfachter
Eingabemöglichkeiten bei den deutschen Bundesoberbehörden (sogenannten "nati-
onales Web-Tool") eingesetzt. Im Juli 2004 wurde seitens des Bundesministeriums
für Gesundheit und Soziale Sicherung der Auftrag zur Etablierung eines solchen
Tools erteilt, das insbesondere für kleinere Unternehmen und solche mit traditionell
wenig schwerwiegenden Nebenwirkungsberichten eine sinnvolle Alternative gegen-
über anderen Formen der elektronischen Übermittlung darstellen sollte. Detailinfor-
mationen zur Ausgestaltung dieses Tools sowie zur Kostenbelastung, die bei der
Nutzung dieser Lösung auf die Unternehmen zukommen wird - das Tool soll gebüh-
renfinanziert betrieben werden -, liegen derzeit noch nicht vor. Außerdem ist noch
nicht klar, in welchem Umfang auch weiterhin eine papiergebundene Übermittlung
durch Unternehmen mit sehr wenig Nebenwirkungsfällen ausnahmsweise gestattet
werden wird. Hier wird erst ein Entwurf einer Rechtsverordnung nach § 80 AMG
mehr Klarheit bringen.
Der Verband wird die Mitgliedsunternehmen regelmäßig über den Stand der Vorbe-
reitungen und ggf. die Möglichkeit der Beteiligung an diesem gemeinsamen Projekt
informieren.
Klinische Prüfung
Allgemeines
Mit der 12. AMG-Novelle werden die für klinische Prüfungen relevanten Vorschriften
im AMG grundlegend überarbeitet, neu gestaltet und dabei gleichzeitig an die Inhalte
der EG-GCP-Richtlinie 2001/20/EG angepasst. Neu ist, dass zu den wesentlichen
Abläufen eine ergänzende Rechtsverordnung (verankert im neuen § 42 AMG) exis-
tiert, die detailliert die wesentlichen Vorgaben für den Bereich klinische Prüfung re-
gelt. Dazu gehören:
- Spezifische Begriffsbestimmungen für den Bereich klinische Prüfung
- Detaillierte Angaben zur Kennzeichnung von Prüfpräparate gemäß Annex 13 des
EG-GMP-Leitfadens (Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten werden mit der
3. Änderungsverordnung zur Betriebsverordnung für pharmazeutische Unterneh-
mer in die PharmBetrV aufgenommen)
- Genaue Vorgaben für das Antrags- bzw. Genehmigungsverfahren bei der zu-
ständigen Ethikkommission bzw. der Bundesoberbehörde
- Fristenregelungen für die Verfahren bei Ethikkommission und Bundesoberbehör-
de
- Verfahren bei Änderungen in der Durchführung und bei Beendigung von klini-
schen Studien
- Zusätzliche Maßnahmen zum Schutz der Prüfungsteilnehmer
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- Eindeutige Pflichtenregelungen im Bereich der Pharmakovigilanz und Überwa-
chung für Prüfer, Sponsor und Bundesoberbehörde (Meldeverfahren, Inspektio-
nen und Datenübermittlung an die europäische Datenbank zu klinischen Prüfun-
gen)
- Eine Auflistung der gemäß § 67 vorzulegenden Unterlagen zur Anzeige von an
einer Studie beteiligte Prüfzentren
Die Rechtsverordnung wird zeitgleich mit der 12. AMG-Novelle in Kraft treten müs-
sen, da sie die dort verankerten Verfahren näher auskleidet.
Im folgenden werden die Verfahren erläutert, die dem pharmazeutischen Unterneh-
mer bzw. dem Sponsor einer klinischen Prüfung nach der 12. AMG-Novelle begeg-
nen werden.
Beantragung einer EudraCT-Nummer
Entsprechend den Inhalten der EG-GCP-Direktive hatte die EMEA den Auftrag, bis
zum 01.05.2004 eine Europäische Datenbank für klinischen Prüfungen zu etablieren.
Alle klinischen Prüfungen, die nach diesem Stichtag begonnen werden, sind in diese
Datenbank einzutragen (Sofern dies auch in der jeweiligen nationalen Gesetzgebung
verankert wurde). Um eine eindeutige Zuordnung aller Daten zu einer bestimmten
Prüfung zu gewährleisten, wird für jede einzelne klinische Studie, die in der EU
durchgeführt wird, egal ob sie monozentrisch, multinational oder international durch-
geführt wird, eine eindeutige Identifikationsnummer - die sogenannte EudraCT-
Nummer (European Clinical Trial Database) - vergeben.
Das Verfahren zur Vergabe dieser Nummer wurde bis Ende Mai bei der EMEA etab-
liert. Jeder Antragsteller kann sich über ein Webformular auf der EMEA-Homepage
eine solche Nummer generieren lassen. Die ihm zugeteilte Nummer hat er von nun
an für alle Vorgänge, die mit dieser Studie in Verbindung stehen, als Identifikator zu
verwenden. Da die Verpflichtung zur Verwendung einer EudraCT Nummer nur per
nationaler Gesetzgebung vorgeschrieben werden kann, kann dies in der Übergangs-
zeit bis zur vollständigen Implementierung der EG-GCP-Richtlinie in allen 25 europä-
ischen Mitgliedstaaten von Land zu Land unterschiedlich gehandhabt werden. Das
BfArM möchte bis zum Inkrafttreten der Novelle nur eine EudraCT Nummer mitgeteilt
bekommen, wenn die Studie gleichzeitig in einem anderen europäischen Land
durchgeführt wird, in dem zu der Studie eine entsprechende Nummer beantragt wur-
de. Jede Studie erhält nur eine Nummer, auch wenn sie übergreifend in mehreren
europäischen Ländern durchgeführt wird. Der Antragsteller muss in diesem Fall für
sich regeln, bei welcher Behörde er die Nummer beantragt.
Sobald ein Genehmigungsantrag für eine Studie bei der zuständigen Behörde des
Mitgliedstaates einzureichen ist, füllt der Studienverantwortliche hierzu ein Webfor-
mular auf der Homepage der EMEA aus, das detaillierte Daten zur Studie abfragt.
Nach Beendigung des Ausfüllvorgangs kann das Formular zum einen in einer elekt-
ronischen Form (XML-Datei) und zum anderen in einer ausdruckbaren Form zur Er-
zeugung einer Papierversion erzeugt werden. Beide Versionen (Ausdruck und XML-
Datei) werden im Rahmen des Genehmigungsantrages an die zuständige Behörde
im Mitgliedstaat übermittelt. Diese leitet dann das elektronische Formular an die
EMEA weiter, die die Informationen zur Studie in Ihre Datenbank einspeist. Der An-
tragsteller benötigt für das Ausfüllen und Herunterladen des Antragformulars außer
11
einem Internet-Browser keine zusätzliche Software. Die EMEA plant, in naher Zu-
kunft die Formulare mehrsprachig anzubieten. Die Handhabung der Webformulare
kann auf einer Test-Internetseite der EMEA ohne Verfahrensfolgen geübt werden
(eudract1.emea.eu.int).
Aktion:
Da sowohl für den Genehmigungsantrag bei der Bundesoberbehörde als auch für die
Beantragung des Votums bei der federführenden Ethikkommission die EudraCT-
Nummer bereits angegeben werden muss, liegt deren Beantragung an erster Stelle,
also frühestmöglich (siehe Schema 2). Sobald eine Studie in eine konkrete Pla-
nungsphase geht, kann eine EudraCT Nummer beantragt werden. Dies wird jedoch
für Studien in Deutschland erst mit In-Kraft-Treten der Novelle verpflichtend. Sollte
aufgrund einer multinationalen Studie bereits eine EudraCT Nummer vorliegen, so
kann diese formlos der Bundesoberbehörde mitgeteilt werden. Es empfiehlt sich, zu-
vor die Handhabung der Web-Formulare auf der Test-Internetseite zu üben.
Genehmigungsverfahren bei der zuständigen Behörde
An dieser Stelle findet sich die wahrscheinlich gravierendste Änderung in den Be-
stimmung zu klinischen Prüfungen (vgl. Schema 1 und 3). Bislang erfolgte in
Deutschland lediglich eine Notifizierung der klinischen Studie bei der zuständigen
Bundesoberbehörde unter Vorlage aller relevanten Unterlagen. Dazu gehört bislang
auch das Votum der Ethikkommission (s.u.). Bei vollständiger Vorlage aller notwen-
digen Unterlagen erhält man seither eine Bestätigung über die vollständige Vorlage
und eine charakteristische Vorlagenummer.
Mit der 12. AMG Novelle wird für Arzneimittel eine implizites Genehmigungsver-
fahren bei der zuständigen Bundesoberbehörde eingeführt (ausgenommen sind
Gentransfer-Arzneimittel, Arzneimittel der somatischen Zelltherapie und Arzneimittel
mit genetisch veränderten Organismen, die einer expliziten Genehmigung bedürfen).
Einem entsprechenden Genehmigungsantrag sind die notwendigen Unterlagen bei-
zulegen. Dabei handelt es sich schwerpunktmäßig um Unterlagen, die die Sicherheit
des Arzneimittels betreffen. Das zustimmende Votum der zuständigen Ethikkommis-
sion (mit einem nicht zustimmenden Votum kann keine Studie mehr durchgeführt
werden) muss jedoch dem Genehmigungsantrag nicht beigefügt werden. Hierdurch
wird ermöglicht, so wie in der EG-GCP-Richtlinie vorgesehen, dass beide Verfahren
(Ethikkommission und Bundesoberbehörde) parallel durchlaufen werden können.
Hinzu kommt, dass beide genehmigenden Institutionen nun unterschiedliche Prü-
fungsschwerpunkte haben. Während die Bundesoberbehörde sich auf die Qualität
und die Sicherheit des Arzneimittels konzentriert (analytische und pharmakologisch-
toxikologische Unterlagen, klinische Daten zum Prüfpräparat sowie dessen Qualität),
liegt das Hauptaugenmerk der Ethikkommission auf den ethischen Gesichtspunkten
und dem Schutz der Prüfungsteilnehmer (s.u.). Einzelheiten zum Umfang der vorzu-
legenden Unterlagen in beiden Verfahren werden in der begleitenden Rechtsverord-
nung und für das Genehmigungsverfahren bei der zuständigen Bundesoberbehörde
in einer noch zu fertigzustellenden 3. Bekanntmachung des BfArM/PEI zu klinischen
Prüfungen am Menschen geregelt werden.
Die Bundesoberbehörde hat in der Regel eine Frist von 30 Tagen, binnen derer sie
entweder eine explizite Genehmigung erteilt, den Antragsteller um ergänzende Un-
12
terlagen ersucht oder mit Gründen versehene Einwände übermittelt. Danach hat der
Antragsteller wiederum 90 Tage Zeit, um den Antrag entsprechend abzuändern. Er-
folgt innerhalb der ersten 30 Tage keine Mitteilung der Behörde, gilt die Studie
als genehmigt. Innerhalb von 10 Tagen muss die Bundesoberbehörde den Eingang
der Unterlagen schriftlich bestätigen (gem. GCP-V).
Neu ist in diesem Zusammenhang auch, und das sorgt für besondere Transparenz,
dass für dieses Verfahren dann auch die möglichen Versagungsgründe abschließend
im AMG genannt werden. Die Genehmigung kann versagt werden, wenn:
1. die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten
angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig sind,
2. die vorgelegten Unterlagen einschließlich des Prüfplans, der Prüferinformation
und der Modalitäten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer nicht dem Stand
der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische
Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit
eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei
Frauen und Männern zu erbringen, oder
3. die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9, Abs. 4 und § 41 geregelten Anforderun-
gen nicht erfüllt sind.
Anmerkung
Besondere Aufmerksamkeit verdient im Versagungsgrund Nr. 2 der Teilsatz, der die
Geeignetheit der Studie, um Unterschiede bei der Behandlung von Frauen und Män-
nern zu belegen, fordert. Dabei wird nicht nur eine ausreichende statistische Berück-
sichtung von Frauen in jeder Studie gefordert zu werden, sondern offenbar zusätzlich
die Vorlage einer Betrachtung und Berücksichtigung der spezifischen Wirkweise des
jeweiligen Prüfpräparates bezüglich Unterschiede zwischen weiblichem und männli-
chem Organismus.
Aktion:
Für das Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde ist eine wesentlich
höhere Gebühr zu berücksichtigen (bislang 770 € für die Vorlage). Die Höhe der Ge-
bühr und ob eine Staffelung nach Prüfungsumfang vorgesehen ist, ist bislang nicht
bekannt.
Von der zur Zeit noch verlangten Notifizierung bei der zuständigen Bundesoberbe-
hörde bis zur Erteilung der Vorlagenummer vergingen i.d.R. 3 - 5 Tage. Es handelte
sich dabei um den letzten Schritt vor Beginn der Studie. Nach der Novelle erfolgt ei-
ne Antragstellung in einer frühen Phase des gesamten Genehmigungsverfahrens
und diese ist zusätzlich mit einer Frist von i.d.R. 30 Tagen verbunden. Der An-
tragsteller hat die Frist zu kontrollieren, da eine Genehmigungsfiktion enthalten ist.
Nach Ablauf der 30 Tage liegt auch ohne eine Mitteilung der Behörde die Genehmi-
gung vor. Hinzu kommt, dass die Unterlagen nicht mehr nur quantitativ (Vollständig-
keit), sondern nun auch qualitativ den Ansprüchen der Behörde gerecht werden
müssen. Nachforderungen können zu Fristaussetzungen und damit zu Verzögerun-
gen führen. Der Sponsor muss kurzfristig Kapazitäten bereitstellen können, um ent-
sprechende Nachforderungen zu bearbeiten. Hinzu kommt, dass bei paralleler Ver-
fahrensführung die bei beiden Stellen (Bundesoberbehörde und Ethikkommission)
vorliegenden Unterlagen permanent auf einen aktuellen (identischen) Stand ab-
zugleichen sind. Änderungsempfehlungen der einen Stelle müssen unverzüglich der
anderen Stelle mitgeteilt werden (s.a. Kapitel "Parallele Verfahrensführung").
13
Der Beleg der Eignung der Studie, um den Nachweis der Unbedenklichkeit oder
Wirksamkeit eines Arzneimittels unter Berücksichtigung einer unterschiedlichen Wir-
kungsweise bei Frauen und Männern zu erbringen betrifft nicht nur die jeweilige Stu-
die selber. An dieser Stelle können durchaus Daten einfließen, die bei bereits zuvor
durchgeführten Studien (nach altem AMG) generiert wurden. Wurde diese Thematik
zuvor nur unzureichend mit einbezogen, sollte der Sponsor frühzeitig Überlegungen
anstellen, auf welche Weise den geforderten Eignungsnachweis erbringen kann.
Votum der zuständigen (federführenden) Ethikkommission
Wie wird die zuständige Ethikkommission bestimmt?
In den Gesetzestexten werden die folgenden Begriffe synonym verwendet:
- Lokale Ethikkommission (EK) = beteiligte EK = für den jeweiligen Prüfer verant-
wortliche EK, die eine Eignung des Prüfers und des Prüfzentrums zu beurteilen
hat
- Zuständige EK = federführende EK = für den LKP/Hauptprüfer/Prüfer verantwort-
liche EK, die im Benehmen mit den beteiligten EK (s.o.) das eine, für die Prüfung
relevante, Votum abgibt
Eine Zuordnung, bei welcher der EK in einer multizentrischen Studie es sich um die
zuständige handelt, erfolgt, wie bislang auch, über die Position des Leiter der klini-
schen Prüfung (LKP). Die für ihn verantwortliche wird zur zuständigen EK, die auch
das zustimmende Votum abzugeben hat, das vom AMG für den Beginn einer Studie
vorgeschrieben ist. Insofern hat der Sponsor eine gewisse Wahlmöglichkeit, was die
EK betrifft. Durch seine Wahl desjenigen Prüfers, der die Position des LKP bekleiden
soll, bestimmt er gleichzeitig auch die zuständige EK. Bei monozentrischen Studien
ist kein LKP vorgesehen. Hier wird diejenige EK zur federführenden, die für den
Hauptprüfer (im Fall von mehreren Prüfern in einem Prüfzentrum wird einer der Prü-
fer zum Hauptprüfer) oder den einzigen Prüfer zuständig ist.
Aktion:
Der Sponsor sollte sich bereits sehr früh überlegen, welcher Prüfer bei einer multi-
zentrischen Studie die Position des LKP bekleiden soll. Er wählt damit indirekt die
federführende EK. Dies setzt natürlich die Rekrutierung des Prüfers im Vorfeld vor-
aus. Für Prüfer, die nicht Ärzte sind, gibt es bislang keine Zuordnung der zuständi-
gen EK. Möglicherweise wird es hier nach regionalen Zuständigkeiten gehen.
Wie ist der Ablauf des Verfahrens?
Wie zuvor wird künftig ein (zustimmendes) Votum einer Ethikkommission notwendig
sein, um mit der Studie beginnen zu dürfen. Wie bislang wird die Ethikkommission
nach Landesrecht gebildet. Das Landesrecht bestimmt dann auch Näheres zur Bil-
dung, Zusammensetzung und Finanzierung der Ethikkommission. Im AMG selber
wird dieses Verfahren nicht näher erörtert. Der Entwurf der begleitenden Rechtsver-
ordnung sieht jedoch bislang vor, dass die federführende Kommission sich mit allen
beteiligten lokalen Ethikkommissionen ins Einvernehmen zu setzen hat (Übermittlung
der lokalen Beurteilungen über die Eignung von Prüfer und Prüfzentrum binnen 30
Tage an die federführende EK), um dann binnen einer Gesamtfrist von 60 Tagen ein
Votum für die Studie abzugeben. Für die Prüfung xenogener Zelltherapeutika besteht
14
keine Fristbeschränkung. Nach Ablauf der ansonsten geltenden 60 Tage Frist ohne
eine Stellungnahme der EK tritt im Gegensatz zum Verfahren bei der Behörde keine
Genehmigungsfiktion ein, und das AMG sieht auch keine anderen Rechtsfolgen vor.
Es stellt sich dennoch die Frage, inwiefern die verantwortlichen Ethikkommissionen
(deren Mitglieder persönlich oder die tragenden Körperschaften) für alles, was aus
der Nichteinhaltung der Frist folgt, haften. Wie auch bei der Genehmigung durch die
Bundesoberbehörde werden nähere Ausführungen zum Verfahren in der noch zu
erstellenden Rechtsverordnung nach § 42 verankert. Der (gerade zu diesem Punkt
stark kritisierte) vorliegenden Entwurfs der Rechtsverordnung führt die Inhalte des
Verfahrens detailliert aus.
Auch bei diesem Verfahren werden im AMG die möglichen Versagungsgründe ab-
schließend im AMG genannt. Diese sind:
1. Die vorgelegten Unterlagen sind auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetz-
ten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig.
2. die vorgelegten Unterlagen einschließlich des Prüfplans, der Prüferinformation
und der Modalitäten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer nicht dem Stand
der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische
Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit
eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei
Frauen und Männern zu erbringen, oder
3. die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6, bei xenogenen Zelltherapeutika auch
die in Nr. 8 geregelten Anforderungen insbesondere im Hinblick auf eine Ver-
sicherung von Drittrisiken nicht erfüllt sind.
Anmerkung
Besondere Aufmerksamkeit verdient auch hier im Versagungsgrund Nr. 2 der Teil-
satz, der die Geeignetheit der Studie, um Unterschiede bei der Behandlung von
Frauen und Männern zu belegen, fordert (s.a. Ausführungen im Kapitel "Genehmi-
gungsverfahren bei der zuständigen Behörde")
Wie bereits zuvor ausgeführt, ist beabsichtigt, dass die Bundesoberbehörde und die
(federführende) Ethikkommission verschiedene Aspekte der beabsichtigten klini-
schen Prüfung bewerten. Bei dieser Aufteilung begutachtet die Ethikkommission die
Vertretbarkeit der Durchführung der Studie, die Geeignetheit des Prüfdesigns, die
Einhaltung aller Rahmenbedingungen zur Patientensicherheit sowie die Anwendbar-
keit und den Nutzen des Therapiekonzeptes. So wie für den Genehmigungsantrag
bei der Bundesoberbehörde nicht das Vorliegen des befürwortenden Votums Vor-
aussetzung ist, gilt dies auch umgekehrt für die Genehmigung der Bundesoberbe-
hörde bei Antragstellung für ein Votum. Diese Unabhängigkeit der beiden notwendi-
gen Genehmigungen ermöglicht erst eine parallele Verfahrensführung. Vor Beginn
einer klinischen Prüfung ist eine Zustimmung in beiden Genehmigungsverfahren er-
forderlich.
Die Möglichkeit, die es bislang laut AMG gab, dass eine Studie auch mit einem nega-
tiven Votum der Ethikkommission durchgeführt werden kann, sofern die Bundes-
oberbehörde dem zustimmt, wird es nicht mehr geben. Ein positives Votum ist unbe-
dingte Voraussetzung für eine Studie.
15
Aktion:
Die noch ausstehende Rechtsverordnung sieht bislang vor, dass der Sponsor zeit-
gleich mit der Übermittlung der Unterlagen an die federführende EK auch eine Kopie
der Unterlagen an alle beteiligten lokalen EK zu übermitteln hat. (Die Übersendung
zusätzlicher Unterlagen an die beteiligten EK ist nicht vorgesehen). Entsprechende
Eingangsbestätigungen bei den beteiligten EK (Einschreiben mit Rückschein, Kurier
mit Bestätigung) sollten vorgesehen werden, da eine schriftliche Eingangsbestäti-
gung binnen 10 Tage nur für die federführenden EK vorgesehen ist. Das weitere Ver-
fahren bei den lokalen EK obliegt nicht der Aufsicht des Sponsors. Die zuständige
EK ist dafür verantwortlich, dass sie im Benehmen mit den beteiligten EK innerhalb
der vorgeschriebenen Frist ihr Votum übermittelt.
Wie beim Genehmigungsverfahren der Bundesoberbehörde muss der Sponsor auch
hier eine Überwachung der Frist bei der federführenden EK vorsehen. Nach Ablauf
der 60 Tage ohne Mitteilung sind entsprechende Schritte einzuleiten. Das Fristver-
säumnis kann unter Hinweis auf einen Verstoß gegen das AMG angemahnt und wei-
tere rechtliche Schritte angekündigt werden.
Wie auch bei den Unterlagen für die Bundesoberbehörde gilt es die Besonderheit
des Nachweises für die ausreichende Berücksichtigung einer unterschiedlichen Wir-
kungsweise bei Frauen und Männern zu berücksichtigen (s.a. Aktion zu Kapitel "Ge-
nehmigungsverfahren bei der zuständigen Behörde"
Parallele Verfahrensführung
Wie bereits zuvor mehrfach angesprochen, wird es ermöglicht, zur Verkürzung der
Verfahrensfristen die Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde und
die Beantragung des Votums der federführenden Ethikkommission parallel durchfüh-
ren zu können; die EG-GCP-Richtlinie sieht dies explizit so vor. Probleme wird es
lediglich bei der Interaktion der Verfahren geben. Wenn eine der beteiligten Instituti-
onen Änderungen an der Studie verlangt, so sind diese Änderungen auch der jeweils
anderen Institution mitzuteilen. Ein Einfluss auf die Fristen ist abhängig vom Zeit-
punkt der Übermittlung. Des weiteren kann es zu rechtlichen Komplikationen kom-
men, da der Prüfungsumfang sich in einigen Punkten überschneidet. Was geschieht,
wenn die Bundesoberbehörde nach 30 Tagen eine Genehmigung für die Studie er-
teilt hat (implizit oder explizit), die Ethikkommission jedoch aus ihrer Sicht Mängel in
parallel geprüften Daten heranzieht, um ihr Votum zu versagen? Solange diese mög-
lichen Interaktionen der Verfahren nicht in der Rechtsverordnung eindeutig geregelt
sind, birgt die parallele Verfahrensführung mangels Erfahrung mit diesem Ablauf ein
gewisses Risiko. Das parallele Verfahren hat aber auch einen wesentlichen Vorteil:
Bei Änderungsempfehlungen von einer der beiden Institutionen können diese Ände-
rungen noch im laufenden Verfahren bei der anderen Institution eingebracht und be-
arbeitet werden und führen so nicht zu nachträglichen Verzögerungen durch Ge-
nehmigungsfristen für Änderungen.
Aktion:
Der Sponsor muss vor Beginn des Verfahrens prüfen, ob eine parallele Verfahrens-
führung (vollständig oder auch teilweise) möglich erscheint. Auch bei linearer Abfolge
der Verfahren müssen Änderungsvorgaben der dann zweiten Instanz wiederum der
ersten Instanz zumindest zur Kenntnis gebracht werden. Ob die Änderungen auch
genehmigungspflichtig sind, hängt aufgrund der unterschiedlichen Prüfungsschwer-
16
punkte von deren Inhalten ab. Für die Koordination dieser Verfahren muss auf jeden
Fall ein zusätzlicher Arbeitsaufwand eingeplant werden.
Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Mit der 12. AMG Novelle wird ein neuer § 42a mit dem Titel "Rücknahme, Widerruf
und Ruhen der Genehmigung" in das AMG eingebracht. Damit wird Bundesoberbe-
hörde die Rechtsgrundlage für entsprechende Entscheidungen eingeräumt. In Ab-
satz 4 wird die Auswirkung dieser drei möglichen Anordnungen für den Fortgang ei-
ner Studie erläutert.
"(4) Wird die Genehmigung einer klinischen Prüfung zurückgenommen oder wi-
derrufen oder ruht sie, so darf die klinische Prüfung nicht fortgesetzt werden."
Aktion:
Der Sponsor sollte sich bereits jetzt mit den Auswirkungen der o.g. Verfahren aus-
einander setzen. Entsprechende Firmen-SOPs sollten erstellt, und auch die Patien-
ten- und Prüferinformationen müssen dementsprechend überarbeitet werden. Auch
in den Prüferverträgen sollte eine entsprechende Regelung aufgenommen werden.
Es sollte eine Abwägung erfolgen, welche Auswirkungen die Aussetzung der Gabe
der Prüfmedikation auf den Patienten hat.
Import von Prüfpräparaten
Mit der 12. AMG-Novelle werden Prüfpräparate unter die Regelungsinhalte des § 72
AMG gestellt, indem aus dem Begriff „Fertigarzneimittel“ der Wortteil „Fertig“ gestri-
chen wird. Per Definition sind Prüfpräparate im Sinne des Gesetzes Arzneimittel
(aber keine Fertigarzneimittel). Sie sind jedoch von den Regelungen des § 72a AMG
explizit ausgenommen. Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten werden mittels
der 3. Änderungsverordnung zur Betriebsverordnung für pharmazeutische Unter-
nehmer in die PharmBetrV implementiert.
§ 72a fordert bislang auch für Prüfpräparate, dass bei Einfuhr aus Drittländern die
Herstellerbetriebe von der zuständigen Überwachungsbehörde zu inspizieren sind.
Der Regelungsumfang, den die PharmBetrV vorsehen wird, orientiert sich hoffentlich
näher an der EG-GCP-Richtlinie bzw. der Neufassung der EG-GMP-Richtlinie. Hier
ist an dieser Stelle lediglich die Freigabe durch eine für den Import verantwortliche
Person beim Sponsor vorgesehen, die sicherstellt, dass eine GMP- und GCP-
konforme Herstellung der Prüfpräparate erfolgt ist. Weiterhin regelt die Neufassung
der GMP-Richtlinie (2003/94/EG in Verbindung mit Annex 13 des dazugehörigen
GMP-Leitfadens (Herstellung von Prüfpräparaten), auf welche Art und Weise eine
GMP gerechte (oder analoge) Herstellung 91/356/EWG zu belegen ist. Ein Verfahren
in Analogie zu Fertigarzneimitteln ist dort nicht gefordert.
Es besteht also, nicht zuletzt aufgrund entsprechender BAH-Initiativen, die berechtig-
te Hoffnung, dass die Einfuhr von Prüfpräparaten eine wesentliche Erleichterung er-
fährt. Da die Sicherung der Qualität nach Art. 13 der Richtlinie 2001/20/EG von der
sog. qualified person, in Deutschland durch Herstellungs- und Kontrollleiter, verant-
17
wortlich übernommen wird, erscheinen Inspektionen der zuständigen Behörde im
Herstellungsland entbehrlich.
Aktion:
Obwohl bislang nicht feststeht, was der Text der PharmBetrV zu diesem Punkt letzt-
endlich vorsehen wird, empfiehlt es sich für den Sponsor bereits jetzt, damit zu be-
ginnen, die firmeninternen Prozesse zum Import und auch der Importwege von Prüf-
präparaten zu überprüfen. Dort, wo es vergleichsweise einen geringen Aufwand be-
deutet, entsprechende Zertifikate beizubringen, sollte über eine vorzeitige Anforde-
rung nachgedacht werden.
Arztvorbehalt
Gemäß Satz 1 der Definition des Prüfers im § 4 Nr. 25 AMG erfolgt eine Öffnung
der Funktion des Prüfers in einer klinischen Prüfung für andere Berufe in begründe-
ten Fällen, was eine eindeutige Erleichterung für viele klinische Studien darstellt. Da
jedoch die EG-GCP-Richtlinie nicht mehr eine ergänzende Leitlinie zur Qualifikation
eines Prüfers vorsieht, stellt sich die Frage, in welcher Form die geforderte Qualifika-
tion des Prüfers für die Durchführung von Forschungen näher beschrieben und
nachgewiesen werden soll. Es steht zu erwarten, dass mit der überarbeiteten Fas-
sung der ergänzenden Rechtsverordnung nach § 42 AMG diese Qualifikation näher
dargelegt wird. Im § 40 Abs. 1 Satz 1 fordert die Novelle, dass dessen ungeachtet
die Aufklärung eines Patienten durch einen Arzt zu erfolgen hat. Bei Prüfern, die
nicht selber Arzt sind, muss also für Aufklärung (zusätzlich) ein Arzt zugegen sein.
Aktion:
Hinsichtlich der oben genannten Neuregelungen empfiehlt es sich, die Inhalte der
Verträge zu überarbeiten. Außerdem wird es mit der Novelle einen neuen § 42a ge-
ben, der sich mit Rücknahme Widerruf, Ruhen von klinischen Studien befasst. Die
Auswirkungen dieser Maßnahmen und die Konsequenzen für den Prüfer sollten e-
benfalls vertraglich aufgenommen werden. Für die Einbeziehung von Nichtärzten
wird in den vorzulegenden Unterlagen gemäß Rechtsverordnung (GCP-V) explizit
eine Begründung und die Darlegung der Qualifikation der Berufsgruppe gefordert.
Für die Aufklärung der Prüfungsteilnehmer und für die medizinische Betreuung ist in
diesen Fällen zusätzlich ein Arzt vorzusehen.
Leiter der klinischen Prüfung
Bislang existiert als Studienverantwortlicher, neben dem Sponsor, der Leiter der kli-
nischen Prüfung (LKP). Zu jeder klinischen Prüfung in Deutschland ist eine Person
als LKP zu benennen und der Behörde zu melden. Für die Qualifikation des LKP
macht das AMG konkrete Vorgaben.
Die europäische Richtlinie zu klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln sieht ei-
ne solche verantwortliche Person, eben den LKP, nicht vor. Vorgesehen ist jedoch,
auch in diesem Bereich mittels der Richtlinie gleichlautende Bestimmungen in allen
europäischen Mitgliedstaaten zu schaffen. Die 12. AMG-Novelle setzt die Inhalte der
18
Richtlinie in Deutschland um, ohne jedoch vollständig auf die Person eines LKP ver-
zichten. So soll im Falle von multizentrischen Studien, nicht aber bei monozentri-
schen Studien, einer der teilnehmenden Prüfer gleichzeitig die Position eines LKP
bekleiden. Bei monozentrischen Studien tritt an diese Stelle der Hauptprüfer oder der
einzige Prüfer. Einem Prüfer, Hauptprüfer oder dem LKP obliegt dann auch die Lei-
tung der Studie (§ 40 Abs. 1 Satz. 3 Nr. 5). Das AMG fordert in diesem Fall auch wei-
terhin eine nachweisliche 2-jährige Erfahrung mit klinischen Studien als Qualifikation
für den Leiter, jedoch muss dieser offenbar anders als bislang nicht mehr verbindlich
ein Humanmediziner sein, da für die Prüfer, aus deren Gesamtheit sich der LKP rek-
rutiert, nach der 12. Novelle der Arztvorbehalt generell entfallen wird. Die Begrün-
dung zur Novelle bestätigt diese Auslegung explizit. Sofern ein Nicht-Mediziner zum
LKP ernannt wird, stellt sich jedoch die Frage, welche Ethikkommission dann die zu-
ständige Ethikkommission für das Votum ist.
Aktion:
Der Sponsor muss prüfen, welche Rechte und Pflichten er dem LKP überträgt. Gera-
de wenn gleichzeitig ein Projektleiter/ Studienverantwortlicher beim Sponsor selber
existiert, muss eine Abgrenzung der Aufgaben zum LKP vertraglich erfolgen. Gene-
rell muss aufgrund der Neupositionierung des LKP im AMG eine Überarbeitung der
beim Sponsor verwendeten Vertragsvorlagen erfolgen. Bei der Wahl des LKP gilt es
zu bedenken, dass damit gleichzeitig die federführende Ethikkommission festgelegt
wird (s.o.).
Anzeige nach § 67 AMG
Bislang ist der Sponsor gemäß § 67 Abs. 1 Satz 1 verpflichtet, jede an einer klini-
schen Studie teilnehmende Institution der jeweils zuständigen Aufsichtsbehörde an-
zuzeigen.
Entsprechend den Neuregelungen in § 67 Abs. 1 Satz 1 und Abs. 3 Satz 2 besteht
nun die Verpflichtung, zusätzlich zu einer Meldung an die zuständige Aufsichtsbe-
hörde Betriebe und Einrichtungen, die Arzneimittel klinisch prüfen, nun auch bei der
zuständigen Bundesoberbehörde anzuzeigen. Entsprechend Absatz 3 ist hierbei
nicht nur die Teilnahme, sondern auch der Beginn, der Verlauf, die Beendigung
und das Ergebnis der klinischen Prüfungen der Bundesoberbehörde zusätzlich
mitzuteilen. Es handelt sich also nicht nur um eine doppelte Anzeige der Einrichtun-
gen an Aufsichtsbehörde und Bundesoberbehörde, sondern auch um eine Erweite-
rung des Anzeigeumfangs. Detaillierte Vorgaben zur Umsetzung und zum Inhalt der
Meldungen an die Bundesoberbehörde werden in der GCP-Rechtsverordnung ge-
macht (§ 12 Abs. 1). Das BfArM möchte hierfür ein entsprechendes Formblatt zur
Verfügung stellen. Möglicherweise kann eine Meldung auch mittels eMail oder eines
Webformulars über die Homepage des BfArM erfolgen.
Anwendungsbeobachtungen sind gemäß § 67 Abs. 6 nun mit Ort, Zeit, Ziel der An-
wendungsbeobachtung und der beteiligten Ärzte unverzüglich den kassenärztlichen
Bundesvereinigungen, den Spitzenverbänden der Krankenkassen sowie der zustän-
digen Bundesoberbehörde anzuzeigen. Der zeitliche Bezug des Begriffs "unverzüg-
lich" bedarf gerade im Zusammenhang mit der Nachmeldung von Ärzten im Verlauf
von Anwendungsbeobachtungen einer Erläuterung. Aus Sicht des BAH sind in die-
sem Zusammenhang Einzelmeldung von rekrutierten Ärzten mit einem erheblichen
19
Arbeitsaufwand bei den benannten Stellen verbunden. Sinnvoller wären hier Sam-
melmeldungen in Form von "Listings" über einen bestimmten Zeitraum hinweg, der
sich an der Dauer orientiert, die ein Patient in eine AWB eingebunden ist. Der BAH
führt diesbezüglich mit den entsprechenden Stellen Gespräche.
Aktion:
Die zusätzliche Meldeverpflichtung muss in die internen SOPs beim Sponsor einge-
arbeitet und die Durchführung personell geregelt werden. Auch bei der Nachrekrutie-
rung von Prüfzentren sind die Meldepflichten zu berücksichtigen. Für die Meldung bei
der Bundesoberbehörde werde darüber hinaus höchstwahrscheinlich zusätzliche
Gebühren erhoben.
Die zu meldenden Daten einer AWB sind nun vorgegeben. Ein Formblatt existiert
bislang nicht. Die Kontaktadressen für die Meldung einer AWB sollten beim Sponsor
vorliegen. Neu hinzugekommen sind die Spitzenverbände der Krankenkassen.
Patienten-/Probandenversicherung
Mit der 12. AMG-Novelle erfolgt eine Neuregelung der Vorgaben für die Versicherung
der teilnehmenden Patienten / Probanden. Basis für die Berechnung der Deckungs-
summe ist nun eine Risikoabschätzung durch die Versicherer auf Basis von
Studiendaten. Statistisch gesehen müssen für jeden möglichen Fall des Todes oder
der dauernden Erwerbsunfähigkeit einer von der klinischen Prüfung betroffenen
Person mindestens 500.000 Euro zur Verfügung stehen. Daran wird sich auch die
Höhe der Beiträge bemessen. Unklar ist zu diesem Zeitpunkt, wie sich
Versicherungen verhalten, wenn die zu versichernden Patienten/Probanden in
einem andern Mitgliedstaat der EU in eine Studie eingebunden werden. Laut
Novelle, muss der Versicherer nicht mehr in dem Land ansässig sein, in dem die
Prüfung durchgeführt wird (so lange er in der EU bzw. im EWG seinen Sitz hat und
dort zugelassen ist). Auch die Verfügbarkeit von Versicherungskonditionen in der
jeweiligen Landessprache ist unklar.
Aktion:
Der Sponsor muss dem Versicherer entsprechende Unterlagen in ausreichendem
Maße zur Verfügung stellen. Er sollte darauf achten, dass diese Daten dem Versi-
cherer eine möglichst genaue Abschätzung des Studienrisikos erlauben (Daten zu
vergleichbaren Studien, Statistiken, Häufigkeit von relevanten Fällen in diesem Be-
reich, die auf Arzneimittelgaben zurückzuführen sind). Der Sponsor sollte auf einer
transparenten Gestaltung der Risikoabschätzung durch den Versicherer bestehen.
Bei der vertraglichen Gestaltung muss er abklären, welche Länder in die Versiche-
rung mit eingeschlossen werden können, oder ob er zusätzliche, lokal gültige Versi-
cherungen abzuschließen hat. Die nationale Gesetzgebung könnte dies sogar vor-
schreiben. Für Länder-übergreifende Versicherungen müssen die Versicherungs-
konditionen in der jeweiligen Landessprache vorliegen.
Kontaktstelle
Die Kontaktstelle, die jedem Prüfungsteilnehmer für weiter Informationen bezüglich
einer klinische Studie zur Verfügung steht, wird auf Bundesebene bei der zuständi-
20
gen Bundesoberbehörde eingerichtet. Hierfür fallen weitere Gebühren an, die der
Sponsor zu tragen hat. Die Gebühr wird voraussichtlich pauschal pro Studie erho-
ben. Eine Staffelung nach Patientenzahl ist denkbar.
Aktion:
Die Einrichtung auf Bundesebene wurde vom BAH vorgeschlagen. Auf diese Weise
wird verhindert, dass im nachhinein über die Landesgesetze eine Vielzahl unter-
schiedlicher Vorgaben erfolgen. Eine Diskussion über Zuständigkeiten wird ebenfalls
durch diese Lösung vermieden. Da das Vorhandensein einer Kontaktstelle in den
Voraussetzungen für den Beginn einer Studie genannt wird, kann man durch diese
Lösung davon ausgehen, dass die zuständige Bundesoberbehörde zeitgleich mit
dem In-Kraft-Treten der Novelle eine entsprechende Informationsplattform etabliert.
Die Kontaktdaten sind in die Patienteninformation und ggf. in den Studienpass der
Prüfungsteilnehmer aufzunehmen. Die zusätzliche Gebühr für diese Einrichtung
muss in den Etat der Studie eingeplant werden. Die Höhe der Gebühr wird spätes-
tens mit der nächsten Änderung der Kostenverordnung des BfArM bekannt werden.
Übergangsvorschrift
Die Übergangsvorschrift in § 138 sieht vor, dass diejenigen klinischen Studien von
den Neuregelungen der Novelle ausgenommen sind, für die vor In-Kraft-Treten der
Novelle die Unterlagen bei der zuständigen (federführenden) Ethikkommission einge-
reicht wurden. Der Zeitpunkt des In-Kraft-Tretens wird vom Zeitpunkt der Veröffentli-
chung im Bundesgesetzblatt abhängen, voraussichtlich jedoch wird dies nicht vor
dem 01.08.2004 geschehen.
Aktion:
Der Sponsor muss im Hinblick auf das voraussichtliche Datum des In-Kraft-Tretens
der Novelle, 1. August 2004, abschätzen, ob er die Unterlagen zur Vorlage bei der
zuständigen (federführenden) Ethikkommission bis dahin in korrekter Form zusam-
menstellen und vorlegen kann. Sollte nicht gewährleistet sein, dass die Unterlagen
rechtzeitig übermittelt werden können, so sollte der Sponsor mit der Initiierung der
Verfahren bis nach In-Kraft-Treten der Novelle warten und dies schon jetzt nach den
neuen Vorgaben planen und dann durchführen. Der BAH weißt darauf hin, dass als
Termin für das In-Kraft-Treten der Tag nach der Publikation vermerkt ist. Sollte die
Novelle früher im Bundesgesetzblatt erscheinen, tritt auch am Folgetag in Kraft.
21
Aktueller Verfahrensablauf (Schema 1)
Antrag Votum
Ethikkommission
des LKP
Votum
positiv ?
Notifizierung bei
Bundesoberbehörde
Studien-
abbruch ?
Ende des
Studienvorhabens
Vorlage des negativen
Votums bei Bundes-
oberbehörde -
Genehmigung?
Mitteilung der
Vorlagenummer
Beginn der
Studie!
Sponsor
Benachrichtigung,
Information aller
lokalen Ethik-
kommissionen gem.
MBO
Nein
Ja
Nein
Ja
Nein
Ja
Für die
Prüfärz-
tee
Schema 1
22
Geplanter Verfahrensablauf nach der 12. AMG-Novelle (1)
Online - Beantragung der
EudraCT Nummer auf der EMEA-Homepage
durch den Antragsteller
Mitteilung der Nummer per eMail an Antragsteller; Informati-
on aller beteiligten Behörden der MS durch EMEA
Schema 2
23
Geplanter Verfahrensablauf nach der 12. AMG-Novelle (2)
Genehmigungsantrag
Bundesoberbehörde
Antrag bei federführender
Ethikkommission
Information aller lokalen
beteiligten Ethikkommissio-
nen gem.
Rechtsverordnung
positives
Votum?
Genehmigung
erteilt?
Ende des Studienvorhabens
Ende des Studienvorhabens
Beginn
der Stu-
die!
Nein
Nein
Ja
Ja
(Frist 30 Tage)
(Frist i.d.R. 60 Tage)
(Frist i.d.R. 30 Tage
implizite Genehmigung)
Eignung von Prüfer
und Prüfzentrum
mit
EUDRACT
Nummer
Schema 3
24
Blindenschrift nach § 10 Abs. 1b
Nach der 12. AMG-Novelle ist in § 10 Abs. 1b die Angabe der Arzneimittelbezeich-
nung auf der äußeren Umhüllung in Blindenschrift (Braille) anzugeben. Diese Ver-
pflichtung gilt ausnahmslos für sämtliche der Kennzeichnungsvorschrift nach § 10
unterliegenden Fertigarzneimitteln. Der deutsche Gesetzgeber hat insoweit vorgreif-
lich eine Neuregelung aus dem EU-Recht übernommen, wobei er diese Vorgreiflich-
keit durch eine spezielle In-Kraft-Tretens-Vorschrift abmildern will. Nach Art. 8 Abs. 2
Nr. 2 der Novelle tritt diese Vorschrift erst zwei Jahre nach den übrigen Vorschriften
in Kraft, also voraussichtlich im September 2006. Allerdings ist dann keine Abver-
kaufsfrist mehr für im Handel befindliche Arzneimittel vorgesehen. Vor diesem
Hintergrund ist je nach Abverkaufsgeschwindigkeit des einzelnen Arzneimittels be-
reits bald für eine entsprechende Umsetzung Sorge zu tragen.
Die Kennzeichnung in Blindenschrift (Braille) hat nur auf der äußeren Umhüllung
nicht auf dem Behältnis (Röhrchen, Flasche, Tube oder gar Blister) zu erfolgen. Sie
gilt nur für die tatsächlich gemeldete Bezeichnung nicht für die Zusätze von Darrei-
chungsform, Stärke oder Personengruppe, wenn diese nicht Bezeichnungsbestand-
teil geworden sind. Dies regelt ausdrücklich Satz 2 des neuen Absatzes 1b.
Die Verantwortung für die korrekte Kennzeichnung obliegt im Unternehmen dem
Herstellungsleiter. Zur Prüfung der Richtigkeit der Kennzeichnung kann man über
die Deutsche Blindenstudienanstalt gegen einen Unkostenbeitrag von 20,90 € den
elektronischen 6-Punkt Braille-Schriftsatz zur Ergänzung der PC-Schriftarten bezie-
hen. Die Adresse lautet:
Deutsche Blindenstudienanstalt
Braille-Druckerei
Günther Kappel
Postfach 11 60
35001 Marburg
Tel.: (06421) - 9 86 74 59
Fax: (06421) - 9 86 74 61
E-Mail: kappel@blista.de
Internet: www.blista.de
25
Sachkenntnis nach § 15 AMG
Derzeitige Rechtslage
Die Anforderungen an die Sachkenntnis (das ist die Berufsausbildung und die Be-
rufserfahrung) sind derzeit für Herstellungsleiter und für Kontrollleiter identisch, be-
züglich Berufserfahrung ist dies eine mindestens zweijährige praktische Tätigkeit in
der Arzneimittel-Herstellung oder in der Arzneimittelprüfung.
Änderung durch die 12. AMG-Novelle
Die 12. AMG-Novelle sieht vor, dass der Kontrollleiter seine praktische Tätigkeit zu-
künftig ausschließlich in der Arzneimittelprüfung erwerben kann. Für den Herstel-
lungsleiter verbleibt es bei der derzeitigen Rechtslage. Auch aufgrund der Interventi-
on des BAH ist es diesbezüglich nicht zu einer vergleichbaren Verschärfung gekom-
men.
Im Laufe des Gesetzgebungsverfahrens wurde die Bestandsschutzregelung in
§ 138 Abs. 2 großzügig gefasst. Wurde in den ersten Entwurfsfassungen auf die be-
fugte Ausübung der Tätigkeit des Herstellungs- bzw. Kontrollleiters abgestellt, stellt
die endgültige Fassung ausschließlich auf die Befugnis ab, diese Tätigkeit nach bis
zur 12. AMG-Novelle geltender Rechtslage auszuüben. Damit ermöglicht diese Be-
standsschutzregelung auch den Personen, die bis zum In-Kraft-Treten der 12. AMG-
Novelle lediglich eine zweijährige Berufserfahrung im Bereich der Herstellung nach-
weisen können, nach In-Kraft-Treten der 12. AMG-Novelle auf der Basis dieser
Qualifikation auch die Funktion des Kontrollleiters auszuüben, unabhängig davon, ob
sie vor der 12. AMG-Novelle die Funktion des Herstellungs- oder Kontrollleiters
ausgeübt haben oder nicht.
Aktion:
Mit den vorgesehenen Änderungen ist die seitherige Flexibilität (Kontrollleiter kann
seine Berufserfahrung auch im Herstellungsbereich erwerben und umgekehrt) für
den Kontrollleiter zukünftig nicht mehr möglich. Wer als Kontrollleiter vor In-Kraft-
Treten der 12. AMG-Novelle seine praktische Tätigkeit in der Herstellung erworben
hat, kann jedoch zukünftig Kontrollleiter bleiben oder als solcher neu benannt wer-
den. In diesem Zusammenhang ist es sicherlich ratsam, dass den betroffenen Mitar-
beitern entsprechende Bescheinigungen über die praktische Tätigkeit ausgestellt
werden. Weitere Maßnahmen sind nicht notwendig
Freigabe nach § 7 PharmBetrV
Aktueller Sachstand
Nach geltendem Recht können Arzneimittel für den Verkehr freigegeben werden,
wenn das Herstellungs- und das Prüfprotokoll ordnungsgemäß unterzeichnet sind.
26
Neue Rechtslage
Mit der 12. AMG-Novelle müssen entweder der Kontrollleiter oder eine gleich quali-
fizierte Person schriftlich bestätigen, dass die jeweilige Charge nach den geltenden
Rechtsvorschriften ordnungsgemäß (und bei zugelassenen Arzneimitteln entspre-
chend den in der Zulassung zugrunde gelegten Anforderungen) hergestellt und ge-
prüft wurde. Weiterhin müssen vor dem Inverkehrbringen vom Kontrollleiter (oder der
gleichqualifizierten Person) in einem fortlaufenden Register die einzelnen Chargen
mit der entsprechenden Bestätigung eingetragen werden.
Die Einführung der „qualified person“ soll für die Betriebe eine formale Erleichterung
darstellen. Damit soll vermieden werden, dass das deutsche Recht, welches die im
europäischen Recht verankerte eine „qualified person“ durch zwei öffentlich-rechtlich
verantwortliche Personen, Herstellungs- und Kontrollleiter, umgesetzt hat, in der Fol-
ge dieser bereits über das EG-Recht hinausgehenden Umsetzung weitere wiederum
über das EU-Recht hinausgehende Verschärfungen erfährt.
Bezüglich der Interpretation des Tatbestandsmerkmals „gleichqualifiziert“ gibt es ers-
te Stimmen seitens der Überwachung, die dieses Merkmal nur dann für gegeben an-
sehen, wenn die Qualitätsanforderungen des § 15 AMG -neu- für den Kontrollleiter
erfüllt werden. Hier wird es ein Anliegen des BAH sein, gegenüber den Aufsichtsbe-
hörden deutlich zu machen, dass „gleichqualifiziert“ jedenfalls nicht an die durch die
12. AMG-Novelle verschärfte Qualifikation für den Kontrollleiter anknüpft, sondern
auch, ohne dass es auf die Inanspruchnahme der Bestandsschutzregelung an-
kommt, die Qualifikation nach derzeitigem Recht ausreicht.
Da in § 7 im Vergleich zu § 5 Abs. 4 PharmBetrV keine Vertreterregelung bzw. Rege-
lung für die Fälle kurzfristiger Verhinderung enthalten ist, ist eine Auslegung im o. b.
Sinne dringend erforderlich, um Ware während Krankheit oder Urlaub des Kontrolllei-
ters ordnungsgemäß freigeben zu können, ohne eine zweite Person mit der für den
Kontrolleiter nach neuem Recht erforderlichen Erfahrung in der Arzneimittelprüfung
zusätzlich benennen zu müssen. Dies würde für kleine und mittelständische Firmen
zu einem unangemessenem Mehraufwand führen.
Aktion:
Da für die Anforderungen nach § 7 PharmBetrV keine Übergangsfristen vorgesehen
sind, sollten bereits vor In-Kraft-Treten des Gesetzes die firmeninternen Maßnahmen
seitens des Kontrollleiters/gleichqualifizierten Person im Zusammenwirken mit der
Geschäftsführung ergriffen werden (z.B. Ergänzung der Arbeitsplatz-/Tätigkeits-
beschreibung des Kontrollleiters, Abgleich der Herstellungs- und Prüfvorschriften mit
den Zulassungsunterlagen, falls noch nicht geschehen), um bei In-Kraft-Treten zeit-
nah Freigaben vornehmen zu können.
Der BAH wird in seinem entsprechenden Fachgremium (Pharmazeutisch-technischer
Ausschuss) prüfen, ob eine Mustervorgabe für ein solches Register erarbeitet wer-
den kann.
27
Vertrieb und Einfuhr nach § 13 PharmBetrV
Zukünftige Rechtslage
In § 13 PharmBetrV wird über einen neuen Absatz 7 die Anforderung eingefügt, dass
bei Lieferung von Fertigarzneimitteln an Großhändler, Krankenhausapotheken oder
Krankenhausversorgungsapotheken zur Belieferung von Krankenhäusern den ein-
zelnen Lieferungen Unterlagen mit chargenbezogenen Angaben beizufügen sind.
Was ist damit gemeint?
Zur Klärung dieser Frage ist zum einen der (neue) § 6 „Auslieferung“ Abs. 2 der
GroßhandelsBetrV einschlägig. Dort ist gefordert, dass den Lieferungen (des Groß-
händlers an Apotheken usw.) ausreichende Unterlagen beizufügen sind, aus denen
insbesondere
a) das Datum der Auslieferung
b) die Bezeichnung und Menge des Arzneimittels sowie
c) Name und Anschrift des Lieferanten und des Empfängers
hervorgehen.
Darüber hinaus muss bei Lieferung an andere Pharmagroßhändler, pharmazeutische
Unternehmer, Krankenhausapotheken krankenhausversorgende Apotheken die
Chargenbezeichnung des jeweiligen Arzneimittels angegeben werden. Das gilt auch
für alle Lieferungen von Blutzubereitungen, Sera etc. und Tierarzneimittel .
Zum anderen verlangt § 7 Abs. 1 GroßhandelsBetrV, dass über jeden Bezug von
Arzneimitteln Aufzeichnungen zu führen sind, die die Angaben nach § 6 Abs. 2 ent-
halten.
Während seither schon bei jeder Lieferung des Arzneimittel-Herstellers an den Groß-
handel die Angaben nach Buchstaben a) und b) aus den Lieferscheinen hervorge-
hen, trifft das auf die Chargenbezeichnungen nicht in allen Fällen zu.
Aktion:
Für diese Anforderungen sind keine Übergangsvorschriften vorgesehen, so dass sie
ab dem Tag des In-Kraft-Tretens der 12. AMG-Novelle anzuwenden sind. Falls noch
nicht geschehen, sollten deshalb bereits die Vorbereitungen für die firmeninternen
Umsetzungen der Chargenbezeichnungen bei jeder Lieferung an oben genannte Ein-
richtungen und Betriebe getroffen werden.
28
Neuregelungen zum Großhandel
Die 12. AMG-Novelle enthält verschiedene Regelungen für den pharmazeutischen
Großhandel. Diese betreffen zum einen Neuregelungen im AMG selbst und zum an-
deren solche der GroßhandelsBetrV. In erster Linie dienen diese allesamt der Bewäl-
tigung des Problemkreises Arzneimittelfälschungen und der Umsetzung von existie-
renden EU-Recht und werden vom BAH insgesamt positiv bewertet. Problematisch
sieht der BAH allerdings die Gleichstellung der Tätigkeiten des pharmazeutischen
Unternehmers mit den Tätigkeiten des Großhändlers und deren Rechtsfolgen.
Diese Gleichstellung, die aufgrund von Informationen aus dem Bundesministerium
für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) auch beabsichtigt ist, ergibt sich aus
der weiten Definition des pharmazeutischen Großhandels, wie sie in § 4 Abs. 22 vor-
gesehen ist.
Dort heißt es:
„Großhandel mit Arzneimitteln ist jede berufs- oder gewerbsmäßige zum Zwe-
cke des Handeltreibens ausgeübte Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lage-
rung oder der Abgabe oder Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme
der Abgabe von Arzneimitteln an den Verbraucher.“
Vor diesem Hintergrund gelten auch die weiteren Bestimmungen zum pharmazeuti-
schen Großhandel für den pharmazeutischen Unternehmer. Zentrale Neuregelung ist
die Einführung einer Erlaubnis nach § 52a. Da nach Ansicht des BMGS jeder phar-
mazeutische Unternehmer, der eine Tätigkeit im Sinne des neuen § 4 Abs. 22 (z.B.
Lagern, Abgabe an andere) ausübt, Großhändler ist, benötigt dieser demzufolge eine
Großhandelserlaubnis. Ausnahmen bestehen für die Großhandelstätigkeit mit Arz-
neimitteln, die nach § 51 Abs. 1 im Reisegewerbe abgegeben werden dürfen - Heil-
wässer und bestimmte pflanzliche Arzneimittel - sowie medizinische Gase.
Außerdem ist eine solche Erlaubnis nicht erforderlich, wenn der pharmazeutische
Unternehmer eine Herstellungserlaubnis hat und sich seine „Großhandelstätigkeit“ im
Sinne des § 4 Abs. 22 auf die von der Herstellungserlaubnis erfassten Arzneimittel,
Örtlich- und Räumlichkeiten bezieht. Im Umkehrschluss bedeutet diese Formulierung
jedoch auch, dass für nicht in der Herstellungserlaubnis bzw. ihrer Anlage genannte
Arzneimittel, da z.B. im Lohn gefertigt etc. eine (zusätzliche) Großhandelserlaubnis
erforderlich ist. Bei einer solchen Herstellungserlaubnis, die nicht auf konkrete Arz-
neimittel, sondern z.B. auf Darreichungsformen bezogen ist, bedarf es allenfalls nur
dann keiner zusätzlichen Großhandelserlaubnis, wenn keine anderen Darreichungs-
formen vertrieben werden. Beim Vertrieb weiterer Darreichungsformen ist eine Groß-
handelserlaubnis erforderlich. Diese restriktive Auslegung dieser Vorschrift ist nach
Ansicht des BAH unter Sicherheitsaspekten wegen der Strafbewehrung eines Ver-
stoßes gemäß § 96 Nr. 14 angemessen. Dabei ist jedoch nicht ausgeschlossen, dass
die jeweilige Aufsichtsbehörde dies anders bewertet und von daher die Kontaktauf-
nahme mit der zuständigen Behörde sinnvoll sein kann.
29
Aktion:
Vor dem Hintergrund der Übergangsvorschrift in § 138 Abs. 4 sollten die Mitglieds-
firmen, die keine Herstellungserlaubnis haben oder von dieser nicht erfasste Arznei-
mittel vertreiben oder nicht mit den in § 51 Abs. 1 genannten Produktgruppen oder
medizinischen Gasen handeln, nach In-Kraft-Treten der 12. AMG-Novelle einen An-
trag auf Großhandelserlaubnis stellen. Für die Antragstellung sieht die Übergangsre-
gelung eine Frist von drei Monaten nach In-Kraft-Treten der 12. AMG-Novelle vor.
Nur wenn ein solcher Antrag fristgerecht gestellt wird, kann die Tätigkeit entspre-
chend der Übergangsvorschrift als pharmazeutischer Unternehmer bis zu Erteilung
der Erlaubnis legal fortgesetzt werden. Eine Antragstellung nach Ablauf dieser Frist
führt dazu, dass vor der weiteren Tätigkeit die Erteilung der Erlaubnis abgewartet
werden muss.
Nach derzeitiger Kenntnis des Verbandes gibt es seitens der Überwachungsbehör-
den dazu noch keine einheitlichen Umsetzungsmaßnahmen, z.B. Formulare. Die An-
träge können deshalb derzeit, eventuell nach Rücksprache mit der jeweiligen Auf-
sicht, noch formlos fristwahrend gestellt werden.
Aufgrund der in § 52a Abs. 2 näher beschriebenen Antragsvoraussetzungen sind
folgende inhaltliche Angaben bzw. Unterlagen zu machen oder beizufügen:
- Benennung der Betriebsstätte
- Nachweise über geeignete Räumlichkeiten und Anlagen
- Benennung einer verantwortlichen Person
- Verpflichtungserklärung zur Einhaltung der Regeln eines ordnungsgemäßen
Großhandels
Nachweise über die Geeignetheit der Betriebsstätte sind üblicherweise der Lageplan,
aus dem die Räumlichkeiten, ihre Funktionalität zusammen mit den vorhandenen
Einrichtungen und Anlagen hervorgeht. Insgesamt müssen diese die Anforderungen
nach § 3 GroßhandelsBetrV, der seine Entsprechung in § 3 PharmBetrV hat, erfüllt
sein.
Die Qualifikationsvoraussetzungen für die zu benennende Person ergeben sich aus
§ 2 GroßhandelsBetrV. In der Regel dürfte als verantwortliche Person das beim
pharmazeutischen Unternehmer gemäß § 2 PharmBetrV vorgesehene Personal aus-
reichen. Insbesondere dürfte die, die Funktionen des Vertriebsleiters ausübende
Person geeignet sein, diese Aufgabe wahrzunehmen.
Die Verpflichtungserklärung muss vom pharmazeutischen Unternehmer und somit
von seinem Vertretungsberechtigten (Geschäftsführung, Vorstand) abgegeben wer-
den.
Dem Leitfaden ist ein entsprechendes Formschreiben beigefügt.
In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass aufgrund der weiten Groß-
handelsdefinition und der insgesamt im AMG vollzogenen Gleichstellung der ent-
sprechenden Tätigkeiten des pharmazeutischen Unternehmers mit denen des Groß-
30
handels grundsätzlich für pharmazeutische Unternehmer neben der PharmBetrV die
Vorschriften der GroßhandelsBetrV gelten dürften.
Eine Ausnahmeregelung könnte sich aus § 1 GroßhandelsBetrV, der eine Ausnahme
von der Anwendung dieser Verordnung für solche Großhandelsbetriebe mit Herstel-
lungs- bzw. Einfuhrerlaubnis vorsieht, da diese bereits der PharmbetrV unterworfen
sind. Ob insoweit die im Wortlaut des § 52a Abs. 6 vorhandene arzneimittelbezogene
Einschränkung hier ohne ausdrückliche Erwähnung zur Anwendung kommt, ist un-
klar.
Nach einer ersten Einschätzung des BAH sind die beiden Verordnungen in weiten
Bereichen deckungsgleich, und es gibt lediglich partiell in der GroßhandelsBetrV
überschießende Regelungen.
In der Anlage zu diesem Leitfaden befindet sich eine Synopse beider Verordnungen.
Den Mitgliedsfirmen wird empfohlen, im einzelnen zu prüfen, für welche aus der
GroßhandelsBetrV nunmehr geltende Regelungen keine Parallelvorschriften in der
PharmBetrV existieren, so dass hier noch Umsetzungsbedarf besteht.
Nach Überprüfung der Geschäftsstelle könnte u.a. Umsetzungsbedarf bezüglich fol-
gender Regelungsbereiche bestehen:
- Rückverfolgbarkeit nach § 1a (Chargendokumentation)
- die Bezug- und Auslieferungsmodalitäten gemäß § 4a und 6 GroßhandelsBetrV
Die konkreten Umsetzungsmodalitäten, z.B. u.a. die Frage, welche Berechtigungs-
nachweise sich der pharmazeutische Unternehmer bei Lieferung an bzw. Bezug von
den jeweiligen Handelspartnern vorlegen lassen muss, werden derzeit noch disku-
tiert. In Kürze wird zwischen dem BAH und dem Verband des pharmazeutischen
Großhandels (PHAGRO) ein Gespräch über die verschiedenen Umsetzungsmaß-
nahmen und -fristen stattfinden. Ziel dieses Gesprächs ist ein mit PHAGRO im we-
sentlichen abgestimmtes Vorgehen, welches dann die Grundlage für Gespräche auf
Überwachungsebene bilden soll.
Der BAH wird über den Gesprächsverlauf berichten.
Möglichkeiten für eine traditionelle Nachzulassung nach
§ 109a Absatz 4a
Vorgeschichte
Mit der 10. AMG-Novelle, die im Jahr 2000 in Kraft trat, mussten die Weichen für die
fiktiv zugelassenen Arzneimittel bis 31.01. bzw. 01.02.2001 definitiv gestellt werden.
Auch die Entscheidung, die Nachzulassung nach § 105 in Verbindung mit § 109a
AMG als "traditionelles" Arzneimittel zu beantragen, musste bis zu diesem Zeitpunkt
getroffen werden. Durch den damals neu eingefügten Absatz 4 schlossen sich die
31
reguläre Nachzulassung nach § 105 AMG und die Nachzulassung als traditionelles
Arzneimittel nach § 109a gegenseitig aus: Bis zum Stichtag 01.02.2001 mussten für
Anträge im "regulären" Nachzulassungsverfahren die in § 105 AMG Abs. 4a genann-
ten Unterlagen ("Ex-ante-Unterlagen") eingereicht werden; bei Fristversäumnis wur-
de der Nachzulassungsantrag zurückgewiesen. Falls Ex-ante-Unterlagen eingereicht
wurden, war dies gemäß § 109a Abs. 4 ein Ausschlusskriterium für die Nachzulas-
sung als "traditionelles" Arzneimittel. Ein Wechsel vom regulären ins traditionelle
Nachzulassungsverfahren nach dem genannten Stichtag, beispielsweise nach Vor-
liegen eines Mängelbescheids, ist seither nicht mehr möglich.
Antrag auf Aufnahme in die Stoff-Indikations-Liste nach § 109a Abs. 3: Ausschluss-
kriterium Monographie
Neben den Ausschlusskriterien für die traditionelle Regelung, die § 109a Abs. 3 AMG
nennt, hat das BfArM weitere Entscheidungsvorgaben formuliert, nach denen über
die Eignung von Präparaten (arzneilich wirksame Bestandteile und Indikationen) für
die traditionelle Regelung und über deren Aufnahme in die Stoff-Indikations-Liste
entschieden wurde.
Bei Präparaten, für deren Wirkstoff eine Aufbereitungsmonografie oder ein Anpas-
sungsmuster existierte, wurde die Aufnahme in die Stoff-Indikations-Liste abgelehnt,
sofern die Monographie den jeweiligen Stoff positiv bewertete, weil nach Einschät-
zung der Behörde das "normale" Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG durch-
laufen werden könne. Dies bedeutete im Umkehrschluss, dass die Monografien als
Basis für die reguläre Nachzulassung noch tragfähig waren. Wie sich jetzt heraus-
stellt, drohen viele dieser Anträge im Verfahren nach § 105 AMG zu scheitern, weil
der bibliografische Beleg der Wirksamkeit, gestützt auf die Monographien, als nicht
mehr ausreichend bewertet wird.
Auslegung des § 109a Abs. 4a AMG
Diese neue Vorschrift ermöglicht unter bestimmten Voraussetzungen den Wechsel
vom regulären ins "traditionelle" Nachzulassungsverfahren ("... abweichend von Ab-
satz 4 finden die ...").
Von dieser Möglichkeit kann in folgenden Fällen Gebrauch gemacht werden:
- Für ein Nachzulassungspräparat wird die Aufnahme in die Stoff-Indikations-
Liste beantragt, weil die Nachzulassung als "traditionelles" Arzneimittel erwo-
gen wird. Für den Wirkstoff gibt es eine Aufbereitungsmonografie mit positi-
vem Ergebnis. Der Antrag wird zurückgewiesen mit der Begründung, es exis-
tiere eine Positivmonografie, und das Präparat könne die "reguläre" Nach-
zulassung nach § 105 AMG durchlaufen. Es wird daraufhin die "reguläre"
Nachzulassung beantragt; zum Beleg der Wirksamkeit wird auf die Monografie
verwiesen. Das BfArM teilt in seinem Mängelbescheid mit, dass die Aufberei-
tungsmonografie nicht mehr dem aktuellen Stand des Wissens entspricht, ggf.
werden präparatespezifische Unterlagen zur Wirksamkeit und Unbedenklich-
keit für erforderlich gehalten.
32
- Für ein fiktiv zugelassenes Präparat wird die Nachzulassung als "traditionel-
les" Arzneimittel erwogen, die in § 109a AMG genannten Voraussetzungen
liegen vor. Für den Wirkstoff des Präparats gibt es eine positive Aufbe-
reitungsmonografie. In Kenntnis der Amtspraxis, wonach Anträge auf Aufnah-
me in die Stoff-Indikations-Liste für monografiekonforme Präparate zurückge-
wiesen werden, wird darauf verzichtet, die Aufnahme in die Stoff-Indikations-
Liste zu beantragen. Es wird die "reguläre" Nachzulassung beantragt; zum Be-
leg der Wirksamkeit wird auf die Positivmonografie verwiesen. Das BfArM teilt
in seinem Mängelbescheid mit, dass die Aufbereitungsmonografie nicht mehr
dem aktuellen Stand des Wissens entspricht, und es werden weitere präpara-
tespezifische Unterlagen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für erforder-
lich gehalten.
Weitere Fälle, in denen die Nutzung des § 109a Abs. 4a AMG möglich
scheint
- Bei einem fiktiv zugelassenen Arzneimittel handelt es sich um eine fixe Kom-
bination mehrerer arzneilich wirksamer Bestandteile, für die Kombina-
tionspartner liegen Positivmonografien vor. Die Aufnahme in die Stoff-Indi-
kations-Liste wird beantragt und zurückgewiesen. Die Ablehnung wird primär
mit der Existenz der Positivmonografien für die Einzelkomponenten begründet.
Aktion:
Bei Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG, in denen der Verweis auf Aufberei-
tungsmonografien zum Beleg der Wirksamkeit von der Zulassungsbehörde im Män-
gelschreiben als nicht ausreichend beurteilt wurde, sollte geprüft werden, ob die Vor-
aussetzungen für die Nachzulassung als "traditionelles" Arzneimittel entsprechend
§ 109a AMG vorliegen. Werden diese Kriterien erfüllt, sollte
a) ein Antrag auf Aufnahme in die Stoff-Indikations-Liste (§ 109a Abs. 3 AMG)
und
b) im Zusammenhang mit der Beantwortung des Mängelschreibens die Nachzu-
lassung nach § 105 i.V.m. § 109a AMG beantragt werden.
33
Formschreiben für den Antrag auf Großhandelserlaubnis
An die
für den Verkehr mit Arzneimitteln
zuständige Landesüberwachungsbehörde
Antrag auf Erteilung einer Großhandelserlaubnis nach § 52 a AMG
Hiermit beantragt die Firma XY die Erteilung einer Großhandelserlaubnis nach § 52a
AMG.
Diesem Antrag sind als Anlage folgende Unterlagen beigefügt:
- Beschreibung der Betriebsstätte mit Lageplan, Anlagen, Einrichtungen
- Name und Qualifikation der verantwortlichen Person gemäß § 2 Abs. 1
- Verpflichtungserklärung des Antragstellers, dass er für den ordnungsgemäßen
Betrieb eines Großhandels geltenden Regelungen einhält.
Unsere bisherige Tätigkeit als pharmazeutischer Unternehmer haben wir nach § 67
Abs. 1 AMG ordnungsgemäß angezeigt und die nach § 63a und § 74a AMG erforder-
lichen Personen wurden von uns benannt.
Unterschrift
Geschäftsleitung
Anlagen
25.07.2014
Datei
PD
§ 1 Gegenstand und Anwendungsbereich
§ 2 Richtgrößen für Arznei- und Verbandmittel einschl. Sprechstundenbedarfs
§ 3 Berechnung der Richtgrößensumme für fachübergreifende Berufsausübungsgemeineschaften
§ 4 Praxisbesonderheiten, Mehr- und Minderausgaben
§ 5 Übermittlung der betriebsstättenbezogenen Verordnungskosten und der Fallzahlen an die Prüfungsstelle
§ 6 Ermittlung der Richtgrößenüberschreitung
§ 7 Basis für das Jahr 2013
§ 8 Geltungszeitraum, Anschlussvereinbarung
Anlage 1: Richtgrößen 2012 für Arznei- und Verbandmittel (inkl. SSB)
25.07.2014
Datei
PD
1
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 1
BAH - Informationsveranstaltung
Neuregelungen zur Klinischen Prüfung
durch die
12. AMG-Novelle
20.05.2003
Universitätsclub Bonn
Dr. Andreas Franken
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 2
Umsetzungsfristen
Umsetzung der Richtlinie 2001/20/EG
vom 4.April 2001
zur Angleichung der Rechts-und Verwaltungsvorschriften der
Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen
Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit
Humanarzneimitteln
• Nationale Änderungsgesetze bis 01.05.2003
• Implementierung bis 01.05.2004
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 3
• Definitionen
• Neugestaltung der §§ 40, 41 und 42
• Einwilligung und Widerruf
• Klinische Prüfung bei Minderjährigen
• Anzeige und Genehmigungsverfahren
• Meldeverfahren
Änderungen im Bereich „Klinische Prüfung“ (1)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 4
• Ethikkommission
• Rechtsverordnung nach § 42
• Kennzeichnung von Prüfpräparaten
• Datenschutz
• Patienten-/Probandenversicherung
[ ] = Seite in der Synopse
Änderungen im Bereich „Klinische Prüfung“ (2)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 5
Definitionen (1)
§ 4 [S. 3-6]
• Nebenwirkungen (Nr. 13)
• Klinische Prüfung (Nr. 23 neu)
• Sponsor (Nr. 24 neu)
• Prüfer (Nr. 25 neu)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 6
Definitionen (2)
Nebenwirkungen (Nr. 13) [S.3]
• Gemäß Gemeinschaftskodex 2001/83/EG
• Unerwartete NW: Fehlender Hinweis auf
Prüferinformation bei Prüfpräparaten
• Begründung zum Referentenentwurf:
– „Nebenwirkungen im Zusammenhang mit klinischen
Prüfungen werden abweichend in der Rechtsverordnung nach
§ 42 definiert.“
2
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 7
Definitionen (3)
Klinische Prüfung (Nr. 23 neu) [S. 5]
• Übernahme aus ICH-GCP Leitlinie
• Zusammenfassung von 2001/20/EG Artikel 2 m-p
• Zusatz „Klinische Prüfung am Tier“
• „Arzneimittel“ anstelle „Prüfpräparat“
• Verankerung „multizentrisch“ und „multinational“
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 8
Definitionen (4)
Sponsor (Nr. 24 neu) [S. 5]
• Übernahme aus ICH-GCP Leitlinie (angepasst)
• Juristische oder private Person
• Muss für die Studie in der EU oder EWR
ansässig sein (§ 40 Abs. 1 Nr. 1)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 9
Definitionen (5)
Prüfer (Nr. 25 neu) [S. 5-6]
• Arztvorbehalt fällt weg für Prüfer (und LKP!)
• Öffnung für andere Berufe
• Übernahme GCP-Vorgaben
• Qualifikation der Prüfer ? (keine GL mehr)
• Aufrechterhaltung des LKP notwendig ?
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 10
Kennzeichnung von Prüfpräparaten
• Bislang über § 10 Abs. 10 (fällt weg) [S. 9]
• Neu: Per Rechtsverordnung nach § 12 [S. 10]
„(1b) Das Bundesministerium wird ferner ermächtigt, durch
Rechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesrates...
2. die Kennzeichnung von Arzneimitteln, die zur klinischen Prüfung
bestimmt sind,
zu regeln, soweit es geboten ist, um eine unmittelbare oder
mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch oder Tier zu
verhüten, die infolge mangelnder Kennzeichnung eintreten könnte.“
• Einbeziehung von Annex 13 der GMP-Richt-
linie 91/356/EG gem. Artikel 14, 2001/20/EG
• Bei Änderungen: Übergangsfristen, gerade
bei laufenden Studien
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 11
Melde- und Berichtspflichten
• Bislang in § 29 Satz 8 [S. 23]:
„Die Sätze 2 bis 6 gelten entsprechend für denjenigen, der eine
klinische Prüfung von Arzneimitteln veranlasst oder durchführt.“
• Jetzt indirekt über § 42 Satz 2 Nr. 1 per
Rechtsverordnung [S. 42]:
... 1. die Aufgaben und Verantwortungsbereiche des Sponsors, der
Prüfer oder anderer Personen, die die klinische Prüfung durchführen
oder kontrollieren einschließlich der Dokumentations- und
Berichtspflichten insbesondere über Nebenwirkungen und
unerwünschte Ereignisse, ...
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 12
Allgemeine Vorraussetzungen § 40
[S. 31]
• Neugestaltet mit teilweiser Übernahme von „alten“
Inhalten
• Wesentliche Regelungen ausgelagert
(Rechtsverordnung nach § 42)
• Strenge Befolgung der internationalen GCP-
Vorgaben (gem. Art. 1 Abs. 2 2001/20/EG) ?
• Kein LKP zwingend notwendig ( Wegfall § 40 Abs.
1 Nr. 4 alt)
3
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 13
Beginn einer klinischen Prüfung (1)
§ 40 Abs. 1 Satz 2 [S. 31]
„Die klinische Prüfung eines Arzneimittels darf bei Menschen nur durchgeführt
werden, wenn und solange...“
• (1) Sponsor muss in der EU oder EWR sitzen (Praxis?)
• (2) Risikoabschätzung: Bedeutung für die Heilkunde, ärztlich
vertretbar
• (3) Geschäftsfähigkeit und Verständnis bei Patienten
• (3) Schriftliche Einwilligung
• (4) Nicht in Anstalt untergebracht
• (5) Geeignete Einrichtung
• (5) Prüfer ? angemessen ? qualifiziert (Nachweis!)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 14
Beginn einer klinischen Prüfung (2)
§ 40 Abs. 1 Satz 2 [S. 33]
• (6) Abgeschlossene pharmakologisch-toxikologische
Prüfung (Basis für Risiko-Nutzen-Abschätzung)
• (7) Mitteilung der Ergebnisse nach (6); Alternativen zum
LKP
• (8) Versicherung gem. Absatz 5
Außerdem:
• (Satz 3) Positives Votum einer EK gem. Abs. 2
• (Satz 3) Genehmigung der BOB
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 15
Antrag bei der Ethikkommission
§ 40 Abs. 2 [S. 34, 35]
• (Satz 1) Antrag an eine nach Landesrecht gebildete EK
(wie harmonisiert das mit RV nach § 42 S. 3 Nr. 2?)
• (Satz 2) Nur der Sponsor darf vorlegen/beantragen (CRO?)
• (Satz 3+4) Versagungsgründe sollten vollständig in der RV
nach § 42 geregelt werden
• (Satz 5) Frist: 60 Tage (+ Verlängerung gem. RV)
• Xenogene Zelltherapeutika: keine Frist
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 16
Genehmigungsverfahren BOB (1) [S. 35, 36]
§ 40 Abs. 3 neu
• Bislang Notifizierung. Erhalt der Studiennummer nach
Eingang (770 €)
• Jetzt implizites Genehmigungsverfahren
(Genehmigungsfiktion)
• Genehmigungsantrag (Änderung Kostenverordnung)
• Frist: 60 Tage
• Parallele Einreichung bei BOB und EK (er)möglich(t)
• Vorgabe der einzureichenden Unterlagen (ohne Votum)
• Bei Einwänden => Neuantrag + weitere 60 Tage ?
• Versagungsgründe im AMG (Unvollständigkeit) ?
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 17
Genehmigungsverfahren BOB (2)
Vorzulegende Unterlagen [S. 35]:
• Ergebnisse analytische Prüfung (neu)
• Ergebnisse pharmakologisch- toxikologische Prüfung
• Prüfplan
• Klinische Angaben zum Prüfpräparat (neu)
• Prüferinformation (neu)
• Ergänzend Rechtsverordnung nach § 42 (Umsetzung der
begleitenden EG-Guidelines zur Richtlinie 2001/20/EG ?)
• Wann wird auf Vollständigkeit geprüft ?
• Was ist mit nachzureichenden Unterlagen ?
• Vorschlag: Bestätigung der formellen Vollständigkeit mit
der Eingangsbestätigung !
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 18
Genehmigungsverfahren BOB (3)
Genehmigungsfiktion [S. 36]:
„Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zuständige Bundesoberbehörde dem
Sponsor innerhalb von 60 Tagen nach Eingang der Antragsunterlagen keine mit
Gründen versehenen Einwände übermittelt hat. Die klinische Prüfung gilt als
abgelehnt, wenn der Sponsor auf mit Gründen versehene Einwände den Antrag nicht
entsprechend abgeändert hat.“
• Änderung des Antrages = Neuer Antrag (60 Tage Frist)?
• Keine Diskussion möglich ?
• Clock stop bis Änderung erfolgt ist (Tag 59) ?
• Frist für Änderung (wann gilt sie als abgelehnt ?)
4
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 19
Genehmigungsverfahren BOB (4)
Versagungsgründe § 40 Abs.3 Satz 3 [S. 35, 36]:
„Die Genehmigung darf, soweit in der Rechtsverordnung nach § 42 nicht
Abweichendes bestimmt ist, nur dann versagt werden, wenn
1. die vorgelegten Unterlagen unvollständig sind,
2. das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden ist oder keine angemessene
Qualität aufweist,
3. die in Absatz 1 Satz 2 Nr. 1, 2 und 6 geregelten Anforderungen nicht erfüllt sind
und
4. die klinischen Angaben zum Prüfpräparat und der Prüfplan einschließlich der
Prüferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
entsprechen.“
• Ermächtigung zur Abweichung und Ergänzung durch
Rechtsverordnung
• Abschließende Nennung im AMG; Keine „Auslagerung“
in eine Rechtsverordnung
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 20
Genehmigungsverfahren BOB (5)
Parallele Einreichung bei BOB und EK:
• EG-GCP-Richtlinie sieht es ausdrücklich vor (Artikel 9
Abs. 1 Satz 3)
„Diese Beschlussfassungsverfahren können je nach Wunsch des Sponsors
gleichzeitig oder nicht gleichzeitig durchgeführt werden.“
• Vorlage eines pos. Votums bei Genehmigungsantrag
BOB ist nicht explizit genannt; Muss erst bei Beginn der
Studie vorliegen
• Entscheidungen voneinander unabhängig
• Unterschiedliche Prüfungsschwerpunkte (BOB <-> EK)
• Identische Fristen erzeugen abschätzbaren Zeitraum (im
internationalen Vergleich zu lang !)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 21
Teilnahme an klinischen Prüfungen
§ 40 Abs. 4 neu [S. 37]
• Entspricht grundlegend § 40 Abs. 1 Nr. 2
• Neu: Aufklärung über Widerruf
• Keine Differenzierung mehr zwischen Weitergabe von
Studiendaten und Einsicht in personenbezogene Daten
• Fehlende „Anonymisierung“; besser „Verschlüsselung“
• Bundesdatenschutzgesetz BDSG §§ 3 Abs. 9, 4a
• „Beauftragte des Auftraggebers“ ? => Sponsor
• Was ist bei multinationalen Studien?
Fehlende Einbindung von ausländischen Behörden !
• Gespräch mit Prüfer. Weiter studienspezifische
Informationen. Ergänzung durch Kontaktstelle
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 22
Datenschutz
• Datenschutzrechtliche Einwilligungserklärung § 40
Abs. 4 Satz 2
• Handhabung von „personengebundenen
Krankendaten“
• Weitergabe nur in anonymisierter bzw.
verschlüsselter Form ?
• Einbindung ausländischer Behörden
• Differenzierung Studiendaten und Patientendaten
• Detaillierte Regelungen durch Rechtsverordnung
nach § 42 Satz 2 Nr. 6 [S. 43]
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 23
Probandenversicherung
§ 40 Abs. 5 neu [S. 38]
• Klarstellung
• Versicherer muss in der EU zugelassen sein
• Basis ist eine Risikoabschätzung
• Summe kann sehr viel höher werden als bisher
• Theoretisch sind auch Deckungssummen unter
500.000 € möglich
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 24
Klinische Prüfung bei Minderjährigen (1)
§ 40 Abs. 6 [S. 38]
• Nr. 1 neu entspricht Abs. 4 Nr. 1 + 2; nur Prävention
und Diagnostik
• Nr. 2 fordert die Prüfung alternativer Studien oder
Forschungsmethoden (inc. Nr. 3 alt)
• Nr. 3 (nächste Folie)
• Nr. 4 „Minimizing risk/distress“ (ICH E11 2.6.4+2.6.5)
• Nr. 5 Was ist eine „angemessene Entschädigung“?
- Nur Fahrtkostenerstattung ?
- Erstattung Verdienstausfall ?
- Gummibärchen ?
=> Um Missbrauchs vorzubeugen müssen Kriterien für
den Begriff erstellt werden (RV ?)
5
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 25
Klinische Prüfung bei Minderjährigen (2)
§ 40 Abs. 6 Nr. 3 [S. 39]
• Einwilligung des gesetzlichen Vertreters (schriftlich?)
• Beachtung des Willens des Minderjährigen
• „Entsprechende“ Aufklärung des Minderjährigen durch
„pädagogisch erfahrenen Prüfer“ (Qualifikation?)
• Unter bestimmten Bedingungen ist die Einwilligung des
Minderjährigen zusätzlich erforderlich (reicht mündlich?)
• Für beide gilt die Möglichkeit zum Widerruf (Abs.4 S. 4)
• Was macht einen Prüfer „pädagogisch erfahren“ ?
• Fehlende Differenzierung mündlich/schriftlich
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 26
Kontaktstelle
§ 40 Abs. 7 neu [S. 39/40]
• Gem. Art. 3 Abs. 4 GCP-Richtlinie
• Nach Landesrecht => bei den Ethikkommissionen ?
• Gebühren (pauschal oder studienbezogen ?)
• Klarstellung: Keine studienspezifischen Informationen
• Ergänzung zum Prüfergespräch (Abs. 4 Satz 3 [S. 37])
• Keine AMG-ergänzende Regelung durch Landesrecht!
Möglichkeit: in Rechtsverordnung § 42 Satz 2 Nr. 2
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 27
Besondere Vorraussetzungen (1)
§ 41 [S. 40/41]
• Generell klinische Prüfungen mit Therapeutika an
erkrankten Personen
• Nr. 1: Alle Geschäftsfähigen und Minderjährigen
– a) § 41 Nr. 1 alt: Nach wiss. Erkenntnissen angezeigt um
• Leben des Kranken zu retten
• Gesundheit wiederherzustellen
• Leiden zu erleichtern
– b) Nutzen für die Patientengruppe
• Unbedingt erforderlich
• Bezug auf klinischen Zustand
• Dem Wesen nach nur an Minderjährigen durchführbar
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 28
Besondere Vorraussetzungen (2)
§ 41 [S. 41]
• Nr. 2: Andere Geschäftsunfähige oder beschränkt
Geschäftsfähige nur wenn (außer Minderjährige)
• Leben des Kranken zu retten
• Gesundheit wiederherzustellen
• Leiden zu erleichtern
– Einwilligung wie bei Minderjährigen gem. § 40 Abs. 6 Nr. 2-5 [38/39]
• Nr. 3 Eingeschränkte doppelte Einwilligung für Personen
nach Nr. 2
• Nr. 4 Generelle Ermächtigung für alleinige Einwilligung für
den gesetzlichen Vertreter im Sonderfall
• Nr. 5 Ausnahmeregelung für Notfälle
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 29
Ermächtigung für Durchführungsregelungen (1)
§ 42 [S. 42/43]
• Rechtsaufsicht beim BMGS (§ 42 Satz 2 Nr. 2)
• Diskrepanz Landesrecht gegenüber Bundesrecht
• Verbot der Mischverwaltung
• Gerichtliche Überprüfbarkeit (Anfechtung?)
• Einbindung der lokalen EK (Verfahren?)
• Generell Umsetzung der begleitenden EU-Guidelines zur
EG-GCP-Richtlinie ?
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 30
Ermächtigung für Durchführungsregelungen (2)
§ 42 neu [S. 42/43]
• Nr. 1 Melde- und Berichtspflichten bei klinischen Prüfungen
(§ 29 Satz 8)
• Nr. 2 Rechtserlass zu Ethikkommissionen
• Zusammensetzung
• Aufgaben
• Verfahren
• Umfang der Unterlagen
• Unterbrechung oder Verlängerung der Bearbeitungsfrist
• Nr. 3 Behördliches Genehmigungsverfahren
• Umfang der Unterlagen
• Unterbrechung oder Verlängerung der Bearbeitungsfrist ????
• Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
6
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 31
Ermächtigung für Durchführungsregelungen (3)
§ 42 neu [S. 43]
• Nr. 4 Führen und Aufbewahren von Nachweisen
• Nr. 5 Datenübermittlung an EU-Datenbank (EudraCT)
• Nr. 6 Regelung (für alle Beteiligten) zur Erhebung,
Verarbeitung und Nutzung personenbezogener Daten
– Erforderlich für die Durchführung und Überwachung von klinischen
Prüfungen
• Sonderfall Daten aus klinischen Prüfungen !
• Ferner:
– Zahl der Ausfertigungen
– Weiterleitung
– Einreichung auf elektronischen oder optischen Speichermedien
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 32
Allgemeine Anzeigepflicht
§ 67 [S. 60]
• Abs. 1 Zusätzliche Anzeige bei der BOB
– Doppelte Information (Abgleich zum Antrag ?)
– Zusätzliche Gebühren ?
• Abs. 3 Weitere Anzeigepflichten
– Verlauf, Beendigung und Ergebnisse an die BOB
– Jeder teilnehmende Prüfer ??
– Weitergabe der Kosten an Sponsor ?
• Abs. 6 Anzeige Anwendungsbeobachtung
– Ort, Zeit und Ziel
– Beteiligte Ärzte (vorher kaum bekannt)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 33
Herzlich willkommen
zur
BAH -Informationsveranstaltung
12. AMG-Novelle
20. Mai 2003 im Uni-Club Bonn
25.07.2014
Datei
PD
1
1Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Weitere Regelungen und Schwerpunkte
der Verbandsstellungnahme
RAin Simone Gawrich
12. AMG-Novelle
BAH -Informationsveranstaltung
20. Mai 2003 im Uni-Club Bonn
2Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
u Weitere Regelungen
è Regelungen zur Bio- und Gentechnologie
è Regelungen zur Herstellung
è Regelung zur Kommission Kinderarzneimittel
è Regelungen zu Großhandel
è Änderungen der Pharmabetriebsverordnung
u Schwerpunkte der Verbandsstellungnahme
è Allgemeines
è Klinische Prüfung
è Pharmakovigilanz
12. AMG-Novelle
3Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ Fundstelle:
Art. 1 Nr. 1 a, d, g, h; 23; 36b; 45d; Art. 2 Nr. 1 - § 4 Abs. 3, 9,19, 20,
21; 40 Abs. 2, 3; 64 Abs. 2; 77 Abs. 3 AMG und § 1 PharmBetrV
§ Inhalt:
Ø Definition von Gentransfer-Arzneimitteln, somatischen und
xenogenen Zelltherapeutika
Ø Gewebe, Zellen, Blut und Blutprodukte als Wirkstoffe
Ø Erweiterung von Überwachung und Genehmigung
§ Begründung:
Ø Anpassung an wissenschaftl. bzw. techn. Entwicklung
Ø Berücksichtigung europ.Leitlinien/Leitfaden
Ø Verweis auf neugefaßten § 40 AMG
§ Bewertung: Akzeptabel
Regelungen zur Bio- und Gentechnologie
4Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Chargendefinition
Art. 1 Nr. 1f - § 4 Abs. 16 AMG
(S.4 der Synopse)
§ Inhalt:
"…aus demselben Ausgangsmaterial in einem einheitlichen
Herstellungsvorgang oder bei einem kontinuierlichen
Herstellungsverfahren in einem bestimmten Zeitraum…"
§ Begründung:
Trägt RL 2001/83/EG Rechnung
§ Bewertung:
Keine korrekte Übernahme aus RL: "aus der gleichen Ausgangsmenge"
Nur chargenreine Verwendung des Ausgangsstoffes? Rest verwerfen?
Regelungen zur Herstellung -I-
5Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Kontrollleiter
(S. 12 - 14 der Synopse)
§ Inhalt:
ØFreigabe durch Kontrollleiter (Art. 1 Nr. 10a - § 14 Abs. 1 Nr. 2 AMG)
ØPrüfung der Freigabe durch Kontrollleiter (Art. 1 Nr. 12 - § 19 Abs. 2)
ØSachkenntnis f. Kontrollleiter/Herstellungsleiter verschärft: jeweils nur
in AM-Herstellung o. AM-Prüfung (Art. 1 Nr. 11a - § 15 Abs. 1 Nr. 2)
§ Begründung:
Ø Hinweis auf Art. 49 bzw. 51 RL 2001/83/EG
§ Bewertung:
Ø Durch RL nicht gedeckt (nur eine qualified person)
Ø Keine Übergangsregelung zur Sachkenntnis ( § 138 AMG)
Regelungen zur Herstellung -II-
6Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Entscheidung über Herstellungserlaubnis
(S. 12 der Synopse)
§ Inhalt:
Ø Keine Personenidentität zwischen Herstellungs- und Kontrollleiter bei
erlaubnispflichtiger Wirkstoffherstellung (Art. 1 Nr. 10b - § 14 Abs. 2a)
§ Begründung:
Ø Produktsicherheit
§ Bewertung:
Ø Bisherige Praxis problemlos
Ø EU-Recht: nur eine qualified person, nicht zwei!
Ø Gefahr: Nach review alle Wirkstoffe erlaubnispflichtig?
Regelungen zur Herstellung -III-
2
7Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ Inhalt: (Art. 1 Nr. 14e - § 25 Abs. 7a (neu) AMG - S. 19 der Synopse)
Ø Beteiligung bei Zulassung von AM f. Kinder durch BfArM =>
Möglichkeit zur Stellungnahme
Ø Abweichung von StN: Begründung durch BfArM
Ø Feststellung des anerkannten Stands d. Wissenschaft bei AM, die
nicht f. Kinder zugelassen sind, für Voraussetzungen der Anwendung
bei Kindern ("off label use")
§ Begründung:
Ø Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für Kinder u. Jugendliche
§ Bewertung:
Ø Kommission, Einbindung d. Pharmaverbände u. Klärung der
Voraussetzungen von off label use sind zu begrüßen!
Regelungen für Kommission Kinderarzneimittel
8Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§Inhalt:
Ø Definition: "…jede berufs- oder gewerbsmäßige zum Zwecke des
Handeltreibens ausgeübte Tätigkeit, die in der Beschaffung, der
Lagerung und der Abgabe oder Ausfuhr von Arzneimitteln
besteht,…" (Art. 1, Nr. 1h - § 4 Abs. 22 AMG - S. 5, 48f. er Synopse))
Ø Großhandelserlaubnis: verantwortl. Person mit f. Tätigkeit erforderlicher
Sachkenntnis (Art. 1 Nr. 29 - § 52a (neu) AMG)
§ Begründung:
Ø Berücksichtigung Art. 1 Nr. 17 RL 2001/83/EG
Ø Arzneimittelsicherheit, Erweiterung Kontrollmöglichkeiten,
Fälschungen
§ Bewertung:
Ø Def. zu weit, nicht RL-konform: auch pU = Großhändler
(in RL gerade pU ausgeklammert, Großhandelsvertrieb)
Ø erforderliche Sachkenntnisse = zu ungenau!
Regelung zum Großhandel
9Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ Inhalt:
Ø EU-Leitlinien guter Herstellungspraxis in Gesetz (Art. 2 Nr. 2 - § 1a
PharmabetriebVO - S. 83 der Synopse)
Ø Schriftl. Freigabe durch Kontrollleiter (Art. 2 Nr. 3 - § 7
PharmabetriebsVO)
§ Begründung:
Ø Klarstellung
Ø Entspricht Art. 51 RL 2001/83/EG
§ Bewertung:
Ø Problem: dynamische Verweisung
Ø Vertretungsregelung bei Urlaub, Erkrankung f. Kontrollleiter
erforderlich (Beauftragter?)
Änderung Pharmabetriebsverordnung
10Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Ø Verordnungsermächtigungen ohne Zustimmung des
Bundesrates
Ø Verordnungsermächtigungen ohne Einvernehmen
mit Fachministerien insbes. BMWA
Ø Dynamische Verweisungen
(EU-Leitlinien in jeweils geltender Fassung)
Ø Unpräzise Umsetzung europäischen Rechts
in deutsches Recht (RL 2001/83/EG)
Ø Mögliche Spielräume bei der Umsetzung nicht genutzt
Ø Anpassung an deutsche Systematik nicht vollzogen
Ø Klinische Prüfung
Ø Pharmakovigilanz
Ø Zusätzliche Vorschläge (z.B. traditionelle Nachzulassung
Schwerpunkte d. Verbandsstellungnahme
25.07.2014
Datei
PD
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25.07.2014
Datei
PD
1
1Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
BAH-Informationsveranstaltung zum
Referentenentwurf der 12. AMG-Novelle
am 20. Mai 2003 in Bonn
Wesentliche Änderungen im
Bereich der Arzneimittelsicherheit
Dr. Elmar Kroth
2Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Übersicht über wesentliche Veränderungen:
ll neue Definitionen
ll Verlagerung der Meldepflichten von § 29 Abs. Satz 2-8
in neuen § 63b und Anpassung an EU-Recht
⇒⇒ darin u.a. Einführung der PSURs
ll Ermächtigung für RV, u.a. zur Regelung der elektron.
Übermittlung von AM-Risikoinformationen
ll Einführung eines speziellen Gebührentatbestandes
ll Regelung zum Inkrafttreten dieser Bestimmungen
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
3Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
1. Neue Definitionen in § 4 Abs. 13 AMG
ll Erweiterung der Definition für Nebenwirkung
ll schwerwiegend
ll unerwartet
⇒⇒ stark an internat. Dokumenten orientiert
ll Wechselwirkungen:
"in Verbindung mit anderen Mitteln auftretende NW"
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
4Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
2. Neuregelung der Meldepflichten / Verlage-
rung und Zusammenfassung unter § 63b
ll Streichung der seitherigen Meldepflichten in § 29
Abs. 1 Sätze 2 bis 8 und in Abs. 4 Satz 2 AMG
ll Aufgreifen in neuem § 63b "Dokumentation- und
Meldepflichten"
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
5Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Der neue § 63b:
Abs. 1: Aufzeichnung von Arzneimittelrisiken,
Abgabenmengen und Rückrufen
Abs. 2: Anzeigepflichten gegenüber national
zuständigen Behörden
Abs. 3: Regelung bei MR-Produkten
Abs. 4: Einführung der PSURs
Abs. 5: Zusammenarbeit der BOB mit EMEA
Abs. 6: Verpflichtungen vor und nach Ende der
Zulassung und für Mitvertreiber
Abs. 7: Klarstellungen für zentral zugelassene AM
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
6Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 1: Führen von Aufzeichnungen
"Der Zulassungsinhaber hat ausführliche Unterlagen über
alle Arzneimittelrisiken und Verdachtsfälle von Arzneimittel-
risiken, die in der Gemeinschaft oder einem Drittland auf-
treten, sowie Angaben über die abgegebenen Mengen,
bei Blutzubereitungen über die Anzahl der Rückrufe zu
führen."
⇒⇒ letztgenannte Verpflichtungen neu
Begründung: Verweis auf Art. 13 Abs. 1 und Anhang II der
RL 2002/98/EG zur Festlegung von Qualitäts- und Sicher-
heitsstandards von Blutprodukten
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
2
7Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
BAH-Vorschlag für § 63b Abs. 1: :
"Der Zulassungsinhaber hat ausführliche Unterlagen
über alle Arzneimittelrisiken und Verdachtsfälle von
Arzneimittelrisiken Nebenwirkungen, die in der
Gemeinschaft oder einem Drittland auftreten, sowie
Angaben über die abgegebenen Mengen, bei
Blutzubereitungen über die Anzahl der Rückrufe zu
führen."
⇒⇒ Fokussierung auf Nebenwirkungen, nicht techn. Mängel
(ansonsten alles im PSUR zu berichten)
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
8Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 2 Nr. 1: NW aus Deutschland
Der Zulassungsinhaber hat ferner
"jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall ei-
ner schwerwiegenden Nebenwirkung, der im
Geltungsbereich dieses Gesetzes aufgetreten
ist, zu erfassen und der zuständigen Bundes-
oberbehörde unverzüglich, spätestens aber
innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, …
anzuzeigen."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
9Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
BAH-Vorschlag für § 63b Abs. 2 Nr. 1:
Der Zulassungsinhaber hat ferner
"jeden ihm durch einen Angehörigen eines Ge-
sundheitsberufes bekannt gewordenen Ver-
dachtsfall einer schwerwiegenden Nebenwirkung,
der im Geltungsbereich dieses Gesetzes aufgetre-
ten ist, zu erfassen und der zuständigen Bundes-
oberbehörde unverzüglich, spätestens aber inner-
halb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, …
anzuzeigen."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
10Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 2 Nr. 2a: NW aus Drittstaaten
Der Zulassungsinhaber hat ferner …
ll "jeden ihm durch einen Angehörigen eines
Gesundheitsberufes bekannt gewordenen
Verdachtsfall einer schwerwiegenden uner-
warteten Nebenwirkung, der nicht in einem
Mitgliedstaat der Europäischen Union aufge-
treten ist, …"
⇒⇒ EU-Recht korrekt umgesetzt
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
11Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
§ 63b Abs. 2 Nr. 2b: spez. NW aus Drittstaaten
Der Zulassungsinhaber hat ferner …
ll"bei Arzneimitteln, die Bestandteile aus Aus-
gangsmaterial von Mensch, Tier oder Pflanze
enthalten, jeden ihm bekannt gewordenen Ver-
dachtsfall einer Infektion, die eine schwerwiegen-
de Nebenwirkung ist und durch eine Kontamina-
tion dieser Arzneimittel mit Krankheitserregern
verursacht wurde und nicht in einem Mitglied-
staat der Europäischen Union aufgetreten
ist,…"
12Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Entscheidung EU-Kommission 2001/571/EG
"Dieses Verständnis [der Bundesregierung] ist
unzutreffend. Die Blutprodukte werden im Rahmen
des Herstellungs- und Zulassungsprozesses auf
solche Viren untersucht. Bei ihrer Anwendung ist
daher grundsätzlich davon auszugehen, dass solche
Arzneimittel nicht infiziert ist.
Liegt dennoch eine solche Infektion vor, handelt es
sich um eine unerwartete Nebenwirkung, die auch
nach der neuen Rechtslage in vollem Umfang der
Meldepflicht unterliegt."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
3
13Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 2 Nr. 2b
Begründung bei pflanzlichen Rohstoffen:
"Bei Arzneimitteln mit Ausgangsmaterial von
Pflanzen kommt insbesondere eine Kontamina-
tion von Allergenen mit bakteriellen Erregern in
Betracht."
⇒⇒ keine Entsprechung im EU-Recht
⇒⇒ bei Interpretation gemäß EU-Kommission ersatz-
lose Streichung des § 63b Abs. 2 Nr. 2b möglich
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
14Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 2 Nr. 3: Anzeige von Missbrauch
Der Zulassungsinhaber hat ferner …
ll „häufigen oder im Einzelfall in erheblichem
Umfang beobachteten Missbrauch, wenn
durch ihn die Gesundheit von Mensch und Tier
gefährdet werden kann, ... anzuzeigen."
⇒⇒ keine Entsprechung im EU-Recht
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
15Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Vorschlag des BAH zu § 63b Abs. 2 Nr. 3:
Der Zulassungsinhaber hat ferner …
ll „häufigen oder im Einzelfall in erheblichem
Umfang beobachteten Missbrauch
aufzuzeichnen, sofern dieser zu
Nebenwirkungen führt. Die Anzeigepflicht der
Nebenwirkungen nach Nr. 1 und 2 gilt
entsprechend., wenn durch ihn die Gesundheit
von Mensch und Tier gefährdet werden kann, ...
anzuzeigen."
⇒⇒ entspricht EU-Pharmacovigilance Guidelines
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
16Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 2: Meldepflichten in D insgesamt
ll Die Anzeigepflichten gelten auch für NW aufgrund der
Anwendung von Tier-AM beim Menschen
Fazit der Neufassung der Meldepflichten:
ll Verzicht auf Doppelmeldungen aus EU-MS (ggf.
Missbrauchsfälle aus EU-MS)
ll (weitgehende) Einschränkung der Meldepflichten für
schwerwiegende bekannte NW aus Drittstaaten
⇒⇒ außer bei "biologischen" Arzneimitteln
ll z. T. unklare Vereinbarkeit mit EU-Recht
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
17Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 3: Zusätzl. Meldepflichten für MR-Produkte
"Der Zulassungsinhaber, der die Zulassung im Wege
der gegenseitigen Anerkennung erhalten hat, ist ver-
pflichtet, jeden Verdachtsfall einer schwerwiegenden
Nebenwirkung […], der in einem Mitgliedstaat der
EU aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens aber
innerhalb 15 Tagen nach Bekanntwerden, auch der zu-
ständigen Behörde des Mitgliedstaates anzuzeigen,
dessen Zulassung Grundlage der Anerkennung war,
oder die im Rahmen eines Schiedsverfahrens nach
Artikel 32 der Richtlinie 2001/83 Berichterstatter war."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
18Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 4: Einführung der PSURs
"Der Zulassungsinhaber hat, sofern nicht durch Auflage
[…] anderes bestimmt ist, die in Abs. 1 genannten
Unterlagen der zuständigen Bundesoberbehörde in Form
eines regelmäßigen, aktualisierten Berichts über die
Unbedenklichkeit des Arzneimittels unverzüglich nach
Aufforderung oder mindestens alle 6 Monate während der
ersten beiden Jahre nach der Zulassung, danach einmal
jährlich in den folgenden beiden Jahren und danach bei
der ersten Verlängerung der Zulassung vorzulegen.
Danach hat er den Bericht zusammen mit dem Antrag auf
Verlängerung der Zulassung in Abständen von 5 Jahren
oder unverzüglich nach Aufforderung vorzulegen."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
4
19Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
PSUR
Periodic
Safety
Update
Reports
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
20Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
• PSURs umfassen alle sicherheitsrelevanten Daten
eines Zeitabschnitts, d. h.
• Nebenwirkungen aus Spontanerfassung, Studien,
Behördenberichten, Literatur
• Vergleich mit internat. Referenzinformationen (CCDS
bzw. CCSI) zur Ermittlung "listed/unlisted"
• Vergleich mit nat./reg. Referenzinformationen (SPC,
FI) zur Ermittlung von "labelled/unlabelled"
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
21Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
• PSURs umfassen ...
• Übersicht über regulator. Vorgänge (Inverkehrbringen
in allen Ländern, sämtliche sicherheitsrelevanten
Änderungen, Handelsnamen,...)
• Umsatzdaten aus allen Ländern
• Daten zur Patientenexposition
• wissenschaftliche Gesamtbewertung aller Daten
des Berichtszeitraums, ggf. Vorschläge für mögliche
Maßnahmen
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
22Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 4, Satz 3
"Der zuständigen Behörde ist neben dem Bericht
eine wissenschaftliche Bewertung der Vorteile und
Risiken des betreffenden Arzneimittels vorzulegen".
⇒⇒ Zusätzlicher Bericht ???
Wie gesagt: PSUR umfasst
• wissenschaftliche Gesamtbewertung aller Daten
des Berichtszeitraums ("Overall Safety Evaluation")
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
23Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 4: Einführung der PSURs
wichtig:
ll Regelungen zur Verlängerung von Berichtsintervallen
bei Neuzulassung von bekannten Substanzen
Textvorschlag zur Ergänzung von § 63b Abs. 4:
"Die zuständige Bundesoberbehörde kann auf Antrag des
Zulassungsinhaber bzw. des Antragstellers für eine Zu-
lassung längere, jedoch maximal fünfjährige Berichtsin-
tervalle anordnen. Eine solche Verlängerung der Be-
richtsfrequenz kommt insbesondere bei der Zulassung
von Arzneimitteln mit bekannten Stoffen in Frage."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
24Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 4: Einführung der PSURs
wichtig:
ll weitergehende Detailregelungen zu Struktur, Inhalten,
Fristen etc.
⇒⇒ Möglichst viel Flexibilität ("Eintakten" von PSURs
auf International Birth Date,...)
⇒⇒ Ansatzpunkt: nicht umgesetzter Art. 104, Abs. 7
EU-RL 2001/83 (Verfahren zur Änderung von Fristen)
gut:
§ 49 Abs. 6 AMG (2-jähriger Erfahrungsbe-
richt) wird aufgehoben.
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
5
25Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Spezialproblem:
wirkstoffbezogene Literatursichtung
(Pharmacovigilance Guidelines, 1.2.2 (Vol. 9))
"… the marketing authorisation holder is expected to
maintain awareness of possible publications by accessing
a widely used systematic literature review and reference
database, …, no less frequently than once a week, or by
making formal contractual arrangements with a second
party to perform this task; marketing authorisation holders
are also expected to ensure that relevant publications in
each member state are appropriately reviewed."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
26Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
Firma 1
Firma 2 Firma 3
AG
CRO(s)
Firma 4
BAH-WiDi
• Projektmanagement
• Ansprechpartner
• finanzielle Abwicklung
• Kontrakte mit CRO
FirmenZugriff zu
Ergebnissen
27Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Leistungen des Projekts
• regelmäßige Durchführung der Recherchen
(gemäß internationalen Empfehlungen)
• Frequenz der Recherche: monatlich
• Bewertung anhand Abstracts, ggf. Anforderung der
Originalliteratur, Erstellung von CIOMS-Meldebögen
• Bewertung nach Schweregrad und Kausalität
• Ergebnisse in Englisch (international einsetzbar)
• Projektbeginn: 01. April 2003 (online 01. Juni 2003)
• Z.Zt. im Projekt: 135 chem.-def. Stoffe, 50 Phytos
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
28Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
§ 63b Abs. 6: Verpflichtung vor/nach Ende der
Zulassung und für Mitvertreiber
"Die Verpflichtung nach den Absätzen 1 bis 3 trifft vor Er-
teilung der Zulassung den Antragsteller und besteht
für die Zulassungsinhaber unabhängig davon, ob sich
das Arzneimittel noch in Verkehr befindet.
Die Absätze 1 bis 4 gelten entsprechend für einen
pharmazeutischen Unternehmer, der nicht Zulassungs-
inhaber ist".
⇒⇒ Mitvertreiber
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
29Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Probleme:
• Doppelmeldung von Nebenwirkungen durch
Zulassungsinhaber und Mitvertreiber
• Festlegung der PSUR-Erstellung und -Einreichung
(Zulassungsinhaber oder Mitvertreiber)
⇒⇒ besser: vertragliche Regelung, wer meldet
(konkreter BAH-Vorschlag in Stellungnahme)
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
30Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
3. Ermächtigungsgrundlage für RV
§ 81: "Ermächtigung für Verfahrensregeln"
"Das Bundesministerium wird ermächtigt, durch Rechts-
verordnung, die nicht der Zustimmung des Bundesrates
bedarf, die weiteren Einzelheiten über das Verfahren
[…] den Meldungen von Arzneimittelrisiken [besser:
Nebenwirkungen] zu regeln; es kann dabei […]
vorschreiben, dass Unterlagen auf elektronischen oder
optischen Speichermedien eingereicht werden.
Das Bundesministerium kann diese Ermächtigung ohne
Zustimmung des Bundesrates auf die zuständige
Bundesoberbehörde übertragen."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
6
31Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
Mögliche Regelungsinhalte von RVs im
Bereich der Arzneimittelsicherheit:
ll Einführung der E2B/M2-Standards für elektron.
Übermittlung von Pharmakovigilanzinformationen
ll zunächst schwerwiegende Einzelfallberichte
ll mittelfristig dann Berichte aus klinischen
Prüfungen, PSURs, Line Listings,...
ll Verwendung von MedDRA
ll ...
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
32Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
4. Einführung eines neuen Gebührentatbe-
standes zur Arzneimittelsicherheit
"In § 33 ["Kosten"] werden […] die Wörter "für die Bear-
beitung von Anträgen, die Tätigkeit im Rahmen der
Sammlung und Bewertung von Arzneimittelrisiken"
eingefügt."
Begründung:
Tätigkeit der BOB im Bereich der Überwachung, Sammlung
und Auswertung von AM-Risiken ist besondere Verwaltungs-
leistung; nicht ausschließlich aus öffent. Mitteln zu finanzieren
⇒⇒ den pU, die AM in Verkehr bringen, zurechenbar
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
33Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
5. Besondere Regelung zum Inkrafttreten
(Art. 6 Abs. 3)
Regelungen zur Änderung der Meldepflichten treten
erst dann
"in Kraft, wenn in den Mitgliedstaaten die Voraussetzun-
gen für die elektronische Übermittlung der Meldun-
gen gegeben sind und für die zuständigen Bundes-
oberbehörden Recherchemöglichkeiten in dem von
der EMEA errichteten Datennetz bestehen; das Bun-
desministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung
gibt den Tag des Inkrafttretens im Bundesgesetzblatt
bekannt."
Wesentliche Änderungen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
25.07.2014
Datei
PD
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 1
BAH
Informationsveranstaltung
zur 12. AMG-Novelle
27.05.2004
Presseclub Bonn
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 2
Bedeutung und Auswirkung der
Neuregelungen zur
klinischen Prüfung
für die Arzneimittel-Hersteller
- Konkretisierung der Regelungen
durch die Rechtsverordnung -
Dr. Andreas Franken
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 3
Dokumente in Überarbeitung
• Rechtsverordnung zur Durchführung von
klinischen Studien in Deutschland
• 3. Bekanntmachung zur klinischen
Prüfung von Arzneimitteln am Menschen
• 3. Verordnung zur Änderung der
Betriebsverordnung für pharmazeutische
Unternehmer (PharmBetrV; )
• 12. AMG-Novelle (Stand 23.04.04)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 4
Die 12. AMG-Novelle
Klinische Prüfung
2001/20/EG
EG-GCP-Richtlinie
Pharmakovigilanz
2000/38/EG
EG-PV-ÄndRichtlinie
Implementierung
durch
12. AMG-Novelle
Umsetzung bis
01.05.2004
Umsetzung bis
05.12.2001
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 5
• Neue Begriffsbestimmungen in § 4 AMG
("Klinische Prüfung", "Prüfer" und "Sponsor")
• Neugestaltung der §§ 40, 41 und 42
• Neuer § 42a (Rückruf, Widerruf und Ruhen)
• Ergänzende Rechtsverordnung nach §§ 12+42
• Meldeverfahren nach § 67 AMG
• Übergangsregelung in § 138
Änderungen im Bereich "Klinische Prüfung"
BOB = Bundesoberbehörde; EK = Ethikkommission
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 6
Definitionen (1)
§ 4
• Klinische Prüfung (Nr. 23 neu)
• Sponsor (Nr. 24 neu)
• Prüfer (Nr. 25 neu)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 7
Definitionen (2)
Klinische Prüfung (Nr. 23 neu)
• Übernahme aus ICH-GCP Richtlinie Art.1 a
• Ausnahme und Definition Nicht-interventioneller
Prüfungen in Satz 2 und 3
"Satz 1 gilt nicht für eine Prüfung, die eine nicht-interventionelle Prüfung ist. ...
folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem
vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis."
• Keine Definition multizentrischer Prüfungen;
Geschieht in der Rechtsverordnung
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 8
Definitionen (3)
Sponsor (Nr. 24 neu)
• Übernahme aus ICH-GCP Leitlinie (angepasst)
• Übernimmt die Verantwortung für Veranlassung,
Organisation und Finanzierung
• Juristische oder natürliche Person
• Er oder sein Vertreter muss für die Studie in der
EU oder EWR ansässig sein (§ 40 Abs. 1 Satz 3
Nr. 1)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 9
Definitionen (4)
Prüfer (Nr. 25 neu)
• Arztvorbehalt fällt weg für Prüfer (und LKP!)
• "Bedingte" Öffnung für andere Berufe. Nur in
begründeten Ausnahmefällen
• Aber: Patientenaufklärung muss durch Arzt oder
Zahnarzt erfolgen. (§ 40 Abs. 2 Satz 1)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 10
Der LKP (1)
• Gemäß § 4 Abs 25 benennt der Sponsor nur
bei multizentrischen Prüfungen einen LKP
aus dem Kreis der Prüfer
• Nimmt bei multizentrischen Prüfungen die
Leitung wahr (§ 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5)
• Leiter muss 2-jährige Erfahrung in der
klinischer Prüfung nachweisen
• Seine EK gibt das Votum ab
• Unterschreibt Prüfplan (GCP-V §7)
• Monozentrisch = Hauptprüfer/Prüfer
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 11
Der LKP (2)
• Immer noch gültig:
Bekanntmachung des BMJFFG "Grundsätze für die
ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung
von Arzneimitteln" (09.12.1987) Kapitel 3.6 + 3.7
• Der Leiter der klinischen Prüfung hat sich fortlaufend über das in
der Prüfung befindliche Arzneimittel, insbesondere über
auftretende Risiken, gegebenenfalls weltweit zu informieren, um
fortlaufend die ärztliche Vertretbarkeit der klinische Prüfung
beurteilen zu können.
• Dem Leiter der klinischen Prüfung sind unverzüglich alle
Umstände mitzuteilen, die eine rasche Entscheidung über den
Abbruch oder die Unterbrechung der klinischen Prüfung
erforderlich machen könnten. Hierunter sind insbesondere alle
schwerwiegenden Nebenwirkungen zu verstehen. ...
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 12
§ 10 AMG
Kennzeichnung
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 13
Kennzeichnung von Prüfpräparaten
• Bislang über § 10 Abs. 10
(fällt weg nur für Humanarzneimittel)
• Ermächtigung in § 12
„(1b) Das Bundesministerium wird ferner ermächtigt, durch
Rechtsverordnung...
2. die Kennzeichnung von Arzneimitteln, die zur klinischen Prüfung
bestimmt sind,
zu regeln, soweit es geboten ist, um eine unmittelbare oder
mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch oder Tier zu
verhüten, die infolge mangelnder Kennzeichnung eintreten könnte.“
• GCP-V § 5 "Kennzeichnung von Prüf-
präparaten"
• Dort Einbeziehung von Annex 13 der GMP-
Richt-linie 91/356/EG gem. Artikel 14,
2001/20/EG
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 14
Herstellung von Prüfpräparaten
§ 14 Abs 4 neu
"Abweichend von Absatz 1 Nr. 6 kann teilweise außerhalb der
Betriebsstätte des Arzneimittelherstellers
1. die Herstellung von Prüfpräparaten in einer Apotheke
2. die Prüfung der Arzneimittel in beauftragten Betrieben
durchgeführt werden, wenn bei diesen geeignete Räume und
Einrichtungen vorhanden sind und gewährleistet ist, dass die
Herstellung und Prüfung nach dem Stand von Wissenschaft und
Technik erfolgt und der Herstellungs- und der Kontrollleiter ihre
Verantwortung wahrnehmen können."
– Auch alle Arten von Apotheken, die nicht über eine Erlaubnis
nach § 13 verfügen, können Prüfpräparate herstellen.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 15
§ 29 AMG
Melde- und Berichtspflichten
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 16
Melde- und Berichtspflichten
• Bislang in § 29 Satz 8:
„Die Sätze 2 bis 6 gelten entsprechend für denjenigen, der eine
klinische Prüfung von Arzneimitteln veranlasst oder durchführt.“
• Jetzt über Rechtsverordnung nach § 42 Abs.
3 Satz 2 Nr. 1:
... 1. die Aufgaben und Verantwortungsbereiche des Sponsors, der
Prüfer oder anderer Personen, die die klinische Prüfung durchführen
oder kontrollieren einschließlich von Anzeige-, Dokumentations- und
Berichtspflichten insbesondere über Nebenwirkungen und sonstige
unerwünschte Ereignisse, die während der Studie auftreten und die
Sicherheit der Studienteilnehmer oder die Durchführung der Studie
beeinträchtigen könnten,
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 17
§ 40 AMG
Allgemeine Voraussetzungen der klinischen
Prüfung
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 18
Beginn einer klinischen Prüfung (1)
§ 40 Abs. 1
• Generell: Positives Votum EK und Genehmigung BOB liegen
vor
„Die klinische Prüfung eines Arzneimittels darf bei Menschen nur durchgeführt
werden, wenn und solange...“
(1) Sponsor oder Vertreter in der EU oder EWR sitzen
(2) Risikoabschätzung für die betroffene Person, Bedeutung für
die Heilkunde, ärztlich vertretbar
(3a-c) Teilnehmer volljährig + kann Wesen, Bedeutung und
Tragweite erkennen + Willen hiernach ausrichten
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 19
Beginn einer klinischen Prüfung (2)
(4) Nicht in Anstalt untergebracht
(5) In geeigneter Einrichtung von angemessen? qualifizierten?
Prüfer durchgeführt + Leitung vorhanden mit 2-jähriger
Qualifikation
(6) Abgeschlossene pharmakologisch-toxikologische Prüfung
(7) Jeder Prüfer erhält eine Mitteilung über die Ergebnisse von
(6) und voraussichtliche Risiken bei der Studie
(8) Versicherung gem. Absatz 3
(9) Für die medizinische Versorgung ist ein Arzt/Zahnarzt
verantwortlich.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 20
Teilnahme an klinischen Prüfungen (1)
§ 40 Abs. 2 neu
• Entspricht grundlegend § 40 Abs. 1 Nr. 2 -alt-
• Aufklärung und Einwilligung
• Aufklärung über Recht auf Widerruf
• Gespräch mit Prüfer. Weiter studienspezifische
Informationen. Ergänzung durch Kontaktstelle
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 21
Teilnahme an klinischen Prüfungen (2)
§ 40 Abs. 2a neu
Aufklärung über die Verwendung der Daten
• Zweck, Umfang und Verwendung personen-bezogener
Daten
• Einsichtnahme durch Überwachungsbehörde oder
Beauftragte des Sponsors
• Pseudonymisierte? Weitergabe an Sponsor zur
wissenschaftlichen Auswertung
• Pseudonymisierte Weitergabe an Antragsteller und
zuständige Behörde bei Zulassung
• Bei UE, pseudonymisierte Weitergabe an Sponsor, BOB
und europäische Datenbank
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 22
Teilnahme an klinischen Prüfungen (3)
§ 40 Abs. 2a neu Forts.
Weiterverwendung und Löschung von Daten
• Die Einwilligung in die Weitergabe der Daten nach Abs. 2a
ist unwiderruflich !!
• Die Daten können weiter verwendet werden wenn sie
erforderlich sind, um
– die Wirkungen des zu prüfenden Arzneimittels festzustellen,
– sicherzustellen, dass schutzwürdige Interessen der betroffenen Person
nicht beeinträchtigt werden
– der Pflicht zur Vorlage vollständiger Zulassungsunterlagen zu genügen.
• Verantwortlich Stellen prüfen unverzüglich, ob Daten noch
erforderlich sind. Sonst Löschung erst nach den
gesetzlichen, satzungsmäßigen oder vertraglichen Fristen.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 23
Probandenversicherung
§ 40 Abs. 3 neu
• Klarstellung
• Versicherer muss in der EU/EWR zugelassen sein
• Basis ist eine Risikoabschätzung
• 500.000 € müssen für jeden Todesfall oder dauernde
Erwerbsunfähigkeit zur Verfügung stehen.
• "Soweit aus der Versicherung geleistet wird erlischt ein
Anspruch auf Schadensersatz."
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 24
Klinische Prüfung bei Minderjährigen (1)
§ 40 Abs. 4
• Nr. 1 neu entspricht Abs. 4 Nr. 1 + 2; nur Prävention
und Diagnostik
• Nr. 2 fordert die Prüfung alternativer Studien oder
Forschungsmethoden (inc. Nr. 3 alt)
• Nr. 3 (nächste Folie)
• Nr. 4 "... mit möglichst wenig Belastung und anderen
vorhersehbaren Risiken verbunden.."
• Nr. 5 "Vorteile mit Ausnahme einer angemessenen
Entschädigung? dürfen nicht gewährt werden."
=> Um Missbrauch vorzubeugen, sollten Kriterien für
den Begriff erstellt werden
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 25
Klinische Prüfung bei Minderjährigen (2)
§ 40 Abs. 4 Nr. 3
• Einwilligung des gesetzlichen Vertreters (schriftlich?)
• Dem mutmaßlichen Willen des Minderjährigen entsprechen
• Aufklärung des Minderjährigen durch „erfahrenen Prüfer“
• "Mitteilung" zur Nicht-Teilnahme ist zu beachten
• Unter bestimmten Bedingungen ist die Einwilligung des
Minderjährigen zusätzlich erforderlich
• Beide erhalten die Gelegenheit zum Beratungsgespräch
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 26
Kontaktstelle
§ 40 Abs. 5 neu
• Gem. Art. 3 Abs. 4 GCP-Richtlinie
• Eine zuständige Kontaktstelle
• Informationen über alle Umstände mit Bedeutung für die
Durchführung einer klinischen Prüfung
• Näheres nach Landesrecht
• Ergänzung zur Aufklärung und zum Prüfergespräch
• Gebühren? spezifisch oder pauschal?
• In Diskussion: Kontaktstelle auf Bundesebene
• Übergangsregelungen !
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 27
§ 41 AMG
Besondere Voraussetzungen der klinischen
Prüfung
Abs. 1 kranke Volljährige
Abs. 2 Minderjährige
Abs. 3 Nicht-einwilligungsfähige Volljährige
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 28
Klinische Prüfungen bei kranken Volljährigen
§ 41 Abs. 1
• Die Anwendung muss angezeigt sein, um
– das Leben des Kranken zu retten
– die Gesundheit wiederherzustellen
– ein Leiden zu erleichtern oder
– sie muss für die Gruppe mit gleicher Krankheit mit einem
direkten Nutzen verbunden sein.
• In einer Notfallsituation darf ohne Einwilligung
behandelt werden, um
– das Leben des Kranken zu retten
– die Gesundheit wiederherzustellen
– ein Leiden zu erleichtern.
– Einwilligung nachholen sobald möglich und zumutbar.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 29
Klinische Prüfungen bei kranken Minderjährigen
§ 41 Abs. 2
• Die Anwendung muss angezeigt sein, um
– das Leben des Kranken zu retten
– die Gesundheit wiederherzustellen
– ein Leiden zu erleichtern oder
– sie muss für die Gruppe mit gleicher Krankheit mit einem
direkten Nutzen verbunden sein,
– unbedingt erforderlich (keine anderen Forschungsmethoden)
– mit Bezug auf klinischen Zustand
– nur mit minimalem Risiko und minimaler Belastung verbunden
"...sehr geringfügige und vorübergehende Beeinträchtigung der
Gesundheit...... Unannehmlichkeiten allenfalls vorübergehend und
sehr geringfügig.."
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 30
Nicht-einwilligungsfähige Volljährige (1)
§ 41 Abs. 3
• Die Anwendung muss angezeigt sein, um
– das Leben der betroffenen Person zu retten
– die Gesundheit wiederherzustellen
– ein Leiden zu erleichtern.
• Darüber hinaus
– Forschung nur mit unmittelbarem Bezug auf lebensbedrohlichen
oder sehr geschwächten klinischen Zustand
– nur mit möglichst wenig Belastungen und anderen vorhersehbaren
Risiken verbunden
– Belastungsgrad und Risikoschwelle im Prüfplan definiert und vom
Prüfer ständig zu überprüfen.
– Nutzen muss für die betroffene Person die Risiken überwiegen
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 31
Nicht-einwilligungsfähige Volljährige (2)
§ 41 Abs. 3
• Die Einwilligung erfolgt nach Aufklärung durch den
gesetzlichen Vertreter oder Bevollmächtigten
• Die Forschung dient nur zur Bestätigung von Daten aus
Prüfungen mit Einwilligungsfähigen oder mittels anderer
Forschungsmethoden gewonnener Daten
• Vorteile mit Ausnahme einer angemessenen Entschädigung
dürfen nicht gewährt werden.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 32
§ 42 AMG
Verfahren bei der Ethik- Kommission,
Genehmigungsverfahren bei der Bun-
desoberbehörde
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 33
Antrag bei der Ethikkommission
§ 42 Abs. 1
• (Satz 1+4) Der Sponsor hat zu beantragen (CRO?)
• (Satz 2) Nur ein Antrag bei der zuständigen EK
• (Satz 6) Externe Sachverständige oder Gutachten in 3 Fällen
sofern keine eigenen Fachkenntnisse
• (Satz 7) Versagungsgründe für die zustimmende Bewertung
• (Satz 9) Frist: höchstens 60 Tage (+ Sonderregelungen gem.
RV; Verlängerung + Verkürzung möglich)
• Xenogene Zelltherapeutika: keine Frist
• Versagungsgründe im AMG (auch Unterschiede in der
Wirkung bei Frauen und Männern)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 34
Genehmigungsverfahren BOB
§ 42 Abs. 2 AMG
• Bislang Notifizierung. Erhalt der Studiennummer nach
Eingang (770 €)
• Jetzt implizites Genehmigungsverfahren
(Genehmigungsfiktion)
• Genehmigungsantrag (Änderung Kostenverordnung)
• Frist: 30 Tage
• Parallele Einreichung bei BOB und EK (er)möglich(t)
• Detaillierte Angaben zum Verfahren und den Fristen in
der Rechtsverordnung nach § 42 AMG
• Versagungsgründe im AMG (auch Unterschiede in der
Wirkung bei Frauen und Männern)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 35
Parallele Verfahrensführung
Parallele Einreichung bei BOB und EK:
• EG-GCP-Richtlinie sieht es ausdrücklich vor (Artikel 9
Abs. 1 Satz 3)
„Diese Beschlussfassungsverfahren können je nach Wunsch des Sponsors
gleichzeitig oder nicht gleichzeitig durchgeführt werden.“
• Vorlage eines pos. Votums bei Genehmigungsantrag
BOB ist nicht explizit genannt; Muss erst bei Beginn der
Studie vorliegen
• Entscheidungen voneinander unabhängig
• Unterschiedliche Prüfungsschwerpunkte (BOB ? EK)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 36
Information der EK durch die BOB
§ 42 Abs. 2a AMG
• Die Ethikkommission hat keine Einsicht in die EudraCT
Datenbank bei der EMEA
• BOB informiert über andere für die Bewertung relevante
Prüfungen, insbesondere
– über abgebrochene oder
– sonst vorzeitig beendete Prüfungen.
• Keine Übermittlung personenbezogener Daten
• Wahrung der Betriebs- und Geschäftsgeheimnisse
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 37
Ermächtigung für Durchführungsregelungen
§ 42 Abs. 3 neu
• Nr. 1 Aufgaben und Verantwortungsbereiche bei klinischen
Prüfungen
• Nr. 2 Aufgaben der und das Verfahren bei Ethik-
Kommissionen
• Nr. 3 Behördliches Genehmigungsverfahren
• Nr. 4 Führen und Aufbewahren von Nachweisen
• Nr. 5 Datenübermittlung an EU-Datenbank (EudraCT)
• Nr. 6 Regelung (für alle Beteiligten) zur Erhebung,
Verarbeitung und Nutzung personenbezogener Daten
– Erforderlich für die Durchführung und Überwachung von klinischen
Prüfungen
Genehmigungsantrag
Bundesoberbehörde
Antrag bei federführender
Ethikkommission
Information aller lokalen
beteiligten
Ethikkommissionen gem.
Rechtsverordnung
positives
Votum?
Genehmigung
erteilt?
Ende des Studienvorhabens
Ende des Studienvorhabens
Beginn
der
Studie!
Nein
Nein
Ja
Ja
(Frist 30 Tage)
(Frist i.d.R. 60
Tage)
(Frist i.d.R. 30 Tage
implizite Genehmigung)
Eignung von Prüfer
und Prüfzentrum
mit
EudraCT
Nummer
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 39
§ 42a AMG
§ 67 AMG
§ 138 AMG
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 40
Rückruf, Widerruf und Ruhen
§ 42a neu
• Rücknahme, wenn Versagungsgründe vorgelegen haben
oder nachträglich eintreten
• Widerruf oder Ruhen, wenn Zweifel an Unbedenklichkeit
oder der wissenschaftlichen Grundlage bestehen
• Sponsor erhält Gelegenheit zur Stellungnahme
• Rechtliche Schritte haben keine aufschiebende Wirkung
• Bei Rückruf, Widerruf und Ruhen darf die Studie nicht
fortgesetzt werden.
• Bei Verdacht auf Nichterfüllung von Verpflichtungen ergreift
die BOB Maßnahmen zur Abhilfe
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 41
Allgemeine Anzeigepflicht
§ 67
• Abs. 1 Zusätzliche Anzeige bei der BOB
– Doppelte Information
– Zusätzliche Gebühren ?
• Abs. 3 Weitere Anzeigepflichten
– Verlauf, Beendigung und Ergebnisse an die BOB
– Jeder teilnehmende Prüfer
– Weitergabe der Kosten an Sponsor
• Abs. 6 Anzeige Anwendungsbeobachtung
– Ort, Zeit und Ziel
– Beteiligte Ärzte (vorher kaum bekannt)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 42
Übergangsbestimmungen KP
• 12. AMG Novelle: (§ 138 AMG)
§§ 40-42 gelten in der alten Form für die
Studie, die vor Inkrafttreten Unterlagen der
EK vorgelegt haben
• Rechtsverordnung: (§ 17 der VO)
Identische Regelung mit Bezug auf das
Inkrafttreten der 12. AMG-Novelle
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 43
Konkretisierung der Neuregelungen
durch Rechtsverordnung
(GCP-V)
(Stand 07.05.2004)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 44
Duplizität der Regelungen
§ 40 Abs. 1 Satz 1 –neu-
"...haben die Anforderungen der guten klinischen Praxis nach
Maßgabe des Artikels 1 Abs. 3 der Richtlinie
2001/20/EG...einzuhalten."
2001/20/EG Artikel 1 Abs. 3
"Die Grundsätze der guten klinischen Praxis und die ausführlichen
Leitlinien,die diesen Grundsätzen entsprechen, werden nach dem
Verfahren des Artikels 21 Absatz 2 angenommen und
gegebenenfalls überarbeitet, um dem technischen und
wissenschaftlichen Fortschritt Rechnung zu tragen.
Die Kommission veröffentlicht diese ausführlichen Leitlinien."
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 45
EU-Leitlinien zur EG-GCP-Richtlinie (Auszug)
• Detailed guidance on the application format and documentation
to be submitted in an application for an Ethics Committee
opinion on the clinical trial on medicinal products for human use
• Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical
trial on a medicinal product for human use to the competent
authorities, notification of substantial amendments and declaration
of the end of the trial
• Detailed guidance on the European clinical trials database
(EUDRACT-Database)
• Detailed guidance on the collection, verification and presentation of
adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal
products for human use
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 46
Inhalte der Rechtsverordnung
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 47
Rechtsverordnung zu klinischen Prüfungen
(Zweiter) Entwurf einer
Verordnung über die Anwendung der
Guten Klinischen Praxis
bei der Durchführung von klinischen
Prüfungen mit Arzneimitteln zur
Anwendung am Menschen
(GCP-Verordnung – GCP-V)
(Stand 7. Mai 2004)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 48
Inhalte der Rechtsverordnung
• 1. Abschnitt "Allgemeine Vorschriften"
• 2. Abschnitt "Anforderungen an Prüfpräparate"
• 3. Abschnitt "Genehmigung durch die
Bundesoberbehörde und Bewertung durch die
Ethik-Kommission"
• 4. Abschnitt "Pharmakovigilanz, Datenbanken
und Überwachung"
• 5. Abschnitt "Übergangs- und Schluss-
bestimmungen"
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 49
§ 1 Zweck der Verordnung
Abs. 2
(2) Bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die
genetisch veränderte Organismen enthalten, bezweckt
die Verordnung darüber hinaus den Schutz der Umwelt
in ihrem Wirkungsgefüge.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 50
§ 2 Anwendungsbereich
• Satz 1 schließt Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenz-
studien explizit ein.
• Nicht-interventionelle Prüfungen sind nur noch implizit
vom Anwendungsbereich ausgenommen, da keine
klinischen Prüfungen. Explizit steht dies in der
Begründung zur GCP-V:
"Nicht-interventionelle Prüfungen sind vom
Anwendungsbereich der Verordnung ausgeschlossen."
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 51
§ 3 Begriffsbestimmungen (Auszug)
• Multizentrische klinische Prüfungen werden mit identischem
Prüfplan in mehr als einer Prüfstelle durchgeführt.
• Prüfpräparat ist die Darreichungsform eines Wirkstoffes oder
Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen
getestet oder als Vergleichspräparat eingesetzt wird.
• Unerwünschtes Ereignis = nachteiliges Vorkommnis, das
nicht unbedingt mit der Gabe des Prüfpräparates zusammen
hängt (besser als "schädlich", wie in EG-GCP-RL)
• Verblindung ist das bewusste Vorenthalten der Information
über die Identität eines Prüfpräparates.....
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 52
§ 4 Herstellung und Einfuhr
• Verweis auf die PharmBetrV bezüglich Herstellung,
Freigabe sowie Einfuhr von Prüfpräparaten
• Sponsor stellt sicher, dass Prüfpräparate entsprechend dem
eingereichten Dossier hergestellt und geprüft werden
• Er muss sicherstellen, dass dies nur in
Herstellungsbetrieben und Laboratorien geschieht, die dazu
berechtigt sind.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 53
§ 5 Kennzeichnung
• Gemäß Annex 13 des GMP Leitfadens
• Neu: Verfall-/Verwendungsdatum
• Neu: Aufbringen der EudraCT-Nummer
• Fehlen einer Reihe von Sonderregelungen, wie im Annex
13 (Erleichterungen)
• Problem: Umetikettierung des Verwendungsdatums durch
Prüfer oder Monitor (in der Apotheke erlaubt gem. § 14
Abs. 4)
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 54
§ 6 Entblindung in Notfallsituationen und Rücknahme
• Sponsor etabliert Verfahren zur raschen Entblindung
• Verfahren ermöglicht auch unverzügliche Rücknahme
• Entblindung nur soweit, wie erforderlich
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 55
§ 7 Antragstellung
• Einbindung aller lokalen EK per Verordnung; Bislang nur
indirekt über MBO der Ärzte
• Beschränkung des Umfangs der Begutachtung auf Eignung
des Prüfers und des Prüfzentrums
• Elektronische Übermittlung verpflichtend; Empfang ?
• Nicht vollständige Kopie notwendig; z.B. Angaben zu allen
Prüfern inkl. Lebensläufe, Publikationslisten und Angaben
zur Vergütung der Prüfer
• Abs.2 Nr. 12 "Plan für die Weiterbehandlung und
medizinische Betreuung der betroffenen Personen nach
Ende der klinischen Prüfung, soweit erforderlich"
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 56
§ 7 Antragstellung
• Abs. 4 Nr. 3 "Der zuständigen BOB ist ferner vorzulegen:
..."bei Prüfpräparaten, die genetisch veränderte
Organismen enthalten, eine Darlegung und Bewertung
der Risiken für die Umwelt sowie eine Darlegung der
vorgesehenen Vorkehrungen, ein Beobachtungsplan zur
Ermittlung der Auswirkungen auf die Umwelt, eine
Beschreibung der geplanten Überwachungsmaßnahmen
und Angaben über entstehende Reststoffe und ihre
Behandlung sowie über Notfallpläne. .."
• Abs. 5 bis 7: Erleichterungen für bereits zugelassene
Arzneimittel, Bereits zuvor bewertete Prüfpräparate und
Placebos
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 57
§ 8 Bewertung durch die Ethikkommission
• Eingangsbestätigung innerhalb von 10 Tagen
• Bewertung an Sponsor und zuständige BOB innerhalb 60 T
• Verkürzte Frist von 30 Tagen für monozentrische Studien
• Verkürzte Frist von 14 Tagen für Phase I Studien bei Aufbau
auf bereits zustimmend bewerteten Studie
• 90 – 180 Tage bei somatischen Zelltherapeutika und
Prüfpräparaten mit GVO
• Keine Frist bei xenogenen Zelltherapeutika
•Was bei Nichteinhaltung der Frist durch die EK ?
•Statthaftigkeit von Rechtsmitteln?
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 58
§ 8 Genehmigung durch die BOB
• Eingangsbestätigung innerhalb von 10 Tagen
• Behebung von Formmängeln innerhalb von 14 Tagen
durch Sponsor
• Bei Einwänden durch BOB kann Sponsor einmal innerhalb
von 90 Tagen ändern; danach 15 Tage durch BOB
• Verkürzte Frist von 14 Tagen für Phase I Studien bei
Aufbau auf bereits zustimmend bewerteten Studie
• 90 – 180 Tage Frist bei:
• Gentransferarzneimitteln
• Arzneimittel der somatischen Gentherapie
• Arzneimittel mit GVO
• Keine Frist für xenogene Zelltherapeutika
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 59
§ 10 Nachträgliche Änderungen
• Änderungen, die
• sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auswirken
• die Auslegung der eingereichten Dokumente beeinflussen
• die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich
verändern
• die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate
beeinträchtigen
• bei Arzneimitteln, die GVO enthalten, die Risikobewertung für die
Umwelt verändern
sind von der BOB (implizit) oder von der zuständigen EK
innerhalb von 20 Tagen (explizit) zu genehmigen
• 30 Tage (implizit) durch EK bei neuen Prüfzentren
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 60
§ 11 Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr
• Sponsor und Prüfer treffen alle gebotenen Maßnahmen
zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer
Gefahr
• Bei Prüfpräparaten mit GVO zusätzlich alle gebotenen
Maßnahmen zum Schutz der Umwelt
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 61
§ 12 Pflichten des Prüfers
• Unterrichtet Sponsor unverzüglich über schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse (sofern nicht anders im Prüfplan
aufgeführt)
• Innerhalb im Prüfplan angegebenen Fristen über UEs und
unerwartete klinisch-diagnostische Befunde
• Bei Tod auf Anforderung zusätzliche Auskünfte an die
zuständige und die beteiligte EK, sowie die BOB
• Bei GVO den Sponsor über neue schädliche Auswirkungen
auf die Umwelt
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 62
§ 13 Pflichten des Sponsors
• Übernahme der europäischen Berichtspflichten inkl. Fristen
für beschleunigte Meldungen (15 bzw. 7 Tage)
• Jährliche Listung aller aufgetretenen Verdachtsfälle
schwerwiegender Nebenwirkungen
• Unterrichtung der BOB, der EK und andere beteiligte
Behörden in anderen Mitgliedstaaten innerhalb von 90
Tagen nach Beendigung, 15 Tagen nach Abbruch
• Sponsor stellt sicher, dass wesentliche Unterlagen
einschließlich Prüfbögen mindestens 5 Jahre aufbewahrt
werden.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 63
§ 14 Pflichten der BOB
• Unterstützung der Überwachungsbehörde
• Übermittlung von Daten an die EudraCT Datenbank bei der
EMEA
• Auf Anfrage Daten, die darüber hinaus gehen
• Übermittlung von Daten zu allen Verdachtsfällen
unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen an die
Eudravigilanz-Datenbank bei der EMEA
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 64
§ 15 Überwachung
• Bei Gefahr im Verzug kann die zuständige Behörde die
sofortige Unterbrechung der Prüfung anordnen
• Inspektionen als Stichproben
• Inspektionen auf Verdacht
• Inspektionen auf Antrag anderer Behörden (auch EU)
• Bei zentralen Verfahren liegt Koordination bei EMEA
• Die zuständige Behörde muss ein QS-System etablieren
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 65
§ 17 Übergangsbestimmungen
Für klinische Prüfungen von Arzneimitteln, für die
vor dem [einsetzen:Tag des Inkrafttretens des 12.
Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes] die
nach § 40 Abs. 1 Satz 2 des Arzneimittelgesetzes in
der bis zum [einsetzen:Tag des Inkrafttretens des 12.
Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes]
geltenden Fassung erforderlichen Unterlagen der
für den Leiter der klinischen Prüfung zuständigen
Ethik-Kommission vorgelegt worden sind, finden
die Vorschriften dieser Verordnung keine
Anwendung.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 66
Zeitschiene 12. AMG-Novelle
Der Bundesrat hat am 14.5.2004 beschlossen, der Empfehlung
seines Gesundheitsausschusses zu folgen und den
Vermittlungsausschuss anzurufen. Der Vermittlungsausschuss hat
bereits beschlossen, hierfür eine eigene Arbeitsgruppe einzusetzen.
Die abschließende Beratung des Bundesrates kann nach den
Verhandlungen im Vermittlungsausschuss frühestens am 11. Juni
2004 erfolgen, so dass sich damit das In-Kraft-Treten
voraussichtlich auf Anfang Juli 2004 verschieben wird.
Sollte sich der Bearbeitung im Vermittlungsausschuss jedoch
verzögern, könnte sich das In-Kraft-Treten erneut verschieben. Letzter
Termin für eine abschließende Beratung im Bundesrat vor der
Sommerpause wäre der 9. Juli 2004. Die nächste Sitzung nach der
Sommerpause ist erst am 24. September 2004.
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 67
Ende
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25.07.2014
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