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14. AMG-Novelle: Wichtige Neuregelungen, Fristen und Übergangsbestimmungen Neuregelungen Inhalt Fristen/Übergangsbestimmungen § 4 Abs. 1 i.V.m. § 21 Abs. 1 AMG Erweiterung des Fertigarzneimittel- begriffs mit Rechtsfolge u.a. der Zu- lassungspflicht § 141 Abs. 4 AMG: AM, die im Verkehr sind und zulassungspflichtig werden, sind weiter verkehrsfähig, wenn bis zum 1. Sept. 2008 Zulassungsantrag gestellt wird. §§ 10,11 AMG Kennzeichnung und Packungsbeila- ge (PB) entsprechend EG Recht 141 Abs. 1 AMG: Umstellung der Aus- stattungsmaterialien 2 Jahre nach der ersten auf den 5. Sept. 2005 erfolgen- den Zulassungsverlängerung oder -registrierung oder, soweit keine Ver- längerung erforderlich, bis zum 1. Jan. 2009 vom pharmazeutischen Unter- nehmer. Unbegrenzte Abverkaufsfrist für Groß- und Einzelhandel § 11 Abs. 3c AMG Zulassungsinhaber (ZI) muss auf Anfrage von Patientenorganisation PB in Formaten für Blinde und Seh- behinderte zur Verfügung stellen. Gilt i.d.R. ab 6. Sept.2005 Umsetzungsmodalitäten nicht vorge- schrieben, möglich: Vorlesen der PB am Telefon, Verwendung von PC- Hörprogrammen, Versendung von Au- dio-Formaten (Kassetten, CD), Vergrö- ßerung, Brailleschrift In Vorbereitung: standardisierte Lö- sung im Dialog mit Blindenverbände „Hörschein“ (Näheres Ende September 2005) § 11a AMG Anpassung Fachinformation (FI) an SPC § 141 Abs. 2 AMG: Einreichung der FI bei Bundesoberbehörde (BOB) mit dem ersten auf den 5. Sept. 2005 folgenden Verlängerungsantrag, spätestens zum 1. Jan. 2009 § 14 Abs. 1 AMG Anzeige der sachkundigen Person (SP),inkl. Sachkundenachweis nach § 15; des Leiters der Herstellung (LH) und des Leiters der Qualitäts- kontrolle (LQK) Gilt ab 6. Sept. 2005 - Meldungen un- verzüglich Anmerkung: Mehrere SP sind möglich, z.B. seitheriger Kontrollleiter wird SP-1 und ist in Personalunion LQK, seitheri- ger Herstellungsleiter wird SP-2 und ist zugleich LH. Vorteil: Bei Abwesenheit von SP-1 kann SP-2 Ware freigeben und das Register führen. Weitere In- fos.bei der Geschäftsstelle § 22 Abs. 2, 3c und 7 AMG Neue Anforderungen an Zulas- sungsunterlagen u.a. bzgl. Pharma- kovigilanz, Umwelt und PB (Lesbar- keitstests) Gilt ab 6. Sept. 2005 - Unterlagen für neue Zulassungsanträge vorbereiten. Thema: Lesbarkeit è Gespräche mit BfArM im Herbst geplant 2 Neuregelungen Inhalt Fristen/Übergangsbestimmungen § 24b AMG Generikumzulassung, Vermarktung nach 10 Jahren, 8+2+1, Unterlagen- schutz § 141 Abs. 5 AMG: 8+2+1 Schutzzeit- räume finden nur Anwendung für Refe- renzarzneimittel, für die ab 30. Okt. 2005 Zulassungsanträge gestellt wer- den, ansonsten gelten die Schutzfristen des § 24a weiter § 25 Abs. 9 AMG Auf Antrag des Antragstellers ein- heitliche Zul.-Nr.für Zulassungsvari- anten § 141 Abs. 9 AMG: Gilt nur für nach dem 6. Sept. 2005 gestellte Zulas- sungsanträge Anmerkung: Vor- und Nachteile abwä- gen (Sunset-Clause, Änderungen, Ver- kauf) § 29 Abs. 1a AMG Zulassungsinhaber (ZI) hat BOB unverzüglich alle Verbote oder Be- schränkungen aus anderen Ländern, sowie alle anderen neuen Informati- onen mitzuteilen, die Beurteilung des Nutzens und der Risiken des AM beeinflussen könnten. ZI hat auf Ver- langen der BOB auch alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die be- legen, dass das Nutzen-Risiko- Verhältnis weiterhin günstig zu be- werten ist Gilt ab 6. Sept. 2005 § 29 Abs. 1b AMG ZI hat BOB Zeitpunkt des Inver- kehrbringens des AM unter Berück- sichtigung der vorhandenen Varian- ten unverzüglich mitzuteilen. Gilt ab 6. Sept. 2005 § 141 Abs. 7: Nach 6. Sept. 2005 un- verzüglich Anzeige der Arzneimittel, die nicht in den Verkehr gebracht werden. Anmerkung: Vom BfArM sind dazu konkrete Hinweise angekündigt, vor deren Bekanntgabe sollten keine Mel- dungen erfolgen!! § 29 Abs. 1c AMG ZI hat BOB die vorübergehende oder endgültige Einstellung des Inver- kehrbringens anzuzeigen. Anzeige hat spätestens 2 Monate vor Einstel- lung des Inverkehrbringens zu erfol- gen. Frist gilt nicht, wenn Verspätung von ZI nicht zu vertreten. Verletzung der Anzeigepflichten gem. § 97 Abs. 2 Nr. 7a AMG bußgeldbewehrt Gilt ab 6. Sept. 2005 Anmerkung: Vom BfArM sind dazu konkrete Hinweise angekündigt, vor deren Bekanntgabe sollten keine Mel- dungen erfolgen!! § 29 Abs. 1d AMG ZI hat alle Daten im Zusammenhang mit der Absatzmenge des AM sowie alle ihm vorliegenden Daten im Zu- sammenhang mit dem Verschrei- bungsvolumen mitzuteilen, sofern die zuständige BOB dies aus Gründen der Arzneimittelsicherheit fordert. Gilt ab 6. Sept. 2005 3 Neuregelungen Inhalt Fristen/Übergangsbestimmungen § 31 Abs. 1 Nr. 1 AMG Bei 3-jährigem Nicht-Inverkehr- bringen des AM erlischt Zulassung s. dazu auch § 141 Abs. 7 AMG und Definition des Inverkehrbringens nach § 4 Abs. 17 AMG § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG Frist für ersten Verlängerungsantrag von 3 Monaten vor Ablauf der 5- Jahresfrist auf 6 Monate verlängert § 141 Abs. 6 Satz 2 AMG: Neurege- lung gilt nicht für solche Zulassungen, für die die fünfjährige Geltungsdauer am 1. Juli 2006 endet. § 31 Abs. 1a AMG Unbegrenzte Gültigkeit der Zulas- sung nach erster Verlängerung § 141 Abs. 6 AMG: Kein weiterer Ver- längerungsantrag für solche Zulassun- gen u. Registrierungen, deren erste Verlängerung (Nachzulassung ist Ver- längerung i.d. Sinne) nach dem 1. Jan 2001 erteilt wurde Problem: Verlängerungsantrag wurde fristgerecht eingereicht, BOB hat Antrag noch nicht beschieden, keine Verlänge- rung nach dem Stichtag. § 33 AMG Kostenpflicht für Widerspruchsver- fahren Gilt für Widersprüche die ab 6. Sept. 2005 erhoben werden § 34 AMG Information der Öffentlichkeit Gilt ab 6. Sept. 2005 § 141 Abs. 9 AMG: Gilt nicht für Zulas- sungsanträge vor 6. Sept. 2005 § 39 Abs. 2 Nr. 5b AMG Neuer Registrierungsversagungs- grund für Urtinkturen und Tiefpoten- zen § 141 Abs. 10 AMG: Gilt nicht für bis zum 6. Sept. 2005 registrierte, bzw. bis zum 30. April 2005 beantragte, einschl. solcher, die die vor 1998 geltende 1000er Regelung noch nutzen können; und auch nicht für AM, die mit den o.g. in Zusammensetzung und Darrei- chungsform vergleichbar sind. mit die- sen AM vergleichbare fiktiv zugelasse- ne auf Basis der alten 1000er Regelung §§ 39a ff. AMG Neues Registrierungsverfahren für traditionelle pflanzliche AM Gilt ab 6. Sept. 2005 § 141 Abs. 14 AMG: Für traditionelle pflanzliche AM, die nach § 105 i.V.m. § 109a verlängert wurden, endet Ver- kehrsfähigkeit, wenn nicht bis 1. Jan. 2009 Antrag nach § 39a AMG gestellt wird § 52a Abs. 8 AMG Anzeigenpflicht für Änderungen Großhandelserlaubnis Gilt ab 6. Sept. 2005 § 63b Abs. 5 AMG Verkürzung der PSUR-Frequenz (von 5 auf 3 Jahre) Referenzzeit- punkt: Inverkehrbringen § 141 Abs. 13 AMG: Für AM, die in Verkehr sind und der 5-jährigen Be- richtpflicht unterliegen, findet der 3-jährige Turnus erst Anwendung, nach dem der erste 5-Jahresbericht nach Inkrafttreten der 14. AMG-Novelle ab- gegeben wurde. § 63 Abs. 5a AMG Pharmakovigilanzinspektionen durch Bundesoberbehörde Gilt ab 6. Sept. 2005 4 Neuregelungen Inhalt Fristen/Übergangsbestimmungen § 63 Abs. 5b AMG Veröffentlichung von Informationen nicht ohne vorherige oder gleichzei- tige Mitteilung an Bundesoberbehör- de Gilt ab 6. Sept. 2005 §§ 96, 97 AMG Erweiterung und Anpassung der Straf-/Bußgeldvorschriften Gilt ab 6. Sept.2005 § 4 Abs. 1 Satz 2 HWG Pflichthinweis bei Werbung für tradi- tionelle pflanzliche Arzneimittel Gilt ab 6. Sept. 2005 § 4a Abs. 2 HWG Hinweis auf Erstattungsfähigkeit bei Publikumswerbung verboten Gilt ab 1. April 2006 § 12 Abs. 1 + Anla- ge HWG Liberalere Krankheitsliste bei Publi- kumswerbung Gilt ab 6. Sept. 2005 Bonn, 05.09.2005/Ga/Rü

Folie 1 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Grundlagen der Neuregelungen zu – Sachkundige Person – Leiter Herstellung – Leiter Qualitätskontrolle Präsentation anlässlich der BAH- Informationsveranstaltung zur 14. AMG-Novelle in der Stiftung ceasar, Bonn am 22.2.2006 Dr. Ehrhard Anhalt Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. BAH – Bonn Lieferantenqualifizierung Folie 2 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Inhaber der Herstellungserlaubnis muss - ununterbrochen über eine sachkundige Person mit definierter akademischer Ausbildung und absolvierter Tätigkeit verfügen, die verantwortet, dass jede Charge den geltenden Rechtsvor- schriften und den Genehmigungen für das Inverkehrbringen (i.d.R. Zulassung, der Verf.) entsprechend hergestellt und geprüft wurde (mit Bescheinigung im fortlaufenden Register); Artikel 48 i.V.m. Art. 49 und 51 - über das Personal verfügen, das den gesetzl. Erforder- nissen im MS bez. Herstellung & Kontrolle entspricht; Artikel 46 Buchstabe a) Europäische Vorgaben (1) Richtlinie 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex Human-Arzneimittel) "besteht" seit 1989 Folie 3 BAH – Bonn Europäische Vorgaben (2): EG-GMP-Leitfaden (Ist Auslegungsdokument zur EG-GMP-Richtlinie 91/356/EWG, die inzwischen durch 2003/94/EG ersetzt wurde.) Zum Personal in Schlüsselstellung gehören der Produktionsleiter und der Leiter Qualitätskontrolle sowie, wenn nicht einer der beiden die sachkundige Person (nach Art. 48 der RL 2001/83) ist, eben diese sachkundige Person. Kap. 2.3 (seit 1989 bis heute unverändert): Das (= Inhalt Folie 2 und 3) ist mit der 14. AMG-Novelle auch deutsches Recht geworden. akademische Ausbildg. und absolvierte prakt. Tätigkeit vorgeschriebennicht vorgeschrieben  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Folie 4 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Europäische Vorgaben (3) RL 2001/83/EG (Europäisches AMG; Human-AM) fordert Grund- sätze und Leitlinien guter Herstellungspraktiken für AM (Art. 46 Buchstabe f) und Art. 47 Satz 1) (bereits 1989 "eingeführt") ==> umgesetzt als EG-GMP-Richtlinie 91/356/EWG, ersetzt durch 2003/93/EG (Anforderungen gelten für Human- AM) EG-GMP-Grundsätze (RL 2003/93/EG) sind ausgelegt / weiter konkretisiert (s. Art. 47 Satz 2) durch ==> EG-GMP-Leitfaden (Teil I + Anhänge) (Anf. gelten für AM) EG-GMP-RL umgesetzt in nat. Recht durch PharmaBetrV 2. ÄndVO 1994 und 3. ÄndVO 2004 Anwendungsbereich PharmBetrV = Human- und Tier-AM und (nat. Besonderheit) bestimmte Wirkstoffe (menschl., tierischer, mikrobieller Herkunft o. gentechnisch hergestellt); andere Stoffe menschl. Herkunft. Folie 5 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller RL 2001/83/EG fordert ausführliche Leitlinien guter Her- stellungspraxis für als Ausgangsstoffe verwendete Wirkstoffe (Art. 46 Buchstabe f) in Verb. mit Art. 47 Satz 3); 2004 "eingeführt" ==> umgesetzt als Teil II des EG-GMP-Leitfadens (über ICH Q7A und Annex 18) umgesetzt in nat. Recht durch VO zur Ablösung der PharmBetrV (2. Referentenentwurf v. 30.12.2005) de facto 4. Änderung der PharmBetrV Anwendungsbereich = AM, Wirkstoffe (wenige Ausnahmen) und bestimmte andere Stoffe (z.B. bestimmte Hilfsstoffe, Stoffe menschl. Herkunft) Europäische Vorgaben (4) Folie 6 BAH – Bonn Sachkundige Person (1)  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller § 19 AMG "Verantwortungsbereiche": Jede Charge entsprechend den Vorschriften über den Verkehr mit Arzneimitteln hergestellt und geprüft, Bescheinigung in einem fortlfd. Register oder vergleich- barem Dokument vor dem Inverkehrbringen (z.B. mittels Unterschrift, der Verf.). 1 1 Weitere Einzelheiten siehe zukünftige PharmBetrV und mitgeltender EG-GMP-Leitfaden. Folie 7 BAH – Bonn Sachkundige Person (2) Sachkenntnis: a) gemäß § 15 AMG (d.h. wie seitheriger Kontrollleiter) b) eine Person, die die Sachkenntnis nach § 15 nicht hat, aber am Tag der Verkündung befugt ist, die in § 19 beschriebenen Tätigkeiten einer sachkundigen Person auszuüben, gilt als sachkundige Person nach § 14. (Übergangsvorschriften § 141 Abs. 3 AMG) [also auch Herstellungsleiter (HL) vor Inkrafttreten der 12. AMG- Novelle und HL, der in QK praktisch tätig war]  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Folie 8 BAH – Bonn Leiter Herstellung (LH) / Leiter Qualitätskontrolle (LQK) § 14 (Entscheidung über Herstellungserlaubnis) Abs. 2 AMG: Ein (LH) und ein (LQK) mit ausreichender fachlicher Quali- fikation und praktischer Erfahrung muss vorhanden sein. Begründung der Regierungskoalition zur abschließenden Beratung der 14. AMG-Novelle: "Anforderungen an deren Qualifikation und praktische Erfahrungen richten sich nach der Art der herzustel- lenden und zu prüfenden AM und sind innerbetrieblich festzulegen."  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Folie 9 BAH – Bonn LH und LQK (2) Aufgaben finden sich "aber" in PharmBetrV und EG- GMP-Leitfaden (dem Auslegungsdokument des EG- Rechts). Im AMG selbst sind dem LH und dem LQK keine konkreten Aufgaben mehr zugewiesen! Neben der sachkundigen Person sind auch der LH und der LQK anzuzeigen (§ 20 AMG); alle drei müssen zuverlässig sein (§ 14 Abs. 3 AMG).  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Folie 10 BAH – Bonn Verantwortung/en der Sachkundigen Person (1) Kann sachkundige Person Verantwortung delegieren ? EG-GMP-Leitfaden Kap. 2 Personal, Abschnitt 2.4 Sachkundige Person/en: "Ihre Verantwortlichkeiten (responsibilities) können delegiert werden, jedoch nur an andere sachkundige Personen".  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Folie 11 BAH – Bonn Verantwortung Sachkundige Person (2) Anhang 16 (Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe) EG-GMP-Leitfaden, Ziffer 4.3: 1. Möglichkeit Die sachkundige Pers. (SP), die eine Fertigarzneimittel- Charge vor dem Inverkehrbringen zertifiziert, stützt sich dabei auf die persönliche Kenntnis aller Einrichtungen und angewendeten Verfahren sowie die Sachkenntnis der beteiligten Personen und des QS-Systems, in dem gearbeitet wird. (Übersetzung der AG "Annex 16" des QS-Forums Schleswig-Holstein)  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Folie 12 BAH – Bonn Verantwortung Sachkundige Person (3) Anhang 16, Ziffer 4.3: Fortsetzung 2. Möglichkeit Alternativ kann sie innerhalb eines von ihr akzeptierten QS-Systems auf die Bestätigung einer oder mehrerer sachkundiger Person/en in Hinblick auf die Einhaltung der Standards bei der stufenweisen Herstellung eines AM vertrauen. Diese Bestätigung durch andere sachkundige Personen ist zu dokumentieren, aus der Bestätigung muss klar hervorgehen, welche Sachverhalte in welchem Umfang bestätigt wurden (das in einem schriftl. Vertrag fest- legen). (Übersetzung der AG "Annex 16" des QS-Forums Schleswig-Holstein)  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Folie 13 BAH – Bonn Personalunionen (1) Mögliche Umsetzung in die betriebliche Praxis: SP für die Chargen-Freigabe (SP "Verkehrsfreigabe") ist zugleich LQK, SP "Herstellung" (Übergangsvorschriften) ist zugleich LH; beide SPs führen regelmäßig (zusammen mit Leiter QS usw.) Selbstinspektionen durch (akzeptiertes QS-System). LH bestätigt als SP "Herstellung" die ordnungsgemäße Herstellung der Charge (zusätzlich zur Unterschrift im Herstellungsprotokoll).  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Die SP kann mit LH oder mit LQK identisch sein (§ 14 Abs. 1 Nr. 1 AMG). Folie 14 BAH – Bonn Personalunionen (2) LQK bestätigt die ordnungsgemäße QK der Charge; auf Basis beider Dokumente erfolgt die Bescheinigung im fortlaufenden Register durch SP "Verkehrsfreigabe". SP "Herstellung" führt bei Abwesenheit von SP "Ver- kehrsfreigabe" die Chargenfreigabe durch und die Bescheinigung im fortlfd. Register aus (Stellvertreter des SP "Verkehrsfreigabe", aber unter eigener Verantwor- tung, keine Beauftragung). Alle geschilderten Aufgaben/ Vorgänge und Verant- wortungen sind in der entsprechenden SOP der Firma festgeschrieben (entspricht schriftl. Vertrag aus Annex 16).  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Mögliche Umsetzung in die betriebliche Praxis: Fortsetzg. Folie 15 BAH – Bonn Personalunionen (3) Stufenplanbeauftragter (SPB) kann gleichzeitig SP nach § 14 sein (§ 63a Abs. 2 AMG). ==> SPB kann gleichzeitig LH oder LQK sein, soweit fachlich / arbeitstechnisch sinnvoll. Umgekehrt nur bei Erfüllung der für SPB geforderten Sachkenntnis. Auch die Funktionen anderer leitender Personen, die im AMG gar nicht "vorkommen", z.B. Leiter QS, Med.Wiss., können von den AMG-verantwortlichen Personen wahrgenommen werden, soweit sinnvoll.  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller SP kann gleichzeitig mit LH oder mit LQK identisch sein (§ 14 Abs. 1 Nr. 1 in Verbg. mit Nr. 2 AMG). Folie 16 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Lieferantenqualifizierung (Ausgangsstoffe) Deckblatt (1) 1. Allgemeine Angaben Name der Firma: _________________________________________ Anschrift: _________________________________________ Produkte: _________________________________________ Aktivitäten: Herstellung  Handel  Umpacken  Umetikettieren  Sonstiges  _________________________ 2. QM-System Herstellungserlaubnis nach AMG  Zertifiziert nach ISO 9001:2000  Andere Zertifikate  Folie 17 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Lieferantenqualifizierung (Ausgangsstoffe) Deckblatt (2) 3. GMP-Status Bei ISO-zertifizierten Lieferanten: Spezifische GMP-Vereinbarung  Bei sonstigen Lieferanten: Qualitätssicherungsvereinbarung 1  4. Weitere Informationen Selbstauskunftsfragebogen Ausgangsstofflieferanten 2  Auditberichte  Lieferantenbewertung (Bewertungsbögen) 3  Lieferantenhistorie (z.B. Lieferzuverlässigkeit, Einhaltung der vereinbarten Spezifikationen)  Andere Bewertungen / Informationen durch Dritte  1 s. BAH-Verträge-Handbuch 2 s. Folie 22 f. 3 s. Folie 24 ff. Folie 18 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller 5. Abschließende Bewertung Der Lieferant ist zugelassen:  nicht zugelassen:  Reduzierte Eingangskontrollen möglich: JA  NEIN  Wenn JA, in welchem Umfang: ____________________________ _______________________________________________________ Bemerkungen: ________________________________________________ ______________________________________________________________ Lieferantenqualifizierung – Deckblatt (3) Datum Name, Unterschrift Folie 19 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Selbstauskunftsfragebogen z.B. Ausgangsstoff-Lieferanten Einleitung: * der Fragebogen "Händler von Ausgangsstoffen" wird (nur) von Händlern, * der Fragebogen "Original-Hersteller von Ausgangs- stoffen" nur vom Original-Hersteller ausgefüllt. Lieferanten, die sowohl Händler als auch Original-Her- steller sind, füllen nur letztgenannten Fragebogen aus. Folie 20 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Selbstauskunftsfragebogen z.B. Ausgangsstoff-Lieferanten (2) Allg. Angaben, z.B. zu: * Produkt * Hersteller (inkl. Firmenstruktur) bzw. Händler * Produktionsstätte/n 1 bzw. Betriebl. Aktivitäten 2 * Pharmaanteil am Gesamtgeschäft * Orig.-Hersteller 2 Detaillierte Fragen zu * QS (21 bzw. 14 Fragen) * Herstellung (13 Fragen)1 / Betriebl. Aktivitäten (5 Fragen) 2. * Rohstoffen (3 Fragen) 1 * QK (12 bzw. 11 Fragen) * Rückverfolgbarkeit (1 Frage zu 9 Aspekten) 2 1 Orig.-Herst. 2 Händler Folie 21 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller SOP Bewertung von Lieferanten (Lieferanten-Review) Zielsetzung: - Festlegung von Bewertungskriterien; - Bewertung erfolgt nach erbrachter Leistung auf Basis der Leistungsdaten; - durch die Bewertung soll erreicht werden: * qualitätsgerechte Lieferungen * Auswahl optimaler Lieferanten * Grundlage für Lieferantengespräche * Verkürzung der Wareneingangsprüfungen. Folie 22 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller SOP Lieferantenbewertung (2) Hauptkriterien für die Einstufung eines Lieferanten: - funktionierendes QM-System beim Lieferanten; - Einhaltung der vereinbarten Spezifikation/en (Qualität); - Lieferzuverlässigkeit und Termintreue; - Bezugsquellensicherheit; - Kooperations- und Servicebereitschaft; - möglichst geringe Einkaufskosten. Folie 23 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller SOP Lieferantenbewertung (3) Reklamationshäufigkeit Originalhersteller bekannt Istwertzertifikat (rechtzeitig, zuorden- bar, alle Pkt. der Spez. erfüllt) Verarbeitbarkeit Nachweis eines QM-Systems falls Audit durchgeführt, Ergebnis Verhalten bei Reklamationen (technisch) Punkteskala nicht 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 zutr. Beispiel: Qualität Folie 24 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller SOP Lieferantenbewertung (4) Punkteskala nicht 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 zutr. Qualitätssicherungsvereinbarungen für Ausgangsstoffe Audits dürfen gemacht werden Prüf-/ Herstellungsunterlagen (Synthe- seweg, Methoden techn. Hilfestellung) Produktinformation (Sicherheitsdaten- blatt, Angaben zur Haltbarkeit, La- gerung etc.) Verhalten bei Reklamationen (kaufmännisch) Bewertungsbogen Ausgangsstoffe Beispiel: Kooperations- und Servicebereitschaft Folie 25 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller BAH – BonnSOP Lieferantenbewertung (5) Hauptkriterium erreichte Punkte- zahl Max. erreichbare Punktezahl Erfüllungsgrad Qualität Kooperations- u. Servicebereitschaft Lieferzuverlässig- keit Kostenstruktur Gesamterfüllungsgrad: Eges = Σ (Erfüllungsgrad der Haupt- kriterien) / 4 Auswertung Folie 26 BAH – Bonn  Dr. Ehrhard Anhalt 02/2006 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller SOP Lieferantenbewertung (6) Einstufung des Lieferanten Eges in % Einstufung 90 < x < 100 A (voll zufriedenstellend) 80 < x < 90 B (überwiegend zufriedenstellend) 60 < x < 80 C (bedingt zufriedenstellend) x < 60 D (nicht zufriedenstellend)

1Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. BAH-Informationsveranstaltung: Was gibt es Neues zur Umsetzung, Auslegung und zum Vollzug der Neuregelungen? am 22. Februar 2006 9.30 - ca. 18.00 Uhr in der Stiftung caesar, Hörsaal Ludwig-Erhard-Allee 2 53175 Bonn Umsetzung der 14. AMG-Novelle 2Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Begrüßung und Eröffnung Yvonne Proppert, Vorsitzende Zulassungsausschuss des BAH; Dr. Bernd Eberwein, Geschäftsführer des BAH Die Zulassungsverlängerung – Ein Auslaufmodell? - Neuregelungen nach der 14. AMG-Novelle - Übergangsregelungen - Auswirkungen des Urteils des BVerwG zur Berechnung der Fünfjahresfrist - Signifikante Beispiele aus der Praxis - Zeitliche Entkoppelung von Zulassungsverlängerung und PSUR-Verpflichtung Programm 3Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Programm - Gesetzliche Rahmenbedingungen - PSUR-Bekanntmachung vom 14.09.2005 - Fallgruppen und Konzept zur Berechnung von Fristen - Harmonisierung von Berichtsintervallen – BAH- Datenstichtage und Serviceleistungen - Pharmakovigilanzunterlagen im Zulassungsverfahren und Pharmakovigilanz-inspektionen – Vorstellung in der Behörde - Auch: Elektronische Nebenwirkungsübermittlung PSUR – Herausforderung für Industrie und Behörde! 4Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Programm Sunset-Clause – Die Uhr läuft! - Allgemeine Regelungen - Definition des Inverkehrbringens - Schicksal ruhender Zulassungen - Ausnahmen 5Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Programm - Sachkenntnis, Qualifikation - Personalunion - Verantwortungsabgrenzung - Fragen der Umsetzung aus Sicht der Länder (z.B. Voraussetzungen für Erteilung Herstellungserlaubnis, Anzeigepflichten, Herstellungserlaubnis für Freigabe) - Die neue Pharmabetriebsverordnung: Wesentliche Regelungen Grundlagen der Neuregelungen zur sachkundigen Person, Leiter Herstellung und Leiter Qualitätskontrolle 6Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Programm - Beleg von Tradition und Unbedenklichkeit – Inhaltliche Anforderungen - Bedeutung von Monographien und Listenpositionen - Vorstellungen der Behörde - Überführung von § 109a-Arzneimitteln in Registrierungen nach § 39a AMG Neue Möglichkeiten für traditionelle Arzneimittel – Offene Fragen - Abschlussdiskussion - 7Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Referenten Dr. Frank Bendas, Staatsministerium für Soziales, Gesundheit und Familie, Dresden Dr. Michael Horn, BfArM Dr. Werner Knöss, BfArM Dr. Dagmar Krüger, Bundesministerium für Gesundheit Dr. Axel Thiele, BfArM BAH-Referenten: Dr. Ehrhard Anhalt Dr. Elmar Kroth Dr. Rose Schraitle Dr. Barbara Steinhoff 8Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Programm Moderation: Dr. Bernd Eberwein, Geschäftsführer des BAH; Yvonne Proppert, Vorsitzende Zulassungsausschuss des BAH; Simone Winnands, BAH 9Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Prioritätenliste  Zulassungsverlängerung  Sunset clause  PSURs  Herstellung/PharmBetrV  Traditionelle Arzneimittel  Kennzeichnung/Packungsbeilage  Unterlagenschutz  Generikazulassung Frage- und Problemstellungen aus der Mitgliedschaft 10Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.  Kennzeichnung/Packungsbeilage: WiDi-Seminar am 22. März 2006  Homöopathische Arzneimittel WiDi- Seminar am 1. Februar 2006 BfArM-Dialogveranstaltung am 30.03.2006  Generische Zulassung und Unterlagenschutz?  Weitere BAH-Veranstaltung zur 14. AMG-Novelle??? BAH/WiDi-Veranstaltungen zu den "offenen" Themen

Umsetzung, Auslegung und Vollzug der 14. Novelle - Pharmakovigilanz - Dr. Elmar Kroth, BAH Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Pharmakovigilanz im Zulassungsverfahren Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Neue Verpflichtungen des MAH (1/2) § 22 Abs. 2 Nr. 5 AMG: detaillierte Beschreibung des Pharmakovigilanz- und Risikomanage- ment-Systems Pharmakovigilanz im Zulassungsverfahren Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Neue Verpflichtungen des MAH  Beschreibung des bestehenden PhVig- Systems (Summary of Pharmacovigilance System - SPS)  BAH-Vorschlag im Internet abrufbar  Beschreibung / Etablierung eines prospek- tiven Risikomanagement-Systems (Phar- macovigilance Planning - ICH E2E) Pharmakovigilanz im Zulassungsverfahren Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Neue Verpflichtungen des MAH (2/2)  Nachweis über qualifizierte Person nach § 63a (Stufenplanbeauftragter) und dessen Ressourcen (§ 22 Abs. 2 Nr. 6 AMG)  Anlage eines Master Files beim BfArM ? Pharmakovigilanz im Zulassungsverfahren Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. § 63b Abs. 5a AMG Pharmakovigilanz- Inspektionen  Referat Dr. Thiele Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. § 63b Abs. 5 AMG Einführung der PSURs (12. und 14. AMG-Novelle) Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 12. Novelle ("kleine Novelle" März 2005)  Einführung der PSUR für nationale AM Konsequenzen: erstmalige Etablierung eines Systems zur PSUR-Erstellung Berechnung der Vorlagefristen nach Zulassungsdaten, Ressourcenplanung § 63b - Einführung der PSURs Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 14. Novelle (September 2005)  Verschiebung des Referenzpunktes auf erstes Inverkehrbringen  Verkürzung der langen PSUR-Intervalle von 5 auf 3 Jahre Konsequenzen:  Neu-Berechnung (fast) aller Fristen, Neu- Eintaktung durch spezielle Anträge  Beschaffung zusätzlicher Ressourcen für häufigere PSUR-Erstellung § 63b - Einführung der PSURs Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Fristen (§ 63b Abs. 5 AMG)  nach der Zulassung bis zum ersten Inverkehrbringen alle 6 Monate  nach dem ersten Inverkehrbringen  alle 6 Monate in den ersten beiden Jahren  jährlich in den folgenden zwei Jahren  danach alle 3 Jahre  oder unverzüglich auf Aufforderung. PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fallgruppe a Neue Zulassungen nach dem 6. September 2005 (Inkrafttreten der 14. AMG-Novelle)  Fristen entsprechend der gesetzlichen Regelung PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Fallgruppe a (nicht in Verkehr gebracht) ... ... Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Fallgruppe a ... ... Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen weiter alle 3 Jahre Fallgruppe a (in Verkehr gebracht) 1. 2. 3. 4. HJ 1. 2.J Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fallgruppe b Erteilte Nachzulassungen nach 6. September 2005  PSURs alle 3 Jahre ab Datum Nachzulassung PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen weiter alle 3 Jahre Fallgruppe b 3 Jahre Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fallgruppe c AM, die am 06.09.2005 seit max. 5 Jahren zugelassen waren und in Verkehr sind  Fristen halbjährlich/jährlich/alle 3 Jahre ab Datum des ersten Inverkehrbringens PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Fallgruppe c Antrag auf Fristverlängerung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fallgruppe d AM, die am 06.09.2005 zugelassen, aber noch nie im Verkehr waren  Fristen halbjährlich ab Zulassung PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Fallgruppe d Antrag auf Fristverlängerung ... Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fallgruppe e AM, die am 06.09.2005 zugelassen, jedoch nicht in Verkehr waren, aber früher einmal im Verkehr waren  Fristen halbjährlich/jährlich/alle 3 Jahre ab Datum des ersten Inverkehrbringens Unterschied zu d): kurze PSUR-Intervalle (z.T.) in Vergangenheit durchlaufen PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Fallgruppe e weiter alle 3 Jahre Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fallgruppe f AM, die am 06.09.2005 seit mehr als 5 Jahren zugelassen waren und in Verkehr sind (incl. Nachzulassung)  laufendes 5-Jahres-Intervall (nach altem Recht) läuft weiter, danach alle 3 Jahre PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen PSUR-Bekanntmachung: Fallgruppen Fallgruppe f kein Antrag auf Fristverlän- gerung notwendig / möglich weiter alle 3 Jahre Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. 5-Jahres-PSUR PSUR-Pflicht besteht für  alle zugelassenen Arzneimittel  auch zugelassene Homöopathika  auch trad. AM nach § 109a AMG  ruhende Zulassungen  nicht vermarktete Zulassungen  Standardzulassung  nach Aufruf durch BfArM FAQ zur PSUR-Erstellung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. KEINE PSUR-Pflicht besteht für  registrierte Homöopathika  Parallelimporteure  Abverkaufsphase  nicht bestandskräftige Nachzulassung  ggf. freiwillige PSURs FAQ zur PSUR-Erstellung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. PSUR-Vorlagefrist hängt (nur) ab vom Datum des Inverkehrbringens (hilfsweise der Zulassung) PSUR-Vorlagefrist hängt nicht ab vom  Datum des Verlängerungsantrages  Datum des Verlängerungsbescheides  keine 3/6 Monate vor einem Termin  Datum der Einreichung zusätzlicher Unterlagen (ex ante,...) FAQ zur PSUR-Erstellung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Möglichkeiten zur Vereinfachung der PSUR-Erstellung Ausgangssituation:  Weite Teile eines PSUR Wirksubstanz- bezogen  Insbesondere bei bekannten Stoffen weite Teile eines PSUR Literatur-bezogen  PSURs zu wirkstoffgleichen Produkten inhaltlich sehr ähnlich  Überlegungen zu ressourcenschonender Vorgehensweise sinnvoll Vereinfachung der PSUR-Erstellung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Beispiele (firmenübergreifend)  Diclofenac: 50 WZ, rd. 120 Zulassungen  Ibuprofen: 73 WZ, > 100 Zulassungen  Paracetamol: 81 WZ, rd. 150 Zulassungen  Metoprolol: 54 WZ, > 200 Zulassungen  Acetylcystein: 63 WZ, > 200 Zulassungen  ASS: 64 WZ  Ascorbinsäure: 55 WZ  ... Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Vereinfachung der PSUR-Erstellung Gesucht wurde ein  administrativ einfacher und  kostengünstiger Weg zur Harmonisierung von Datenstich- tagen auf Wirkstoff-Basis !  Grundlage für interne und firmenüber- greifende Zusammenarbeit Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Vereinfachung der PSUR-Erstellung Enthält Stichtagsvorschläge für  > 400 chemisch-definierte und  > 200 pflanzl. Stoffe und Kombinationen. Randbedingungen:  sinnvolle Zusammenlegung von typischen Kombinationspartnern  Vermeidung von Arbeitsspitzen  möglichst Entzerrung von Wirkstoffen  Verteilung über 3-Jahres-Zeitraum Die BAH-Stichtagsliste Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.  13.07.2005 BMGS/ BfArM eingereicht  28.07.2005: BfArM teilt grundsätzliche Akzeptanz mit  14.09.2005: BfArM/PEI-Bekanntmachung  Bestätigung des Ansatzes  einfaches Verfahren zur Harmonisie- rung unter Pkt. 4 der Bekanntmachung  ermöglicht auch Behörden effizientere Bewertung von PSURs ("win-win") Die BAH-Stichtagsliste Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. abrufbar im Members only-Bereich des BAH-Webauftritts unter unter Wissenschaft & Arzneimittelzulassung  Arzneimittelsicherheit PSUR oder http://www2.bah-bonn.de/Wissensch_Arzneimsicherh_PSUR.htm oder direkt unter www.bah-psur.de Die BAH-Stichtagsliste Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. FAQ:  BAH-Stichtage vom BfArM akzeptiert? Siehe Bekanntmachung  BAH-Stichtage verpflichtend? Nein !  Nutzung der BAH-Stichtage auch durch Nicht-Mitglieder? Ja !  Können individuelle Stichtage gewählt werden? Ja, Harmonisierung nach Bekanntmachung Datenstichtage: FAQ Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Rechtsverordnung nach § 80 AMG Elektronische UAW- Übermittlung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Rechtsverordnung nach § 80 AMG  in Kraft getreten am 20.11.2005 Inhalte:  Verpflichtende elektronische Anzeige von schwerwiegenden NW-Berichten in internationalen Formaten (E2B-M2)  Ausnahme: bei besondere Härte  nur Meldungen gegenüber dt. BOB ausgenommen, nicht gegenüber EMEA elektronische NW-Übermittlung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Konsequenzen für die Unternehmen:  umgehend Suche nach (technischen, personellen Lösungen  Übermittlung direkt zur EMEA (Gateway, WebTrader)  kein DIMDI-Tool für Industrie !!  Einschaltung von Dienstleistern im Einzelfall  Nutzung des BAH-Angebotes einer gemein- schaftlichen NW-Datenbank elektronische NW-Übermittlung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Unterstützung durch den BAH Die BAH- Pharmakovigilanzprojekte Arzneimittel- sicherheit regelmäßige Literatur- recherche Angebot im Bereich Literaturrecherche Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Status:  seit April 2003 online  > 100 Firmen beteiligt  ca. 400 Wirkstoffe Arzneimittel- sicherheit Erstellung von (Teilen von) PSURs Angebot im Bereich PSURs Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Status  PSURs ab 11/2005  > 50 Firmen beteiligt  bislang PSURs für 27 Wirkstoffe erstellt Arzneimittel- sicherheit Nebenwirkungsdatenbank mit elektronischer Übermittlung Angebot im Bereich elektronischer Übermittlung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Status  z.Zt. 54 Unternehmen beteiligt  Nutzerschulungen Februar / März 2006  danach Datenbank online Arzneimittel- sicherheit Nebenwirkungsdatenbank mit elektronischer Übermittlung Erstellung von (Teilen von) PSURs regelmäßige Literatur- recherche Übersicht Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. außerdem.... Teilhabe an einer gemeinschaftlichen MedDRA-Lizenz Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Vielen Dank für die Aufmerksamkeit Fragen ? kroth@bah-bonn.de Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.

Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 1 Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer, Arzneimittel- und Wirkstoffhersteller (PharmBetrV) - überarbeiteter Referentenentwurf - Dr. Dagmar Krüger Bundesministerium für Gesundheit Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 2 Zielsetzung Anpassung an das 14. AMGÄndG Festlegungen an die GMP-gemäße Wirkstoff- (und Hilfsstoff-)herstellung Spezifische Regelungen für Fütterungsarzneimittel Blut- und Plasmaspendeeinrichtungen Gewebeeinrichtungen Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 3 Aufbau Abschnitt 1: Anwendungsbereich, Begriffsbestimmungen Abschnitt 3: AM, Blutprodukte, Produkte menschl. Herkunft Abschnitt 2: Allgemeine Anforderungen Abschnitt 4: Wirkstoffe nicht menschl. Herkunft, Hilfsstoffe Abschnitt 5: Sondervorschriften Fütterungs-AM Blutprodukte, Produkte menschl. Herkunft Abschnitt 6: Ordnungswidrigkeiten Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 4 Abschnitt 1: Anwendungsbereich, Begriffsbestimmungen bisher: AM  bestimmte Wirkstoffe (menschl., tier., mikrobiolog. Herkunft, Herst. auf gentechn. Wege) Stoffe menschl. Herkunft neu hinzugekommen:  sonstige Wirkstoffe bestimmte Hilfsstoffe für Human-AM Produkte Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 5 Abschnitt 1: Anwendungsbereich, Begriffsbestimmungen Wirkstoffe / Hilfsstoffe (menschl./tier./mikrobiolog. Herkunft, Herst. auf gentechn.Wege) für Homöopathika  pflanzl. Wirkstoffe (getrocknet, zerkleinert)  natürl. vorkommende Mineralien (Gewinn., Zerkl.) Wirkstoffe für Ektoparasitika Wirkstoffe für AM für Heimtiere (§ 60 AMG) => Voraussetzung: Anwendung anderer Qualitätsstandards Produkte: keine Anwendung auf Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 6 Abschnitt 1: Anwendungsbereich, Begriffsbestimmungen bisher: Hersteller von AM Wirkstoffe (menschl./tier./ mikrobiolog. Herkunft, Herst. auf gentechn.Wege) Stoffe menschl.Herkunft Apotheken, Ärzte .... mit Erlaubnispflicht  pU  andere Personen(berufsmäßig) neu hinzugekommen: Hersteller sonst. Wirkstoffe best. Hilfsstoffe für Human-AM Händler von Wirkstoffen Anwenderkreis Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 7 Abschnitt 1: Anwendungsbereich, Begriffsbestimmungen Einrichtungen mit Erlaubnis nach § 72 Abs. 2 AMG Personen, die AM sammeln Arzneimittel aus Eigenherstellung (durch den Arzt selbst oder unter seiner unmittelbaren fachl. Verantwortung zur unmittelbaren Anwendung) (§ 4a AMG) Anwenderkreis: keine Anwendung auf Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 8 Abschnitt 2: Allgemeine Anforderungen QM-System  entsprechend Art / Umfang der Tätigkeiten  muss GMP beinhalten Auslegung der GMP für AM: EU-GMP Leitfaden Teil I (incl. Anhänge) Wirkstoffe / Hilfsstoffe: EU-GMP Leitfaden Teil II QM-System und GMP für Produkte menschl. Herkunft (außer Blut) 2004/23/EG techn. Anforderungen (Kommissionsrichtlinien) § 4 Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 9 Abschnitt 2: Allgemeine Anforderungen  § 5 Anforderungen an das Personal  § 6 Anforderungen an Betriebsräume und Ausrüstungen  § 7 Hygienemaßnahmen  § 8 Lagerung und Transport  § 9 Tierhaltung  § 10 Tätigkeiten im Auftrag  § 11 Allg. Dokumentation  § 12 Selbstinspektion u. Lieferantenqualifizierung Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 10 Abschnitt 3: AM, Blutprodukte, Produkte menschlicher Herkunft  § 14 Personal in leitender und verantwortl. Stellung  § 15 Herstellung  § 16 Prüfung  § 17 Kennzeichnung  § 18 Freigabe zum Inverkehrbringen  § 19 Rückstellmuster  § 20 Vertrieb und Einfuhr  § 21 Beanstandungen und Rückruf  § 22 Aufbewahrung der Dokumentation Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 11 Abschnitt 4: Wirkstoffe nicht menschlicher Herkunft, Hilfsstoffe  § 24 verantwortliches Personal  § 25 Produktion  § 26 Laborkontrollen  § 27 Kennzeichnung  § 28 Freigabe zum Inverkehrbringen  § 29 Rückstellmuster  § 30 Vertrieb und Einfuhr  § 31 Beanstandungen und Rückruf  § 22 Aufbewahrung der Dokumentation Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 12 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 1. Warum ist die Möglichkeit, dass Beauftragte die Herstellungs- oder Prüfprotokolle unterschreiben dürfen, nicht mehr gegeben?  Das EU-Recht kennt eine Beauftragten- regelung nicht, sondern vielmehr die Möglichkeit der Vertretung. Da eine spez. Sachkundereglung für den HL /KL im AMG nicht mehr gegeben ist, sollte es insb. auch kleineren Betrieben möglich sein, Vertreter zu benennen Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 13 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 2. Geht die Einbeziehung der Wirkstoffe, insbes. des Handels, in die VO über die EU Vorgabe hinaus?  Art. 46 f der 2001/83/EG verweist bezügl. der Anforderungen an die Wirkstoffherstellung auf die GMP Leitlinien  Art. 47 Abs. 2 der 2001/83/EG legt fest, dass die GMP Grundsätze für Wirkstoffe in Form ausführlicher Leitlinien verabschiedet werden  Ausführlichen Leitlinien (EU-GMP Leitfaden) erfassen in Teil II ausdrücklich den Handel Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 14 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 3. Gibt es für die neu hinzugekommen Wirkstoffe (chemischer Art) eine Übergangsregelung?  Die revidierten Richtlinien 2001/83/EG und 2001/82/EG waren zum 30.10.2005 ohne Übergangsregelung umzusetzen. => AM-Hersteller können nur noch GMP gemäß hergestellte Wirkstoffe verwenden. Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 15 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 4. Warum wird anstelle des in der 2001/83/EG verwendeten Begriffs „Arzneiträgerstoff“ der Begriff „Hilfsstoff“ verwendet?  Der Begriff „Arzneiträgerstoff“ ist in Deutschland bereits in der Homöopathie belegt. Zur Vermeidung von Verwechselungen musste daher ein anderer Begriff gewählt werden. Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 16 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 5. Kann die Regelung für die Ausnahmen vom Anwendungsbereich der VO auf alle Wirkstoffe, die zu Homöopathika verarbeitet werden, erweitert werden?  Mit der derzeit vorgesehen Ausnahme wird den Anforderungen an die Praxis entsprochen, weil diese Wirkstoffe praktisch nicht GMP-gemäß hergestellt werden können. Eine weitere Ausweitung der Ausnahme stände nicht in Einklang mit Art. 53 der Richtlinie 2001/83/EG. Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 17 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 6. Könnte die Ausnahme vom Anwendungsbereich der VO auf pflanzliche Wirkstoffe wie im 1. Entwurf weiter gefasst werden?  Die zunächst vorgesehene Formulierung der Ausnahme für die „initiale Extraktion“ wurde geändert, weil dieser Begriff zu unbestimmt ist und sehr wohl Einfluss auf die Produktqualität haben kann (EU Diskussion). Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 18 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 7. Kann ein AM-Hersteller auf die Durchführung von Audits bei Wirkstoffherstellern verzichten, wenn ein „behördliches GMP-Zertifikat“ vorliegt?  GMP-Zertifikate, die von EU-Behörden oder MRA Partnern ausgestellt wurden, können dem AM-Hersteller nutzvolle Informationen (zur Prioritätensetzung) geben. Sie entbinden ihn jedoch nicht von seiner Verantwortung gemäß Abschnitt 5.25 im EU-GMP Leitfaden. Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 19 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 8. Warum wurden im 4. Abschnitt (Wirkstoffe nicht menschl. Herkunft, Hilfsstoffe) andere Begriffe als im 3. Abschnitt (AM, Blutprodukte, Prod. menschlicher Herkunft) gewählt (z.B. Herstellung / Produktion)?  Mit den im 4. Abschnitt gewählten Begriffen soll so weit wie möglich den im EU-GMP Leitfaden Teil II verwendeten Begriffen nahe gekommen werden. Jun-14 D. Krüger, PharmBetrV, Ref.entw. 20 Häufig gestellte Fragen und Antworten (FaQ) 9. Ist der aktuelle EU-GMP Leitfaden in deutscher Sprache verfügbar?  Es ist vorgesehen, in Kürze den EU-GMP Leitfaden Teil II auch in deutscher Sprache zu veröffentlichen. Teil I und die (derzeit z.T. in Überarbeitung befindlichen) Anhänge zu Teil I werden zu einem späteren Zeitpunkt in deutscher Sprache veröffentlicht werden.

1 Umsetzung der 14. AMG-Novelle Info-Veranstaltung am 22.02.2006 Übergangsregelungen für die Zulassungsverlängerung § 141 Abs. 6 AMG Dr. Michael Horn, BfArM Dr. Rose Schraitle, BAH 2Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur Zulassungsverlängerung Fragen Wie ist § 141 Absatz 6 AMG vor dem Hintergrund des Urteils des Bundesverwaltungsgerichts zur Berechnung der Einreichfristen für Verlängerungsanträge zu verstehen? Antwort: Die 5-Jahresfrist beginnt mit Zustellung des Verlängerungsbescheides, sofern eine weitere Verlängerung angeordnet wird. Derzeit offene Anträge sind von der BOB abzuschließen. CAVE: BVerwG 5-Jahresfrist startet mit Zustellung des Bescheides (Bestandskraft ist keine Voraussetzung) § 141 Abs. 6 AMG greift nur, wenn eine Verlängerung seit dem 01.01.01 bestandskräftig geworden ist. 3 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. § 140 Abs. 6 Übergangsvorschriften  Zulassung wurde in der Zeit zwischen 01.01.2001 und Verkündung der 14. AMG-Novelle verlängert: Keine weitere Verlängerung erforderlich  Zulassung wurde (zuletzt) vor dem 01.01.2001 verlängert: Weitere Verlängerung erforderlich  vor Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 09.06.2005 "(BVerwG 3 C 22.04) gleichbedeutend mit ein weiterer Verlängerungsantrag erforderlich" Fragen zur Zulassungsverlängerung 4 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 09.06.2005: Berechnung der Antragsfrist auf Basis des vorangegangenen Verlängerungsbescheids, d.h.  Zulassung wurde zuletzt vor dem 01.01.2001 verlängert In den vergangenen Jahren wurde mindestens ein Verlängerungsantrag gestellt, der Antrag wurde aber noch nicht beschieden: Verlängerungsbescheid kann abgewartet werden, Zulassung ist dann unbegrenzt gültig  kein weiterer Verlängerungsantrag erforderlich Fragen zur Zulassungsverlängerung 5Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur Zulassungsverlängerung Das BfArM vertritt die Auffassung, dass für Arzneimittel, für die noch ex-ante Unterlagen einzureichen sind, ein weiteres Verlängerungsverfahren erforderlich ist. Wie begründet das BfArM seine Interpretation? Antwort: Nach Auffassung des BfArM ist § 141 Abs. 6 Satz 7 AMG so auszulegen, dass dieser die gesamte Übergangs- vorschrift umfasst. Hintergrund ist, dass der Gesetzgeber den BOB nur in einem Verlängerungsverfahren den gesamten § 25 Abs. 2 AMG zur Beurteilung einräumt, d.h. die Prüfung der ex-ante Unterlagen kann nur in einem Verfahren nach § 31 AMG ab dem 01.08.2005 erfolgen. 6Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur Zulassungsverlängerung Sind Zulassungen unbegrenzt gültig, wenn die ex-ante-Unterlagen vorzeitig, z.B. mit dem letzten vor dem 01.08.2005 gestellten Verlängerungsantrag, oder per Änderungsanzeige eingereicht wurden? Antwort: Das hängt davon ab, ob die eingereichten Unterlagen im Verfahren beurteilt wurden (was vor dem 01.08.05 rechtlich prinzipiell nicht möglich war, dennoch in einigen Fällen gemacht wurde). Hier sollte im Einzelfall mit der BOB Rücksprache genommen werden. Empfehlung: Zum Zeitpunkt des nächsten Verlängerungsantrages ein Schreiben an die BOB richten: „Die ex-ante Unterlagen wurden mit Schreiben vom ... eingereicht, die Verlängerung wurden am ... erteilt. Wir gehen davon aus, dass kein weiterer Verlängerungsantrag erforderlich ist. Sollten Sie abweichender Auffassung sein, bitten wir dieses Schreiben zur Fristwahrung als Verlängerungsantrag zu werten.“ 7Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur Zulassungsverlängerung Das BfArM hält für Zulassungen, bei welchen Widerspruchs- oder Klageverfahren gegen einen vorangegangenen Verlängerungsbescheid anhängig sind, einen weiteren Verlängerungsantrag für erforderlich. Die Fünfjahresfrist beginnt in diesen Fällen mit der Zustellung des Verlängerungsbescheids. Welche Vorgehensweise empfiehlt das BfArM bis zu einer abschließenden Klärung dieser Frage? Antwort: Einreichung eines formlosen Verlängerungsantrages mit Hinweis auf das laufende Widerspruchs- oder Klageverfahren. 8Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur Zulassungsverlängerung Bei Zulassungen, deren Verlängerung mit Auflagen verbunden wurde, wurde häufig als Frist zur Auflagenerfüllung der nächste Verlängerungstermin vorgegeben. Wann sind die Auflagen zu erfüllen, wenn die Zulassung unbegrenzt gültig ist? Antwort: Zum fiktiven Zeitpunkt des nächsten Verlängerungs- antrages. Auflagen mit einer Frist "zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens spätestens bis zum nächsten Verlängerungsantrag" für Zulassungen, die nach § 141 Abs. 6 AMG keiner Verlängerung mehr bedürfen, sind zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens zu erfüllen. 9Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur Zulassungsverlängerung Die Zulassungsverlängerung und die Erfüllung der PSUR- Verpflichtung sind zukünftig zeitlich abgekoppelt. Welche ergänzenden Unterlagen zum letzten PSUR sind zukünftig mit dem Verlängerungsantrag vorzulegen? Antwort: Die Verlängerungsbekanntmachung wird derzeit überarbeitet. Die Anforderungen werden sich, unter Berücksichtigung nationaler Besonderheiten, an der Renewal-Guideline orientieren

1 Umsetzung der 14. AMG-Novelle Info-Veranstaltung am 22.02.2006 Sunset clause § 31 Abs. 1 Nr. 1 AMG Dr. Michael Horn, BfArM Dr. Rose Schraitle, BAH 2Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. sunset-clause § 31 Absatz 1 Nr. 1 AMG: Die Zulassung erlischt, wenn das zugelassene Arzneimittel innerhalb von drei Jahren nach Erteilung der Zulassung nicht in den Verkehr gebracht wird, oder wenn sich das zugelassene Arzneimittel, das nach der Zulassung in den Verkehr gebracht wurde, in drei aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr befindet. 3Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. sunset-clause Inverkehrbringen § 4 Abs. 17 AMG: Inverkehrbringen ist das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe, das Feilbieten und die Abgabe an andere. Alle Definitionselemente - bis auf das Feilbieten - setzen ein tatsächlich vorhandenes Produkt voraus Arzneimittel muss hergestellt worden sein; Basis für die Herstellung: Zulassungsunterlagen Inverkehrbringen ausschließlich durch Feilbieten?? 4Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur sunset-clause Fragen 1. Gilt die sunset-clause für eine MR-Zulassung, wenn das betreffende Arzneimittel nur im CMS, aber nicht im RMS im Handel ist? Antwort: Bei MR-Zulassungen handelt es sich um nationale Zulassungen, d.h. die Arzneimittel müssen in den jeweiligen Mitgliedsländern in den Verkehr gebracht werden, um dort die Zulassungen zu halten. 5Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur sunset-clause 2. Greift die sunset-clause für eine nicht in Verkehr befindliche Stärke eines Arzneimittels, wenn alle anderen Stärken im Handel sind? Antwort: Aktuell gilt die Sunset-Clause separat für jede einzelne Zulassung, d.h. jede Zulassung wird isoliert betrachtet. „§ 141 (9) AMG: § 25 Abs. 9 und § 34 Abs. 1a sind nicht auf Arzneimittel anzuwenden, deren Zulassung vor dem 6. September 2005 beantragt wurde.“ Aufgrund des geänderten § 25 Abs. 9 AMG sind in der Zukunft ggf. andere Lösungen denkbar, aber noch nicht abschließend erörtert 6Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur sunset-clause 3. Stichwort Einheitliche Zulassung: Ist es richtig, dass Generikazulassungen für unterschiedliche Wirkstärken oder Darreichungsformen automatisch als einheitliche umfassende Zulassungen gelten? Antwort § 25 Abs. 9 AMG beinhaltet keinen Automatismus für eine einheitliche Zulassung. Nach Satz 1 ist eine einheitliche Zulassung zu beantragen. Der Satz 2 stellt klar, dass das gewählte Referenz-Arzneimittel als Einzelzulassung zu werten ist. 7Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur sunset-clause 4. Wie wird die sunset-clause bei Zulassungen angewendet, deren Ruhen angeordnet wurde, weil die Bestätigung zur pharmazeutischen Qualität bei der letzten Zulassungsverlängerung nicht vorgelegt wurde? Antwort: Die Meldepflicht nach § 29 AMG ist von dem Verfahren nach § 31 Abs. 1 Nr. 1 AMG zu trennen. Die Meldepflicht ist in jedem Fall zu erfüllen. Im Verfahren nach § 31 Abs. 1 Nr. 1 AMG ist zu prüfen, ob die 3- Jahresfrist ausgesetzt werden kann. Das BfArM vertritt die Auffassung, dass ein angeordnetes Ruhen wegen der pharmazeutischen Qualität die Sunset-Clause nicht suspendiert. Die endgültige Entscheidung steht noch aus. 8Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur sunset-clause 5. Inwieweit wird das BfArM Hinderungsgründe für die Nutzung einer Zulassung, insbesondere Patentschutz, bei der sunset- clause berücksichtigen? Vgl. Notice to Applicants Band IIa, Kapitel 1: "The determination of the start of the three years period from the granting of the marketing authorisation should be the date when the medicinal product can be marketed by the marketing authorisation holder, taking into account, e.g. the market exclusivity and other protection rules which have to be respected.“ Antwort: Hinderungsgründe, wie z.B. Patentschutz wurden bislang nicht anerkannt. Da die sunset-clause nicht rückwirkend gilt, laufen die ersten Fristen zum 06.09.2008 aus. Die Rechtsauslegung sollte vor dem Hintergrund der Regelungen der NtA noch einmal diskutiert werden 9Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Fragen zur sunset-clause 6. Welche Nachweise bzw. Dokumente sind für den Erhalt einer Zulassung, die für Exportzwecke genutzt wird, erforderlich? Sind Dokumente über vom Zoll bestätigte Ausfuhrerklärungen, Bestellungen eines ausländischen Geschäftspartners oder ähnliches hinaus erforderlich? Wie soll vorgegangen werden, wenn die BfArM-Zulassung ruht? Antwort: Zum 1. Teil: Das Sunset-Verfahren baut auf dem Prinzip der Eigenverantwortung des pU auf. Derzeit ist vorgesehen nur im Einzelfall Unterlagen zu fordern, wenn der Verdacht einer Falschangabe vorliegt. Zum 2. Teil: Grundsätzlich sollten für Exportzwecke genutzte Zulassungen in Deutschland verkehrsfähig sein, dies gilt insb. wenn die Zulassung aus Risikogründen ruht.

Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. BAH-Informationsveranstaltung zur 14. AMG-Novelle Bonn, 22. Februar 2006 Dr. Barbara Steinhoff Neue Möglichkeiten für traditionelle Arzneimittel - offene Fragen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.  14. Novelle: §§ 39a-d AMG  Umsetzung der Richtlinie 2004/24/EG  Neues Registrierungsverfahren für traditionelle pflanzliche Arzneimittel  Alternative zur Zulassung (well-est. med. use)  Qualität, Unbedenklichkeit, Tradition  Vitamine, Mineralstoffe unterstützend möglich  Stichtag 1.1.2009  Gegenseitige Anerkennung grds. möglich Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Traditionelle pflanzliche Arzneimittel Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Traditionsbeleg  "bibliographische Angaben über die traditio- nelle Anwendung oder Berichte von Sachver- ständigen, aus denen hervorgeht, dass das betreffende oder ein entsprechendes Arznei- mittel zum Zeitpunkt der Antragstellung seit mindestens 30 Jahren, davon mindestens 15 Jahren in der Europäischen Union ... verwendet wird ..."  Ab Antragstellung 30 Jahre zurück Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Beleg von Tradition und Unbedenklichkeit Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Traditionsbeleg  Muss das AM aktuell noch im Markt sein ?  Haltbarkeitsdauer noch nicht abgelaufen?  Wie "lückenlos" muss der Beleg sein?  Inwieweit kann eine Position der § 109a-Liste als Traditionsbeleg herangezogen werden?  Kommission nach § 109a AMG hat für die gelistete Zusammensetzung Tradition und Unbedenklichkeit anerkannt Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Beleg von Tradition und Unbedenklichkeit Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Traditionsbeleg  Problem: Änderungshistorie  BAH-Vorschlag: Änderungshistorie auf Basis gesetzlicher Möglichkeiten unterbricht den Traditionsnachweis nicht  d.h. Ausschöpfung der Änderungs- möglichkeiten der 4. Novelle (1990) ist unschädlich  Ausnahme evtl.: totaler Stoffaustausch, wenn Wirkstoffe nicht mehr vergleichbar Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Beleg von Tradition und Unbedenklichkeit Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Traditionsbeleg  Bezugnahme auf ein "entsprechendes Arzneimittel": Wie vergleichbar müssen Wirkstoffe, Verwendungszweck, Stärke, Dosierung und Verabreichungsweg sein?  Politischer Wille innerhalb der Richtlinie: Tradition einer Pflanze z.B. Schachtelhalm anerkennen  Frage: Enge (derselbe Extrakt) oder weite Auslegung (dieselbe Stammpflanze)? Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Beleg von Tradition und Unbedenklichkeit Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Unbedenklichkeitsbeleg  Wie ist der bibliographische Überblick zu gestalten/ zu strukturieren?  Was sind weitere Angaben und Unterlagen, die "soweit erforderlich" einzureichen sind? Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Beleg von Tradition und Unbedenklichkeit Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Stichwort "Modernisierung"  Nutzung der Traditionsbelege: Bezug zum "entsprechenden Arzneimittel" herstellen  "Modernisierung" z.B. Verwendung eines alkoholisch-wässrigen Extraktes statt eines "traditionellen" weinigen Auszuges schwierig  Bei Darreichungsformen evtl. möglich?  Neukonzipierung von Produkten sollte möglich sein (z.B. bei Nahrungsergänzungs- mitteln möglich): Innovationen sinnvoll? Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Rezepturänderungen Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.  Welche Anforderungen werden an die Kombinationsbegründung gestellt?  Nach HMPC-Leitlinie "Plausibilität" ausreichend  Reicht die Tradition der Kombination (bzw. einer "Plus-Variante") aus?  Neue Kombinationen traditionell angewendeter Einzelbestandteile nicht registrierungsfähig? Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Kombinationsbegründung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Welchen Einfluss haben Registrierungs- entscheidungen anderer EU-Mitgliedstaaten  a) auf die Erteilung einer Registrierung in Deutschland? (Listenposition vorhanden?)  b) auf die Aufrechterhaltung einer Zulassung im "well-established medicinal use"? Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Gegenseitige Anerkennung Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Überführung § 109a nach § 39a AMG  Antragstellung vor 1.1.2009: Welche Unterlagen (Dossier aktualisieren; keine Eidesstattliche Versicherung)?  Traditionsbelege erneut zufügen? (Tradition durch § 109a AMG gegeben)  Sicherheit, dass für konkretes Arzneimittel das Verfahren nach § 39a anwendbar ist?  Gesprächsmöglichkeiten BfArM? Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Zukunft traditioneller Arzneimittel Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Überführung § 109a nach § 39a AMG  Wenn keine Antragstellung, aber traditionelles pflanzliches Arzneimittel nach § 39a: § 109a- Zulassung erlischt  Was passiert mit den § 109a-Produkten, die nicht von § 39a erfasst werden?  Erweiterung der EG-Regelung (2004/24/EG) möglich? Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. Zukunft traditioneller Arzneimittel

Th/144/1 Umsetzungsprobleme der 14. AMG-Novelle Bonn 22.02.2006 Dr. Axel Thiele thiele@bfarm.de Th/144/2 Pharmakovigilanz- Inspektionen Th/144/3 §63b Abs. 5a Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel herstellen oder in den Verkehr bringen oder klinisch prüfen, die Sammlung uns Auswertung von Arzneimittelrisiken und die Koordinierung notwendiger Maßnahmen überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Th/144/4 Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (1) Neufassung des Artikels 111: „(1) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedsstaats überzeugt sich durch wiederholte und erforderlichenfalls unangemeldete Inspektionen, dass die gesetzlichen Vorschriften über Arzneimittel eingehalten werden. ...“ (Fortsetzung) Th/144/5 Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (2) Fortsetzung: „Die Inspektionen werden von Bediensteten ... durchgeführt; diese ... müssen befugt sein, ... d) die Räumlichkeiten, Aufzeichnungen und Unterlagen der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder anderer Unternehmen, die ... mit den in Titel IX* ...beschriebenen Tätigkeiten beauftragt wurden, zu inspizieren.“ * Pharmakovigilanz (Fortsetzung) Th/144/6 Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (3) Fortsetzung: (3) Die Bediensteten ... erstatten ... Bericht ..., ob der Hersteller ... die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraktiken für Arzneimittel oder ... die Anforderungen der Artikel 101 bis 108* einhält. ...“ * Titel IX Th/144/7 Th/144/8 Position Paper on Compliance with Pharmacovigilance Regulatory Obligations (CPMP/PhVWP/1618/01) (http.//www.emea.eu.int/pdfs/human/phvwp/1618 01en.pdf) 1. Introduction 2. Legal Basis of Pharmacovigilance 3. Monitoring Compliance 4. System Requirements and Non- Compliance 5. Pharmacovigilance Inspections 6. Regulatory Action 7. Conclusions Th/144/9 6. Regulatory Action Education and Facilitation Inspection Warning Naming non-compliant MAHs Formal caution Prosecution Th/144/10 Sanktionen Eventuelle Sanktionen, die einer Inspektion folgen, werden ausschließlich nach nationalem Recht und in nationaler Zuständigkeit erlassen Th/144/11 Th/144/12 Guideline on monitoring of compliance with pharmacovigilance regulatory obligations and pharmacovigilance inspections Draft 14. April 2005 EMEA/INS/PhV/119149/2005 Th/144/13 GUIDANCE FOR CONDUCTING PHARMACOVIGILANCE INSPECTIONS Legal and administrative aspects • Documentation of the responsible parties for PhV activities • QP • Availability of information on all suspected ARs at least at a single point within the community; • Systems to assure appropriate insurance cover for MAH’s products when used in clinical trials before marketing • Contractual documentation in respect of any out- sourced MAH responsibilities • Co-marketing agreements • Commitments for ADR reporting to the Agency/EMEA in relation to Centrally Authorised Products; • Post-authorisation commitments and follow-up measures for centrally authorised products • Preparation and submission of PSURs / SPCs (including revisions) / CIBs (including revisions) • Documentation of responsibilities in relation to PhV of products undergoing clinical trials; • Collection and reporting of SAEs in clinical trials and of spontaneous ADRs. Th/144/14 GUIDANCE FOR CONDUCTING PHARMACOVIGILANCE INSPECTIONS Organisational structure • Quality system and SOPs • Do SOPs cover all aspects of PhV? ADRs Data management Quality defects PSURs Signal generation • Organisational charts • Generation, update and approval of SOPs • Resources and training of personal (job descriptions, qualifications, deputies) Th/144/15 GUIDANCE FOR CONDUCTING PHARMACOVIGILANCE INSPECTIONS Source Data Verification • Consistency and correctness of coding • Quality and completeness of the medical review • Quality of the information included in case summaries • Adequacy of follow-up measures taken • Determination of seriousness / listedness / expectedness • Submission of expedited reports to authorities. Have all relevant reports been submitted? • Have all relevant cases been discussed or included in the line listings of the PSUR covering the relevant time period? • Have expedited reports been submitted within correct timeframes? • Have qualifying serious reports from clinical trials been reported expediedly and included in PSURs? • Can specific literature cases be retrieved from the database? Th/144/16 Definitions for Classification of EU Pharmacovigilance Inspection Findings Critical A deficiency in pharmacovigilance systems, practices and/or processes that adversely affects the rights, safety and well being of patients or that poses a potential risk to public health and/or might represent a serious and direct violation of applicable legislation and guidelines. Major A deficiency in pharmacovigilance systems, practices and/or processes that might adversely affect the rights, safety and/or well being of patients anr/or that might pose a potential risk to public health and/or might represent a serious and direct violation of applicable legislation and guidelines. Minor A deficiency in pharmacovigilance systems, practices or processes that would not be expected to adversely affect the rights, safety or well being of patients Th/144/17 Gebühren In Deutschland noch nicht festgelegt, Änderung der Gebührenordnung erforderlich Gebühren aufwandsbezogen Gebühren für Refinanzierung der Personalkosten Th/144/18 Gebühren Kostenverordnung für die Zulassung von Arzneimitteln durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (AMG-Kostenverordnung – AMGKostV) vom 10. Dezember 2003 geändert am 21. Dezember 2004 Gebührenziffer 17 Prüfung von zulassungsbezogenen Angaben nach § 25 Abs. 5 AMG, je nach Personal- und Sachaufwand, maximal 25.600.- € Th/144/19 Ankündigung einer Inspektion Ca. 2 Monate vor dem Inspektionstermin Anforderung, bestimmte Unterlagen zu übermitteln Eingang spätestens 2 Wochen vor Inspektion Kürzere Fristen bei anlassbezogenen Inspektionen möglich Th/144/20 Summary of Pharmacovigilance System (SPS) Vorschlag der englischen Behörde zur Vorbereitung des pharmazeutischen Unternehmers auf eine Inspektion, wir der Behörde vorab zur Verfügung gestellt, Umfang ca. 20 Seiten (ohne Anlagen). Th/144/21 Summary of Pharmacovigilance System (SPS) Company details General information Pharmacovigilance system Databases and IT systems Links with other organisations Quality management system Personnel Training records Documentation Th/144/22 §22 Abs. 2 Nr. 5 Zulassungsunterlagen: eine detaillierte Beschreibung des Pharmakovigilanz- und, soweit zutreffend, des Risikomanagement- Systems, das der Antragsteller einführen wird. Vorsicht: Bezeichnungen werden unterschiedlich verwendet Th/144/23 Guideline on monitoring of compliance with pharmacovigilance regulatory obligations and pharmacovigilance inspections Draft 14. April 2005 EMEA/INS/PhV/119149/2005 (Incorporates Guidance on the detailed description of the MAH‘s Pharmacovigilance System to be included in the marketing authorisation application) Th/144/24 5. Detailed description of the Pharmacovigilance System to be included in the marketing authorisation application and proof that the applicant has the services of a qualified person and the necessary means for the notification of adverse reactions Th/144/25 5.1 Statement of the MAH and the qualified person regarding their availability and the means for the notification of adverse reactions 5.2 Location of the Pharmacovigilance system that should be described in the Marketing Authorisation Application 5.3 Elements of the Pharmacovigilance system that should be described in the MAA 5.3.1 Qualified person responsible for Pharmacovigilance 5.3.2 Organisation 5.3.3 Procedures in place which are documented in writing 5.3.4 Databases 5.3.5 Links with other organisations 5.3.6 Training 5.3.7 Documentation 5.3.8 Quality management system Th/144/26 §22 Abs. 2 Nr. 6 Zulassungsunterlagen: den Nachweis, dass der Antragsteller über eine qualifizierte Person nach § 62a verfügt, die mit den notwendigen Mitteln zur Wahrnehmung der Verpflichtungen nach § 63b ausgestattet ist s. auch Meldung des Stufenplanbeauftragten nach §63a Th/144/27 Vorschlag Vorlage eines „Pharmacovigilance Master File“, das bei der Behörde hinterlegt ist und bei Bedarf aktualisiert wird. Keine Einreichung mit jedem Zulassungsantrag. Format noch nicht geklärt. Th/144/28 Guideline on Risk Management Systems for Medicinal Products for Human Use 4. September 2005 Draft (EMEA/CHMP/96268/2005) * Umsetzung von ICH E2E

- 2 - 112-5114-12 Stand: 4.10.2004 Vorblatt zum Entwurf eines Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher Vorschriften A. Zielsetzung Die bisher als Verwaltungsvorschrift erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien sollen künftig als Rechtsverordnung erlassen werden. Ebenso sollen Anforderungen an die Registrierung homöopathischer Arzneimittel an europäisches Recht angeglichen werden. Das Gesetz dient daneben der Umsetzung europäischen Rechts im Rahmen der Arzneimit- telrisikoüberwachung (Pharmakovigilanz), wie der Europäische Gerichtshof es in zwei Ur- teilen vom 15.Juli 2004 ausgelegt hat. Ziel des Gesetzes ist hierzu die Aufhebung des In- krafttretensvorbehaltes für in § 63b des Arzneimittelgesetzes enthaltene Regelungen. B. Lösung Der Entwurf enthält die notwendigen Änderungen der §§ 26 und 38 des Arzneimittelgesetzes sowie des Artikels 8 Abs. 2 des Zwölften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. C. Alternative Keine. D. Finanzielle Auswirkungen 1. Haushaltsausgaben ohne Vollzugsaufwand Keine. 2. Vollzugsaufwand Bund, Länder und Gemeinden werden durch das Gesetz nicht mit Kosten belastet. Der Wechsel der Rechtsform in § 26 AMG und die Anpassung der Registrierungsvorschriften hat keine finanziellen Auswirkungen. Die Grundsatzentscheidung zur Umsetzung der ein- schlägigen EG-Richtlinien zur Pharmakovigilanz sind bereits im Rahmen des Zwölften Ge- setzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes getroffen worden. - 2 - - 3 - E. Sonstige Kosten Auswirkungen dieses Gesetzes auf Systeme der sozialen Sicherung, auf die Löhne oder auf das Preisniveau, insbesondere auf das Verbraucherpreisniveau, bestehen nicht. - 3 - - 4 - Entwurf für ein Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher Vorschriften Der Bundestag hat das folgende Gesetz beschlossen: Artikel 1 Änderung des Arzneimittelgesetzes Das Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezember 1998 (BGBl. I S. 3586), zuletzt geändert durch Artikel 1 des Gesetzes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031), wird wie folgt geändert: 1. § 26 Abs. 1 wird wie folgt gefasst: „(1) Das Bundesministerium wird ermächtigt, nach Anhörung von Sachverständigen aus der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis durch Rechts- verordnung mit Zustimmung des Bundesrates Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24, auch in Verbindung mit § 38 Abs. 2 bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde zu regeln. Die Vor- schriften müssen dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und sind laufend an diesen anzupassen, insbesondere sind Tierversuche durch andere Prüfverfahren zu ersetzen, wenn dies nach dem Stand der wissenschaftli- chen Erkenntnisse im Hinblick auf den Prüfungszweck vertretbar ist. Die Rechtsverord- nung ergeht, soweit es sich um radioaktive Arzneimittel und um Arzneimittel handelt, bei deren Herstellung ionisierende Strahlen verwendet werden und soweit es sich um Prü- fungen zur Ökotoxizität handelt, im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Um- welt, Naturschutz und Reaktorsicherheit und, soweit es sich um Arzneimittel handelt, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind, im Einvernehmen mit dem Bundesministerium für Verbraucherschutz, Ernährung und Landwirtschaft. Auf die Berufung der Sachver- ständigen findet § 25 Abs. 6 Satz 4 und 5 entsprechende Anwendung.“ 2. § 38 Abs. 2 wird wie folgt geändert: - 4 - - 5 - a) In Satz 2 werden die Wörter „pharmakologisch-toxikologische und“ gestrichen. b) Nach Satz 2 wird folgender Satz angefügt: „Die Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologische Prüfung sind vorzulegen, soweit sich die Unbedenklichkeit des Arzneimittels nicht anderweitig ergibt.“ Artikel 2 Änderung des Zwölften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes Artikel 8 Abs. 2 des Zwölften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031) wird wie folgt geändert: 1. In Nummer 2 wird das Komma durch das Wort „und“ ersetzt. 2. In Nummer 3 wird nach der Angabe „1. März 2005“ ein Punkt eingefügt und das Wort „und“ gestrichen. 3. Nummer 4 wird gestrichen. Artikel 3 Inkrafttreten Dieses Gesetz tritt am Tag nach der Verkündung in Kraft. _________ Die verfassungsmäßigen Rechte des Bundesrates sind gewahrt. - 5 - - 6 - Begründung A Allgemeiner Teil Die Rechtsgrundlage für die Arzneimittelprüfrichtlinien und eine Registrierungsvorschrift für ho- möopathische Arzneimittel werden an europäisches Recht angeglichen. Im Bereich der Phar- makovigilanz dient das Gesetz der Umsetzung europäischen Rechts, wie der Europäische Ge- richtshof (EuGH) es in zwei Urteilen vom 15.Juli 2004 in den Rechtssachen C-118/03 und C 139/03 ausgelegt hat. Der in Artikel 8 Abs. 2 Nr. 4 des Zwölften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes geregelte Inkrafttretensvorbehalt für in § 63 b des Arzneimittelgesetzes enthaltene Pharmakovigilanzregelungen wird gestrichen. Damit sind die Richtlinien 2000/38/EG und 2000/37/EG im Sinne der o.g. Entscheidungen des EuGH vorbehaltlos umge- setzt. Die Gesetzgebungskompetenz des Bundes folgt aus Artikel 74 Absatz 1 Nummer 19 des Grundgesetzes. Der Bund kann diese konkurrierende Gesetzgebungskompetenz auch in An- spruch nehmen, denn die Änderung von Zulassungs- und Registrierungsvorschriften für die zuständigen Bundesoberbehörden sowie die Streichung des zu § 63b AMG bestehenden In- krafttretensvorbehalts sind im Sinne von Artikel 72 Abs. 2 des Grundgesetzes zur Wahrung der Rechtseinheit im gesamtstaatlichen Interesse erforderlich. Bund, Länder und Gemeinden werden durch das Gesetz nicht mit Kosten belastet. Der Wech- sel der Rechtsform in § 26 AMG und die Anpassung der Registrierungsvorschriften hat keine finanziellen Auswirkungen. Ebenso ist die Grundsatzentscheidung zur Umsetzung der einschlä- gigen EG-Richtlinien zur Pharmakovigilanz bereits im Rahmen des Zwölften Gesetzes zur Än- derung des Arzneimittelgesetzes getroffen worden. Bei den Verkehrskreisen, die Arzneimittel herstellen und vertreiben, entsteht kein zusätzlicher Aufwand. Auswirkungen dieses Gesetzes auf Systeme der sozialen Sicherung, auf die Löhne oder auf das Preisniveau, insbesondere auf das Verbraucherpreisniveau, bestehen deshalb nicht. B Besonderer Teil Zu Artikel 1 Nr. 1 ( § 26 AMG) Der bisherige § 26 Abs. 1 AMG enthält eine spezielle Ermächtigung zum Erlass Allgemeiner Verwaltungsvorschriften, die die Prüfung von Anträgen auf Zulassung eines Arzneimittels durch die zuständige Bundesoberbehörde regeln und die der Zustimmung des Bundesrates bedürfen - 6 - - 7 - (Arzneimittelprüfrichtlinien). Die Richtlinien der EG, die die Anforderungen an Zulassungs- und Registrierungsunterlagen vorgeben (RL 2001/83/EG und RL 2001/82/EG) sind jedoch so be- schaffen, dass sich ihre Umsetzung in nationales Recht nicht auf Anweisungen an die Zulas- sungsbehörde zur Prüfung der eingereichten Unterlagen beschränken lässt, sondern Vor- schriften erfordert, die sich auch unmittelbar an den Antragsteller richten. Deshalb soll für die entsprechenden nationalen Regelungen, also die Arzneimittelprüfrichtlinien, eine Verordnungs- ermächtigung geschaffen werden. Zu Artikel 1 Nr. 2 ( § 38 AMG) Der bisherige § 38 Abs. 2 Satz 2 des Arzneimittelgesetzes bestimmt, dass zu einem Antrag auf Registrierung eines homöopathischen Arzneimittels keine Unterlagen und Gutachten über die pharmakologisch-toxikologische und klinische Prüfung vorzulegen sind. Der in Umsetzung des Teils III der Richtlinie 2003/63/EG neugefasste 4. Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien sieht dagegen für die Registrierung homöopathischer Arzneimittel zur Anwendung am Menschen keinen generellen Verzicht auf die Vorlage von Unterlagen zur Pharmakologie-Toxikologie vor, sondern die Möglichkeit des Verzichts auf pharmakologisch-toxikologische Untersuchungen unter dem Vorbehalt einer Begründung, warum ein annehmbarer Unbedenklichkeitsgrad auch ohne die jeweilige Untersuchung angenommen werden kann. Diese Annahme kann beispiels- weise aus einem sehr hohen Verdünnungsgrad hergeleitet werden. Die genannte Regelung ist auch für zu registrierende Homöopathika zur Anwendung bei Tieren sachgerecht und von Arti- kel 17 der Richtlinie 2001/82/EG gedeckt. Deshalb soll die vorgesehene Änderung des § 38 Abs. 2 des Arzneimittelgesetzes für die Registrierung homöopathischer Human- und Tierarz- neimittel gleichermaßen vorgenommen werden. Zu Artikel 2 (Art. 8 Abs. 4 des 12. Gesetzes zur Änderung des AMG) Mit der durch das Zwölfte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes erfolgten Einfügung des § 63b in das Arzneimittelgesetz (AMG) sind die Voraussetzungen für eine Umsetzung der Richtlinien 2000/37/EG (Pharmakovigilanz-Richtlinie Tierarzneimittel) und 2000/38/EG (Phar- makovigilanz-Richtlinie Humanarzneimittel) geschaffen worden, Teile der dort aufgeführten Re- gelungen zur Meldung von Nebenwirkungen (unerwünschten Arzneimittelwirkungen - UAW) stehen aber unter einem Inkrafttretensvorbehalt, der auf die europaweite Nutzbarkeit eines neuen UAW-Datenbanksystems abstellt (Artikel 8 Abs. 2 Nr. 4 des Zwölften Gesetzes zur Ände- rung des Arzneimittelgesetzes). Damit sollte gewährleistet werden, dass die bisher vorge- schriebenen Nebenwirkungsmeldungen aus anderen Mitgliedstaaten direkt an die deutschen Bundesoberbehörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Paul-Ehrlich- - 7 - Institut, Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit) so lange beibehalten werden, bis derartige Meldungen aus der gemeinsamen europäischen UAW-Datenbank ent- nommen werden können. Grund für den Inkrafttretensvorbehalt waren Erfahrungen, wonach auch Risikomeldungen aus dem Ausland von Bedeutung für die Arzneimittelsicherheit in Deutschland sein können. Nach Abschluss des Vermittlungsverfahrens zum Zwölften Gesetz zur Änderung des Arznei- mittelgesetzes hat der EuGH in zwei Urteilen Klagen der Europäischen Kommission gegen Deutschland wegen Nichtumsetzung der Richtlinien 2000/37/EG (Pharmakovigilanz-Richtlinie Tierarzneimittel) und 2000/38/EG (Pharmakovigilanz-Richtlinie Humanarzneimittel) stattgege- ben (Urteile vom 15.Juli 2004 in den Rechtssachen C-118/03 und C 139/03). Der EuGH hat in seinen o.g. Entscheidungen ausdrücklich die Funktionsfähigkeit des Daten- verbundes nicht als notwendige Voraussetzung für die mit der Richtlinie vorgeschriebene Ein- schränkung der Meldepflichten angesehen. Der vom EuGH festgestellten vorbehaltlosen Um- setzungsverpflichtung Deutschlands steht somit der Inkrafttretensvorbehalt des Artikel 8 Abs. 2 Nr. 4 des Zwölftes Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes entgegen. Eine Änderung des Gesetzes ist deshalb zur Beachtung des europäischen Rechts, wie es der EuGH ausgelegt hat, erforderlich. Mit Aufhebung des Inkrafttretensvorbehaltes können UAW-Berichte nur aus den anderen EU- Mitgliedstaaten unmittelbar ausgewertet werden, die bereits elektronisch in die gemeinsame europäische UAW-Datenbank melden. Andere UAW-Berichte können nur mittelbar in Auswer- tung der regelmäßigen aktualisierten Berichte der pharmazeutischen Unternehmer sowie über die etablierte europäische Zusammenarbeit auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz in die Risiko- bewertung eines Arzneimittels in Deutschland einbezogen werden. Hinsichtlich des Aufbaus der europäischen UAW-Datenbank ist festzustellen, dass sich derzeit viele Mitgliedstaaten in der Testphase zur elektronischen Übermittlung von UAW-Meldungen in die gemeinsame europäi- sche UAW-Datenbank befinden. Mit der Aufnahme einer routinemäßigen Übermittlung ist zeit- nah zu rechnen. Zu Artikel 3 Zur Anpassung an das europäische Recht ist ein umgehendes Inkrafttreten nach der Verkün- dung erforderlich.